CS225001B1

CS225001B1 - The 2-substituting derivates of 5-/6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl/-pentan acids, their esters and their production

Info

Publication number: CS225001B1
Application number: CS843380A
Authority: CS
Inventors: Jan Ing Csc Benes; Vladimir Rndr Csc Pouzar; Rudolf Rndr Csc Kotva; Jiri Ing Csc Krepelka
Original assignee: Benes Jan; Pouzar Vladimir; Kotva Rudolf; Krepelka Jiri
Priority date: 1980-12-03
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1984-02-13

Abstract

Vynález se týká nových 2-substitučních derivátů kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4- -dihydropyrimidin-5-yl)pentanovéla jejich esterů, tj. 2-substitučních derivavu preparátu Damvar. Struktura nových látek je vyjádřena obecným vzorcem I H_JZ ch2 ch2 ch2 ch2 coor1 OH ve kterém R1 značí atom vodíku nebo alkylskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku v přímém řetězci a R‘ značí zbytek primárního nebo sekundárního aminu. Vynález se týká rovněž způsobu výroby uvedených látek spočívajícím v kondensaci přísluěně substituovaných guanidinů s triethylesterem kyseliny 1,1,7-heptantriové. Látky vykázaly podobné biologické účinky jako Damvar; antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory á potenciační účinek na 5-fluoruracil.The invention relates to novel 2-substitution derivatives of 5- (6-hydroxy-4-oxo-3,4- -dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid esters, i.e., 2-substitution derivative Damvar. The structure of new substances is formula I H_JZ ch2 ch2 ch2 ch2 coor1 OH wherein R 1 is hydrogen or alkyl with one to three carbon atoms in the straight chain and R ‘denotes the primary or a secondary amine. The invention also relates to a method of manufacture condensation of said substances appropriately substituted guanidines with triethyl ester 1,1,7-heptantrioic acid. Substances showed similar biological effects as Damvar; antineoplastic effect in animals with experimental tumors, potentiating effect on 5-fluorouracil.

Description

(54) 2-Substituční deriváty kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, jejicn estery a způsob jejich výroby(54) 5- (6-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid 2-substituted derivatives, esters thereof and a process for their preparation

Vynález se týká nových 2-substitučních derivátů kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanovéla jejich esterů, tj. 2-substitučních derivavu preparátu Damvar. Struktura nových látek je vyjádřena obecným vzorcem I ^H _JZ ch₂ ch₂ ch₂ ch₂ coor¹ The invention relates to novel 5- (6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid 2-substitution derivatives, i.e. 2-substitution derivatives of Damvar. The structure of the new substances is represented by the general formula I ^H ₂ N CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ COOR ¹

OH ve kterém R¹ značí atom vodíku nebo alkylskupinu s jedním až třemi atomy uhlíku v přímém řetězci a R‘ značí zbytek primárního nebo sekundárního aminu.OH in which R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group having one to three straight-chain carbon atoms and R 'represents a residue of a primary or secondary amine.

Vynález se týká rovněž způsobu výroby uvedených látek spočívajícím v kondensaci přísluěně substituovaných guanidinů s triethylesterem kyseliny 1,1,7-heptantriové.The invention also relates to a process for the preparation of said compounds by condensation of appropriately substituted guanidines with triethyl 1,1,7-heptanetriate.

Látky vykázaly podobné biologické účinky jako Damvar; antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory á potenciační účinek na 5-fluoruracil.The substances showed similar biological effects to Damvar; antineoplastic effect in animals with experimental tumors and potentiating effect on 5-fluorouracil.

Vynález se týká 2-substitučních derivátů kyseliny 5-(6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, a jejich esterů obecného vzorce IThe present invention relates to 2-substituted 5- (6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid derivatives and their esters of formula I

H / ^N \H / ^N \

R —(\ ch₂ch₂ch₂ ch₂coor¹ u>»R - (\ ch ₂ ch ₂ ch ₂ ch ₂ coor ¹ u> »

OH nebo alkyskupinu s 1 až třemi atomy uhlíku s řetězcem pří2 nebo R značí seskupeni obecného vzorce II ve kterém i? značí atom vodíku 2 mým, R značí zbytek morfolinuOH or (C1-C3) alkyl having a chain of 2 or R denotes a moiety of formula (II) in which i? R represents 2 morpholine

R³-NH (II), a R³ značí alkylskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v přímém řetězci, benzylovou, nitrilovou, karboxymethylovou nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu. Vynález se rovněž týká způsobu výroby uvedených látek,R ³ -NH (II), and R ^{3 are} straight chain alkyl and 1 to 4 carbon atoms, benzyl, nitrile, carboxymethyl or ethoxycarbonylmethyl. The invention also relates to a process for the production of said substances,

22

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R jsou substitučními deriváty kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4~oxo-3,4-dihydropyriniidin-5-yl)pentanové kyseliny, tj. lát1 2 ky obecného vzoroe I, .ve kterém R značí hydroxyskupinu a R značí aminoskupinu, která pod pracovním označením Damvar byla pro svoje mimořádně biologické účinky vybrána pro klinický vývoj (čs. autorské osvědčení č. 176 667). Tato látka vykazuje jednak antineoplastitoký účinek u zvířat s experimentálními nádory a jednak potencuje účinnost druhých cytostatik 1 2 podaných s ní v kombinaci. Látky obecného vzorce I, o výěe uvedeném významu R a R , které jsou předmětem tohoto vynálezu, vykazují obdobné biologické efekty. Tyto látky například vykázaly terapeutický účinek u zvířat s experimentálními transplantovatelnými nádory a to u myěí s ascitickou formou nádoru S 37 nebo Kr 2 a se solidním nádorem S 180 (Crockerův sarkom) a u krys s Yoshidovým nádorem.The compounds of formula (I), as defined above for R and R, are substitution derivatives of 5- (2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyriniidin-5-yl) pentanoic acid, i.e. in which R denotes hydroxy and R denotes amino which, under the designation Damvar, has been selected for clinical development for its extraordinary biological effects (cf. No. 176 667). It exhibits an antineoplastic effect in animals with experimental tumors and potentiates the efficacy of the other cytostatics 12 administered in combination with it. The compounds of formula (I), as defined above for R and R, which are the subject of the present invention, exhibit similar biological effects. For example, these compounds have shown therapeutic effect in animals with experimental transplantable tumors, in mice with ascites form S 37 or Kr 2 and solid tumor S 180 (Crocker's sarcoma), and in rats with Yoshid's tumor.

Při těchto pokusech byly látky aplikovány jednou denně v dávoe 50’nebo 100 mg/kg subkutánně a to u myší s ascitickými nádory 8x ve dnech 1 až 5 a 7 až 9 po transplantaci nádorů a u myěí se solidním nádorem rovněž 8x v podobném schématu, avšak počínaje 5. nebo 7. dnem po transplantaci. V případě Yoshidova nádoru byly látky aplikovány 5x, 1. až 5. den po transplantaci. Velikost nádoru byla stanovena den po skončení aplikace a porovnána s hodnotami u neléčených kontrol. Testované látky vykázaly prakticky stejný účinek na inhibici růstu nádoru jako Damvar, pohybující se v rozmezí 10 až 60 % snížení velikosti nádoru. Navíc některé z nich vykázaly prodloužení přežití u krys s Yoshidovým nádorem pohybující se v rozmezí 20 až 35 %. Tak například kyselina 5-(2-n-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinyl)pentanová prodloužila v dávce 100 mg/kg s. c. přežití pokusných zvířat o 35 Ϊ a snížila velikost nádoru Kr 2 o 1 5 %. V dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 14 Kyselina 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3₎4»-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová v dávce 100 mg/kg s. c. zmenšila velikost nádoru S 37 o 24 % a Kr 2 o 62 % v dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru Kr 2 o 26 % při totálním ascitokritu 75In these experiments, the compounds were administered once daily at a dose of 50 'or 100 mg / kg subcutaneously in mice with ascitic tumors 8x on days 1 to 5 and 7 to 9 after tumor transplantation and in mice with solid tumor also 8 times in a similar schedule, but beginning 5 or 7 days after transplantation. In the case of Yoshid's tumor, the compounds were administered 5x, 1 to 5 days after transplantation. Tumor size was determined the day after treatment and compared to untreated controls. Test substances showed practically the same effect on tumor growth inhibition as Damvar, ranging from 10 to 60% reduction in tumor size. In addition, some of them showed prolongation of survival in Yoshida tumor rats ranging from 20 to 35%. For example, 5- (2-n-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidinyl) pentanoic acid prolonged the survival of the test animals by 35 v at a dose of 100 mg / kg sc and reduced the Kr 2 tumor size by 1 5 %. At the dose of 50 mg / kg sc tumor size decreased by 14 37 S 5- _{(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3)} 4 »dihydropyrimidine-5-yl) -pentanoic acid 100 mg / kg sc diminished S 37 tumor size by 24% and Kr 2 by 62% at 50 mg / kg sc reduced the Kr 2 tumor size by 26% at total ascitocrit 75

Ethylester zmíněné kyseliny snížil velikost nádoru S37aKR2o15%a nádoru S 180 ό 33 % v dávce 100 mg/kg s. c. Kyselina 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová v dávce 100 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 60 % a totální ascitokrit na 44 %, u nádoru Kr 2 snížila velikost o 33 % a nádoru S 180 o 12 Si. V dávce 50 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru S 37 o 41 Si a Kr 2 o 24 Sí. n-Propylester této kyse-4 liny snížil velikost nádoru S 37 o 27 % při totálním ascitokritu 76 %, Kr 2 o 14 % a 5 180 o 20 %. V dávce 50 mg/kg s. c. snížil velikost nádoru S 37 o 33 %. Kyselina 5-(2-ethylamino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová snížila velikost nádoru S 180 o 13 ϊ v dávce 100 mg/kg s. c. snížila velikost nádoru Kr 2 o 12 %. U Yoshidova nádoru prodloužila přežití zvířat v dávce 100 mg/kg s. e. o 17 %.Ethyl ester of said acid reduced tumor size S37aKR2o15% and tumor S 180 ό 33% at 100 mg / kg sc 5- (2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid dose of 100 mg / kg sc reduced tumor size S 37 by 60% and total ascitocrit to 44%, in tumor Kr 2 it decreased size by 33% and tumor S 180 by 12 Si. At a dose of 50 mg / kg s.c., it reduced the tumor size of S 37 by 41 Si and Kr 2 by 24 Si. The n-propyl ester of this acid reduced tumor size S 37 by 27% at a total ascitocrit of 76%, Kr 2 by 14% and 5180 by 20%. At a dose of 50 mg / kg s.c., it reduced S 37 tumor size by 33%. 5- (2-ethylamino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid reduced tumor size S 180 by 13 ϊ at 100 mg / kg sc reduced tumor size Kr 2 by 12% . In Yoshida's tumor, the survival of animals at 100 mg / kg s.e. was prolonged by 17%.

22

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R byly rovněž hodnoceny na posilující vliv na účinek 5-fluoruracilu, za užití modelu leukemie La. Leukemie byla inokulo3 vána myším kmene C^Black (samci) v množství 20.10⁶ buněk. V den 3 po transplantaci byly zvířatům podény jednotlivé látky s. c. a 90 min poté 75 mg/kg s. c. 5-fluoruraciiu. Měřítkem potenoiačního účinku testovaných látek byly změny mediánu přežití (%ILS) ve skupinách léčených kombinací, ve srovnání s mediánem přežití skupiny léčené samotným 5-fluoruracilem, který byl považován za 100 %.The compounds of formula I, having the meanings given above for R and R, were also evaluated for the enhancing effect on the effect of 5-fluorouracil, using the model of leukemia La. Leukemia was inoculated with mouse strain C. Black (male) at 20 x ^{10 6} cells. On day 3 post-transplantation, the animals were given single substances sc and 90 min thereafter 75 mg / kg sc 5-fluorouraciium. The measure of the potentiating effect of the test substances was the changes in median survival (% ILS) in the combination treatment groups, compared to the median survival of the 5-fluorouracil alone group, which was considered 100%.

Testované látky zvyšovaly %ILS nad medián samotného 5-fluoruracilu a to v širSím nebo užším dávkovém rozmezí o 10 až 25 %. Kejvýraznější účinek na potenoiaci 5-fluoruracilu vykázala kyselina 5-(2-kyanamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová, která v dávkách 150 a 300 mg/kg s. c. zvyšovala účinek samotného 5-fluoruracilu.Test substances increased the ILS% above the median of 5-fluorouracil alone, over a broader or narrower dose range of 10 to 25%. The most pronounced effect on the potentiation of 5-fluorouracil was shown by 5- (2-cyanamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, which at the 150 and 300 mg / kg sc levels increased the effect of 5 -fluoruracil.

Látky obecného vzorce I, ve kterém B vují kondensací látek obecného vzorce III b<<^NH značí atom vodíku a Br se podle vynálezu připra(XXI), ve kterém R‘ mé výše uvedený význam, nebo jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, s triesterem trikarboxylové kyseliny (IV) vzorce IVCompounds of formula (I) wherein B is a condensation of compounds of formula (IIIb) < ^NH > and Br according to the invention is prepared according to the invention (XXI) wherein R 'is as defined above, or their addition salts with inorganic or organic with a tricarboxylic acid triester (IV) of formula IV

1/ (c ₂h₅oco)₂ch-ch₂ch₂ch₂ch₂cooc₂h₅ (IV) v prostředí nižšího alkoholu, výhodně methanolu nebo ethanolu působením alkoholátu sodného, výhodně methylátu sodného, při teplotě od 20 °C až do bodu varu reakční směsi, načež se látka v roztoku uvolní minerální kyselinou a přečistí se krystalisací nebo přesrážením z roztoku alkalické soli minerální kyselinou.1 / (c ₂ h ₅ oco) ₂ ch-ch ₂ ch ₂ ch ₂ ch ₂ cooc ₂ h ₅ (IV) in a lower alcohol, preferably methanol or ethanol, treatment with sodium alcoholate, preferably sodium methylate, at a temperature of from 20 ° C up to the boiling point of the reaction mixture, whereupon the substance in solution is liberated with a mineral acid and purified by crystallization or precipitation from an alkaline salt solution with a mineral acid.

oO

Látky obecného vzorce XII, o výše uvedeném významu B , jsou vesměs látky známé, a lze je připravit stejnou metodou popsanou např. Safírem a spol.: J. Org. Chem. 13. 924 (1948), tj. kondensací S-methylisothiomočoviny, ve formě edičního produktu s minerální kyselinou, s látkami obecného vzorce VCompounds of formula XII, as defined above B, are generally known and can be prepared by the same method described, for example, by Sapphir et al., J. Org. Chem. 13, 924 (1948), i.e. the condensation of S-methylisothiourea, in the form of a mineral acid-containing product, with compounds of formula V

R²-KH₂ ve kterém R má výše uvedený význam.R ² -KH ₂ wherein R is as defined above.

(V)(IN)

Látka vzorce IV, tj. triethylestěrkyseliny 1, 1, 7-heptantriové, je látka známá a snadno získatelné např. podle Karrer P. a spol.: Helv. Chin. Acta 27. 237 (1944).The compound of formula IV, i.e., 1,1,7-heptanetriarboxylic acid triethyl ester, is known and readily obtainable, for example, according to Karrer P. et al., Helv. Chin. Acta, 27, 237 (1944).

11

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R , ve kterém R značí alkylskupinu s 1 až ³ atomy uhlíku v přímém řetězci, se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce VI ch₂ ch₂ ch₂ ch₂cooh (VI)The compounds of the formula I, in which R is as defined above, in which R is a straight chain alkyl group having from 1 to ³ carbon atoms, are prepared according to the invention from the compounds of the formula VI CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ COOH (VI)

OH ve kterém R má výše uvedený význam, reakci s reaktivním aduktem, připraveným reakcí látek obecného vzorce VII r’-OH (VII), ve kterém r' má výše uvedený význam, s thionylchloridem, minimálně s 1 molekvivalentem, výhodně s jeho 10% až 20% přebytkem, v rozmezí teplot od -70 °C do -10 °C, přičemž se látky obecného vzorce VII, použijí jako reakční prostředí, načež se vlastní reakce aduktu s látkou vzorce VI provede v rozmezí teplot od -70° až do bodu varu reakční směsi, yýhodně v rozmezí teplot od -10° do 80 °C. Reakční směsi se po výše uvedených reakcích zpracovávají íOH in which R is as defined above, reacting with a reactive adduct prepared by reacting the compounds of formula VII with r'-OH (VII), in which r 'is as defined above, with thionyl chloride, with at least 1 mol equivalent, preferably with 10% up to 20% excess, in the temperature range from -70 ° C to -10 ° C, where the compounds of formula VII are used as the reaction medium, followed by the actual reaction of the adduct with the compound of formula VI in a temperature range of -70 ° to the boiling point of the reaction mixture, preferably within a temperature range of -10 ° to 80 ° C. The reaction mixtures are worked up after the above reactions

obvyklými postupy, např. po oddestilovánl tekavých podílů va vakuu vodní pumpy se vzniklé odparky rozmíchají ve vodé, zalkalisují a vyloučené suspense se odsají a po promytí vodou a vysušení se překryštelují z vhodných rozpouštědel nebo jejich sm6si·by conventional methods, for example, after distilling off the volatiles in a water pump vacuum, the resulting evaporators are stirred in water, made alkaline and the precipitated suspensions are filtered off with suction and, after washing with water and drying, recrystallized from suitable solvents or mixtures thereof.

Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce 1, o. výše uvedeném významu R¹ aFor more details on the preparation of the compounds of formula (1), the meaning of R ¹ and the above-mentioned meaning

R vyplynou z následujících příkladů provedeni, které vžak rozsah vynálezu nikterak neomezují. Teploty látek se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla a nejsou korigovány.The following examples illustrate the invention without limiting it. Substance temperatures refer to crystalline solvent-free substances and are not corrected.

PřikladlHe did

Kyselina 5-(2-benzylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová5- (2-Benzylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid

K roztoku methylétu sodného připraveného rozpouštěním 7,5 g (0,33 mol) sodíku ve 164 ml methanolu se přidá benzylguenidln sulfát (21,66 g, 0,109 mol), míchá se při 40 °C po dobu 30 minut, načež se přidá 31,14 g (0,107 mol) triethylesteru kyseliny 1,1,7-heptantriové a reakční směs se míchá 6 hodin. Po odpaření reakční smšsi ve vakuové odparce se odparek rozpustí ve 160 ml 0,5 N-hydroxidu sodného a hydrolysuje se 2,5 hodiny při teplotě místnosti Po okyselení roztoku kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2 se vyloučená látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Předsrážením roztoku vzniklého rozpouštěním surového produktu v 500 ml 0,5 N-hydroxidu sodného, působením kyseliny chlorovodíkové (1:1} se získá po odsáti a promytí vodou a methanolem, látka o t. t. 234 až 236 °C.To a solution of sodium methylene prepared by dissolving 7.5 g (0.33 mol) of sodium in 164 ml of methanol was added benzylguenidine sulphate (21.66 g, 0.109 mol), stirred at 40 ° C for 30 minutes, followed by stirring at room temperature. 14.7 g (0.107 mol) of 1,1,7-heptanetriic acid triethyl ester were added and the reaction mixture was stirred for 6 hours. After evaporation of the reaction mixture in a vacuum evaporator, the residue is dissolved in 160 ml of 0.5 N sodium hydroxide and hydrolysed for 2.5 hours at room temperature. After acidifying the solution with hydrochloric acid (1: 1) to pH 2, the precipitate is filtered off with suction. and dried. Precipitating the solution resulting from the dissolution of the crude product in 500 ml of 0.5 N sodium hydroxide by treatment with hydrochloric acid (1: 1), is obtained after suction and washed with water and methanol, m.p. 234-236 ° C.

Analogickým postupem se získají:An analogous procedure yields:

Kyselina 5-(2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 262 °C (přesréženo)5- (2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 262 ° C (cross-linked)

Kyselina 5-(2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4Tdihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 276 až 278 °C (přesráženo)5- (2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 276-278 ° C (precipitated)

Kyselina 5-(2-propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová, t. t. 256 až 258 °C (dimethylsulfoxid-chloroform)5- (2-Propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 256-258 ° C (dimethylsulfoxide-chloroform)

Kyselina 5-(2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 254 až 256 °C (přesráženo)5- (2-Butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 254-256 ° C (precipitated)

Kyselina 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 255 až 261 °C (80 % ethanol)5- (2-Allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 255-261 ° C (80% ethanol)

Kyselina 5-(2-morfolinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl(pentanová, t. t. 268 až 269 °C (přesrážena)5- (2-Morpholinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) (pentanoic acid, m.p. 268-269 ° C (precipitated))

Kyselina 2-(2-karboxymethylamino-4roxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyriraidin-5zyl)pentanové, t. t. 225 až 227 °C (ethanol)2- (2-Carboxymethylamino-4-hydroxy-6-hydroxy-3,4-dihydropyriraidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 225-227 ° C (ethanol)

Kyselina 5-(2-kyanamino-4-oxo-6 hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanová, t. t. nad 350 °C (voda)5- (2-Cyanamino-4-oxo-6 hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. above 350 ° C (water)

P ří k 1 a d 2 n-Propylester kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanovéEXAMPLE 2 5- (2-Benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid n-propyl ester

K 480 ml propanolu, vychlazenému na -10 °C je přikape 20,2 g (0,17 mol) thionylchloriču a ihned poté se přikape 4,75 g (0,15 mol) kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové a reakční směs se míchá při téže teplotě, načež se ponechá samovolně ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 2 hodiny na teplotu 40 °C.20.2 g (0.17 mol) of thionyl chloride are added dropwise to 480 ml of propanol, cooled to -10 [deg.] C., and immediately thereafter 4.75 g (0.15 mol) of 5- (2-benzylamino-4-oxo) are added dropwise. 6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentane and the reaction mixture was stirred at the same temperature, then allowed to warm to room temperature spontaneously and then heated to 40 ° C for 2 hours.

Po zahuštění reakční směsi ve vakuové odparce se vzniklý odparek rozmíché ve vodě, zalkalisuje se kyselým uhličitanem sodným a sraženina: se odsaje. Pro promytí vodou se látka překrystalisuje ze směsi propanolu a dimethylformamidu (2:1) a získá se látka o t. t. 241 až 242 °C.After concentrating the reaction mixture in a vacuum evaporator, the resulting residue is stirred in water, made alkaline with sodium bicarbonate and the precipitate is filtered off with suction. For washing with water, the material was recrystallized from propanol / dimethylformamide (2: 1) to give the title compound, mp 241-242 ° C.

Analogickým postupem se připraví:In an analogous manner, prepare:

Ethylester kyseliny 5-(2-allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyřimidin-5-yl)pentanové,5- (2-Allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester,

t. t. 238 °C (ethanol) methylester kyseliny 5-(2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové,mp 238 ° C (ethanol) 5- (2-benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid methyl ester,

t. t. 256 až 257 °C (methanol) methylester- kyseliny 5-(2-morfolinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 245 až 246 °C (methanol) ethylester kyseliny 5-(2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 255 až 257 °C (ethanol) ethylester kyseliny 5-(2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 246 až 248 °C (ethenol) ethylester kyseliny 5-(2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4~dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 223 až 224 °C (ethanol) ethylester kyseliny 5-(2-propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, t. t. 252 až 254 °C (ethanol)mp 256-257 ° C (methanol) 5- (2-morpholinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid methyl ester, mp 245-246 ° C (methanol) ethyl ester 5- (2-butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid, m.p. 255-257 ° C (ethanol) ethyl 5- (2-ethylamino-4-oxo-6) 5- (2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) ethyl ester, m.p. 246-248 ° C (ethenol) ethyl hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ) pentanoic acid, mp 223-224 ° C (ethanol) 5- (2-propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester, mp 252-254 ° C (ethanol)

Přiklad 3Example 3

Ethylester kyseliny 5(2-ethoxykarbonylmethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové5- (2-Ethoxycarbonylmethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester

Ke 140 ml ethanolu, vychlazenému na -10 °C, bylo přikapáno 6,4 g (0,054 mol) thionylchloridu, mícháno 5 minut a přidáno 7,0 g (0,0245 mol) kyseliny 5-(2-karboxymethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimídin-5-yl)pentanové a reakční směs i její zpracování se provede jako v příkladu 2. Získá se látka o t. t. 212 až 215 °C (ethanol).To 140 ml of ethanol cooled to -10 ° C was added dropwise 6.4 g (0.054 mol) of thionyl chloride, stirred for 5 minutes and 7.0 g (0.0245 mol) of 5- (2-carboxymethylamino-4-oxo) were added. The 6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentane and the reaction mixture and its treatment were carried out as in Example 2. The title compound was obtained, mp 212-215 ° C (ethanol).

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

1. 2-Substituted derivatives of 5- (4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid and their esters of general formula I ch ₂ ch ₂ ch ₂ ch ₂ coor ¹ (I),

OH in which f 'denotes a hydrogen atom or a straight-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms denotes a morpholine residue or a moiety of the formula II

R ³ -NH (II) wherein R ³ represents a straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyl, nitrile, carboxymethyl or ethoxycarbonylmethane group.

2. Acid

3. Acid

4. Acid

5. Acid

6. Acid

5- (2-Benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid.

5- (2-methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoate.

5- (2-ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid.

5- (2-Propylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid.

5- (2-Butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoate.

7. 5- (2-Allylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid

8. 5- (2-Morpholinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pantanoic acid.

9. 5- (2-Carbomethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid.

10. 5- (2-Cyanemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid.

11. 5- (2-Benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid n-propyl ester.

12. 5- (2-Allylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester.

13. 5- (2-Benzylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid methyl ester.

14. 5- (2-Morpholinyl-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyridinidin-5-yl) pentanoic acid methyl ester.

15. 5- (2-Butylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester.

16. 5- (2-Ethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester.

17. 5- (2-Methylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester.

18. 5- (2-Propylemino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester.

19. 5- (2-Ethoxycarbonylmethylamino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanoic acid ethyl ester.

20. A process for preparing compounds of formula 1 according to claim 1 wherein R ¹ is hydrogen and RMA defined above, characterized in that the condensed compound of formula III.

R ² = NH ² % h ₂ wherein R is as defined above, with a tricarboxylic acid triester of formula IV.

(c ₂ h ₅ oco) ₂ ch-ch ₂ ch ₂ ch ₂ ch ₂ cooc ₂ h _{5 (IV} j, in a lower alcohol medium, by treatment with sodium alcoholate, at a temperature from 20 ° C to the boiling point of the reaction mixture.

21. A process for preparing compounds of formula T according to claim 1, in which R ² has the abovementioned meaning and R represents alkyl group having 1-3 carbon atoms in a straight chain which comprises reacting compounds of formula VI.

CHch ₂ ch ₂ ch ₂ cooh (VI)

OH β reactive adduct prepared by reacting the compounds of the general formula Vil r'-oh (VII), in which R ¹ is as defined above, with thionyl chloride, with at least 1 mol equivalent, preferably with a 10-20% excess thereof, 70 ° C to -10 ° C, the compounds of formula VII are used as reaction medium, whereupon the actual reaction of the adduct with a compound of formula VI is carried out in a temperature range from -10 ^e C to 80 ° C.