CN1923284A

CN1923284A - 抗癌药物缓释注射剂及其应用

Info

Publication number: CN1923284A
Application number: CN 200510044524
Authority: CN
Inventors: 孔庆忠; 孙娟; 陈颖; 孙中厚
Original assignee: 孔庆忠
Priority date: 2005-08-30
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2007-03-07

Abstract

抗癌药物缓释注射剂及其应用，属于缓释抗癌药物技术领域。包括由抗癌有效成分和缓释辅料组成的缓释微球和溶媒。抗癌有效成分为铂类化合物、抗代谢类、抗癌药抗癌抗生素或拓扑酶抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物等，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的缓释颗粒或微球悬浮，利于注射。肿瘤注射该缓释注射剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

抗癌药物缓释注射剂及其应用

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌药物缓释注射剂及其应用，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中，化疗的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，进一步研究发现，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。

另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》2004年111期484-93页(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。因此，在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度便成为一个重要研究课题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物缓释注射剂。

本发明抗癌药物缓释注射剂包括缓释微粒和溶媒，成分如下：

(A)缓释微粒抗癌有效成分与缓释辅料组成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化疗药物和/或化疗增效剂；

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，化疗药物选自铂类化合物、抗代谢类抗癌药和/或抗癌抗生素，化疗增效剂选自拓扑酶抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。

化疗增效剂拓扑酶抑制剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度；助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药。

在所述化疗药物中，铂类化合物选自顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(Iproplatin)、洛铂(Lobaplatin)、米铂(Miboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司铂(Sebriplatin)、螺铂(Spiroplatin)及折尼铂(Zeniplatin)中的一种或数中，其中以顺铂、卡铂、庚铂、恩洛铂、右奥马铂、洛铂、奥马铂或奥沙利铂为优选。

在所述化疗药物中，抗代谢药物选自脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、叶酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤、氨蝶呤钠、8-氮鸟嘌呤、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸、培美曲塞(Alimta)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷替曲占、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、替莫唑胺、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷(Ara-C)、环胞苷、羟基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷(又称氟脲嘧啶脱氧核苷)、甘油柑碱、阿垒可散、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、依诺他滨、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、戈舍瑞林、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、优福定、维他命B-17、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶[Epipropidine]、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶、安丫啶、5-氟尿嘧啶(5-FU)、巯嘌呤(乐疾宁、6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)和羟基脲中的一种或多种。以6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨、艾多昔芬和戊糖苷为优选。

在所述化疗药物中，抗肿瘤抗生素选自盐酸阿霉素、表阿霉素或表柔比星(Epirubicin)、丝裂霉素、丝裂霉素C、丝林霉素、放线菌素D、放线菌素C、米托蒽醌(MTX)、更生霉素、道诺红菌素(DNR)或柔红霉素或正定霉素、博来霉素(平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐尔博霉素、环孢菌素A及新制癌菌素(neocarzinostain)、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(mDox)、克拉霉素、阿克拉霉素(ACLA、阿柔比星)、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根联苯氨甲氧基苯醯腆胺)(m-AMSA)、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星(IDA)、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奥柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸盐)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基)-丙酸(XK469)、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素(AD 312)、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、吡罗蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、癌霉素、派来霉素、硫酸派来霉素、抗生素1588、波外定、盐酸阿可达佐、阿可达佐、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、三铁阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、环霉素、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红素(nocardorubin)、诺卡型霉素(noformicin)、诺加霉素(诺加拉霉素，nogalamycin ornogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地红霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、恶溶菌素、达佐霉素、橄榄霉素、链黑霉素、链黑霉素甲酯、链脲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、他利霉素、羟硝氨糖环素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可宁、曲林菌素、(盐酸)卡米诺霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽环霉素-A、黑他七霉素、脱氧助间型霉素、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亚霉素、他利霉素、米托佐罗、硒唑呋喃、斯潘格宁、盐酸锗螺胺、锗螺胺、螺妙斯定和抗癌锑等抗癌抗生素中的一种或多种。

以上优选盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、丝裂霉素C、丝林霉素、放线菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道诺红菌素、博来霉素、(盐酸)博来霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、阿可达佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新丝菌素。

在所述的化疗增效剂中拓扑酶抑制剂选自勒托替康(Lurtotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮(Genistein)、苏拉明(Suramin)、脱氧鸟苷(Deoxyguanosine)、石胆酸(lithocholic acid，LCA)或叠氮化钠(sodiumazide)、喜树硷(camptothecin，CPT)、9-硝基喜树硷(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、同型喜树硷(Homocamptothecins)、亚甲二氧基喜树硷(MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树硷(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-CPT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)、双二氧代哌嗪、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(DACA)及其衍生物。

上述拓扑酶抑制剂可单选或多选。优选如下：勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷(9NC)、拓扑替康、7-乙基-10-羟基-喜树硷(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(CPT-11)、10-羟基-喜树硷(HCPT)、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和双二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)中的一种或多种。

在缓释微粒中抗癌有效成分的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。

本发明抗癌缓释注射剂微粒中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：

(a)1-40％的顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂；或

(b)1-40％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨或艾多昔芬；或

(c)1-40％的盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道诺红菌素、(盐酸)博来霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、阿可达佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新丝菌素；或

(d)1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷、或拓扑替康；或

(e)1-40％的顺铂、卡铂或奥沙利铂与1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合；或

(f)1-40％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨或艾多昔芬与1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合；或

(g)1-40％的盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌与1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合。

缓释辅料在缓释微粒中的重量百分比为40-99.5％，缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其组合。

上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。

普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。

特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。

c)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。

上述缓释注射剂的缓释微粒可用若干种方法制备，如，但不限于，(i)熔融法：把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法：把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。

缓释微粒可呈各种形状，如，但不限于，微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

缓释体系与注射体系可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释体系与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释体系还可悬浮于注射体系后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。

本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。

其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。

在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。

缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。

本发明抗癌缓释注射剂，是腔内注射剂、瘤内注射剂、瘤周注射剂或选择性动脉注射剂，腔内注射包括腹腔内、胸腔内及椎管内注射。还可以是淋巴结内及骨髓内注射剂。

由于本发明可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时，本发明可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。

给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药、抗癌抗生素等。

通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。

试验1、拓扑酶抑制剂对铂类化合物抑瘤的增效作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将拓扑酶抑制剂和铂类化合物按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表1所示。

表1

瘤细胞	顺铂	卡铂	喜树硷	顺铂+喜树硷	卡铂+喜树硷	奥沙利铂	依托泊甙	奥沙利铂+依托泊甙
瘤细胞	顺铂	卡铂	喜树硷	顺铂+喜树硷	卡铂+喜树硷	奥沙利铂	依托泊甙	奥沙利铂+依托泊甙	CNS	68％	64％	66％	84％	90％	56％	58％	86％
C6	62％	64％	60％	84％	96％	60％	68％	94％	CNS	68％	64％	66％	84％	90％	56％	58％	86％
C6	62％	64％	60％	84％	96％	60％	68％	94％	SA	58％	60％	56％	90％	86％	56％	62％	92％
BC	54％	64％	54％	84％	94％	64％	64％	82％	SA	58％	60％	56％	90％	86％	56％	62％	92％
BC	54％	64％	54％	84％	94％	64％	64％	82％	BA	54％	62％	62％	92％	98％	62％	62％	90％
LH	60％	58％	62％	88％	90％	62％	58％	84％	BA	54％	62％	62％	92％	98％	62％	62％	90％
LH	60％	58％	62％	88％	90％	62％	58％	84％	PAT	54％	56％	66％	86％	94％	56％	58％	88％

以上结果表明，所用各种拓扑酶抑制剂(喜树硷和依托泊甙)及铂类化合物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强铂类化合物的抑瘤作用。

试验2、拓扑酶抑制剂缓释注射剂对铂类化合物缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。

表2

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm³)	P值
试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm³)	P值	1(6)	对照	88±2
2(6)	奥沙利铂	48±5.3	＜0.05	1(6)	对照	88±2
2(6)	奥沙利铂	48±5.3	＜0.05	3(6)	依力替康	58±2.3	＜0.01
4(6)	奥沙利铂+依力替康	36±2.4	＜0.001	3(6)	依力替康	58±2.3	＜0.01
4(6)	奥沙利铂+依力替康	36±2.4	＜0.001	5(6)	庚铂	48±3.0	＜0.01
6(6)	替尼泊甙	44±3.0	＜0.01	5(6)	庚铂	48±3.0	＜0.01
6(6)	替尼泊甙	44±3.0	＜0.01	7(6)	庚铂+替尼泊甙	20±2.0	＜0.001
8(6)	恩洛铂	32±3.6	＜0.01	7(6)	庚铂+替尼泊甙	20±2.0	＜0.001
8(6)	恩洛铂	32±3.6	＜0.01	9(6)	喜树硷	34±3.8	＜0.01
10(6)	恩洛铂+喜树硷	18±2.6	＜0.001	9(6)	喜树硷	34±3.8	＜0.01

以上结果表明，所用各种拓扑酶抑制剂(依力替康和替尼泊甙)及铂类化合物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强铂类化合物的抑瘤作用。

试验3、拓扑酶抑制剂缓释注射剂对抗代谢类抗癌药缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm³)	P值
试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm³)	P值	1(6)	对照	28±2
2(6)	5-FU	46±5.3	＜0.05	1(6)	对照	28±2
2(6)	5-FU	46±5.3	＜0.05	3(6)	勒托替康	58±2.3	＜0.01
4(6)	5-FU+勒托替康	38±2.4	＜0.001	3(6)	勒托替康	58±2.3	＜0.01
4(6)	5-FU+勒托替康	38±2.4	＜0.001	5(6)	甲氨蝶呤	50±3.0	＜0.01
6(6)	替尼泊甙	46±3.0	＜0.01	5(6)	甲氨蝶呤	50±3.0	＜0.01
6(6)	替尼泊甙	46±3.0	＜0.01	7(6)	甲氨蝶呤+替尼泊甙	22±2.0	＜0.001
8(6)	培美曲塞	34±3.6	＜0.01	7(6)	甲氨蝶呤+替尼泊甙	22±2.0	＜0.001
8(6)	培美曲塞	34±3.6	＜0.01	9(6)	喜树硷	36±3.8	＜0.01
10(6)	培美曲塞+喜树硷	16±2.4	＜0.001	9(6)	喜树硷	36±3.8	＜0.01

以上结果表明，所用各种拓扑酶抑制剂(勒托替康、替尼泊甙和喜树硷)及抗代谢类抗癌药(5-FU、甲氨蝶呤和培美曲塞)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强抗代谢类抗癌药的抑瘤作用。

试验4、拓扑酶抑制剂缓释注射剂对抗癌抗生素缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组，见表4。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射，药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm³)	P值
试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm³)	P值	1(6)	对照	88±2
2(6)	阿霉素	58±5.8	＜0.05	1(6)	对照	88±2
2(6)	阿霉素	58±5.8	＜0.05	3(6)	依力替康	52±4.3	＜0.01
4(6)	阿霉素+依力替康	36±2.4	＜0.001	3(6)	依力替康	52±4.3	＜0.01
4(6)	阿霉素+依力替康	36±2.4	＜0.001	5(6)	丝裂霉素C	58±3.0	＜0.01
6(6)	拓扑替康	44±3.0	＜0.01	5(6)	丝裂霉素C	58±3.0	＜0.01
6(6)	拓扑替康	44±3.0	＜0.01	7(6)	丝裂霉素C+拓扑替康	20±2.0	＜0.001
8(6)	米托蒽醌	52±3.6	＜0.01	7(6)	丝裂霉素C+拓扑替康	20±2.0	＜0.001
8(6)	米托蒽醌	52±3.6	＜0.01	9(6)	硝基喜树硷	34±3.8	＜0.01
10(6)	米托蒽醌+硝基喜树硷	28±2.6	＜0.001	9(6)	硝基喜树硷	34±3.8	＜0.01

以上结果表明，所用各种拓扑酶抑制剂(依力替康、拓扑替康和硝基喜树硷)及抗癌抗生素(阿霉素、丝裂霉素C和米托蒽醌)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强抗癌抗生素的抑瘤作用。

总之，所用各种药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，拓扑酶抑制剂可显著增强铂类化合物、抗代谢类抗癌药或抗癌抗生素的抑瘤作用。因此，本发明所述的的有效成分为任意一种拓扑酶抑制剂与任意一种铂类化合物、抗代谢类抗癌药或抗癌抗生素的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球和任意剂型缓释注射剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。

(四)具体实施方式

以下各实施例，特殊溶媒中助悬剂的含量均为体积重量百分比，即单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。缓释微粒中抗癌有效成分的含量均为重量百分比。

实施例1.

将90mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg奥沙利铂，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％奥沙利铂的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例2.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、奥沙利铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、司铂、螺铂或折尼铂。

实施例3.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg5-氟尿嘧啶，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％5-氟尿嘧啶的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例4

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

20％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨或艾多昔芬

实施例5.喷雾干燥法制备

将90mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克盐酸阿霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10盐酸阿霉素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％山梨醇和0.5％吐温80的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例6.

10％的表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道诺红菌素、(盐酸)博来霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、阿可达佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新丝菌素；

实施例7.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg喜树硷，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％喜树硷的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：20％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康。

实施例9.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg喜树硷和10mg顺铂，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％喜树硷和10％顺铂的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例10.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

10％的顺铂、卡铂或奥沙利铂与20％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合。

实施例11.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg羟基喜树硷和20mg甲氨蝶呤，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％羟基喜树硷和20％甲氨蝶呤的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例12.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨或艾多昔芬与20％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合。

实施例13.

将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg盐酸阿霉素和20mg喜树硷，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％盐酸阿霉素和20％喜树硷的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例14.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％的盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌与1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合。

实施例15.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。

实施例16.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

Claims

1.一种抗癌药物缓释注射剂，包括缓释微粒和溶媒，其特征在于成分如下：

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；

其中，化疗药物选自铂类化合物、抗代谢类抗癌药和/或抗癌抗生素，化疗增效剂选自拓扑酶抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。

2.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所述铂类化合物选自顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂。

3.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所述抗代谢类抗癌药选自6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、克拉屈滨或艾多昔芬。

4.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所述抗癌抗生素选自盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道诺红菌素、(盐酸)博来霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、阿可达佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新丝菌素。

5.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所述拓扑酶抑制剂选自勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷、或拓扑替康。

6.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所述抗癌有效成分为：

(C)1-40％的盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道诺红菌素、盐酸博来霉素、博来霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、阿可达佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新丝菌素；或

(G)1-40％的盐酸阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奥柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌与1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜树硷、9-硝基喜树硷或拓扑替康的组合；

以上均为重量百分比。

7.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所述缓释辅料为下列之一：

a)聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000；

b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；

c)聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。

8.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-0.5％吐温20；或

e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。

9.如权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

10.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，是腔内注射剂、瘤内注射剂、瘤周注射剂或选择性动脉注射剂。

11.权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的混悬注射剂。