CN1850062B - 适用于干眼病的脂肪酸眼用纳米制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种采用纳米技术制备的用于治疗干眼病及其相关疾病的纳米乳剂，所述乳剂包含脂肪酸、乳化剂和水，其油相平均粒径介于1-500nm之间，较佳的介于10-100nm之间，最佳的介于10-30nm之间。由于本发明乳剂的配方独特，且制备得到的乳剂粒径小于现有技术中的同类乳剂，特别是粒径介于10-100nm的乳剂，因此乳剂不仅透明，而且稳定。眼泪膜完整性实验结果显示：较之于市面上的长效干眼制剂，本发明乳剂可以更长时间地滞留于眼泪膜表面。实验结果证明：本发明乳剂通过增加眼泪膜的稳定性，延长了在眼泪膜表面的滞留时间，从而更好地缓解干眼症状。

Description

适用于干眼病的脂肪酸眼用纳米制剂

技术领域

本发明涉及一种用于治疗干眼病及其相关疾病的药物组合物，及其在治疗干眼病中的应用。具体而言，本发明涉及一种含有0.0001-50重量份的脂肪酸或其衍生物、类似物的药物组合物，及其在干眼病治疗方面的应用。

背景技术

“干眼病”由泪液分泌减少、蒸发过快或病理性泪膜引起的泪膜异常而发生眼表上皮病变的一组疾病的总称。临床上，其发病机理多种多样，并且由于一般没有确切的诊断病因，因此目前认为干眼病并非只是一种单一的疾病，而是一类通称为干眼综合症的眼表疾病。

目前干眼病的治疗尚无针对具体病因的治疗手段，而进行的仅仅是以减轻不适，提供光滑眼表面，防止角膜结构损害为目的的对症治疗。现阶段，采用人工泪制剂来减轻症状的治疗方法是治疗干眼病的主要手段。

人的眼泪液的最外层是油脂层。这层脂质层尽管很薄，却具有防止眼泪液蒸发、防止异物、杀菌、使眼球表面保持一个平滑的光学平面、以及在较长时间闭眼过程中密封上下眼皮间隙的作用。泪液中脂质的缺乏或异常是导致干眼综合症的原因之一，建立稳定的泪液层有助于缓解干眼症状。脂肪酸或其衍生物、类似物所含的油脂可用于稳定眼泪膜，从而保持眼泪膜的水分。

目前，现有技术中已有极性脂、非极性脂、脂蛋白和经化学修饰的脂用于干眼病治疗的报道。

干眼症药物中使用的是具生物活性的脂。例如，性激素及其衍生物和类似物用于缓解干眼综合症(EP 0652754 A1，US 6096733 A)；2，4-戊二烯酸衍生物有类视黄素活性(EP 0848696 B1)。美国Advanced Vision Research的Gilbard申报了二份通过食用富含ω-3的油(例如鱼油)保健品以治疗干眼病的专利，其公开年份分别为2004和2005年。此外，Troyer和Spencer正在受理中的专利也涉及口服含ω-3和ω-6脂肪酸、维生素和水溶性抗氧化剂等用以治疗干眼病，其公开年份分别为2002和2004年。许多公开的专利均涉及用二十碳五烯酸(EPA)、及其衍生物和类似物、羟基二十碳四烯酸磷脂治疗干眼病。二十碳五烯酸是鱼油内富含的一种ω-3脂肪酸，可以转化成抗炎中间产物前列腺素E3(PEG3)和消炎的纽柯春B5(LTB5)。美国专利US 6846499 B2是一份涉及霍霍巴油治疗干眼病的专利。Biolipid，Inc.的Tseng申报的WO 2005067892 A1专利涉及C₁₂-C₂₄的中链或长链脂肪酸、C₁₀-C₂₄脂肪酸与C₁₀-C₂₀醇构成的胆固醇酯、或C₁₀-C₂₀脂肪酸与C₂₀-C₃₄醇构成的胆固醇酯、甘油组成的脂性油膏。

化学修饰的脂也广泛的用于干眼病的治疗。爱尔康公司的Weimer和Gamache申报的专利涉及以聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂的药物组合物。

尽管这些方法已经取得了一定的成功，但由于正常眼泪膜的脂质层厚度仅为约0.1μm，而目前市面上的干眼治疗剂往往仅着眼于补充干眼病人泪膜中异常缺乏的脂层，试图达到减少泪水的蒸发。但较厚的脂质层以及泪液本身对药物存在着稀释和冲洗作用，使药物很难长时间的停留在泪膜表面，从而降低了药物的疗效。因此，如何延长药物在泪膜表面的停留时间就成了目前干眼治疗中的难题和突破口。

发明内容

本发明目的在于提供一种用于干眼病的预防和治疗的含脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的药物组合物及其应用。

本发明的另一目的是提供一种采用本发明的、停留时间明显延长的药物组合物来治疗干眼病的方法。

具体的，本发明的药物组合物不仅仅可校正眼泪液和眼泪膜的组成，，借助所含的脂质提高眼泪膜的稳定性，减少干眼病人眼水分的异常丢失，保持充足的眼泪液。更特别的，由于本发明的药物乳剂配方独特，采用纳米技术制备，其油脂的粒径介于10-100纳米之间，从而相对于市售药剂来说，其中的油脂层可以在泪膜表面滞留更长时间，从而更好的减少泪液的蒸发，缓解干眼症状。

本发明的技术方案是：采用杰西医药的纳米技术(CN 1720900 A，公开日为2006年1月8日)制备了专门用于干眼病的含脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的纳米乳剂，其油相的平均粒径介于1-500nm之间，较佳的介于10-100nm之间，最佳的介于10-30nm之间。

本发明提供了一种用于治疗干眼病的水包油型纳米乳剂，该乳剂含有以下成分：

(a)0.0001-50重量份的脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物；

(b)5-300重量份的乳化剂，所述乳化剂选自下组：

(b1)选自下组的化合物：维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、单油酸甘油酯、醋酸甘油酯；

(b2)磷脂质：卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂；

(b3)由(b1)和(b2)中至少两种乳化剂构成的混合物；

(c)500-1500重量份的水；

并且，乳剂中乳粒的平均粒径介于1-500nm之间。

在另一优选例中，所述的脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物选自下组：

(i)二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸、二聚亚油酸、花生四烯酸、α-亚油酸或其盐、酯、胺；

(ii)维生素E、维生素A、叶黄素(Lutein)、玉米黄素(Zeaxanthin)、前列腺素(PGE)或其盐、酯、胺；

(iii)由(i)和(ii)中至少两种脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物构成的混合物。

在另一优选例中，所述的乳化剂是30-130重量份的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、羟丙甲基纤维素、Pluronic F-127、羧甲基纤维素钠。

在另一优选例中，所述的脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物是0.001-20重量份的二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、维生素E、维生素A、叶黄素、玉米黄素；所述的乳化剂是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、羟丙甲纤维素2910、泊洛沙姆F-127、低黏度羟甲基纤维素钠。

在另一优选例中，该乳剂还含有1-200重量份的选自如下组的添加剂：等渗调节剂、pH调节剂、助溶剂、微量元素、0-50重量份的防腐剂。

在另一优选例中，所述的等渗调节剂选自如下组：甘油、氯化钠、氯化钾、乙二醇、丙二醇、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精或其组合。

所述的pH调节剂选自但不仅限于下组：磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸。

所述的防腐剂选自但不局限于下组：苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、依地酸二钠或二者组合。

所述的助溶剂是α—生育酚和/或α—生育酚醋酸酯。

所述的微量元素是锌、铜、硒、锰、铬、镁、铁。

在另一优选例中，乳剂中油相的平均粒径介于10-100nm之间。

在另一优选例中，乳剂中油相的平均粒径介于10-30nm之间。

在另一优选例中，所述的乳剂是滴眼剂。

所述乳剂也可用作其他局部用药，如作为滴耳剂。

附图说明

图1显示了本发明实施例1中的纳米乳剂实施例中油相的粒径分布情况。横坐标为粒径，单位是(nm)，纵坐标为体积百分比。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，在大量实验的基础上，通过对乳化剂的合理选择，制备得到了一种能有效延长药物在泪膜表面停留的含有脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的纳米乳剂。本发明的药用乳剂其粒径分布均匀，是一种稳定的水包油型的药用乳剂。

本发明的药物组合物是一种含有脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物及相关物的乳剂，它的组成主要包括：(a)脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物；(b)乳化剂；(c)水。

脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物：用于本发明的脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物可以是从天然物中提取制得的，也可以是以无毒的制药工业上所接受的药物前体为原料，经人工合成制得。脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物可以是一种或多种的：

(i)二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸、二聚亚油酸、花生四烯酸、α-亚油酸或其盐、脂、酯、胺；

(ii)维生素E、维生素A、叶黄素(Lutein)、玉米黄素(Zeaxanthin)、前列腺素(PGE)或其盐、脂、酯、胺；

(iii)由(i)和(ii)至少两种脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物构成的混合物。

其中，脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的用量为0.0001-50重量份，更佳地为0.001-20重量份。

在最终的乳剂中，脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的总浓度通常是0.01mg/g-10.0mg/g，其中优选范围0.1mg/g-1.0mg/g。

乳化剂：在本发明的药物组合物中起乳化作用。乳化剂由于同时具有亲水亲油基因，从而可以分散包围在脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的周围，进而阻碍脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的重新聚结。乳化剂可以是一种或多种的选自如下组的化合物：

1、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、单油酸甘油酯、醋酸甘油酯；

2、磷脂质：包括源自蛋黄、大豆、牛、猪等组织的磷脂质，如卵磷脂、大豆磷脂等；还可以包括以合成方式得到的磷脂质，如磷脂。

其中，优选的为维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆F-127、羟丙甲纤维素2910。

乳化剂的用量通常为5-300重量份，更佳的为30-130重量份。在最终的乳剂中，乳化剂的浓度通常是5mg/g-300mg/g，其中优选范围30mg/g-130mg/g。

水：水是本发明的溶剂，在乳剂中可形成连续的水相。可用于本发明的水没有特别的限制，可以是纯水、蒸馏水、或注射用水，也可以是生理盐水。

任选的添加剂：本发明的乳剂组方可以添加本领域常使用的添加剂，如等渗调节剂、pH调节剂、助溶剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。

pH调节剂：调节产品的pH值。可以是磷酸盐、碳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐等盐；还可以是氢氧化钠、氢氧化钾等碱；也可以是盐酸、甘氨酸、赖氨酸等酸。

等渗调节剂：调节产品的渗透压，以使得产品的渗透压与人体渗透压相近或相等。其可以是甘油、氯化钠、氯化钾、乙二醇、丙二醇、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精或其组合。其中，优选的是甘油、氯化钠、氯化钾。

防腐剂：抑制细菌繁殖，以防止产品因偶然的微生物污染而变质。可以是苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、依地酸二钠或二者的组合。

乳剂的制备方法

在氮气保护下按具体的配方比例将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加热至50～55℃熔化，加入二十二碳六烯酸(和/或维生素A、二十碳五烯酸、维生素E、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素)和甘油，混合均匀，加热至50～55℃，边搅拌边加入预先熔化的温热泊洛沙姆F-127，超声10分钟。在另一容器内加入约100g60～70℃新鲜蒸馏水，在剪切式搅拌机(IKA T18 Ultra Tberrax)搅拌下，缓缓加入苯扎氯铵、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和氯化钠，继续搅拌。待所加物料全部溶解后，将油相以线状缓慢加入水相，继续搅拌10分钟。所得乳剂经湿热灭菌，用过滤器过滤后分装至灭菌的滴眼剂瓶中，加盖。(进一步的详细信息可参见CN 1720900 A，公开日为2006年1月8日)。

乳剂平均粒径测定

使用光散射粒径测定仪(Mastersizer S，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测定得到具体乳剂的平均粒径。

初步稳定性考察实验

取灭菌后的本发明乳剂，分装于5ml西林瓶，每批次15瓶。室温放置，分别观察第0、1、3、6、12、18月的样品外观、色泽变化。实验结果显示实施例1、实施例2、实施例4、实施例5和实施例7中制备的样品外观、色泽在18个月的实验期内均无变化，仍为澄清、透明、均一的液体。(具体实验方法可参见LeonLachman，The Theory and Practice of Industry Pharmacy，3rd Ed，760-803，LEA&Febiger，Philadelphia，USA，1986)

眼泪膜完整性实验

本实验最终通过对照品和样品在眼泪膜表面滞留时间相对值来比较对照物和本发明的样品的疗效。(具体实验方法可进一步参见“All in the blink of aneye”，Review of Ophthalmology，82-85，March，2002)

(1)眨眼间隔时间(the inter-blink interval，IBI)的测定：每次挑选确诊的干眼病患者若干，在不良环境得到控制(the Controlled AdverseEnvironment，CAE)的室内(相对湿度小于5％，温度21-28℃，层流空气，充分光照，有电视机或计算机)使用ET-220LH摄像机摄像并在另一室内实时观察放大后的眼部成像，以瞳孔被覆盖95％作为一次眨眼，记录眨眼间隔时间。

(2)药物在眼泪膜表面的滞留时间的测定：实验分对照组和试验组，每组六到十名患者。实验时，首先测定所有受试者的眨眼间隔时间，作为基础眨眼间隔时间IBI(0)。然后按不同组别，分别给对照样品(目前市售治疗干眼病效果最佳的滴眼剂是美国眼力健公司的Refresh，试验中以其作为对照)和试验样品。给药后，立即计时，以后每隔5分钟测定一次IBI值。当第n次测定时发现IBI(n)＝IBI(0)，则试验结束(整个测定过程中，受试者戴上耳机观看电视)。药物在眼泪膜表面的滞留时间＝5×(n-1)。

(3)样品在眼泪膜表面滞留时间相对值的计算：以对照品(Refresh)在眼泪膜表面的滞留时间作为100，样品在眼泪膜表面滞留时间相对值＝(样品在眼泪膜表面的滞留时间/对照在眼泪膜表面的滞留时间)×100。

与现有技术相比的有益效果：1、眼泪膜完整性实验结果显示：相对于市售长效干眼剂来说，本发明的药物组合物能有效延长滞留于眼泪膜表面的时间，从而更好地缓解干眼症状。2、由于采用纳米技术来制备本发明的乳剂，因此油相的粒径在纳米范围内，小于现有技术得到的乳剂粒径。3、由于本发明乳剂乳粒小，特别是粒径介于10-100nm的乳剂，因此溶液不仅透明，而且稳定，保存时间长。4、眼泪膜完整性实验结果表明，本发明的乳剂明显改进了眼泪膜的稳定性。

本发明提供的药物组合物能有效的治疗干眼病，所述的药物组合物还可以含有有效剂量的鱼油或其组分或其组分衍生物、类似物和其他制药工业上所采用的一切适宜添加剂。娴熟的药物生产工艺包括使用无毒的、制药工业所接受的从天然物中提取或人工合成的鱼油、其组分、组分衍生物和/或类似物。

下面是结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件和实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂1。

 

组分	重量(g)
		二十二碳六烯酸(DHA)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯甘油泊洛沙姆F-127苯扎氯铵磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠水	0.11.00.51.00.0010.2230.0120.3加至100g

使用光散射粒径测定仪(Mastersizer S，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测定得到该乳剂的平均粒径为26nm。

临床结果与讨论：

例1仅用了脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的一种组分。尽管处方不很复杂，但是眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼泪膜表面的滞留时间超过市售长效干眼病制剂，能更有效的缓解症状。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例1乳剂	220

实施例2

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂2。

 

组分	重量(g)
		二十碳五烯酸(EPA)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯甘油泊洛沙姆F-127苯扎氯铵 磷酸氢二钠磷酸二氢钾	0.11.00.51.00.0010.2230.0120.3

 

氯化钠水

加至100g

使用光散射粒径测定仪(Mastersizer S，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测定得到该乳剂的平均粒径为28nm。

临床结果与讨论：例2也仅用了脂肪酸、脂肪酸衍生物或类似物的一种组分。尽管处方不很复杂，但是眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼泪膜表面的滞留时间超过市售长效干眼病制剂，能更有效的缓解症状。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例2乳剂	225

实施例3

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂3。

 

组分	重量(g)
		维生素A维生素E维生素C棕榈酸酯葡萄糖酸锌维生素E琥珀酸聚乙二醇酯泊洛沙姆F-127磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠 水	0.050.050.0250.021.01.00.2230.0120.3加至100g

临床结果与讨论：例3使用了维生素A和维生素E。维生素E的结构与表面活性剂结构有类似之处。眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼泪膜表面的滞留时间超过市售长效干眼病制剂，能更有效的缓解症状。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例3乳剂	260

实施例4

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂4。

 

组分	重量(g)
		二十二碳六烯酸(DHA)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯维生素E甘油泊洛沙姆F-127 苯扎氯铵	0.050.50.050.52.00.0010.223

 

磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠水

0.0120.3加至100g

使用光散射粒径测定仪(Mastersizer S，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测定得到该乳剂的平均粒径为27nm。

临床结果与讨论：例4是在例1和例3基础上改进的组方。由于同时使用二十二碳六烯酸(DHA)和与表面活性剂结构有类似之处的维生素E，进一步延长了眼泪膜滞留时间。眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼泪膜表面的滞留时间远超过市售长效干眼病制剂，对缓解症状特别有效。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例4乳剂	600

实施例5

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂5。

 

组分	重量(g)
		二十碳五烯酸(EPA)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯维生素E甘油泊洛沙姆F-127苯扎氯铵磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠 水	0.050.30.050.51.00.0010.2250.0120.3加至100g

使用光散射粒径测定仪(Mastersizer S，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测定得到该乳剂的平均粒径为29nm。

临床结果与讨论：例5也是在例2和例3基础上的改进组方。由于同时使用二十碳五烯酸(EPA)和与表面活性剂结构有类似之处的维生素E，进一步延长了眼泪膜滞留时间。眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼泪膜表面的滞留时间远超过市售长效干眼病制剂，对缓解症状特别有效。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例5乳剂	625

实施例6

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂6。

 

组分

重量(g)

 

二十碳五烯酸(EPA)维生素Eβ-胡萝卜素维生素C棕榈酸酯 叶黄素玉米黄素硫酸锌维生素E琥珀酸聚乙二醇酯泊洛沙姆F-127磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠 水

0.050.050.25mg0.0750.5mg0.1mg0.021.01.00.2230.0120.3加至100g

临床结果与讨论：与例5比较，例6更进一步增加了β-胡萝卜素、叶黄素和玉米黄素以及微量元素硫酸锌，眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼泪膜表面的滞留时间超过市售长效干眼病制剂，对缓解症状特别有效。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例6乳剂	640

实施例7

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂7。

 

组分	重量(g)
		二十二碳六烯酸(DHA)二十碳五烯酸(EPA)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯甘油泊洛沙姆F-127苯扎氯铵磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠 水	0.0250.0250.30.51.00.0010.2250.0120.3加至100g

使用光散射粒径测定仪(Mastersizer S，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测定得到该乳剂的平均粒径为26nm。

临床结果与讨论：例7组方同时使用二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼内的滞留时间为对照产品眼内滞留时间的7.5倍。这表明由二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)组成的组方不仅显著增加了眼泪膜的稳定性，还可能明显改善眼泪膜的均匀性。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例7乳剂	750

实施例8

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂8。

 

组分	重量(g)
		二十二碳六烯酸(DHA)二十碳五烯酸(EPA)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 泊洛沙姆F-127羟丙基甲基纤维素(HPMC)维生素E甘油苯甲氯胺磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠 水	0.0250.0251.01.00.30.050.50.0010.2230.0120.2加至100g

临床结果与讨论：例8组方同时使用DHA和EPA，同时又增加了维生素E和羟丙基甲基纤维素。眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼内的滞留时间远比对照产品眼内滞留时间长，症状改善明显。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例8乳剂	710

实施例9

按照上文所述的制备方法，根据以下配方制备乳剂9。

 

组分	重量(g)
		二十二碳六烯酸(DHA)二十碳五烯酸(EPA)维生素E维生素A 叶黄素玉米黄素维生素E琥珀酸聚乙二醇酯泊洛沙姆F-127甘油 苯扎氯铵	0.050.050.050.25mg0.5mg0.1mg1.01.00.50.0010.2230.012

[0122] 

磷酸氢二钠磷酸二氢钾氯化钠水

0.3加至100g

临床结果与讨论：例9组方同时使用二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，又增加了维生素E、维生素A、叶黄素和玉米黄素。眼泪膜完整性实验结果显示：该组方在眼内的滞留时间比对照产品眼内滞留时间长，效果特别明显。

 

试验组方	药物在眼泪膜滞留时间的相对比值
		Refresh(美国眼力健公司)	100
实施例9乳剂	725

下附本文所引用的参考文献，其可以全文方式引入本文作为参考。

参考文献：

1.Nakamara，masatsaga.，“Tear layer stabilizer”，WO2005058932A1

2.Yu，zhi-jianetc，“Stable ophthalmic oil-in-water Emulsion with sodium Hgalaronate foralleviating Dry Eye”，US2005196370A

3.A.J.Bron，J.M.GIFfany，S.M.Goucia，N.Yoloi，L.W.Layer，“Functional aspect of tear film lipidlayer”，Experimental Eye Research78(2004)347-360

4.Jeffrey P.Gilbard，“EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye”，US20040076695A1，EP1534261A2

5.SpencerP.Thotnton，Ellen Troyer，“Treatment for dry eye syndrome”，applicationNo.US03020097，publication No.WO2004006801A2

6.GotoEiki，Tseng Scheffer C.G..“Differentiation of lipid teardeficiency dry eye bykinetic analysisof tear interference images”Archives of ophthalmology(Feb，2003)121(2)，173-180

7.SimonBenita,GregoryLambert，“Method and composition for dry eye treatment”，applicationNo.09/985185，publication No.US20030108626A1

8.EllenM.Troyer，SpencerP.Thornton，Steven K.Whiting，Richard Kaufman，“Treatment of dry eyesyndrome”，application No.10/040508，publication No.US20020095000A1

9.LoriK Weimer，DanielA.Gamache，“Use of polyethoxylated castoroil for the treatment of dryeye”，application No.09/757184，publication No.US20020009507A1

10.EL Mogy，Nahil，“Medical Effect of Jojoba oil”，US6846499B2

11.John Michael Tiffany，Beatrix Valeria Macey-Dare，“Artificial tear formulation”，applicationNo.09/774217，publication No.US6565861B1

12.Edward J Ellis，Jeanne Yang Ellis，“Ophthalmic composition including a cationic glycoside andan anionictherapeutic agent”US6277365B1

13.Virginia Lubkin，“Drugs for topical application of sexsteroids in the treatment of dry eyesyndrome，and methods of preparation and application”，US6096733A，another patent：EP0652754A1

14.DonaldR.Korb，“Hydrogellens pre-coated withlipid layer”，US5942558

15.Roshantha A.Chandraratna(Allergan)“Phenyl or heternaryl and tetrahydronaphthyl substituteddiene activity”US5607135A

16.Thomas Glonek，JackV.Greiner，Donald R.Korb，“Dry eye treatment process andsolution”，US5578586

17.Donald R.Korb，Thomas Glonek，“Dry eye treatment process and solution”，US5371108

18.Thomas Glonek，JackV.Greiner，DonaldR.Korb，“Dry eye treatment process andsolution”，US5294607

19.Thomas Glonek，.JackV.Greiner，DonaldR.Korb，“Dryeye treatment solutionandmethod”，US4914088

20.Thomas Glonek，DonaldR.Korb，JackV.Greiner，“Dry eye treatment composition”EP0459148B1

21.DonaldR.Korb，ThomasGlonek，“Treatment and solution for dry eye”，JP07002647A

Claims (10)

1.一种用于治疗干眼病的水包油型纳米乳剂，其特征在于所述乳剂含有以下成分：

(a)0.0001-50重量份的脂肪酸、脂肪酸衍生物及脂肪酸类似物；

(i)所述脂肪酸为二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA、亚油酸、二聚亚油酸或花生四烯酸；

(ii)所述脂肪酸衍生物为二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA、亚油酸、二聚亚油酸或花生四烯酸的盐；

(iii)所述脂肪酸类似物为：维生素E、维生素A、叶黄素、玉米黄素、前列腺素或前者任意一种物质的盐；

(iv)由(i)、(ii)及(iii)中至少两种脂肪酸或脂肪酸衍生物或脂肪酸类似物构成的混合物；

(b)5-300重量份的乳化剂，所述乳化剂选自如下组：

(b1)维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段聚合物泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、单油酸甘油酯；

(b2)磷脂质，所述磷脂质选自卵磷脂、大豆磷脂或合成磷脂；

(b3)由(b1)和(b2)中至少两种乳化剂构成的混合物；

(c)500～1500重量份的水；

其中，乳剂中油相的平均粒径介于10-100nm之间。

2.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于：

(a)所述的脂肪酸、脂肪酸衍生物及其类似物为0.001-20重量份的二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或维生素E、或维生素A、或叶黄素、或玉米黄素或其组合；

(b)所述的乳化剂为30-130重量份的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、或羟丙甲基纤维素、或泊洛沙姆F-127或其组合。

3.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，该乳剂还含有1-200重量份的选自如下组的添加剂：等渗调节剂、pH调节剂、微量元素、防腐剂。

4.如权利要求3所述的纳米乳剂，其特征在于，所述的等渗调节剂选自下组：甘油、氯化钠、氯化钾、乙二醇、丙二醇、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精或其组合。

5.如权利要求3所述的纳米乳剂，其特征在于，所述的pH调节剂选自下组：磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸。

6.如权利要求3所述的纳米乳剂，其特征在于，所述的防腐剂选自下组：苯扎氯铵、苯扎溴铵。

7.如权利要求3所述的纳米乳剂，其特征在于，所述的微量元素为锌。

8.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，乳剂中油相的平均粒径介于10-30nm之间。

9.如权利要求1所述的纳米乳剂，其特征在于，所述的乳剂是局部用药，作为滴眼剂。

10.如权利要求1至9中任意一项所述的纳米乳剂在制备用于治疗干眼病的药物中的应用。

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