[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CS274285B2 - Method of substituted benzamides production - Google Patents

Method of substituted benzamides production Download PDF

Info

Publication number
CS274285B2
CS274285B2 CS960386A CS960386A CS274285B2 CS 274285 B2 CS274285 B2 CS 274285B2 CS 960386 A CS960386 A CS 960386A CS 960386 A CS960386 A CS 960386A CS 274285 B2 CS274285 B2 CS 274285B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methoxy
amino
dihydro
product
filtered
Prior art date
Application number
CS960386A
Other languages
English (en)
Other versions
CS960386A2 (en
Inventor
Jacques Acher
Jean-Claude Monier
Jean-Paul Schmitt
Rennee Gardaix-Luthereau
Brenda Costall
Robert Naylor
Original Assignee
Doetudes Scient Soc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Doetudes Scient Soc filed Critical Doetudes Scient Soc
Publication of CS960386A2 publication Critical patent/CS960386A2/cs
Publication of CS274285B2 publication Critical patent/CS274285B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká nových substituovaných benzaaidů obecného vzorce I
ve kterém
A znamená alkylovou, alkenylovou či diethylaminoethylovou skupinu nebo zbytek vzorce
kde
Βγ představuje atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu,
R, a Rg nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou či alkenylovou skupinu,
R^, R^, R? a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
X představuje atom halogenu, jako chloru nebo bromu,
Y znamená atom vodíku nebo halogenu, jako chloru nebo bromu a
Z představuje skupinu NH nebo atom kyslíku či síry, přičemž shora zmíněné cyklická nebo alifatické alkylové a alkenylové skupiny obsahují nejvýše 6 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Pokud přítomnost asymetrického atomu uhlíku ve shora uvedeném obecném vzorci umožňuje existenci optických isomerů, spadají i tyto isomery do rozsahu vynálezu.
Vlastním předmětem vynálezu pak je níže popsaný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.
V americkém patentovém spisu č. 3 342 826 jsou popsány benzamidy obsahující heterocyklický zbytek, se strukturou příbuznou struktuře sloučenin podle vynálezu, zejména 2-metho xy-4-amino-5-chlorbenzamidůa. Ve zmíněném patentovém spisu jsou tyto benzamidy popsány jako antiemetika a trankvilisační činidla s v podstatě antidopaminergním účinkem.
Na rozdíl od vlastností těchto známých benzamidů s příbuznou strukturou nebyla u nových
CS 274 285 B2 sloučenin podle vynálezu prokázána neuroleptická účinnost charakteristická pro antidoparainergní působení, nýbrž stimulační účinnost na centrální nervový systém.
Shora uvedené sloučeniny podle vynálezu je možno připravit tak, že se kyselina obecného vzorce II
(II), ve kterém
R,, R2, R-j, R^, Rg, Rg, X, Y a Z mají význam jako v obecném vzorci I, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
A - HH2 (III), ve kterém
A má stejný význam jako v obecném vzorci I, za vzniku očekávaného benzamidu.
Karboxylovou funkci lze rovněž převést na zbytek amidu před zavedením substituentů X,
Y nebo R2 do molekuly,
V takovémto případě pak lze například alkylovou nebo alkenylovou skupinu ve významu symbolu R2 zavést reakcí s odpovídajícím alkylbromideo nebo alkenylbromidea.
Jako vhodné reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce II lze uvést alkylestery a smíšené anhydridy vzniklé reakcí a alkyl-halogenformiáty. Je ovšem možno používat i další obecně známé reaktivní deriváty, jako například halogenidy kyseliny, reaktivní estery, jako methoxymethyleeter nebo kyanmethylester, aromatické estery, N-hydroxyimidestery, symetrické anhydridy nebo smíšené anhydridy připravené například z esteru karboxylové kyseliny nebo z azidu, hydrazidu nebo azolidu halogenmravenčí kyseliny.
Namísto volného aminu obecného vzorce III je možno k reakci podle vynálezu nasadit i reaktivní derivát tohoto aminu. Mezi reaktivní deriváty aminů obecného vzorce III, použitelné pro syntézu benzamidů podle vynálezu, náležejí například deriváty získané reakcí výše zmíněného aminu s chloridem fosforečným, oxychlorldem fosforečným, dialkyl-, diaryl- nebo o-fenylen-chlorfosfitem nebo alkyl- či aryl-dichlorfosfitem, nebo isokyanáty odpovídající příslušnému aminu.
Vynález není ovšem nijak omezen pouze na shora jmenované deriváty kyselin a aminů.
Amidační reakci je možno uskutečnit in šitu nebo za izolace intermediámího reaktivního derivátu.
Je rovněž možno podrobit vzájemné reakci volnou kyselinu a volný amin v přítomnosti kondenzačního činidla, jako chloridu křemičitého, oxidu fosforečného, karbodiimidu nebo alkoxyacetylenu.
Amidační reakci lze provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla.
CS 274 285 B2
Jako vhodná rozpouštědla, která se při amidační reakci chovají relativně inertně, lze uvést například alkoholy, polyoly, ketony, benzen, toluen, dioxan, chloroform nebo dimethylether diethylenglykolu. Jako rozpouštědlo lze použít i nadbytek aminu používaného jako výchozí materiál. V průběhu amidační reakce může být výhodné zahřívat reakční směs, například na teplotu varu shora uvedených reakčnich rozpouštědel.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze popřípadě podrobit reakci s farmaceuticky upotřebitelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, oxalovou, octovou, vinnou, citrónovou nebo methansulfonovou, za vzniku adičnich solí s kyselinami.
Dále je možno tyto sloučeniny podrobit reakci s alkylsulféty nebo -halogenidy za vzniku kvarterních amoniových solí.
Výchozí kyseliny obecného vzorce II, kde Rg znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, lze připravit ze stejných výchozích materiálů dvěma rozdílnými metodami, a to:
1) Na alkyl-4-amino-5-halogenbenzoát se působí thiofosgenem za vzniku alkyl-4-isothio kyanato-5-halogenbenzoátu obecného vzorce IV
kde
R je alkylová skupina, který se převede nejprve na alkyl- [4-N'-amino(nebo hydroxy)-alkyl] thioureido-5-halogenbenzoát obecného vzorce V
potom na alkyl-4- [4,5-dihydro-2-imidazolyl(nebo 2-thiazolyl či 2-oxazolyl)amino]-5-halogen benzoát obecného vzorce VI (VI)
CS 274 285 B2
NH
Z N
R
R a konečně na žádanou výchozí látku obecného vzorce II, kde R2 znamená atom vodíku.
2) Na alkyl-4-amino-5-halogenbenzoát ae působí kyselinou mravenčí za vzniku alkyl-4-ÍOrmylamino-5-halogenbenzoátu obecného vzorce VII
který se převede nejprve na alkyl-4-dichlorformylimino-5-halogenbenzoát obecného vzorce VIII
Cl (VIII) pak na alkyl-4-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)aminobenzoát shora uvedeného obecného vzorce VI a nakonec na výchozí látku obecného vzorce II, ve kterém Z znamená skupinu NH a R2 před stavuje atom vodíku.
Meziprodukty obecných vzorců IV, V, VI, VII a VIII, vznikající při shora popsaných syntézách, jsou nové, včetně příslušných 3,5-dihalogenovaných sloučenin.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád ném směru neomezuje.'
CS 274 285 B2
Příklad 1
N-[(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-chlorbenzoát
Do tříhrdlé baňky o objemu 4 litry, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, se předloží 450 ml vody, 318 g methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoátu, 155 g uhličitanu vápenatého, 900 ml dichlorethanu a 195,5 g thiofosgenu.
Směs se za míchání začne mírně zahřívat. Reakce naskočí při teplotě asi 30 až 35 °C. Zahřívání se přeruší při teplotě 40 °C, ale teplota vystoupí až na 48 až 50 °C. Reakční směs se ve vodě s ledem ochladí na 40 °C a teplota 40 °C se udržuje zhruba po dobu 15 minut, kdy poklesne množství vyvíjejícího se plynu. Směs se pozvolna zahřeje k varu pod zpětným chladičem (75 °C) a 2 hodiny se vaří. Zhruba po jednohodinovám varu ustane vývoj oxidu uhličitého.
Reakční směs se ochladí zhruba na 30 °C, rozdělí se dekantací, vodná fáze se promyje 100 ml dichlorethanu, organické fáze ee spojí, přidá se k nim 1 litr vody a ze směsi se oddestilovává azeotropická směs až do odstranění veškerého dichlorethanu. Vodná suspenze se odsaje, zbytek na filtru se promyje vodou, suspenduje se v 1 litru petroletheru, suspenze se 15 minut míchá, pak se odsaje, filtrační koláč se promyje petroletherem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 364 g (výtěžek 95,8 %) produktu o teplotě tání 90 °C. NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře, přičemž nesvědčí o přítomnosti žádných nečistot.
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-4-(N'-2-aminoethyl)thioureido-5-chlorbenzoát
Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou se předloží 13,4 ml (0,2 mol) ethylendiaminu a 300 ml isopropyletheru, směs se ochladí na 0 až -5 °C a při této teplotě se k ní během 30 minut přikape roztok 25,75 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-chlorbenzoátu ve 150 ml toluenu.
Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě 5 °C, vyloučená sraženina se odsaje, v ještě vlhkém stavu se vnese zpět do baňky a přidá se k ní 250 ml vody. Směs se 14 minut míchá při teplotě 5 °C, pak se pevný materiál odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 50 °C.
Získá se 29,7 g (93,5 %) produktu o teplotě tání 80 až 90 °C, o čistotě 91,1 %.
Analýza:
vypočteno S 10,08 nalezeno S 9,35 %·
Výtěžek čistého produktu činí 85,2 %.
Stupeň III: Methyl-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoát
Do čtyřlitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 322,2 g (cca 0,92 mol) methyl-2-methoxy-4-(N'-2-aminoethyl)thioureido-5-chlorbenzoátu a 645 ml vody, suspenze se zahřeje na 70 až 75 °C a během 1 hodiny se k ní přidá roztok 461,6 g (1,218 mol) octanu olovičitého v 1,8 litru destilované vody.
Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70 až 75 °C, pak se ochladí na 20 °C, vyloučený sulfid olovnatý se odsaje a po promytí vodou se vysuší (258,1 g).
Filtrát se vnese do šestilitrové tříhrdlé baňky, přidá se k němu roztok 132,5 g (1,25 mol) uhličitanu sodného v 1 litru vody, předem vyčeřený aktivním uhlím a zfiltrovaný, směs se rozmíchá a 1 hodinu se míchá při pH 7 až 8. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí se vysuší (79,5 g).
Na matečný louh se působí dalšími 132,5 g uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí se vysuší. Získá se 210,4 g krystalů tajících při 216 až 217 °C.
Celkový výtěžek činí 80,4 %.
CS 274 285 B2
Stupeň IV: N- [2-(Diethylsmino)ethyl]-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino] -5chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 28,35 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imudazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 28 ml ethylenglykolu a 12,76 g (0,11 mol) diethylamino-ethylaminu a směs se 48 hodin míchá při teplotě 70 až 75 °C. Po přidání 50 ml vody se výsledná směs ochladí na 10 °C, odsaje se, zbytek na filtru se promyje vodou a vysuší.
Získá se 30,7 g materiálu (83,5 %) o teplotě tání 185 až 190 °C.
22,3 g tohoto materiálu se spolu se 100 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a směs se pak zfiltruje při teplotě 60 °C. Zachycená sraženina se promyje vodou a vysuší se.
Získá se 19,8 g (88,8 %) produktu o teplotě tání 198 °C. NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře; přítomnost esteru nebyla zjištěna.
17,8 g tohoto materiálu se za horka rozpustí ve 240 ml dichlorethonu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a nechá se zchladnout. Vykrystalovaná sloučenina se odsaje, promyje se dichlorethanem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Tato sloučenina stále ještě obsahuje dichlorethan a proto se dvakrát přesuší vždy po dobu 48 hodin při teplotě 70 °C. I po tomto přesušení je určité množství dichlorethanu přítomno .
Získá se 12,2 g (výtěžek 64,2 %) materiálu, který se při teplotě 60 °C rozetře s acetonem na pastu, jež se po ochlazení zfiltruje. Po promytí acetonem a čtyřicetiosmihodinovém vysušení při teplotě 70 °C se získá 9,7 g produktu.
Teplota tání (Buchi): 190,5 až 191,5 °C.
Teplota tání (Kofler): 194 až 195 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře, látka však stále ještě obsahuje malé množství dichlorethanu.
Čistota: 98,4 %.
CCM: tři podružné stopové látky
Rf 0,22 0,1 %
0,37 0,1
0,75 0,1
Příklad 2
N- [2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[N-ethyl-N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do autoklávu o objemu 250 ml se předloží 42 g (0,114 mol) N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamidu, 100 ml methanolu a 24,8 g (0,228 mol) ethylbromidu a směs se za míchání zahřeje na 100 °C. Tlak vystoupí na 1 MPa a pak poklesne na 0,6 MPa. Teplota se ustálí na 90 °C. V míchání se pokračuje ještě 6 hodin, pak se reakční směs ochladí a methanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se za chlazení zalkalizuje 25 g hydroxidu draselného v peletkách.
Za míchání se přidá 150 ml methylenchloridu, vyloučená sraženina se odsaje a promyje se 50 ml methylenchloridu. Filtrát se rozdělí dekantací a vodná fáze se promyje 50 ml methylenchloridu. Z organické fáze se ve vakuu odpaří rozpouštědlo a olejovitý zbytek se přivede ke krystalizaci rozmícháním se 100 ml isopropyletheru.
Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí 50 ml isopropyletheru a vysušení poskytne 22 g (výtěžek 48,8 ^produktu o teplotě tání 135 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře. Produkt obsahuje 2 až 3 % výchozího materiálu.
Ί
CS 274 285 Β2
Shora připravená látka se za horka rozpustí v. 90 ml ethylacetátu, roztok se vyčeři aktivním uhlím a ochladí se na -10 °C, přičemž z něj vykrystaluje žádaný produkt, který se po odetátl promyje isopropyletherem a vysuší.
Získá se 16,2 g (výtěžek 73,6 %) produktu o teplotě tání (Kofler) 136 °C.
Úbytek hmotnosti (100 °C); 0,12 %.
Čistota: 99,1 %.
Analýza:
vypočteno 17,69 % N, 8,95 % Cl;
nalezeno 17,76 % N, 8,93 % Cl.
NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 3
N-Γ2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-brombenzoát
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky opatřené michadlem, teploměrem, zpětným chladičem a Jímkou plynných zplodin se předloží 260 g (1 mol) methyl-2-methoxy-4-amino-5-brombenzoátu,
110 g (1,1 mol) uhličitanu vápenatého, 300 ml vody, 600 ml 1,2-dichlorethanu a 88 ml (132 g; 1,15 mol) thiofosgenu.
Směs se začne pozvolna zahřívat. Zhruba při teplotě 30 až 35 °C se začne uvolňovat oxid uhličitý. Po dosažení teploty 40 °C se zahřívání přeruší a za pomoci vodní lázně se teplota 40 °C udržuje zhruba 1 hodinu, kdy poklesne množství vyvíjecího se plynu. Reakční směs se během 1 hodiny pomalu zahřeje k varu pod zpětným chladičem (70 až 75 °C) a na této teplotě se udržuje 3 hodiny.
Po ochlazení na 45 až 50 °C se reakční směs zfiltruje a filtrát se rozdělí dekantací. Vodná fáze se promyje 100 ml dfichlorethanu, k organické vrstvě se přidá 300 ml vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodná suspenze se odsaje, zbytek se promyje a za míchání se suspenduje v 600 ml petroletheru. Po novém odsátí se filtrační koláč promyje petroletherem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 290,09 g (výtěžek 96 %) produktu o teplotě tání 99 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře. Žádné nečistoty nebyly zjištěny.
Analýza:
vypočteno 10,59 % S;
nalezeno 10,16 % S.
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-4-(N /-2-aminoethyl)thioureido-5-brombenzoát
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky opatřené michadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou se předloží 1,1 litru isopropyletheru a 63,5 g (1,06 mol) ethylendiaminu. Směs se ochladí na 0 °C a za udržování teploty na 0 °C se k ní během 30 minut přikape zfiltrovaný roztok 106,6 g (0,351 mol) methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-brombenzoátu ve 350 ml toluenu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při shora uvedené teplotě a pak se rozpouštědla odlijí, přičemž na stěnách baňky zůstane nalepený pryskyřičnatý materiál. Do baňky se vnese 1 litr vody a baňka s obsahem se 0,5 hodiny třepe. Vykrystalováný produkt se odsaje a po promyti vodou se vysuší při teplotě 50 °C. Získá se 85,7 g (výtěžek 67,4 %) produktu o teplotě tání 80 až 90 °C.
Čistota: 90,4 %.
Analýza:
vypočteno 8,84 % S;
nalezeno 8,10 % S.
CS 274 285 B2
Stupeň III: Methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoát
Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávacl nálevkou ee předloží 65 g (0,167 mol) methyl-2-methoxy-4«=(N/-2-aminoethyl)thioureido-5-brombenzoátu (čistota 98,8 %) a 60 ml vody, směs se za míchání zahřeje na 70 °C a při této teplotě se k ní během 30 minut přidá roztok 75 g (0,198 mol) octanu olovičitého ve 30 ml destilované vody.
Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 70 až 80 °C, pak se ochladí na 20 °C, sulfid olovnatý se odfiltruje a promyje se vodou (vzniklý sulfid má po vysušení hmotnost 46,74 g). K filtrátu se přidá 15 g uhličitanu sodného v.e 150 ml vody (pH 6 až 7), vyloučená sraženina se odsaje a po promytí se vysuší (získá se 11,16 g soli). Filtrát se zalkalizuje přidáním 27,4 g uhličitanu sodného, ,0 minut se míchá, pak se vyloučená sraženina odsaje a po promytí se vysuší.
ZÍ3ká se 47,92 g (výtěžek 87,7 %) produktu o teplotě tání 214 °C.
Čistota: 98 %.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Stupeň XV: Methyl-2-methoxy-3,5-dibrora-4- [(1 H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzoát
Do tříhrdlé baňky se předloží 362 g (1,1 mol) metliyl-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoátu, 550 ml kyseliny octové a 256 g (1,43 mol) N-bromsukcinimidu, směs se za míchání zahřeje na 55 °C, při této teplotě se 5 hodin míchá a pak se nechá 70 hodin stát při teplotě 55 °C.
Reakční směs se ochladí, za míchání se vylije do 5 litrů vody, nerozpustný materiál se odsaje a promyje se. Filtrát se zalkalizuje nejprve za chlazení ledem přidáním 750 ml roztoku hydroxidu sodného na pH 6 a pak přidáním 230 g uhličitanu sodného na pH 9 až 10. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší.
Získá se 416 g (výtěžek 92,44 %) žádaného produktu.
Analýza:
vypočteno 39,31 % Br;
nalezeno 39,63 % Br.
Teplota tání (Kofler): 193 °C (mírné částečné tání při 170 °C).
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Stupeň V: N- [2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)· amino]benzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 30,5 g (0,075 mol) methyl-2-methoxy-3,5-dibrom-4- (1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino benzoátu, 50 ml ethylenglykolu a 17,4 g (0,15 mol) diethylaminoethylaminu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C. Po přidání 150 ml vody se reakční směs ochladí na 10 °C, odsaje se, filtrační koláč se promyje nejprve vodou, pak acetonem a vysuší se.
Získá se 18,7 g (výtěžek 50,8 %) žádaného produktu. Čistota: 99,7 «.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
g tohoto produktu se za horka rozpustí v 15 objemech (270 ml) methylethylketonu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se, ochladí se k vykrystalování produktu, který se odsaje a po promytí acetonem se vysuší.
Získá se 14,5 g žádaného materiálu (výtěžek čisticí operace 80,7 %) o teplotě tání (Kofler) 192 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,07 %.
Čistota: 99,7 %.
CS 274 285 B2
Analýza:
vypočteno 32,49 % Br, 14,26 % N;
nalezeno 32,49 % Br, 14,17 % N,
NMR a IČ spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 4
N- [2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino] benzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-formylamino-5-chlorbenzoát
Do třílitrové baňky opatřené michadlem, teploměrem, chladičem a uváděčkou bromu se předloží 829 g (766 ml; 6,13 mol) acetanhydridu (hustota 1,08), do kterého se mírným proudem připustí 1444 g (1184 ml; 31,4 mol) kyseliny mravenčí (hustota 1,22).
Probíhající reakce je exothermní, takže se směs zahřeje na 40 °C. Reakční směs se pak nejprve 1 hodinu zahřívá na 50 °C, načež se ochladl na teplotu 5 až 10 °C a postupně se k ní přidá 345 g (1,6 mol) methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoátu.
Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá na 50 °C, pak se ochladí na 20 °C a vylije se do 10 litrů vody. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu o teplotě tání (Kofler) 150 °C činí 366 g (94 %).
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4-dichlorformyliminobenzoát
Do jednolitrové baňky opatřené michadlem, teploměrem a chladičem spojeným s promývačkou naplněnou roztokem uhličitanu sodného se předloží 443 6 (270 ml; 3,72 mol) thionylchloridu a 161,3 g (96 ml; 1,68 mol) sulfurylchloridu. Obsah baňky se ochladí na 0 °G a během zhruba 10 minut se k němu postupně přidá 121,7 g (0,50 mol) methyl-2-methoxy-4-formylamino-5-chlorbenzoátu, který se ve směsi rozpouští. Chladicí lázeň ee odstraní, reakční roztok se 1,5 hodiny míchá, načež se nechá stát přes noc při teplotě 15 °C, Rozpouštědla se odpaří ve vakuu při teplotě nepřesahující 30 °C a získaný práškový zbytek o hmotnosti 163 g se používá k další reakci bez čištění.
Stupeň III: Methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzoát
Do dvoulitrové baňky opatřené michadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 89,9 g (1,50 mol) ethylendiaminu a 1000 ml ethylacetátu, směs se ochladí na -20 °C a mírným proudem se do ní během zhruba 15 minut přidá roztok produktu získaného ve stupni II v 500 ml ethylacetátu. Hned na začátku přidávání se začne tvořit oranžová sraženina, která se po skončeném přidávání usadí kolem míchadla a zabrání jeho pohybu. Směs se nechá 15 minut reagovat při teplotě -20 °C, pak se její teplota zvýší na 0 °C a přidá se k ní roztok 300 ml kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18) v 500 ml vody.
Vodná fáze se oddekantuje, dvakrát se extrahuje vždy 250 ml methylenchloridu, načež se k ní přidá 200 g ledu a 50 ml methylenchloridu a směs se při teplotě nejvýše 10 °C zalkalizuje 300 ml amoniaku (hustota 0,90).
Reakční směs se 45 minut míchá při teplútě 5 až 10 °C, pak se vyloučená sraženina odsaje, promyje se pětkrát 40 ml vody a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu o teplotě tání 207 °C činí 21 g (13 %).
Čistota: 93,4 %.
Analýza:
vypočteno 22,33 % Cl;
nalezeno 22,90 % Cl.
Stupeň IV: N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzamid
CS 274 285 B2
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem, teploměrem a chladičem ae předloží 23 g (0,072 mol) methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzoátu, ml glykolu, 16,7 g (0,144 mol) Ν,Ν-diethylaminoethylaminu a 3 kapky kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18).
Směs se 67 hodin míchá při teplotě 75 °C, pak se ochladí, vzniklá suspenze se vylije do 300 ml vody, krystaly se odsají, promyji se čtyřikrát 30 ml vody a přes noc se suší v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu o teplotě tání (Kofler) 187 °C činí 10,6 g (36,5 %).
22,6 g shora připraveného produktu se za varu rozpustí v 66 ml 80% ethanolu, roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí a filtrát se nechá přes noc krystalovat v chladničce. Vyloučený pevný materiál se odsaje, dvakrát se promyje 5 ml rozpouštědla, v němž se provádělo překrystalování a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 187 °C (Kofler) činí 18,8 g (83 %).
Analýza:
vypočteno 17,62 % Cl;
nalezeno 17,62 % Cl, 0,1 % U2O.
čistota: vypočteno 100, nalezeno ^99^2.
Příklad 5
N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 500 ml se předloží 81,4 g (0,2 mol) methyl-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzoátu, 80 ml ethylenglykolu a 51,2 g (0,4 mol) 1 - ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C.
Reakčni směs se ochladí a vzniklý Černý pastovitý materiál se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethyletheru. Z extraktu se odpaří ve vakuu rozpouštědlo, čímž se získá 20 g pastovitého produktu, který se krystaluje ze 100 ml isopropyletheru. Krystaly se odsají, promyji se isopropyletherem a vysuší se. Získá se 6,8 g krystalické látky o teplotě tání 115 °C. černý pastovitý materiál zbylý v ethylenglykolové vrstvě se izoluje za použití 150 ml vody a extrahuje se pětkrát vždy 200 ml methylenchloridu. Rozpouštědlová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek o hmotnosti 7θ,7 g se za horka rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a roztok se ochladí i vykrystalováni produktu. Produkt se odfiltruje a po promytí isopropyletherem se vysuší. Získá se 29,65 g produktu určeného k dalšímu čištění. Vodný matečný louh se nechá zkrystalovat, krystaly se odsají a po promytí se vysuší. Získá se 8 g krystalického materiálu.
Všechny tři podíly surového produktu (43 g) se za horka rozpustí ve 130 ml isopropanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a nechá se přes noc krystalovat v chladničce. Krystaly se promyji a vysuší se. Získá se 22,1 g (výtěžek 22 %) produktu.
26,6 g produktu se k dalšímu čištění za horka rozpustí ve 185 ml methylethylketonu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, ochladí se k vykrystalováni produktu, krystaly se odsají, promyjí se methylethylketonem a vysuší se. Izoluje se 18,6 g béžově zbarvených krystalů, které se znovu překrystalují z methylethylketonu za použití aktivního uhlí. Nakonec se získá
13,1 g krystalického materiálu. Výtěžek čisticí operace činí 49,3 %.
Produkt taje při 180 °C (Kofler) a jeho čistota činí 98,5 %.
Analýza:
vypočteno 31,75 % Br, 13,92 % N;
nalezeno 32,50 % Br, 13,69 % N.
NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře
1
CS 274 285 B2
Příklad 6
N- [2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[N-allyl-N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5chlorbenzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-[N-allyl-N-(1H— 4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzoát-hydrobromid
Do jednolitrového autoklávu se předloží 113,4 g (0,4 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 400 ml methanolu a 96,8 g (0,8 mol) allylbromidu a směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 100 °C. Reakění směs se pak ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Pastovítý zbytek se rozmíchá s 200 ml acetonu, odsaje se, zbytek na filtru se promyje 200 ml acetonu a vysuší se. Získá se 103,2 g produktu (výtěžek 63,8 %) s následujícími vlastnostmi:
Teplota tání: 226 °C (nastává při 220 °C).
Čistota: 99 %.
Obsah HBr: vypočteno 20,02 %;
nalezeno 19,53 %.
NMR spektrum odpovídá uvedená struktuře.
Stupeň II: N- [2-(Diethylamino)ethyl] -2-methoxy-4-[N-allyl-N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 500 ml se předloží 40,45 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[N-allyl-N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu (ve formě hydrobromidu), ml ethylenglykolu a 34,8 g (0,3 mol) diethylaminoethylaminu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C. Reakční směs se ochladí, přidá ee k ni 110 ml roztoku hydroxidu sodného, výsledná směs se znovu ochladí na 5 °C, přidá se k ní 150 ml etheru a vzniklá emulze se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 300 ml vody a vysuší se.
Získá se 12,6 g (výtěžek 30,9 %) produktu o teplotě tání 142 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře (produkt obsahuje malá množství nečistot aromatického charakteru).
Z filtrátu se odpaří ethylether a zbytek se extrahuje nejprve 200 ml a pak dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozmíchá se 100 ml isopropyletheru, směs se zfiltruje, promyje se dvakrát vždy 50 ml isopropyletheru a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 12,6 g (výtěžek 30,9 %) produktu o teplotě tání 140 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře (produkt neobsahuje žádné nečistoty).
34,4 g získaného produktu se za horka rozpustí ve 200 ml isopropylacetátu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a nechá se přes noc krystalovat v chladničce. Produkt ae odsaje a po promytí isopropylacetátem se vysuší.
Získá se 27,6 g vyčištěného produktu, který se ještě dvakrát překrystaluje za použití aktivního uhlí a pak se vysuší při teplotě 60 °C.
Po tomto přečištění se získá 16,5 g (výtěžek čisticích operací 48 %) žádaného produktu o teplotě tání 141 °C.
Čistota: 98,9 %.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Příklad 7
N- [(1-3thyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-4-[N-allyl-N-( 1H-4,5-áihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlořbenzamid
CS 274 285 B2
Do tříhrdlé baňky o objemu 500 ml ae předloží 60,63 g (0,15 mol) methyl-2-methoxy-4- [(N-allyl-N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 60 ml ethylenglykolu a 38,4 g (0,3 mol) l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °0. Reakění směs ae ochladí, přidá se k ní 15 ml roztoku hydroxidu sodného a načernalý materiál se extrahuje nejprve 200 ml a pak dvakrát vždy 100 ml ethyletheru. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 19,6 g olejovité látky (nadbytek výchozího aminu).
Vodné fáze se zředí 150 ml vody a extrahuje se nejprve 200 ml a pak dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a pastovitý zbytek se krystaluje ze 300 ml isopropyletheru. Po odsátí se pryskyřičnatý materiál trituruje s 50 ml isopropylacetátu, odsaje se, promyje se 50 ml isopropylacetátu a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 21,6 g (výtěžek 34,3 %) produktu o teplotě tání 123 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře (obsah nečistot na hranici pozorovací chyby).
27,3 g tohoto produktu se za horka rozpustí v 60 ml isopropylacetátu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a nechá se přes noc krystalovat v chladničce. Vykrystalovaný materiál se odsaje a po promytí isopropyletherem se vysuší. Po druhé krystalizaci ze 36 ml isopropylacetátu se získá 7,9 g (výtěžek čisticích operací 29 %) béžově zbarveného produktu, který taje při 120 až 122 °C (nelze stanovit přesně).
čistota: 98,2 %.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře (neúplné rozlišení).
Příklad 8
N- [(1-Cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinyl)methyl] -2-methoxy-3,5-dichlor-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]henz amid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-acetamido-3,5-dichlorbenzoát
Do jednolitrové baňky opatřené míchadlem a teploměrem se předloží 256 g (1 mol) methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoátu a 1000 ml kyseliny octové. K vzniklé suspenzi se v jediné dávce přidá 177 g (1 mol + 30% nadbytek) chlorsukcinimidu a směs se 2 hodiny zahřívá na vodní lázni na 50 až 55 °C až do úplného rozpuštění všech pevných podílů. Reakčni směs se přestane míchat a reakce se nechá probíhat v termostatu při teplotě 50 až 55 °C ještě asi 40 hodin. Podle kvantitativní analýzy jsou po této době přítomny v reakčním roztoku pouze stopy chlorsukcinimidu.
Reakčni směs se ochladí a zředí se cca 10 litry vody, přičemž se vysráži vzniklý ester nejprve ve formě kapaliny, která posléze ztuhne. Po odsátí, promytí vodou a vysušení se získá 237 g (výtěžek 81 %) produktu o teplotě tání 132 až 133 °C.
Po překrystalování z absolutního alkoholu se získá 185 g (výtěžek 78 %) krystalického materiálu o teplotě tání 141 až 142 °C. Celkový výtěžek reakce činí 63 %.
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4-aminobenzoát
Do šestilitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 407 g (1,39 mol) methyl-2-methoxy-3,5-diohlor-4-acetamidobenzoátu a 2215 ml methanolu a do této směsi se mírným proudem připustí 161 g (88 ml) kyseliny sírové (hustota 1,83), přičemž teplota vystoupí na cca 40 °C. Reakčni směs se 21 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (65 °C), pak se ochladí na 20 °C a vylije se do nádoby obsahující 3500 g vody a 1500 g ledu.
Vykrystalovaný produkt se odsaje a po promytí vodou se vysuší v sušárně při teplotě 50 °C. Získá se 305 g (výtěžek 88 %) produktu o teplotě tání 69 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Analýza:
vypočteno 28,40 % Cl;
CS 274 285 B2 nalezeno 28,09 % Cl.
Stupeň III: Methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4-formylaminobenzoát
Do čtyřlitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 630 g (6,2 mol) acetanhydridu, k němuž se mírným proudem připustí 1083 g (23,5 mol) kyseliny mravenčí. Probíhající reakce je exothermická a teplota směsi vystoupí z původních 23 °C až na 47 °C (po přidání celého množství kyseliny mravenčí). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 55 °C, pak se ochladí na 5 °C a postupně se k ní přidá 305 g (1,22 mol) methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4-aminobenzoátu.
Chladicí lázeň se odstraní, teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 50 až 55 °C, pak se ochladí na 20 °C a vylije se do nádoby obsahující 4400 ml vody a 1700 g ledu.
Vykrystalováný produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C. Získá se 312 g (92 %) produktu o teplotě tání 136 až 138 °C.
Stupeň IV: Methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzoát
Do jednolitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem spojeným s promývačkou plynů naplněnou peletkami uhličitanu draselného se předloží 93 B (0,33 mol) methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4-formylaminobenzoátu, 386,5 g thionylchloridu a 50,4 g sulfurylchloridu. Vzniklá suspenze se 22 hodiny míchá při teplotě místnosti (20 až 25 °C), přičemž již po několika hodinách se všechny pevné podíly rozpustí.
Nadbytek reakčních Činidel se odpaří ve vakuu bez zahřívání, k odparku se přidá 135 ml ethylacetátu a rozpouštědlo se znovu odpaří ve vakuu bez zahřívání.
K olejovitému zbytku se přidá 135 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se vnese do reakční nádoby obsahující směs 59,1 g ethylendiaminu a 390 ml ethylacetátu, ochlazenou na -15 °C.
Chladicí lázeň se odstraní, teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20 °C a vzniklá suspenze se pomalu vylije do směsi 196,5 ml kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18) a 132 ml vody, přičemž teplota vystoupí na 35 °C. Směs se ochladí pouze na 30 °C (ne více), přidá se k ní 475 ml vody a organická fáze se okamžitě oddekantuje. Organická vrstva se promyje 120 ml vody, vodné fáze se spojí a promyji se 200 ml methylenchloridu.
Vodný roztok se ochladí a za udržování teploty pod 30 °C se zalkalizuje přidáním cca 225 ml amoniaku (hustota 0,91) na pH 9 až 10.
Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C. Získá se 53 g (výtěžek 50 %) žádané látky tající při 206 °C.
Stupeň V: N- [(1-Cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinyl)methyl] -2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H-4,5dihydro-2-imidazolyl)amino]benz amid
Do jednolitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se předloží 23,3 g (0,073 mol) methyl-2-methoxy-3,5-dichlor-4-[](1 H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzoátu,
22,5 g 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 200 ml methanolu, směs se 10 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se methanol odpaří ve vakuu. Zbarvený olejovitý zbytek se při teplotě 60 °C rozpustí ve 150 ml butylacetátu, roztok se ochladí a po naočkování se nechá 24 hodiny krystalovat při teplotě 20 °C.
Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C. Získá se 22 g (výtěžek 69 %) krystalů tajících při 158 až 160 °C.
Produkt je možno překrystalovat z 220 ml směsi rozpouštědel sestávající z 200 ml ethylacetátu a 20 ml methanolu.
Po tomto překrystalování se získá 10 g krystalické látky o teplotě tání 162 °C.
Příklad 9
CS 274 285 B2
N- [1-(1-Cyklohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl] -2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Stupeň I: 2-Methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoová kyselina
Na 11,8 g methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu se 2 hodiny působí při teplotě 70 °C 20 ml vody a 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakční smě3 se ochladl na 20 °C a neutralizuje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se promyje a vysuší se. Získá se krystalický monohydrát žádané kyseliny, tající za rozkladu při 190 až 200 °C. Výtěžek činí 99 %.
Stupeň II: N- [[i -(1-Cyklohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl] methyl] -2-methoxy-4- [(1Η, 4,5-dihydro2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenz amid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou, se předloží 4,85 g (0,018 mol) 2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoové kyseliny, 50 ml acetonu a 5,45 β (0,054 mol) triethylaminu. K vzniklé suspenzi se za udržováni teploty na 20 °C přikape 5,8 g (0,054 mol) ethylchlorformiátu, směs se 45 minut míchá při teplotě 20 °C, načež se k ní za udržování teploty chlazením na 20 °C přikape 4,2 g (0,021 mol) 1-(1-cyklohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidinu.
Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se nechá přes noc stát, přidá se k ní 108 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, aceton se odpaří ve vakuu, pastovitý zbytek se odsaje a rozmíchá se ve směsi 2 ml roztoku hydroxidu sodného, 50 ml ethanolu a 20 ml vody.
Směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá 70 ml vody, ethanol se odpaří ve vakuu, krystalický materiál se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 181 °C činí 4,9 g (61 %).
Tento materiál poskytne po překrystalování ze 60 ml 95% ethanolu 3,1 g vyčištěného produktu o teplotě tání 190 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Příklad 10
N- [[l-(1-Cyklohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl] methyl] -2-methoxy-3,5-dichlor-4- [(1H-4,5-dihydro -2-imidazolyl)amino] benzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou, se předloží 4,5 g (0,015 mol) 2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl) amino]benzoové kyseliny, 4,5 ml acetonu a 4,5 g (0,045 mol) triethylaminu a k vzniklé suspenzi se za udržování teploty pod 20 °C přikape 4,90 g (0,045 mol) ethyl-chlorformiátu.
Směs se 45 minut míchá při teplotě 20 °C, načež se k ní při téže teplotě přikape 3,4 g (0,0175 mol) 1-(1-cyklohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidinu, Probíhající reakce je exothermická a k udržení teploty na 20 °C je nutné chlazení. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C a pak se nechá přes noc stát.
Po přidání 87 ml IN roztoku uhličitanu sodného se aceton a větší část vody odpaří ve vakuu a k pastovitému zbytku se přidá 50 ml ethanolu a 1,5 ml roztoku uhličitanu sodného. Směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ethanol odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 30 ml vody.
Pomalu krystalující produkt se po vykrystalování odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 4,65 g (65 %) materiálu o teplotě tání 128 °C.
Tento materiál poskytne po překrystalování z 11,5 ml 95% ethanolu 2 g krystalů tajících při 156 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Příklad 11
CS 274 285 B2
N-(2-Diethylaminoethyl)-2-methoxy-3-hrom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-3-brom-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoát
Do Erlenmayerovy baňky o objemu 500 ml se předloží 56,7 g (0,2 mol) methyl-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 53,5 g (0,3 mol) N-bromsukcinimidu a 100 ml kyseliny octové. Probíhající reakce je exothermická. Reakční směs se 2 hodiny míchá pří teplotě 55 až 60 °C, pak se ochladí a za míchání se vylije do 1 litru vody. Nerozpustné podíly se odsají, promyjí se a filtrát se za chlazení neutralizuje uhličitanem sodným na pH 6,
K zneutralizovanému filtrátu se postupně přidá 40 g uhličitanu sodného, čímž se pH upraví na hodnotu 9 až 10. Směs se 0,5 hodiny míchá, pak se odsaje, sraženina na filtru se promyje a vysuší se. Získá se. 60,5 g (výtěžek 83,45 %) krystalického materiálu o teplotě tání i 97 až 198 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Analýza:
vypočteno 22,07 % Br;
nalezeno 21,90 % Br.
Stupeň II: N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-3-brom-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, se předloží 54,38 g (0,15 mol) methyl-2-methoxy-3-brom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 34,8 g (0,3 mol) diethylaminoethylaminu a 100 ml ethylenglykolu, směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 °C a pak se vylije do 400 ml vody. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml methylenchloridu a pak dvakrát vždy 100 ml téhož rozpouštědla.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá se 100 ml isopropyletheru, směs se odsaje, zbytek na filtru se promyje 50 ml etheru a vysuší se. Získá se 33,8 g (výtěžek 50 čistota 100,4 %) produktu o teplotě tání 164 °C.
NMR spektrum sice odpovídá očekávané struktuře, produkt se však nicméně dále čistí následujícím způsobem.
g produktu se rozpustí v 15 objemech ethylacetátu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá krystalovat. Krystaly se odsají, matečný louh se zahustí na 3/4 původního objemu, ochladí se a vyloučené krystaly se odsají. Získá se 25 g zbarveného materiálu.
Všechen tento materiál se rozpustí ve 3 objemech isopropanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se, filtrát se nechá krystalovat při teplotě 0 °C, vykrystalovaný produkt se odsaje a po promyti se vysuší.
Získá se 20 g slabě krémově zbarveného materiálu, který se znovu krystaluje ze 3 objemů isopropanolu za použití aktivního uhlí. Získá se 16,3 g (výtěžek čisticích operací 49,4 %) produktu o teplotě ,79 °0 a čistotě 99,5 %·
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Příklad 12
N-[( l-Benzyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží
28,35 g (0,10 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]“5-chlorbenzoátu, 60 ml methanolu a 38 g (0,20 mol) ,-benzyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se cca 100 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladl v ledu. Vyloučené krystaly se odsají,
CS 274 285 B2 promyji se třikrát 30 ml methanolu a přes noc se suší v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 36,4 g (výtěžek 82,5 %) produktu o teplotě tání 195 °C.
NMR spektrum svědčí o přítomnosti cca 30 až 35 % molámích výchozího esteru.
Krystalický produkt se rozmíchá s 288 ml absolutního ethanolu, přidá se 38 ml roztoku hydroxidu sodného a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. K vzniklé suspenzi se přidá 750 ml vody a krystaly se odsají.
Po šestinásobném promytí 50 ml vody a vysušení pře3 noc v sušárně při teplotě 50 °G se získá 23 E (52 %) produktu o teplotě tání 210 °C.
Příklad 13
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se předloží 28,35 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-lmidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 28 ml ethylenglykolu a 14,08 g (0,11 mol) 1-ethyl-2-aminomcthylpyrrolidinu. Směs se 48 hodin míchá při teplotě 70 až 75 °C, pak se ochladí a přidá se k ní 50 ml vody. Výsledná směs se při teplotě 20 °C odsaje, filtrační koláč se promyje vodou a vysuší se.
Získá se 31,3 g (výtěžek 82,5 %) produktu o teplotě tání 200 °C.
29,6 g shora připraveného produktu se rozpustí ve 100 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, k roztoku se přidá 2,9 g aktivního uhlí. Po filtraci a promytí zbytku na filtru kyselinou chlorovodíkovou se produkt z filtrátu vysráží přidáním 25 ml roztoku hydroxidu sodného. Pryskyřičnatý materiál se trituruje se 150 ml acetonu, vzniklý pastovitý produkt se odsaje a po promytí acetonem so vysuší.
Ziská se 24,7 g (výtěžek 83,4 %) produktu o teplotě tání 206 °C.
Podle NMR spektroskopie obsahuje produkt 25 % výchozího esteru.
23,8 g shora připraveného produktu se ve 200 ml vody a 9 ml roztoku hydroxidu sodného zahřeje k varu pod zpětným chladičem, směs se zfiltruje při teplotě 60 °C a po promytí vodou se vysuší.
Získá se 18,9 8 (výtěžek 79,4 %) produktu o teplotě tání 222 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře (nebyl zjištěn žádný ester).
Čištění g shora připraveného materiálu se za studená rozpustí ve 100 ml vody a 12 ml kyseliny chlorovodíkové, roztok se 1 hodinu míchá s aktivním uhlím, zfiltruje se, produkt se vysráží zředěným roztokem hydroxidu sodného, odsaje se a po promytí acetonem se vysuší.
16,4 g získaného materiálu se za horka rozpustí ve 400 ml dichlorethanu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, nechá se za chladu krystalovat, vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se dichlorethanem a vysuší se nejprve při 50 °C a pak se suší přes noc při teplotě 100 °C.
Získá ss 13 g žádaného produktu (výtěžek čisticích operací 72,3 %) o teplotě tání (Kofler) 222 °C.
Čistota: 98,5 Analýza:
vypočteno 9,33 % Cl, 18,44 % N;
nalezeno 9,39 % Cl, 18,62 % N.
NMR a ič spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 14
N-( 1-Cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl) amino]
CS 274 285 B2
-5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřená míchadlem a teploměrem, ae předloží 2θ,35 ε (O,' mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 28 ml ethylenglykolu a 30,8 g (0,2 mol) 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C. Reakění směs se ochladí, přidá se k ní 150 ml vody, směs se odsaje, zbytek na filtru se promyje vodou a vysuší se.
Získá se 33,1 g (výtěžek 81,6 %) produktu o teplotě tání 201 °C.
Tento materiál se za horka rozpustí ve 150 ml propanolu, k roztoku se přidají dvě špachtle aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se propanolem a vysuší se. Získá se 27,4 g (výtěžek krystalizace 82,8 %) produktu o teplotě tání 198 °C.
HMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře, čistota: 99,8 %.
Ztráta hmotnosti při 100 °C: 0,16 %.
Analýza:
vypočteno 8,73 % Cl, 17,25 % K;
nalezeno 8,63 % Cl, 17,56 % N.
Příklad 15
H-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- [(1H-4,5-dihydro~2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se předloží 28,35 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl) amino]-5-chlorbenzoátu, 28 ml ethylenglykolu a 28 g (0,2 mol) 1-allyl-2-arainomethylpyrrolidinu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C.
Reakčni směs se ochladí, přidá se k ní 150 ml vody, výsledná směs se odsaje při teplotě 10 °C, zbytek na filtru se promyje nejprve vodou a potom acetonem (100 ml), a vysuší se. Získá se 31,3 g produktu o teplotě tání 207 °C.
Izolovaný materiál se znovu suspenduje ve 200 ml vody a 2 ml roztoku hydroxidu sodného směs se 15 minut zahřívá na 60 až 70 °C, pak se za horka zfiltruje, zbytek na filtru se pro myje vodou a vysuší se.
Získá se 31,2 g (výtěžek 79,7 %) produktu o teplotě tání 207 °C. 31 S tohoto produktu se rozpustí za horka ve 200 ml propanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystalický materiál se odsaje a po promytí propa nolem se vysuší.
Získá se 26,7 g (výtěžek 86,1 %} produktu.
Ztráta hmotnosti při 100 °C: 0,17%.
Teplota tání (Kofler): 208 °C.
Analýza:
vypočteno 9,04 % Cl, 17,87 % H;
nalezeno 8,89 % Cl, 18,04 % H;
korigováno 8,90 % Cl, 18,07 % N.
Čistota: nalezeno 99,90 % korigovaná hodnota 100,1 %.
HMR a ič spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 16
N-(l-íáethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
CS 274 285 B2
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem a teploměrem, se předloží 28,35 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 28 ml ethylenglykolu a 22,4 g (0,2 mol) 1-methy1-2-aminomethylpyrrolidinu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C. Podle NMR spektroskopie není po této době již přítomen ester.
Po přidání 150 ml vody se reakění smě3 ochladí, odsaje se při teplotě 10 °C, zbytek se promyje nejprve vodou a pak 100 ml acetonu a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 32,4 g (výtěžek 88,6 %) materiálu o teplotě tání 235 °O. 32,1 g tohoto materiálu se za horka rozpustí ve 400 ml propanolu, roztok se vyěeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promytí propanolem se vysuší. Získá se 27,5 g krystalického produktu (výtěžek 85,7 %) obsahujícího stopy propanolu. Z tohoto množství se 25 g rozpustí ve 250 ml vody a 15 ml koncentrované kyseliny chlo rovodíkové, produkt se vysráží 40 ml amoniaku, odsaje se a po promytí vodou se vysuší při teplotě 60 °C.
Získá se 21,9 g (výtěžek 87,6 %) produktu o teplotě tání (Kofler) 236 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,3 %.
Čistota: nalezeno 98,5 %;
korigovaná hodnota 98,8 %.
Analýza:
vypočteno 9,69 % Cl, 19,14 % N;
nalezeno 9,67 % Cl, 19,29 % N;
korigované hodnoty 9,70 % Cl, 19,35 % N.
NMR a ič spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 17
N-(1-Propyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- (j(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Přesně stejným postupem jako v příkladu 15 se 28,5 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(IH -4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlořbenzoátu nechá reagovat s 28,4 g (0,2 mol) 1-propyl -2-aminomethylpyrrolidinu ve 28 ml ethylenglykolu.
Získá se 34,2 g (výtěžek 86,9 %) produktu o teplotě tání 207 °C.
g tohoto produktu se za horka rozpustí ve 300 ml propanolu, roztok se vyěeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promytí propanolem se vysuší.
Získá se 29,6 g (výtěžek 87 %) produktu o teplotě tání (Kofler) 207 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,12 %.
Analýza:
vypočteno 9,00 % Cl, 17,78 % N;
nalezeno 8,88 % Cl, 18,01 % N;
korigované hodnoty 8,89 % Cl, 18,03 % N.
Čistota: nalezeno 99,7 %} korigovaná hodnota 99,8 %.
NMR a ič spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 18
N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem a teploměrem, se předloží 24,6 g (0,075 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoátu, 40 ml ethylenglykolu a 17,4 g (0,15 mol) diethylaminoethylaminu. Smě3 se 72 hodiny míchá při
CS 274 285 B2 teplotě 70 až 75 °C, pak se k ní přidá 80 ml vody, reakční směs se ochladí, odsaje se při teplotě 10 °C a zbytek na filtru se promyje vodou. Tento materiál se rozmíchá ve 100 ml vody s 0,8 g hydroxidu sodného, směs se 15 minut míchá při teplotě 70 až 80 °C, za horka se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje nejprve vodou a pak acetonem, načež se vysuší při 50 °C.
Získá se 26,4 S (výtěžek 85,4 %) produktu o teplotě tání 216 °C. čistota tohoto produktu činí 99,5 % a jeho OR spektrum odpovídá uvedené struktuře.
25,8 g tohoto produktu se rozpustí ve 390 ml (15 objemů) isopropanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promyti acetonem se vysuší.
Získá se 23,3 6 (výtěžek čisticí operace 86,7 %) produktu o teplotě tání (Kofler) 217 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,01 %.
čistota: 98,8 %.
Analýza:
vypočteno 19,40 % Br, 16,98 % N;
nalezeno 19,61 % Br, 17,04 % N.
NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 19
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzamid
Za použití přesně stejného postupu jako v příkladu 17 se ve 40 ml ethylenglykolu nechá reagovat 24,6 g (0,075 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5brombenzoátu s 19 g (0,15 mol) l-ethyl-2-aminoaethylpyrrolidinu. Získá se 28,72 g (výtěžek 90,5 %) krystalického materiálu o teplotě tání 235 °C (čistota 93,8 %).
NMR spektrum tohoto materiálu odpovídá uvedené struktuře.
27,65 g shora připravené látky se za horka rozpustí v 10 objemech propanolu, roztok se vyčeři aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promyti acetonem se vysuší.
Získá se 24 g (výtěžek 87 %) žádaného produktu o teplotě tání (Kofler) 237 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,33 %·
Analýza:
vypočteno 18,84 % Br, 16,50 % N;
nalezeno 18,61 % Br, 16,48 % N;
korigované hodnoty: 18,67 % Br, 16,53 % N.
čistota: nalezeno 98,1 %;
korigovaná hodnota 98,4. %.
Příklad 20
N-( 1 -Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino] -5-brombenzamid
Přesně stejným postupem jako v příkladu 17 se ve 40 ml ethylenglykolu nechá reagovat
24,6 g (0,075 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoátu s 21 g (0,15 mol) 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Získá se 28,46 g (výtěžek 87 %) materiálu tajícího při 214 °C (obsah 99»1 %).
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
CS 274 285 B2
27,45 ε tohoto materiálu se za horka rozpustí v 11 objemech propanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje ee a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promytí propanolem se vysuší.
Získá se 24,85 g (výtěžek čisticí operace 90,5 %) žádaného produktu o teplotě tání (Kofler) 215 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,13%.
čistota: nalezeno 98,6 %j korigovaná hodnota 98,7 %.
Analýza:
vypočteno 18,33 % Br, 16,05 % N;
nalezeno 18,47 % Br, 16,11 % N;
korigované hodnoty: 18,49 % Br, 16,13 % N.
NMR a ič spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 21
N-(2-Diethylaminoethyl)-2-raethoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl) amino] -5-chlorbenzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-(N/-2-amino-1(nebo 2)-isopropyl)thioureido)-5-chlorbenzoát
Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou, se předloží 51 ml (0,60 mol) 1,2-diaminopropsnu a 200 ml isopropyletheru, směs se ochladí na 0 až -5 °C a během 0,5 hodiny se k ní přidá roztok 39,9 g (0,12 mol) methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-chlorbenzoátu v toluenu. V míchání se pokračuje ještě dalších 10 minut, načež se rozpouštědla odpaří. Zbytek se míchá s 850 ml vody až do zkrystalování vzniklého pryskyřičnatého materiálu.
Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a přes noc se suší ve vakuu. Získá se
40,2 g (výtěžek 60,6 %) produktu o teplotě tání 100 až 105 °C.
NMR spektrum svědčí o tom že produktem je 40 až 60% směs dvou isomerů.
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoát
Do tříhrdlé baňky se předloží 39,9 g (0,12 mol) methyl-2-methoxy-4-(N-2-amino-1(nebo 2)-isopropyl)thioureido-5-chlorbenzoátu spolu s 90 ml vody, směs se zahřeje na 70 až 75 °C a při této teplotě se k ní během 30 minut přidá roztok 40,6 g (0,15 mol) octanu olovnatého ve 160 ml destilované vody.
Výsledná směs se 3/4 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C, pak se ochladí na 20 °C, vyloučený sulfid olovnatý se odsaje a promyje se.
Připraví se roztok 27,3 g (0,26 mol) uhličitanu sodného ve 200 ml vody a polovina tohoto roztoku ee přidá k shora získanému filtrátu. Vysrážené soli olova se odsají a promyjí se.
Filtrát se zalkalizuje zbylým roztokem uhličitanu sodného, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší ve vakuu při teplotě 25 °C, Získá se 26,5 g produktu (výtěžek 66,4 %), který úplně roztaje při teplotě 140 °C.
čistota: 98,8 %.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře.
Stupeň III: N-(2-Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- C(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino] -5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 29,75 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-£(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 30 ml ethylenglykolu a 23,2 g (0,2 mol) diethylaminoethylaminu. Směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C, pak se k ní přidá 150 ml vody, reakční směs se ochladí na 15 °C, vyloučený materiál se odsaje, pro21
CS 274 285 B2 myje se vodou a acetonem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 33,4 g (výtěžek 87,5 %) produktu o teplotě tání 179 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře a svěděí o nepřítomnosti esteru.
Shora připravený materiál se za horka rozpustí ve 200 ml ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promytí ethanolem se vysuší při teplotě Ó0 °C.
ZÍ3ká se 23,5 g (výtěžek čisticí operace 70,4 %) produktu o teplotě tání (Kofler)
185 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,09 %·
Čistota: 99,5 %.
Analýza:
vypočteno 9,28 % Cl, 18,34 % N;
nalezeno 9,19 % Cl, 18,37 % N.
NMR a ič spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 22
N-(1-Bthyl-2--pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-ch'iorbenzamid
Lo tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 29,75 E (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1K-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 30 ml ethylenglykolu a 25,6 g (0,2 mol) l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C, načež se k ní přidá 150 ml vody. Reakční směs se ochiadí, vyloučený materiál se odsaje, promyje se vodou a acetonem (materiál je v acetonu mírně rozpustný) a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 24,6 g (výtěžek 62,5 %)produktu tajícího při 180 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Tento materiál se za horka rozpustí ve 150 ml isopropanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, za horka se zfiltruje a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promytí se vysuší při teplotě 70 °C.
Získá se 13,2 g krystalického produktu, který při stanovení teploty tání na Koflerově bloku nejprve taje pri 165 °C, pak znovu zkrystaluje a opět roztaje při 180 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,43 %·
Analýza:
vypočteno 17,78 % N, 9,00 % Cl;
nalezeno 17,49 % N, 8,97 % Cl;
korigované hodnoty: 17,56 % N, 9,01 % Cl.
Čistota: nalezeno 98,5 %;
korigovaná hodnota 98,9 %·
NMR a ič spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 23
N-( 1 -Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl) amino] -5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 29,75 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1 H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 30 ml ethylenglykolu a 28 g (0,2 mol) l-allyl-2-aminomethylpýrrolidinu. Směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C, načež se k ní přidá 100 ml vody. Reakční směs se ochladí na ,5 °C, odsaje se, zbytek na filtru se promyje nejprve vodou a potom acetonem a vysuší se při teplotě 50 °C. Získá se
CS 274 285 B2
32.6 g (výtěžek 80,4 %j materiálu.
Tento materiál se za horka rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají, promyjí se ethanolem a vysuší se při teplotě 60 °C.
Získá 30 21,3 g (výtěžek čisticí operace 65,3 %) produktu o teplotě tání (Kofler) ,70 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,1 %.
Titr: 100,7 %.
Analýza:
vypočteno 8,73 % Cl, 17,25 % N;
nalezeno 8,52 % Cl, 17,48 % N.
NMR a IČ spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 24
N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-iraidazolyl)amino] -5-brombenzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxy-4-(N,-2-amino-1(nebo 2)-isopropyl)thioureido-5-brombenzoát
Do dvoulitrové tříhrdlé banky opatřené michadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou, se předloží 51 ml (0,6 mol) 1,2-diaminopropanu a 200 ml isopropyletheru, směs se ochladí na 0 až -5 °C a během 1 hodiny se k ní přikape roztok 60,4 g (0,2 mol) methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-brombenzoátu ve 350 ml toluenu.
Po přidání všeho shora zmíněného roztoku (při teplotě 0 až -5 °C) se na stěnách reakění nádoby začne usazovat thiomočovina. Rozpouštědlo se odpaří, k odparku se přidá 500 ml vody a směs se 15 minut míchá. Vykrystalovaný materiál se odsaje, promyje se vodou a přes noc ee suší ve vakuu při teplotě 30 °C.
Získá se 58,8 g (výtěžek 78,2 %) produktu o teplotě tání 117 °C.
Titr: 101,9%.
NMR spektrum produktu odpovídá směsi isomerů (60 % - 40 %).
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro~4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoát
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky opatřené michadlem, teploměrem a chladičem se předloží
310.6 g (0,826 mol) methyl-2-methoxy-4-(N'-2-amino-1(nebo 2)-isopropyl)thioureido-5-brombenzoátu a 1,250 litru chlorbenzenu, směs se 5 hodin zahřívá za míchání na 100 °C a pak se ochladí na 15 °C. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se isopropyletherem a vysuší se při teplotě 70 °C.
Získá se 220,4 g produktu, jehož přesnou teplotu tání nelze stanovit (taje od 145 °C).
219 g tohoto materiálu se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 900 ml 40% roztoku isopropanolu ve vodě, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá krystalovat. Vyloučený materiál se odfiltruje, promyje se vychlazeným vodným roztokem isopropanolu a vysuší se při teplotě 70 °C.
Získá se 169,5 g (výtěžek čisticí operace 77,4 %; celkový výtěžek 60,4 %) produktu o teplotě tání 168 °C.
Titr: 98,2 %.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře a svědčí o tom, že produkt obsahuje stopy chlorbenzenu a isopropanolu.
Stupeň III: N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl) amino] -5-brombenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 34,2 g (0,1 mol) raethyl-2-methoxy-4-i( 1H23
CS 274 285 B2
-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoátu, 60 ml ethylenglykolu a 23,2 g (0,2 mol) diethylaminoethylaminu. Směs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 až 75 °C, pak se k ní přidá 100 ml vody, výsledná směs se ochladí na 10 °C a odsaje se. Zbytek na filtru se promyje vodou a petroletherem a vysuší se.
Získá se 40,4 g (výtěžek 95 %) produktu o teplotě tání 203 °C.
Titr: 98,5 %.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
39,7 E shora získaného materiálu se za horka rozpustí v 6 objemech (240 ml) absolutního ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsaji, promyjí se isopropyletherem a vysuší se při teplotě 60 °C.
Získá se 34,6 g (výtěžek čisticí operace 87,3 %) produktu o teplotě tání (Kofler) 198 °C.
úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,04 %·
Titr: 98,9 %.
Analýza:
vypočteno 16,43 % N, 18,76 % Br;
nalezeno 15,31 % N, 19,17 % N.
NMR a IČ spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 25
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzamid
Bo tříhrdlé baňky o objemu 250 ml se předloží 34,2 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-bronbenzoátu, 60 ml ethylenglykolu a 25,6 g (0,2 mol) l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se 72 hodiny nepřetržitě míchá při teplotě 70 až 75 °C, načež se k ní přidá ,00 ml vody. Reakční smés se ochladí na 10 °C, vyloučený materiál se odsaje, promyje se vodou a acetonem a vysuší se.
Získá se 37,3 g (výtěžek 85,4 %) produktu, který při stanovení teploty tání roztaje při 200 °C, některé jeho části všek tají již při 190 °C.
Titr: 98 $.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
36,6 g tohoto produktu se za horka rozpustí ve 270 ml absolutního ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se od sají, promyjí se isopropyletherem a vysuší se.
Získá se 25j6 g (výtěžek čisticí operace 70 %) produktu, který při stanovení teploty tání na Koflerově bloku roztaje zhruba při 170 °C, pak znovu zkrystaluje a roztaje opět při 196 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,56 %.
Titr: nalezeno 98,6 %;
korigovaná hodnota 99,2 %.
Analýza:
vypočteno 15,98 % N, 18,25 % Br;
nalezeno 15,70 % N, 18,01 % Br;
korigované hodnoty: 15,79 % N, 18,11 % Br.
NMR a ič spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 26
N-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]CS 274 285 B2
-5-brombenzamid
Analogickým postupem jako v příkladu 25 se 34,2 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-raethyl-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoátu nechá reagovat s 28 g (0,2 mol) 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu v 60 ml ethylenglykolu.
Získá se 40,17 g (výtěžek 89,4 %) o teplotě tání 175 °C.
Titr: 97 %.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
g tohoto materiálu se za horka rozpustí ve 200 ml ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají, promyjí se isopropyletherem a vysuší se.
Získá se 31,37 g (výtěžek čisticí operace 78,5 %) produktu o teplotě tání (Kofler)
174 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °G: 0,09 %.
Titr: 99,1 %.
Analýza:
vypočteno 15,55 % N, 17,76 % Br;
nalezeno 15,35 % N, 18,13 % Br.
NMR spektrum a IČ spektrum produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 27
N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Stupeň I: Methyl-4-[N'-(2-methyl-2-aminopropyl)thioureido]-5-chlorbenzoát
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky opatřené michadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou se předloží 400 ml isopropyletheru a 83,6 ml (0,8 mol) 1,2-diamino-2-methylpropanu. Směs se ochladí na 0 až -5 °C a za udržování teploty v tomto rozmezí se k ní během 45 minut přidá roztok 103 S (0,4 mol) methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-chlorbensoátu v 600 ml toluenu. Reakčni směs se míchá ještě dalších 15 minut, načež se rozpouštědla odpaří. Pryskyřičnatý materiál, který se usazuje na stěnách reakčni nádoby, zkrystaluje po rozmíchání s 1 litrem vody. Směs se nechá přes noc stát, načež se krystalický materiál odsaje, promyje se vodou a vysuší se.
Získá se 117,7 g (výtěžek 85,2 %) produktu o teplotě tání 149 až 150 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře (nelze rozlišit žádné isomery).
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-4- [(1 H-4 > 5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl) amino] -5-chlorbenzoát
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky se předloží 117,7 S (0,34 mol) methyl-2-methoxy-4-[N'-(2-amino-2-methylpropyl)thioureido]-5-chlorbenzoátu ve 470 ml chlorbenzenu a směs se za míchání 5 hodin zahřívá na 100 °C, Při teplotě 85 až 90 °C se rozpustí všechny pevné podíly. Výsledný roztok se ochladí na 20 °C a přidá se k němu 470 ml vody a 50 ml kyseliny octové.
Reakčni směs se rozdělí dekantacír organická fáze se promyje 250 ml vody, vodné podíly se spojí a zalkalizují se přidáním 106 g uhličitanu sodného na pH 10, přičemž vznikne pomalu krystalující pasta. Vyloučený produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 90,1 g (výtěžek 85,1 %) krystalické látky tající při teplotě 130 až 180 °C.
109,4 g takto připraveného produktu se za horka rozpustí ve 440 ml ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se'nechá za chladu krystalovat. Krystaly se odsají a po promytí ethanolem se vysuší.
Získá se 88 g produktu (výtěžek 80,4 %) o teplotě tání 167 °C.
Titr: 94,3 %.
CS 274 285 B2
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře, přičemž svědčí o přítomnosti rozpouštědel.
Stupeň III: N-(Diethylaminoethyl)-2~methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se předloží 31,15 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoáfru, 35 ml ethylenglykolu a 23,2 g (0,2 mol) diethylaminoethylaminu. Směs se 80 hodin míchá při teplotě 70 až 75 °C, pak se k ní přidá i50 ml vody, reakční směs se ochladí a odsaje se. Zbytek na filtru se promyje vodou a acetonem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 33,4 g (výtěžek 84,45 56) produktu o teplotě tání 194 °C.
Shora připravených 33,4 g produktu se za horka rozpustí ve 200 ml směsi stejných dílů isopropanolu a vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za studená krystalovat. Krystaly se odsají, promyjí se směsí stejných dílů isopropanolu a vody, přes noc se suší při teplotě 60 °C a pak přes další noc při teplotě 70 °C.
Získá se 26 g (výtěžek čisticí operace 77,8 56) produktu o teplotě tání (Kofler) 189 °C. Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0,06 56.
Titr: 90,1 56.
Analýza:
vypočteno 8,95 56 cl, '7,69 % IT;
nalezeno 9,02 % Cl, 17,67 % N.
NhíR a IČ spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 28
I?-(I-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-nethoxy-4- [( 1H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl)amino] -5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 31,15 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazoiyl)amino] -5-chlorbenzoátu, 35 ml ethylenglykolu a 28 g (0,2 mol) l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se 80 hodin míchá při teplotě 70 až 75 °C (po této době již podle NMR spektroskopie není přítomen žádný ester), pak se k ní přidá 150 ml vody, reakční směs se ochladí na 5 °C a odsaje se. Zbytek na filtru se promyje vodou a pak acetonem a vysuší se. Získá se 26,7 g (výtěžek 63,6 55) produktu o teplotě tání 160 °C.
26,7 g tekto získaného produktu se za horka rozpustí ve 265 ml ethylacetátu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se nechá za studená krystalovat. Krystaly se odsají, promyjí se ethylacetátem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 18,9 g (výtěžek čisticí operace 70,8 55) produktu o teplotě tání (Kofler) 161 °C.
Úbytek hmotnosti při 100 °C: 0 55.
Titr: 98,4 56.
Analýza:
vypočteno 8,44 % Cl, 16,68 % N;
nalezeno 8,41 56 Cl, 16,45 % N.
NMR a lč spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 29
N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-β1,4-dihydro-2-imidazolyl)amino] -5-chlorbenzamid Stupeň I: Natriua-2-chlor-4-(diethylamino-2-ethylaainokarbonyl)-5-methoxyfenyldithiokarbamát
Do šestilitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a přiCS 274 285 B2 kapávací nálevkou se předloží 600 g N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorhenzamidu ve 2,4 litru tetrahydrofuranu, během 20 minut se při teplotě zhruba 25 až 30 °C postupně přidá 144 g 50% natriumhydridu, směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak so ochladí na 20 °C.
Běhoiu ,?0 minut se za intensivního míchání tenkým proudem připustí 400 ml sirouhlíku, směs se pomalu zahřeje na 50 °C, 30 minut se za míchání mírně vaří pod zpětným chladičem, pak se míchání a zahřívání přeruší a reakčni smě3 se nechá stát přes noc. Vyloučený materiál se odsaje, promyje se dvakrát 1,5 litru chloroformu a vysuší se nejprve na vzduchu a pak v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 886 g (výtěžek 111%) produktu.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře a svědčí o přítomnosti malého množství nečistot, ale žádného výchozího henzamidu.
Stupeň II: N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-chlorbenzamid
Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 159 g natrium-2-chlor-4-(diethylamino-2-ethylaminokarbonyl)-5-methoxyfenyldithiokarharaátu ve 470 ml ethyletheru, směs se ochladí a při teplotě 20 až 22 °C se k ní během 30 minut přidá 43,4 g ethyl-chlorformiátu, přičemž dochází ke změně vzhledu suspendovaných krystalů. V míchání při teplotě 20 °C se pak pokračuje ještě 2 hodiny.
Reakčni směs se odsaje, sraženina se znovu rozmíchá ve 150 ml vody, opět se odsaje, promyje se vodou a vysuší 3e v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 87 g produktu (výtěžek 63,7 %) o teplotě tání 100 až 150 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře. Přítomnost N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu nebyla zjištěna.
Stupeň III: N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- [(1,4-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Lo dvoulitrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 105 g N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-chlorhenz amidu v 1 litru xylenu a za udržování teploty pod 25 °C se tenkým proudem připustí během 15 minut 30 g ethylendiaminu, přičemž směs zřetelně zhoustne.
Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a 10 hodin se vaří pod zpětným chladičem, přičemž teplota vystoupí na 125 až 128 °C. Nerozpustný podíl se za horka odfiltruje a filtrát se ochladí na 10 °C. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se zhruba 400 ml vody a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 75 g produktu obsahujícího cca 30 až 35 % N-(diethylarainoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidu ve formě volné báze. Při stanovení teploty tání produkt od 140 °C těstovítě měkne.
Shora připravený materiál se 1 hodinu míchá v 75 ml chloroformu, směs se odsaje a zbytek na filtru se vysuší. Získá se 55 g produktu tajícího při 185 °C, který stále ještě obsahuje 5 až 10 % N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidové báze.
Tento produkt se překrystaluje ze 400 ml ethanolu a nerozpustné podíly se za horka odfiltrují. Získá se 36 g produktu o teplotě tání 197 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře a svědčí o nepřítomnosti nečistot.
Zahuštěním filtrátů na objem 50 ml se získá druhý podíl produktu o hmotnosti 8 g a teplotě tání 192 °C. Tento materiál obsahuje jen velmi málo nečistot. Celkový výtěžek činí 40 %.
Titr: 98,6 %.
Analýza:
vypočteno 9,64 % Cl;
CS 274 265 B2 nalezeno S,8j % Cl.
Obsah vody: )> 0,1 56.
Přiklad 30
N-(1-Cyklopentyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino3-5-chlorbenzamid
Do třílirdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 28,35 g (0,1 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 60 ml ethylenglykolu a 33,6 g (0,2 mol) 1-cyklopentyl-2-aminomethylpyrrolidinu a směs se 72 hodiny míchá při teplotě 75 °C.
Reakční směs se ochladí, přidá se k ní 100 ml vody, výsledná směs se 15 minut míchá, pak se odsaje, zbytek na filtru se čtyřikrát promyje acetonem a vysuší se.
Získá se 33,7 g (výtěžek 80,3 %) produktu o teplotě tání 166 °C.
NlíR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře a podle něj neobsahuje produkt žádný ester.
g získaného materiálu se překrystaluje ze 250 ml isopropanolu za použití aktivního uhlí. Sraženina se odsaje a po promytí isopropanolem se vysuší. Získá se 26 g produktu.
23,8 g shora připraveného materiálu se rozmíchá ve 23S ml vody a 6,5 ml kyseliny octové, směs se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se, produkt se z filtrátu vysráží přidáním 20 ml amoniaku, odsaje se, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 70 °C ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Získá se 20,5 g produktu (výtěžek čisticí operace 67,8 %) produktu o teplotě tání 206 °C, jehož NMR a IČ spektra odpovídají očekávané struktuře.
Titr: 98,2 % (korigovaná hodnota 99,8 %j.
Analýza:
vypočteno 8,44 % Cl;
nalezeno 8,26 % Cl;
korigovaná hodnota: 8,39 %.
Obsah vody: 1,6
Příklad 31
N- [(1-(2-Cyklohexenyl)-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 36,8 g (0,130 mol) methyl-2-methoxy-4-K1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 73 ml methanolu, 46,8 g (0,260 mol) 1-(2-cyklohexen-1-yl)-2-ominomethylpyrrolidinu a 3 kapky kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18). Vzniklá suspenze se 70 hodin zahřívá k varu pod zpět ným chladičem, přičemž se výchozí ester postupně rozpouští. Reekčni směs se ochladí na 20 °C malé množství nerozpustného materiálu se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a k pastovitému zbytku se přidá 200 ml vody. Po rozmíchání produkt vykrystaluje, odsaje se, promyje se velkým množstvím vody (šestkrát vždy 80 ml vody) a dva dny se suší v sušárně při teplotě 50 °C. Bylo zjištěno, že ve filtrátu je obsažen nerozpustný olej.
Získá se 45,6 g (81 %) produktu o teplotě tání 186 °C.
Tento produkt se překrystaluje z 250 ml 95% ethanolu. Krystaly se odsají, dvakrát se promyji malým množstvím alkoholu a přes noc se suší v sušárně při teplotě 50 °C, přičemž jejich povrch mírně zežloutne.
Ziská se 35,4 g (63 %) produktu o teplotě tání 204 °C.
NMR a ič spektra produktu odpovídají očekávaná struktuře.
Příklad 32
CS 274 285 B2
N-(2-Pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl) amino] -5-chlorbenzamid
Do tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem oe předloží 141 g (0,5 mol) methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 250 ml ethylenglykolu a 100 g (1 mol) 2-aainomethylpyrrolidinu a 3mčs se 72 hodiny míchá při teplotě 70 °C.
Reakční směs se ochladí, vylije se do 1,5 litru studené vody a vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá. Vyloučený materiál se odsaje, promyje se vodou a vysuší se.
Získá se 107,2 g produktu (výtěžek 60,9 %) o teplotě tání 195 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře, ale svědčí o přítomnosti nečistot.
Filtrát se extrahuje dvakrát vždy 500 ml methylenchloridu, z extraktu se odpaří ve vakuu rozpouštědlo a zbytek se rozmíchá se 100 ml vody. Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá, puk se odsaje, zbytek na filtru se promyje a vysuší se.
Získá se 8,5 g (4,85 %) produktu o teplotě tání 188 až 190 °C.
NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře, svědčí však o tom, že produkt není čistý.
120 g produktu se překrystaluje ze 360 ml propanolu za použití aktivního ulili. Po ochlazení se krystalizační směs odsaje, zbytek oa filtru se promyje 50 ml acetonu a vysuší se. Získá se 90 g produktu.
Z filtrátu se po zahuštění získá druhý podíl produktu o hmotnosti 20 g.
110 g shora získaného produktu se suspenduje v 0,5 litru vody a suspenze se až do rozpuštění všech pevných podílů okyseluje kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná směs se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se, zalkalizuje se 10% roztokem hydroxidu sodného, vyloučený materiál se odsaje a po promyti se vysuší.
Získá se 55 g produktu, jehož NMR spektrum odpovídá uvedené struktuře.
30,8 g ehora připraveného produktu se rozpustí ve 118 ml destilované vody a 189,13 ml kyseliny chlorovodíkové. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje přidáním roztoku 21 ml 10N hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Vzniklá suspenze se 15 minut míchá, pak se vyloučená sraženina odsaje, promyje se velkým množstvím vody a 4 dny se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při teplotě 60 °C.
Získá se 25,5 g produktu o teplotě tání 206 °C.
Obsah vody: 1,3 %·
Titr (korigovaný): 100,9 %.
Analýza:
vypočteno 10,07 % Cl;
nalezeno 9,92 % Cl.
NMR a ΐδ spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 33
N-(Diethylaminoethyl)-2-allyloxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlořbenzamid Stupeň I: Methyl-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzoát
Do čtyřlitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se předloží 430 g methyl-2-hydroxy-4-acetamidobenzoátu a 2150 g kyseliny octové, směs se zahřeje zhruba na 35 až 40 °C a přidá se k ní 278 g N-chlorsukciniraidu. Teplota se udržuje na 40 °C až do rozpuštění všech pevných podílů a pak se na 23 hodiny zvýší na 50 °C. Začnou se vylučovat krystaly.
Reakční směs se ochladí na 20 °C a najednou se vylije do dvacetilitrové nádoby obsahující 2 kg ledu. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuši 3e v sušárně při teplotě 50 °C.
CS 274 285 B2
Získá se 483,5 g (96 55) produktu o teplotě tání 150 až 154 °C.
Stupeň II: Methyl-2-allyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzoát
Bo čtyřlitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se předloží 428 g methyl-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlofbenzoátu, 1990 g dimethylformamidu, 8,8 g benzyltributylamoniumchloridu, 266,6 g uhličitanu draselného a 1 64 g allylchloridu.
Reakčni směs se zahřívá najpive 1 hodinu na teplotu 50 °C, pak 1 hodinu na teplotu 60 °C, jednu hodinu na teplotu 70 °G a jednu hodinu na teplotu 80 °C, načež se ochladl na 20 °C a vylije se do nádoby obsahující 2 kg ledu a 2385 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 463 g (93 %) produktu o teplotě tání 104 až 106 °C.
Tento produkt poskytne po vyčištění překrystalováním z 1200 ml toluenu 294 g (59 55) žádané látky o teplotě tání 111 až 112 °C.
Stupeň III: Methyl-2-allyloxy-4-araino-5-chlorbenzoát
Do třílitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 293,5 g methyl-2-allyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzoátu a 1426 ml methanolu a k směsi se tenkým proudem připustí 108 g kyseliny sírové (hustota 1,83), přičemž se teplota nechá vystoupit. Reakčni směs se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 20 °C a vylije se do nádoby obsahující 1300 g ledu a 5000 ml vody.
Výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se vyloučená sraženina odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 60 °C.
Získá se 241 g (96 55) produktu o teplotě tání 110 °C.
Stupeň IV: Methyl-2-allyloxy-4-isothiokyanato-5-chlorbenzoát
Do dvoulitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 241 g methyl-2-allyloxy-4-amino-5-chlorbenzoátu, 116 g uhličitanu draselného a 1345 g 1,2-dichlorethanu a k směsi se při teplotě 20 °C přikape 148 g thiofosgenu.
Reakčni směs se zahřívá 2 hodiny na 50 až 60 °C, pak 2 hodiny na 70 až 80 °C, načež se ochladí na 20 °C. Vyloučené soli se odfiltrují, promyjí se malým množstvím dichlorethanu a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C.
Pa3tovitý zbytek se přenese do kádinky a rozpustí se v 500 ml petroletheru. Vytvoří se velmi tvrdé krystaly a hrudkovité shluky. Směs se nechá přes noc stát při teplotě zhruba 0 až 5 °C, pak se pevný materiál odsaje, promyje se malým množstvím petroletheru a vysuší se na vzduchu.
Získá se 240 g (85 55) produktu o teplotě tání 74 až 75 °C.
Stupeň V: Jíethyl-2-allyloxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino] -5-chlorbenzoát
Do čtyřlitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 152 g ethylendiaminu a 845 Ml methylenchloridu a k této směsi se při teplotě 20 °C mírným proudem připustí roztok 240 g methyl-2-allyloxy-4-isothiokyanato-5-chlorbenzoátu ve 1270 ml methylenchloridu.
Reakčni směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C, pále se k ní přidá 845 ml vody, směs se 1 hodinu míchá, načež se organická fáze oddekantuje, dvakrát se promyje 850 ml vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Získá se velmi hustý žlutý olejovitý zbytek, k němuž se přidá 1690 ml ethanolu, směs se zahřívá zhruba na 30 až 35 °C až do rozpuštění všech pevných podílů, načež se z ní ve vakuu odpaří 400 ml rozpouštědla.
Zbylý roztok se zahřeje na 60 °C a z přikapávací nálevky se k němu přidá roztok 338 g trihydrátu octanu olovnatého ve 1350 ml vody. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená černá sraženina se při teplotě okolo 70 °C odfiltruje.
CS 274 265 B2
Filtrát se po ochlazení na 20 °C promyje ethanolem a okyselí se roztokem ’7 ml kyseliny sírové (hustota 1,83) ve 212 ml vody. Přidá se 1500 ml vody, ze směsi se ve vakuu při teplotě lázně 60 °C odpaří 1400 ml ethanolu a zbytek se nechá přes noc stát při teplotě 20 °C.
Po vyčeření aktivním uhlím se směs zfiltruje a filtrát se zalkalizuje přidáním 211 ml amoniaku (hustota 0,90). Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší v sušárně při teplotě 50 až 60 °C.
Získá se 215 g (82 %) produktu o teplotě tání 174 až 178 °C.
Stupeň VI: N-(Diethylaminoethyl)-2-allyloxy-4-[(111-4,5-dihydro-2-imidazolyl)aminc]-5-chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 37 G 2-allyloxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 43 g diethylaminoethylsminu a 60 ml methanolu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (73 °C). Původně hustá suspenze řídne a nakonec přejde na roztok. Po 96 hodinách se reakční směs ochladí na 20 °C, krystalický materiál se odfiltruje a po promytí methanolem se vysuší v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 37 g (první podíl) produktu o teplotě tání 194 °C.
Filtrát se odpaří ve vakuu a k olejovitému zbytku se přidá 200 ml vody, čímž se tento zbytek přivede ke krystalizaci. Tento druhý podíl produktu o hmotnosti 8 g se rozpustí ve 35 ml vroucího ethanolu a z roztoku se nechá při teplotě místnosti vykrystalovat produkt, který se odfiltruje a vysuší se při teplotě 50 °C.
Tímto způsobem se získají 3 g (třetí podíl) produktu. Výtěžek činí 37 + 3 = 40 g, což odpovídá 85 % teorie.
Tento třetí podíl se spojí s prvním podílem a směs se dvakrát překrystaluje - nejprve z 200 ml a pak ze 165 ml ethanolu, přičemž podíl z výše zmíněné první krystalizace se vysuší.
Získá se 28 g (60 %) produktu o teplotě tání 194 °C.
Produkt je v podstatě nerozpustný ve vodě (rozpouští se pouze na 1% roztok). Hydrochlorid připravený pro okamžité použití se ve vodě rozpouští na 20% roztok.
NHR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Příklad 34
N- [i-(1-Cyklohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl] -2-allyloxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 37 g methyl-2-allyloxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 45 g 1-(1-cyklohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidinu a 75 ml methanolu.
Směs se 96 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 20 °C a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, k zbytku se přidá 250 ml vody a směs 3e nechá krystalovat Krystalický materiál se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 46 g (81 %) produktu o teplotě tání 194 °C.
Shora připravený produkt se překrystaluje z 89 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 120 ml vody. Po filtraci se filtrát zalkalizuje amoniakem, vyloučené krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší 3e v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 18 g (32 %) produktu o teplotě tání 189 °C.
Příklad 35
N-(Allyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbcnzamid
Do tříhrdlé jednolitrové banky opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem se předloží
CS 274 285 B2
85,05 ε methyl-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 200 ml ethylenglykolu a 51,3 g allylaminu a směe se 2a míchání 2 hodiny zahřívá na 70 až 75 °C.
Po přidání 200 ml vody a 30 ml 40# roztoku hydroxidu sodného se v míchání při teplotě 70 až 75 °C pokračuje ještě 1 hodinu, pak se reakční směs ochladí a odsaje se. Zbytek na filtru se promyje nejprve dvakrát 250 ml vody a pak dvakrát 125 ml acetonu a vysuší se při teplotě 70 °C.
Získá se 80,7 g (výtěžek 87,1 %) produktu o teplotě tání 224 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře a svědčí o přítomnosti cca 10 % esteru, čištění g shora připraveného produktu se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 550 ml dimethylformamidu obsahujícího 25 # vody. K roztoku se přidá aktivní uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se nechá přes noc krystalovat v chladničce.
Krystaly se odsaji a po promytí acetonem se vysuší. Získá se 66 g šedě zbarveného materiálu, který se rozpustí ve 1320 ml vody a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se vyčeří aktivním uhlím a produkt se vysráží přidáním 50 ml amoniaku.
Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí se vysuší. Tento produkt stále ještě obsahuje ester.
Shora získaný produkt se 3 hodiny míchá při teplotě 80 °C v 660 ml vody obsahující 20 g hydroxidu draselného v peletkách. Směs se za horka zfiltruje a zbytek na filtru se promyje dvakrát vždy 300 ml vody. Filtrační koláč se rozpustí ve 3 litrech vody a 30 ml koncentrované kyseliny chlovovodikové (pH 1), roztok se vyčeří aktivním uhlím a produkt se vysráží přidáním 50 ml amoniaku. Směs se nechá přes noc stát v chladničce, pak se promyje vodou a 5 dnů se suší při teplotě 60 °C ve vakuu nad oxidem fosforečným.
Získá se 44,6 g (výtěžek čisticí operace činí 56,5 %) žádaného produktu.
Teplota tání (Kofler): 225 °C.
Obsah vody: méně než 0,1 #.
Titr: 99,6 %.
Analýza:
vypočteno 11,48 % Cl;
nalezeno 11,47 % Cl.
NMR a IČ spektra odpovídají uvedená struktuře.
Příklad 36
N-(Ysopropyl)-2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené michadlem, teploměrem a chladičem se předloží 85,05 g methyl-2-methoxy-4-KlH-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 200 ml ethylenglykolu a 53,1 g isopropylaainu a směs se za míchání 120 hodin zahřívá na 70 až 75 °C
Po přidání 200 ml vody a 30 ml 40% roztoku hydroxidu sodného se v míchání při teplotě 70 až 75 °C pokračuje další hodinu, načež se reakční směs ochladí a odsaje se. Zbytek na filtru se promyje nejprve dvakrát 250 ml vody a pak dvakrát 125 »1 acetonu a vysuší se při teplotě 70 °C.
Získá se 65,5 g (výtěžek 70,3 %) produktu o teplotě tání 251 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá uvedené struktuře - obsah esteru je na hranici možností stanovení.
Čištění
64,2 g shora připraveného produktu se za horka (110 °C) rozpustí ve 275 ml dimethylform
OS 274 285 B2 amidu, roztok se vyčeři aktivním uhlím, zfiltruje se a nechá se přes noc krystalovat v chladničce. Krystaly se odsají a po promyti acetonem se vysuší.
Získá se 47,6 g produktu o teplotě tání 251 °C.
Tento materiál se rozpustí ve 475 ml vody a 15 ml koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové, roztok se vyčeři aktivním uhlím, zfiltruje se a z filtrátu se produkt vysráží 30 ml 25% amoniaku. Směs se nechá 2 hodiny stát v chladničce, pak se produkt odsaje, promyje se vodou a 4 dny se suší nad oxidem fosforečným ve vakuu při teplotě 60 °C.
Získá se 41,8 g žádaného produktu (výtěžek čisticí operace 65 %).
Teplota tání (Kofler): 249 °C.
Obsah vody: 0,1 %.
Titr: 100,0 %.
Analýza:
vypočteno 11,41 % Cl, 18,03 % N;
nalezeno 11,39 % Cl, 18,12 % N.
NMR a IČ spektra produktu odpovídají uvedené struktuře.
Přiklad 37
N-(Liethylaminoethyl)-2-methoxy-4- [(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenza-nid Stupeň I: N- (5-Methoxy-4-methoxykarbonyl-2-chlorfenyl)-N2-hydroxy-1-ethyl)thiomočovina
Do dvoulitrové banky opatřené michadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 71 ml ethanolaminu a 350 ml methylenchloridu a k směsi se za chlazení na 15 až 20 °C přikape zfiltrovaný roztok 181 g methyl-2-methoxy-4-isothiokyanato-5-ohlorbenzoátu ve 100 ml methylenchloridu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se 1,5 hodiny míchá. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím methylenchloridu a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 188 g (84 %) produktu o teplotě tání 164 až 170 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Stupeň II: Methyl-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzoát
Do jednolitrové baňky opatřené michadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 64 g N-(5-methoxy-4-methoxykarbonyl-2-chlorfenyl)-N'-(2-hydroxy-1-ethyl)thiomočoviny a 375 ml methanolu a k směsi se za chlazení na 20 °C přikape 20 ml kyseliny sírové (hustota 1,83).
Reakční směs 3e 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 1000 ml vody a 300 g ledu. Vodná směs se amoniakem (hustota 0,90) zalkalizuje na pH 9 až 10, vyloučená sraženina se odsaje a po promyti vodou se vysuší v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 56 g (93 %) produktu o teplotě tání 189 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Stupeň III: N(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4- 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 45 g methyl-2-methoxy-4- [(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzoátu, 90 ml methanolu a 41,3 g diethylaminoethylaminu. Směs se dva dny a dvě noci zahřívá k varu pod zpětným chla dičem (70 °C), výsledný roztok se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
K odparku se přidá 150 ml vody a 450 ml ethylacetátu, vykrystalovaný produkt se odsaje promyje se malým množstvím etheru a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 41,5 g (72 %) produktu o teplotě tání cca 112 °C.
GS 274 285 B2
Tento materiál se dvakrát překrystaluje (filtrace za horka; aktivní uhlí) nejprve z 530 ml a pak ze 450 ml ethylacetátu.
Získá se 20 g (34 %) produktu o teplotě tání 162 °C.
Získaný materiál sice představuje žádaný produkt, obsahuje však stále ještě malé množství rozpouštědla. Tento materiál se tedy rozpustí ve 180 ml vody a 12 ml kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18), roztok se zfiltruje a filtrát se přidáním amoniaku (hustota 0,90) zalkalizuje na pH 9 až ,0.
Vzniklá suspenze se nechá 2 hodiny stát, pak se vyloučený materiál odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 15,5 g (27 %) produktu o teplotě tání 166 °C.
NMR spektrum produktu odpovídá očekávané struktuře.
Příklad 38
N-(Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 45 g methyl-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzoátu, 50 ml 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 90 ml methanolu a směs se 3 dny míchá za varu pod zpětným chladičem (70 °C), přičemž se pevné podíly postupně rozpouštějí.
Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k pastovitému zbytku se přidá 300 ml vody. Výsledná směs se extrahuje nejprve 400 ml a pak 100 ml methylenchloridu.
Organická fáze se třikrát promyje 200 ml vody a pak se odpaří ve vakuu k suchu. Pastovitý zbytek se krystaluje ze 300 ml ethylacetátu. Krystaly se odsají, promyjí se malým množstvím rozpouštědla a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 47,5 g (80 %) produktu o teplotě tání 144 až 148 °C.
Tento materiál se překrystaluje z 200 ml methanolu. Krystalizačni směs se nechá 4 hodiny stát v chladničce, pak se krystaly odsají, promyjí se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 31 g produktu (výtěžek 52 %).
Tento pevný materiál se rozpustí ve 285 ml vody a 15 ml kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18). Roztok se zfiltruje a z filtrátu se báze znovu vysráží přidáním 25 ml amoniaku (hustota 0,90). Vytvoří se velké hrudkovité shluky produktu, které se odsají, rozdrtí se a za vlhka se rozpustí ve 100 ml methanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se úplně rozpustí všechny pevné podíly a vzniklý roztok se nechá 1,5 hodiny stát v chladničce k vykrystalování.
Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 22 g (37 %) produktu o teplotě tání 147 °C.
IČ a NMR spektra produktu odpovídají očekávané struktuře.
Příklad 39
N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Stupeň I: Methyl-2-methoxý-4- [(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzoát
Do čtyřlitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou se předloží 104 g N-(2-chlor-4-methoxykarbonyl-5-methoxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-1-ethyl)thiomočoviny, 846 ml methanolu a 80 g methyljodidu, směs se 1 hodinu zahřívá na 50 až 55 °C, pak se ochladí na 40 °C a tenkým proudem se k ní připustí roztok 20 g sodíku ve 320 ml methanolu. Výsledná směs se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se nechá stát přes noc.
K reakční směsi se přidá roztok 40 g chloridu amonného v 1 000 ml vody a 40 ml amoniaCS 274 285 B2 ku (hustota 0,90) a z výsledného roztoku se odpařením ve vakuu odstraní methanol. K odparku se přidá 40 ml amoniaku (hustota 0,90) v 600 ml vody a vyloučená sraženina se odsaje·
Krystalický produkt se rozpustí bez zahřívání v roztoku 30 ml kyseliny chlorovodíkové (hustota 1,18) ve 300 ml vody, roztok se zfiltruje a filtrát se zalkalizuje přidáním 40 ml amoniaku (hustota 0,90),
Produkt se vysráží ve formě pryskyřičnaté látky, která zkrystaluje. Bílý pevný produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Ziská se 68,5 g (výtěžek 74 %) produktu o teplotě tání 154 °C.
NMR spektrum produktu svědčí o přítomnosti malého množství nečistot.
Stupeň II: N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzamid
Do banky o objemu 250 ml, opatřené michadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 34,2 g methyl-2-methoxy-4-L(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 70 ml methanolu a 33 g diethylaminoethylaminu a směs se zhruba 31 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem (cca 70 °C). Asi po dvouapůlhodinovém varu pod zpětným chladičem dojde k úplnému rozpuštění všech pevných podílů.
Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, vyloučený hustý pryskyřičnatý materiál se rozpustí přidáním 100 ml methylenchloridu a roztok se promyje třikrát 50 ml vody. Po přidání 150 ml butylacetátu se methylenchlorid odpaří ve vakuu, přidá se 200 ml butylacetátu, směs se k opětnému rozpuštění všech pevných látek zahřeje a pak se nechá krystalovat přes noc při teplotě 20 °C. Krystaly se odsají a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 25 g (výtěžek 57 %) žádaného produktu.
Bílý pevný produkt se překrystaluje ze 100 ml isopropanolu. Po tříhodinovém stání v chladničce se vyloučené krystaly odsají, promyjí se malým množstvím rozpouštědla a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu činí 22,5 g (51 %).
Produkt se rozpustí ve 150 ml vody a 173 ml IN kyseliny chlorovodíkové, roztok se zfiltruje a filtrát se zalkalizuje přidáním 20 ml amoniaku (hustota 0,90). Reakční směs se nechá 2 dny krystalovat při teplotě 20 °C, pak se krystalický materiál odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 18 e (výtěžek 41 %) žádaného produktu o teplotě tání 137 °C.
NMR a ič spektra produktu odpovídají uvedené struktuře očekávaného produktu.
Příklad 40
N-( 1 -Cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro~2-oxazolyl)amino]-5chlorbenzamid
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené michadlem, teploměrem a chladičem, se předloží 42,7 g methyl-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzoátu, 65 ml methanolu a 46,2 ε l-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a suspenze se zahřívá 26 hodin k varu pod zpětným chladičem (72 °C). Po 2,5 hodiny se všechny pevné podíly úplně rozpustí.
Reakční směs se ochladí na 20 °C, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se krystaluje ze 125 ml ethylacetátu. Krystalizační směs se nechá 4 hodiny stát v chladničce, pak se vyloučené krystaly odsají, promyjí se třikrát 30 ml ethylacetátu a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Získá se 32,3 g (výtěžek 53 %) produktu o teplotě tání 159 °C.
Produkt se překrystaluje nejprve z 80 ml 95% ethanolu a pak bez sušení z 1200 ml ethylacetátu. Krystaly se odsají, promyjí se malým množstvím ethylacetátu a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °G.
CS 274 285 B2
Výtěžek žádaného produktu tajícího při 161 °C činí 20 g (33 %)·
NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře očekávaného produktu.
Monohydrochlorid připravený pro okamžité použití je zhruba ze 32 % rozpustný ve vodě.
Byly zkoumány farmakologické vlastnosti sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejich toxicita. Chemická struktura popisovaných sloučenin svědčí o tom, že zmíněné látky jsou příbuzné různým již dříve popsaným methoxybenzamidovým derivátům o nichž je známo, že vykazují antidopaminergní vlastnosti projevující se při jejich aplikaci v různých dávkách, a že je lze používat k terapeutickým aplikacím jako antiemetika nebo psychotropní léčiva. Provedené biochemické a farmakologické testy prokázaly, že vzdor své chemické podobnosti sloučeniny podle vynálezu
- se při testech in vitro nevážou na dopaminergní receptury, aí už jde o receptury typu D, nebo D2;
- nezpůsobují zvýšení prolaktinu in vivo, což je typický biochemický účinek antidopaminergních léčiv, jejichž mechanizmus účinku spočívá v blokádě určitých receptorů dopaminu v hypofýze;
- nepůsobí proti určitým charakteristickým efektům (emese, šplhavá činnost, hyperaktivita, stereotypní pohyby apod.) vyvolaným u psů, krys a myší podáním látek působících jako dopaminergní agonisty, jako jsou apomorfin a amfetamin, které se běžně používají v současné době ve farmakologii k zjištování a měření antidopaminergních účinků léčiv;
- nemají centrální depresivní účinky, s výjimkou některých případů aplikace vysokých dávek, kde však tento účinek může být spíše toxického než neuroleptického typu, a
- nezpůsobují katalepsii jak je u neuroleptik obvyklé.
Skutečnost, že nedochází k vazbě na dopaminergní receptory dokládají testy in vitro na preparátech striatu krysy, které spočívají ve studiu substituce specifických ligandů dopaminových receptorů sloučeninami podle vynálezu. Při těchto testech bylo například zjištěno, že v případě sloučeniny z příkladu 1 je 50% inhibiční koncentrace pokud jde o ^H-spiperon, což je ligand D2 receptorů, vyšší než 10“Ήί, a že nedochází k žádné substituci ^H-piflutixolu, což je ligand D, receptorů.
Skutečnost, že po aplikaci sloučenin podle vynálezu nedochází k zvýšení hladiny prolaktinu v krvi, dokládají testy na samcích krys, jimž se sloučenina z příkladu 1 podává subkutánně v dávce 1 mg/kg. Test byl proveden na 8 krysách, jimž byla krev odebrána za 10 a 30 minut po aplikaci testované látky. V seru těchto zvířat nebylo pozorováno zvýšení obsahu prolaktinu. Při srovnávacím testu prováděném za analogických podmínek, za použití referenčního antidopaminergního činidla (Sulpirid) bylo zjištěno, že toto referenční činidlo aplikované ve stejné dávce jako testovaná látka zvyšuje základní hladinu prolaktinu v krvi zhruba na desetinásobek.
Skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu nepůsobí proti specifickým účinkům apomorfinu, byla prokázána testy na psech (zvracení) (až do eubkutánní dávky 100 ^ug/kg nebyl účinek významný), testy na krysách (stereotypní chování) a testy na myších (šplhání). Bylo zjištěno, že testované sloučeniny v žádném z těchto testů nevykazují žádný účinek, a to ani při velmi vysokých dávkách, jako V dávce 100 mg/kg.
Skutečnost, že popisované sloučeniny nemají žádný kataleptigenní účinek, dokládají testy na krysách. Při těchto testech bylo zjištěno, že ani po aplikaci velmi vysokých dávek (100 mg/kg subkutánně) nejsou zvířata schopna setrvat v nehybné (strnulé) poloze.
V souladu s tím, co bylo uvedeno výše, nelze tedy sloučeniny podle vynálezu v žádném případě považovat za antidopaminergní činidla působící jako neuroleptika.
Naproti tomu vykazují popisované sloučeniny neočekávanou a důležitou schopnost stimulo vat motorickou aktivitu nejen u hlodavců (krysy a myši), ale i u primátů (opice z čeledi
CS 274 285 B2 kosmanovitých). Tato schopnost byla doložena testem na krysách umístěných v individuálních klecích vybavených fotobuňkami. Motorická aktivita byla měřena na základě počtu přerušení dráhy světelného paprsku procházejícího klecí. Měření byla prováděna mezi 20,00 a 22,00 h a výsledky se vyjadřují jako procentické hodnoty vztažené na stav u kontrolních zvířat (krys). Zaznamenává se rovněž vzhled zvířat.
Aktivační účinek sloučenin z různých příkladů provedení, vyjadřovaný v procentech vzhledem k stavu u kontrolních zvířat, je zpracován graficky a znázorněn připojenými obrázky 1 až 15. Testované sloučeniny byly aplikovány subkutánně nebo intra accumbens v různých dávkách. V grafech na obrázcích 1 až ,5 jsou na ose úseček vyneseny dávky testovaných látek, přičemž zkratkou s. c. se označuje podání subkutánní a zkratkou intra-ACB podání intra accumbens. Na ose pořadnic jsou pak vyneseny procentické hodnoty.
Symboly u jednotlivých hodnot motorické aktivity mají následující významy:
C = kontrolní pokus
A = zvířata čilá hvězdička = zvířata méně čilá
Q = zvířata zklidněná
T = projovy toxicity
Na obrázku 15, kde je graficky znázorněno zvýšení motorické aktivity opic (kosman), jsou na ose úseček pod jednotlivými dávkami uvedena v závorkách čísla příkladů, v nichž byly testované látky připraveny. Na obrázcích 1 až 14 jsou graficky znázorněny hodnoty zvýšení motorické aktivity následujících sloučenin:
obrázek
č.
sloučenina z příkladu
č.
9
11 12
2 9
18 27
14
Odpovídajícáoitesty bylo rovněž prokázáno, že aktivační účinek sloučeniny podle vynálezu trvá i při chronickém ošetřování.
Na obrázku 16 je graficky znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 1 aplikované subkutánně krysám v dávce 0,1 mg/kg. Tato dávka se krysám podává dvakrát denně po dobu 48 dnů. Mo torická aktivita se zaznamenává pomocí fotobuněk, stejně jako u testů, při nichž byla stanovována účinnost jednorázové dávky.
Aktivační účinnost sloučenin podle vynálezu dokládají rovněž testy na opicích čeledi kosmanovitých, které jsou individuálně umístěny v klecích opatřených dvěma vodorovně uspořádanými tyčemi. Pohyby zvířete mezi podlahou a stěnami klece, prostřední tyčí a horní tyčí se zaznamenávají pomocí fotobuněk.
Vzhledem k těmto aktivačním účinkům sloučenin podle vynálezu se k zkoumání možného anti depresivního účinku používá modelový pokus na zvířatech, u nich se vyvolá charakteristický depresivní stav, jako jsou například myši premedikované 18 hodin před zahájením testu intra37
CS 274 285 B2 peritoneélním podáním reserpinu v dávce 5 mg/kg nebo krysy, jimž se podává resei^in intra-accumbens v dávce 1 ^ug/24 h. Sloučenina z příkladu 1, aplikovaná subkutánně v dávce 0,1 mg/kg, zabraňuje motorické depresi a ptose a je v této dávce stejně aktivní jako imipramin aplikovaný intraperitoneálně v dávce 30 mg/kg.
V průběhu tohoto farmakologického výzkumu byla rovněž provedena toxikologická studie nejvýrazněji účinné látky ze skupiny testovaných sloučenin, jíž je sloučenina z příkladu 1. V následujícím přehledu jsou uvedeny akutní toxicity sloučeniny z příkladu 1 při různých způsobech aplikace, vyjadřované pomocí hodnot LD^q (50% letálni dávka).
Akutní toxicita sloučeniny z přikladu 1 způsob podání intravenosní subkutánni intraperitoneální orální
LD50 (mg/kg)
12,8 - 14,4 52 - 54 37,7 - 40,8 165 - 180
Studium farmakologických účinků sloučenin podle vynálezu svědčí o tom, že nejaktivnější z těchto látek je možno používat jako terapeutická činidla u některých forem deprese nebo/a psychomotorické inhibice.

Claims (16)

1. Způsob výroby substituovaných benzamidů obecného vzorce I
CONH - A
N - Rg (T) ,
R
Z N
R
R ve kterém
A představuje alkylovou skupinu, alkenylovouskupinu, diethylaminoethylovou skupinu nebo zbytek vzorce
- CH «7
CS 274 285 B2 kde
Ry znamená atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkenylalkylovou skupinu,
R, a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou či alkenylovou skupinu R2, R^, Rj a Rg představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
X znamená atom halogenu, jako chloru nebo bromu,
Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, jako chloru nebo bromu a
Z znamená skupinu NH nebo atom kyslíku či síry, přičemž shora zmíněné cyklické nebo alifatické alkylové a alkenylové skupiny obsahují nejvýše 6 atomů uhlíku, Jejich optických isomerů a jejich fyziologicky upotřebitelných adičních solí, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II (II), ve kterém
R1, Rg, R^, R^, R^, Rg, X, Y a Z mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, jako alkylester nebo smíšený anhydrid vzniklý reakcí s alkyl-halogenformiátem, nechá reago vat s aminem obecného vzorce III
A - NH2 (III), ve kterém
A má shora uvedený význam, vzniklá sloučenina se popřípadě převede reakcí s odpovídajícím alkyl- či alkenylbromidem na příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rg představuje shora definovanou alkylovou nebo alkenylovou skupinu a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce
CS 274 285 B2
R,
CONHCH0CH9N
OCH.
‘3
Y
N - R.
Λ '5
R.
‘4 ve kterém
X, Y, Z, R2, R^, R^, R5 a Rg mají význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamidu.
4. Způsob podle hodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[N-ethyl-N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamidu.
5. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-3,5-dichlor-4-β1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino] benzamidu.
6. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[(1H-4t5-dihydro-4“dimethyl-2-imida zolyl)amino]~5-chlorbenzamidu.
7. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N- [2-(diethylomino)ethyl]-2-methoxy-4- [(4,5-dihydro-1,3-thinzol-2-yl)amino] -5-chlorhenznmidu.
8. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzamidu.
9. Způsob podle hodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
CS 274 285 B2
R3
ve kterém
X, Y, Z, R2, R^, Rp Rp Rg a R? mají význam jako v bodu 1.
10. Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]benzamidu.
11. Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N- [(1-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl)methyl] -2-methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenz amidu.
12. Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N- [(1-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imiduzolyl)amino]-5-chlorbenzamidu.
13· Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamidu.
14. Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzamidu.
15· Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku N-(1-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino] -5-chlorbenz amidu.
16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku N-(allyl)-2-methoxy-4-£(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamidu.
8 výkresů
CS960386A 1985-12-19 1986-12-19 Method of substituted benzamides production CS274285B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8518829A FR2592042B1 (fr) 1985-12-19 1985-12-19 Nouveaux ortho-anisamides, leur procede d'obtention, et leurs applications therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS960386A2 CS960386A2 (en) 1990-09-12
CS274285B2 true CS274285B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=9325965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS960386A CS274285B2 (en) 1985-12-19 1986-12-19 Method of substituted benzamides production

Country Status (37)

Country Link
US (2) US4835172A (cs)
EP (1) EP0236646B1 (cs)
JP (1) JPS62246553A (cs)
KR (1) KR930004653B1 (cs)
CN (1) CN1018454B (cs)
AR (1) AR242193A1 (cs)
AT (1) ATE57376T1 (cs)
AU (1) AU586057B2 (cs)
CA (2) CA1298301C (cs)
CH (1) CH671396A5 (cs)
CS (1) CS274285B2 (cs)
DD (1) DD260495A5 (cs)
DE (2) DE3674916D1 (cs)
DK (1) DK612886A (cs)
ES (1) ES2036178T3 (cs)
FI (1) FI865190A (cs)
FR (1) FR2592042B1 (cs)
GB (1) GB2184723B (cs)
GR (1) GR3002524T3 (cs)
HU (1) HU196794B (cs)
IE (1) IE59212B1 (cs)
IL (1) IL81010A (cs)
IN (1) IN163130B (cs)
IS (1) IS1448B6 (cs)
MA (1) MA20835A1 (cs)
NO (1) NO168176C (cs)
NZ (1) NZ218675A (cs)
OA (1) OA08564A (cs)
PH (2) PH24365A (cs)
PL (1) PL148408B1 (cs)
PT (1) PT83982B (cs)
SU (1) SU1496632A3 (cs)
TN (1) TNSN86165A1 (cs)
YU (1) YU44796B (cs)
ZA (1) ZA869560B (cs)
ZM (1) ZM10686A1 (cs)
ZW (1) ZW24886A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295350B1 (fr) * 1987-06-17 1992-11-11 Laboratoires DELAGRANGE Application du N-[2-(diethylamino)ethyl]2-methoxy 4-[(1-H 4,5-dihydro-2-imidazolyl) amino]5-chloro benzamide comme anxiolytique et anti-psychotique
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
FR2640507A1 (fr) * 1988-12-20 1990-06-22 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme anxiolytiques et anti-psychotiques
FR2645742A1 (fr) * 1989-04-12 1990-10-19 Delagrange Laboratoires Application de derives de 2-methoxy 4-(4,5-dihydro 2-imidazolyl (ou 2-oxazolyl) amino) 5-chloro benzamide dans le traitement des troubles de la fonction cognitive
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US20050140688A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Kim Pallister Method and mechanism for programmable filtering of texture map data in 3D graphics subsystems

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR1539104A (fr) * 1967-07-31 1968-09-13 Ile De France Nouveaux benzamides et leur procédé de préparation
US3682968A (en) * 1969-06-25 1972-08-08 Merck & Co Inc Anti-inflammatory salicylic acid derivatives
DE1963193A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag N-substituierte 2-Arylimino-oxazolidine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasiticide
FR2432513A1 (fr) * 1977-10-24 1980-02-29 Merieux Inst Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments
DE2905883A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Sohn Ingelheim Radioimmuntest fuer clonidin
CA1201066A (en) * 1981-11-20 1986-02-25 Alcon Laboratories, Inc. N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3514351A1 (de) * 1985-04-20 1986-11-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-(n-alkinyl-n-phenyl)amino)-imidazolinderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
JPS6341471A (ja) * 1986-08-08 1988-02-22 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ゾリジン誘導体、その製造法及び殺ダニ剤
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
FR2592042B1 (fr) 1988-03-25
GR3002524T3 (en) 1993-01-25
YU44796B (en) 1991-02-28
DK612886A (da) 1987-06-20
NO865148D0 (no) 1986-12-18
CN1018454B (zh) 1992-09-30
HUT43844A (en) 1987-12-28
KR870006008A (ko) 1987-07-08
IL81010A (en) 1991-06-30
IS3178A7 (is) 1987-06-20
IE863270L (en) 1987-06-19
DE3643103A1 (de) 1987-06-25
IE59212B1 (en) 1994-01-26
FI865190A (fi) 1987-06-20
GB2184723A (en) 1987-07-01
YU217986A (en) 1987-12-31
OA08564A (fr) 1988-09-30
ZA869560B (en) 1987-11-25
ZM10686A1 (en) 1987-11-27
US4914117A (en) 1990-04-03
EP0236646A1 (fr) 1987-09-16
IN163130B (cs) 1988-08-13
PH24469A (en) 1990-07-18
PT83982B (pt) 1989-01-17
PT83982A (en) 1987-01-01
PH24365A (en) 1990-06-13
AU6668786A (en) 1987-06-25
MA20835A1 (fr) 1987-07-01
KR930004653B1 (ko) 1993-06-02
IS1448B6 (is) 1991-01-16
AR242193A1 (es) 1993-03-31
CS960386A2 (en) 1990-09-12
NO168176C (no) 1992-01-22
CA1299579C (fr) 1992-04-28
CA1298301C (fr) 1992-03-31
PL148408B1 (en) 1989-10-31
CN86108972A (zh) 1987-11-18
FR2592042A1 (fr) 1987-06-26
GB8630143D0 (en) 1987-01-28
EP0236646B1 (fr) 1990-10-10
DK612886D0 (da) 1986-12-18
ES2036178T3 (es) 1993-05-16
JPS62246553A (ja) 1987-10-27
TNSN86165A1 (fr) 1990-01-01
NZ218675A (en) 1990-06-26
NO865148L (no) 1987-06-22
ATE57376T1 (de) 1990-10-15
SU1496632A3 (ru) 1989-07-23
DD260495A5 (de) 1988-09-28
ZW24886A1 (en) 1987-05-13
GB2184723B (en) 1989-12-28
DE3674916D1 (de) 1990-11-15
HU196794B (en) 1989-01-30
NO168176B (no) 1991-10-14
FI865190A0 (fi) 1986-12-18
US4835172A (en) 1989-05-30
CH671396A5 (cs) 1989-08-31
PL263078A1 (en) 1988-04-14
AU586057B2 (en) 1989-06-29
IL81010A0 (en) 1987-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69116909T2 (de) 3,5-Di-tertiärbutyl-4-hydroxyphenylmethylenderivate von 2-substituierten Thiazolidinonen, Oxazolidinonen und Imidazolidinonen als antientzündlich wirkende Mittel
US3586670A (en) Isothiocyanobenzazoles and use thereof as anthelmintics
US3843668A (en) Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles
US3725404A (en) 2-amino-4,4-di-substituted-4h-3,1-benzoxazines
US3704296A (en) Substituted thiazolidine-4-ones
HU192972B (en) Process for producing substituted phenyl-/sulfonyl-oxy/-benzimidazole-carbamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69319391T2 (de) 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Derivate als Angiotensin II Antagonisten
DE1954584A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
US4490527A (en) Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
CS274285B2 (en) Method of substituted benzamides production
US4046753A (en) Substituted 2-phenylhydrazino and 2-phenylazo thiazolines
DE69712608T2 (de) Protonenpumpinhibitoren
DE69519315T2 (de) Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE2723464A1 (de) Aryltrifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
US4289778A (en) 2-(Substituted imino)-N-(3-substituted phenyl)-3-thiazolidinecarbothioamides
DE2800062A1 (de) Benzokondensierte heterocyclische fuenfring, ihre herstellung und verwendung
FR2563519A1 (fr) Derives d'iminothiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3213027A1 (de) 2,3-disubstituiertes 5,6-dihydroimidazo (2,1-b) thiazol, dessen salze, verfahren zu dessen bzw. deren herstellung und dieses bzw. diese enthaltendes entzuendungshemmendes mittel
DD258812A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer ixoxazolderivate
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
EP0183190A1 (de) Benzamide und Salze
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
DK171110B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof