CN1701122A - Pim－1激酶的晶体结构 - Google Patents

Abstract

说明了用X－射线晶体学确定的PIM－1的晶体结构。应用PIM－1晶体和结构信息可以，例如，被用于鉴定分子构架和开发结合并且调控PIM－1和其它的PIM激酶的配基。

Description

PIM-1激酶的晶体结构

发明背景

[0001]本发明涉及针对PIM-1的配基的开发领域，也涉及PIM-1的晶体结构的应用领域。

[0002]PIM-1原癌基因(PIM-1 proto-oncogene)，起初被鉴定为经常由莫洛尼鼠白血病病毒的原病毒插入到鼠T细胞淋巴瘤中而被激活的一个基因座位(Cuypers，H.T.，Selten，G.，Quint，W.，Zijlstra，M.，Maandag，E.R.，Boelens，W.，van Wezenbeek，P.，Melief，C.，and Bems，A.(1984)Murine leukemia virus-induced T-celllymphomagenesis：integration of proviruses in a distinct chromosomal region.Cell37：141-150)。PIM-1原癌基因也被认为牵涉于人类的造血恶性肿瘤疾病中，由于在人造血细胞系中以及在来自白血病病人的新鲜肿瘤细胞中，频繁地检测到它的过量表达(overexpression)。(Nagarajan L，Louie E，Tsujimoto Y，ar-Rushdi A，Huebner K，and Croce CM.(1986)Localization of the human PIM oncogene(PIM)to aregion of chromosome 6 involved in translocations in acute leukemias.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：2556-2560；Meeker TC，Nagarajan L，ar-Rushdi A，Rovera G，Huebner K，and Croce CM.(1987)Characterization of the human PIM-1 gene：a putativeproto-oncogene coding for a tissue specific member of the protein kinase family.Oncogene Res.1：87-101；Amson R，Sigaux F，Przedborski S，Flandrin G，Givol D，andTelerman A.(1989).The human proto-oncogene product p33PIM is expressed duringfetal hematopoiesis and in diverse leukemias.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：8857-8861)。

[0003]目前已知，在人和鼠中，原癌基因中的PIM家族包括至少三个成员，它们编码高度相关的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶(Saris CJ，Domen J，and Bems A.(1991)The PIM-1oncogene encodes two related protein-serine/threonine kinases byalternative initiation at AUG and CUG.EMBOJ.10：655-664；Eichmann A，Yuan L，Breant C，Alitalo K，and Koskinen PJ.(2000)Developmental expression of PIM kinasessuggests functions also outside of the hematopoietic system.Oncogene 19：1215-1224)。这三种激酶(PIM-1，PIM-2和PIM-3)的功能在小鼠中似乎是相互补充的，因为，缺失PIM家族蛋白基因的一个时，并不能导致任何严重的缺陷(LairdPW，van der Lugt NM，Clarke A，Domen J，Linders K，McWhir J，Bems A，Hooper M.(1993)In vivo analysis ofPIM-1 deficiency.Nucl.Acids Res.21：4750-4755)。在胚胎发育期间，PIM基因，在免疫系统和中枢神经系统的细胞中，以及在上皮中，以部分重叠的模式进行表达(Eichmann A，Yuan L，Breant C，Alitalo K，and Koskinen PJ.(2000)Developmental expression of PIM kinases suggests functions also outside of thehematopoietic system.Oncogene 19：1215-1224)。PIM-1，即PIM家族的原型成员，定位于胞质和细胞核中，但是，目前还没有完全阐明它在这两个位置中的确切作用。

[0004]携带有通过Emu增强子序列驱动的PIM-1转基因小鼠，证明PIM-1以一个弱的癌基因发挥作用，这是因为其自身并不能导致肿瘤形成；但是当第二个癌基因过表达时，会导致形成肿瘤。在75％的过表达PIM-1的肿瘤中，已经发现过表达的第二个基因是c-myc(van der Houven van Oordt CW，Schouten TG，van KriekenJH，van Dierendonck JH，van der Eb AJ，Breuer ML.(1998)X-ray-inducedlymphomagenesis in E mu-PIM-1 transgenic mice：an investigation of the co-operatingmolecular events.Carcinogenesis 19：847-853)。实际上，当在Emu-PIM转基因小鼠和Emu-myc转基因小鼠之间进行杂交时，基因的此种组合是具有癌基因性质的，后代由于前B细胞淋巴瘤的缘故而在子宫中死亡(Verbeek S，van Lohuizen M，vander Valk M，Domen J，Kraal G，and Bems A.(1991)Mice bearing the Emu-myc andEmu-PIM-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally.Mol.Cell，Biol.，11：1176-1179).

[0005]PIM-1缺陷的小鼠，表现出正常的突触传递和短期的可塑性，但是不能整合持久的LTP，尽管PIM-2和PIM-3在海马中有表达。(Konietzko U，Kauselmann G，Scafidi J，Staubli U，Mikkers H，Bems A，Schweizer M，Waltereit R，and Kuhl D.(1999)PIM kinase expression is induced by LTP stimulation and required for the consolidationof enduring LTP.EMBO J.18：3359-3369)。

[0006]已知有各种不同的因子可以在小鼠和人中增强PIM-1激酶的转录。在触发导致转化和凋亡的胞内信号中，以及选择性抑制导致Bcl-2的凋亡信号通路中，PIM-1与另外一种癌蛋白，即c-myc，相互密切地进行协作(van Lohuizen M，VerbeekS，Krimpenfort P，Domen J，Saris C，Radaszkiewicz T，and Bems A.(1989)Predisposition to lymphomagenesis in PIM-1 transgenic mice：cooperation with c-mycand N-myc in murine leukemia virus-induced tumors.Cell 56：673-682；Breuer ML，Cuypers HT，Bems A.(1989).Evidence for the involvement of PIM-2，a new commonproviral insertion site，in progression of lymphomas.(PIM-2也涉及在淋巴瘤发展的证据，是一个新的常见的原病毒插入位点).EMBO J.8：743-748；Verbeek S，vanLohuizen M，van der Valk M，Domen J，Kraal G，and Bems A.(1991)Mice bearing theE mu-myc and E mu-PIM-1transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally.Mol.Cell.Biol.11：1176-1179；Shirogane T，Fukada T，Muller JM，Shima DT，Hibi M，andHirano T.(1999)Synergistic roles for PIM-1 and c-Myc in STAT3-mediated cell cycleprogression and antiapoptosis.Immunity，11：709-719)。PIM-1激酶是通过T细胞抗原受体与细胞因子和生长因子交联以及由促有丝分裂素(包括IL2，IL3，IL6，IL9，IL12，IL15，GM-CS F，G-CS F，IFNa，INFg，催乳素，ConA，PMA)以及抗CD3抗体来诱导的(Zhu N，Ramirez LM，Lee RL，Magnuson NS，Bishop GA，and GoldMR.(2002)CD40 signaling in B cells regulates the expression of the PIM-1kinase viathe NF-kappa B pathway.J Immunol.168：744-754)。在细胞因子刺激后，PIM-1的表达是被快速诱导的；对于细胞因子的增殖性应答，在来自PIM-1缺陷小鼠的细胞中受到损害。(Domen J，van der Lugt NM，Acton D，Laird PW，Linders K，BemsA.(1993)PIM-1 levels determine the size of early B lymphoid compartments in bonemarrow.J.Exp.Med.178：1665-1673)。

[0007]最近，已经有报道说，激酶中的PIM家族与Socs-1蛋白相互作用，其中Socs-1蛋白是JAK激活的一种强有力的抑制剂，因而在细胞因子受体的信号途径的下游起主要作用。激酶中的PIM家族对Socs-1所进行的磷酸化，延长了Socs-1蛋白的半寿期，因此强化了Socs-1对JAK-STAT激活作用的抑制效应(Chen XP，Losman JA，Cowan S，Donahue E，Fay S，Vuong BQ，Nawijn MC，Capece D，CohanVL，Rothman P.(2002)PIM serine/threonine kinases regulate the stability of Socs-1protein.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：2175-2180.)。PIM-1是在细胞周期的Gl/S期被表达的，表明它涉及细胞周期的调控(Liang H，Hittelman W，Nagarajan L.，Ubiquitous expression and cell cycle regulation of the protein kinase PIM-1.(1996)Arch Biochem Biophys.330：259-265)。PIM-1激酶的活性以及蛋白水平，在CD 40介导的B细胞信号通路中增强；并且PIM-1水平的增加是通过NF-kB的活化来介导的(Zhu et al.2002.supra)。PIM-1可以，在Jurkat细胞中，与增强NFATc依赖性反式激活和IL2产生的NPATc转录因子进行物理性地相互作用。(Rainio EM，Sandholm J，Koskinen PJ.(2002)Cutting edge：Transcriptional activity of NFATc 1 isenhanced by the PIM-1kinase.J.Immunol.168：1524-1527)。这表明，一种新型靶向NFATc1的磷酸化依赖性调控机制，通过该机制，PIM-1以ras的下游效应物来发挥作用，促进淋巴细胞的IL2依赖性增殖和生存(同上，Id.)。

[0008]已经表明PIM-1与很多其它的靶分子进行相互作用。c-myc的一种直接转录靶物质，即Cdc25A磷酸酯酶的磷酸化作用，在体内和体外均增强了它的磷酸酯酶活性，这表明：在细胞转化和凋亡中，Cdc25A与PIM-1和c-myc相互关联(Mochizuki T，Kitanaka C，Noguchi K，Muramatsu T，Asai A，and Kuchino Y.(1999)Physical and functional interactions between PIM-1 kinase and Cdc25A phosphatase.Implications for the PIM-1-mediated activation of the c-Myc signaling pathway；J.Biol.Chem.274：18659-18666)。PIM-1也磷酸化PTP-U2S，其是一种在髓样细胞中与分化和凋亡相关的酪氨酸磷酸酯酶，通过磷酸化作用降低了它的磷酸酯酶活性，并且因此阻止了PMA-诱导的分化之后的细胞凋亡的过早起始。(Wang et al.(2001)Pim-1 negatively regulates the activity of PTP-U2S phosphatase and influences terminaldifferentiation and apoptosis of monoblastoid leukemia cells.Arch.Biochem.Biophys.390：9-18)。PIM-1对P100(c-myb的一种共激活剂)的磷酸化作用(Weston，1999，Reassessing the role ofC-MYB in tumorigenesis.Oncogene 18：3034-3038)涉及到转录的Ras-依赖性调控(Leverson JD，Koskinen PJ，Orrico FC，Rainio EM，Jalkanen KJ，Dash AB，Eisenman RN，and Ness SA.(1998)PIM-1kinase and plOO cooperate toenhance c-Myb activity.Mol.Cell.1：417-425)。已经表明，PIM-1的另一个靶分子，即异染色质蛋白1(heterpchromatin protein 1，HP1)的磷酸化作用，涉及转录抑制作用(Koike N，Malta H，Taira T，Ariga H，Iguchi-Ariga SM.(2000)Identification ofheterochromatin protein 1(HP1)as a phosphorylation target by PIM-1 kinase and theeffect of phosphorylation on the transcriptional repression function of HP-1(1).FEBSLett.467：17-21)。

[0009]认为以上所提供的信息仅仅在于帮助读者的理解。在所提供的信息或者所引用的参考文献中，没有一个被认为是相对于本发明的现有技术。

发明概述

[0010]本发明涉及PIM激酶，(如，PIM-1，PIM-2，和PIM-3)，含有或者不含有结合化合物的PIM激酶的晶体，关于PIM激酶的结构信息，以及应用PIM激酶和关于PIM激酶的结构信息来开发PIM配基。

[0011]因此，在第一方面中，本发明提供了一个用于得到结合PIM激酶(如，PIM-1，PIM-2，PIM-3)的改良配基的方法，其中所述方法涉及到确定一种化合物的衍生物是否，以比该母体结合化合物更大的亲和性或者更大的特异性或者两者，与PIM激酶结合，其中该化合物结合PIM-1激酶并且与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的一个或者多个相互作用。与母体化合物相比，具有更大的亲和性或者更大的特异性或者两者均有的结合说明了该衍生物是一种改良的配基(improved ligand)。该过程也可以通过连续轮次的选择和衍生化实施，和/或应用多个母化合物来进行，从而得到具有改良配基性质的一个化合物和多个化合物。同样地，可以测试并且选择衍生化合物，以便对于PIM激酶有高的选择性，或者得到对于特定的一套靶物质包括PIM激酶(如PIM-1)有交叉反应性，例如，对于多数的PIM激酶，诸如PIM-1、PIM-2和PIM-3的两种或者更多种的任何组合。

[0012]术语“PIM激酶(PIM kinase)”或者“PIM家族激酶(PIM family kinase)”是指，相对于来自同一个物种的PIM-1的氨基酸序列，具有大于45％的氨基酸序列同一性的蛋白激酶，包括PIM-1、PIM-2、和PIM-3。除非明确地指明是对立面，应用术语“PIM激酶”构成对PIM激酶的组群中的任意一个的指代，特别地，包括对PIM-1、PIM-2、和PIM-3中的每一个的单独指代。

[0013]正如在此所应用的，术语“配基(ligand)”和“调节剂(modulator)”是指调节靶生物分子活性的化合物，如，靶生物分子是酶，例如激酶。一般情况下，配基或者调节剂是一个小分子，其中“小分子”是指分子量是1500道尔顿或者更小的化合物，或者优选地，1000道尔顿或者更小，800道尔顿或者更小，或者，600道尔顿或者更小。因此，“改良配基(improved ligand)”是指，相比于参照化合物，具有较好的药理学和/或药物动力学特性的配基，其中“较好(better)”可以由人对特定的生物学系统或者治疗用途进行定义。

[0014]在结合化合物(binding compounds)、分子架构(molecular scaffolds)和配基(ligands)的语境中，术语“衍生物(derivative)”或者“衍生化合物(derivativecompound)”是指具有一定化学结构的化合物，其含有与母体化合物或者参照化合物共有的核心化学结构，但是由于具有至少一个结构上的差异而不同，例如，具有一个或者多个取代基的加入和/或去除和/或取代，和/或具有用不同的原子进行取代的一个或者多个原子。除非明确指向相反情况，术语“衍生物”并不指用母体化合物作为起始物或者中间物来合成的衍生物，尽管在一些情况下，衍生物可以从母分子合成得到。

[0015]因此，术语“母体化合物(parent compound)”是指另一化合物的参照化合物，它将结构特征延续在衍生物化合物中。一般情况下，虽然并非总是如此，母体化合物比衍生物具有简单的化学结构。

[0016]“化学结构(chemical structure)”或者“化学亚结构(chemical substructure)”是指任何可以定义的原子或者原子团，其组成了分子的一个部分。通常而言，架构或者配基的化学亚结构，在架构和配基与靶分子结合中，担当一定角色；或者可以影响架构或配基的三维形状，静电电荷，和/或构象特性。

[0017]术语“结合(binds)”，与靶分子和潜在的结合化合物相互作用相联系，是指与一般蛋白的缔合(即是，非特异性的结合)相比，潜在的结合化合物与靶分子的缔合达到统计学上的显著程度。因此，术语“结合化合物(binding compound)”是指与靶分子的结合具有统计学显著性的化合物。优选地，结合化合物与特异化靶分子相互作用，其解离常数(Kd)为1mM或者更低。结合化合物可以以“低亲和性”，“很低亲和性”，“极低亲和性”，“中度亲和性”，“中高度亲和性”，或者“高亲和性”进行结合，如在此所述。

[0018]在化合物结合于靶分子的语境下，术语“较高亲和性(greater affinity)”是指该化合物比参照化合物更紧密地结合，或者在参考条件下，比相同化合物的结合更紧密，也就是，具有较低的解离常数。在特定的实施方案中，较高的亲和性是至少2，3，4，5，8，10，50，100，200，400，500，1000，或者10,000-倍高的亲和性。

[0019]同样地，在化合物结合生物分子靶的语境下，术语“较高特异性(greaterspecificity)”是指一个化合物结合特异靶分子的程度高于另一个生物分子或者另一些生物分子，另一个生物分子或者另一些生物分子在相关的结合条件下可能存在，其中，与特异靶分子的结合相比，与这些其它的生物分子的结合产生了不同的生物活性。典型地，特异性是参照于有限的一组其它生物分子，如，对于PIM-1，其它激酶或者其它类型的酶。在特定的实施方案中，较高特异性是至少2，3，4，5，8，10，50，100，200，400，500，或者1000倍高的特异性。

[0020]正如在化合物与PIM激酶如PIM-1的结合相关联中所应用的，术语“相互作用(interact)”是指从被结合化合物到特定氨基酸残基的距离是5.0埃或者更小。在特定的实施方案中，化合物与特定氨基酸残基的距离是4.5埃或者更小，4.0埃或者更小，或者3.5埃或者更小。例如，应用共-晶体学，或者应用化合物在PIM活性位点上的计算机拟合进行估计，可以确定这样的距离。

[0021]参照在PIM-1多肽中的特定氨基酸残基，多肽残基数目的确定通过在Meeker，T.C.，Nagarajan，L.，ar-Rushdi，A.，Rovera，G.，Huebner，K.，Corce，C.M.；(1987)Characterization of the human PIM-1 gene：a putative proto-oncogene coding fora tissue specific member of the protein kinase family.Oncogene Res.1：87-101中的方法计数得到，与SEQ ID NO：1中提供的序列一致。PIM-2在Baytel et al.(1998)Thehuman Phn-2 proto-oncogene and its testicular expression，Biochim.Biophys.Acta1442，274-285中有说明。来自大鼠的PIM-3在Feldman，et al.(1998)KID-1，aprotein kinase induced by depolarization in brain，J.Biol.Chem，273，16535-16543和Kinietzko et al.(1999)Pim kinase expression is induced by LTP stimulation andrequired for the consolidation of enduring LTP，EMBO J.18，3359-3369中有说明(KID-1与PIM-3相同)。在此提供了人PIM-3的核酸和氨基酸序列。

[0022]在一个相关的方面，本发明提供了方法，用于开发对于PIM激酶如PIM-1特异的配基，其中该方法包括确定结合多数个激酶的一种化合物的衍生物，是否对于特定PIM激酶，具有比母体化合物更高的特异性。

[0023]正如在此应用的，与化合物或者配基的结合作用相联系，术语“对于PIM激酶特异的(specific for a PIM kinase)”，“对于PIM-1特异的(specific for PIM-1)”以及类似意思的术语，是指，特定的化合物结合特定的PIM激酶，达到统计学上的程度高于可能存在于特定生物体中的其它激酶。同样地，当说明非结合作用活性的生物学活性时，术语“对PIM激酶的特异性(specific for a PIM kinase)”说明特定化合物具有，相比其它激酶，与特定PIM激酶结合相关的更高生物学活性。优选地，针对其它生物分子(并不限于激酶)的特异性可能存在于一种生物体中。也可以是选择特定的化合物，它“对于PIM激酶是特异的”，这说明它结合和/或具有比其它激酶更高的结合多数个PIM激酶的生物活性。

[0024]在另一方面，本发明关于开发结合PIM激酶，如PIM-1的配基的方法，其中该方法包括将结合至PIM激酶的一个结合位点的一种或者多种化合物鉴定为分子架构；确定与PIM激酶共结晶的至少一个分子架构的定向；鉴定一个或者多个分子架构的化学结构，即，当经过修饰发生变化以后，改变了分子架构和PIM激酶之间的结合亲和性或者结合特异性或者两种均有；并且合成配基，修饰其中的分子架构的一个或者多个化学结构，来得到具有改变结合亲和性或结合特异性或者两者均有的结合PIM激酶的配基。由于PIM-1和其它的PIM激酶高程度的序列同一性，PIM-1也可以被用作代用品，或者被用在同源模式中，确定定向使得可以鉴定化学结构，可以修饰该结构以便得到改良的配基。

[0025]借助“分子架构(molecular scaffold)”，是指一个核心分子(core molecule)，其可以共价结合、修饰、或者除去一个或者更多个的另外的化学部分来形成具有共同结构要素的多数个分子。该化学部分可以包括，但不限于，卤素原子，羟基，甲基，硝基，羧基，或者其它类型的分子基团，包括，但不限于，在该申请中叙述的那些。分子架构结合于至少一个靶分子，靶分子可以优选地是一种蛋白或者酶。架构的优选特征可以包括在靶分子的结合位点上的结合，以便在架构上的一个或者多个取代基被置于靶分子结合位点的结合口袋中；具有化学地易处理结构，其可以被化学修饰，特别地，通过合成反应进行化学修饰，如此以致可以很容易地构建组合文库(combinatorial library)；具有化学部位，组成部分可以连接于此，但其并不妨碍架构结合于蛋白结合位点，以便这样的架构或者文库成员可以经过修饰来实现另外所需的特征，如，使得配基可以活跃地转移到细胞中和/或至特异的器官，或者使得配基可以结合到层析柱上，以便进行另外的分析。

[0026]“结合位点(binding site)”是指靶分子上配基可以非共价结合的区域。结合位点具有特异的形状，并且经常含有存在于结合位点之内的多个结合口袋。对于一类分子，特定形状一般常常是保守的，如分子家族。在这一类分子中的结合位点中也含有保守结构，例如，在结合位点或者结合位点的某些部分中的化学组成成分，结合口袋的存在，和/或静电电荷。它们均可以影响结合位点的形状。

[0027]“结合口袋(binding pocket)”是指在结合位点之内的特定体积(specificvolume)。结合口袋时常是位于结合位点中的一个特定形状，凹入处或者腔隙。结合口袋可以含有特定的化学基团或者结构，这对于非共价结合另外的分子如，赋予分子之间的离子键、氢键或者范得华力重要的基团。

[0028]“定向(orientation)”，参照结合于靶分子的结合化合物，是指结合化合物和它的组成原子中的至少一些与结合口袋和/或靶分子的至少部分地限定结合口袋的原子之间的空间关系。

[0029]“共-结晶物(co-crystals)”是指非共价结合于靶分子的化合物、分子架构、或者配基构成的复合物，并且以适于X-射线分析或者蛋白质晶体学分析的晶体形式存在。在优选的实施方案中，靶分子-配基复合物可以是蛋白-配基复合物。

[0030]短语“改变结合亲和性或者结合特异性(alter the binding affinity or bindingspecificity)”是指改变第一化合物对另一个化合物的结合常数，或者改变第一化合物结合第二化合物的结合水平，与第一化合物与第三化合物结合水平分别进行比较。例如，如果，与该种化合物和无关蛋白的结合作用相比，对特定蛋白的结合作用的相对水平得以增加，那么化合物对特定蛋白的结合特异性就得以增加。[0031]正如在此所应用的，与测试化合物、结合化合物、和调节剂(配基)相联系，术语“合成(synthesizing)”以及类似术语是指从一种或者更多种前体物质进行的化学合成。

[0032]短语“分子架构的化学结构被修饰(chemical structure of the molecularscaffold is modified)”是指衍生物分子具有不同于分子架构的一个化学结构，但是仍然含有共同的核心化学结构特征。该短语并不一定是指在合成衍生物中应用分子架构作为前体。

[0033]“检测(assaying)”是指建立实验条件，并且收集有关该实验条件下的特定结果的数据。例如，酶可以被基于它们可以作用于可检测底物的能力予以检测。化合物或者配基可以被基于它们可以结合特定的靶分子或者分子的能力予以分析。

[0034]已经鉴定为PIM-1抑制剂的化合物，其先前被认为是abl抑制剂(bcr-abl或者c-abl)。这些化合物包括甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate(Gleevec^TM))和相关的2-苯基胺嘧啶化合物，和如在实施例14中所示的化合物吡啶-[2，3-d]嘧啶化合物。来自这一组的化合物可以用于治疗与PIM-1相关的疾病的方法，如与PIM-1相关的癌症，应用这些化合物调控PIM-1的方法，以及开发来自这些化合物的衍生物为PIM-1调节剂的方法，例如，在此所述应用晶体结构的方法。这些化合物以及用于制备这些化合物的方法在PCT/EP94/03150，WO 95/09847；U.S.专利5,543,520；U.S.专利5,521，184；U.S.专利5,516,775；U.S.专利5,733,914；U.S.专利5,620,981；U.S.专利5,733,913；U.S.专利5,945,422；以及U.S.专利5,945,422中有说明。这些参考文献的每一个以其整体而一概包括于此。

[0035]另外，已经鉴定了某些化合物是PIM-1的分子架构和结合化合物。因此，在另一方面，本发明提供了方法用于鉴定结合于PIM-1的配基，其包括确定包括选自在此说明的式I、式II、和式III组的核心结构的衍生化合物是否，以与母体化合物相比，改变的结合亲和性或者特异性或者两者结合于PIM-1。

[0036]关于式I、式II、和式III的化合物，术语“核心结构(core structure)”是指用图表显示的环状结构，是式I、式II、和式III的化合物的描述的组成部分，但不包括取代基。更一般地，术语“核心结构”是指对于一套化合物而言具有特征性的共同的化学结构，尤其是，在该套化合物中，携带有不同的取代基的化学结构。在式I、II、和III中，核心结构包括一个环或者稠合环状结构。

[0037]一“套(set)”化合物是指化合物的一个汇合。该类化合物可以是，也可以不是结构上相关的。

[0038]在另一方面，通过从PIM-1结构的电子表示(electronic representation)创建同源模型，关于PIM-1的结构信息也可以用于帮助确定另一个激酶的结构。

[0039]典型地，建立这样的同源模型涉及鉴定在PIM-1和其它感兴趣激酶之间的保守氨基酸残基，转移在PIM-1结构中的多数个保守氨基酸的原子坐标到另外的一些激酶的相对应氨基酸而提供该激酶的粗略结构；并且应用在其它激酶中的残余氨基酸残基的结构的电子表示，构建代表其它激酶的残余物的结构。特别地，对于保守残基，可以应用来自表1的坐标。在结合位点中，可以应用保守的残基，如，可以应用PIM-1的残基49，52，65，67，121，128，和186。

[0040]为了辅助显现激酶结构的其它部分，同源模型也可以利用，或者进行数据拟合，应用来自激酶的一个或者更多个晶体的低分辨率x-射线衍射数据，如，辅助用在连接保守残基中和/或辅助用于一个多肽的末端部分的更好地确定坐标。

[0041]所应用的PIM-1结构信息，可以是不同PIM-1变异体的各种类型，包括全长的野生型，天然产生的变异体(如，等位基因变异体和剪接变异体)，野生型或者天然产生变异体的截短型变异体，以及全长或者截短的野生型突变体或者天然产生突变体(其可以在一个或者多个位点被突变)。例如，为了得到与其它激酶结构的各种类型接近的PIM-1结构，可以应用包括P123M(在123位残基，用甲硫氨酸取代脯氨酸)突变的经突变PIM-1，其中所述P123M突变可以是唯一的突变，或者也可以有多数个突变。

[0042]在另一方面，本发明提供了PIM-1的晶形，例如，具有如表1中所述的原子坐标。晶形可以包括一个或者多个重金属原子，例如，用于X-射线晶体学的原子。结形也可以包括处于共-结晶物中的结合化合物，例如，与一个或者更多个PMI-1残基49，52，65，67，121，128和186或者任意两个，任意三个，任意四个，任意五个，任意六个，或者所有这些残基相互作用的结合化合物，并且可以，例如，是式I，式II或者式III的化合物。PIM-1结晶可以是在不同的环境下，例如，在晶体学的板中，用于在X-射线晶体学中安装和/或在X射线电子束中。PIM-1可以是不同的形式，如野生型，变异体，截短型，和/或在此说明的突变体形式。

[0043]本发明进一步关于PIM-1的共结晶物和PIM-1结合化合物。有利地，该共结晶物具有足够的大小和质量，使PIM-1的结构确定成为可能，大小至少为3埃，2.5埃，或者2.0埃。该共结晶物可以，例如，在晶体学的板中，被装配用于X-射线晶体学，和/或在X射线电子束下。这样的共晶可以便于，例如，得到关于PIM-1和结合化合物相互作用的结构信息。

[0044]PIM-1结合化合物可以包括与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的至少一个，或者这些残基中任何2，3，4，5，6，或者7个相互作用的化合物。结合PIM-1的示范性化合物包括式I，式II或者式III的化合物。

[0045]同样地，在另外的方面，提供了得到PIM-1晶体和共结晶物的方法。一方面，提供了方法用于得到PIM-1的晶体，通过将浓度在5-20mg/ml的PIM-1蛋白置于结晶条件下，基本上与Hampton Screen 1的条件2，7，14，17，23，25，29，36，44，或者49等效，放置足够长的时间来形成晶体。详细的Hampton Screen 1条件如下所述：

#2＝0.4M四水合酒石酸钠钾

#7＝0.1M二甲胂酸钠pH 6.5，1.4M三水合醋酸钠

#14＝0.2M二水合氯化钙，0.1M羟乙基哌嗪乙磺酸-Na pH 7.5，28％v/v聚乙二醇400

#17＝0.2M一水合硫酸锂，0.1M Tris盐酸盐pH 8.5，30％w/v聚乙二醇4000

#23＝0.2M六水合氯化镁，0.1M羟乙基哌嗪乙磺酸-Na pH 7.5，30％w/v聚乙二醇400

#25＝0.1M咪唑pH 6.5，1.0M三水合乙酸钠

#29＝0.1M羟乙基哌嗪乙磺酸-Na pH 7.5，0.8M四水合酒石酸钠钾

#36＝0.1M Tris盐酸盐pH 8.5，8％w/v聚乙二醇8000

#44＝0.2M甲酸镁

#49＝0.2M一水合硫酸锂，2％w/v聚乙二醇8000

[0046]结晶条件可以以所演示的结晶条件为基础来优化。对于PIM-1的结晶条件，包括0.2M LiCl，0.1M Tris pH 8.5，5-15％聚乙二醇4000；0.4-0.9M三水合醋酸钠pH 6.5，0.1M咪唑，0.2-0.7M.酒石酸钠钾，00.1M MES缓冲液pH 6.5；以及0.25M甲酸镁。为了有助于随后的晶体照像术，PIM-1可以是硒蛋氨酸[/75/Se]标记。同时，正如以上所述，PIM-1可以是任何不同的形式，如，突变体，如P123M突变。

[0047]一个相关的方面提供了一种方法，用于得到PIM-1和结合化合物的共结晶物物，包括调整PIM-1蛋白的浓度为5-20mg/ml的结晶条件，实际上与HamptonScreen 1的条件2，7，14，17，23，25，29，36，44，或者49等效，在存在结合化合物的条件下如上所述维持足够长的时间来形成晶体。依据化合物的性质以不同的浓度加入结合化合物，如，终浓度为0.5到1.0mM。在很多情况下，结合化合物将于有机溶剂中，如二甲基亚砜溶液。一些示范性的共-结晶条件包括0.4-0.9M三水合醋酸钠pH 6.5，0.1M咪唑；或者0.2-0.7M酒石酸钠钾，00.1M MES缓冲液pH6.5。

[0048]在另一方面，对于PIM-1有活性的化合物的制备也提供了一种方法，用于通过让PIM-1与结合PIM-1的化合物接触，用于调控PIM-1活性；并且与49，52，65，67，121，128，和186的超过一个残基相互作用，例如式I，式II，式III的化合物。优选地，化合物以足够调控PIM-1活性的水平提供，至少是10％，更优选的是，至少20％，30％，40％，或者50％。在很多的实施方案中，该化合物的浓度为大约1μM，100μM，或者1mM，或者在1-100nM，100-500nM，500-1000nM，1-100μM，100-500μM，或者500-1000μM的范围内。

[0049]正如在此所应用的，术语“调节(modulating)”或者“调控(modulate)”是指改变生物学活性的效应，尤其是与特定生物分子如PIM-1相关的生物学活性。例如，特定生物分子的促效剂或者拮抗剂调控该生物分子例如酶的活性。

[0050]术语“PIM-1活性(PIM-1 activity)”是指PIM-1的生物学活性，尤其是包括激酶活性。

[0051]在是或者可能是调节剂的化合物的应用、测试或者筛选的语境下，术语“接触(contacting)”是指引起化合物与特定的分子、复合物、细胞、组织、器官或者其它特定物质相互间的距离足够接近，以便在化合物和其它特定物质之间的潜在结合相互作用和/或化学反应可以发生。

[0052]在一个相关的方面，本发明提供了方法用于治疗正在患有以异常PIM激酶活性为特征的病人的方法，例如，异常PIM-1活性，其中该方法涉及到将与一种或者多种PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186相互作用的化合物(例如，式I、式II或式III的化合物)施用给病人。相似地，本发明提供了一种方法，通过施用2-苯胺嘧啶化合物给病人而对病人进行治疗，如，Gleevec或者它的衍生物，或者吡咯-[2，3-d]嘧啶化合物，如在实施例14所示的化合物以及其衍生物，诸如治疗PIM-1相关疾病，如PIM-1相关癌症。这些化合物在以上引用的专利上有说明。

[0053]在某一个具体例子中，疾病或者病症是增生性疾病或者恶性肿瘤，如良性的或者恶性的肿瘤，鳞癣，白血病(如原粒细胞白血病)，淋巴瘤，前列腺癌，肝癌，乳腺癌，肉瘤，成神经细胞瘤，Wilm′s肿瘤，膀胱癌，甲状腺癌，上皮瘤，如，乳房癌，或者慢性炎症疾病或者病症，例如，起因于顽固性的感染(如，结核病，梅毒，真菌感染)，起因于对内源性(如，提高的血脂)或者外源性(如，硅石，石棉，香烟焦油，外科缝线)毒素的迁延暴露，以及起因于自身免疫反应(如，类风湿性关节炎，系统性狼疮红细胞肿瘤，多发性硬化症，鳞癣)。因此，慢性炎症疾病包括很多常见的病症，如类风湿性关节炎，再狭窄，干癣，多发性硬化症，手术的粘连，结核病，和慢性炎症性肺炎和气管性疾病，如，哮喘肺尘症，慢性梗阻性肺疾病，鼻息肉，和肺纤维症。PIM调节剂也可以用于抑制血肿斑和restinosis的发展，在控制restinosis，作为抗-转移性试剂，在治疗糖尿病并发症，作为抑制免疫力的药，以及在控制血管发生至PIM-1激酶涉及于特定病症的程度。

[0054]正如在此所应用的，术语“PIM-1相关疾病(PIM-1associated disease)”是指PIM-1调控与治疗效果相关的疾病。包括的疾病的特征在于异常的PIM-1活性，以及PIM-1的调控具有信号或者信号通路效应的疾病，该效应可以导致治疗效应。

[0055]由于已经开发和分析了PIM-1的晶体，另一方面是涉及PIM-1的电子表示，例如，含有与表1的坐标所对应的原子坐标展示的电子表示，或者如显示二级结构和/或者链折叠的图示表示，也可以示出保守的活性位点的残基。PIM-1可以是野生型，等位基因变异体，或者突变体形式，或者经过修饰的形式，例如，在此所说明的。

[0056]也可以通过用其它残基的电子展示替换特定残基的电子展示，对电子展示(electronic representation)进行修饰改变。这样，例如，含有与表1的坐标所对应的原子坐标展示的电子展示，可以通过用甲硫氨酸的坐标来替换在123位的脯氨酸的坐标而进行修饰改变。同样地，PIM-1展示可以通过分别的氨基酸残基的取代、插入、和/或缺失来进行修饰，而得到对于另一个PIM激酶结构的展示。在进行修饰改变以后，总体结构的展示可以被调整，以便实现已知的相互作用，该相互作用会因为修饰或者多个修饰而受到影响。在大多数情况下，涉及超过一个氨基酸残基的修饰将用重复形式实现。

[0057]此外，在结合位点的PIM-1结合化合物或者测试化合物的电子展示可以包括，例如，式I，式II，或式III的化合物。

[0058]同样地，在相关的方面，本发明是关于PIM激酶的一部分的电子展示，例如，PIM-1，如，结合位点(可以是一个活性位点)，其可以包括PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186的一个或者多个的展示，或者可以包括与那些PIM-1残基对齐的PIM激酶的残基的展示，如在此提供的表2中的PIM排列表中所示的残基。结合位点可以以不同的方式表现出来，如以在结合位点附近残基的原子坐标表现，和/或以结合位点表面的轮廓表现，并且也可以包括在结合位点的特定残基的结合特征表现，如，保守残基。对于PIM-1的电子展示，结合化合物或者测试化合物可以存在于结合位点，结合位点可以是野生型，变异体，突变形式，或者修饰形式的PIM-1。

[0059]在另一方面，PIM-1的结构信息可以用于对于其它激酶的同源模型(基于PIM-1)，这样就得到了对于激酶以PMI-1为基础的电子展示的同源模型(homologymodel)。例如，对于保守的氨基酸残基同源模型可以利用来自表1的原子坐标。在特定的具体例子中，可以应用对于野生型，变异体，突变形式，或者修饰形式的PIM-1的原子坐标，包括，例如，在此说明的野生型，变异体，突变形式，特别的，PIM-1结构对于其它的PIM激酶提供了非常近似的同源模型，如，PIM-2和PIM-3。因此在特定的具体例子中，本发明提供了以PIM-1为基础的、针对PIM-2和PIM-3的同源模型。

[0060]在另一方面，本发明提供了经修饰改变的PIM-1晶体结构的电子展示，其中包括经修饰改变的PIM-1的原子坐标的电子展示。在示范性的具体例子中，表1的原子坐标可以通过在PIM-1的123位替换脯氨基的原子坐标为甲硫氨基的原子坐标而进行修饰改变。修饰可以包括取代，缺失(如，C-末端和/或者N-嘧啶的缺失)，插入(内部的，C-末端的，和/或N-末端)和/或侧链修饰。

[0061]在另一方面，PIM-1结构信息提供了一种方法，用于开发基于PIM-1的有用途的生物制剂，通过分析PIM-1的结构，来鉴定至少一个组成生物制剂的亚结构。这样的亚结构可以包括对于抗体形成的抗原表位，并且方法包括开发抗该抗原表位的抗体，如通过注射该抗原表位呈递组分到哺乳动物中如，兔子，豚鼠，猪，山羊，或者马中。亚结构也可以包括突变位点，其中的突变预计是或者已知是改变了PIM-1的活性，并且方法包括在该位点产生突变。更进一步，亚结构可以包括连接点用于粘附彼此分离的部分，例如，肽，多肽，固相材料(如，细珠，凝胶，层析用介质，载波片，小片，小的碟状物以及孔的表面)，衔接物，和标记物(如直接标记物，象荧光(载体)携带，或者间接标记物，如生物素或者特异结合配对的其它成员)。该方法可包括粘附彼此分离的部分。

[0062]在另一方面，本发明提供了方法，用于鉴定潜在的PIM如PIM-1的结合化合物，是通过，在PIM如PIM-1结合位点的电子展示中，配合一种化合物的至少一个电子展示。结合位点的展示可以是PIM分子的较大部分或所有部分的电子展示的部分，或者可以仅仅是结合位点的展示。电子展示可以是如上所述，也可以是在此说明的别的方式。

[0063]在特定的具体例子中，该方法涉及到，利用PIM激酶的活性位点的计算机展示，从计算机数据库中配制一个化合物的计算机展示，例如，PIM-1；并且涉及到去除与PIM分子组成复合物的一个化合物的计算机展示，并且依据几何学的适合性以及作为潜在的结合化合物的能量最有利的互补结合相互作用，来鉴定该化合物是最适合该活性位点。

[0064]在其它的具体例子中，该方法包括修饰与PIM分子组成复合物的该化合物的计算机展示，如，与PIM-1分子，是通过缺失或者增加一个或者多个化学基团或者两者均有；使得从计算机数据库中所得化合物的计算机展示适合于PIM分子活性位点的计算机展示；和，依据几何学的适合性以及作为潜在的结合化合物的能量最有利的互补结合相互作用，来鉴定该化合物是最适合该活性位点。

[0065]另外，在其它的具体例子中，该方法涉及到去除与PIM激酶如PIM-1组成复合物的一种化合物的计算机展示；和，用化合物搜索计算机程序搜索数据库中与组成复合物的化合物结构上类似的化合物，或者用化合物构建计算机程序通过相似的化学结构来替换组成复合物的化合物的一部分。

[0066]配合一个化合物，包括确定该化合物是否与PIM残基49，52，65，67，21，28，和186中一个或者更多个发生相互作用。选择用于拟合的化合物或者与PIM-1组成复合物的化合物可以是，例如式I、式II和/或式III的化合物。

[0067]另一方面，本发明是关于粘附激酶结合化合物(如，PIM，或者PIM-1结合化合物)与粘合组分相互粘着的方法，以及用于鉴定在激酶结合化合物上的粘合位点的方法。该方法涉及确定用于粘着粘附成分的能量学上允许的位点；和，在能量学上允许的位点上，将该化合物或者衍生物粘着到粘附组分上。激酶可以是PIM-1或者另一种激酶，优选地，该激酶与野生型PIM-1具有至少25％的氨基酸序列同一性或者30％的序列相似性，和/或包括与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中至少一个相匹配的保守残基(即是，与这些残基的一个或者2，3，4，5，6，或者7个的任何相匹配)。

[0068]粘附成分可以包括，例如，用于粘附于固相或者粘附于另一个分子或者其它成分的接头(包括无痕迹接头)。这样的粘附可以通过在与固相介质相粘附的接头上合成化合物以及衍生物来形成，如，在很多种化合物的组合合成中。同样地，粘附与固相介质可以提供一种亲和性的介质(例如，用于亲和层析)。

[0069]粘附组分也可以包括标记物，如携带荧光可以直接检测到该标记物，或者，可以间接检测到如特异的结合配对成员，如生物素。

[0070]确定在激酶结合化合物上的能量学上允许的位点的能力，如，PIM-1结合化合物，在相关的方面，提供了修饰的结合化合物，其具有连接接头的能力，例如，如式I、式II、和式III的化合物，优选地，在允许结合修饰化合物到PIM-1上的能量允许位点。接头可以连接于以上所述的连接部分。

[0071]另一方面是关于经过修饰的PIM-1多肽，其包括P123M修饰，并且也可以包括其它的突变或者其它的修饰。在不同的实施方案中，多肽包括全长的PIM-1多肽，包括经修饰的PIM-1结合位点，包括来自PIM-1的至少20、30、40、50、60、70或者80个连续的氨基酸残基，包括P123M位点，包括PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的任何一个、任何两个、或者所有三个。

[0072]本发明的另一方面是关于开发针对激酶的配基的方法，配基包括与PIM-1残基49、52、65、67、121、128和186的2个、3个、4个、5个、6或者7个匹配的保守残基，是通过是否式I、式II或式III的化合物结合于激酶而确定。该方法也可以包括确定是否该化合物调控激酶的活性。在某一特定的实施方案中，激酶具有与PIM-1的至少25％的序列同一性或者至少30％的序列相似性。

[0073]在特定的实施方案中，所述确定包括计算机适合该化合物到该激酶的结合位点中，和/或，该方法包括形成激酶和该化合物的共晶体。这一共晶体可以用于确定带有激酶的化合物的结合取向，和/或，提供激酶的结构信息，如，在结合位点上和相互作用氨基酸残基。这一结合定向和/或其它的结构信息，可以用X-射线晶体学来完成。

[0074]本发明也提供了化合物，其结合于和/或调控(如，抑制)PIM，如PIM-1激酶活性。同样地，在涉及PIM结合化合物、分子架构、和配基或者调节物的方面和实施方案中，该化合物是弱结合化合物；中度结合化合物；强结合化合物；该化合物与PIM残基49，52，65，67，121，128和186中的一个或者多个相互作用；该化合物是小分子；该化合物结合于很多种不同的激酶(例如，至少5，10，15，20种不同的激酶)。在特定的实施方案中，本发明是关于如下所述式I、式II和式III的化合物。

[0075]因此，在某些实施方案中，本发明是关于式I的化合物：

                    式I

其中：

[0076]R¹是氢，可选择地取代的较低级烷基，可选择地取代的较低级烯基，可选择地取代的较低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-C(X)R²⁰，-C(X)NR¹⁶R¹⁷，或者-S(O₂)R²¹；

[0077]R²是氢，三氟甲基，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-C(X)R²⁰，C(X)NR¹⁶R¹⁷，或者-S(O₂)R²¹；

[0078]R³和R⁴独立地是氢，羟基，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的硫代烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷烃，可选择地取代的低级烯烃，可选择地低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0079]R⁵是氢，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的低级硫代烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，-NR¹⁶C(X)NR₁₆R¹⁷，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0080]R⁶是氢，氟，氯，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的低级硫代烷氧基，或者选择地取代的胺；

[0081]R¹⁶和R¹⁷独立地是氢，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地的取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基；

[0082]R²⁰是羟基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环炔基，可选择地取代的环炔基，可选择地取代的芳基，可选择地取代芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者选择地取代的杂芳烷基；

[0083]R²¹是可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0084]X＝O，或者S。

[0085]在特定的实施方案中，本发明与如式II所示的化合物有关：

                        式II

其中：

[0086]R¹是氢，羟基，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷烃，可选择地取代的低级烯烃，可选择地取代的低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-NR¹⁶C(X)NR¹⁶R¹⁷，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0087]R²是氢，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的硫代烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷烃，可选择地取代的低级烯烃，可选择地取代的低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-NR¹⁶C(X)NR¹⁶R¹⁷，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0088]R³和R⁴独立地是氢，羟基，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯基，可选择地低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-NR¹⁶C(X)NR¹⁶R¹⁷，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0089]R⁵是氢，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺基，可选择地取代的低级芳基，或者-NR¹⁶C(X)NR¹⁶R¹⁷；

[0090]R¹⁶和R¹⁷独立地是氢，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃基，可选择地低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基；

[0091]R²⁰是羟基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃，可选择地取代的低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0092]R²¹是可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷烃，可选择地取代的低级烯烃，可选择地取代的低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0093]X＝O或者S。

[0094]在另一个实施方案中，本发明与式III的化合物相关：

                    式III

其中：

[0095]Z＝O，S，NR¹⁸或者CR¹⁸R¹⁹；

[0096]R¹是氢，羟基，卤素，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的硫代烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-NR¹⁶C(X)NR¹⁶R¹⁷，S(O₂)R²¹，或者-C(X)R²⁰；

[0097]R²是氢，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃基，可选择地取代的低级炔烃基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0098]R³是氢，羟基，氟，氯，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的胺，NR¹⁶C(X)NR¹⁶R¹⁷，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0099]R⁴是氢，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，或者可选择地取代的低级烷基；

[0100]R⁵和R⁶独立地是氢，羟基，氟，氯，三氟甲基，可选择地取代的烷氧基，可选择地取代的硫代烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，-C(X)R²⁰，或者-S(O₂)R²¹；

[0101]R⁷是氢，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃，可选择地取代的低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基，或者-C(X)R⁸；

[0102]R⁸是羟基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0103]R⁹是可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯烃基，可选择地取代的低级炔烃，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0104]R¹⁶和R¹⁷独立地是氢，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级链烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，可选择地取代的杂芳烷基；

[0105]R¹⁸是氢，可选择地取代的烷基，可选择地取代的低级链烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基，C(X)R²⁰，C(X)NR¹⁶R¹⁷，或者-S(O₂)R²¹；

[0106]R¹⁹是氢，可选择地取代的烷基，可选择地取代的低级烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基，C(X)R²⁰，C(X)NR¹⁶R¹⁷，或者-S(O₂)R²¹；

[0107]R²⁰是羟基，可选择地取代的低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0108]R²¹是可选择地取代的较低级烷氧基，可选择地取代的胺，可选择地取代的低级烷基，可选择地取代的低级烯基，可选择地取代的低级炔基，可选择地取代的环烷基，可选择地取代的杂环烷基，可选择地取代的芳基，可选择地取代的芳烷基，可选择地取代的杂芳基，或者可选择地取代的杂芳烷基；

[0109]X＝O或者S。

[0110]本发明的另一方面是关于药学制剂，其中包括治疗有效量的如式I、II或者III所示的化合物，和至少一种药学上可以接受的载剂或者赋形剂。该组合物可以包括多种不同的药学活性化合物。

[0111]“卤素(Halo)”或者“卤族元素(Halogen)”，单独或者组合应用，是指所有的卤族元素，即是，氯(Cl)，氟(F)，溴(Br)，碘(I)。

[0112]“羟基(Hydroxyl)”是指基团-OH。

[0113]“硫羟基(Thiol)”或者“巯基(mercapto)”是指基团-SH。

[0114]“烷基(Alkyl)”，单独或者组合使用，是指烷烃-衍生的基，含有从1到20，优选的是1到15，碳原子(除非特别定义的)。其是直链烷烃，支链烷烃或者环烷烃。优选地，直链或者支链基团含有从1到15个碳原子，优选地是从1到8，更优选地是1到6，更加优选地是1到4，最优选地是1到2，碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基和类似物。在此应用，术语“低级烷基(lower alkyl)”来说明如上刚才所述的直链烷基。优选地，环烷基基团是每环3到8环单元的单环、双环或者三环系统，更优选的是每个环上的元成员是3-6元，如环丙烷，环戊基，环己基，金刚烷以及类似物。烷基也包括直链和支链烷基，其含有或者被环烷基部分所中断。直链或者支链烷基基团与任何可能的点接触而得到稳定的化合物。这一例子包括，但不限于，4-(异丙基)-环己乙基或者2-甲基-环丙戊基。取代的烷基是是以前定义的直链烷基，支链烷基，或者环烷基，独立地用1到3个基团或者卤素，羟基，烷氧基，烷硫基烷苯磺基，烷磺酰基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基的取代物，氨基取代物，可选择的用烷基，芳基或者杂芳基，脒并基，取代的脲基，N-单-或者N，N-二取代的氨基磺酰基，脲基可选择地用烷基、芳基、杂芳基、或者杂环基团取代，氨基磺酰基可选择地用烷基、芳基或者杂芳基、烷磺酰基氨基、芳磺酰基氨基、异芳磺酰基氨基、或者类似物的N-单-或者N，N-二取代。

[0115]“烯基(alkenyl)”，单独或者组合，是指直链、支链或者环形烃，含有2-20，优选地2到17，更优选地2-10，进一步更优选地2-8，最优选地2-4个，碳原子；并且至少一个，优选地1-3，更优选地1-2，最优选地是一个，碳碳双键。对于环烷基基团，超过一个碳碳双键的共轭作用并不是赋予环具有芳香性。碳碳双键可以是，或者包含在环烷基部分中或者是在直链部分或者支链部分中，环丙烷是例外的。烯基基团的例子包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，环己烯基，环己烯烷基以及类似物。取代的烯基是以上所说明的直链烯基、支链烯基或者环烯基基团，用一个到三个基团或者取代基卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷苯磺基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基独立地取代，可选择地用烷基、芳基、或者杂芳基对氨基进行单-或者双-取代，脒基基团，可选择地用烷基、芳基、杂芳基、或者杂环烷基取代的脲，可选择地用烷基、芳基、或者杂芳基进行N-单取代或者N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基胺，芳基羰基胺，杂芳基羰基胺，羧基，烷氧基羧基，芳氧基羧基，杂芳氧基羧基或类似物，粘附于任何可行的位点而得到稳定的化合物。

[0116]“炔基(Alkynyl)”——单独或者组合使用，是指直链或者支链烃，含有2-20个，优选地2到17个，更优选地2-10个，进一步更优选地2-8个，最优选地2-4个，碳原子；并且含有至少一个，优选地，一个碳碳叁键。对于炔基基团的例子包括，乙炔基，丙炔基，丁炔基，等等。取代的炔基是指以上所说明的直链炔基或支链炔基，用一个到三个基团或者取代基卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷苯磺基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基进行单独取代，可选择地用烷基、芳基或者杂芳基对氨基进行单取代或者双取代，脒基，可选择地用烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基取代的脲，可选择地用烷基、芳基或者杂芳基进行N-单取代或者N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，杂芳基磺酰氨基，烷基羰基胺，芳基羰基胺，杂芳基羰基胺等类似物，粘附于任何可行的位点而得到稳定的化合物。

[0117]“烷烯基(Alkyl alkenyl)”是指基团-R-CR′＝CR_R″″，其中的R是低级烷基，或者取代的低级烷基，R′，R_，R″″可以独立地是氢，卤素，低级烷基，取代的低级烷基，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基(hetaryl)，或者如以下所说明的取代的杂芳基。

[0118]“烷炔基(Alkyl alkynyl)”是指基团-RCCR′，其中R是低级烷基，或者取代的低级烷基，R′是氢，低级烷基，取代的低级烷基，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或者如以下所说明的取代的杂芳基。

[0119]“烷氧基(Alkoxy)”表示基团-OR，其中R是低级烷基，取代的低级烷基，酰基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂烷基，杂芳烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或者取代的环杂烷基，如被定义的那样。

[0120]“烷硫基(Alkylthio)”或者“硫代烷氧基(thioalkoxy)”是指基团-SR，-S(O)n＝1-2-R，，其中R是低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或者取代的芳烷基，如在此所定义的。

[0121]“酰基(Acyl)”是指基团-C(O)R，其中R是氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基以及类似物，如在此所定义的。

[0122]“芳氧基(Aryloxy)”是指基团-OAr，其中Ar是芳基，取代的芳基，杂芳基，或者取代的杂芳基，如本文所定义的。

[0123]“氨基(Amino)”或者取代胺是指基团NRR′，其中R和R′可以独立地是氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或者如在此所定义的取代杂芳基，酰基或者磺酰基。

[0124]“酰氨基(Amido)”表示基团-C(O)NRR′，其中R和R′可以独立地是氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，以及如在此定义的取代的杂芳基。

[0125]“羧基(Carboxyl)”表示基团-C(O)OR，其中R是氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，以及如在此定义的取代的杂芳基。

[0126]“芳基(Aryl)”——单独地或者在组合中，是指苯基或者萘基，可选择地与环烷基进行碳环稠合，优选地5到7个，更优选地5-6个环元，和/或，由1到3个基团或者取代基卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷苯磺基、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基基团取代，可选择地用烷基、芳基、或者杂芳基对氨基进行单取代或者双取代，脒基，可选择地用烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基取代的脲，可选择地用烷基、芳基、或者杂芳基，烷磺酰氨基进行N-单取代或者N，N-双取代的氨基磺酰基，芳香磺酰氨基，杂芳香磺酰氨基，烷基羰基胺，芳基羰基胺，杂芳基羰基胺，或者类似物。

[0127]“取代的芳基(substituted aryl)”是指芳基，可选择地用一个或者更多个官能团取代，如，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，乙炔，氨基，酰氨基，羧基，羟基，芳基，芳氧基，杂环，杂芳基取代的杂芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺胺基(sulfamido)和类似物。

[0128]“杂环(Heterocycle)”是指饱和的，未饱和的，或者具有单环(如，吗啉，吡啶基或者呋喃)或者多个稠合环(如，萘吡啶基，喹噁啉基，奎林基，吲哚基或者苯并[b]噻吩基)的芳香碳环基团；并且在环中具有至少一个杂原子，如N、O或者S。其可选择地是未取代的，或者由如，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，羟基，芳基，芳氧基，杂环，杂芳基，取代的杂芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺胺基(sulfamido)以及类似物取代的环。

[0129]“杂芳基(heteroaryl)”——单独地或者在组合中使用，是指单环的芳香环结构，含有5或者6个环原子，或者是指具有8到10个原子的双环芳香基团，其中含有一个或者多个，优选的是1到4，更优选的是1到3，更加优选的是1到2个分别选自类群O，S，和N的杂原子，并且，可选择地用1到3个以下的基团或取代基所取代：卤素，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷磺酰基，酰氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，可选择地用烷基、芳基或杂芳基进行单取代或者双取代的氨基，脒基，可选择地用烷基、芳基、杂芳基或者杂环基团取代的脲，可选择地用烷基、芳基、或者杂芳基进行N-单取代或N，N-双取代的氨基磺酰基，烷磺酰氨基，芳香磺酰氨基，杂芳香磺酰氨基，烷羰基胺，芳香羰基胺，杂芳香羰基胺，或者类似物。也认为杂芳基包括氧化的S或者N，如亚磺酰基，磺酰基和三元环氮的N-氧化物。碳原子和氮原子是杂芳香环结构的粘附点，使得稳定的芳香环得以保持。杂芳香环基团的例子是嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，喹唑啉基，嘌呤基，吲哚基，喹啉基，嘧啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，噻吩基，异噁唑基，oxathiadiazolyl，异噻唑基，三唑基，咪唑基，三嗪基，呋喃基，苯基呋喃，吲哚基以及类似基团。取代的杂芳基含有连接于可利用的碳原子或者氮原子上的取代基，从而得到稳定的化合物。

[0130]“杂环基(Heterocyclyl)”——单独或者组合使用，是指非芳香性的、具有从5到10个原子的环烷基基团，其中，在环中的1到3个碳原子由杂原子O、S或者N替换，并且可选择地与苯融合，或者与5到6元的杂芳基融合；和/或，可选择地在环烷基的情况下被取代。也认为杂环包括氧化的S或者N，如亚磺酰基，磺酰基和三元含氮环的N-氧化物。连接位点是在碳原子或者氮原子上。杂环基团的例子是四氢呋喃，二氢吡啶基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氢苯并呋喃基，二氢吲哚基，以及类似物。取代的杂环含有取代的氮，其粘附于可接近的碳原子或者氮原子上，从而得到稳定的化合物。

[0131]“取代的杂环芳基(substituted heteroaryl)”是指可选择的单个杂环或者由一个或者多个功能基团多取代，如卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，氨基，羧基，羟基，芳基，芳氧基，杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺胺基以及相似物。

[0132]“芳烷基(aralkyl)”是指基团-R-Ar，其中Ar是芳基，R是低级烷基或者取代的低级烷基。芳基可以是，可选择地，非取代的或者由如卤素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇基、磺氨基和类似基团所取代的。

[0133]“杂烷基(heteroalkyl)”是指基团-R-Het，其中Het是杂环基团，并且R是低级烷基。杂烷基基团，可选择地，可以是未取代的，或者由以下基团取代，如：卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，乙炔，氨基，氨基，羧基，芳基，芳氧基，杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺氨基以及类似物。

[0134]“杂芳香烷基(heteroarylalkyl)”是指基团-R-HetAr，其中HetAr是杂芳基，并且R是低级烷基或者取代的低级烷基。杂芳香烷基基团，可选择地，是未取代的，或者用如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇基、磺氨基以及类似物取代的。

[0135]“环烷基(cycloalkyl)”是指含有3到15个碳原子的二价环状的或者多环状的烷基。

[0136]“取代的环烷基(substituted cycloalkyl)”是指含有一个或者多个由以下取代的取代基的环烷基基团，例如，由卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇基、磺氨基以及类似物取代的。

[0137]“环杂烷基(cycloheteroalkyl)”是指环烷基基团，其中环碳原子的一个或者多个是被杂原子替换的(如，N，S，O或者P)。

[0138]“取代的环杂烷基(substituted cycloheteroalkyl)”是指如在此所定义的环杂烷基基团，其含有一个或者多个取代基，如，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，乙炔，氨基，酰氨基，羧基，羟基，芳基，芳氧基，杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺氨基以及相似物取代。

[0139]“烷基环烷基(Alkyl cycloalkyl)”是指基团-R-环烷基，其中的环烷基是环烷基基团，并且R是低级烷基或者取代的低级烷基。环烷基，可选择地，是未取代的或者由以下的基团所取代的，例如由卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫醇基、磺氨基以及相似物取代的。

[0140]“烷基环杂烷基(alkyl cycloheteroalkyl)”是指基团-R-环杂烷基，其中R是低级烷基或者取代的低级烷基。环杂烷基基团，可选择地，可以是未取代的或者由以下基团所取代的，如卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷硫基，氨基，酰氨基，羧基，乙炔，羟基，芳基，芳氧基，杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺氨基以及相似物所取代的。

[0141]从以下的细节说明和权利要求书而言，另外的方面和实施方案是显而易见的。

附图简述

[0142]图1显示的是在PIM-1的结合位点中的AMP-PNP的图示说明，显示了保守的相互作用中的氨基酸残基。

优选实施方案的详细说明

[0143]首先简要说明附表。

[0144]表1提供了人PIM-1的原子坐标。在该表和表4中，不同的栏具有以下的内容，从最左边栏开始：

原子(ATOM)：是指对于表中的行的相关内容。

原子编号(Atom number)：是指在坐标表中的任意原子编号指定。

原子名称(Atom Name)：存在于特定坐标处的原子的标识符。

链ID(Chain ID)：链ID是指晶体中的蛋白质的一个单体，如，链“A”，或者是指在晶体中存在的其它化合物，如，HOH代表水，L代表配基或者结合化合物。蛋白单体的多个拷贝具有不同的链Id。

残基编号(Residue Number)：在链中的氨基酸残基编号。

X，Y，Z：分别是X，Y，和Z的坐标值。

占有率(Occupancy)：描述的是在晶体中观察到的该原子的时间分数。例如，占有率＝1意味着原子在所有时间中都存在；占有率＝0.5意味着原子在该部位的存是该时间的50％。

B-因子(B-factor)：原子热运动的一个量度。

元素(Element)：元素的标识符。

[0145]表2提供了几种PIM激酶的排列，包括人PIM-1，PIM-2，和PIM-3，以及来自其它物种的PIM激酶。

[0146]表3提供的是一大组激酶的排列，提供了这一组中不同成员之间保守的残基的鉴定。

[0147]表4提供了在结合位点上与AMP-PNP结合的PIM-1的原子坐标(atomiccoordinates)。

[0148]表5提供了人PIM-3的核酸序列和氨基酸序列。

I.介绍

[0149]本发明是关于应用PIM激酶结构，结构信息，以及相关组合物，用于鉴定调控PIM激酶活性的化合物并且用于确定其它激酶结构的应用。

[0150]正如在背景技术中所说明的，已经鉴定PIM-1为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。此外，目前已经发现PIM-1具有酪氨酸激酶的活性，并且其因此是双活性蛋白激酶。PIM-1的酪氨酸激酶活性的发现是应用肽底物点阵芯片(细胞信号技术)完成的，使用抗-磷酸化酪氨酸的抗体检测到酪氨酸磷酸化。Meeker et al.(1987)J.Cell.Biochem.35：105-112说明了PIM-1的克隆，并且说明了在198位置的酪氨酸可能与pp60v-src的T416同源，并且表明了“这一发现与假设PIM-1是一种酪氨酸激酶、而不是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶是相一致的。”然而，正如本文在背景技术中所表明的，随后的报导表明PIM-1具有丝氨酸-氨酸蛋白激酶活性，这样就把PIM-1归类为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。发现PIM-1具有酪氨酸激酶的活性，并且发现酪氨酸激酶的抑制剂bcr-abl(或者c-able)也抑制PIM-1，这说明了那些抑制物，相关的化合物，以及对于abl或者相似的酪氨酸激酶有活性的其它抑制剂，也可以用作PIM-1的抑制剂，或者用于开发抑制PIM-1的衍生化合物，如，应用在此所述的方法。

[0151]特异的化合物，它们是c-abl抑制剂、也被发现是PIM-1的抑制剂的化合物，包括甲磺酸伊马替(imatinib mesylate(Gleevec^TM))和在实施例14中列出的化合物。在Nagar et al.(2002)Cancer Res.62：4236-4243中，说明了这两种化合物与c-Abl的激酶结构域的共结晶结构。这些类别的化合物，即是，2-苯基氨基嘧啶类的化合物，如Gleevec或者其衍生物；吡啶-[2，3-d]嘧啶化合物，如在实施例14中所示的化合物以及其衍生物，可以用在PIM-1相关疾病例如PIM-1相关癌症中，也可以用于开发另外的、衍生的PIM-1抑制剂。这样的化合物在本文的概述部分中所引用的专利出版物中有说明。

[0152]PIM激酶，特别是PIM-1，涉入到很多种疾病状态中。例如，正如在以上的背景技术部分中所表明的，PIM-1在功能上以弱的癌基因起作用。在用Emu增强子序列驱动的PIM-1转基因鼠中，自身过表达PIM-1并不能导致肿瘤形成，但是在与过量表达第二个癌基因联合时会形成肿瘤。在过量表达PIM-1的肿瘤中的75％中，发现第二个过量表达的基因是c-myc(van der Houven van Oordt CW，SchoutenTG，van Krieken JH，van Dierendonck JH，van der Eb AJ，Breuer ML.(1998)X-ray-induced lymphomagenesis in E mu-PIM-1 transgenic mice：an investigation ofthe co-operating molecular events.Carcinogenesis 19：847-853)。其它的PIM激酶也有涉入，这是由于不同的PIM激酶的功能看起来至少具有部分互补性。

与PIM相关联的示范性疾病

[0153]因为PIM-1是原癌基因(protooncogene)，并且在引发细胞内信号系统从而导致细胞转化中，与其它原癌基因如c-myc密切配合作用，所以PIM-1抑制剂在治疗不同的癌症，以及其它疾病情形中具有治疗应用。以下说明一些例子。

前列腺癌(prostate cancer)

[0154]在前列腺癌症中，报导了PIM-1与疾病状态的显著的内在相互关系(Dhanasekaran et al.(2001)Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer.Nature 412：822-826.)应用互补DNA的微阵列，在超过50个正常和瘤性前列腺癌症样品，以及三种普通的前列腺癌细胞系中，检查了所得到的大约10,000个基因的基因表达特征。这些基因中的两个，hepsin，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，和PIM-1，是一种丝氨基/苏氨酸激酶，被上调了几倍。正常组织用抗-PIM-1抗体(Id)染色时，其显示没有染色或者具有弱的染色；而在前列腺癌症组织的细胞质中，PIM-1强烈地表达，这表明了PIM-1是药物开发的一个适当的靶。

白血病(Leukemia)

[0155]已经定位了PIM-1是位于人染色体的6p21区域。Nagarajan et al.(Nagarajanet al.(1986)Localization of the human pirn oncogene(PIM)to a region of chromosome6 involved in translocations in acute leukemias.Proc.Natl.Acad.Sci.USA83：2556-2560)报导了，在K562红白血病细胞系中，发生PIM-1的表达增加，其中该细胞系中含有细胞遗传学上可证明的、在6q21区域的重排。染色体异常性的特征，说明了在髓样白血病中有交互易位t(6；9)(p21；q33)，这可能归因于PIM-1的涉入。Amson et al.(1989)也在30％的髓样和淋巴样急性白血病中观察到过表达。这些研究也说明了，在各种白血病的发展和下调中，PIM-1原癌基因起作用。

特发性多发性色素沉着性肉瘤(Kaposi Sarcoma)

[0156]通过在用人疱疹病毒(HHV 8)，也称为卡波西肉瘤相关病毒(KSHV)体外感染人的造血细胞之后，通过微阵列分析基因表达特征，结果发现，在被分析的10,000个基因中，有400个基因存在差异表达。在这些四百个基因中，PIM-2被上调至超过3.5倍，这表明PIM-2是治疗性干预的潜在靶。因此，对于PIM-2具有选择性的抑制剂，在治疗由HHV 8介导的疾病情形中，具有很大的治疗价值。(Mikovits et al.(2001)Potential cellular signatures of viral infections in humanhematopoietic cells.Dis.Markers 17：173-178.)

哮喘和过敏症(Asthma and Allergy)

[0157]已经应用在抗原诱发位点的嗜酸性粒细胞的增加作为证据，证明嗜酸性粒细胞在哮喘的病理生理学中起重要作用。几种不同的细胞因子的异常产生，已经表明导致了嗜酸性粒细胞增多。例如，细胞因子IL-5以很多种方式影响嗜酸性粒细胞的发育和成熟。应用微阵列技术，表明在嗜酸性粒细胞的IL-5信号途径中，PIM-1起作用。(Temple et al.(2001)Microarray analysis ofeosinophils reveals anumber of candidate survival and apoptosis genes.Am.J.Respir.CellMol.Biol.25：425-433.)。因此，PIM-1的抑制剂，在治疗哮喘和过敏症中，具有治疗价值。

炎症(inflammation)

[0158]PIM-1和/或在此说明的化合物，也可以用于治疗慢性的或粒急性的炎症。认为慢性炎症是持续的拖长的炎症(数周或者数月)，包括同时发生的活跃性炎症，组织破坏，和在治愈上的尝试。(R.S.Cotran，V.Kumar，and S.L.Robbins，SaundersCo.，(1989)Robbins Pathological Basis of Disease，p.75.)尽管慢性炎症可以是在急性炎症后发作，它也可以是起始于一段时间进展的过程，如，作为慢性感染的结果，如结核病，梅毒，引起迟发性过敏性反应的真菌感染，持续延长暴露于内源性或者外源性毒素，或者自身免疫反应(如，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，posoriasis)。因此，慢性炎症疾病包括很多的常见疾病，正如以上所列的自身免疫病症，慢性感染，手术粘连，肺部和呼吸道的慢性炎症(如，哮喘，尘肺病，慢性阻塞性肺病，鼻息肉，和肺纤维症)。对于皮肤和呼吸道感染疾病，可以分别应用局部的或者吸入形式的药物施用方式。

II.结晶的PIM激酶

[0159]本发明的晶态PIM激酶(如，人PIM-1)包括，天然晶体，衍生晶体和共晶体。本发明的天然结晶一般包括在结晶形式中的、对应于PIM激酶的基本上纯的多肽。

[0160]应当认识到，本发明的结晶激酶并不限于天然产生的或者天然的激酶。实际上，本发明的晶体包括天然激酶突变体的晶体。通过在天然激酶中，用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基得到天然激酶的突变体；或者通过在天然多肽中，或者在天然多肽的N-末端或者C-末端，添加或者删除氨基酸残基得到突变体，并且具有与突变体来源的天然激酶实质上相同的三维结构。

[0161]具有实质上相同的三维结构是指具有一套原子结构的坐标，当用突变体起源的天然激酶的原子结构坐标重叠时，当天然激酶结构域中的至少大约50％到100％的Cα原子包括于重叠中时，这套原子结构的坐标具有的平方根偏差少于或者等于大约2埃。

[0162]并不显著影响这些激酶的三级结构的氨基酸取代、缺失和添加，将部分依赖于取代、添加或者缺失所发生的激酶区域。在分子的高度可变区域中，可以容忍非保守的取代和保守的取代，而并不显著破坏该分子的三维结构。在高度保守区域中，或者含有重要的二级结构的区域，优选保守性氨基酸取代。这样保守的和可变区域，可以通过PIM-1(以及其它的PIM激酶，和其它激酶)的序列排列来鉴定。一些PIM激酶的这样的排列以及很多其它激酶的排列，在表3中有说明。

[0163]保守性氨基酸取代物在本领域是熟知的，并且包括基于相似性所做的取代，基于所涉及氨基酸残基上在极性、电荷、可溶性、疏水性、亲水性和/或两性性质上的相似性。例如，带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电荷的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；具有相似疏水性值的、不带电荷的极性头部基团的氨基酸包括以下这些：亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸；甘氨酸，丙氨酸；天冬酰胺，谷酰胺；丝氨酸，苏氨酸；苯丙氨酸，酪氨酸。其它保守性氨基酸取代在本技术领域是熟知的。

[0164]对于完全或者部分通过化学合成得到的激酶，可以应用于取代或者添加的氨基酸的选择，并不限于遗传学编码的氨基酸。实际上，在此所述的突变体可以包括非基因编码的氨基酸。就许多非遗传学编码的氨基酸的保守性氨基酸取代而言，是本技术领域熟知的。针对其它氨基酸的保守性取代，可以基于它们的物理性质、并比较遗传学编码的氨基酸的性质来确定。

[0165]在一些情况下，天然激酶的取代、缺失或者添加氨基酸残基，可能具有特别的优势或者有利性，以便在cDNA编码多肽中提供方便的克隆位点，有助于多肽的纯化，或者对多肽的结晶有帮助。并不能实质上改变天然激酶结构域的三维结构的如此取代、删除和/或添加，对于本领域技术人员来说，是显而易见的。

[0166]应当注意到，在此所说的突变体并不是全部表现出激酶活性。实际上，干扰激酶活性的氨基酸取代、添加或者删除，但是这并不显著改变结构域的三维结构，是特别地包括在本发明之内。这样的结晶态多肽，或者由此得到的原子结构坐标，可以用于鉴定结合天然结构域的化合物。这些化合物可以影响天然结构域的活性。

[0167]本发明的衍生晶体(derivative crystals)，可能包括与一个或者多个重金属原子共价相联的结晶激酶多肽。多肽可以对应于天然或者突变的激酶。用于提供衍生晶体的重金属原子包括，以举例方式来说，但不限于，金，汞，硒，等。

[0168]本发明的共-晶体，一般包括与一种或者更多种化合物结合在一起的结晶的激酶结构域多肽。结合可以是共价的，也可以是非共价的。这样的化合物包括，但不限于，辅因子，底物，底物类似物，抑制剂，变构效应物，等等。

[0169]PIM家族激酶的示范性突变，包括取代或者在人PIM-1的对应于残基123位取代脯氨酸。一种有用取代是在残基123位的脯氨酸取代为甲硫氨酸(P123M)。这样的取代是有用的，例如有助于应用PIM家族激酶来模仿其它激酶，其中这些其他激酶在此位点没有脯氨酸。另一些示范性的突变，包括取代或者删除PIM-1残基124-128中的一个或者多个，或者来自与PIM-1残基124-128对齐的另一个PIM的一个残基。例如，与PIM-1残基128对齐的一个PIM残基可以被删除。同样地，可以进行在其它位点的突变，如，来制备突变的PIM家族激酶，更类似于另一种激酶，用于结构模拟(structure modeling)和/或者化合物拟合用途(compoundfitting purposes)。

III应用X-射线晶体学的三维结构确定(three dimensional structure determination)

[0170]X-射线晶体学是解析分子三维结构的方法。通过X-射线衍射图案计算一个分子的结构，应用晶体作为衍射光栅。从该蛋白的浓缩水溶液中生长晶体，从晶体得到蛋白分子的三维结构。X-射线晶体学的方法可以包括以下步骤：

(a)合成并且分离(或者用别的方法获得)多肽；

(b)在含有或者不含有调节剂的情况下，从多肽的水溶液中生长出晶体；和

(c)收集晶体的X-射线衍射图案，确定单元晶胞的尺寸和对称，确定电子密度，将多肽的氨基酸序列配合电子密度，并且精修该结构。

多肽的产生

[0171]在此说明的天然的和突变的激酶多肽，可以是全部地或者部分地用本领域已知技术化学合成(参见，如，Creighton(1983)Biopolymers 22(1)：49-58)。

[0172]作为选择，可以应用本领域专业人士所熟知的方法，来构建表达载体，其中含有天然或者突变的激酶多肽编码序列，以及适合的转录/翻译控制信号。这些方法包括体外重组DNA技术，合成技术和体内重组/遗传学重组。参见，例如，如下所述的技术：Maniatis，T(1989).Molecular cloning：A laboratory Manual.ColdSpring Harbor Laboratory，New York.Cold Spring Harbor Laboratory Press；和Ausubel，P.M.et al.(1994)Current Protocols in Molecular Biology.John Wiley & Sons，Secaucus，N.J.。

[0173]许多种宿主表达载体系统可以用于表达激酶编码序列。这些包括，但不限于微生物，如用含有激酶结构域编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或者粘粒DNA表达载体转化的细菌；用含有激酶结构域编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母；用含有激酶结构域编码序列的重组病毒表达载体(如，baculovirus)感染的昆虫细胞系统；用含有激酶结构域编码序列的重组病毒表达载体(如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染的植物细胞系统，或者用含有激酶结构域编码序列的重组质粒表达载体(如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或者，动物细胞系统。这些系统的表达元件在它们的强度和特异性上有所不同。

[0174]依赖于所应用的宿主/载体系统，很多适合的转录和转移元件中的任何一个，包括组成型启动子或者诱导型启动子，可以用于表达载体中。例如，当在细菌系统中进行克隆时，可以应用诱导型启动子，如，λ噬菌体的pL，plac，ptrp，ptac(ptrp-lac杂合启动子)以及类似物；当在昆虫细胞中进行克隆时，可以应用如杆状病毒多角体蛋白的启动子；当在植物细胞系统中进行克隆时，可以应用来源于植物细胞基因组的启动子(如热休克启动子；RUBISCO小亚基的启动子，叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或者来自植物病毒的启动子(如，CaMV的35S RNA启动子，TMV的衣壳蛋白启动子)；当在哺乳动物细胞系统中进行克隆时，可以应用来源于哺乳动物基因组(如，金属硫蛋白的启动子)或者来源于哺乳动物病毒(如，腺病毒晚期基因启动子，痘苗病毒7.5K启动子)的启动子；当产生的细胞系中含有多个拷贝的激酶结构域的DNA时，可以与适当的选择性标记一起来应用SV40-，BPV-和以EBV为基础的载体。

[0175]描述所采用的DNA操作方法、载体、和不同类型细胞的示范性方法，装配载体到细胞中的方法，表达技术，蛋白质纯化和分离方法，以及蛋白质浓缩方法，均在PCT出版物WO 96/18738中有详细的公开。这些出版物在此以其整体予以引入，作为参考，包括任何附图。本领域的技术人员将会理解到，这些阐述对于本发明而言是可以应用的，并且可以很容易地修正适合它。

晶体生长

[0176]通过多种技术，从含有纯化的和浓缩的多肽的水溶液中生长晶体。这些技术包括分批法(batch)，液体法(liquid)，桥连法(bridge)，透析(dialysis)，蒸汽扩散(vapor diffusion)，和悬滴法(hanging drop methods)。McPherson(1982)JohnWiley，New York；McPherson(1990)Eur.J.Biochem，189：1-23；Webber(1991)Adv.Protein Chem.41：1-36，这些出版物在此完整引入，作为参考，包括所有的图，表和附图。

[0177]本发明的天然晶体(native crystals)，总的来说，是通过加入沉淀剂至多肽的浓缩溶液中而生长的。沉淀剂在加入之时的浓度，仅仅低于沉淀蛋白质所必要的水平。通过受控蒸发，去除水，以便形成沉淀条件，该条件一直被保持，直到晶体生长停止。

[0178]对于本发明的晶体，示范性结晶条件在实施例中有说明。本技术领域的技术人员将承认示范性的结晶条件是可以变化的。这些改变可以单独应用，或者组合应用。此外，可以发现其它的结晶条件，如通过应用晶体化筛选板，以便确定其它的条件。

[0179]本发明的衍生晶体(derivative crystals)，可以通过将天然晶体浸入含有重金属原子的盐的母液中来得到。已经发现，将天然晶体浸泡于含有大约0.1mM到大约5mM的硫柳汞，4-氯汞苯甲酸或者KAu(CN)₂的溶液中，大约2小时到大约72小时，得到衍生结晶，适合于在确定PIM-1的X-射线晶体结构中用作同晶置换(isomorphous replacement)。

[0180]本发明的共晶体(co-crystals)，可以通过浸泡天然晶体于含有可以结合激酶的化合物的母液中而得到，或者通过，在存在结合化合物的条件下，共结晶激酶多肽而得到。

[0181]一般地，通过应用在没有结合化合物下结晶相应激酶的业已确定的条件，完成激酶和结合化合物的共结晶(co-crystallization)。如果已经鉴定出针对该激酶的多数个不同的结晶条件，那么这是具有优势的，可以测试这些条件来确定那一个条件给出最好的共晶体。优化共结晶的条件也是有益的。在实施例中，提供了示范性的共结晶条件。

确定晶格大小以及多肽或者多肽复合物的三维结构

[0182]一旦长成晶体，将其置于玻璃毛细管中或者其它的固定装置上，并且固定于与X-射线发生器和X-射线检测装置相连接的支持装置上。X-射线衍射图的收集已被本领域的技术人员很好地记载下来。参见，如，Ducruix和Geige，(1992)，IRLPress，Oxford，England，以及在此引用的参考文献。一束X-射线进入到晶体中，然后从晶体衍射出来。可以应用X-射线检测装置来记录从晶体中发出的衍射图案。尽管在这些仪器较早型号上的X-射线检测装置是一片胶片，现代仪器可以数字化记录X-射线衍射的散射。X-射线源可以是各种类型，但是有利地，是应用高强度源，例如，同步加速射线源。

[0183]得到多肽分子或者分子复合物的结晶形式的三维结构的方法，对于本领域技术人员而言，是已知的。参见，如，Ducruix and Geige，(1992)，IRLPress，Oxford，England，以及在此所引用的参考文献。下面是在从X-射线衍射数据确定分子或者复合物的三维结构的过程中的步骤。

[0184]在从晶体中收集了X-射线衍射图样之后，可以确定晶体中的晶胞大小和方向。可以从衍射发射线之间的间距，以及这些发射线形成的图样来确定。晶胞大小，在三维方向上，以埃为单位(1埃＝10^-10米)进行表征，并且以每一个顶点的角度来进行表征。在晶体中，晶胞的对称性也在这一阶段予以表征。在晶体中，晶胞的对称性，通过确定重复图样，可以简化所收集的数据的复杂性。晶胞的对称性和大小的应用，在下文有说明。

[0185]每个衍射图样发射被表征为一个矢量，通过该方法在这一阶段收集的数据确定每个矢量的振幅。矢量的相可以应用多种技术进行确定。在一种方法中，重金属原子可以浸透到晶体中，是一种称为同晶置换的方法，在X-射线分析中，这些矢量的相可以通过应用这些重金属原子作为参照点来确定。(Otwinowski，(1991)，Daresbury，United Kingdom，80-86)。同晶置换的方法一般应用多于一种的重金属原子衍生物。在另一种方法中，来自具有业已确定结构的结晶多肽的矢量的振幅和相，可以应用到来自未知结构的结晶多肽的矢量的振幅上，并且随后确定这些矢量的相。第二种方法已知是分子置换，并且用作参照物的蛋白结构必须与感兴趣的蛋白具有非常接近的相关结构。(Narazsi(1994)Proteins 11：281-296)。因此，来自一个已知结构的激酶的矢量信息，如在此所报导的那些，在具有未知结构的另一个激酶的分子置换分析中是有用的。

[0186]一旦确定了矢量的相，用于描述晶体的晶胞，那么，矢量的振幅和相、晶胞大小、以及晶胞对称性，就可以被用作傅立叶变换函数中的项。从这些测量值，傅立叶变换函数计算晶胞中的电子密度。描述晶胞中的分子中的一个或者分子复合物中的一个的电子密度，可以被称作电子密度图(electron density map)。序列的氨基酸结构或者与结晶多肽复合的化合物的分子结构，可以应用各种计算机程序配合到电子密度上。该过程的这一步骤有时称作建模(model building)，并且可以通过应用诸如Turbo/FRODO或者“O”的计算机程序完成。(Jones(1985)Methodsin Enzymology 115：157-171)。

[0187]随后，理论上的电子密度图，可以通过氨基酸结构与实验确定电子密度的配合而被计算出来。理论上和实验上的电子密度图可以相互比较，它们两者之间的一致性可以用叫作R-因子(R-factor)的参数进行描述。R-因子的数值较低，说明在理论上和实验上的电子密度图之间存在较高程度的重叠电子密度。

[0188]R-因子通过使用计算机程序而被最小化，该程序精修理论电子密度图(theoretical electron density map)。对于模型的精修，可以由本领域的技术人员应用诸如X-PLOR的计算机程序进行。Briinger(1992)Nature 355：472-475。精修(refinement)可以通过反复过程完成。第一步必须改变在电子密度图中定义说明的原子的构象。原子的构象可以通过提高温度的刺激来进行改变，提高温度增加了键的振动频率并且改变了该结构中的原子的位置。在原子扰动过程中的特定点，力场，它典型地根据允许的键角和键强度来定义原子之间的相互作用，范德华相互作用，氢键，离子相互作用，以及疏水相互作用，可以被用于原子的系统。有利的相互作用，可以根据自由能来描述，并且原子可以被移动很多个来回，直到达到最小自由能。可以重复精修过程，直到R-因子达到最小值。

[0189]分子或者分子复合物的三维结构通过原子描述，原子配合理论电子密度(theoretical electron density)，特征在于最小的R-值。然后，产生了关于三维结构的文件，它在三维方向上，通过坐标定义每一个原子。在表1示出了这样的一个结构坐标文件的例子。

IV.PIM-1的结构

[0190]本发明提供了结晶PIM-1的高分辨率的三维结构和原子结构坐标，也提供了PIM-1与示范性的结合化合物共复合的高分辨率三维结构和原子结构坐标，是用X-射线晶体学确定的。在实施例中，说明了用于得到结构坐标的具体方法。结晶PMI-1的原子结构坐标列于表1中，并且与AMP-PMP共结晶的PMI-1的原子坐标列于表4中。共结晶坐标可以以同样方式被应用，例如，在前面所说明的各个方面中，正如针对蛋白质自身的坐标。

[0191]具有本领域技术的人员将认识到，由X-射线晶体学所确定的原子结构坐标并不是没有错误的。因此，应当理解到，所得到的针对PIM-1晶体的任何一套结构坐标，不管是天然晶体、衍生晶体或者共晶体，当应用骨架原子(N，C_α，C和O)、重叠到表1所列出的结构坐标上时，当PIM-1的骨架原子中的至少大约50％到100％被包括在该重叠中时，它的均方根偏差(“r.m.s.d.”)小于或者等于大约1.5埃，则被认为与表1(或者表4)所列的结构坐标是相同的。

V.晶体和原子结构坐标的用途

[0192]本发明的晶体，以及特别地，由它所得到的原子结构坐标，具有广泛的用途。例如，在此所说明的晶体，可以在任何应用本领域已知或者后来开发的激酶的方法中，作为起始点。如此应用的方法包括，例如，确定能够结合到激酶的天然或者突变的催化结构域上的分子。晶体和结构坐标，特别地用于鉴定调控激酶活性的配基，作为一种开发新型治疗剂的途径。特别地，晶体和结构信息在利用利用分子架构开发配基的方法中是有用的。

[0193]在此所说明的结构坐标，可以作为相模型，用于确定另外的激酶的晶体结构，以及这些激酶与配基的共晶体的结构，例如，配基是抑制剂、促效剂、拮抗剂、和其它分子。结构坐标，以及由此所得到的三维结构的模型，也可以用于帮助阐明天然或者突变激酶的基于溶液的结构，正如经由NMR所得到的结构。

VI.激酶结构的电子展示(electronic representations)

[0194]激酶或者激酶的组成部分的结构信息(如，激酶活性位点)，可以以多种不同方式予以展示。特别有用的是电子展示，这是因为这些展示使得数据操作以及结构修饰快速而便捷。电子展示可以存储于很多不同的存储或者记忆介质中，经常是计算机可读取介质，例子包括，没有限制地，计算机随机访问存储器(RAM)，软盘，磁性硬盘驱动器，磁带(模拟的或者数字的)，致密盘(CD)，光盘，只读光盘存储器(CD-ROM)，内存卡，数字视频盘(DVD)，以及其它。存储介质可以是与计算机系统分离的，或者是计算机系统的一部分。这样的计算机系统可以是一个具有专用特定目的，或者嵌入式系统，诸如组成X-射线晶体衍射照像系统的部分的计算机系统，或者可以是一般用途的计算机(其可以与其它设备进行数据连接，例如处在X-射线晶体衍射照像系统中的传感器装置。在很多的情况下，通过这些电子展示所提供的信息，也可以，在二维或者三维中，物理地或者可视化地展示。如，在纸上，作为可视显示(例如，在计算机显示器上，作为二维或者假三维图像的可视显示)或者作为三维物理模型。这样的物理展示也可以被应用，单独地或者与电子展示组合地应用。示范性的有用展示包括，但不限于，以下所述：

原子坐标展示(Atomic Coordinate Representation)

[0195]展示的一种类型是原子坐标的列表或者表格，代表分子结构、结构的部分或者复合物(如，共-晶体)的特定原子的位置。这样的展示也可以包括另外的信息，例如，关于特定坐标的占有率的信息。

相互作用展示的能量面(energy surface)或者表面

[0196]另一个展示是能量面展示(energy surface representation)，例如活性位点或者其它结合位点的展示，展示出电子和空间相互作用的能量面。这样的展示也可以包括其它特征。一个例子就是在一个特定氨基酸残基(多个氨基酸残基)上引入一个特定氨基酸残基或者基团的展示，例如参与氢键或者离子相互作用的一个残基或者基团。

结构展示(Structual Representation)

[0197]仍然地，另一种展示是结构展示(structural representation)，即是，物理展示，或者此种物理展示的电子展示。这样的结构展示包括，分子或者复合物的特定特征的相对位置的展示，常常在结构特征之间存在连接。例如，结构可以以其中所有原子被连接的方式展示；除了氢原子以外的原子是连接的；骨架原子是连接的，具有或者不具有侧链原子的展示，侧链原子可能参与显著的电子相互作用；在其他事物中。然而，并不是所有的特征需要连接。例如，对于分子或者复合物的部分的结构展示，就该特征的而言，显著的结构特征可以被展示出来(例如，与配基在结合位点具有明显的结合相互作用的氨基酸残基的原子。那些氨基酸残基可能互相间并不相连。

[0198]结构展示也可以是图解展示(schematic representation)。例如，图解展示可以以图解方式显示二级结构和/或三级结构。在多肽的这样的图解展示中，在一个残基上的一个特定氨基酸残基(或者多个氨基酸残基)或者基团(或者多个基团)可以包括，例如，在结合位点上的保守残基，和/或与结合化合物相互作用的残基(或者多个残基)或者基团(或者多个基团)。

VII.用结构坐标对具有未知结构的激酶进行结构确定

[0199]结构坐标(structual coordinates)，如在表1中所列出的结构坐标，可以用于确定具有未知结构的激酶的三维结构。下述的方法，可以应用具有已知结构的多肽的结构坐标至另一个数据集中，诸如氨基酸序列、X-射线晶体学的衍射数据、或者核磁共振(NMR)数据。本发明的优选实施方案与其它PIM激酶、其它丝氨基/苏氨酸激酶、以及相关多肽的三维结构的确定有关。

应用氨基酸同源性的结构

[0200]同源建模(homology modeling)是一个方法，是应用已知结构多肽的结构坐标到未知结构多肽的氨基酸序列上。该方法是通过如下展示完成的，使用多肽或者多肽复合物的三维结构的计算机展示，具有已知结构和未知结构的多肽的氨基酸序列的计算机展示，和氨基酸结构的标准计算机展示。同源建模的方法一般涉及(a)对齐具有已知结构和未知结构的多肽的氨基酸序列；(b)将在已知结构中的保守氨基酸坐标，转移至未知结构多肽的相对应氨基酸上；精修随之而来的三维结构；和(d)构建多肽的剩余部分的结构。本领域的技术人员认识到：存在在两种蛋白质之间的保守氨基酸，可以通过步骤(a)中的序列对比步骤确定。

[0201]对本领域技术人员而言，以上方法是熟知的(Greer(1985)Science 228：1055；Bhmdell et al.A(1988)Eur.J.Biocheni.172：513。一个可以由本领域技术人员利用的、用于同源建模的示范性计算机程序，是由Accelerys Inc.发布的Insight II建模软件包中的同源模块(Homology module)。

[0202]氨基酸序列的对齐，是通过首先将具有已知结构的多肽的氨基酸序列的计算机展示置于未知结构的多肽的氨基酸序列之上来完成的。然后，比较序列中的氨基酸，将同源的氨基酸的组群进行分组归类(如化学性质相类似的氨基酸侧链-脂肪族的，芳香族的，极性的，或者带电荷的)。该方法可以检测到多肽的保守区域，并且解释氨基酸插入或者删除。

[0203]一旦具有已知结构和未知结构的多肽的氨基酸序列被排列在一起时，在具有已知结构的多肽的计算机展示中的保守氨基酸的结构，被转移到其结构未知的多肽的相对应氨基酸上。例如，在已知结构的氨基酸序列中的酪氨酸，可以用在未知结构的氨基酸序列中的对应同源氨基酸，即苯丙氨酸替换。

[0204]位于非保守区域的氨基酸的结构是手动给定的，或者通过应用标准的肽几何学或者分子模拟技术(molecular simulation techniques)，如，分子动力学。在该过程中，最后步骤是通过应用分子动力学和/或者能量最小化、精修整个结构而完成的。对本技术领域的技术人员而言，同源建模方法是熟知的，并且已经采用不同蛋白质分子予以实践。例如，对应于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、肌球蛋白轻链蛋白激酶的催化结构域的多肽的三维结构，已被从cAMP-依赖性蛋白激酶的催化亚基同源建模得到。(Knighton et al.(1992)Science 258：130-135.)。

应用分子置换的结构

[0205]分子置换(molecular replacement)是一种方法，应用已知结构的多肽的X-射线衍射数据至未知序列的多肽的X-射线衍射数据上。当仅仅知道振幅的条件下，该方法可以用于定义描述未知结构的多肽的X-衍射数据的相。X-PLOR是通常利用的计算机软件包，用于分子置换。Br_nger(1992)Nature 355：472-475。AMORE是另一个用于分子置换的程序。Navaza(1994)Acta Gystallogr.A50：157-163。优选地，得到的结构并不表现出均方根偏差超过3埃。

[0206]分子置换的目的是：通过匹配来自两种结晶的原子衍射数据，对齐晶胞中的原子位置。例如，X-PLOR的程序，其可以包括四个步骤。第一步能够是确定处于晶胞中的分子数目，并且判定它们之间的角度。第二步可以涉及旋转衍射数据，来确定晶胞中的分子的定向。第三步可以是破译在三维水平上的电子密度，来正确定位晶胞中的分子。一旦确定了X-衍射数据中的振幅和相，通过比较来自参照数据集的实验性计算所得电子衍射图和来自新数据集的计算所得电子衍射图，可以计算R-因子。R-因子在30-50％之间，表明晶胞中的原子方向可以合理地通过此方法确定。在该过程中，第四步是将R-因子值降低到大约20％，是通过使用在此说明的、和对本技术领域的技术人员或者普通技术人员而言是已知的技术反复精修该新的电子密度图而实现。

应用NMR(核磁共振)数据的结构

[0207]源于X-射线晶体学技术的多肽或者多肽复合物的结构坐标，可以被用来阐明来自核磁共振(NMR)数据的多肽的三维结构。这样的方法是本领域技术人员所使用的。(Wuthrich，(1986)，John Wiley and Sons，New York：176-199；Pflugrath et al.(1986)J.Mol.Biol.189：383-386；Kline et al.(1986)J.Mol.Biol.189：377-382)。虽然多肽的二级结构经常可以很容易地通过应用二维NMR数据确定，但是二级结构的个体碎片之间的空间连接是不容易确定的。定义源于X-射线晶体学技术的多肽的三维结构的坐标，可以指导NMR光谱分析者，使他们对相关结构的多肽的二级结构元件之间的空间相互作用有了解。

[0208]二级结构元件之间的空间相互作用的知识，可以大大简化来自二维NMR实验的Nuclear Overhauser Effect(核Overhauser效应，NOE)数据。另外，在用NMR技术确定二级结构之后，应用晶体学坐标仅仅简化了在多肽序列中分配有关特定氨基酸的NOEs，但是并不能很大程度地使多肽结构的NMR分析发生偏差。相反地，使用晶体学坐标简化NOE数据而同时确定多肽的二级结构，则会使蛋白结构的NMR分析发生偏差。

VIII.利用结构坐标以结构为基础设计激酶功能的调节剂

[0209]以结构为基础的调节剂设计以及鉴定技术是强有力的技术，它涉及搜索含有大量广泛的潜在调节剂和化学功能基团的计算机数据库。调节剂的计算机化设计和鉴定是非常有用的，因为计算机数据库含有比化学文库更多的化合物，一般是多一个数量级。参见以结构为基础的药物设计和鉴定的综述(参见Kuntz et al.(1994)，Ace.Chem.Res.27：117；Guida(1994)Current Opinion in Struc.Biol.4：777；Colman(1994)Current Opinion in Struc.Biol.4：868)。

[0210]通过结构坐标确定的多肽的三维结构，是可以通过这些设计方法予以应用的，例如，表1的结构坐标。此外，通过在此所述的同源、分子置换、和NMR技术所确定的激酶的三维结构，也可以用到调节剂设计和鉴定方法中。

[0211]对于鉴定调节剂，可以应用天然激酶的结构信息，特别地，关于激酶活性位点的结构信息。然而，有利的是，应用来自激酶与一个或者更多的结合化合物的一种或者更多种共晶体的结构信息。如果结合化合物具有与测试化合物共同的结构核心，那么也是有优势的。

通过搜索分子数据库设计

[0212]通过将来自分子数据库的化合物进行计算机展示，将计算机展示连接(docking)来搜索调节剂，是有理设计的一个方法。公众可用的数据库包括，例如：

a)ACD，来自分子设计有限公司(Molecular Designs Limited)

b)NCI，来自美国癌症研究所(National Cancer Institute)

c)CCDC，来自剑桥结晶学数据中心(Cambridge Crystallographic Data Center)

d)CAST，来自化学文摘服务(Chemical Abstract Service)

e)Derwent，来自Derwent信息有限公司(Derwent Information Limited)

f)Maybridge(五月桥)，来自五月桥化学公司(Maybridge Chemical

Company LTD)

g)Aldrich，来自Aldrich化学品公司(Aldrich Chemical Company)

h)Directory of Natural Products(天然品目录)，来自Chapman & Hall

[0213]这样的一个数据库(由分子设计有相似信息系统(Molecular Designs LimitedInformation Systems)发布的ACD)含有合成得到的或者是天然产品的化合物。利用本领域技术人员可以利用的方法，可以转化两维展示的数据集为三维展示的数据集。这些方法能够通过这些计算机程序实现，例如来自Tripos Associates的计算机程序CONCORD，或者来自分子模拟有限公司(Molecular Simulations Limited)的计算机程序DE-Converter。

[0214]以结构为基础的调节剂设计的多种方法，对于本领域技术人员而言，是已知的(Kuntz et al.，(1982)，J.Mol.Biol.162：269；Kuntz et aZ.，(1994)，Ace.Chem.Res.27：117；Meng et al.，(1992)，J.Compt.Chem.13：505；Bohm，(1994)，J.Comp.AidedMolec.Design 8：623).

[0215]在理性调节剂设计领域中，被技术人员所广泛应用的一个计算机程序，是来自旧金山的加州大学的DOCK。在该计算机程序以及类似于它的程序中，所利用的一般方法被描述在以下的三个应用中。关于这些技术的更详细信息，可以在Accelerys User Guide，1995中找到。用于该目的的典型计算机程序包括以下步骤：

(a)从蛋白质中去除存在的化合物；

(b)用计算机程序(如DOCK)将另一个化合物的结构放到活性位点，或者通过相互作用移动该化合物至活性位点。

(c)表征在化合物和活性位点原子之间的空间；

(d)搜索文库，寻找分子片段，其(i)可以配合进在化合物和活性位点之间的空的空间，和(ii)可以被连接到该化合物上；并且

(e)连接以上发现的片段至化合物，并且评估该新的经过修饰的化合物。

[0216](c)部分是指表征在活性位点的原子与化合物之间所形成的几何学和互补的相互作用。当化合物和活性位点的原子共享有重要意义的表面积、而不形成不利的空间相互作用时，就达到了有利的几何学适合(geometric fit)。本领域的技术人员将注意到：该方法可以通过跳过(d)和(e)部分以及筛选具有很多化合物的数据库而被实施。

[0217]激酶功能调节剂的以结构为基础的设计和鉴定，可以与分析筛选联系起来应用。因为在大概几个小时之内，就可以搜索化合物的大计算机数据库(大约10,000种化合物)，以计算机为基础的方法可以缩小被测试化合物的范围，其中在生化或细胞分析中测试作为激酶功能的潜在调节剂的化合物。

[0218]以结构为基础设计调节剂的以上说明，并不是完全囊括所有的；其他方法被报导在下述文献中：

(1)CAVEAT：Barriett et al.，(1989)，in Chemical and Biological Problems in MolecularRecognition(在分子识别中的化学和生物学问题)，Roberts，S.M；Ley，S.V.；Campbell，M.M.eds.；Royal Society of Chemistry：Cambridge，pp182-196。

(2)FLOG：Miller et al.，(1994)，J.Comp.Aided Molec.Design 8：153。

(3)PRO Modulator：Clark et al.，(1995)，J.Comp.Aided Molec.Design 9：13.

(4)MCSS：Mirariker and Karplus，(1991)，Proteins：Structure，Function，and Genetics11：29.

(5)AUTODOCK：Goodsell and Olson，(1990)，Proteins：Structure，Function，andGenetics 8：195.

(6)GRID：Goodford，(1985)，J.Med.Chem.28：849.

通过修饰与PIM-1激酶形成复合物的化合物而设计

[0219]鉴定化合物为潜在调节剂的另一种方式，是在多肽的活性位点上修饰一种已经存在的调节剂。例如，调节剂的计算机展示，可以在PIM-1或者其它PIM激酶的活性位点的计算机展示中被修饰。这一技术的详细说明，可以在AccelerysUser Manual，1995LUD中找到。调节剂的计算机展示一般通过一个化学基团或者多个化学基团的删除或者通过加入一个化学基团或者多个化学基团来进行修饰。

[0220]一旦每一个修饰加到化合物上，经修饰化合物的原子和活性位点，可以在构象中发生位移，并且在调节剂和活性位点原子之间的距离会被记录下来，伴随着在两个分子之间形成的任何互补相互作用。当达到有利的几何学配合以及有利的互补相互作用时，记分达到完全。具有有利得分的化合物就是潜在的调节剂。通过修饰能结合PIM-1激酶的化合物的结构而设计

[0221]以结构为基础设计调节剂的第三种方法，是筛选由调节剂构建或者调节剂搜索计算机程序所设计的化合物。这些类型的程序的例子，可以在分子模拟软件包，催化剂中找到(Molecular Simulations Package，Catalyst)。应用这一程序的说明被以文件形式记录在分子模拟用户指南(1995)(Molecular Simulations UserGuide)。其它用于该项用途的计算机程序，是来自分子设计有限公司(MolecularDesigns Limited)的ISIS/HOS T，ISIS/BASE，ISIS/DRAW；和来自Tripos Associates的UNITY。

[0222]这些程序可以在化合物的结构上进行操作，该化合物已经从化合物-激酶复合物的三维结构的活性位点取出。因为它是处于生物学活性构象中，所以优选对于这样的化合物进行程序操作。

[0223]调节剂构建计算机程序(modulator construction computer program)，是一个计算机程序，应用在使用来自计算机数据库的基团替换化学基团的计算机展示中，其中化学基团是存在于与激酶或者其它生物分子复合的一种化合物中。调节剂搜索计算机程序(modulator search computer program)，是一个计算机程序，它可以被用于搜索来自计算机数据库的化合物的计算机展示，该化合物具有与结合到特定生物分子上的化合物相似的三维结构和相似的化学基团。

[0224]典型程序，可以通过应用以下的一般步骤进行操作：

(a)根据化学特征对化合物绘图，例如通过氢键供体或者受体，疏水性/亲脂

性位点，带正电离子化位点，或者带负电离子化位点；

(b)加入几何学限制于绘制特征中；并且

(c)用(b)中所产生的模型搜索数据库。

[0225]本领域技术人员也认识到并不是该化合物的所有可能的化学特征需要出现在(b)的模型中。人们可以应用模型的任何亚类，来产生不同的模型，用于数据库搜索。

利用分子架构的调节剂设计

[0226]本发明也有利地利用了设计化合物的方法，指定为分子架构(molecularscaffolds)，其可以广泛地跨分子家族发挥作用，并且用于应用分子架构来设计靶向这些家族的单个或者多个成员的配基。在优选的实施方案中，该分子可以是蛋白质，一套化学化合物被装配，以便其具有性质，以致它们是：1)化学设计为作用于某些蛋白质家族；和/或2)行为更象分子架构，意味着：它们具有使得它们特异性结合感兴趣家族中的一个或者多个蛋白质的化学亚结构。替代地，分子架构可以设计为具有优选活性，该优选活性针对单个靶分子。

[0227]分子架构的有用化学性质，可以包括下述特性中的一个或者更多个，但是并不限于此：平均分子量低于大约350道尔顿，或者在从大约150到大约350道尔顿之间，或者从大约150到大约300道尔顿；具有的clogP低于3；可转动键的数目少于4个；氢键供体和受体的数目低于5或者低于4；极性表面积低于50_²；定向结合于蛋白质的结合位点，以便来自组合文库的、粘附于架构的化学取代物可以伸入到蛋白质结合位点的口袋中；并且在其取代物连接位点附加化学上易于处理的结构，该结构可以被修饰，因此可以进行快速的文库构建。

[0228]“clog P”是指一种化合物的计算log P，“P”是指在辛醇和水之间的分配系数。

[0229]术语“分子极性表面面积(Molecular Polar Surface Area，PSA)”是指在一个分子中的极性原子的表面积贡献的总和(一般是氧，氮，以及连接的氢)。已经表明，极性表面积与药物传输特性有良好相关性，如肠内吸收，或者血-脑屏障穿透。

[0230]包含于组合文库的有别化合物的另一个有用的化学性质，包括化学组分粘附于化合物的能力，这并不干扰化合物对于至少一种感兴趣蛋白质的结合，并且这将给予文库成员所需特征，例如，引起文库成员可以主动运输到感兴趣的细胞和/或器官中，或者粘附于诸如层析柱的装置上的能力(例如，通过分子如生物素粘附于链霉亲合素柱中)，以此将它们用作组织和蛋白组学测量目的。

[0231]本领域的普通技术人员将认识到：其他性质，以及具有这些性质的化合物也可以以类似方式被寻求和鉴定；其中依赖于应用中的特定需要，上述其他性质对于架构或者文库成员是期望的。筛选化合物用于分析的方法，对本领域技术人员而言，是已知的，例如，在美国专利编号No.6,288.234，6,090,912，5,840,485中所描述的方法和化合物，它们中的每一个以其完整内容一并在此列为参考，包括所有的图表和附图。

[0232]在各种各样的实施方案中，本发明提供了设计配基的方法，配基可以结合一个分子家族的成员中的多个，其中这些配基含有一个共同的分子架构。因此，可以分析一个化合物组与一个分子家族的成员的多数个的结合，如，蛋白质家族。结合家族成员的多数个的一个或者多个化合物，可以被鉴定为分子架构。当确定了这些架构在靶分子的结合位点中的定向、以及鉴定出化学易处理结构时，可以合成一套配基，起始于一个或者几个分子架构、达到多数个配基，其中每一个配基结合到分子家族中的分离的靶分子上，相对于架构，具有改变的或者变化的结合亲和性或者结合特异性。因此，可以依据相同的分子架构，设计出很多的药物前导分子，优先靶向一个分子家族的个体成员，并且以特异方式对它们起作用。

结合分析(Binding Assays)

[0233]本发明的方法涉及能够检测化合物针对靶分子的结合作用的测定，在测定中，信号至少大约三倍于背景信号的标准偏差，或者至少大约四倍于背景信号的标准偏差。本发明的分析，也包括分析对于靶分子以低亲和性结合的化合物。对于不同类型的靶，已知有很多种不同的用于表明结合作用的测定，并且可以用于本发明。广泛作用于蛋白质家族的化合物，对于单个的靶分子，一般不具有较高的亲和性，这是由于它们的结合作用的广泛性。因此，在此所述的分析允许鉴定以低亲和性、很低亲和性、以及极低亲和性结合的化合物。因此，效力(或结合亲和力)并不是鉴定潜在有用的结合化合物的主要的，或者说不是最重要的标志。更合适地说，即使以低亲和性、很低亲和性、或者极低亲和性结合的那些化合物，也认为它们可能是分子架构，它们可以继续配基设计过程的下一个阶段。

[0234]以“低亲和性”进行结合，是指与靶分子结合的解离常数(Kd)，在标准条件下大于1μM。以“很低亲和性”进行结合，是指与靶分子结合的解离常数(kd)，在标准条件下大于约100μM。以“极低亲和性”进行结合，是指与靶分子结合的解离常数(kd)，在标准条件下大于约1mM。“中度亲和性”是指在标准条件下，结合的Kd为从大约200nM到大约1μM。“中度高亲和性”是指在标准条件下，结合的Kd为从大约1nM到大约200nM。“高亲和性”结合是指在标准条件下，结合的Kd低于大约1nM。例如，低亲和性结合的发生，可能是由于较差配合进入靶分子的结合位点中，或者由于非共价键的较少数目，或者存在较弱的共价键，引起架构或者配基与靶分子之结合位点的结合作用较弱，相对于较高亲和性结合作用发生的情况而言。结合的标准条件是在37℃下，pH 7.2，结合一个小时。例如，可以在HEPES 50mM缓冲液中，采用100uL/孔，在pH 7.2，NaCl 15mM，ATP 2μM，以及牛血清白蛋白1μg/孔，在37℃下温育一小时。

[0235]结合化合物也可以用其对于靶分子活性的影响来进行表征。因此，“低活性”化合物具有的抑制浓度(IC₅₀)或者激活浓度(EC₅₀)，在标准条件下大于1μM。“很低活性”是指IC₅₀或者EC₅₀，在标准条件下大于100μM。“极低活性”是指IC₅₀或者EC₅₀，在标准条件下大于1mM。“中度活性”是指IC₅₀或者EC₅₀，在标准条件下在200nM到1μM之间。“中度高活性”是指IC₅₀或者EC₅₀，在标准条件下在1nM到200nM之间。“高活性”是指IC₅₀或者EC₅₀，在标准条件下低于1nM。IC₅₀(或者EC₅₀)定义为化合物的浓度：相对于没有化合物存在时的活性，被测量的靶分子(如，酶或者其它蛋白)的活性失去(或者增加)50％时的化合物浓度。活性的测定，可以用本领域技术人员所掌握的方法进行测定，如通过测定由于任何酶促反应的发生而产生的可检测产物或者信号，或者被测量蛋白质的其它活性。

[0236]对于结合分析，“背景信号(background signal)”是指对于特定分析，在标准条件下，在不存在结合靶分子的测试化合物、分子架构、或者配基时所记录的信号。本领域的普通技术人员了解目前存在的可接受的方法，并且是广泛地应用于确定背景信号。

[0237]“标准偏差(standard deviation)”是指偏差的平方根。偏差是背离分布的一个量度。它被计算为以每一个数字背离其平均值的偏差均方值。例如，对于数字1，2，和3，平均值是2，偏差是：

${\mathrm{\σ}}^2=\frac{{(1-2)}^2+{(2-2)}^2+{(3-2)}^2}{3}=0.667$

[0238]为了设计或者发现对于蛋白质家族广泛作用的分子架构，针对化合物汇集或者集合，分析感兴趣蛋白质。该分析可以优选的是酶促分析，或者结合分析。在一些实施方案中，可能需要增加筛选中的化合物的溶解性，然后在测定中分析所有表现活性的化合物，包括那些以低亲和性结合或者产生的信号大于三倍背景信号标准偏差的化合物。该测定可以是任何适用的测定，例如，测量两种结合配偶之间的结合亲和性的结合测定。本领域中已知可以用于本发明实践的各种不同类型的筛选测定，如在美国专利编号Nos.5,763,198，5,747,276，5,877,007，6,243,980，6,294,330，和6,294,330中所述的测定。这些文献的每一个被以其全部引入本文，作为参考参考，包括所有的图表和附图。

[0239]在测定的各种实施方案中，至少一种化合物，至少大约5％，至少大约10％，至少大约15％，至少大约20％，或者至少大约25％的化合物，可以以低亲和性结合。总的来说，多至大约20％的化合物可以在筛选测定中表现出活性，并且这些化合物可以直接用高通量的共结晶学技术进行分析，计算分析以便将具有共同结构特征(如，结构核心和/或外形和极性特征)的化合物进行分组归类，和在显示出活性的化合物之间鉴定共同化学结构。

[0240]本领域普通技术人员将认识到：判断可以基于适合于特定条件的需要的标准而作出，判断可以通过计算机软件程序做出。含有几乎任何数目的架构的类别可以被产生，并且所选择的标准可以是基于逐渐增加精确性的标准，直到对于每一类别的任意数目的架构得以实现，其被认为是具有优势的水平。.

表面等离子体共振(surface plasmon resonance)

[0241]结合参数可以应用表面等离子体共振来进行测定，例如，应用由固定化结合组分所包被的BIAcore_芯片(Biacore，Japan)。表面等离子体共振是用于表征sFv或者针对靶分子的其它配基之间的微观结合和解离常数。这些方法在以下的参考文献中有说明，在此一并引入本文，作为参考。Vely F.et al.，(2000)BIAcore_analysis to test phosphopeptide-SH2domain interactions.Methods in MolecularBiology.121：313-21；Liparoto et al.，(1999)Biosensor analysis of the interleukin-2receptorcomplex.Journal of Molecular Recognition.12：316-21；Lipschultz et al.，(2000)Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance，Methods.20(3)：310-8；Malmqvist，(1999)BIACORE：an affinity biosensor system forcharacterization ofbiomolecular interactions，Biochemical Society Transactions27：335-40；Alfthan，(1998)Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibodyengineering.Biosensors&Bioelectronics.13：653-63；Fivash et al.，(1998)BIAcore formacromolecular interaction，Current Opinion in Biotechnology.9：97-101；Price et al.；(1998)Summary report on the ISOBM TD-4Workshop：analysis of 56 monoclonalantibodies against the MUC1 mucin.Tumour Biology 19 Suppi 1：1-20；Malmqvist et al，(1997)Biomolecular interaction analysis：affinity biosensor technologies for functionalanalysis of proteins.Current Opinion in Chemical Biology.1：378-83；O′Shannessy et al.，(1996)Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in thecharacterization ofligand binding by biosensor technology.Analytical Biochemistry.236：275-83；Malmborg et al.，(1995)BIAcore as a tool in antibody engineering，Journalof Immunological Methods.183：7-13；Van Regenmortel，(1994)Use of biosensors tocharacterize recombinant proteins.Developments in Biological Standardization.83：143-51；and O′Shannessy，(1994)Determination of kinetic rate and equilibriumbinding constants for macromolecular interactions：a critique of the surface plasmonresonance literature，Current Opinions in Biotechnology.5：65-71.

[0242]BIAcore_应用表面等离子体共振(SPR)的光学特征，来检测结合于葡聚糖基质上的蛋白质浓度的变化，该基质位于金/玻璃传感器芯片界面的表面上，为葡聚糖生物传感器基质。简要地说，蛋白质以已知浓度共价结合到葡聚糖基质上，蛋白质的配基被注射通过葡聚糖基质。用近红外光直接射向传感器芯片表面的反面，被反射，也在金薄膜中感应衰逝波，反过来，这引起反射光在特定角度有强度降落，其中特定角度被称为共振角。如果传感器芯片表面的折光率发生变化(如，由于配基结合于束缚蛋白)，共振角会发生移动。可以测量共振角的移动，并且将其表示为共振单位(RUs)，如1000RUs是等价于1ng/mm²的表面蛋白浓度的变化。这些变化相对于时间，沿着传感图的Y轴显示出来，其描述了任何生物学反应的缔合和解离。

高通量筛选(HTS)测定

[0243]HTS一般应用自动化测定，来搜索大量的化合物，寻找所需活性。典型地，HTS测定是用于发现新的药物的，是通过筛选作用于特定的酶或者分子的化学品进行的。例如，如果一个化学品使得一种酶失活，那么它可能被证明在细胞中阻止引起疾病的一个过程中具有功效。高通量的方法使得研究人员可以应用机器人处理系统，很快地对于每一个靶分子测定数千种不同的化学品，并且能够对结果进行自动分析。

[0244]正如在此所应用的，“高通量筛选(high throughput screening)”或者“HTS”是指对于大量的化合物(文库)；一般一万到十万种化合物，应用自动化筛选测定，在体外进行快速筛选。超高通量筛选(uHTS)一般是指加速的高通量筛选，超过每天100,000次测试。

[0245]为了完成高通量筛选，有利的是，将样品放到多容器的架子上或者平台上，多容器架子方有助于同时测量多个候选化合物的反应。多孔微板可以用作这种架子。这样的多孔微板，以及在很多测定中应用它们的方法，在本领域人员是已知的，并且可以通过商业途径得到。

[0246]筛选测定可以包括对照组，目的在于校正和确证测试组分的正确操作。空白孔含有所有的反应物，但是通常没有包括化学品文库的成员。正如另一个例子，对于一种酶的已知抑制剂(或者激活剂)，来寻找其调节剂，将该抑制剂(或者激活剂)与测定中的一个样品进行温育，而酶活性的所致降低(或者增高)被用作比较物或者是对照物。也应该理解到，调节剂也可以与酶激活剂或者抑制剂一起组合应用，来发现抑制酶激活或者抑制的调节剂，该激活或者抑制是由于存在已知的酶调节剂而引起的。相似地，当寻找神经鞘脂靶物质的配基时，靶分子的已知配基可以存在于对照/校正测定孔中。

在筛选测定中测量酶促反应和结合反应

[0247]测量酶促和结合反应的进程的技术，如在多容器架子中，在本领域是已知的，并且包括，但是不限于，以下所述。

[0248]分光光度分析和光谱荧光分析对于专业人员是了解的。这些分析的例子包括应用比色分析来检测过氧化物，正如在实施例1(b)和Gordon，A.J.and Ford，R.A.，(1972)The Chemist′s Companion：A Handbook Of Practical Data，Techniques.AndReferences.John Wiley and Sons，N.Y.，Page 437中所说明的。

[0249]荧光光谱可以用于监视反应产物的产生。。荧光方法学一般是比吸收方法学更加敏感。本领域技术人员熟悉荧光探针的应用。参见以下的综述文献，Bashfordet al.，(1987)Spectrophotometry and Spectrofluorometry：A Practical Approach，pp.91-114，IRL Press Ltd.；以及Bell，(1981)Spectroscopy m Biochemistry.Vol.I，pp.155-194，CRC Press。

[0250]在光谱荧光测量方法中，酶暴露给底物，当用靶酶处理时，底物改变了其天然的荧光性质。典型地，底物是非荧光的，但通过一个或者多个反应转变成具荧光性质的物质。正如一个非限定的实施例，可以应用Amplex_Red reagent(Molecular Probes，Eugene，OR)检测到SMase活性。为了应用Amplex_Red测量神经磷脂酶的活性，发生了以下的反应。首先，SMase水解了神经鞘磷脂而产生神经酰胺和磷酸胆碱。第二，碱性磷酸酶水解磷酸胆碱产生胆碱。第三，胆碱由胆碱氧化酶氧化得到甜菜碱。最后，H₂O₂，在存在辣根过氧化酶的条件下，与Amplex_Red反应产生了具荧光的产物，Resorufin，然后用光谱荧光分光术检测所产生的荧光信号。

[0251]荧光偏振(FP)是基于荧光生色团的分子旋转速度的降低，其是在结合于较大分子的情况下才发生，诸如受体蛋白，通过结合的配基使得发射偏振的荧光。FP是经验确定的，是通过在用平面偏振光激发后、测量垂直方向和水平方向的荧光发射而确定。当荧光生色团的分子旋转速度降低时，偏振发射增加。当其结合于较大的分子(如，受体)时，荧光团产生较大的偏振信号，减慢荧光团的分子旋转。偏振信号的数量级定量地与荧光配基结合程度相关。所以，“束缚”信号的偏振作用依赖于保持高亲和性结合。

[0252]FP是相似的技术并且反应非常迅速，经过几秒钟到几分钟就可以达到反应平衡。反应物是稳定的，并且可以大量制备，结果有很好的重现性。由于这些性质，已经证明FP是可以高度自动化的，一般通过与单一的，预先混和的，示踪-受体反应物进行温育就可以进行。参见综述文献，Owickiet al.，(1997)，Application ofFluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening，Genetic EngineeringNews，17：27。

[0253]由于，其读数不受发射强度的影响，FP是特别值得需要的(Checovich，W.J.，et al.，(1995)Nature 375：254-256；Dandliker，W.B.，et al.，(1981)Methods inEnzymology 74：3-28)并且其因此对于存在有色化合物不敏感，有色化合物会使得发射的荧光淬灭。FP和FRET(参见以下)对于鉴定阻止神经鞘脂受体与它们的配基的相互作用的化合物是非常适合的。参见，如，Parker et al.，(2000)Developmentof high throughput screening assays using fluorescence polarization：nuclearreceptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays，J Biomol Screen 5：77-88。

[0254]源于神经鞘脂的荧光团可以以商业途径得到，用于FP分析。例如，MolecularProbes(Eugene，OR)目前正在出售神经鞘磷脂和单神经酰胺荧光团。这些是，分别地，N-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼-3a，4a-二嗪-s-indacene-3-戊基)鞘氨基磷酸胆碱(BODIPY_FL C5-神经鞘磷脂)；N-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼-3a，4a-二嗪-s-indacene-3-十二烷基)鞘氨基磷酸胆碱(BODIPY_FL C12-神经鞘磷脂)；以及N-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼-3a，4a-二嗪-s-indacene-3-戊基)鞘氨醇(BODIPY_FLC5-神经酰胺)。美国专利编号No.4,150,949，(对于庆大霉素的免疫分析)，说明了荧光素-标记的庆大霉素，包括荧光素硫代羰基庆大霉素(fluoresceinthiocarbanylgentamicin)。另外的荧光团可以使用本领域技术人员所了解的方法制备。

[0255]示范性的常态-和-偏振荧光读数器包括POLARION^_荧光偏振系统(TecanAG，Hombrechtikon，Switzerland)。用于其它分析的普通多孔板读数器，例如，VERSAMAX^_读数器和SPECTRAMAX^_多孔板分光光度计(两者均来自Molecular Devices(分子设备公司))。

[0256]荧光共振能量转移(Fluorescence resonance energy transfer，FRET)是另一个有用的测试，用于检测相互作用，并且在以下的文献中有说明，参见，如，Heim etal.，(1996)Curr.Biol.6：178-182；Mitra et al.，(1996)Gene 173：13-17；和Selvin et al.，(1995)Meth.Enzymol.246：300-345。FRET检测两种相互靠得很近的荧光物质之间的能量转移，业已知道激发和发射波长。作为一个实例，一种蛋白质可以与绿色荧光蛋白(GFP)以融合蛋白被表达。当两种荧光蛋白相互靠得很近时，正如当蛋白与靶分子特异地相互作用时，共振能量可以从一个激发分子转移到另一个。结果，样品的发射光谱发生位移，其可以用荧光计进行测量，例如fMAX多孔荧光计(Molecular Devices，Sunnyvale Calif.)。

[0257]闪烁亲近分析(SPA)是特定用于检测与靶分子相互作用的分析。SPA广泛用于制药工业，并且在以下的文献中有说明(Hanselman et al.，(1997)J.LipidRes.38：2365-2373；Kahl et al.，(1996)Anal.Biochem.243：282-283；Undenfriend et al.，(1987)Anal.Biochem.161：494-500)。参见美国专利编号Nos.4,626,513和4,568,649，以及欧洲专利编号No.0,154,734。一个可以购买到的系统应用了FLASHPLATE^_闪烁-包被板(NEN Life Science Products，Boston，MA)。

[0258]靶分子可以通过已知的各种不同方法结合到闪烁板上。经过衍生化处理的闪烁板是可以得到的，以便结合融合蛋白，诸如GST、His6或者Flag融合蛋白。当靶分子是蛋白复合体或者多聚体时，一种蛋白或者亚基可以先结合到板上，然后，该复合体的其它组分随后在结合条件下加入到其中，得到结合的复合体。

[0259]在典型的SPA分析中，在表达池中的基因产物将业已被放射性标记，随后加入到孔中，使其与固相相互作用，固相是孔中的固定化靶分子和闪烁体包被层。立即进行测定，或者使其达到平衡。任何一种方式下，当放射性标记变得足够接近闪烁体包被层时，其产生可以用诸如TOPCOUNT NXT^_微量板闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden Conn.)的设备进行检测的信号。如果放射性标记的表达产物结合于靶分子，放射性标记仍保持靠近闪烁体足够长的时间，以便产生可检测的信号。

[0260]相反地，标记蛋白并不结合靶分子或者仅仅短暂结合靶分子，并不能保持与闪烁体接近足够长的时间以便产生高于背景的信号。由于随机布朗运动所引起的、在闪烁体附近所花费的任何时间，也不会导致显著量的信号。同样地，残余未装配上在表达步骤中所应用的放射性标记的情况也会存在，但是并不产生显著的信号，这是因为其在溶液中，而不是与靶分子相互作用。这些非-结合的相互作用，将因此引起一定水平的背景信号，这些可以用数学方法进行处理而去除。如果得到过多种类的信号，直接向分析板中加入盐或者其它改性剂，直到达到所需要的特异性。(Nichols et al.，(1998)Anal.Biochem.257：112-119)。

化合物和分子架构的分析

[0261]架构的优选特征包括：具有低分子量(如，低于350Da，或者从大约100到大约350道尔顿，或者从大约150到大约300道尔顿)。架构的优选clog P是从-1到8，更优选地少于6、5、或者4，最优选地是少于3。在特定的实施方案中，clogP的范围是-1到上限2，3，4，5，6，或者8；或者其范围是0到上限2，3，4，5，6，或者8。旋转键的数目优选的是少于5，更优选的是少于4。氢键供体和受体优选的数目是少于6，更优选的是少于5。另一个有用的标准是极性表面积要少于5。可以用在针对特定应用的鉴定标准中的指导原则，可以在以下的文献中找到Lipinski et al.，(1997)Advanced Drug Delivery Review′s 233-25，在此以其整体引入，作为参考。

[0262]架构可以优选地结合到构型中的一个给定蛋白结合位点上，这引起架构中的取代基部分被定位于蛋白结合位点的口袋中。同样地，架构的一个优选的特性是具有化学上易于处理加工基团，该基团可以被化学修饰，特别地通过合成反应修饰，以便容易地产生一个组合文库。同时，也优选在架构上具有其它成分可以进行粘附的位置，这些位置并不影响架构对于感兴趣蛋白的结合作用，但是会引起架构达到所需要的性质，例如，架构至细胞和/或组织中的活性输送，使得架构粘附于层析柱上便于分析，或者另一些所需的性质。分子架构可以以任何亲和性结合到靶分子上，诸如以可以测量的、三倍于背景信号的标准偏差的亲和性进行结合，或者以高度亲和性，中度亲和性，低度亲和性，很低亲和性，或者极低亲和性进行结合。

[0263]因此，以上标准可以用于选择很多化合物，用于测试具有所需要的属性。具有所述标准的很多化合物，可以在商业市场上得到，依据所应用方法的特定需要，可以被选择用于进行分析。

[0264]“化合物文库(compound library)”或者“文库(library)”是指具有不同不同化学结构的不同化合物的汇集。化合物文库是可以进行筛选的，即是，化合物文库中的成员可以遭受筛选分析。在优选的实施方案中，文库成员具有的分子量范围是从大约100到大约350道尔顿，或者从大约150到大约350道尔顿。以上提供了很多文库的例子。

[0265]本发明的文库含有至少一种以低亲和性结合靶分子的化合物。候选化合物的文库可以通过不同的分析方法进行分析，如以上所述的那些分析方法，例如，荧光偏振分析。文库可以含有化学合成的肽，肽模拟体(peptidomimetics)，或者含有或大或小的、聚焦或者不聚焦的组合化学品的阵列。借助“聚焦的(focused)”，涵义是指化合物的集合是应用先前已经表征过的化合物和/或药效团(pharmacophores)的结构制备的。

[0266]化合物文库可以含有分离白天然来源的分子，人工合成的分子，或者是以具有一个或者多个可变部分的方式合成的、分离的、或者制备的分子，例如，各个部分是独立地分离或者随机地合成的。化合物文库中的分子种类包括，但不限于，正如在此所用的术语所指的有机化合物、多肽和核酸，以及它们的衍生物、偶联物和混合物。

[0267]本发明的化合物文库，可以在市场上购买，或者用任何手段制备或者得到，这些手段包括，但不限于，组合化学技术，发酵方法，植物和细胞提取程序以及类似方法(参见，如，Cwiria et al.，(1990)Biochemistry，87，6378-6382；Houghten et al.，(1991)Nature，354，84-86；Lam et al.，(1991)Nature，354，82-84；Brenner et al.，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，5381-5383；R.A.Houghten，(1993)Trends Genet.，9，235-239；E.R.Felder，(1994)Chimia，48，512-541；Gallop et al.，(1994)J.Med.Chem.，37，1233-1251；Gordon et al.，(1994)J.Med.Chem.，37，1385-1401；Carell et al.，(1995)Chem.Biol.，3，171-183；Madden et al..Perspectives in Drug Discovery and Design 2，269-282；Lebl et al.，(1995)Biopolymers，37177-198)；围绕一个共享的分子结构装配出的小分子；已经由各种商业或者非商业集团装配的化学品的收集，天然产物；海生生物体、真菌、细菌、和植物的提取物。

[0268]优选的文库，可以在均相反应混合物中进行制备，并且在筛选以前，从文库成员中分离未反应试剂是不必要的。尽管很多组合化学途径是基于固态化学，但是液相组合化学是可以产生文库的(Sun CM.，(1999)Recent advances inliquid-phase combinatorial chemistry.Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening.2：299-318)。

[0269]为了从文库得到具有一个或者更多个预先选择的属性的成员，制备由多种类型分子组成的文库，这可以通过多种不同的技术进行制备，包括但不限于，平行阵列合成(Houghton，(2000)Annu Rev Pharmacol Toxicol 40：273-82，Parallel arrayand mixture-based synthetic combinatorial chemistry；solution-phase combinatorialchemistry(Merritt，(1998)Comb Chem High Throughput Screen 1(2)：57-72，Solutionphase combinatorial chemistry，Coe et al.，(1998-99)Mol Divers；4(1)：31-S，Solution-phase combinatorial chemistry，Sun，(1999)Comb Chem High Tf-iroughputScreen 2(6)：299-318，Recent advances in liquid-phase combinatorial chemistry)；synthesis on soluble polymer(Gravert et al.，(1997)Curr Opin Chem Biol 1(1)：107-13，Synthesis on soluble polymers：new reactions and the construction of small molecules)；以及相似文献。参见，如，Dolle et al.，(1999)JComb Chem 1(4)：235-82，Comprehensive survey of cominatorial library synthesis：1998.Freidinger RM.，(1999)Nonpeptidic ligands forpeptide and protein receptors.Current Opinion in ChemicalBiology；and Kundu et al..Prog Drug Res；53：S9-156，Combinatorial chemistry：polymer supported synthesis ofpeptide and non-peptide libraries)。.Compounds may beclinically tagged for ease of identification(Chabala，(1995)Curr Opin Biotechnol6(6)：633-9，Solid-phase combinatorial chemistry and novel tagging methods foridentifying leads)。

[0270]已经描述了碳水化合物的组合合成以及含有寡糖的文库(Schweizer et al.，(1999)Curr Opin Chem Biol 3(3)：291-8，Combinatorial synthesis of carbohydrates)。已经描述了基于化合物文库合成天然产物(Wessjohann，(2000)Curr Opin Chem Biol4(3)：303-9，Synthesis of natural-product based compound libraries)。

[0271]用各种不同的方法制备核酸的文库，包括，以非限定实例的方式，此处所描述的技术，用于分离核酸配体(aptamers)。展示在链霉亲和素磁珠表面的、包括寡聚核苷酸和聚氨基寡聚核苷酸的文库是已知的(Markiewicz et al.，(2000)Synthetic oligonucleotide combinatorial libraries and their applications，Farmaco.55：174-7)。下述核酸文库是已知的，其可以与平行取样偶联、并且可以不用复杂程序去卷积，如自动化质谱(Enjalbal C.Martinez J.Aubagnac JL，(2000)Massspectrometry in combinatorial chemistry.Mass Spectrometry Reviews.19：139-61)和平行标记(Perrin DM.，Nucleic acids for recognition and catalysis：landmarks，limitations，and looking to the future，Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening3：243-69)。

[0272]应用组合化学和固相合成，来鉴定肽模拟体(peptidomimetics)(Kim HO.Kahn M.，(2000)A merger of rational drug design and combinatorial chemistry：development and application of peptide secondary structure mimetics，CombinatorialChemistry & High Throughput Screening 3：167-83；al-Obeidi，(1998)Mol Biotechnol9(3)：205-23，Peptide and peptidomimetric libraries.Molecular diversity and drugdesign)。合成可以是完全随机的，或者部分地基于一个已知多肽。

[0273]多肽文库可以按照各种不同的技术进行制备。简要地说，可以应用噬菌体展示技术来产生多肽配基(Gram H.，(1999)Phage display in proteolysis and signaltransduction，Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening.2：19-28)。其可以用作合成肽模拟体的基础。多肽，约束肽(constrained peptides)，蛋白质，蛋白质结构域，抗体，单链抗体片段，抗体片段以及抗体结合区域，被展示在丝状噬菌体上，用于选择。

[0274]已经产生了人单链Fv抗体的单个变异体的大文库，参见，如，Siegel RW.Alien B.Pavlik P.Marks JD.Bradbury A.，(2000)Mass spectral analysis of a proteincomplex using single-chain antibodies selected on a peptide target：applications tofunctional genomics，Journal of Molecular Biology 302：285-93；Poul MA.Becerril B.Nielsen UB.Morisson P.Marks JD.，(2000)Selection of tumor-specific internalizinghuman antibodies from phage libraries.Source Journal of Molecular Biology.301：1149-61；Amersdorfer P.Marks JD.，(2001)Phage libraries for generation ofanti-botulinum scFv antibodies.Methods in Molecular Biology.145：219-40；Hughes-Jones NC.Bye JM.Gorick BD.Marks JD.Ouwehand WH.，(1999)Synthesisof Rh Fv phage-antibodies using VH and VL gel-inline genes，British Journal ofHaematology.105：8ll-6；McCall AM.Amoroso AR.Sautes C.Marks JD.Weiner LM.，(1998)Characterization of anti-mouse Fc gamma RII single-chain Fv fragments derivedfrom human phage display libraries，Immunotechnology.4：71-87；Sheets MD.Amersdorfer P.Finnem R.Sargent P.Lindquist E.Schier R.Hemingsen G.Wong C.Gerhart JC.Marks JD.Lindquist E.，(1998)Efficient construction of a large nonimmunephage antibody library：the production of high-affinity human single-chain antibodies toprotein antigens(published erratum appears in Proc NatlAcad Sci USA 199996：795)，Proe Natl Acad Sci USA 95：6157-62)。

[0275]聚焦的或者智能的化学品以及药效团文库，可以借助先进策略的辅助进行设计，先进策略(sophisticated strategies)包括计算化学(如，Kundu B.Khare SK.Rastogi SK-，(1999)Combinatorial chemistry：polymer supported synthesis of peptideand non-peptide libraries.Progress in Drug Research 53：89-156)和通过数据库搜索和连接、应用以结构为基础的配基，从头进行药物设计和评价配基结合亲和性(Joseph-McCarthy D.，(1999)Computational approaches to structure-based liganddesign.Pharmacology & Therapeutics 84：179-91；Kirkpatrick DL.Watson S.Ulhaq S.，(1999)Structure-based drug design：combinatorial chemistry and molecular modeling.Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening.2：211-21；Eliseev AV.LehnJM.，(1999)Dynamic combinatorial chemistry：evolutionary formation and screening ofmolecular libraries.Current Topics in Microbiology & Immunology 243：159-72；Bolgeret al.，(1991)Methods Enz.203：21-45；Martin，(1991)Methods Enz.203：587-613；Neidle et al，(1991)Methods Enz.203：433-458；U.S.Patent 6,178,384)。

晶体学技术(Crystallography)

[0276]当确定了结合化合物以后，结合于靶分子上的化合物的方向被予以确定。优选地，这一确定涉及分子架构化合物与靶分子共晶体的晶体学。大多数蛋白结晶学平台，优选地设计为分析多至大约500个共复合体，共复合体是结合到蛋白靶上的化合物、配基、或者分子架构构成的共复合体，这样设计的原因在于于仪器的物理参数和操作的便利性。如果具有结合活性的架构数目超过便于应用结晶学方法的数目，那么，就根据具有至少一个共同的化学结构或者其它所需的性质将架构分成组，从一个或者更多的这些类别中选择出代表性化合物。分类可以通过确切标准逐渐提高来进行，一直到获得所需要的分类数目(如，500个)。类群可以基于在该类群中的分子架构之间存在的化学结构相似性，如，所有均含有吡咯环，苯环，或者其它化学特征。同样地，类群可以基于形状特征，如，空间装填特征。

[0277]共结晶学分析(co-crystallography analysis)可以如下进行，通过将每一个架构与其靶分子共-复合，架构是在筛选分析中表现活性的浓度下形成共复合体。这一共复合过程是这样完成的，可以应用带有靶分子的低百分比有机溶剂；然后，浓缩带有每一个架构的靶分子。在优选的实施方案中，这些溶剂是含有少于5％的有机溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，乙醇，甲醇，或者乙二醇，它们是在水中或者其它含水溶剂中。与靶分子复合的每一种架构，随后可以在4度和20度下的适合数目的结晶筛选条件下进行筛选。在优选的实施方案中，为了得到关于共复合和结晶条件、以及架构在靶分子的结合位点的定向的足够信息，可以进行大约96个结晶筛选条件。然后，分析晶体结构，以便确定结合的架构是如何在分子家族成员的结合位点或者在一个或者多个结合口袋中物理定向的。

[0278]为了确定，对于该蛋白家族而言，那个是最适合的架构，需要确定结合于靶蛋白的化合物的原子坐标。X-ray晶体学分析，因此是最适合于确定原子坐标的。所选择出的化合物，可以进一步应用药物化学测试。选择用于药物化学测试的化合物是基于其在靶分子上的结合位置。例如，当化合物结合于结合位点时，相对于可以在该化合物的化学易处理结构或者亚结构上进行的化学变化，化合物在靶分子的结合位点上的结合位置可以被考虑，以及在化合物上的这样的修饰是如何可能与在靶分子的结合位点上的结构或者亚结构相互作用可以被考虑。因此，研究人员可以探测靶分子的结合位点以及架构的化学性质，以便决定如何修饰架构，使得配基具有更强的能力和/或选择性。该过程使配基的更直接设计成为可能，是通过利用直接从共复合体中得到的结构和化学信息，这就使得研究人员更有效率地并且更快速地设计出先导化合物，其很可能导致作出有益的药物产品。在各种不同的实施方案中，对于所有结合的架构，或者仅仅是以特定的亲和力结合的那些架构，需要进行共结晶操作，例如，那些仅仅以高度亲和力、中度亲和力、低度亲和力、很低亲和力、极低亲和力结合的那些。对于选择以任何组合的亲和力结合的架构，进行共结晶也是有利的。

[0279]标准的X-射线蛋白衍射研究，诸如通过应用Rigaku RU-200^_(Rigaku，Tokyo，Japan)，其带有X-射线成像板检测器或者同步加速器光束线，可以在共晶体上进行，并且在标准的X-射线检测器上，例如CCD检测器或者X-射线成像板检测器上测量衍射数据。

[0280]对于大约200种共晶体，进行X-射线结晶学分析，一般会得到大约50个共晶体结构，其将提供大约10个架构用于在化学上进行确证，最终得到大约5个对于靶分子具有选择性的先导物质(leads)。

虚拟分析(Virtual Assays)

[0281]商业途径可以得到的软件，可以用于从所提供的一套坐标生成复合的靶分子和化合物的三维图像展示，用该软件可以用于图解说明和研究：当结合于靶分子时，化合物是如何定向的(例如，QUANTA^_，Accelerys，San Diego，CA)。因此，在靶分子结合位点处的结合口袋的存在，可以特定地用于本发明。利用晶体学结构确定方法揭示了这些结合口袋，这些结合口袋表现出了在化合物结合到靶分子结合位点中所涉及的精确的化学相互作用。普通技术人员将认识到：这些图解说明也可以被用于决定化学基团在哪儿可以被添加、取代、修饰或者从构架中删除，以便增强结合或者其他期望效应，是通过考虑未占据空间在复合物中的位置、以及考虑哪一个化学亚结构具有适合的大小和/或电荷特征可以填充该未占据空间来进行的。普通技术人员也懂得，结合位点之内的区域可以具有柔性，并且其特征可以作为构架结合的结果而发生变化，以及化学基团可以特异地靶向那些区域，以便达到所需效果。关于在何处适合的化学结构可以粘附，并且是以何种构型，以及哪一个位点最具化学上的优势，来考虑在分子架构上特异的定位。

[0282]对于化合物结合靶蛋白的力的认识，揭示出哪一种化合物是最具优势可以被用作架构，以及在配基的设计中哪些特性是最有效地被操作。普通技术人员将认识到：空间的、离子的、氢键、以及其它力可以被考虑，因为它们对于保持或者强化靶分子-化合物复合体有贡献。也可以应用自动化计算方法，得到另外的一些数据，如连接(docking)和/或自由能扰动(PEP)，来说明其它的能量效应，例如退溶补偿(desolvation penalties)。选定化合物可以用于生成关于靶分子化学相互作用的信息，或者用于阐明可以增加化合物的结合作用的选择性的化学修饰。

[0283]计算机模型，如同源模型(即是，基于已知的、实验上来源的结构)，可以应用来自共晶体结构的数据予以构建。当靶分子是一种已知蛋白质或者酶时，用于制作同源模型的优选共晶体结构，在被模型化的蛋白质序列的结合位点中，含有高的序列同一性；并且该蛋白质优先地也是在同一个类别中和/或折叠家族中。在一个蛋白质类别的活性位点中的保守残基的知识，可以被用于选择同源模型，其可以精确地代表结合位点。同源模型也可以用于描绘来自替代蛋白的结构信息，其中一个蛋白部分或者共晶体结构存在于靶蛋白中。

[0284]虚拟筛选方法，例如对接，也可以被用于预测构架、化合物、和/或组合文库成员，对于同源模型的结合构型以及亲和性。应用这一数据，并且用计算机软件进行“虚拟实验(virtual experiments)”，可以节约物质资源，并且使得普通技术人员可以就哪一种化合物适于配基或者架构作出判断，而不必实际上去合成该配基，并且进行共结晶。因此，可以就哪一种化合物应该进行实际合成和共结晶作出决定。对于这些化学相互作用的理解，有助于发现和设计与靶蛋白更具优势地相互作用的药物，和/或对于一种蛋白家族成员比其他成员更具选择性的药物。因此，应用这些原则，可以发现具有更优特征的化合物。

[0285]为了增强共晶体的形成，可以将促进共结晶作用的添加剂理所当然地包括在靶分子的配方中。在蛋白质或者酶的情况下，待测试的架构可以加入到蛋白配方中。优选地，存在的浓度为大约1mg/ml。配方中，也可以含有在0％-10％(v/v)之间的有机溶剂，如，DMSO，甲醇，乙醇，丙烷二醇，或者1，3二甲基丙烷二醇(MPD)或者这些有机溶剂的一些组合。化合物优选地溶解于有机溶剂中，浓度为大约10mM；随后被加入到蛋白样品中，浓度为大约100mM。然后，浓缩蛋白-化合物复合体，使得蛋白质的终浓度达到从大约5到大约20mg/ml。复合作用和浓缩步骤，可以应用96孔格式化浓缩仪器，很方便地予以进行。(例如，Amicon Inc.，Piscataway，NJ)。存在于正结晶的配方中的缓冲液以及其它试剂，含有促进结晶作用的其它组分，或者这些组分与结晶条件相容，如DTT，丙烷二醇，丙三醇。

[0286]结晶实验可以如此准备，通过将浓缩的蛋白质-化合物复合体的很小一部分(1uL)置于96孔格式中，并且在96个结晶条件下进行取样。(也可以应用其它筛选方法，例如使用具有超过96孔的板)。应用标准的结晶方案一般就可以得到晶体，该方案包括将96孔结晶板置于不同的温度条件下。如果需要，对于每一个蛋白-化合物复合体，也可以考虑除了温度之外的共结晶可变化因素。例如，大气压，光或氧存在与否，重力的变化，以及很多其它可变因素，都可以被测试。本领域普通技术人员知道有益地被变化和被考虑的其它可变因素。

配基的设计和制备

[0287]配基的设计和制备，可以在存在或者不存在结构的和/或共结晶的数据的情况下进行，是通过考虑在一套的活性架构之间的共同的化学结构下进行。在这一过程中，可以形成结构-活性假说，并且发现这些化学结构存在于相当数目的架构中，包括那些以低亲和性进行结合的架构，这些化学结构可以认为：对于架构的结合作用具有一些效应。当结合发生在生物系统中(如一个被治疗的哺乳动物)时，假设该结合诱发了所需的生物化学效应。可以测试来自架构的新型或者修饰过的架构或者组合文库，来证明结合作用的最大数目和/或结构-活性假说是错误的。然后，用剩下的假设来设计达到所需结合作用和生物化学效应的配基。

[0288]但是，在很多情况下，优选的是得到共结晶的数据，来考虑如何修饰架构以达到所需的结合效应(如，以较高的亲和性或者较高的选择性来结合)。使用蛋白和酶的例子，共结晶学数据说明了蛋白的结合口袋，其与结合到结合位点的分子架构结合，很明显，可以对在架构上的化学易处理基团进行修饰。例如，在蛋白结合位点或者口袋上的空间的较小体积，可以用修饰架构来填充，以便包括填充这一空间的小的化学基团。空体积的填充可以被预期导致较高的结合亲和性，或者被预期对于蛋白质家族的其它另外成员的不需要结合的丧失。相似地，共结晶学数据可以显示出：在架构上的化学基团的删除可能减少结合的阻碍，并且导致较高的结合亲和性或者特异性。

[0289]期望的是，利用位于蛋白的结合位点或者口袋中的带电荷化学基团的存在。例如，带正电荷化学基团可以与引入到分子架构中的带负电荷化学基团互补。希望这样可以增加结合亲和性或者结合特异性，因此得到一个更期望的配基。在很多情况下，蛋白结合位点或者口袋的区域的已知情况是变化的，基于在那些区域中的氨基酸差异，一个家族成员与另一个成员之间会有变化。在这样的区域加入的化学药品，能够导致某些相互作用(如，疏水的，静电的，熵的)的产生或者消除，这使得化合物对于一种靶蛋白相对于其它蛋白更特异，或者使得化合物的结合亲和性更高，因此可以使得研究人员合成针对特定家族成员的、具有更高选择性或者亲和性的化合物。此外，某些区域可能含有比其它氨基酸已知更具柔性的氨基酸。这常常发生在包含于蛋白质二级结构中的环连接部分氨基酸中，诸如α螺旋或者β链。为了增加发生在感兴趣蛋白靶和化合物之间的特异相互作用的可能性，加入的化学成分也可以直接导向这些柔性区域。也可以在计算机环境内(in silico)进行虚拟筛选方法，来评价，对于蛋白质家族或者一类蛋白质的成员，化学品加入、去除、修饰、和/或取代对化合物的效应。

[0290]可以用任何合适的化学部分，化学结构或者亚结构添加、减去、或者修饰至架构上。例如，下述部分，它们通过举例的方式提供、并且意在不受限制，可被使用：氢，烷基，烷氧基，苯氧基，烯基，炔基，苯烷基，羟烷基，卤代烷，芳基，芳烷基，烷基氧，烷基硫，烯基硫，苯基，苯烷基，苯烷基硫，羟烷基硫，烷基硫carbbamylthio，环己基，吡啶基，哌啶基，烷氨基，氨基，硝基，巯基，氰基，羟基，卤素原子，卤甲基，氧原子(如形成酮或者N-氧化物)或者硫原子(如形成硫醇，硫酮，二-烷基亚砜或者砜)，都是可以利用部分的例子。

[0291]可以利用的结构或者亚结构的另外例子是选择性地用一个、两个或者三个取代基取代的芳基，这些取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，三卤甲基，羧化物，羧酰胺，硝基，和酯部分；结构式为-NX₂X₃的胺，其中X₂和X₃独立地选自：氢，饱和或者不饱和的烃基，以及同素环或者杂环部分；卤素或者三卤甲基；如结构式-COX₄的酮基，其中的X₄是选自烷基和同素环或者杂环部分；如结构式-(X5)nCOOH的羧酸或者如结构式(X₆)nCOOX₇的酯，其中X₅，X₆，和X₇独立地选自烷基和同素环或者杂环部分，并且其中n是0或者1；如结构式(X₈)nOH的醇或者如结构式-(X₈)nOX₉的烷氧基，其中X₈和X₉独立地选自饱和或者不饱和的烃基和同素环或者杂环部分，其中所述环可选择地用一个或者更多的取代基取代，取代基分别选自烷基，烷氧基，卤素，三卤甲基，羧化物，硝基，和酯，并且其中n是0或者1；如结构式NHCOX₁₀的酰胺，其中的X₁₀是选自烷基，羟基和同素环或者杂环成分，其中所述环可选择地用一个或者更多的取代基取代，取代基分别选自烷基，烷氧基，卤素，三卤甲基，羧化物，硝基，和酯；SO₂，NX₁₁X₁₂，其中的X11和X12是选自包含以下成分的组，氢，烷基和同素环或者杂环成分；同素环或者杂环可选择地用一个，两个，或者三个取代基取代，取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤素，三卤甲基，羧化物，硝基，和酯；如结构式-CHO的醛；结构式-SO₂X₁₃的砜，其中X₁₃是选自饱和的或者不饱和的烃基和同素环或者杂环成分；以及结构式为-NO₂的硝基。

分子架构和配基上连接位点的鉴定

[0292]除了鉴定和开发针对激酶和其它酶的配基以外，分子架构或者其它结合化合物在结合位点上的方向的确定，使得可以进行对结合分子与另一个组分连接的能量学允许位点的鉴定。对于这样的位点，与存在粘附成分的条件下相联系的任何自由能的变化，将不会使化合物与激酶的结合去稳定化，达到破坏结合的程度。优选地，粘附的结合能是至少4kcal/mol，更优选的是至少6，8，10，12，15，或者20kcal/mol。优选地，在特定位点存在的粘附降低结合能不超过3，4，5，8，10，12，或者15kcal/mol。

[0293]在很多的情况下，合适的连接位点是，在当结合化合物结合于结合位点时，暴露于溶剂的位点。在一些情况下，可以应用连接位点，这将引起酶的一部分的小位移，而不会引起过度的能量损失。可以用各种不同的方法鉴定暴露位点。例如，可以用图形显示或者三维模型的方法鉴定暴露位点。在图形显示中，例如在计算机显示中，可以可视检查结合在结合位点的化合物的图像，来揭示在化合物上的、暴露于溶剂的原子或者基团，或者揭示如此定向的化合物上的原子或者基团，以致在这样的原子或者基团处的粘附将不排除酶和结合化合物之间的结合作用。连接的能量消耗，可以通过基于由连接引起的变化或者扭曲以及熵变来进行计算。

[0294]可以连接很多不同类型的成分。技术人员熟悉用于各种不同连接的化学。可以连接的成分的例子包括，但不限于，固相成分，例如珠子，板，基片，和孔；直接或者间接的标记物；接头，接头可以是无痕迹接头；除了别的以外。这样的接头可以自身连接在其它组分，如，连接到固相介质、标记物和/或者结合部分上。

[0295]化合物的结合能，以及将该分子连接到另一成分上的对结合能的效应，可以应用多种可以利用的软件中的任意一个，或者通过手工计算，进行近似计算。下面是一个例子：

[0296]通过进行计算，来估算不同的有机分子对于两种激酶：PIM-1和CDK2的结合能。认为有机分子包括Staurosporine，鉴定出的结合PIM-1的化合物，以及几种接头。

[0297]应用Tripos软件程序集中的FlexX记分软件(Bohm记分函数的一个工具)，得到蛋白质-配基复合体之间的计算结合能。该方程的公式在下面Eqn.1中示出：

ΔGbind＝ΔGtr+ΔGhb+ΔGion+ΔGlipo+ΔGarom+ΔGrot

[0298]其中ΔGtr是常数项，其说明配基的旋转和平移熵的总损失，ΔGhb说明在配基和蛋白之间形成的氢键，ΔGion说明配基和蛋白之间离子相互作用，ΔGlipo说明与蛋白配基接触表面相对应的亲脂性相互作用，ΔGarom说明的是在蛋白和配基中的芳香环之间的相互作用，和，ΔGrot说明的是在结合时配基中限制可旋转键的熵补偿。

[0299]该方法估计了先导化合物应当具有的自由能，以便到达一个存在晶体结构的靶蛋白上；并且它说明了柔性接头的熵补偿。因此，它可以被用于估计由于接头连接到正在筛选的分子上所招致的自由能补偿，以及估计先导化合物应当具有的结合能，以便克服接头的自由能补偿。该方法并不说明溶剂化作用，并且在如下情形中，熵补偿很可能会过高估计，即当接头是通过另一个结合复合体，如生物素：链霉素亲和素复合体，与固相结合时。

[0300]通过PIM-1的残基与CDK2中的相对应残基的重叠，对共晶体进行排列对比。用于这些计算的PIM-1结构，是PIM-1与结合化合物的共晶体。所应用的CDK2：Staurosporine共-晶体是来自于Brookhaven数据库文件1aql。蛋白质中加入氢原子，用Sybyl中的AMBER95参数对原子电荷进行赋值。用来自Tripos的Sybyl建模程序集进行所述化合物的修饰。

[0301]这些计算表明：强烈结合到特定靶上(例如Staurosporine：CDK2)的化合物的计算结合能(calculated binding energy)，可以低于-25kcal/mol；而对于一个良好骨架或者未优化结合化合物的计算结合亲和力，可以在-15到-20之间的范围内。对于连接到接头上，例如乙二醇或者己三烯，自由能补偿被估计一般在+5到+15kcal/mol的范围之中。

接头(Linkers)

[0302]在本发明中使用的合适接头，可以是多种不同类型。用于特定应用的接头可以依据如下因素进行选择，例如接头化学，与连接到在特定应用中所使用的结合化合物和另外的组分相容。附加因素可以包括，但并不受限，接头长度，接头稳定性，和在合适时间除去接头的能力。典型的接头包括，但不局限于，己基，己三烯基，乙二醇和肽接头。无痕迹接头(traceless linkers)也可以被使用，例如，如Plunkett，M.J.，和Ellman，J.A.，(1995)，J.Org.Chem.，60：6006中所描述的。

[0303]典型功能基团，其用于连接结合化合物，包括，但不局限于，羧酸，胺，羟基和硫醇。(例子可以在Solid-supported combinatorial and parallel synthesis ofsmall molecular weight compound libraries(小分子量化合物文库的固体支持的组合和平行合成)(1998)Tetrahedron organic chemistry series Vol.17；Pergamon；p85)中找到。

标记(labels)

[0304]如以上所示，标记也可以连接到结合化合物上或者连接到与连接化合物相连的接头上。这样的连接，可以是直接的(直接连接于结合化合物)或者间接的(连接于直接或者间接连接于结合化合物的组分上)。这样的标记，使直接或者间接地检测化合物成为可能。标记的连接可以使用常规化学反应进行。标记可以包括，例如，荧光标记，放射性标记，光散射颗粒，光吸收颗粒，磁性颗粒，酶，和特异性结合试剂(例如，生物素或者抗体靶部分)。

固相介质(Solid Phase Media)

[0305]可以直接或者间接地连接到结合化合物上的组分的另外例子，包括各种不同的固相介质。与接头和标记物的连接类似，与固相介质连接可以使用常规化学进行。这样的固相介质可以包括，例如，小的组分，如珠子、纳米颗粒和纤维(例如，在悬浮液中或者在凝胶或者层析基质中)。同样地，固相介质可以包括大一些的物体，例如板，木片，玻片，和管。在许多情况中，结合化合物连接在此类物体的仅仅一部分上，例如在一个基本平坦平面上、以点或者其他局部元素形式，或者在孔中，或者在孔的一部分中。

生物制剂的鉴定(Idenfication of Biological Agents)

[0306]有关蛋白质结构信息的获得，也提供了对有用生物学试剂剂的鉴定，如用于开发抗体的抗原决定簇的鉴定，预期影响活性的突变位点的鉴定，和允许把蛋白质连接到材料如标记物、接头、肽、和固相介质的连接部位的鉴定。

[0307]抗体(Abs)在许多领域，包括生物技术、医药和诊断中具有多种应用，实际上，抗体是生命科学研究中最强有力的工具之一。Abs直接针对蛋白质抗原，可以识别，或者是线性的或者是天然的三维(3D)抗原决定簇。获得识别3D抗原决定簇的Abs，要求使用整个天然蛋白质(或者它的一部分，其呈现天然构象)作为免疫原。遗憾的是，由于多种技术原因，这并非一直是一个选择：例如，天然蛋白质正好是不能获得的，蛋白质是有毒的，或者期望应用高密度抗原呈递。在这些情况下，用肽进行免疫是替代方案。当然，用这种方式产生的Abs将识别线性抗原决定簇，它们可能或者不可能识别源天然蛋白质(source native protein)，但是它们对于标准的实验室应用是有用的，例如蛋白质印迹。作为免疫原使用的肽的选择，可以通过遵循特定选择规则和/或使用抗原决定簇预测软件，予以完成。

[0308]虽然预测抗原肽的方法并不是绝对可靠的，但是存在几条规律，它们可以被遵循，以便确定来自蛋白质的哪个肽片段可能是抗原性的。这些规则也指示了增加特定肽的Ab识别天然蛋白质的可能性。

·1、抗原肽应该定位在溶剂可接近的区域，并且含有疏水和亲水残基。

o对于具有已知3D结构的蛋白质，溶剂可及性(solvent accessibility)可以使用多种程序确定，如DSSP，NACESS，或者WHATIF，在其他程序之中。

o假如3D结构未知，则可以使用以下任何网络服务器，来预测可及性： PHD，JPRED， PredAcc(c)， ACCpro

·2、优先选择位于连接二级结构(SS)基序的长环中的肽，避免位于螺旋区域中的肽。这将增加Ab识别天然蛋白质的几率。这样的肽可以，例如，从晶体结构或者基于晶体结构的同源性模型中被鉴定出来。

o对于具有已知3D坐标的蛋白质，SS可以从Brookhaven数据库( Brookhaven data bank)的相关词条的序列链接获得。 PDBsum服务器也提供pdb记录的SS分析。

o当没有结构可以利用时，二级结构预测可以从任何以下服务器中的任意一个获得： PHD， JPRED， PSI-PRED， NNSP，等等。

·3、当可能时，选择位于蛋白质的N-末端和C-末端的肽。因为蛋白质的N-末端和C-末端区域一般是溶剂易接近的，并且是非结构的(unstructured)，针对这些区域的Ab也可能识别天然蛋白质。

·4、对于细胞表面糖蛋白，从初始肽，去除那些含有用于N-糖基化的共有位点的部分。

o N-糖基化位点可以使用 Scanprosite或者 NetNGlvc检测。[0309]另外，基于实验决定的抗原决定簇的多种理化性质(柔软性，亲水性，可及性)的几种方法已经发表，用于预测抗原性的决定簇，并且可以使用。抗原性指数和 Preditop就是例子。

[0310]或许，预测抗原性决定簇的最简单方法是Kolaskar和Tongaonkar的方法。Kolaskar和Tongaonkar法基于在实验确定的表位中的氨基酸残基的发生率。(Kolaskar和Tongaonkar(1990)A semio-empirical method for predication of antigenicdeterminants on protein antigens(蛋白质抗原的抗原性决定簇预测的半经验方法)。FEBBSLett.276(1-2)：172-174)。预测算法以如下所述起作用：

·1、对每个重叠7-聚体(7-mer)，计算平均倾向(average propensity)，并将结果分配给7-聚体的中间残基(i+3)。

·2、对整个蛋白质，计算平均值。

·3、(a)假如整个蛋白质的平均值高于1.0，那么所有具有平均倾向高于1.0的所有残基都可能是抗原性的。

·3.(b)假如整个蛋白质的平均值低于1.0，那么具有高于整个蛋白的平均值的所有残基都可能是抗原性的。

·4.找出8-聚体，其中所有残基都通过以上的步骤3进行选择。(在原始文章中，是6-聚体)。

[0311]Kolaskar和Tongaonkar方法也可以从GCG软件包获得，使用命令egcg运行它。

[0312]晶体结构，也可以允许对其处发生突变从而可能改变蛋白质活性的残基进行鉴定。这种残基包括，例如，与底物相互作用的残基，保守的活性位点残基，涉及四级相互作用的有序二级结构的区域中的残基。有可能影响活性的突变，对于不同的分子环境是不同的。影响活性的活性位点中的突变，一般是取代或者删除，取代或删除消除了电荷-电荷或者氢键相互作用，或者引入了空间干扰。可能影响活性的二级结构或者分子相互作用区域中的突变包括，例如取代，取代改变了一个区域的疏水性/亲水性；或者往靠近或包括活性位点的区域中引入足够的张力，这样使得活性位点中的关键残基被移位。这样的取代和/或删除和/或插入被识别出来，突变的预测结构和/或能量效应，可以使用常规软件进行计算。

IX.激酶活性分析

[0313]可以利用激酶活性的多种不同分析，分析针对一种特定激酶或者基团或者多个激酶的活性调节剂，和/或确定调节剂的特异性。除了以下提及的分析外，本领域普通技术人员了解其他可以使用的分析，并且可以修改一种分析，用于特定用途。

[0314]用于PIM激酶，例如PIM-1的激酶活性分析，可以根据以下程序，使用纯化的激酶，使用髓磷脂碱性蛋白(MBP)作为底物，进行分析。示范性分析可以使用以下材料：MBP(M-1891，Sigma)；激酶缓冲液(KB＝HEPES 50mM，pH7.2，MgCl₂∶MnCl₂(200uM：200uM)；ATP(γ-³³P)：NEG602H(10mCi/mL)(Perkin-Elmer)；在激酶缓冲液中的ATP，以100mM作为储液；100mM EDTA作为储液。

[0315]用激酶+MBP混合物(终浓度100ng+300ng/孔)，包被适用于放射性计数的闪烁板(如，来自Perkin-Elmer的FlashPlate，诸如SMP200(碱性))，在激酶缓冲液中，90-uL/孔。从处于DMSO中的10mM储液中，以1ul/孔加入化合物。阳性对照孔被加入1uL DMSO。阴性对照孔被加入2uL EDTA储液。往每孔中添加ATP溶液(10uL)，冷ATP的终浓度是2uM，和50nCiATPγ³³P]。短时间震荡板，计数以初始计数(IC)起始，使用适应性修改的仪器对所选择的板进行计数，例如，Perkin-Elmer Trilux。板于37℃下储藏4小时，然后再次计数，得到最终计数(FC)。

[0316]净33P掺入(NI)如下计算：NI＝FC-IC

[0317]测试化合物的存在的影响，然后，可以被计算为阳性对照的百分数，计算如下：％PC＝[(NI-NC)/(PC-NC)]×100，其中NC是阴性对照的净掺入，PC是阳性对照的净掺入。

[0318]如上所示，也可以使用别的分析方法。例如，激酶活性可以在标准聚苯乙烯板上测量，使用生物素化MBP和ATPγ[³³P]，以及采用链霉亲和素包被的SPA(闪烁亲近)珠提供信号。

[0319]另外的可替代分析方法，可以采用磷特异抗体作为检测试剂，以生物素化的肽作为激酶的底物。这种类别的分析方法可以被格式化，或者以荧光共振能量转移(FRET)格式，或者使用AlphaScreen格式(放大荧光亲近均相测定)，通过改变附着到链霉亲和素或者磷特异抗体上的供体和受体试剂而进行。

X.有机合成技术

[0320]以计算机为基础的调节剂的设计和鉴定的多功能性，基于计算机程序所扫描的结构的多样性。计算机程序可以搜索包括大量分子的数据库，修饰具有多种化学功能基团的、与酶已经复合的调节剂。这种化学多样性的结果是：激酶功能的潜在调节剂可能采用不可预测的化学形式。多种有机合成分析技术的广泛种类存在于本技术领域中，可以迎接构建这些潜在调节剂的挑战。在被本领域技术人员所使用的标准参考资料中，详细描述了许多这样的有机合成方法。这样的一个参考例子是March，1994，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms andStructure.New York，McGraw Hill.因此，有机化学合成领域的技术人员已经可以容易地利用这些技术，用于合成由基于计算机方法所鉴定的、激酶功能的潜在调节剂。

XI.施用

[0321]这些方法和化合物，将典型地被用在人类患者的治疗中。然而，它们也可以在治疗别的脊椎动物的类似和相同疾病中使用，例如其他灵长类动物，体育动物，和宠物，例如马、狗和猫。

[0322]合适的剂量形式，部分地，是依赖于施用的用途或途径，例如，口服的，经皮的，经粘膜的，或者经注射(不经肠道的)。这样的剂量形式，应该使得化合物可以到达靶细胞。在本技术领域中，其他因素是熟知的，包括如下考虑，诸如毒性和剂量形式，剂量形式可以延迟化合物或组合物发挥它的效应。技术和配方，一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990中找到(因此，引入此处，作为参考)。

[0323]化合物可以制备成药学上可以接受的盐。药学上可以接受的盐，在以它们的施用量和浓度被施用时，是无毒的盐。这样的盐的制备，可以通过改变化合物的物理性质，并不阻止其发挥它的生理效应，从而促进药理学用途。物理性质上的有用改变，包括降低溶点从而促进经粘膜给药，增加溶解性从而促进药物以更高浓度进行给药。

[0324]药学上可以接受的盐包括，酸加成盐，例如那些含有硫酸盐，氯化物，氢氯化物，富马酸盐，马来酸盐，磷酸盐，氨基磺酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，p-甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可以接受的盐可以由酸获得，如盐酸，马来酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，延胡索酸和奎尼酸。

[0325]药学上可以接受的盐也包括碱加成盐，例如含有苄星，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，普鲁卡因，铝，钙，锂，镁，钾，钠，铵，烷基胺和锌的那些，当酸性功能基团存在时，诸如羧酸或苯酚。例如，见Remington′sPharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。这样的盐可以使用合适的相应碱制备。

[0326]药学上可以接受的盐可以通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式被溶于合适的溶剂中，如含有合适酸的水溶液或水-乙醇溶液，然后通过蒸发溶液进行分离。在另一例子中，通过在有机溶剂中，让游离碱和酸反应制备盐。

[0327]不同化合物的药学上可以接受的盐，可以以复合物形式存在。复合物的例子包括，8-氯茶碱复合物(类似于，例如，茶苯海明：苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)复合物；乘晕宁)和各种环糊精包涵复合物。

[0328]载体或赋形剂可以用于生产药物组合物。可以选择载体或赋形剂，从而促进化合物的施用。载体例子包括碳酸钙，磷酸钙，各种糖如乳糖，葡萄糖或蔗糖，或者淀粉的几种类型，纤维素衍生物，明胶，植物油，聚乙二醇和生理上相容溶剂。生理上相容溶剂的例子包括，注射用无菌水溶液(WFI)，生理盐水和右旋糖。

[0329]化合物可以通过不同途径施用，包括静脉内，腹膜内，皮下，肌肉内，口服，经粘膜，直肠或经皮。口服施用是优选的。对于口服施用，例如，化合物可以配置成常规的口服剂量形式，如胶囊，片剂和液体制剂如糖浆，酏剂和浓缩滴剂。

[0330]口服使用的药物制剂，可以如此得到，例如通过把活性化合物与固体赋形剂相混和，任选地碾磨所得到的混合物，和把混合物加工成颗粒，加入合适的辅料之后，假如需要的话，得到片剂或锭剂的核心。特别地，合适的赋形剂是一些填料，如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉，小麦淀粉，水稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠(CMC)，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。假如需要的话，可以加入分解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或海藻酸，或者它们的盐，如海藻酸钠。

[0331]锭剂核心被提供，带有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，糖溶液可以任选地含有，例如阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚羰乙烯凝胶，聚乙二醇(PEG)，和/或二氧化钛，紫胶漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以添加染料或色素到片剂或锭剂包衣中，用于识别或者表征出活性化合物剂量的不同组合。

[0332]可以口服使用的药物制剂包括，由明胶制作的推合式胶囊(“gelcaps”)，同时还有由明胶和增塑剂制作而成的软而密闭的胶囊，如甘油或山梨醇作为增塑剂。推合式胶囊可以在具有填料如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或滑润剂如滑石或硬脂酸镁，和，任选地，稳定剂，的混合物中含有活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇(PEGs)中。另外，可以加入稳定剂。

[0333]可替代地，可以使用注射(不经肠道给药)，例如，肌肉内注射，静脉内注射，腹膜内注射，和/或皮下注射。对于注射，本发明的化合物配置于无菌液体溶液中，优选地，在生理相容缓冲液或溶液中，诸如生理盐水，Hank′s溶液或Ringer′s溶液中。另外，化合物可以配置于固体形式中，使用前，立即再溶解或悬浮。也可以制备成冻干形式。

[0334]也可以通过经粘膜或经皮方式给药。为了经粘膜或经皮施用，在配方中使用能适当透过屏障的渗透剂。在本技术领域，这样的渗透剂一般是已知的，包括，例如，用于经粘膜施用的胆汁盐和夫西地酸衍生物。另外，为了促进渗透，可以施用去垢剂。经粘膜施用，例如，通过鼻喷雾或栓剂(直肠的或阴道的)。

[0335]被施用的各种不同化合物的量，可以通过标准程序确定，考虑因素如化合物IC₅₀，化合物的生物半衰期，患者的年龄、大小和重量，与患者有关的疾病。这些和别的因素的重要性，对于本领域技术人员来说是众所周知的。一般地，对于被治疗的患者，剂量在大约0.01和50mg/kg之间，优选地在0.1和20mg/kg。也可以使用多剂量。

hPIM-3的操作

[0336]通过确定全长人PIM-3(hPIM-3)，本发明另外提供了hPIM-3的编码序列，从而能够克隆，构建重组体hPIM-3，产生和纯化重组hPIM-3蛋白，将hPIM-3导入到其他生物体中，和类似操作。

[0337]核酸操作的技术，诸如，例如，亚克隆，标记探针(例如，使用Klenow聚合酶的随机引物标记，切口平移，扩增)，测序，杂交和类似技术，在科学和专利文献中有很好的公开，见，例如Sambrook，ed..Molecular Cloning：a LaboratoryMannual(分子克隆实验手册)(2nd ed.)，Vols.1-3，Cold Spring Harbor Laboratory，(1989)；Current Protocols in Molecular Biology(最新分子生物学实验方案)，Ausubel，ed.John Wiley & Sons，Inc.，New York(1997)；Laboratory Techniques in Biochemistryand Molecular Biology：Hybridization With Nucleic Acid Probes(生化和分子生物学实验技术：与核酸探针杂交)，Part I.Theory and Nucleic Acid Preparation(理论和核酸制备)，Tijssen，ed.Elsevier，N.Y.(1993).[0100]假如必要的话，为了进一步使用，核酸序列可以使用扩增的方法予以扩增，如PCR，等温方法，滚环方法，等等，对于本领域技术人员而言是熟知的，见，例如Saiki，“Amplification of Genomic DNA”in PCR Protocols(PCR实验方案中的“基因组DNA扩增”)，Innis et al.，Eds.，Academic Press，San Diego，CA 1990，pp 13-20；Wharam et al..Nucleic Acids Res.2001 Jim 1；29(11)：E54-E54；Hafiier et al.，Biotechniques 2001Apr；30(4)：852-6，858，860passim；Zhong et al.，Biotechniques 2001Apr；30(4)：852-6，858，860passim.

[0338]核酸，载体，衣壳，多肽和类似物，可以用本领域技术人员所熟知的多种一般方法中的任何一种进行分析和定量。这些方法包括，例如分析生化方法，如NMR，分光光度法，射线照像术，电泳，毛细管电泳，高度液相色谱法(HPLC)，薄层层析(TLC)，和超扩散色谱法，各种免疫学方法，例如，液体或凝胶沉淀反应，免疫扩散，免疫电泳，放射免疫测定(RIAs)，酶联免疫吸附试验(ELISAs)，免疫荧光分析，Southern分析，Northern分析，斑点印迹分析，凝胶电泳(例如，SDS-PAGE)，核酸或靶或信号扩增方法，放射性标记，闪烁计数和亲和层析。

[0339]获得和操作用于实践本发明方法的核酸，可以通过克隆来自基因组样品进行，并且，假如需要的话，筛选和再克隆插入物，插入物分离自或者扩增自，例如，基因组克隆或cDNA克隆。在本发明的方法中，所使用的核酸来源包括基因组或cDNA文库，包含在，例如，哺乳动物人工染色体(MACs)，见，例如美国专利号5,721,118；6,025,155；人人工染色体，见，例如Rosenfeld(1997)Nat.Genet.15：333-335；酵母人工染色体(YAC)；细菌人工染色体(BAC)；P1人工染色体，见，例如Woon(1998)Genomics 50：306-316；P1-衍生的载体(PACs)，见，例如Kem(1997)Biotechniques 23：120-124；粘粒，重组病毒，噬菌体或质粒之中。

[0340]本发明的核酸可以可操作地与启动子连接。启动子可以是一个基序或者一个指导核酸转录的核酸控制序列的排列。启动子可以包括靠近转录起点的必须核酸序列，例如，在聚合酶II型启动子的情形中的TATA元件。启动子也可以任选地包括位于离转录起点达几千碱基对之多的远端增强子或抑制子元件。“组成型”启动子是在多数环境下和发育条件下具有活性的启动子。“诱导型”启动子是在环境中或发育调控下的启动子。“组织特异性”启动子是在生物体的一定组织中有活性的，但是在相同生物体的其他组织类型中是没有活性的。术语“可操作连接”是指核酸表达控制序列(如启动子，或者转录因子结合位点的排列)和第二个核酸序列之间的功能性连接，其中表达控制序列指导对应于第二个序列的核酸的转录。

[0341]本发明的核酸也可以被提供在表达载体和克隆载体中，例如，编码本发明的多肽的序列。本发明的表达载体和克隆载体，可以包括病毒颗粒，杆状病毒，噬菌体，质粒，噬菌粒，粘粒，fosmids，细菌人工染色体，病毒的DNA(例如，牛痘病毒，腺病毒，foul pox virus，伪狂犬病毒和SV40的衍生物)，基于P1的人工染色体，酵母质粒，酵母人工染色体，和，感兴趣的、针对特异宿主的特异性的其他载体(如bacillus，Aspergillus和酵母)。本发明的载体可以包括染色体的，非染色体的和合成的DNA序列。大量的合适载体对于本技术领域的技术人员而言是已知的，并且是可以通过商业途径获得的。

[0342]本发明的核酸可以被克隆，如果需要，可以通过使用常规分子生物方法克隆进各种载体的任何一个中；用于体外扩增核酸的方法被公开了，例如，美国专利号5,426,039。为了促进扩增序列的克隆，限制性酶切位点可以被“构建”在PCR引物对中。载体可以被导入基因组中，或导入细胞质中或者细胞的核里，并且通过多种常规技术进行表达，这些在科学文献和专利文献中有很好的描述。见，例如，Roberts(1987)Nature 328：731；Schneider(1995)Protein Expr.Purif.6435：10；Sambrook，Tijssen or Ausubel。载体可以由天然来源分离，从ATCC或GenBank的库中的来源中获得，或者通过合成或重组方法制备。例如，本发明的核酸可以在表达盒、载体或病毒中被表达，它们可以在细胞中稳定地或暂时地被表达(例如，附加型表达系统)。选择标记可以整合到表达盒和载体中，以便在转化细胞和序列上提供可选择的表型。例如，选择标记可以编码附加型维持(episomal maintenance)和复制，这样就不要求整合到宿主基因组中。

[0343]一方面，本发明的核酸是体内施用的，用于原位表达本发明的肽或多肽。核酸可以以“裸DNA”(见，例如，美国专利号5,580,859)被施用，或以一个表达载体的形式被施用，例如，重组病毒。核酸可以通过任何途径被施用，包括肿瘤周围或肿瘤内施用，如以下描述。体内施用的载体可以衍生自病毒基因组，包括重组修饰的有包膜或无包膜DNA和RNA病毒，优选地，选自杆状病毒，细小病毒，picomoviridiae，疱疹病毒(herpesveridiae)，痘病毒(poxviridae)，腺病毒(adenoviridiae)或picomnaviridiae。嵌合载体也可以被采用，它们利用了母载体特性的每一个的优点(见，例如，Feng(1997)Nature Biotechnology 15：866-870)。这样的病毒基因组可以通过重组DNA技术加以修饰，从而包含本发明的核酸；并且，进一步设计出复制缺陷的，条件复制的或复制全能的病毒基因组。在可替代的方面，载体衍生自腺病毒(例如，复制功能不全载体，衍生自人腺病毒基因组，见，例如，美国专利号6,096,718；6,110,458；6,113,913；5,631,236)；腺伴随病毒和反转录病毒基因组。反转录病毒载体可以包括那些基于鼠白血病病毒(MuLV)，长臂猿白血病病毒(GaLV)，类人猿白血病缺陷病毒(SIV)，人类免疫缺陷病毒(HIV)的病毒和它们的组合，见，例如，美国专利号6,117,681；6,107,478；5,658,775；5,449,614；Buchscher(1992)J.Virol.66：2731-2739；Johann(1992)J.Virol.66：1635-1640)。基于腺伴随病毒(AAV)的载体可以被用于转导具有靶核酸的细胞，例如，在核酸和肽的体外生产中，和，在体内和离体基因治疗程序中；见，例如，美国专利号6,110,456；5,474,935；Okada(1996)Gene Ther.3：957-964。

[0344]本发明也涉及融合蛋白和编码融合蛋白的核酸。本发明的多肽可以与异源肽或多肽融合，例如赋予所需特性的N-末端识别肽，例如稳定性增加或纯化简化的所需特性。本发明的肽和多肽也可以被合成，表达为与一个或多个额外区域相连的融合蛋白，例如，为了产生免疫原性更强的肽，以便更宜于分离重组合成的肽，以便识别和分离抗体和表达抗体的B细胞，等等。检测和纯化促进域包括，例如，金属螯合肽，如可以在固定化金属上纯化的多组氨酸片段和组氨酸-色氨酸模块；可以在固定化免疫球蛋白上纯化的蛋白A区域；和在FLAGS延伸/亲和系统中使用的区域(Immunex Corp，Seattle WA)。可断裂的接头序列，如Xa因子或肠激酶(Invitrogen，San Diego CA)，被包含在纯化区域和包含基序的肽或多肽之间，以促进纯化。例如，表达载体可以包括编码抗原决定簇的核酸序列，此核酸序列连接到六个组氨酸残基上，然后是硫氧还蛋白和肠激酶切割位点(见，例如，Williams(1995)Biochemistry 34：1787-1797；Dobeli(1998)Protein Expr.Purif.12：404-414)。组氨酸残基促进检测和纯化，同时肠激酶切割位点提供了从融合蛋白的剩余物中纯化抗原决定簇的方法。一方面，编码本发明的多肽的核酸以合适的相位装配，同时前导序列可以指导翻译的多肽或片段的分泌。与编码融合蛋白载体相关的技术和融合蛋白的应用，在科学和专利文献中有很好的公开，见，例如，Kroll(1993)DNA Cell.Biol.12：441-53。

[0345]本发明的核酸和多肽可以结合到固体支持物上，例如，为了在筛选和诊断方法中使用。固定支持物可以包括，例如，膜(例如，硝化纤维或尼龙)，微量滴定板(例如，PVC，聚丙烯或聚苯乙烯)，试管(玻璃或塑料的)，测量尺(例如，玻璃，PVC，聚丙烯，聚苯乙烯，乳胶等等)，微量超速离心管，或者玻璃，二氧化硅，塑料，金属或聚合物珠或其他物质，如纸。一个固体支持物使用含有金属的柱子(钴或镍)，其特异性结合到基因工程到肽上的组氨酸标签上。

[0346]分子粘连到固体支持物上，可以是直接的(例如，分子与固体支持物接触)或间接的(“接头”与支持物结合，感兴趣分子结合到此接头上)。分子可以固定化，或者共价地(例如，利用半胱氨酸残基的单一反应性硫羟基团(见，例如，Colliuod(1993)Bioconjugate Chem.4：528-536)或者非共价地、但是特异地(例如，通过固体化抗体(见，例如，Schuhmann{\99V}Adv.Mater.3：388-391；Lu(1995)Anal.Chem.67：83-87；the biotin/strepavidin system(参见，如，Iwane(1997)Biophys.Biochem.Res.Comm.230：76-80)；金属螯合，例如，Langmuir-Blodgett膜(见，例如Ng(1995)Langmuir 11：4048-55)；金属螯合物自组装单层(见，例如Sigal(1996)Anal.Chem.68：490-497)，用于结合多组氨酸融合物。

[0347]间接结合(indirect binding)，可以通过使用各种的可以买到的接头完成。反应性末端，可以是多种官能团中的任何一种，包括，但不局限于：氨基反应性末端如N-羟基琥珀酰(NHS)活性酯，亚胺酸酯，醛，环氧化物，磺酰卤，异氰酸酯，异硫氰酸酯，和硝基芳基卤化物；硫羟反应性末端，如吡啶基二硫化物，马来酰亚胺，硫代苯邻二甲酰亚胺和活性卤素。异双官能交联试剂(heterobifunctionalcrosslinking reagents)具有两个不同的反应末端，例如，氨基-反应末端和硫羟-反应末端；而，同双官能试剂(homobifunctional reagents)具有两个相似的反应末端，例如，双马来酰亚胺己烷(BMH)，它允许含有硫氢基(sulfhydryl)的化合物进行交联。间隔基(spacer)可以具有不同长度，可以是脂肪族的或芳香族的。可买到的同双功能交联剂的例子包括，但不局限于，亚胺酸酯如二甲基己二酰亚胺酯二氢氯化物(DMA)，二甲基庚二酰亚胺酯二氢氯化物(DMP)；和二甲基辛二酰亚胺酯二氢氯化物(DMS)。异双官能试剂包括，可通过商业途径得到的活性卤素-NHS活性酯偶联试剂，如N-琥珀酰亚胺基溴乙酸和N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SLAB)和磺基琥珀酰亚胺基衍生物诸如琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(磺基-SLAB)(Pierce)。偶联试剂的另一个类群是异双功能的和硫羟可断裂试剂，如N-琥珀酰亚胺基-3-2-(吡啶基二硫代)-丙酸盐(SPDP)(Pierce Chemicals，Rockford，IL)。

[0348]抗体也可以用于把本发明的多肽和肽结合到固体支持物上。这可以通过直接把肽特异性的抗体结合到柱子上完成，或者它可以通过产生融合蛋白嵌合体而完成，融合蛋白嵌合体包括含基序的肽，其可以与例如已知的表位(例如，标签(例如，FLAG，myc)连接，或者与合适的免疫球蛋白恒定区域序列(“免疫粘合素”，见，例如Capon(1989)Nature 377：525-531(1989)连接。

[0349]本发明的核酸或多肽可以被固定化或应用于阵列。阵列可以用于筛选或监控组合物(例如，小分子，抗体，核酸，等等)的文库，因为它们具有结合到或调节本发明的核酸或多肽活性的能力。例如，在本发明的一个方面，监控参数是含有本发明核酸的基因的转录物表达。细胞的一个或多个转录物、或者所有转录物，都可以通过样品的杂交进行测量，样品包含细胞的转录物，或者，样品包含代表或者互补于细胞的转录物的核酸，是通过杂交到在阵列上或在“生物芯片”上的固定化核酸进行测量的。通过使用位于微芯片上的核酸所构成的“阵列”，细胞的一些或所有转录物可以被同时定量。替代性地，包含基因组核酸的阵列，也可以用于确定通过本发明方法所得到的新工程菌株的基因型。“多肽阵列”也可以用于同时定量多数个蛋白质。

[0350]如同在此使用的，术语“阵列”或者“微阵列”或者“生物芯片”或者“芯片”是多个靶元素的复数，每个靶元素包含确定量的一种或多种多肽(包括抗体)或核酸，其固定化在基片表面的确定面积上。在实践本发明的方法中，任何已知的阵列和/或制造和使用阵列的方法，都可以全部地或者部分地被引入，或者它们的改变，正如在如下文献中所公开的，例如，在美国专利号6,277,628；6,277,489；6,261,776；6,258,606；6,054,270；6,048,695；6,045,996；6,022,963；6,013,440；5,965,452；5,959,098；5,856,174；5,830,645；5,770,456；5,632,957；5,556,752；5,143,854；5,807,522；5,800.992；5,744,305；5,700,637；5,556,752；5,434,049；也参见，例如，WO 99/51773；WO 99/09217；WO 97/46313；WO 96/17958；也见，例如，Johnston  (1998)Curr.Biol.8：R171-R174；Schummer(1997)BiotecJmiques23：1087-1092；Kern(1997)Biotechniques 23：120-124；Solinas-Toldo(1997)Genes，Chromosomes & Cancer 20：399-407；Bowtell(1999)Nature Genetics Supp.21：25-32。也参见，已经出版的美国专利申请号20010018642；20010019827；20010016322；20010014449；20010014448；20010012537；20010008765。

宿主细胞和包含hPIM-3序列的转化细胞

[0351]本发明也提供含有本发明的核酸序列的转化细胞，例如编码本发明的多肽的序列，或者，含有本发明的载体的转化细胞。宿主细胞可以是任何为本领域技术人员所熟悉的宿主细胞，包括原核细胞，真核细胞，诸如细菌细胞、真菌细胞、酵母细胞、哺乳动物细胞、昆虫细胞、或者植物细胞。典型细菌细胞包括大肠杆菌(E.coli)，链霉菌(Streptomyces)，枯草杆菌(Bacillus subtilis.)鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)，和处于Pseiidomonas属，链霉菌属(Streptomyces)，以及葡萄球菌属(Staphylococcus)中的各种种类。典型的昆虫细胞，包括DrosophilaS2and Spodoptera Sf9。典型的动物细胞，包括CHO，COS或者Bowes黑色素瘤，或者任何鼠或人的细胞系。合适宿主的选择是在本领域技术人员的能力范围之内。

[0352]可以使用各种技术中的任何一种技术，将载体导入宿主细胞中，包括：转化、转染、转导、病毒感染、基因枪或者Ti-介导的基因转移。特别的方法包括，磷酸钙转染，DEAE-Dextran介导的转染，脂质转染或电穿孔。

[0353]工程宿主菌可以在常规营养介质中培养，对常规营养介质进行修饰，以便适于活化启动子，选择转化子或者扩增本发明的基因。在转化合适的宿主菌株之后，使宿主菌株生长到合适的细胞密度，通过合适的手段诱导所选择的启动子(例如，温度变动或者化学诱导)并将细胞额外培养一段时间，使得它们产生所需的多肽或多肽的片段。

[0354]细胞可以经离心收集，使用物理的或化学手段进行破碎，保留所得到的粗提物，用于进一步纯化。用于表达蛋白质的微生物细胞，可以使用常规方法进行破碎，包括冷冻-融解循环(冻融循环，freeze-thaw cycling)、超声波法、机械破碎、或者使用细胞裂解试剂。这些方法，对于本领域技术人员而言，是熟知的。表达的多肽或片段可以从重组细胞培养物中回收和纯化，使用包括硫酸铵或乙醇沉淀、酸抽提、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水作用层析、亲和层析、羟基磷灰石层析和凝集素层析。在完善多肽的构象中，假如需要的话，可以使用蛋白质重折叠步骤。如果期望，在最终的纯化步骤中，可以使用高效液相色谱法(HPLC)。

[0355]各种不同的哺乳动物细胞培养系统，也可以用于表达重组蛋白质。哺乳动物表达系统的例子，包括猴肾成纤维细胞的COS-7系，和其他能够从相容载体表达蛋白质的细胞系，如C127，3T3，CHO，HeLa和BHK细胞系。

[0356]在宿主细胞中的构建物，可以被以常规方式使用，以便产生由重组序列编码的基因产物。依据重组生产程序中所采用的宿主，由含有载体的宿主细胞所产生的多肽，可以是糖基化的或者可以是非糖基化的。本发明的多肽可能包括，或也可能不包括起始的甲硫氨酸残基。

[0357]也可以采用无细胞翻译系统产生本发明的多肽。无细胞反应系统，可以使用由DNA构建物转录得到的mRNA，DNA构建物包含与编码多肽或其片段的核酸可操作地连接的启动子。在某些方面，DNA构建物可以在进行体外转录反应之前被线性化。然后，将转录的mRNA与合适的无细胞翻译提取物温育，例如与兔网织红细胞提取物温育，从而产生期望的多肽或其片段。

[0358]表达载体可以含有一个或多个可选择的标记物基因，提供用于选择转化宿主细胞的表型特征，例如，对于真核细胞培养物，可以是二氢叶酸还原酶或新霉素抗性；或者在大肠杆菌(E.coli)中，为四环素或氨苄青霉素抗性。

[0359]对于在哺乳动物中的瞬时表达，编码感兴趣多肽的cDNA，可以被整合到哺乳动物表达载体中，例如pcDNAl，其可以从Invitrogen Corporation(San Diego，Calif.，U.S.A.；目录编号V490-20)通过商业渠道得到。这是一种多功能的4.2kb质粒载体，设计用于在真核系统中表达cDNA，和在原核生物中进行cDNA分析，在该载体上整合有CMV启动子和增强子、拼接片段和多腺苷酸化信号，SV40和多瘤病毒的复制起点，以及M13起始点，以便获救单链DNA，用于测序和诱变，用于产生有义和反义RNA转录物的Sp6和T7RNA启动子，和Col El-样高拷贝质粒起始点。一个多接头适当地位于CMV启动子(和T7启动子的3’端)的下游。

[0360]cDNA插入物可以首先从以上噬菌粒中被释放出来，其整合在pcDNAI多接头的合适限制性位点中。跨连接部位进行测序，以便确证在pcDNAI中的正确插入物方向。然后，将所得到的质粒引入选择出的哺乳动物细胞宿主中，例如COS-1谱系的衍生于猴的、成纤维细胞样细胞(从美国模式菌种收集中心可以得到，theAmerican Type Culture Collection，Rockville，Md如ATCC CRL 1650)中，进行瞬时表达。

[0361]对于编码蛋白质的DNA的瞬时表达，例如，COS-1细胞可以被转染，以每106个COS细胞采用大约8μg DNA，是通过DEAE介导的DNA转染和用氯喹处理，根据Sambrook等所描述的程序进行，Sambrook等Molecular Cloning：ALaboratory Manual，1989，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring HarborN.Y，pp.16.30-16.37。一个示例性方法如下所述。简要地，将COS-1细胞以5×10⁶细胞/培养皿的密度铺板，然后在添加FBS的DMEM/F12培养基中生长24小时。然后去除培养基，细胞在PBS和培养基中被洗涤。然后，对细胞使用10ml体积的转染溶液，该转染溶液是DMEM/F12培养基，其中含有DEAE葡聚糖(0.4mg/ml)、100μM氯喹、10％NuSerum、DNA(0.4mg/ml)。37℃孵育3小时后，细胞用刚才描述的PBS和培养基洗涤，然后在含有10％DMSO的DMEM/F12培养基中休克1分钟。让细胞在添加10％FBS的培养基中生长2-3天，在孵育结束之时，将培养皿置于冰上，用冰冷的PBS洗涤，然后把细胞刮下来。随后，通过在1000rpm离心10分钟收获细胞，在液氮中冰冻细胞沉淀物，以便随后用在蛋白质表达中。将冰冻细胞的解冻等分试样，采用Northern印迹分析，确证编码受体的cDNA在储存的细胞中的表达。

[0362]以类似方式，也可以制备稳定转化的细胞系，例如，使用两种不同的细胞类型作为宿主：CHO K1和CHO Pro5。为了构建这些细胞系，编码相关蛋白质的cDNA可以整合到哺乳动物表达载体pRC/CMV(Invitrogen)中，pRC/CMV可以实现稳定表达。在此位点的插入物，将cDNA置于巨细胞病毒启动子的表达控制之下，并在多腺苷酸位点和牛生长激素基因的终止子的上游，并且进入到含有新霉素抗性基因(由SV40早期启动子驱动的)作为选择标记的载体背景中。

[0363]一个用于将按照以上描述构建的质粒引入的示例性方法，是如下所述的。首先，将宿主CHO细胞接种在添加10％FBS的MEM培养基中，以5×10⁵的密度种植。在生长24小时后，往培养皿中加入新鲜培养基；和，3小时后，使用磷酸钙-DNA共沉淀程序转染细胞(Sambrook等，见上文)。简要地，3μg DNA被混合，并与钙缓冲溶液孵育，室温孵育10分钟。加入等体积的磷酸缓冲溶液，悬浮液室温孵育15分钟。接下来，将孵育过的悬浮液涂覆到细胞上，作用4小时并被除去，将细胞用含有15％甘油的培养基休克。三分钟后，细胞用培养基洗涤，在普通的生长条件下孵育24小时。在添加10％FBS的、含有G418(1mg/ml)的α-MEM培养基中，选择新霉素抗性细胞。大约2-3周后，分离出G418抗性细胞的单集落，克隆选择，然后繁殖用于分析目的。

实施例

实施例1：PIM-1的克隆(Cloning)

[0364]编码氨基酸1-313和29-313的PIM-1 DNA，是从人脑cDNA(Clonetech)扩增而来，是通过PCR方法扩增的；并被克隆到修饰的pET 29载体(Novagen)中，在NdeI和SalI限制性酶切位点之间。克隆的DNA的氨基酸序列，是用DNA测序确认的，并且表达的蛋白质在其C末端含有六组氨酸序列。蛋白质在E.coliBL21(DE3)pLysS(Novagen)中表达。细菌在22℃下、在极端肉汤(Terrific broth)中生长，达到1-1.2OD600；蛋白质由1mM IPTG诱导16-18小时。通过离心收集细菌沉淀物，-70℃储存，直到用于蛋白质纯化。PIM-2和PIM-3是类似地进行克隆。

实施例2：PIM-1的纯化(Purification)

[0365]将大约250-300克的、表达PIM-1激酶结构域(29-313)的细菌沉淀物(一般来自16升)，悬浮在0.6L的裂解缓冲液中(0.1M磷酸钾缓冲液，pH 8.0，10％甘油，1mM PMSF)；细胞在2000psi下、在法兰西加压池(French Pressure cell)中裂解。细胞提取物，在Sorval SA 600离心机中，以17,000rpm澄清1小时。悬浮液以17000rpm再离心1小时。往透明的悬浮液中，加入咪唑(pH 8.0)达到5mM，往每40ml细胞提取液中加入2ml的钴珠(50％淤浆)。将珠子，在4℃下、在章动器上，混和3-4小时。钴珠通过4000rpm离心5分钟予以回收。将沉淀的小珠，用裂解液洗涤几次，将珠子填装到Biorad一次性柱子上。结合的蛋白质，用3-4个柱体积的0.1M咪唑洗脱，然后用配制在裂解缓冲液中的0.25M咪唑洗脱。洗脱的蛋白质用SDS凝胶电泳分析纯度和产率。

[0366]从钴珠上得到的洗脱蛋白质，用Centriprep-10(Amicon)浓缩，并在PharmaciaSuperdex 200柱子(16/60)上、在低盐缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 8.0，150mM NaCl，14mM β-巯基乙醇)中分离。含有PIM-1激酶的峰组分，在Pharmacia Source Q柱子(10/10)上进一步纯化，是在20mM Tris-HCl pH 7.5和14mM β-巯基乙醇中、使用NaCl梯度进行的，是在AKTA-FPLC(Pharmacia)中进行。PIM-1激酶大致在0.2M NaCl梯度下洗脱。峰组分用SDS凝胶电泳分析，用Centriprep10收集和浓缩。浓缩的PIM-1蛋白质(一般50-60A280/ml)分装在许多管中(60uL)，在液氮中瞬时冷冻，储存在-70℃直到被用于结晶。正如从活性分析所得出的结论，冷冻的PIM-1激酶仍然保持激酶活性。PIM-2和PIM-3可以用相同的方式进行纯化，同时对条件稍做调整，例如，洗脱条件。

实施例3：PIM-1的变体(Variants)和衍生物(Derivatives)

[0367]在小鼠中，PIM-1以44kDa和33kDa两种形式表达。p44kDa PIM-1由与p33kDa PIM-1的相同的基因编码，但是翻译是在上游的CUG密码子处启动的(Saris CJ，Domen J，and Bems A.(1991).The PIM-1oncogene encodes two relatedprotein-serine/threonine kinases by alternative initiotion as AUG and CUG(PIM-1癌基因通过在AUG和CUG处的可选择性启动，编码两个相关的蛋白质-丝氨酸/苏氨酸激酶).EMBO J.10：655-664)。这导致p44PIM-1的表达，其具有独特的11kDa的N末端延伸、随后是p33PIM-1序列。p33kDa PIM-1含有几乎整个激酶结构域，p33和p44kDa都具有可比较的激酶活性，两者都可以阻止细胞凋亡(Lilly M，Sandholm J，Cooper JJ，Koskinen PJ，and Kraft A.(1999).The PIM-1serine kinaseprolongs survival and inhibits apoptosis-related mitochondrial dysfunction in partthrough a bcl-2-denpendent pathway(PIM-1丝氨酸激酶延长存活，并且抑制细胞凋亡相关的线粒体功能障碍，部分地通过bcl-2依赖性通路).Oncogene.，18：4022-4031)。CD40的参与导致WEHI-231细胞的细胞质提取物中的PIM1的33and44kDa形式的水平均显著增加。(Zhu N，Ramirez LM，Lee RL，Magnuson NS，BishopGA，and Gold MR.(2002).CD40Signaling in B cells regulates the expression of hePIM-1kinase via the NF-kappa B pathway(B细胞中CD40信号传导通过NF-κB途径调节PIM-1激酶的表达).J hnmunol.168：744-754)。最近发现：p33kDa形式比p44kDa形式更强烈地与Socs-1相关(Chen XP，Losman JA，Cowan S，Donahue E，Fay S，Vuong BQ，Nawijn MC，Capece D，Cohan VL，Rothman P.(2002).PIMserine/threonine kinases regulate the stability of Socs-1protein(PIM丝氨酸/苏氨酸激酶调节Socs-1蛋白的稳定性).Proc Nail Acad Sci USA.，99：2175-2180)。

[0368]在人中，PIM-1以多于一种形式存在并没有报道。PIM-1基因序列的分析，表明框内终止密码子的存在阻止了具有N末端延伸的蛋白质的合成。然而，基于已经报道的DNA序列，人PIM-2基因不含有框内终止密码子(in-frame stop codon)。所以，在上游的起始密码子上的可选择性起始是可能的。我们已经在大肠杆菌(E.coli)中表达了PIM-2激酶结构域，并且通过已经描述的、用于PIM-1激酶的相同方法进行了纯化。

实施例4：PIM-1的结晶(Crystallization)

PIM-1蛋白晶体生长：

[0369]除了特别标明外，所有材料都从Hampton Research，Inc.(Laguna Niguel，CA)购买。PIM-1蛋白质@7和14mg/ml，用Hampton晶体筛选试剂盒1和2(HS1和HS2)进行筛选，产生成功的晶体，在仅从HS1而来的至少10个条件下生长。晶体生长最初使用坐滴法，针对Hampton筛选条件，设置在Greiner 96孔CrystalQuick结晶板中，用100ul储液，往每个平台中加入1ul蛋白质+1ul储液(3个中的1个是可以使用的)。来自Hampton筛选1的条件产生明显的蛋白质晶体，在条件：#2，7，14，17，23，25，29，36，44，和49下。这些晶体在4℃下生长，并且生长成在尺寸上大小不一，所有的都是六边形的棒状形状，并且是坚硬的。

[0370]体积大一些的晶体，100uM宽×400uM长，然后，让其以更大一些的液滴体积和在更大一些的皿中生长。在VDX皿(cat.#HR3-140)或CrysChem皿(cat.#HR3-160)中，用悬滴法和坐滴法进行栅格精修。看起来，在两种方法之间，在晶体大小和质量上并没有明显差异，但是优选使用悬滴法，以便有助于固定程序。

[0371]我们继续进行条件精选，是通过将最初从筛选试剂盒中得到的4个独立储液条件，予以表格化而进行。

1)HS1#17优化为0.2M LiCI，0.1M Tris pH 8.5，5％-15％聚乙二醇4000；

2)HS1#25优化为0.4M-0.9M三水合醋酸钠pH 6.5和0.1M咪唑；

3)HS1#29优化为0.2M-0.7M酒石酸钠钾和0.1M MES缓冲液pH 6.5；

4)HS1#44优化为0.25M甲酸镁

[0372]这些优化的条件产生具有最恒定大小和表观质量的晶体。通过对得到的蛋白质晶体进行X-射线衍射分析，对条件进行评价，也记住在这些条件中的、用于形成化合物共晶体中的效用(如，盐组分和浓度效应，对于在结晶实验中产生合适的化合物溶解度是重要的)。在许多滴剂中，天然晶体生长为棒状，直到大约100um宽和500um长的大尺度。

硒代甲硫氨酸标记的PIM-1蛋白质晶体生长

[0373]按照Hendrickson，W.A.，and Ogata，C.M.(1997)“Phase determination frommultiwavelength anomalous diffraction measurements”.Methods Enzymol.，276，494-523和Hendrickson，W.A.，Horton，J.R.，and LeMaster，D.M.(1990)“Selenomethionyl proteins produced for analysis by multiwavelength anomalousdiffraction(MAD)：a vehicle for direct determination of three-dimentional structure”，EMBO J.，9，1665-1672中的描述，表达和纯化硒代甲硫氨酸标记的PIM-1蛋白质(Se-Met labeled PIM protein)。此制剂看起来不那么易溶，因为在筛选滴剂中具有更显著的成核现象，以及由于硒标记的蛋白质的疏水特性。与以前评估的、天然蛋白质可以在其中很好生长的相似滴剂条件相比，晶体生长小并且分散。在更精细栅格化之后，在HS1#17条件下获得20μm宽×100μm长的晶体，是在0.2M LiCl，0.1M Tris pH 8.5和5％-15％PEG 4000下被优化的。这些晶体和所有其他晶体，都被小心地置于位于铜柄磁性支承物上的50-100uM尼龙环中，在液氮下、在合适的缓冲液中、快速冷冻，然后采用Lawerence Berkeley实验室同步加速器(Lawerence Berkeley Lab synchrotron)，the Advanced Light Source(ALS)beamline8.3.1。

PIM-1蛋白质/分子骨架共晶体生长：

[0374]为了把化合物加入到PIM-1蛋白质中，化合物直接从它们的DMSO储液(20-200mM)中，以高浓度，加入到蛋白质溶液中。该方法涉及把包含化合物的DMSO储液作为薄层加到含有蛋白质的1.5ml微量离心管的壁上。然后，溶液缓慢在管壁上翻转，直到化合物被置于蛋白质溶液中。在PIM-1溶液中的化合物的最终浓度，一般达到0.5到1mM之间，加入浓度小于2％的DMSO。然后，立刻将溶液按照以上描述设置在皿中。

HS1中PIM-1/化合物共晶体筛选：

[0375]晶体生长的两种条件，已经针对PIM-1蛋白质和所加的化合物，得到了最好的结果。优化的酒石酸Na-K和四水合乙酸钠溶液，如上所列。晶体大小变化很大，但是数据是在大小在20uM到100uM宽度之间的不同晶体上收集的。这些晶体一般是几百微米长，一些要求控制，同时要进行破裂，以便促进至环上的装配程序。有趣的是，一些在有颜色化合物存在的条件下生长的晶体，也同样是有颜色的。

实施例5：PIM-1的衍射分析(Diffraction Analysis)

[0376]首先，晶体在Rigaku RU-200旋转铜阳极X-射线源上确定衍射，该X-射线源装备有Yale聚焦光学设施和R-AXIS 2C成象板系统。生长在优化条件HSl#17(DYplate 12/14/01)中的晶体，用于进行最初的衍射实验。

[0377]按照以上描述，在X-射线衍射最初确定之后，大的天然蛋白质晶体在甲酸镁(DY皿)中生长，通过浸没在液氮中，从而在防冻保护剂中予以冷冻，然后在ALSbeamline 8.3.1处，对衍射进行检验。收集最初数据，作索引，使用Mosflm进行简化。间隔基(Spacegroup)确定为P65。

[0378]我们收集了3组天然数据，合并后，获得具有良好统计学的最高分辨率，为2.0_。

[0379]我们在硒-甲硫氨酸(Se-Met)标记的PIM-1晶体上收集MAD数据集，使用实验确定的12668eV峰值和11000eV远距离值，对硒而言，达到3.2埃。随后，在12668eV辐射的实验确定峰值处，收集2.6埃Se峰值数据集。

[0380]我们收集超过50个的PIM-1/结合化合物的共晶体数据集。所有数据都被索引和被简化，如同以下所述的计算结晶学所表明的。

              PIM-1结构鉴定和精修

数据组：天然，分辨率：2.13

[0381]使用分子置换方法进行一级结构鉴定，应用如下程序

EPMR(公共领域)

AmoRe(来自CCP4))

和基于蛋白质磷酸化酶激酶的PIM-1的同源模型

(PDB ID：1PHK-Owen等，1995，Structure 3：467)

[0382]在所有的P6间隔基(P6l，P62，...P65)中，进行分子置换。最好的分辨率是在P65中获得的。

[0383]通过几轮如下的循环，分子置换溶液得以改进，这些循环是

建模在O(来自DatOno AB)

复性在CNX中(来自Accelerys)

SigmaA称重和溶剂平化合成的图，使用DM(来自CCP4)

[0384]这些循环后进行统计，为R～36％。

数据组：硒代甲硫氨酸(2波长)，分辨率：3.3

[0385]MAD相控数据(带有SOLVE(来自于Los Alamos National Laboratory))有助于提高REFMAC(来自于CCP4)的精修模型

数据组：硒代甲硫氨酸(1波长)，分辨率：2.6

[0386]得到了模型的进一步改进，是采用SOLVE，使用SAD相控获得；随后用RESOLVE改进，生成优秀图谱，在其中，PIM1模型可以完全重建。

[0387]新建成的模型用CNX/Anneal进行精修，然后用CCP4/Refmac精修得到R＝27.7％和Rfree＝31.9％

数据组：天然，分辨率：2.1

[0388]使用CCP4/Refinac，相对于天然数据，对以上模型进行进一步精修，得到R＝22.1％，Rfree＝24.2％。

实施例6：共晶体结构(C-Crystal Structures)

[0389]使用以上一般描述的方法，示例性的共晶体结构已经被鉴定，用与PEM-1在一起的7种化合物进行鉴定。那些共晶体是如下所述的共晶体(数字表明化合物标识号(id)，化合物的来源在括号中予以提供)：

PIM1_5104579(Chembridge)

PIM1_5317991(Chembridge)

PIM1_5348396(Chembridge)

PIM1_5377348(Chembridge)

PIM1_NRB02258(Maybridge)

PIMl_NRB05093(Maybridge)

PIM1_RJF00907(Maybridge)

实施例7：PIM结合分析(PIM Binding Assays)

[0390]这样的结合分析可以以多种方式进行，包括本领域已知的各种方式。例如，与PIM-1的竞争结合，可以在Nickel-FlashPlates上测量，是使用His-标记的PIM-1(～100ng)和ATPγ[³⁵S](～10nCi)进行测量的。当加入化合物时，信号降低，因为更少的ATPγ[³⁵S]结合到PIM1上，PIM1在FlashPlate中最靠近闪烁体。结合分析可以如下进行，通过往PIM-1蛋白质(90 10ul)中添加化合物(10ul；20mM)，然后添加ATPγ[³⁵S]，在37℃下温育1小时。通过在Trilus(Perkin-Elmer)中进行闪烁计数，测量放射性。

[0391]可替代地，可以使用任何可以测量配基结合到ATP-结合位点的方法。例如，可以使用荧光配基。当结合到PIMl上时，发出的荧光被极化。一旦通过抑制剂结合法进行了置换，极化降低。

[0392]通过竞争结合测定确定化合物的IC50。(注意Ki是抑制剂结合的解离常数；K_D是底物结合的解离常数)。对于此系统，IC50，抑制剂结合常数和底物结合常数可以根据下述公式使之相关：

[0393]当使用放射标记的底物时，K₁＝ IC50

                              1+[L^*]/K_D

当有少量标记底物时，IC50～KI。

实施例8：PIM活性分析(PIM Activity Assays)

[0394]化合物结合到PIM-1的抑制或积极(exhitory)活性，是使用在详述部分中所描述的激酶活性测定进行确定。

[0395]分析在式1、式II和式III中的示例性化合物对PIM-1的抑制活性。开发配基的能力，是被来自喹啉酮分子骨架基团(式III)的2种化合物举例说明的。具有R1，R2，R3，R4，R5，和R6＝H的化合物，在200uM浓度下，具有针对PIM-1的100％抑制率；而具有R1＝苯基，R2，R3，R5，和R7＝H，和R4＝OCFs的化合物，在200uM浓度下，具有针对PIM-1的仅仅3％抑制率。

实施例9：式I化合物的合成：

方案-1

[0396]2-氨基苯并咪唑衍生物，由式I代表，可以被按照如方案-1所示进行制备。

式(3)的步骤-1制备

[0397]式(3)的化合物是通过式(1)的化合物与式(2)的胺反应而常规制备的，在式(1)的化合物中，其中X＝F或Cl(例如，2-氟硝基苯)；在惰性溶剂(例如DMF)中，在碱(例如，K₂CO₃)的存在下，一般是加热至80℃附近，反应12-36小时而制备。

式(4)的步骤-2制备

[0398]式(4)的化合物是通过式(3)的化合物与还原剂(例如，甲酸铵，HCO₂NH₄)反应而制备的，是在催化剂(例如，Pd/C)存在的存在下，在合适溶剂(例如，甲醇)中，在室温下，反应几小时常规制备。当反应基本完成时，式(4)的产物用常规方法分离，例如，通过硅藻土(Celite)过滤。

式I的步骤-3制备

[0399]式(4)的化合物与式(5)的异硫氰酸酯反应，是在碳二亚胺的存在下(例如，羰基二亚胺)、在惰性溶剂(例如DMF)中进行反应的。当反应基本完成时，式I的产物通过常规方法分离(例如，反相HPLC)。Smith，等，(1999)J.Comb.Chem.，1，368-370；和，其中的参考文献。

实施例10：式II的化合物的合成：

方案-2

[0400]7-氮杂吲哚衍生物，用式II代表，可以按照方案-2中所示进行制备。

式(8)的步骤-1制备

[0401]式(6)的化合物(例如，2-叔-丁氧基羰基胺-3-甲基吡啶)与强有机碱(例如，n-丁基锂)反应，在惰性溶剂(例如，THF)中，同时予以冷却。然后加入式(7)的化合物(其中X＝F，Cl，Br，I，例如，苄基溴)，允许反应30分钟，在其时反应物被加热，用水猝灭。式(8)的产物通过常规方法分离；例如，含水逐步分离(aqueous workup)，将产物萃取到有机溶剂中，在减压条件下除去溶剂，然后在硅胶上对残余物进行层析。

式(10)的步骤-2制备

[0402]式(8)的化合物与强有机碱(例如，n-丁基锂)反应，在惰性溶剂(例如，THF)中，同时予以冷却。然后加入式(9)的化合物(其中Y＝CH₃(例如，DMF)或者Y＝OCH₃(如，Weinreb酰胺，例如，N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺)，反应在0℃下进行大约1小时，形成式(10)的中间体，中间体用常规方法分离(例如，含水逐步分离，或者反应混合物被如同步骤3中所描述的方式进行处理，直接得到式II的化合物。

式II的步骤-3制备

[0403]式(10)的化合物用酸处理(例如5.5M HCl)，在近45℃加热约1小时，或者步骤2的反应混合物直接用酸淬灭(例如5.5M HCl)，近40℃加热大约2小时。式II的产物用常规法分离(例如，反相HPLC，库格尔若蒸馏，或者形成酒石酸盐，然后过滤并中和)Hands，et.al.，(1996)Synthesis，7，877；Merour and Joseph，(2001)Curr.Org.Chem.5，471-506。

实施例11：式III的化合物合成，其中Z＝O：

方案-3

[0404]喹啉酮衍生物，由式III代表，其中Z＝O，可以如方案-3中所示进行制备。式(13)的步骤-1制备：

[0405]式(13)的化合物通过化合物(11)与式(12)的酰基氯反应而进行常规制备，其中化合物(11)，例如，是乙基2-氨基苯甲酸酯；在惰性溶剂，例如，二氯甲烷中；在三元有机碱，例如三乙胺存在的条件下；室温反应大约2-24小时，优选反应过夜。当反应基本完成时，式(13)的产物用常规方法分离，例如含水逐步分离，产物在有机溶剂中提取，溶剂在减压条件下除去，然后在硅胶上对残留物进行层析。

式(14)的步骤-2制备：

[0406]式(14)的化合物可以从式(13)的化合物通过Diekmann环化作用制备，通过与三元有机碱或者碱金属醇盐搅拌，例如叔丁醇金属钾；在惰性溶剂中，例如四氢呋喃中；在0℃到室温下，优选的是室温；搅拌大约2-24小时，优选的是2小时。当反应基本完成时，式(14)的产物通过常规方法分离，例如淬灭反应混合物，产物用有机溶剂提取，例如用乙酸乙酯提取，和，在减压条件下除去溶剂，然后进行结晶。

[0407]式(14)的化合物的一个替代合成，开始于2-硝基-苯甲酸衍生物，在方案-4中显示出来。

方案-4

[0408]式(16)的化合物与式(17)化合物和碱金属酰胺的溶液或悬浮液反应，例如二异丙基酰胺锂，在惰性溶剂中，例如THF；在-40℃到室温下，优选的是-40℃；反应2-24小时，优选的是2小时。当反应基本完成时，式(14)的产物通过常规方法分离，例如反应混合物的淬灭，产物用有机溶剂例如乙酸乙酯提取，在减压条件下除去溶剂，然后结晶。

[0409]式(16)的化合物可以从式(15)的化合物通过还原制备，例如用肼和氯化铁进行还原，在含水氢氧化钠中，在回流，环化，例如在室温下与草酰氯搅拌，然后烷基化，例如，与R2-卤化物和氢化钠、在DMF中、在室温下、进行搅拌，正如在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 12(2002)85-88中所描述的。

式III的步骤-3制备，其中Z＝O：

[0410]式I的化合物可以通过式(14)的化合物与烷化剂反应制备，例如烷化剂为二甲基硫酸；在溶剂混合物中，例如甲醇和水；在回流条件下；反应2-24小时，优选的是6小时。当反应基本完成时，式III的产物，其中Z＝O，可以通过常规方法被分离。

实施例12：人PIM-3的分离、克隆和纯化

[0411]使用大鼠PIM3序列(AF086624)查询公共的人EST数据库。发现两个人EST克隆与该大鼠序列具有高度同源性。来自源于脑的神经母细胞瘤细胞的EST#AL530963编码N-末端部分，来自源于皮肤的鳞状细胞癌细胞的EST#BG681342编码C-末端部分。在这些EST序列的基础上，设计两个寡核苷酸PIM-3S(5’-GCAGCCACATATGGCGGACAAGGAGAGCTTCGAG-3’)和PIM-3A(5′-TGCAGCGTCGACCAAGCTCTCGCTGCTGGACGTG-3′)，采用PCR从人EST克隆#BF204865扩增该激酶结构域，人EST克隆#BF204865看起来编码全长的人PIM3蛋白。PCR产物亚克隆进入修饰过的pET29a载体中，在读框内带有羧基端His标记，用于细菌表达。His6-标记PIM3蛋白质被表达，并且被纯化，如在PIM1中所描述的。附上编码人全长PIM3蛋白质的核苷酸序列和氨基酸序列，如在表5中所示。

实施例13：PIM激酶的定点诱变(Site-directed Mutagenesis)

[0412]PIM激酶的诱变，诸如PIM-1的P123M突变，可以根据下述方法进行。如同描述于：Molecular Biology：Current Innovations and Future Trends.Eds.A.M.Griffin and H.G.Griffm.(1995)ISBN 1-898486-01-8，Horizon Scientific Press，PO Box1，Wymondham，Norfolk，U.K.，除了别的文献以外。

[0413]体外定点诱变，对于研究蛋白质结构-功能的关系、基因表达和载体修饰来说，是价值无法衡量的一项技术。在文献中，已经出现了几种方法，但是这些方法中的许多种要求单链DNA作为模板。基于此的动机，历史地，是分离互补链以便阻止重退火的需要。在定点突变中使用PCR，实现了链分离，是通过变性步骤分离互补链、并使得PCR引物得以高效聚合而完成。因此，PCR定点方法，使得位点特异诱变整合到实质上的任何双链质粒上；消除了对基于M13的载体或单链获救的需要。

[0414]当进行基于PCR的定点诱变时，减少在PCR过程中的循环数目常常是期望的，以便阻止任何第二点突变(不需要的)的克隆扩展。有限循环将导致降低的产物产率，是通过增加起始模板浓度而予以补偿。应用选择，以便减少来源于反应的母本分子的数目。而且，为了使用单一PCR引物组，需要优化该长PCR方法。进一步地，因为一些热稳定聚合酶的延伸酶活性，经常需要在该程序中引进一个末端补齐步骤，是在PCR生成产物进行末端到末端连接之前引入该补齐步骤，PCR生成产物包含掺入突变，位于一个或者两个PCR引物中。

[0415]以下方案提供了用于定点诱变的一个容易方法，是通过下述步骤的整合，完成以上所需特征：

(i)相对于常规PCR条件，增加模板浓度大约1000倍；(ii)降低循环数，从25-30降低到5-10；(iii)加入限制性内酶切DpnI(识别靶序列：5-Gm6ATC-3，其中A残基是甲基化的)，以便相对母本DNA进行选择(注意：从大肠杆菌几乎所有的普通菌株中分离的DNA，在序列5-GATC-3中，是Dam-甲基化的)；(iv)使用PCR混合物中的Taq延伸物，使PCR的可靠性增加到10kb；(v)使用Pfu DNA聚合酶，补齐PCR产物的末端；和，(vi)在T4DNA连接酶存在的条件下，有效的分子内连接。

[0416]往PCR混合物(cocktail)中，加入质粒模板DNA(大约0.5皮摩尔)，PCR混合物含有，在25ul的1×诱变缓冲液中：(20mM Tris HCl，pH 7.5；8mM MgCl2；40ug/ml BSA)；每种引物12-20皮摩尔(其中一种必须含有5-’引发磷酸)，每种dNTP为250uM，2.5U Taq DNA聚合酶，2.5U的TaqExtender(Stratagene)。

[0417]PCR循环参数是1个循环由：94℃4分钟，50℃2分钟，72℃2分钟构成；然后5-10个循环，由：94℃1分钟，54℃2分钟和72℃1分钟(步骤1)构成。

[0418]母本模板DNA，和，线性的、整合了诱变引物的新合成DNA，被用DpnI(10U)和Pfu DNA聚合酶(2.5U)处理。这导致体内甲基化的母本模板和杂种DNA的DpnI消化；通过Pfu DNA聚合酶，除去位于线性PCR产物上的Taq DNA聚合酶延伸的碱基。

[0419]反应物在37℃下孵育30分钟，然后转移到72℃种，再孵育30分钟(步骤2)。

[0420]往DpnI消化的、Pfu DNA聚合酶补齐的PCR产物中，加入诱变缓冲液(1×，115ul，含有0.5mM ATP)。

[0421]溶液被混和，取10ul到一个新的微量离心管中，加入T4 DNA连接酶(2-4U)。

[0422]连接反应是在37℃下温育超过60分钟(步骤3)。

[0423]处理过的溶液，转化到感受态大肠杆菌中(步骤4)。

[0424]除了以上描述的基于PCT的定点诱变之外，也可以使用其他方法。例子包括在Kunkel(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.82：488-492；Eckstein et al.(1985)Nucl.Acids Res.13：8764-8785中描述的方法；并且，使用来自Promega的GeneEditor^TM定点诱变系统。

实施例14：Gleevec^TM和别的brc-ab1抑制剂对PIM-1的抑制作用

[0425]与鉴定PIM-1作为双重活性蛋白激酶相一致，发现甲磺酸伊马替尼(Gleevec^TM)和其他brc-abl抑制剂也是PIM-1的抑制剂。所以，测定了Gleevec^TM和下述化合物的活性。

[0426]根据生产商的使用说明书，使用PY20 AlphaScreen试剂盒(PackardBioScience)，发现Gleevec^TM对于PIM-1具有的IC50是80nM，而上述化合物具有的IC50为10nM；两种对于abl都大致相同。这些试验证明：这些化合物是PIM-1的有效抑制剂，并且，可以用于治疗PIM相关疾病，如PIM-1相关癌症。

[0427]在说明书中，所列出的所有专利和其他参考文献，是为了指示与本发明相关的技术领域的技术人员的技术水平，并且以它们的整体引入本文作为参考文献，包括任何的表和图，达到如同每个参考文献都是以它的全部个体地引入作为参考的相同程度。

[0428]本领域技术人员将会容易地体会到：本发明是很好改进的，以便获得提及的结果和优点，以及那些在其中所固有的结果和优点。在此描述的方法、变化和组合物，是优选实施方案的目前代表，是示例性的，并不意在作为本发明范围的限定。其中的变化和别的用途将呈现给本领域的技术人员，这是被囊括在本发明的精神之内的，是由权利要求书的范围所确定的。

[0429]对本领域技术人员而言，可以对此处公开的本发明进行改变取代和修饰，而不背离本发明的精神和范围，这是毫无困难和显而易见的。例如，可以对对PIM蛋白质的结晶或共结晶条件进行改变。所以，这样的附加实施方案是在本发明和以下的权利要求书的范围之内。

[0430]在此举例描述本发明是合适的，本发明可以在缺少任何一个要素或者多个要素，在缺少任何一个限定或者多个限定的条件下实施，这些要素和限制在此没有具体描述。所以，例如，在此的每个情形中，术语“含有”“基本上包括”和“由……组成”的任何一个是可以被其他两个中的任何一个所替代。所采用的术语和表达，是用作说明的术语，而不是限制；在此没有这样的意图，即使用这样的术语和表达在于排除所示和所描述的特征或者它们的部分的任何等同物，而是应该承认：各种修改是可能包括在所要求保护的发明的范围之内。所以，应该理解，虽然本发明已经通过优选例子和任选特点加以具体公开，但是，在此公开的概念的修饰和改变将被本领域技术人员所借助，并且这些修饰和变化是在本发明的范围之内，如所附权利要求书所限定的。

[0431]另外，当本发明的特征或方面被采用马库什组或替代性的其他分组描述时，本领域的技术人员将认识到：本发明也是因而以任何个体成员或马库什小组或其他小组的成员的亚组予以描述的。

[0432]而且，除非有相反说明，对于提供给实施方案的各种数字数值，附加实施方案以任何2个不同值作为范围的终末点而予以描述。这样的范围也在描述的发明的范围之内。

[0433]因此，附加的实施方案是在本发明的范围之内，是在以下的权利要求书的范围之内。

[0434]

[0435]

[0436]

表1

HEADER     ----                               XX-XXX-XX xxxx

COMPND     ---

REMARK    3

REMARK    3    REFINEMENT.

REMARK    3    PROGRAM    ：REFMAC 5.1.19

REMARK    3    AUTHORS    ：MURSHUDOV，VAGIN，DODSON

REMARK    3

REMARK    3    REFINEMENT TARGET：MAXIMUM LIKELIHOOD

REMARK    3

REMARK    3    DATA USED IN REFINEMENT.

REMARK    3    RESOLUTION RANGE HIGH (ANGSTROMS)：2.00

REMARK    3    RESOLUTION RANGE LOW  (ANGSTROMS)：84.52

REMARK    3    DATA CUTOFF            (SIGMA(F))：NONE

REMARK    3    COMPLETENESS FOR RANGE       (％)：99.27

REMARK    3    NUMBER OF REFLECTIONS            ：28693

REMARK    3

REMARK    3    FIT TO DATA USED IN REFINEMENT.

REMARK    3    CROSS-VALIDATION METHOD         ：THROUGHOUT

REMARK    3    FREE R VALUE TEST SET SELECTION ：RANDOM

REMARK    3    R VALUE      (WORKING+TEST SET) ：0.22119

REMARK    3    R VALUE           (WORKING SET) ：0.22012

REMARK    3    FREE R VALUE                    ：0.24194

REMARK    3    FREE R VALUE TEST SET SIZE  (％)：5.0

REMARK    3    FREE R VALUE TEST SET COUNT     ：1498

REMARK    3

REMARK    3    FIT IN THE HIGHEST RESOLUTION BIN.

REMARK    3    TOTAL NUMBER OF BINS USED          ：20

REMARK    3    BIN RESOLUTION RANGE HIGH          ：2.000

REMARK    3    BIN RESOLUTION RANGE LOW           ：2.052

REMARK    3    REFLECTION IN BIN    (WORKING SET) ：2096

REMARK    3    BIN R VALUE          (WORKING SET) ：0.344

REMARK    3    BIN FREE R VALUE SET COUNT         ：102

REMARK    3    BIN FREE R VALUE                   ：0.359

REMARK    3

REMARK    3    NUMBER OF NON-HYDROGEN ATOMS USED IN REFINEMENT.

REMARK    3    ALLATOMS              ：2382

REMARK    3

REMARK    3    B VALUES.

REMARK    3    FROM WILSON PLOT         (A**2)：NULL

REMARK    3    MEAN B VALUE    (OVERALL，A**2)：49.236

REMARK    3    OVERALL ANISOTROPIC B VALUE.

REMARK    3    B11(A**2)：1.32

REMARK    3    B22(A**2)：1.32

REMARK    3    B33(A**2)：-1.99

REMARK    3    B12(A**2)：0.66

REMARK    3    B13(A**2)：0.00

REMARK    3    B23(A**2)：0.00

REMARK    3

REMARK    3    ESTIMATED OVERALL COORDINATE ERROR.

REMARK    3    ESU BASED ON R VALUE                           (A)：0.158

REMARK    3    ESU BASED ON FREE R VALUE                      (A)：0.142

REMARK    3    ESU BASED ON MAXIMUM LIKELIHOOD                (A)：0.127

REMARK    3    ESU FOR B VALUES BASED ON MAXIMUM LIKELIHOOD(A**2)：4.758

REMARK    3

REMARK    3    CORRELATION COEFFICIENTS.

REMARK    3    CORRELATION COEFFICIENT FO-FC     ：0.954

REMARK    3    CORRELATION COEFFICIENT FO-FC FREE：0.947

REMARK    3

REMARK    3    RMS DEVIATIONS FROMIDEAL VALUES         COUNT  RMS  WEIGHT

REMARK    3    BOND LENGTHS REFINED ATOMS         (A)：2296；0.011；0.021

REMARK    3    BOND ANGLES REFINED ATOMS    (DEGREES)：3114；1.088；1.945

REMARK    3    TORSION ANGLES，PERIOD 1   (DEGREES)：273 ；3.838；5.000

REMARK    3    CHIRAL-CENTER RESTRAINTS      (A**3)：332 ；0.081；0.200

REMARK    3    GENERAL PLANES REFINED ATOMS     (A)：1784；0.004；0.020

REMARK    3    NON-BONDED CONTACTS REFINED ATOMS(A)：1094；0.215；0.200

REMARK    3    H-BOND(X...Y)REFINED ATOMS       (A)：138 ；0.121；0.200

REMARK    3    SSYMMETRY VDW REFINED ATOMS      (A)：60  ；0.282；0.200

REMARK    3    SYMMETRY H-BOND REFINED ATOMS    (A)：19  ；0.247；0.200

REMARK    3

REMARK    3    ISOTROPIC THERMAL FACTOR RESTRAINTS.   COUNT  RMS   WEIGHT

REMARK    3    MAIN-CHAIN BOND REFINED ATOMS  (A**2)：1365；1.058；1.500

REMARK    3    MAIN-CHAIN ANGLE REFINED ATOMS (A**2)：2212；2.010；2.000

REMARK    3    SIDE-CHAIN BOND REFINED ATOMS  (A**2)：931 ；2.240；3.000

REMARK    3    SIDE-CHAIN ANGLE REFINED ATOMS (A**2)：902 ；3.766；4.500

REMARK    3

REMARK    3    NCS RESTRAINTS STATISTICS

REMARK    3    NUMBER OF NCS GROUPS：NULL

REMARK    3

REMARK    3

REMARK    3    TLS DETAILS

REMARK    3    NUMBER OF TLS GROUPS ：NULL

REMARK    3

REMARK    3

REMARK    3    BULK SOLVENT MODELLING.

REMARK    3    METHOD USED：BABINET MODEL WITH MASK

REMARK    3    PARAMETERS FOR MASK CALCULATION

REMARK    3    VDW PROBE RADIUS    ：1.40

REMARK    3    ION PROBE RADIUS    ：0.80

REMARK    3    SHRINKAGE RADIUS    ：0.80

REMARK    3

REMARK    3    OTHER REFINEMENT REMARKS：NULL

REMARK    3

CISPEP    1    GLU A  124      PRO A  125                      0.00

CRYST1    99.210      99.210    80.285   90.00  90.00  120.00  P 65

SCALE1         0.010080    0.005819    0.000000    0.00000

SCALE2         0.000000    0.011639    0.000000    0.00000

SCALE3         0.000000    0.000000    0.012456    0.00000

ATOM      1    N   PRO A  33   9.285    100.137   -4.493  1.00  93.84  N

ATOM      2    CA  PRO A  33   8.922    99.154    -3.430  1.00  93.59  C

ATOM      3    CB  PRO A  33   9.624    97.864    -3.896  1.00  93.79  C

ATOM      4    CG  PRO A  33   10.732   98.328    -4.833  1.00  93.76  C

ATOM      5    CD  PRO A  33   10.201   99.562    -5.499  1.00  93.83  C

ATOM      6    C   PRO A  33   9.413    99.588    -2.038  1.00  93.22  C

ATOM      7    O   PRO A  33   8.647    100.212   -1.288  1.00  93.33  O

ATOM      8    N   LEU A  34   10.667   99.251    -1.716  1.00  92.55  N

ATOM      9    CA  LEU A  34   11.325   99.616    -0.457  1.00  91.82  C

ATOM      10   CB  LEU A  34   11.402   101.150   -0.303  1.00  92.11  C

ATOM      11   CG  LEU A  34   12.362   101.709    0.756  1.00  92.47  C

ATOM      12   CD1 LEU A  34   13.829   101.513    0.349  1.00  92.34  C

ATOM      13   CD2 LEU A  34   12.044   103.183    1.024  1.00  93.01  C

ATOM      14   C   LEU A  34   10.758   98.941     0.808  1.00  90.98  C

ATOM      15   O   LEU A  34   11.164   97.828     1.157  1.00  91.10  O

ATOM      16   N   GLU A  35   9.837    99.614     1.498  1.00  89.80  N

ATOM      17   CA  GLU A  35   9.346    99.114     2.780  1.00  88.50  C

ATOM      18   CB  GLU A  35   10.297   99.526     3.901  1.00  88.76  C

ATOM      19   CG  GLU A  35   10.444   101.039    4.047  1.00  89.07  C

ATOM      20   CD  GLU A  35   11.208   101.436    5.292  1.00  89.82  C

ATOM      21   OE1 GLU A  35   10.603   101.403    6.400  1.00  90.45  O

ATOM      22   OE2 GLU A  35   12.411   101.780    5.162  1.00  89.60  O

ATOM      23   C   GLU A  35   7.963    99.672     3.060  1.00  87.48  C

ATOM      24   O   GLU A  35   7.220    99.114     3.875  1.00  87.62  O

ATOM      25   N   SER A  36   7.640    100.781    2.382  1.00  85.74  N

ATOM      26   CA  SER A  36   6.316    101.427    2.424  1.00  83.76  C

ATOM      27   CB  SER A  36   6.258    102.576    1.402  1.00  84.10  C

ATOM      28   OG  SER A  36   7.465    103.332    1.399  1.00  84.47  O

ATOM      29   C   SER A  36   5.170    100.444    2.150  1.00  81.91  C

ATOM      30   O   SER A  36   3.997    100.755    2.389  1.00  81.51  O

ATOM      31   N   GLN A  37   5.535    99.262     1.651  1.00  79.60  N

ATOM    32    CA  GLN A  37    4.600    98.179    1.363   1.00  77.25  C

ATOM    33    CB  GLN A  37    5.316    97.058    0.614   1.00  77.48  C

ATOM    34    CG  GLN A  37    6.195    97.509   -0.554   1.00  77.20  C

ATOM    35    CD  GLN A  37    6.645    96.330   -1.414   1.00  77.20  C

ATOM    36    OE1 GLN A  37    5.827    95.483   -1.799   1.00  77.03  O

ATOM    37    NE2 GLN A  37    7.942    96.268   -1.709   1.00  76.81  N

ATOM    38    C   GLN A  37    3.970    97.604    2.623   1.00  75.49  C

ATOM    39    O   GLN A  37    2.879    97.043    2.567   1.00  75.51  O

ATOM    40    N   TYR A  38    4.655    97.747    3.756   1.00  73.43  N

ATOM    41    CA  TYR A  38    4.208    97.129    5.004   1.00  71.44  C

ATOM    42    CB  TYR A  38    5.100    95.931    5.373   1.00  70.49  C

ATOM    43    CG  TYR A  38    5.227    94.919    4.255   1.00  67.67  C

ATOM    44    CD1 TYR A  38    4.258    93.929    4.067   1.00  65.14  C

ATOM    45    CE1 TYR A  38    4.361    93.019    3.032   1.00  63.31  C

ATOM    46    CZ  TYR A  38    5.446    93.087    2.177   1.00  62.94  C

ATOM    47    OH  TYR A  38    5.568    92.191    1.151   1.00  64.24  O

ATOM    48    CE2 TYR A  38    6.417    94.054    2.339   1.00  63.82  C

ATOM    49    CD2 TYR A  38    6.304    94.967    3.371   1.00  65.13  C

ATOM    50    C   TYR A  38    4.125    98.099    6.169   1.00  71.00  C

ATOM    51    O   TYR A  38    5.021    98.914    6.385   1.00  70.68  O

ATOM    52    N   GLN A  39    3.026    97.986    6.913   1.00  70.43  N

ATOM    53    CA  GLN A  39    2.797    98.756    8.124   1.00  69.86  C

ATOM    54    CB  GLN A  39    1.298    99.021    8.279   1.00  70.46  C

ATOM    55    CG  GLN A  39    0.934    100.00    79.385  1.00  73.80  C

ATOM    56    CD  GLN A  39    0.378    99.319    10.635  1.00  77.97  C

ATOM    57    OE1 GLN A  39   -0.750    98.794    10.625  1.00  79.52  O

ATOM    58    NE2 GLN A  39    1.161    99.330    11.717  1.00  78.94  N

ATOM    59    C   GLN A  39    3.333    97.967    9.322   1.00  68.49  C

ATOM    60    O   GLN A  39    2.704    97.003    9.777   1.00  68.58  O

ATOM    61    N   VAL A  40    4.491    98.390    9.834   1.00  66.87  N

ATOM    62    CA  VAL A  40    5.141    97.688    10.940  1.00  65.53  C

ATOM    63    CB  VAL A  40    6.600    98.137    11.138  1.00  65.20  C

ATOM    64    CG1 VAL A  40    7.310    97.201    12.100  1.00  64.63  C

ATOM    65    CG2 VAL A  40    7.336    98.174    9.804   1.00  65.16  C

ATOM    66    C   VAL A  40    4.376    97.837    12.255  1.00  64.96  C

ATOM    67    O   VAL A  40    3.833    98.893    12.547  1.00  65.27  O

ATOM    68    N   GLY A  41    4.339    96.766    13.042  1.00  64.02  N

ATOM    69    CA  GLY A  41    3.640    96.764    14.310  1.00  62.22  C

ATOM    70    C   GLY A  41    4.545    96.341    15.451  1.00  61.31  C

ATOM    71    O   GLY A  41    5.747    96.572    15.406  1.00  60.92  O

ATOM    72    N   PRO A  42    3.966    95.725    16.478  1.00  60.62  N

ATOM    73    CA  PRO A  42    4.723    95.313    17.666  1.00  60.91  C

ATOM    74    CB  PRO A  42    3.636    94.755    18.602  1.00  60.81  C

ATOM    75    CG  PRO A  42    2.347    95.332    18.089  1.00  60.97  C

ATOM    76    CD  PRO A  42    2.529    95.401    16.599  1.00  60.64  C

ATOM    77    C   PRO A  42    5.759    94.235    17.385  1.00  60.96  C

ATOM    78    O   PRO A  42    5.626    93.478    16.424  1.00  60.93  O

ATOM    79    N   LEU A  43    6.783    94.180    18.226  1.00  61.11  N

ATOM    80    CA  LEU A  43    7.737    93.084    18.200  1.00  61.79  C

ATOM    81    CB  LEU A  43    8.924    93.411    19.110  1.00  61.59  C

ATOM    82    CG  LEU A  43    10.162   92.511    19.107  1.00  62.19  C

ATOM    83    CD1 LEU A  43    11.000   92.704    17.848  1.00  61.21  C

ATOM    84    CD2 LEU A  43    11.003   92.782    20.344  1.00  62.67  C

ATOM    85    C   LEU A  43    7.027    91.795    18.643  1.00  62.48  C

ATOM    86    O   LEU A  43    6.143    91.824    19.511  1.00  62.19  O

ATOM    87    N   LEU A  44    7.396    90.671    18.030  1.00  63.26  N

ATOM    88    CA  LEU A  44    6.811    89.378    18.387  1.00  63.89  C

ATOM    89    CB  LEU A  44    6.257    88.663    17.154  1.00  63.70  C

ATOM    90    CG  LEU A  44    5.135    89.362    16.379  1.00  63.05  C

ATOM    91    CD1 LEU A  44    4.801    88.562    15.131  1.00  62.30  C

ATOM    92    CD2 LEU A  44    3.894    89.539    17.241  1.00  62.27  C

ATOM    93    C   LEU A  44    7.791    88.474    19.110  1.00  64.82  C

ATOM    94    O   LEU A  44    7.386    87.669    19.951  1.00  65.08  O

ATOM    95    N   GLY A  45    9.071    88.602    18.784  1.00  66.08  N

ATOM    96    CA  GLY A  45    10.088   87.734    19.357  1.00  68.09  C

ATOM    97    C   GLY A  45    11.517   88.122    19.027  1.00  69.52  C

ATOM    98    O   GLY A  45    11.763   88.937    18.124  1.00  69.05  O

ATOM    99    N    SER A  46   12.448   87.517   19.774  1.00  71.08  N

ATOM    100   CA   SER A  46   13.891   87.764   19.662  1.00  72.58  C

ATOM    101   CB   SER A  46   14.311   88.922   20.588  1.00  72.92  C

ATOM    102   OG   SER A  46   15.655   89.327   20.364  1.00  74.04  O

ATOM    103   C    SER A  46   14.688   86.513   20.027  1.00  73.06  C

ATOM    104   O    SER A  46   14.265   85.720   20.875  1.00  73.26  O

ATOM    105   N    GLY A  47   15.849   86.349   19.394  1.00  73.67  N

ATOM    106   CA   GLY A  47   16.733   85.234   19.707  1.00  74.04  C

ATOM    107   C    GLY A  47   17.739   84.965   18.608  1.00  74.12  C

ATOM    108   O    GLY A  47   18.133   85.889   17.883  1.00  74.48  O

ATOM    109   N    GLY A  48   18.150   83.698   18.490  1.00  73.84  N

ATOM    110   CA   GLY A  48   19.109   83.257   17.478  1.00  73.16  C

ATOM    111   C    GLY A  48   18.602   83.392   16.048  1.00  72.45  C

ATOM    112   O    GLY A  48   19.391   83.374   15.093  1.00  72.37  O

ATOM    113   N    PHE A  49   17.282   83.531   15.911  1.00  71.52  N

ATOM    114   CA   PHE A  49   16.647   83.755   14.612  1.00  70.43  C

ATOM    115   CB   PHE A  49   15.215   83.187   14.590  1.00  70.83  C

ATOM    116   CG   PHE A  49   14.301   83.752   15.661  1.00  73.19  C

ATOM    117   CD1  PHE A  49   13.584   84.933   15.439  1.00  74.32  C

ATOM    118   CE1  PHE A  49   12.738   85.453   16.419  1.00  75.71  C

ATOM    119   CZ   PHE A  49   12.587   84.787   17.638  1.00  75.96  C

ATOM    120   CE2  PHE A  49   13.290   83.605   17.874  1.00  75.42  C

ATOM    121   CD2  PHE A  49   14.139   83.090   16.883  1.00  74.82  C

ATOM    122   C    PHE A  49   16.696   85.231   14.157  1.00  68.55  C

ATOM    123   O    PHE A  49   16.785   85.509   12.963  1.00  69.15  O

ATOM    124   N    GLY A  50   16.663   86.164   15.106  1.00  66.20  N

ATOM    125   CA   GLY A  50   16.625   87.588   14.795  1.00  62.55  C

ATOM    126   C    GLY A  50   15.562   88.351   15.578  1.00  59.75  C

ATOM    127   O    GLY A  50   15.316   88.056   16.754  1.00  59.86  O

ATOM    128   N    SER A  51   14.945   89.332   14.916  1.00  56.20  N

ATOM    129   CA   SER A  51   13.866   90.148   15.480  1.00  51.75  C

ATOM    130   CB   SER A  51   14.300   91.614   15.587  1.00  51.18  C

ATOM    131   OG   SER A  51   15.454   91.750   16.401  1.00  48.30  O

ATOM    132   C    SER A  51   12.699   90.076   14.537  1.00  49.79  C

ATOM    133   O    SER A  51   12.848   90.341   13.344  1.00  48.22  O

ATOM    134   N    VAL A  52   11.538   89.724   15.064  1.00  47.77  N

ATOM    135   CA   VAL A  52   10.345   89.551   14.243  1.00  46.96  C

ATOM    136   CB   VAL A  52   9.7958   8.091    14.312  1.00  46.48  C

ATOM    137   CG1  VAL A  52   8.5708   7.924    13.397  1.00  45.18  C

ATOM    138   CG2  VAL A  52   10.873   87.082   13.955  1.00  45.83  C

ATOM    139   C    VAL A  52   9.265    90.515   14.701  1.00  47.44  C

ATOM    140   O    VAL A  52   8.874    90.493   15.869  1.00  48.09  O

ATOM    141   N    TYR A  53   8.784    91.346   13.779  1.00  47.68  N

ATOM    142   CA   TYR A  53   7.723    92.315   14.055  1.00  48.21  C

ATOM    143   CB   TYR A  53   8.102    93.711   13.532  1.00  47.13  C

ATOM    144   CG   TYR A  53   9.290    94.335   14.223  1.00  46.28  C

ATOM    145   CD1  TYR A  53   10.593   93.949   13.897  1.00  43.98  C

ATOM    146   CE1  TYR A  53   11.689   94.495   14.532  1.00  42.59  C

ATOM    147   CZ   TYR A  53   11.498   95.475   15.521  1.00  43.72  C

ATOM    148   OH   TYR A  53   12.598   96.012   16.159  1.00  43.55  O

ATOM    149   CE2  TYR A  53   10.226   95.884   15.864  1.00  44.06  C

ATOM    150   CD2  TYR A  53   9.117    95.305   15.221  1.00  45.68  C

ATOM    151   C    TYR A  53   6.436    91.886   13.363  1.00  49.25  C

ATOM    152   O    TYR A  53   6.466    91.335   12.258  1.00  48.07  O

ATOM    153   N    SER A  54   5.306    92.162   14.008  1.00  50.84  N

ATOM    154   CA   SER A  54   3.996    91.959   13.398  1.00  53.09  C

ATOM    155   CB   SER A  54   2.889    92.092   14.445  1.00  53.24  C

ATOM    156   OG   SER A  54   1.609    91.939   13.854  1.00  55.73  O

ATOM    157   C    SER A  54   3.826    93.019   12.342  1.00  54.41  C

ATOM    158   O    SER A  54   4.303    94.129   12.510  1.00  55.46  O

ATOM    159   N    GLY A  55   3.151    92.691   11.248  1.00  56.17  N

ATOM    160   CA   GLY A  55   3.043    93.625   10.143  1.00  58.09  C

ATOM    161   C    GLY A  55   1.800    93.39    19.327  1.00  60.22  C

ATOM    162   O    GLY A  55   1.164    92.34    39.433  1.00  60.35  O

ATOM    163   N    ILE A  56   1.457    94.38    18.513  1.00  62.12  N

ATOM    164   CA   ILE A  56   0.307    94.30    57.635  1.00  64.34  C

ATOM    165   CB   ILE A  56  -0.847    95.18    88.169  1.00  64.42  C

ATOM    166    CG1  ILE A  56 -1.391   94.639  9.500  1.00  65.47  C

ATOM    167    CD1  ILE A  56 -2.240   95.670  10.281 1.00  66.61  C

ATOM    168    CG2  ILE A  56  1.969   95.273  7.149  1.00  65.46  C

ATOM    169    C    ILE A  56  0.759   94.780  6.267  1.00  65.56  C

ATOM    170    O    ILE A  56  1.422   95.805  6.155  1.00  65.96  O

ATOM    171    N    ARG A  57  0.419   94.017  5.233  1.00  67.26  N

ATOM    172    CA   ARG A  57  0.731   94.386  3.858  1.00  68.96  C

ATOM    173    CB   ARG A  57  0.628   93.161  2.946  1.00  68.74  C

ATOM    174    CG   ARG A  57  1.139   93.361  1.520  1.00  68.49  C

ATOM    175    CD   ARG A  57  0.433   92.424  0.532  1.00  68.56  C

ATOM    176    NE   ARG A  57  1.266   91.272  0.179  1.00  68.20  N

ATOM    177    CZ   ARG A  57  0.777   90.086 -0.208  1.00  68.80  C

ATOM    178    NH1  ARG A  57 -0.551   89.870 -0.291  1.00  69.12  N

ATOM    179    NH2  ARG A  57  1.616   89.106 -0.517  1.00  69.04  N

ATOM    180    C    ARG A  57 -0.259   95.448  3.422  1.00  70.41  C

ATOM    181    O    ARG A  57 -1.430   95.146  3.171  1.00  70.64  O

ATOM    182    N    VAL A  58  0.218   96.691  3.345  1.00  72.30  N

ATOM    183    CA   VAL A  58 -0.626   97.844  2.998  1.00  73.91  C

ATOM    184    CB   VAL A  58  0.193   99.177  2.969  1.00  73.84  C

ATOM    185    CG1  VAL A  58 -0.704   100.373 2.670  1.00  73.85  C

ATOM    186    CG2  VAL A  58  0.924   99.394  4.297  1.00  73.45  C

ATOM    187    C    VAL A  58 -1.348   97.602  1.666  1.00  74.98  C

ATOM    188    O    VAL A  58 -2.468   98.081  1.465  1.00  75.68  O

ATOM    189    N    SER A  59 -0.710   96.822  0.788  1.00  75.93  N

ATOM    190    CA   SER A  59 -1.268   96.456 -0.521  1.00  76.51  C

ATOM    191    CB   SER A  59 -0.255   95.617 -1.320  1.00  76.86  C

ATOM    192    OG   SER A  59  1.103   96.061 -1.049  1.00  78.49  O

ATOM    193    C    SER A  59 -2.617   95.721 -0.460  1.00  76.40  C

ATOM    194    O    SER A  59 -3.382   95.775 -1.422  1.00  76.81  O

ATOM    195    N    ASP A  60 -2.902   95.026  0.645  1.00  75.89  N

ATOM    196    CA   ASP A  60 -4.174   94.299  0.790  1.00  75.35  C

ATOM    197    CB   ASP A  60 -4.230   93.077 -0.148  1.00  75.67  C

ATOM    198    CG   ASP A  60 -3.124   92.064  0.126  1.00  76.95  C

ATOM    199    OD1  ASP A  60 -2.835   91.788  1.307  1.00  78.19  O

ATOM    200    OD2  ASP A  60 -2.488   91.483 -0.788  1.00  77.92  O

ATOM    201    C    ASP A  60 -4.543   93.872  2.217  1.00  74.33  C

ATOM    202    O    ASP A  60 -5.339   92.947  2.398  1.00  74.34  O

ATOM    203    N    ASN A  61 -3.965   94.541  3.215  1.00  72.99  N

ATOM    204    CA   ASN A  61 -4.194   94.219  4.633  1.00  71.45  C

ATOM    205    CB   ASN A  61 -5.599   94.651  5.074  1.00  72.10  C

ATOM    206    CG   ASN A  61 -5.790   96.158  5.026  1.00  73.42  C

ATOM    207    OD1  ASN A  61 -5.333   96.885  5.926  1.00  74.58  O

ATOM    208    ND2  ASN A  61 -6.471   96.636  3.975  1.00  74.28  N

ATOM    209    C    ASN A  61 -3.928   92.759  5.035  1.00  69.65  C

ATOM    210    O    ASN A  61 -4.535   92.242  5.975  1.00  69.76  O

ATOM    211    N    LEU A  62 -3.020   92.098  4.323  1.00  67.18  N

ATOM    212    CA   LEU A  62 -2.623   90.738  4.680  1.00  64.33  C

ATOM    213    CB   LEU A  62 -1.901   90.057  3.518  1.00  64.74  C

ATOM    214    CG   LEU A  62 -1.291   88.685  3.821  1.00  65.22  C

ATOM    215    CD1  LEU A  62 -2.383   87.635  4.009  1.00  65.88  C

ATOM    216    CD2  LEU A  62 -0.325   88.264  2.725  1.00  65.33  C

ATOM    217    C    LEU A  62 -1.698   90.766  5.883  1.00  61.89  C

ATOM    218    O    LEU A  62 -0.682   91.453  5.863  1.00  61.51  O

ATOM    219    N    PRO A  63 -2.044   90.010  6.920  1.00  59.57  N

ATOM    220    CA   PRO A  63 -1.164   89.840  8.083  1.00  57.75  C

ATOM    221    CB   PRO A  63 -1.963   88.888  8.983  1.00  57.73  C

ATOM    222    CG   PRO A  63 -3.376   89.106  8.573  1.00  58.58  C

ATOM    223    CD   PRO A  63 -3.303   89.261  7.080  1.00  59.38  C

ATOM    224    C    PRO A  63  0.180   89.221  7.694  1.00  55.60  C

ATOM    225    O    PRO A  63  0.211   88.163  7.075  1.00  55.56  O

ATOM    226    N    VAL A  64  1.274   89.902  8.025  1.00  53.21  N

ATOM    227    CA   VAL A  64  2.609   89.375  7.773  1.00  50.67  C

ATOM    228    CB   VAL A  64  3.306   90.097  6.590  1.00  50.93  C

ATOM    229    CG1  VAL A  64  2.441   90.040  5.326  1.00  50.56  C

ATOM    230    CG2  VAL A  64  3.641   91.537  6.943  1.00  49.88  C

ATOM    231    C    VAL A  64  3.492   89.445  9.025  1.00  49.15  C

ATOM    232    O    VAL A  64  3.175   90.150  9.981  1.00  49.44  O

ATOM    233    N    ALA A  65  4.587   88.692  9.015   1.00  46.68  N

ATOM    234    CA   ALA A  65  5.604   88.774  10.046  1.00  44.84  C

ATOM    235    CB   ALA A  65  5.881   87.384  10.654  1.00  45.04  C

ATOM    236    C    ALA A  65  6.834   89.315  9.356   1.00  43.92  C

ATOM    237    O    ALA A  65  7.123   88.912  8.218   1.00  43.40  O

ATOM    238    N    ILE A  66  7.547   90.233  10.012  1.00  42.88  N

ATOM    239    CA   ILE A  66  8.716   90.883  9.405   1.00  42.53  C

ATOM    240    CB   ILE A  66  8.494   92.410  9.252   1.00  43.51  C

ATOM    241    CG1  ILE A  66  7.260   92.679  8.383   1.00  44.11  C

ATOM    242    CD1  ILE A  66  6.685   94.112  8.501   1.00  47.03  C

ATOM    243    CG2  ILE A  66  9.704   93.067  8.636   1.00  42.39  C

ATOM    244    C    ILE A  66  9.958   90.572  10.214  1.00  42.61  C

ATOM    245    O    ILE A  66  10.119  91.057  11.342  1.00  41.89  O

ATOM    246    N    LYS A  67  10.820  89.731  9.641   1.00  41.21  N

ATOM    247    CA   LYS A  67  11.971  89.193  10.353  1.00  41.66  C

ATOM    248    CB   LYS A  67  12.052  87.664  10.164  1.00  41.05  C

ATOM    249    CG   LYS A  67  13.288  87.013  10.761  1.00  42.61  C

ATOM    250    CD   LYS A  67  13.165  85.495  10.666  1.00  44.83  C

ATOM    251    CE   LYS A  67  14.213  84.780  11.488  1.00  46.29  C

ATOM    252    NZ   LYS A  67  14.165  83.309  11.228  1.00  46.83  N

ATOM    253    C    LYS A  67  13.243  89.833  9.867   1.00  41.57  C

ATOM    254    O    LYS A  67  13.548  89.773  8.671   1.00  40.97  O

ATOM    255    N    HIS A  68  13.988  90.415  10.807  1.00  41.97  N

ATOM    256    CA   HIS A  68  15.254  91.087  10.553  1.00  43.17  C

ATOM    257    CB   HIS A  68  15.343  92.419  11.318  1.00  42.46  C

ATOM    258    CG   HIS A  68  14.352  93.440  10.858  1.00  40.77  C

ATOM    259    ND1  HIS A  68  13.018  93.384  11.203  1.00  43.58  N

ATOM    260    CE1  HIS A  68  12.376  94.393  10.640  1.00  41.67  C

ATOM    261    NE2  HIS A  68  13.247  95.100  9.942   1.00  41.02  N

ATOM    262    CD2  HIS A  68  14.489  94.522  10.062  1.00  37.93  C

ATOM    263    C    HIS A  68  16.408  90.217  10.960  1.00  45.01  C

ATOM    264    O    HIS A  68  16.466  89.744  12.089  1.00  44.97  O

ATOM    265    N    VAL A  69  17.340  90.027  10.030  1.00  46.61  N

ATOM    266    CA   VAL A  69  18.516  89.225  10.272  1.00  49.40  C

ATOM    267    CB   VAL A  69  18.538  87.969  9.359   1.00  49.48  C

ATOM    268    CG1  VAL A  69  19.738  87.093  9.675   1.00  50.89  C

ATOM    269    CG2  VAL A  69  17.266  87.146  9.529   1.00  49.70  C

ATOM    270    C    VAL A  69  19.746  90.103  10.038  1.00  51.36  C

ATOM    271    O    VAL A  69  19.879  90.721  8.983   1.00  50.89  O

ATOM    272    N    GLU A  70  20.634  90.162  11.026  1.00  53.97  N

ATOM    273    CA   GLU A  70  21.870  90.924  10.896  1.00  57.27  C

ATOM    274    CB   GLU A  70  22.480  91.219  12.272  1.00  57.98  C

ATOM    275    CG   GLU A  70  21.674  92.205  13.105  1.00  61.81  C

ATOM    276    CD   GLU A  70  22.524  93.240  13.839  1.00  66.09  C

ATOM    277    OE1  GLU A  70  21.982  93.928  14.744  1.00  67.00  O

ATOM    278    OE2  GLU A  70  23.729  93.377  13.518  1.00  68.05  O

ATOM    279    C    GLU A  70  22.861  90.148  10.057  1.00  58.15  C

ATOM    280    O    GLU A  70  23.115  88.977  10.332  1.00  57.86  O

ATOM    281    N    LYS A  71  23.420  90.807  9.041   1.00  60.40  N

ATOM    282    CA   LYS A  71  24.433  90.193  8.174   1.00  62.67  C

ATOM    283    CB   LYS A  71  24.982  91.207  7.166   1.00  62.59  C

ATOM    284    CG   LYS A  71  23.999  91.544  6.056   1.00  63.22  C

ATOM    285    CD   LYS A  71  24.634  92.387  4.973   1.00  64.60  C

ATOM    286    CE   LYS A  71  23.644  92.635  3.848   1.00  65.13  C

ATOM    287    NZ   LYS A  71  24.159  93.586  2.831   1.00  66.01  N

ATOM    288    C    LYS A  71  25.567  89.589  8.987   1.00  64.37  C

ATOM    289    O    LYS A  71  25.990  88.462  8.737   1.00  64.24  O

ATOM    290    N    ASP A  72  26.029  90.336  9.986   1.00  67.27  N

ATOM    291    CA   ASP A  72  27.153  89.928  10.820  1.00  70.03  C

ATOM    292    CB   ASP A  72  27.483  91.037  11.814  1.00  70.83  C

ATOM    293    CG   ASP A  72  28.294  92.162  11.177  1.00  73.07  C

ATOM    294    OD1  ASP A  72  27.828  92.764  10.174  1.00  75.44  O

ATOM    295    OD2  ASP A  72  29.412  92.511  11.611  1.00  74.89  O

ATOM    296    C    ASP A  72  26.923  88.614  11.551  1.00  71.40  C

ATOM    297    O    ASP A  72  27.875  87.895  11.851  1.00  71.59  O

ATOM    298    N    ARG A  73  25.658  88.287  11.805  1.00  73.23  N

ATOM    299    CA   ARG A  73  25.304  87.068  12.540  1.00  74.86  C

ATOM    300    CB  ARG A  73  24.241  87.380   13.602  1.00  75.53  C

ATOM    301    CG  ARG A  73  24.741  88.293   14.718  1.00  79.03  C

ATOM    302    CD  ARG A  73  23.959  88.151   16.043  1.00  84.58  C

ATOM    303    NE  ARG A  73  23.692  86.752   16.394  1.00  88.34  N

ATOM    304    CZ  ARG A  73  24.598  85.901   16.878  1.00  89.85  C

ATOM    305    NH1 ARG A  73  25.857  86.293   17.083  1.00  90.48  N

ATOM    306    NH2 ARG A  73  24.239  84.650   17.161  1.00  90.61  N

ATOM    307    C   ARG A  73  24.839  85.929   11.630  1.00  75.02  C

ATOM    308    O   ARG A  73  24.067  85.067   12.054  1.00  75.13  O

ATOM    309    N   ILE A  74  25.321  85.926   10.386  1.00  75.26  N

ATOM    310    CA  ILE A  74  24.969  84.885   9.420   1.00  75.36  C

ATOM    311    CB  ILE A  74  24.359  85.503   8.127   1.00  75.17  C

ATOM    312    CG1 ILE A  74  23.188  86.425   8.465   1.00  74.84  C

ATOM    313    CD1 ILE A  74  22.660  87.204   7.280   1.00  75.37  C

ATOM    314    CG2 ILE A  74  23.893  84.408   7.166   1.00  74.86  C

ATOM    315    C   ILE A  74  26.189  84.022   9.088   1.00  75.92  C

ATOM    316    O   ILE A  74  27.201  84.519   8.578   1.00  76.08  O

ATOM    317    N   SER A  75  26.090  82.730   9.386   1.00  76.26  N

ATOM    318    CA  SER A  75  27.155  81.784   9.072   1.00  76.63  C

ATOM    319    CB  SER A  75  27.184  80.641   10.094  1.00  77.05  C

ATOM    320    OG  SER A  75  26.007  79.839   10.009  1.00  78.24  O

ATOM    321    C   SER A  75  26.990  81.226   7.660   1.00  76.35  C

ATOM    322    O   SER A  75  27.918  81.285   6.855   1.00  76.40  O

ATOM    323    N   ASP A  76  25.798  80.703   7.372   1.00  75.95  N

ATOM    324    CA  ASP A  76  25.512  80.025   6.109   1.00  75.64  C

ATOM    325    CB  ASP A  76  24.528  78.875   6.332   1.00  76.36  C

ATOM    326    CG  ASP A  76  25.112  77.756   7.157   1.00  78.38  C

ATOM    327    OD1 ASP A  76  25.828  76.906   6.579   1.00  80.43  O

ATOM    328    OD2 ASP A  76  24.900  77.642   8.391   1.00  81.66  O

ATOM    329    C   ASP A  76  24.948  80.952   5.043   1.00  74.58  C

ATOM    330    O   ASP A  76  23.946  81.635   5.262   1.00  74.37  O

ATOM    331    N   TRP A  77  25.592  80.945   3.879   1.00  73.73  N

ATOM    332    CA  TRP A  77  25.148  81.728   2.730   1.00  72.88  C

ATOM    333    CB  TRP A  77  26.159  82.826   2.398   1.00  72.08  C

ATOM    334    CG  TRP A  77  26.345  83.854   3.455   1.00  68.72  C

ATOM    335    CD1 TRP A  77  27.105  83.748   4.582   1.00  67.14  C

ATOM    336    NE1 TRP A  77  27.038  84.911   5.313   1.00  66.79  N

ATOM    337    CE2 TRP A  77  26.228  85.800   4.657   1.00  66.47  C

ATOM    338    CD2 TRP A  77  25.776  85.163   3.478   1.00  66.40  C

ATOM    339    CE3 TRP A  77  24.926  85.870   2.620   1.00  65.70  C

ATOM    340    CZ3 TRP A  77  24.557  87.169   2.958   1.00  65.66  C

ATOM    341    CH2 TRP A  77  25.023  87.770   4.139   1.00  65.79  C

ATOM    342    CZ2 TRP A  77  25.858  87.104   5.000   1.00  65.98  C

ATOM    343    C   TRP A  77  25.020  80.808   1.529   1.00  73.58  C

ATOM    344    O   TRP A  77  25.727  79.802   1.434   1.00  73.41  O

ATOM    345    N   GLY A  78  24.127  81.159   0.610   1.00  74.27  N

ATOM    346    CA  GLY A  78  23.959  80.407  -0.623   1.00  75.77  C

ATOM    347    C   GLY A  78  23.491  81.313  -1.740   1.00  77.06  C

ATOM    348    O   GLY A  78  23.426  82.534  -1.567   1.00  77.12  O

ATOM    349    N   GLU A  79  23.157  80.725  -2.887   1.00  78.52  N

ATOM    350    CA  GLU A  79  22.685  81.517  -4.022   1.00  80.32  C

ATOM    351    CB  GLU A  79  23.710  81.532  -5.170   1.00  80.86  C

ATOM    352    CG  GLU A  79  24.083  80.152  -5.723   1.00  83.43  C

ATOM    353    CD  GLU A  79  24.713  80.234  -7.108   1.00  85.86  C

ATOM    354    OE1 GLU A  79  25.813  80.822  -7.235   1.00  86.43  O

ATOM    355    OE2 GLU A  79  24.107  79.708  -8.071   1.00  86.75  O

ATOM    356    C   GLU A  79  21.311  81.091  -4.518   1.00  80.80  C

ATOM    357    O   GLU A  79  20.948  79.917  -4.453   1.00  80.46  O

ATOM    358    N   LEU A  80  20.558  82.069  -5.012   1.00  81.81  N

ATOM    359    CA  LEU A  80  19.233  81.837  -5.582   1.00  82.81  C

ATOM    360    CB  LEU A  80  18.441  83.152  -5.596   1.00  82.78  C

ATOM    361    CG  LEU A  80  18.289  83.870  -4.254   1.00  83.30  C

ATOM    362    CD1 LEU A  80  17.545  85.189  -4.432   1.00  83.40  C

ATOM    363    CD2 LEU A  80  17.588  82.965  -3.238   1.00  83.57  C

ATOM    364    C   LEU A  80  19.343  81.256  -6.998   1.00  83.29  C

ATOM    365    O   LEU A  80  20.440  81.256  -7.570   1.00  83.54  O

ATOM    366    N   PRO A  81  18.235  80.753  -7.567   1.00  83.78  N

ATOM    367    CA  PRO A  81   18.221   80.340  -8.986    1.00   83.97   C

ATOM    368    CB  PRO A  81   16.758   79.937  -9.218    1.00   83.94   C

ATOM    369    CG  PRO A  81   16.267   79.535  -7.871    1.00   84.00   C

ATOM    370    CD  PRO A  81   16.927   80.513  -6.923    1.00   83.86   C

ATOM    371    C   PRO A  81   18.623   81.488  -9.926    1.00   84.09   C

ATOM    372    O   PRO A  81   18.910   81.267  -11.102   1.00   84.07   O

ATOM    373    N   ASN A  82   18.644   82.700  -9.376    1.00   84.20   N

ATOM    374    CA  ASN A  82   19.070   83.916  -10.064   1.00   83.96   C

ATOM    375    CB  ASN A  82   18.276   85.106  -9.492    1.00   84.25   C

ATOM    376    CG  ASN A  82   18.738   86.449  -10.026   1.00   85.14   C

ATOM    377    OD1 ASN A  82   18.869   86.643  -11.241   1.00   85.89   O

ATOM    378    ND2 ASN A  82   18.979   87.393  -9.115    1.00   84.89   N

ATOM    379    C   ASN A  82   20.586   84.137  -9.935    1.00   83.40   C

ATOM    380    O   ASN A  82   21.190   84.889  -10.709   1.00   83.24   O

ATOM    381    N   GLY A  83   21.191   83.461  -8.958    1.00   82.90   N

ATOM    382    CA  GLY A  83   22.597   83.634  -8.626    1.00   82.10   C

ATOM    383    C   GLY A  83   22.845   84.924  -7.863    1.00   81.49   C

ATOM    384    O   GLY A  83   23.382   85.883  -8.430    1.00   81.74   O

ATOM    385    N   THR A  84   22.437   84.944  -6.590    1.00   80.61   N

ATOM    386    CA  THR A  84   22.609   86.097  -5.687    1.00   79.41   C

ATOM    387    CB  THR A  84   21.290   86.893  -5.543    1.00   79.60   C

ATOM    388    OG1 THR A  84   20.718   87.127  -6.836    1.00   80.05   O

ATOM    389    CG2 THR A  84   21.561   88.322  -5.007    1.00   79.91   C

ATOM    390    C   THR A  84   23.081   85.643  -4.302    1.00   78.07   C

ATOM    391    O   THR A  84   22.728   84.557  -3.841    1.00   78.47   O

ATOM    392    N   ARG A  85   23.866   86.489  -3.643    1.00   75.99   N

ATOM    393    CA  ARG A  85   24.443   86.177  -2.338    1.00   73.77   C

ATOM    394    CB  ARG A  85   25.768   86.943  -2.184    1.00   74.21   C

ATOM    395    CG  ARG A  85   26.453   86.829  -0.833    1.00   75.15   C

ATOM    396    CD  ARG A  85   27.404   85.638  -0.725    1.00   75.91   C

ATOM    397    NE  ARG A  85   28.213   85.731   0.487    1.00   76.30   N

ATOM    398    CZ  ARG A  85   28.957   84.739   0.972    1.00   77.02   C

ATOM    399    NH1 ARG A  85   29.005   83.560   0.352    1.00   76.24   N

ATOM    400    NH2 ARG A  85   29.655   84.929   2.086    1.00   77.19   N

ATOM    401    C   ARG A  85   23.457   86.502  -1.199    1.00   71.72   C

ATOM    402    O   ARG A  85   23.415   87.632  -0.696    1.00   71.91   O

ATOM    403    N   VAL A  86   22.653   85.514  -0.809    1.00   68.61   N

ATOM    404    CA  VAL A  86   21.660   85.693   0.262    1.00   65.46   C

ATOM    405    CB  VAL A  86   20.191   85.642  -0.265    1.00   65.32   C

ATOM    406    CG1 VAL A  86   19.977   86.633  -1.394    1.00   64.79   C

ATOM    407    CG2 VAL A  86   19.822   84.250  -0.709    1.00   65.00   C

ATOM    408    C   VAL A  86   21.866   84.656   1.372    1.00   63.06   C

ATOM    409    O   VAL A  86   22.543   83.649   1.144    1.00   63.20   O

ATOM    410    N   PRO A  87   21.301   84.887   2.563    1.00   60.50   N

ATOM    411    CA  PRO A  87   21.399   83.907   3.649    1.00   58.23   C

ATOM    412    CB  PRO A  87   20.570   84.544   4.774    1.00   58.22   C

ATOM    413    CG  PRO A  87   20.590   85.999   4.478    1.00   59.47   C

ATOM    414    CD  PRO A  87   20.535   86.082   2.986    1.00   60.10   C

ATOM    415    C   PRO A  87   20.797   82.564   3.237    1.00   56.09   C

ATOM    416    O   PRO A  87   19.802   82.524   2.513    1.00   55.24   O

ATOM    417    N   MET A  88   21.416   81.479   3.681    1.00   54.23   N

ATOM    418    CA  MET A  88   20.866   80.142   3.458    1.00   53.19   C

ATOM    419    CB  MET A  88   21.638   79.111   4.295    1.00   54.18   C

ATOM    420    CG  MET A  88   21.273   77.645   4.025    1.00   57.50   C

ATOM    421    SD  MET A  88   21.341   77.213   2.247    1.00   65.32   S

ATOM    422    CE  MET A  88   23.113   77.148   2.002    1.00   62.88   C

ATOM    423    C   MET A  88   19.363   80.103   3.775    1.00   50.99   C

ATOM    424    O   MET A  88   18.565   79.594   2.979    1.00   49.59   O

ATOM    425    N   GLU A  89   18.982   80.688   4.918    1.00   48.97   N

ATOM    426    CA  GLU A  89   17.575   80.754   5.317    1.00   46.86   C

ATOM    427    CB  GLU A  89   17.392   81.686   6.522    1.00   45.85   C

ATOM    428    CG  GLU A  89   15.944   81.803   6.991    1.00   45.51   C

ATOM    429    CD  GLU A  89   15.803   82.541   8.303    1.00   44.03   C

ATOM    430    OE1 GLU A  89   16.819   83.008   8.856    1.00   47.34   O

ATOM    431    OE2 GLU A  89   14.671   82.638   8.790    1.00   44.02   O

ATOM    432    C   GLU A  89   16.653   81.168   4.171    1.00   46.50   C

ATOM    433    O   GLU A  89   15.612   80.548   3.962    1.00   46.41   O

ATOM    434  N    VAL A  90  17.031  82.215  3.429   1.00  46.05  N

ATOM    435  CA   VAL A  90  16.243  82.669  2.275   1.00  45.86  C

ATOM    436  CB   VAL A  90  16.759  84.018  1.725   1.00  46.25  C

ATOM    437  CG1  VAL A  90  15.966  84.431  0.491   1.00  45.50  C

ATOM    438  CG2  VAL A  90  16.663  85.102  2.800   1.00  46.57  C

ATOM    439  C    VAL A  90  16.234  81.639  1.137   1.00  45.66  C

ATOM    440  O    VAL A  90  15.210  81.399  0.525   1.00  45.75  O

ATOM    441  N    VAL A  91  17.389  81.053  0.851   1.00  45.99  N

ATOM    442  CA   VAL A  91  17.490  80.034 -0.197   1.00  46.17  C

ATOM    443  CB   VAL A  91  18.913  79.465 -0.279   1.00  46.54  C

ATOM    444  CG1  VAL A  91  18.975  78.292 -1.284   1.00  47.68  C

ATOM    445  CG2  VAL A  91  19.892  80.556 -0.674   1.00  48.34  C

ATOM    446  C    VAL A  91  16.496  78.909  0.094   1.00  44.94  C

ATOM    447  O    VAL A  91  15.631  78.603 -0.729   1.00  45.36  O

ATOM    448  N    LEU A  92  16.591  78.352  1.302   1.00  43.94  N

ATOM    449  CA   LEU A  92  15.704  77.260  1.749   1.00  42.33  C

ATOM    450  CB   LEU A  92  16.106  76.772  3.137   1.00  40.99  C

ATOM    451  CG   LEU A  92  17.577  76.417  3.316   1.00  40.75  C

ATOM    452  CD1  LEU A  92  17.798  75.867  4.711   1.00  37.63  C

ATOM    453  CD2  LEU A  92  18.061  75.410  2.247   1.00  40.38  C

ATOM    454  C    LEU A  92  14.245  77.641  1.742   1.00  42.09  C

ATOM    455  O    LEU A  92  13.401  76.889  1.243   1.00  41.96  O

ATOM    456  N    LEU A  93  13.936  78.812  2.289   1.00  42.17  N

ATOM    457  CA   LEU A  93  12.556  79.280  2.328   1.00  43.42  C

ATOM    458  CB   LEU A  93  12.461  80.632  3.051   1.00  42.52  C

ATOM    459  CG   LEU A  93  12.461  80.645  4.589   1.00  42.30  C

ATOM    460  CD1  LEU A  93  12.576  82.074  5.095   1.00  39.64  C

ATOM    461  CD2  LEU A  93  11.117  80.069  5.107   1.00  39.20  C

ATOM    462  C    LEU A  93  11.947  79.382  0.921   1.00  44.51  C

ATOM    463  O    LEU A  93  10.823  78.940  0.691   1.00  44.42  O

ATOM    464  N    LYS A  94  12.690  79.981 -0.012   1.00  46.08  N

ATOM    465  CA   LYS A  94  12.222  80.098 -1.391   1.00  47.69  C

ATOM    466  CB   LYS A  94  13.266  80.807 -2.254   1.00  48.80  C

ATOM    467  CG   LYS A  94  13.146  82.329 -2.195   1.00  52.89  C

ATOM    468  CD   LYS A  94  14.133  83.009 -3.126   1.00  57.20  C

ATOM    469  CE   LYS A  94  13.761  82.810 -4.598   1.00  58.87  C

ATOM    470  NZ   LYS A  94  12.411  83.360 -4.919   1.00  60.23  N

ATOM    471  C    LYS A  94  11.903  78.730 -1.981   1.00  47.52  C

ATOM    472  O    LYS A  94  10.870  78.564 -2.633   1.00  48.02  O

ATOM    473  N    LYS A  95  12.792  77.766 -1.733   1.00  47.55  N

ATOM    474  CA   LYS A  95  12.615  76.380 -2.185   1.00  48.35  C

ATOM    475  CB   LYS A  95  13.836  75.536 -1.829   1.00  48.23  C

ATOM    476  CG   LYS A  95  15.023  75.801 -2.747   1.00  48.74  C

ATOM    477  CD   LYS A  95  16.293  75.188 -2.212   1.00  50.92  C

ATOM    478  CE   LYS A  95  16.392  73.705 -2.529   1.00  53.76  C

ATOM    479  NZ   LYS A  95  16.339  73.414 -3.999   1.00  55.34  N

ATOM    480  C    LYS A  95  11.351  75.706 -1.659   1.00  48.52  C

ATOM    481  O    LYS A  95  10.770  74.872 -2.358   1.00  48.90  O

ATOM    482  N    VAL A  96  10.921  76.056 -0.444   1.00  48.20  N

ATOM    483  CA   VAL A  96  9.759   75.395  0.149   1.00  48.68  C

ATOM    484  CB   VAL A  96  10.001  74.989  1.620   1.00  48.64  C

ATOM    485  CG1  VAL A  96  11.105  73.977  1.718   1.00  45.61  C

ATOM    486  CG2  VAL A  96  10.301  76.238  2.498   1.00  47.01  C

ATOM    487  C    VAL A  96  8.469   76.211  0.082   1.00  50.79  C

ATOM    488  O    VAL A  96  7.412   75.751  0.544   1.00  50.14  O

ATOM    489  N    SER A  97  8.547   77.419 -0.476   1.00  52.75  N

ATOM    490  CA   SER A  97  7.384   78.301 -0.523   1.00  55.97  C

ATOM    491  CB   SER A  97  7.820   79.751 -0.306   1.00  56.04  C

ATOM    492  OG   SER A  97  8.364   79.912  0.999   1.00  53.48  O

ATOM    493  C    SER A  97  6.572   78.124 -1.816   1.00  58.83  C

ATOM    494  O    SER A  97  7.097   78.270 -2.921   1.00  60.33  O

ATOM    495  N    SER A  98  5.294   77.767 -1.667   1.00  61.85  N

ATOM    496  CA   SER A  98  4.397   77.478 -2.805   1.00  63.61  C

ATOM    497  CB   SER A  98  5.081   76.573 -3.822   1.00  63.67  C

ATOM    498  OG   SER A  98  5.317   75.300 -3.246   1.00  63.53  O

ATOM    499  C    SER A  98  3.120   76.797 -2.304   1.00  65.08  C

ATOM    500  O    SER A  98  2.764   76.902 -1.125   1.00  65.04  O

ATOM    501  N    GLY A 99   2.442  76.091 -3.204  1.00  66.21  N

ATOM    502  CA   GLY A 99   1.192  75.403 -2.892  1.00  67.46  C

ATOM    503  C    GLY A 99   0.948  74.924 -1.464  1.00  67.88  C

ATOM    504  O    GLY A 99  -0.086  75.258 -0.860  1.00  68.29  O

ATOM    505  N    PHE A 100  1.877  74.127 -0.924  1.00  68.05  N

ATOM    506  CA   PHE A 100  1.723  73.626  0.436  1.00  67.53  C

ATOM    507  CB   PHE A 100  2.873  72.738  0.871  1.00  68.29  C

ATOM    508  CG   PHE A 100  2.530  71.844  2.047  1.00  69.62  C

ATOM    509  CD1  PHE A 100  1.249  71.278  2.168  1.00  70.09  C

ATOM    510  CE1  PHE A 100  0.933  70.435  3.245  1.00  70.04  C

ATOM    511  CZ   PHE A 100  1.906  70.147  4.214  1.00  69.68  C

ATOM    512  CE2  PHE A 100  3.181  70.698  4.103  1.00  69.67  C

ATOM    513  CD2  PHE A 100  3.488  71.552  3.025  1.00  70.39  C

ATOM    514  C    PHE A 100  1.617  74.720  1.453  1.00  66.54  C

ATOM    515  O    PHE A 100  1.946  75.873  1.193  1.00  68.10  O

ATOM    516  N    SER A 101  1.174  74.341  2.637  1.00  64.56  N

ATOM    517  CA   SER A 101  0.954  75.295  3.693  1.00  61.98  C

ATOM    518  CB   SER A 101 -0.524  75.693  3.717  1.00  62.34  C

ATOM    519  OG   SER A 101 -1.344  74.533  3.712  1.00  64.11  O

ATOM    520  C    SER A 101  1.379  74.726  5.036  1.00  59.07  C

ATOM    521  O    SER A 101  0.982  75.260  6.087  1.00  60.11  O

ATOM    522  N    GLY A 102  2.170  73.649  5.013  1.00  55.16  N

ATOM    523  CA   GLY A 102  2.732  73.096  6.245  1.00  49.51  C

ATOM    524  C    GLY A 102  3.986  73.857  6.676  1.00  46.58  C

ATOM    525  O    GLY A 102  4.576  73.592  7.726  1.00  43.90  O

ATOM    526  N    VAL A 103  4.411  74.794  5.840  1.00  44.62  N

ATOM    527  CA   VAL A 103  5.521  75.673  6.162  1.00  44.58  C

ATOM    528  CB   VAL A 103  6.738  75.384  5.255  1.00  44.89  C

ATOM    529  CG1  VAL A 103  7.832  76.366  5.505  1.00  46.40  C

ATOM    530  CG2  VAL A 103  7.282  73.964  5.503  1.00  45.56  C

ATOM    531  C    VAL A 103  5.057  77.124  6.013  1.00  43.92  C

ATOM    532  O    VAL A 103  4.370  77.458  5.049  1.00  43.86  O

ATOM    533  N    ILE A 104  5.427  77.982  6.961  1.00  43.35  N

ATOM    534  CA   ILE A 104  5.168  79.411  6.824  1.00  42.66  C

ATOM    535  CB   ILE A 104  5.520  80.165  8.122  1.00  43.40  C

ATOM    536  CG1  ILE A 104  4.339  80.057  9.077  1.00  44.47  C

ATOM    537  CD1  ILE A 104  4.527  80.787  10.332 1.00  50.46  C

ATOM    538  CG2  ILE A 104  5.877  81.660  7.853  1.00  41.37  C

ATOM    539  C    ILE A 104  5.961  79.925  5.622  1.00  42.85  C

ATOM    540  O    ILE A 104  7.184  79.743  5.536  1.00  41.68  O

ATOM    541  N    ARG A 105  5.241  80.535  4.691  1.00  42.70  N

ATOM    542  CA   ARG A 105  5.807  80.875  3.395  1.00  44.62  C

ATOM    543  CB   ARG A 105  4.690  80.815  2.360  1.00  46.35  C

ATOM    544  CG   ARG A 105  5.065  81.242  0.972  1.00  53.53  C

ATOM    545  CD   ARG A 105  4.460  80.351 -0.099  1.00  61.61  C

ATOM    546  NE   ARG A 105  3.071  80.019  0.185  1.00  65.80  N

ATOM    547  CZ   ARG A 105  2.156  79.818 -0.763  1.00  68.07  C

ATOM    548  NH1  ARG A 105  2.489  79.894 -2.060  1.00  69.01  N

ATOM    549  NH2  ARG A 105  0.907  79.535 -0.414  1.00  68.72  N

ATOM    550  C    ARG A 105  6.464  82.255  3.412  1.00  43.35  C

ATOM    551  O    ARG A 105  5.955  83.180  4.045  1.00  40.91  O

ATOM    552  N    LEU A 106  7.597  82.359  2.722  1.00  42.75  N

ATOM    553  CA   LEU A 106  8.288  83.624  2.481  1.00  43.28  C

ATOM    554  CB   LEU A 106  9.746  83.349  2.126  1.00  42.30  C

ATOM    555  CG   LEU A 106  10.653 84.564  1.905  1.00  42.45  C

ATOM    556  CD1  LEU A 106  10.906 85.341  3.204  1.00  40.95  C

ATOM    557  CD2  LEU A 106  11.993 84.148  1.293  1.00  40.34  C

ATOM    558  C    LEU A 106  7.601  84.394  1.350  1.00  44.07  C

ATOM    559  O    LEU A 106  7.620  83.960  0.206  1.00  44.25  O

ATOM    560  N    LEU A 107  6.979  85.521  1.683  1.00  44.63  N

ATOM    561  CA   LEU A 107  6.241  86.316  0.712  1.00  45.98  C

ATOM    562  CB   LEU A 107  5.123  87.107  1.401  1.00  46.13  C

ATOM    563  CG   LEU A 107  4.143  86.246  2.202  1.00  46.97  C

ATOM    564  CD1  LEU A 107  3.237  87.069  3.085  1.00  47.43  C

ATOM    565  CD2  LEU A 107  3.330  85.376  1.239  1.00  49.67  C

ATOM    566  C    LEU A 107  7.145  87.267 -0.066  1.00  46.90  C

ATOM    567  O    LEU A 107  6.793  87.686 -1.177  1.00  46.82  O

ATOM    568   N   ASP A 108   8.302    87.601   0.511   1.00   47.11   N

ATOM    569   CA  ASP A 108   9.241    88.537  -0.108   1.00   47.79   C

ATOM    570   CB  ASP A 108   8.543    89.875  -0.430   1.00   47.83   C

ATOM    571   CG  ASP A 108   9.311    90.725  -1.464   1.00   50.15   C

ATOM    572   OD1 ASP A 108   10.299   90.251  -2.085   1.00   50.90   O

ATOM    573   OD2 ASP A 108   8.978    91.903  -1.710   1.00   52.00   O

ATOM    574   C   ASP A 108   10.392   88.791   0.841   1.00   48.02   C

ATOM    575   O   ASP A 108   10.319   88.447   2.025   1.00   46.97   O

ATOM    576   N   TRP A 109   11.453   89.399   0.318   1.00   48.18   N

ATOM    577   CA  TRP A 109   12.613   89.748   1.114   1.00   48.85   C

ATOM    578   CB  TRP A 109   13.598   88.588   1.170   1.00   48.93   C

ATOM    579   CG  TRP A 109   14.148   88.237  -0.171   1.00   51.68   C

ATOM    580   CD1 TRP A 109   13.543   87.478  -1.137   1.00   52.64   C

ATOM    581   NE1 TRP A 109   14.354   87.383  -2.244   1.00   54.00   N

ATOM    582   CE2 TRP A 109   15.509   88.084  -2.013   1.00   54.40   C

ATOM    583   CD2 TRP A 109   15.407   88.645  -0.715   1.00   53.99   C

ATOM    584   CE3 TRP A 109   16.470   89.423  -0.236   1.00   55.22   C

ATOM    585   CZ3 TRP A 109   17.577   89.625  -1.056   1.00   56.91   C

ATOM    586   CH2 TRP A 109   17.641   89.061  -2.348   1.00   57.27   C

ATOM    587   CZ2 TRP A 109   16.621   88.288  -2.839   1.00   55.31   C

ATOM    588   C   TRP A 109   13.302   90.989   0.555   1.00   49.39   C

ATOM    589   O   TRP A 109   13.160   91.316  -0.638   1.00   49.52   O

ATOM    590   N   PHE A 110   14.043   91.672   1.425   1.00   49.52   N

ATOM    591   CA  PHE A 110   14.737   92.912   1.077   1.00   50.21   C

ATOM    592   CB  PHE A 110   14.005   94.130   1.649   1.00   49.95   C

ATOM    593   CG  PHE A 110   12.583   94.259   1.182   1.00   51.89   C

ATOM    594   CD1 PHE A 110   12.268   95.026   0.061   1.00   53.85   C

ATOM    595   CE1 PHE A 110   10.950   95.139  -0.376   1.00   54.01   C

ATOM    596   CZ  PHE A 110   9.941    94.477   0.310   1.00   54.23   C

ATOM    597   CE2 PHE A 110   10.249   93.710   1.426   1.00   53.04   C

ATOM    598   CD2 PHE A 110   11.559   93.611   1.855   1.00   52.18   C

ATOM    599   C   PHE A 110   16.126   92.848   1.657   1.00   50.39   C

ATOM    600   O   PHE A 110   16.331   92.251   2.711   1.00   49.25   O

ATOM    601   N   GLU A 111   17.087   93.452   0.966   1.00   51.10   N

ATOM    602   CA  GLU A 111   18.440   93.541   1.494   1.00   52.22   C

ATOM    603   CB  GLU A 111   19.450   93.076   0.457   1.00   52.56   C

ATOM    604   CG  GLU A 111   20.896   93.340   0.835   1.00   54.50   C

ATOM    605   CD  GLU A 111   21.857   92.662  -0.109   1.00   57.61   C

ATOM    606   OE1 GLU A 111   21.513   92.561  -1.309   1.00   60.12   O

ATOM    607   OE2 GLU A 111   22.937   92.211   0.348   1.00   59.23   O

ATOM    608   C   GLU A 111   18.751   94.974   1.938   1.00   52.56   C

ATOM    609   O   GLU A 111   18.340   95.943   1.290   1.00   53.03   O

ATOM    610   N   ARG A 112   19.470   95.084   3.050   1.00   52.37   N

ATOM    611   CA  ARG A 112   19.880   96.362   3.605   1.00   52.15   C

ATOM    612   CB  ARG A 112   19.204   96.601   4.957   1.00   51.55   C

ATOM    613   CG  ARG A 112   17.795   97.170   4.862   1.00   50.03   C

ATOM    614   CD  ARG A 112   17.101   97.229   6.225   1.00   49.06   C

ATOM    615   NE  ARG A 112   15.825   97.939   6.172   1.00   47.63   N

ATOM    616   CZ  ARG A 112   15.036   98.135   7.223   1.00   48.41   C

ATOM    617   NH1 ARG A 112   15.379   97.664   8.420   1.00   47.11   N

ATOM    618   NH2 ARG A 112   13.895   98.797   7.078   1.00   48.44   N

ATOM    619   C   ARG A 112   21.380   96.312   3.789   1.00   52.90   C

ATOM    620   O   ARG A 112   21.972   95.227   3.727   1.00   52.95   O

ATOM    621   N   PRO A 113   22.008   97.466   4.027   1.00   53.80   N

ATOM    622   CA  PRO A 113   23.463   97.519   4.222   1.00   53.98   C

ATOM    623   CB  PRO A 113   23.696   98.958   4.718   1.00   54.67   C

ATOM    624   CG  PRO A 113   22.595   99.746   4.065   1.00   54.14   C

ATOM    625   CD  PRO A 113   21.396   98.811   4.112   1.00   54.32   C

ATOM    626   C   PRO A 113   23.998   96.489   5.220   1.00   54.07   C

ATOM    627   O   PRO A 113   24.980   95.812   4.914   1.00   54.49   O

ATOM    628   N   ASP A 114   23.373   96.342   6.382   1.00   54.16   N

ATOM    629   CA  ASP A 114   23.903   95.378   7.346   1.00   54.11   C

ATOM    630   CB  ASP A 114   24.430   96.112   8.575   1.00   55.71   C

ATOM    631   CG  ASP A 114   25.631   96.989   8.245   1.00   58.46   C

ATOM    632   OD1 ASP A 114   25.423   98.057   7.607   1.00   61.78   O

ATOM    633   OD2 ASP A 114   26.805   96.681   8.573   1.00   60.03   O

ATOM    634   C   ASP A 114   22.937   94.269   7.755   1.00   52.78   C

ATOM    635  O   ASP A 114   23.188   93.548   8.727   1.00  53.03  O

ATOM    636  N   SER A 115   21.852   94.111   6.999   1.00  50.98  N

ATOM    637  CA  SER A 115   20.856   93.105   7.331   1.00  48.41  C

ATOM    638  CB  SER A 115   19.960   93.649   8.439   1.00  48.04  C

ATOM    639  OG  SER A 115   18.997   94.528   7.893   1.00  45.84  O

ATOM    640  C   SER A 115   19.978   92.666   6.155   1.00  47.32  C

ATOM    641  O   SER A 115   19.987   93.285   5.096   1.00  46.92  O

ATOM    642  N   PHE A 116   19.198   91.609   6.381   1.00  45.66  N

ATOM    643  CA  PHE A 116   18.171   91.174   5.446   1.00  44.29  C

ATOM    644  CB  PHE A 116   18.457   89.746   4.994   1.00  44.76  C

ATOM    645  CG  PHE A 116   19.567   89.632   3.980   1.00  45.24  C

ATOM    646  CD1 PHE A 116   20.892   89.484   4.385   1.00  45.34  C

ATOM    647  CE1 PHE A 116   21.915   89.360   3.447   1.00  47.24  C

ATOM    648  CZ  PHE A 116   21.614   89.387   2.077   1.00  46.18  C

ATOM    649  CE2 PHE A 116   20.291   89.531   1.661   1.00  48.08  C

ATOM    650  CD2 PHE A 116   19.275   89.646   2.615   1.00  47.94  C

ATOM    651  C   PHE A 116   16.824   91.238   6.141   1.00  43.43  C

ATOM    652  O   PHE A 116   16.721   90.945   7.333   1.00  42.72  O

ATOM    653  N   VAL A 117   15.797   91.641   5.411   1.00  42.24  N

ATOM    654  CA  VAL A 117   14.450   91.681   5.945   1.00  41.74  C

ATOM    655  CB  VAL A 117   13.837   93.087   5.818   1.00  41.89  C

ATOM    656  CG1 VAL A 117   12.473   93.136   6.447   1.00  41.40  C

ATOM    657  CG2 VAL A 117   14.753   94.122   6.451   1.00  42.52  C

ATOM    658  C   VAL A 117   13.578   90.652   5.209   1.00  41.80  C

ATOM    659  O   VAL A 117   13.507   90.660   3.974   1.00  40.77  O

ATOM    660  N   LEU A 118   12.934   89.765   5.974   1.00  41.04  N

ATOM    661  CA  LEU A 118   12.094   88.693   5.410   1.00  40.22  C

ATOM    662  CB  LEU A 118   12.520   87.337   5.977   1.00  39.98  C

ATOM    663  CG  LEU A 118   13.795   86.695   5.423   1.00  40.10  C

ATOM    664  CD1 LEU A 118   15.014   87.562   5.619   1.00  42.56  C

ATOM    665  CD2 LEU A 118   14.032   85.325   6.063   1.00  39.40  C

ATOM    666  C   LEU A 118   10.635   88.939   5.720   1.00  40.25  C

ATOM    667  O   LEU A 118   10.275   89.223   6.861   1.00  39.35  O

ATOM    668  N   ILE A 119   9.795    88.842   4.700   1.00  39.45  N

ATOM    669  CA  ILE A 119   8.370    89.028   4.876   1.00  40.37  C

ATOM    670  CB  ILE A 119   7.774    89.921   3.756   1.00  40.19  C

ATOM    671  CG1 ILE A 119   8.555    91.248   3.612   1.00  41.49  C

ATOM    672  CD1 ILE A 119   8.540    92.131   4.855   1.00  40.16  C

ATOM    673  CG2 ILE A 119   6.296    90.136   3.989   1.00  39.40  C

ATOM    674  C   ILE A 119   7.748    87.638   4.823   1.00  41.09  C

ATOM    675  O   ILE A 119   7.793    86.966   3.788   1.00  40.59  O

ATOM    676  N   LEU A 120   7.167    87.222   5.939   1.00  41.43  N

ATOM    677  CA  LEU A 120   6.634    85.872   6.076   1.00  42.78  C

ATOM    678  CB  LEU A 120   7.355    85.144   7.216   1.00  41.61  C

ATOM    679  CG  LEU A 120   8.868    85.010   7.046   1.00  40.99  C

ATOM    680  CD1 LEU A 120   9.558    84.928   8.402   1.00  43.47  C

ATOM    681  CD2 LEU A 120   9.234    83.785   6.187   1.00  42.48  C

ATOM    682  C   LEU A 120   5.138    85.922   6.330   1.00  44.08  C

ATOM    683  O   LEU A 120   4.604    86.963   6.715   1.00  44.77  O

ATOM    684  N   GLU A 121   4.449    84.808   6.109   1.00  45.28  N

ATOM    685  CA  GLU A 121   3.026    84.738   6.436   1.00  47.09  C

ATOM    686  CB  GLU A 121   2.430    83.409   5.985   1.00  47.99  C

ATOM    687  CG  GLU A 121   2.534    83.123   4.497   1.00  49.97  C

ATOM    688  CD  GLU A 121   1.959    81.759   4.170   1.00  53.32  C

ATOM    689  OE1 GLU A 121   0.911    81.714   3.506   1.00  55.61  O

ATOM    690  OE2 GLU A 121   2.548    80.735   4.586   1.00  52.97  O

ATOM    691  C   GLU A 121   2.841    84.862   7.938   1.00  47.78  C

ATOM    692  O   GLU A 121   3.753    84.550   8.711   1.00  47.35  O

ATOM    693  N   ARG A 122   1.670    85.326   8.351   1.00  48.92  N

ATOM    694  CA  ARG A 122   1.369    85.439   9.766   1.00  50.98  C

ATOM    695  CB  ARG A 122   1.555    86.883   10.257  1.00  50.78  C

ATOM    696  CG  ARG A 122   1.196    87.085   11.730  1.00  51.57  C

ATOM    697  CD  ARG A 122   1.716    88.383   12.349  1.00  51.63  C

ATOM    698  NE  ARG A 122   1.119    89.578   11.744  1.00  52.11  N

ATOM    699  CZ  ARG A 122  -0.133    89.977   11.951  1.00  51.61  C

ATOM    700  NH1 ARG A 122  -0.937    89.274   12.741  1.00  51.42  N

ATOM    701  NH2 ARG A 122  -0.588    91.070   11.354  1.00  50.64  N

ATOM    702   C    ARG A 122  -0.054   84.965   10.017  1.00  52.37  C

ATOM    703   O    ARG A 122  -1.005   85.749   9.922   1.00  52.94  O

ATOM    704   N    PRO A 123  -0.211   83.682   10.328  1.00  53.57  N

ATOM    705   CA   PRO A 123  -1.529   83.141   10.672  1.00  54.00  C

ATOM    706   CB   PRO A 123  -1.227   81.669   10.973  1.00  54.39  C

ATOM    707   CG   PRO A 123   0.057   81.394   10.250  1.00  54.18  C

ATOM    708   CD   PRO A 123   0.845   82.652   10.398  1.00  53.87  C

ATOM    709   C    PRO A 123  -2.012   83.835   11.928  1.00  54.39  C

ATOM    710   O    PRO A 123  -1.172   84.333   12.676  1.00  54.50  O

ATOM    711   N    GLU A 124  -3.322   83.862   12.164  1.00  54.85  N

ATOM    712   CA   GLU A 124  -3.859   84.533   13.348  1.00  55.63  C

ATOM    713   CB   GLU A 124  -3.870   86.046   13.089  1.00  56.97  C

ATOM    714   CG   GLU A 124  -3.856   86.946   14.335  1.00  62.93  C

ATOM    715   CD   GLU A 124  -4.020   88.417   13.933  1.00  69.90  C

ATOM    716   OE1  GLU A 124  -4.962   88.742   13.153  1.00  72.13  O

ATOM    717   OE2  GLU A 124  -3.195   89.256   14.385  1.00  71.98  O

ATOM    718   C    GLU A 124  -5.270   84.018   13.671  1.00  53.97  C

ATOM    719   O    GLU A 124  -6.093   83.910   12.764  1.00  54.52  O

ATOM    720   N    PRO A 125  -5.563   83.673   14.930  1.00  52.32  N

ATOM    721   CA   PRO A 125  -4.601   83.673   16.040  1.00  51.14  C

ATOM    722   CB   PRO A 125  -5.504   83.553   17.275  1.00  51.19  C

ATOM    723   CG   PRO A 125  -6.689   82.766   16.783  1.00  50.94  C

ATOM    724   CD   PRO A 125  -6.906   83.255   15.374  1.00  51.87  C

ATOM    725   C    PRO A 125  -3.694   82.453   15.970  1.00  50.27  C

ATOM    726   O    PRO A 125  -4.057   81.436   15.379  1.00  49.98  O

ATOM    727   N    VAL A 126  -2.526   82.562   16.588  1.00  49.17  N

ATOM    728   CA   VAL A 126  -1.525   81.526   16.500  1.00  48.07  C

ATOM    729   CB   VAL A 126  -0.508   81.866   15.373  1.00  48.55  C

ATOM    730   CG1  VAL A 126   0.307   83.104   15.726  1.00  49.90  C

ATOM    731   CG2  VAL A 126   0.400   80.711   15.096  1.00  50.31  C

ATOM    732   C    VAL A 126  -0.848   81.346   17.855  1.00  46.31  C

ATOM    733   O    VAL A 126  -0.787   82.290   18.644  1.00  46.40  O

ATOM    734   N    GLN A 127  -0.360   80.129   18.117  1.00  43.89  N

ATOM    735   CA   GLN A 127   0.495   79.825   19.270  1.00  41.91  C

ATOM    736   CB   GLN A 127  -0.356   79.311   20.438  1.00  41.96  C

ATOM    737   CG   GLN A 127   0.414   79.085   21.751  1.00  41.25  C

ATOM    738   CD   GLN A 127  -0.498   78.618   22.880  1.00  41.99  C

ATOM    739   OE1  GLN A 127  -1.346   77.744   22.688  1.00  41.61  O

ATOM    740   NE2  GLN A 127  -0.336   79.214   24.052  1.00  40.70  N

ATOM    741   C    GLN A 127   1.500   78.750   18.868  1.00  41.00  C

ATOM    742   O    GLN A 127   1.136   77.807   18.153  1.00  40.30  O

ATOM    743   N    ASP A 128   2.755   78.874   19.307  1.00  40.28  N

ATOM    744   CA   ASP A 128   3.719   77.829   18.995  1.00  39.77  C

ATOM    745   CB   ASP A 128   5.174   78.319   19.018  1.00  40.70  C

ATOM    746   CG   ASP A 128   5.670   78.691   20.390  1.00  42.88  C

ATOM    747   OD1  ASP A 128   5.553   77.903   21.369  1.00  46.75  O

ATOM    748   OD2  ASP A 128   6.231   79.788   20.562  1.00  48.33  O

ATOM    749   C    ASP A 128   3.482   76.609   19.881  1.00  39.44  C

ATOM    750   O    ASP A 128   2.898   76.723   20.978  1.00  38.51  O

ATOM    751   N    LEU A 129   3.908   75.443   19.392  1.00  37.35  N

ATOM    752   CA   LEU A 129   3.665   74.196   20.084  1.00  35.60  C

ATOM    753   CB   LEU A 129   4.146   73.015   19.224  1.00  33.96  C

ATOM    754   CG   LEU A 129   3.950   71.607   19.773  1.00  34.42  C

ATOM    755   CD1  LEU A 129   2.485   71.352   20.108  1.00  29.98  C

ATOM    756   CD2  LEU A 129   4.490   70.573   18.768  1.00  33.34  C

ATOM    757   C    LEU A 129   4.281   74.165   21.489  1.00  35.69  C

ATOM    758   O    LEU A 129   3.730   73.565   22.403  1.00  34.94  O

ATOM    759   N    PHE A 130   5.422   74.804   21.659  1.00  36.83  N

ATOM    760   CA   PHE A 130   6.047   74.850   22.976  1.00  38.88  C

ATOM    761   CB   PHE A 130   7.342   75.665   22.930  1.00  39.30  C

ATOM    762   CG   PHE A 130   8.070   75.714   24.254  1.00  42.49  C

ATOM    763   CD1  PHE A 130   7.678   76.621   25.251  1.00  45.52  C

ATOM    764   CE1  PHE A 130   8.349   76.680   26.489  1.00  46.12  C

ATOM    765   CZ   PHE A 130   9.404   75.807   26.747  1.00  46.89  C

ATOM    766   CE2  PHE A 130   9.806   74.886   25.758  1.00  47.58  C

ATOM    767   CD2  PHE A 130   9.132   74.851   24.514  1.00  44.28  C

ATOM    768   C    PHE A 130   5.099   75.492   23.989  1.00  39.51  C

ATOM    769  O   PHE A 130  4.849   74.931  25.064  1.00  38.80  O

ATOM    770  N   ASP A 131  4.596   76.679  23.657  1.00  40.69  N

ATOM    771  CA  ASP A 131  3.719   77.401  24.583  1.00  42.23  C

ATOM    772  CB  ASP A 131  3.418   78.805  24.088  1.00  43.13  C

ATOM    773  CG  ASP A 131  4.620   79.699  24.113  1.00  44.46  C

ATOM    774  OD1 ASP A 131  5.574   79.431  24.874  1.00  47.95  O

ATOM    775  OD2 ASP A 131  4.702   80.700  23.375  1.00  49.81  O

ATOM    776  C   ASP A 131  2.433   76.642  24.771  1.00  42.09  C

ATOM    777  O   ASP A 131  1.888   76.600  25.877  1.00  42.20  O

ATOM    778  N   PHE A 132  1.972   76.001  23.696  1.00  41.67  N

ATOM    779  CA  PHE A 132  0.760   75.195  23.744  1.00  41.50  C

ATOM    780  CB  PHE A 132  0.459   74.630  22.358  1.00  41.82  C

ATOM    781  CG  PHE A 132 -0.854   73.909  22.263  1.00  40.63  C

ATOM    782  CD1 PHE A 132 -2.039   74.618  22.148  1.00  40.87  C

ATOM    783  CE1 PHE A 132 -3.251   73.965  22.053  1.00  41.37  C

ATOM    784  CZ  PHE A 132 -3.297   72.581  22.062  1.00  41.96  C

ATOM    785  CE2 PHE A 132 -2.123   71.855  22.173  1.00  40.31  C

ATOM    786  CD2 PHE A 132 -0.910   72.524  22.281  1.00  42.21  C

ATOM    787  C   PHE A 132  0.902   74.058  24.760  1.00  42.73  C

ATOM    788  O   PHE A 132 -0.006   73.809  25.570  1.00  42.57  O

ATOM    789  N   ILE A 133  2.040   73.369  24.718  1.00  42.81  N

ATOM    790  CA  ILE A 133  2.286   72.247  25.630  1.00  43.91  C

ATOM    791  CB  ILE A 133  3.487   71.395  25.138  1.00  42.90  C

ATOM    792  CG1 ILE A 133  3.071   70.570  23.920  1.00  41.19  C

ATOM    793  CD1 ILE A 133  4.220   69.961  23.174  1.00  41.52  C

ATOM    794  CG2 ILE A 133  4.026   70.461  26.249  1.00  42.29  C

ATOM    795  C   ILE A 133  2.514   72.780  27.054  1.00  46.10  C

ATOM    796  O   ILE A 133  2.046   72.191  28.023  1.00  46.11  O

ATOM    797  N   THR A 134  3.231   73.894  27.162  1.00  48.42  N

ATOM    798  CA  THR A 134  3.487   74.529  28.453  1.00  51.23  C

ATOM    799  CB  THR A 134  4.314   75.805  28.261  1.00  51.04  C

ATOM    800  OG1 THE A 134  5.695   75.440  28.115  1.00  52.55  O

ATOM    801  CG2 THR A 134  4.293   76.695  29.524  1.00  53.00  C

ATOM    802  C   THR A 134  2.179   74.851  29.159  1.00  52.34  C

ATOM    803  O   THR A 134  2.069   74.673  30.365  1.00  53.35  O

ATOM    804  N   GLU A 135  1.188   75.303  28.400  1.00  53.42  N

ATOM    805  CA  GLU A 135 -0.110   75.662  28.959  1.00  54.43  C

ATOM    806  CB  GLU A 135 -0.840   76.644  28.038  1.00  55.03  C

ATOM    807  CG  GLU A 135 -0.137   78.004  27.941  1.00  59.01  C

ATOM    808  CD  GLU A 135 -0.981   79.054  27.234  1.00  62.58  C

ATOM    809  OE1 GLU A 135 -1.942   78.685  26.505  1.00  64.20  O

ATOM    810  OE2 GLU A 135 -0.675   80.254  27.412  1.00  63.63  O

ATOM    811  C   GLU A 135 -1.009   74.468  29.215  1.00  53.96  C

ATOM    812  O   GLU A 135 -1.743   74.440  30.206  1.00  54.61  O

ATOM    813  N   ARG A 136 -0.975   73.490  28.318  1.00  52.83  N

ATOM    814  CA  ARG A 136 -1.947   72.404  28.385  1.00  51.61  C

ATOM    815  CB  ARG A 136 -2.646   72.261  27.036  1.00  52.42  C

ATOM    816  CG  ARG A 136 -3.486   73.503  26.736  1.00  55.25  C

ATOM    817  CD  ARG A 136 -4.130   73.538  25.378  1.00  58.99  C

ATOM    818  NE  ARG A 136 -4.990   72.381  25.145  1.00  60.79  N

ATOM    819  CZ  ARG A 136 -6.072   72.415  24.379  1.00  61.01  C

ATOM    820  NH1 ARG A 136 -6.425   73.559  23.777  1.00  60.57  N

ATOM    821  NH2 ARG A 136 -6.793   71.310  24.207  1.00  60.45  N

ATOM    822  C   ARG A 136 -1.376   71.086  28.887  1.00  50.04  C

ATOM    823  O   ARG A 136 -2.116   70.144  29.119  1.00  50.37  O

ATOM    824  N   GLY A 137 -0.062   71.033  29.081  1.00  48.53  N

ATOM    825  CA  GLY A 137  0.597   69.799  29.477  1.00  46.78  C

ATOM    826  C   GLY A 137  0.532   68.744  28.381  1.00  44.89  C

ATOM    827  O   GLY A 137  0.183   69.046  27.232  1.00  45.03  O

ATOM    828  N   ALA A 138  0.849   67.509  28.748  1.00  43.07  N

ATOM    829  CA  ALA A 138  0.841   66.374  27.833  1.00  41.43  C

ATOM    830  CB  ALA A 138  1.023   65.083  28.602  1.00  41.46  C

ATOM    831  C   ALA A 138 -0.433   66.321  26.990  1.00  40.58  C

ATOM    832  O   ALA A 138 -1.533   66.476  27.491  1.00  40.85  O

ATOM    833  N   LEU A 139 -0.274   66.108  25.693  1.00  38.87  N

ATOM    834  CA  LEU A 139 -1.415   66.107  24.794  1.00  37.16  C

ATOM    835  CB  LEU A 139 -0.994   66.557  23.392  1.00  34.91  C

ATOM    836  CG  LEU A 139  -0.224  67.881  23.369  1.00  36.75  C

ATOM    837  CD1 LEU A 139   0.082  68.270  21.920  1.00  35.15  C

ATOM    838  CD2 LEU A 139  -1.002  68.999  24.124  1.00  35.61  C

ATOM    839  C   LEU A 139  -2.039  64.741  24.731  1.00  36.86  C

ATOM    840  O   LEU A 139  -1.338  63.733  24.761  1.00  37.14  O

ATOM    841  N   GLN A 140  -3.362  64.714  24.626  1.00  37.15  N

ATOM    842  CA  GLN A 140  -4.071  63.473  24.348  1.00  38.86  C

ATOM    843  CB  GLN A 140  -5.566  63.726  24.208  1.00  39.38  C

ATOM    844  CG  GLN A 140  -6.266  63.885  25.540  1.00  45.52  C

ATOM    845  CD  GLN A 140  -7.649  64.493  25.395  1.00  52.38  C

ATOM    846  OE1 GLN A 140  -8.442  64.070  24.534  1.00  54.06  O

ATOM    847  NE2 GLN A 140  -7.949  65.488  26.234  1.00  55.44  N

ATOM    848  C   GLN A 140  -3.532  62.890  23.062  1.00  37.84  C

ATOM    849  O   GLN A 140  -3.192  63.643  22.141  1.00  37.63  O

ATOM    850  N   GLU A 141  -3.449  61.559  22.996  1.00  37.43  N

ATOM    851  CA  GLU A 141  -2.897  60.881  21.808  1.00  37.42  C

ATOM    852  CB  GLU A 141  -2.849  59.373  22.030  1.00  37.84  C

ATOM    853  CG  GLU A 141  -1.883  59.033  23.164  1.00  38.10  C

ATOM    854  CD  GLU A 141  -1.571  57.568  23.263  1.00  36.74  C

ATOM    855  OE1 GLU A 141  -1.639  56.867  22.233  1.00  35.36  O

ATOM    856  OE2 GLU A 141  -1.261  57.117  24.383  1.00  37.15  O

ATOM    857  C   GLU A 141  -3.596  61.227  20.498  1.00  36.95  C

ATOM    858  O   GLU A 141  -2.958  61.254  19.443  1.00  36.70  O

ATOM    859  N   GLU A 142  -4.900  61.497  20.566  1.00  36.62  N

ATOM    860  CA  GLU A 142  -5.654  61.865  19.373  1.00  36.84  C

ATOM    861  CB  GLU A 142  -7.151  62.019  19.677  1.00  37.69  C

ATOM    862  CG  GLU A 142  -7.957  62.396  18.443  1.00  39.42  C

ATOM    863  CD  GLU A 142  -9.440  62.567  18.730  1.00  43.91  C

ATOM    864  OE1 GLU A 142  -9.809  63.542  19.421  1.00  44.11  O

ATOM    865  OE2 GLU A 142  -10.233 61.727  18.254  1.00  45.16  O

ATOM    866  C   GLU A 142  -5.127  63.181  18.814  1.00  35.87  C

ATOM    867  O   GLU A 142  -4.975  63.336  17.601  1.00  35.78  O

ATOM    868  N   LEU A 143  -4.857  64.120  19.709  1.00  34.68  N

ATOM    869  CA  LEU A 143  -4.343  65.422  19.333  1.00  33.92  C

ATOM    870  CB  LEU A 143  -4.434  66.378  20.526  1.00  33.86  C

ATOM    871  CG  LEU A 143  -3.933  67.812  20.341  1.00  33.72  C

ATOM    872  CD1 LEU A 143  -4.656  68.402  19.137  1.00  31.14  C

ATOM    873  CD2 LEU A 143  -4.227  68.624  21.591  1.00  34.84  C

ATOM    874  C   LEU A 143  -2.898  65.304  18.842  1.00  34.15  C

ATOM    875  O   LEU A 143  -2.559  65.834  17.786  1.00  34.53  O

ATOM    876  N   ALA A 144  -2.060  64.586  19.596  1.00  33.23  N

ATOM    877  CA  ALA A 144  -0.669  64.366  19.204  1.00  32.59  C

ATOM    878  CB  ALA A 144   0.0466 3.540   20.247  1.00  32.52  C

ATOM    879  C   ALA A 144  -0.598  63.676  17.844  1.00  32.09  C

ATOM    880  O   ALA A 144   0.2406 4.019   17.038  1.00  31.77  O

ATOM    881  N   ARG A 145  -1.494  62.720  17.587  1.00  32.32  N

ATOM    882  CA  ARG A 145  -1.545  62.050  16.293  1.00  32.91  C

ATOM    883  CB  ARG A 145  -2.600  60.939  16.295  1.00  33.17  C

ATOM    884  CG  ARG A 145  -2.769  60.208  14.961  1.00  35.72  C

ATOM    885  CD  ARG A 145  -3.871  59.129  14.976  1.00  37.67  C

ATOM    886  NE  ARG A 145  -3.583  58.127  15.993  1.00  39.30  N

ATOM    887  CZ  ARG A 145  -4.264  57.978  17.127  1.00  41.07  C

ATOM    888  NH1 ARG A 145  -5.331  58.736  17.399  1.00  41.09  N

ATOM    889  NH2 ARG A 145  -3.884  57.050  17.987  1.00  40.07  N

ATOM    890  C   ARG A 145  -1.789  63.044  15.155  1.00  33.07  C

ATOM    891  O   ARG A 145  -1.063  63.050  14.158  1.00  32.72  O

ATOM    892  N   SER A 146  -2.797  63.897  15.310  1.00  33.62  N

ATOM    893  CA  SER A 146  -3.103  64.896  14.287  1.00  33.98  C

ATOM    894  CB  SER A 146  -4.332  65.711  14.700  1.00  34.87  C

ATOM    895  OG  SER A 146  -4.556  66.758  13.767  1.00  37.55  O

ATOM    896  C   SER A 146  -1.920  65.837  14.058  1.00  34.16  C

ATOM    897  O   SER A 146  -1.518  66.064  12.917  1.00  34.41  O

ATOM    898  N   PHE A 147  -1.349  66.347  15.154  1.00  32.41  N

ATOM    899  CA  PHE A 147  -0.235  67.278  15.088  1.00  32.56  C

ATOM    900  CB  PHE A 147   0.1176 7.793   16.481  1.00  32.83  C

ATOM    901  CG  PHE A 147  -0.765  68.925  16.972  1.00  34.64  C

ATOM    902  CD1 PHE A 147  -1.916  69.303  16.275  1.00  34.72  C

ATOM    903   CE1 PHE A 147   -2.725   70.330   16.744   1.00  37.91  C

ATOM    904   CZ  PHE A 147   -2.380   71.009   17.911   1.00  36.29  C

ATOM    905   CE2 PHE A 147   -1.223   70.642   18.617   1.00  36.31  C

ATOM    906   CD2 PHE A 147   -0.430   69.603   18.143   1.00  34.51  C

ATOM    907   C   PHE A 147    1.005   66.617   14.491   1.00  32.09  C

ATOM    908   O   PHE A 147    1.647   67.190   13.625   1.00  31.07  O

ATOM    909   N   PHE A 148    1.357   65.436   14.992   1.00  32.05  N

ATOM    910   CA  PHE A 148    2.516   64.706   14.486   1.00  32.29  C

ATOM    911   CB  PHE A 148    2.701   63.391   15.247   1.00  32.29  C

ATOM    912   CG  PHE A 148    4.061   62.783   15.070   1.00  32.26  C

ATOM    913   CD1 PHE A 148    5.212   63.527   15.349   1.00  32.46  C

ATOM    914   CE1 PHE A 148    6.477   62.979   15.206   1.00  29.15  C

ATOM    915   CZ  PHE A 148    6.610   61.665   14.771   1.00  30.20  C

ATOM    916   CE2 PHE A 148    5.465   60.909   14.475   1.00  30.97  C

ATOM    917   CD2 PHE A 148    4.198   61.469   14.634   1.00  31.93  C

ATOM    918   C   PHE A 148    2.385   64.405   12.990   1.00  32.02  C

ATOM    919   O   PHE A 148    3.343   64.536   12.238   1.00  32.46  O

ATOM    920   N   TRP A 149    1.196   64.006   12.571   1.00  31.64  N

ATOM    921   CA  TRP A 149    0.960   63.687   11.169   1.00  32.22  C

ATOM    922   CB  TRP A 149   -0.469   63.221   10.973   1.00  32.32  C

ATOM    923   CG  TRP A 149   -0.814   62.851   9.562    1.00  33.58  C

ATOM    924   CD1 TRP A 149   -1.276   63.695   8.583    1.00  35.97  C

ATOM    925   NE1 TRP A 149   -1.497   62.992   7.422    1.00  38.04  N

ATOM    926   CE2 TRP A 149   -1.201   61.670   7.635    1.00  35.85  C

ATOM    927   CD2 TRP A 149   -0.773   61.542   8.978    1.00  32.84  C

ATOM    928   CE3 TRP A 149   -0.396   60.273   9.445    1.00  32.94  C

ATOM    929   CZ3 TRP A 149   -0.480   59.181   8.574    1.00  32.70  C

ATOM    930   CH2 TRP A 149   -0.914   59.352   7.244    1.00  35.78  C

ATOM    931   CZ2 TRP A 149   -1.279   60.584   6.763    1.00  35.70  C

ATOM    932   C   TRP A 149    1.228   64.908   10.309   1.00  32.05  C

ATOM    933   O   TRP A 149    1.926   64.810   9.309    1.00  31.43  O

ATOM    934   N   GLN A 150    0.720   66.078   10.729   1.00  31.85  N

ATOM    935   CA  GLN A 150    0.948   67.309   9.966    1.00  31.22  C

ATOM    936   CB  GLN A 150    0.132   68.489   10.527   1.00  30.76  C

ATOM    937   CG  GLN A 150    1.376   68.335   10.336   1.00  32.09  C

ATOM    938   CD  GLN A 150    2.126   69.553   10.773   1.00  34.62  C

ATOM    939   OE1 GLN A 150    1.850   70.656   10.292   1.00  34.95  O

ATOM    940   NE2 GLN A 150    3.064   69.376   11.704   1.00  35.33  N

ATOM    941   C   GLN A 150    2.414   67.686   9.932    1.00  31.38  C

ATOM    942   O   GLN A 150    2.884   68.278   8.942    1.00  31.25  O

ATOM    943   N   VAL A 151    3.143   67.400   11.014   1.00  30.59  N

ATOM    944   CA  VAL A 151    4.576   67.691   11.006   1.00  31.25  C

ATOM    945   CB  VAL A 151    5.222   67.562   12.407   1.00  31.59  C

ATOM    946   CG1 VAL A 151    6.736   67.703   12.328   1.00  33.21  C

ATOM    947   CG2 VAL A 151    4.661   68.652   13.325   1.00  31.32  C

ATOM    948   C   VAL A 151    5.259   66.780   9.981    1.00  30.80  C

ATOM    949   O   VAL A 151    6.140   67.215   9.239    1.00  30.84  O

ATOM    950   N   LEU A 152    4.842   65.521   9.939    1.00  31.70  N

ATOM    951   CA  LEU A 152    5.429   64.564   9.000    1.00  32.14  C

ATOM    952   CB  LEU A 152    4.792   63.179   9.194    1.00  32.39  C

ATOM    953   CG  LEU A 152    5.513   62.176   10.123   1.00  33.85  C

ATOM    954   CD1 LEU A 152    6.723   61.611   9.411    1.00  35.80  C

ATOM    955   CD2 LEU A 152    5.950   62.799   11.422   1.00  36.98  C

ATOM    956   C   LEU A 152    5.215   65.052   7.567    1.00  31.63  C

ATOM    957   O   LEU A 152    6.131   65.024   6.769    1.00  32.44  O

ATOM    958   N   GLU A 153    3.997   65.471   7.252    1.00  31.63  N

ATOM    959   CA  GLU A 153    3.671   65.980   5.907    1.00  32.26  C

ATOM    960   CB  GLU A 153    2.177   66.330   5.780    1.00  32.59  C

ATOM    961   CG  GLU A 153    1.233   65.126   5.736    1.00  33.60  C

ATOM    962   CD  GLU A 153    1.423   64.215   4.510    1.00  35.47  C

ATOM    963   OE1 GLU A 153    1.617   64.717   3.392    1.00  38.01  O

ATOM    964   OE2 GLU A 153    1.380   62.991   4.659    1.00  34.71  O

ATOM    965   C   GLU A 153    4.538   67.191   5.562    1.00  31.87  C

ATOM    966   O   GLU A 153    5.076   67.281   4.449    1.00  30.83  O

ATOM    967   N   ALA A 154    4.716   68.101   6.531    1.00  31.04  N

ATOM    968   CA  ALA A 154    5.548   69.291   6.318    1.00  30.48  C

ATOM    969   CB  ALA A 154    5.440   70.278   7.537    1.00  31.18  C

ATOM    970   C    ALA A 154   7.002    68.933   6.082   1.00   31.22   C

ATOM    971   O    ALA A 154   7.683    69.544   5.238   1.00   30.96   O

ATOM    972   N    VAL A 155   7.504    67.967   6.842   1.00   31.29   N

ATOM    973   CA   VAL A 155   8.898    67.580   6.704   1.00   32.75   C

ATOM    974   CB   VAL A 155   9.335    66.651   7.856   1.00   32.61   C

ATOM    975   CG1  VAL A 155   10.729   66.132   7.631   1.00   33.47   C

ATOM    976   CG2  VAL A 155   9.292    67.439   9.189   1.00   35.41   C

ATOM    977   C    VAL A 155   9.094    66.905   5.336   1.00   33.10   C

ATOM    978   O    VAL A 155   10.092   67.155   4.648   1.00   33.39   O

ATOM    979   N    ARG A 156   8.130    66.086   4.931   1.00   33.25   N

ATOM    980   CA   ARG A 156   8.190    65.429   3.606   1.00   34.45   C

ATOM    981   CB   ARG A 156   6.992    64.490   3.396   1.00   33.21   C

ATOM    982   CG   ARG A 156   6.999    63.221   4.219   1.00   33.42   C

ATOM    983   CD   ARG A 156   5.778    62.320   3.937   1.00   34.78   C

ATOM    984   NE   ARG A 156   5.644    62.064   2.494   1.00   35.47   N

ATOM    985   CZ   ARG A 156   4.533    61.636   1.903   1.00   33.43   C

ATOM    986   NH1  ARG A 156   3.435    61.411   2.609   1.00   32.42   N

ATOM    987   NH2  ARG A 156   4.525    61.437   0.594   1.00   34.38   N

ATOM    988   C    ARG A 156   8.211    66.491   2.501   1.00   34.92   C

ATOM    989   O    ARG A 156   8.986    66.414   1.542   1.00   35.22   O

ATOM    990   N    HIS A 157   7.369    67.501   2.650   1.00   36.13   N

ATOM    991   CA   HIS A 157   7.351    68.588   1.686   1.00   36.56   C

ATOM    992   CB   HIS A 157   6.299    69.629   2.048   1.00   37.38   C

ATOM    993   CG   HIS A 157   6.362    70.863   1.197   1.00   39.12   C

ATOM    994   ND1  HIS A 157   7.005    72.014   1.608   1.00   41.07   N

ATOM    995   CE1  HIS A 157   6.921    72.926   0.658   1.00   39.75   C

ATOM    996   NE2  HIS A 157   6.249    72.407  -0.358   1.00   40.88   N

ATOM    997   CD2  HIS A 157   5.873    71.124  -0.041   1.00   38.81   C

ATOM    998   C    HIS A 157   8.710    69.238   1.555   1.00   36.34   C

ATOM    999   O    HIS A 157   9.178    69.475   0.435   1.00   36.86   O

ATOM    1000  N    CYS A 158   9.354    69.542   2.683   1.00   36.43   N

ATOM    1001  CA   CYS A 158   10.664   70.184   2.649   1.00   36.33   C

ATOM    1002  CB   CYS A 158   11.177   70.492   4.065   1.00   36.27   C

ATOM    1003  SG   CYS A 158   10.201   71.754   4.924   1.00   37.34   S

ATOM    1004  C    CYS A 158   11.663   69.290   1.937   1.00   37.14   C

ATOM    1005  O    CYS A 158   12.431   69.751   1.069   1.00   36.89   O

ATOM    1006  N    HIS A 159   11.678   68.019   2.334   1.00   36.70   N

ATOM    1007  CA   HIS A 159   12.624   67.055   1.784   1.00   38.40   C

ATOM    1008  CB   HIS A 159   12.521   65.732   2.551   1.00   38.71   C

ATOM    1009  CG   HIS A 159   13.136   65.801   3.916   1.00   44.25   C

ATOM    1010  ND1  HIS A 159   13.788   64.734   4.499   1.00   47.72   N

ATOM    1011  CE1  HIS A 159   14.258   65.103   5.681   1.00   49.12   C

ATOM    1012  NE2  HIS A 159   13.948   66.376   5.880   1.00   48.24   N

ATOM    1013  CD2  HIS A 159   13.238   66.834   4.798   1.00   47.23   C

ATOM    1014  C    HIS A 159   12.392   66.881   0.277   1.00   38.37   C

ATOM    1015  O    HIS A 159   13.337   66.781  -0.481   1.00   36.82   O

ATOM    1016  N    ASN A 160   11.128   66.926  -0.127   1.00   39.53   N

ATOM    1017  CA   ASN A 160   10.742   66.927  -1.529   1.00   42.14   C

ATOM    1018  CB   ASN A 160   9.239    67.045  -1.629   1.00   43.88   C

ATOM    1019  CG   ASN A 160   8.602    65.778  -2.013   1.00   48.90   C

ATOM    1020  OD1  ASN A 160   8.727    64.765  -1.312   1.00   53.59   O

ATOM    1021  ND2  ASN A 160   7.913    65.795  -3.160   1.00   53.90   N

ATOM    1022  C    ASN A 160   11.322   68.100  -2.286   1.00   42.07   C

ATOM    1023  O    ASN A 160   11.668   67.978  -3.461   1.00   41.85   O

ATOM    1024  N    CYS A 161   11.397   69.246  -1.616   1.00   40.47   N

ATOM    1025  CA   CYS A 161   11.884   70.467  -2.225   1.00   39.41   C

ATOM    1026  CB   CYS A 161   11.254   71.669  -1.529   1.00   39.11   C

ATOM    1027  SG   CYS A 161   9.498    71.835  -1.845   1.00   40.42   S

ATOM    1028  C    CYS A 161   13.391   70.551  -2.129   1.00   38.90   C

ATOM    1029  O    CYS A 161   13.979   71.555  -2.518   1.00   39.21   O

ATOM    1030  N    GLY A 162   14.022   69.510  -1.596   1.00   38.48   N

ATOM    1031  CA   GLY A 162   15.474   69.511  -1.438   1.00   37.84   C

ATOM    1032  C    GLY A 162   15.957   70.269  -0.221   1.00   37.83   C

ATOM    1033  O    GLY A 162   17.122   70.693  -0.160   1.00   36.57   O

ATOM    1034  N    VAL A 163   15.084   70.388   0.789   1.00   37.66   N

ATOM    1035  CA   VAL A 163   15.420   71.145   2.007   1.00   37.08   C

ATOM    1036  CB   VAL A 163   14.488   72.353   2.166   1.00   37.80   C

ATOM    1037   CG1  VAL A 163   14.748   73.082   3.511    1.00   38.56   C

ATOM    1038   CG2  VAL A 163   14.666   73.306   1.008    1.00   36.79   C

ATOM    1039   C    VAL A 163   15.337   70.305   3.294    1.00   37.35   C

ATOM    1040   O    VAL A 163   14.363   69.589   3.538    1.00   35.09   O

ATOM    1041   N    LEU A 164   16.373   70.436   4.110    1.00   37.93   N

ATOM    1042   CA   LEU A 164   16.468   69.790   5.405    1.00   38.78   C

ATOM    1043   CB   LEU A 164   17.813   69.089   5.468    1.00   39.15   C

ATOM    1044   CG   LEU A 164   18.083   68.153   6.625    1.00   41.81   C

ATOM    1045   CD1  LEU A 164   17.260   66.866   6.466    1.00   42.67   C

ATOM    1046   CD2  LEU A 164   19.553   67.843   6.711    1.00   43.27   C

ATOM    1047   C    LEU A 164   16.382   70.911   6.472    1.00   38.81   C

ATOM    1048   O    LEU A 164   17.209   71.834   6.474    1.00   38.57   O

ATOM    1049   N    HIS A 165   15.387   70.830   7.357    1.00   38.45   N

ATOM    1050   CA   HIS A 165   15.164   71.860   8.388    1.00   37.77   C

ATOM    1051   CB   HIS A 165   13.758   71.731   8.991    1.00   37.59   C

ATOM    1052   CG   HIS A 165   13.398   72.836   9.937    1.00   35.86   C

ATOM    1053   ND1  HIS A 165   13.867   72.891   11.229   1.00   33.70   N

ATOM    1054   CE1  HIS A 165   13.391   73.969   11.823   1.00   34.80   C

ATOM    1055   NE2  HIS A 165   12.628   74.617   10.959   1.00   37.29   N

ATOM    1056   CD2  HIS A 165   12.612   73.926   9.774    1.00   35.10   C

ATOM    1057   C    HIS A 165   16.236   71.813   9.464    1.00   37.76   C

ATOM    1058   O    HIS A 165   16.784   72.843   9.824    1.00   38.35   O

ATOM    1059   N    ARG A 166   16.563   70.612   9.937    1.00   37.85   N

ATOM    1060   CA   ARG A 166   17.615   70.390   10.933   1.00   38.53   C

ATOM    1061   CB   ARG A 166   18.952   70.946   10.456   1.00   39.48   C

ATOM    1062   CG   ARG A 166   19.500   70.338   9.178    1.00   42.23   C

ATOM    1063   CD   ARG A 166   20.503   71.265   8.553    1.00   46.58   C

ATOM    1064   NE   ARG A 166   21.839   70.788   8.808    1.00   50.91   N

ATOM    1065   CZ   ARG A 166   22.933   71.523   8.743    1.00   50.31   C

ATOM    1066   NH1  ARG A 166   22.882   72.821   8.466    1.00   50.71   N

ATOM    1067   NH2  ARG A 166   24.091   70.941   8.972    1.00   50.70   N

ATOM    1068   C    ARG A 166   17.370   70.951   12.331   1.00   38.67   C

ATOM    1069   O    ARG A 166   18.243   70.839   13.184   1.00   39.30   O

ATOM    1070   N    ASP A 167   16.222   71.567   12.569   1.00   38.24   N

ATOM    1071   CA   ASP A 167   15.920   72.076   13.912   1.00   39.05   C

ATOM    1072   CB   ASP A 167   16.297   73.567   13.972   1.00   40.02   C

ATOM    1073   CG   ASP A 167   16.351   74.131   15.396   1.00   44.41   C

ATOM    1074   OD1  ASP A 167   16.656   73.391   16.374   1.00   44.09   O

ATOM    1075   OD2  ASP A 167   16.111   75.349   15.606   1.00   47.46   O

ATOM    1076   C    ASP A 167   14.442   71.870   14.231   1.00   37.42   C

ATOM    1077   O    ASP A 167   13.765   72.783   14.722   1.00   38.05   O

ATOM    1078   N    ILE A 168   13.926   70.671   13.939   1.00   36.17   N

ATOM    1079   CA   ILE A 168   12.516   70.380   14.201   1.00   34.82   C

ATOM    1080   CB   ILE A 168   12.066   69.064   13.505   1.00   35.54   C

ATOM    1081   CG1  ILE A 168   12.125   69.196   11.976   1.00   34.25   C

ATOM    1082   CD1  ILE A 168   12.194   67.836   11.258   1.00   36.78   C

ATOM    1083   CG2  ILE A 168   10.663   68.692   13.951   1.00   34.38   C

ATOM    1084   C    ILE A 168   12.306   70.252   15.708   1.00   34.43   C

ATOM    1085   O    ILE A 168   12.914   69.409   16.350   1.00   32.59   O

ATOM    1086   N    LYS A 169   11.436   71.091   16.260   1.00   33.96   N

ATOM    1087   CA   LYS A 169   11.122   71.056   17.701   1.00   33.91   C

ATOM    1088   CB   LYS A 169   12.281   71.647   18.511   1.00   34.23   C

ATOM    1089   CG   LYS A 169   12.644   73.064   18.140   1.00   35.79   C

ATOM    1090   CD   LYS A 169   13.822   73.538   18.954   1.00   40.57   C

ATOM    1091   CE   LYS A 169   14.137   75.024   18.631   1.00   44.31   C

ATOM    1092   NZ   LYS A 169   15.134   75.616   19.597   1.00   47.28   N

ATOM    1093   C    LYS A 169   9.862    71.860   17.947   1.00   33.20   C

ATOM    1094   O    LYS A 169   9.444    72.619   17.065   1.00   32.12   O

ATOM    1095   N    ASP A 170   9.272    71.731   19.138   1.00   33.18   N

ATOM    1096   CA   ASP A 170   8.021    72.433   19.438   1.00   35.25   C

ATOM    1097   CB   ASP A 170   7.517    72.132   20.839   1.00   36.00   C

ATOM    1098   CG   ASP A 170   8.582    72.296   21.895   1.00   38.87   C

ATOM    1099   OD1  ASP A 170   9.700    72.820   21.626   1.00   41.81   O

ATOM    1100   OD2  ASP A 170   8.358    71.892   23.042   1.00   42.14   O

ATOM    1101   C    ASP A 170   8.075    73.934   19.226   1.00   35.41   C

ATOM    1102   O    ASP A 170   7.118    74.510   18.717   1.00   35.26   O

ATOM    1103   N    GLU A 171   9.204    74.550   19.570   1.00   36.73   N

ATOM    1104   CA  GLU A 171    9.370   76.005   19.446   1.00   38.95   C

ATOM    1105   CB  GLU A 171    10.703  76.462   20.053   1.00   40.09   C

ATOM    1106   CG  GLU A 171    10.892  76.109   21.523   1.00   46.32   C

ATOM    1107   CD  GLU A 171    12.296  76.436   22.017   1.00   53.18   C

ATOM    1108   OE1 GLU A 171    13.229  75.621   21.798   1.00   56.05   O

ATOM    1109   OE2 GLU A 171    12.474  77.511   22.636   1.00   57.82   O

ATOM    1110   C   GLU A 171    9.340   76.438   17.983   1.00   38.68   C

ATOM    1111   O   GLU A 171    9.000   77.583   17.678   1.00   38.39   O

ATOM    1112   N   ASN A 172    9.716   75.531   17.080   1.00   37.88   N

ATOM    1113   CA  ASN A 172    9.752   75.848   15.653   1.00   37.39   C

ATOM    1114   CB  ASN A 172    11.022  75.288   15.019   1.00   37.23   C

ATOM    1115   CG  ASN A 172    12.270  76.063   15.433   1.00   38.63   C

ATOM    1116   OD1 ASN A 172    12.195  77.241   15.769   1.00   38.90   O

ATOM    1117   ND2 ASN A 172    13.421  75.407   15.390   1.00   36.90   N

ATOM    1118   C   ASN A 172    8.519   75.353   14.917   1.00   36.59   C

ATOM    1119   O   ASN A 172    8.567   75.150   13.710   1.00   36.84   O

ATOM    1120   N   ILE A 173    7.430   75.141   15.653   1.00   35.61   N

ATOM    1121   CA  ILE A 173    6.143   74.742   15.085   1.00   35.39   C

ATOM    1122   CB  ILE A 173    5.797   73.292   15.516   1.00   35.63   C

ATOM    1123   CG1 ILE A 173    6.798   72.283   14.897   1.00   36.07   C

ATOM    1124   CD1 ILE A 173    6.648   70.871   15.388   1.00   33.90   C

ATOM    1125   CG2 ILE A 173    4.356   72.954   15.161   1.00   35.62   C

ATOM    1126   C   ILE A 173    5.023   75.691   15.548   1.00   36.51   C

ATOM    1127   O   ILE A 173    4.796   75.863   16.767   1.00   35.35   O

ATOM    1128   N   LEU A 174    4.319   76.286   14.588   1.00   36.38   N

ATOM    1129   CA  LEU A 174    3.223   77.192   14.900   1.00   37.97   C

ATOM    1130   CB  LEU A 174    3.307   78.506   14.107   1.00   38.37   C

ATOM    1131   CG  LEU A 174    4.444   79.472   14.437   1.00   41.65   C

ATOM    1132   CD1 LEU A 174    4.357   80.715   13.531   1.00   44.42   C

ATOM    1133   CD2 LEU A 174    4.399   79.905   15.882   1.00   42.22   C

ATOM    1134   C   LEU A 174    1.891   76.518   14.642   1.00   38.02   C

ATOM    1135   O   LEU A 174    1.711   75.822   13.642   1.00   37.64   O

ATOM    1136   N   ILE A 175    0.963   76.721   15.567   1.00   37.87   N

ATOM    1137   CA  ILE A 175   -0.379   76.199   15.417   1.00   38.43   C

ATOM    1138   CB  ILE A 175   -0.845   75.563   16.744   1.00   38.70   C

ATOM    1139   CG1 ILE A 175    0.148   74.510   17.228   1.00   38.66   C

ATOM    1140   CD1 ILE A 175   -0.025   74.200   18.722   1.00   41.58   C

ATOM    1141   CG2 ILE A 175   -2.241   74.971   16.609   1.00   36.19   C

ATOM    1142   C   ILE A 175   -1.342   77.313   14.997   1.00   40.30   C

ATOM    1143   O   TLE A 175   -1.522   78.307   15.716   1.00   41.15   O

ATOM    1144   N   ASP A 176   -1.969   77.144   13.840   1.00   41.47   N

ATOM    1145   CA  ASP A 176   -3.092   77.991   13.438   1.00   42.38   C

ATOM    1146   CB  ASP A 176   -3.337   77.853   11.926   1.00   42.29   C

ATOM    1147   CG  ASP A 176   -4.437   78.782   11.401   1.00   44.69   C

ATOM    1148   OD1 ASP A 176   -5.440   79.033   12.113   1.00   46.71   O

ATOM    1149   OD2 ASP A 176   -4.382   79.271   10.250   1.00   43.65   O

ATOM    1150   C   ASP A 176   -4.279   77.497   14.235   1.00   43.24   C

ATOM    1151   O   ASP A 176   -4.904   76.483   13.882   1.00   42.40   O

ATOM    1152   N   LEU A 177   -4.582   78.214   15.319   1.00   44.51   N

ATOM    1153   CA  LEU A 177   -5.612   77.803   16.281   1.00   45.60   C

ATOM    1154   CB  LEU A 177   -5.611   78.719   17.518   1.00   45.31   C

ATOM    1155   CG  LEU A 177   -4.338   78.689   18.362   1.00   45.46   C

ATOM    1156   CD1 LEU A 177   -4.275   79.850   19.374   1.00   44.16   C

ATOM    1157   CD2 LEU A 177   -4.247   77.335   19.066   1.00   44.99   C

ATOM    1158   C   LEU A 177   -7.019   77.691   15.708   1.00   46.83   C

ATOM    1159   O   LEU A 177   -7.793   76.840   16.145   1.00   47.74   O

ATOM    1160   N   ASN A 178   -7.348   78.535   14.737   1.00   47.91   N

ATOM    1161   CA  ASN A 178   -8.664   78.512   14.104   1.00   48.63   C

ATOM    1162   CB  ASN A 178   -8.886   79.810   13.316   1.00   49.80   C

ATOM    1163   CG  ASN A 178   -9.487   80.939   14.169   1.00   52.87   C

ATOM    1164   OD1 ASN A 178   -9.966   80.712   15.287   1.00   55.06   O

ATOM    1165   ND2 ASN A 178   -9.463   82.166   13.628   1.00   54.84   N

ATOM    1166   C   ASN A 178   -8.843   77.332   13.154   1.00   48.41   C

ATOM    1167   O   ASN A 178   -9.892   76.686   13.132   1.00   49.39   O

ATOM    1168   N   ARG A 179   -7.821   77.061   12.348   1.00   47.30   N

ATOM    1169   CA  ARG A 179   -7.907   75.998   11.353   1.00   45.90   C

ATOM    1170   CB  ARG A 179   -7.183   76.420   10.088   1.00   46.22   C

ATOM    1171   CG  ARG A 179   -7.790    77.611   9.403    1.00   47.89   C

ATOM    1172   CD  ARG A 179   -7.036    77.967   8.138    1.00   50.30   C

ATOM    1173   NE  ARG A 179   -7.672    79.037   7.378    1.00   54.18   N

ATOM    1174   CZ  ARG A 179   -8.825    78.919   6.715    1.00   56.15   C

ATOM    1175   NH1 ARG A 179   -9.498    77.773   6.717    1.00   55.19   N

ATOM    1176   NH2 ARG A 179   -9.309    79.958   6.042    1.00   57.24   N

ATOM    1177   C   ARG A 179   -7.356    74.653   11.839   1.00   44.78   C

ATOM    1178   O   ARG A 179   -7.604    73.614   11.208   1.00   44.31   O

ATOM    1179   N   GLY A 180   -6.612    74.667   12.946   1.00   42.54   N

ATOM    1180   CA  GLY A 180   -6.001    73.448   13.448   1.00   41.77   C

ATOM    1181   C   GLY A 180   -4.862    72.972   12.551   1.00   41.19   C

ATOM    1182   O   GLY A 180   -4.609    71.776   12.440   1.00   40.99   O

ATOM    1183   N   GLU A 181   -4.172    73.908   11.909   1.00   39.77   N

ATOM    1184   CA  GLU A 181   -3.105    73.549   10.986   1.00   39.51   C

ATOM    1185   CB  GLU A 181   -3.335    74.241   9.641    1.00   38.79   C

ATOM    1186   CG  GLU A 181   -4.438    73.608   8.809    1.00   39.75   C

ATOM    1187   CD  GLU A 181   -4.919    74.501   7.676    1.00   40.13   C

ATOM    1188   OE1 GLU A 181   -4.195    75.443   7.326    1.00   42.55   O

ATOM    1189   OE2 GLU A 181   -6.018    74.264   7.151    1.00   38.74   O

ATOM    1190   C   GLU A 181   -1.761    73.957   11.553   1.00   39.26   C

ATOM    1191   O   GLU A 181   -1.617    75.074   12.048   1.00   39.89   O

ATOM    1192   N   LEU A 182   -0.783    73.051   11.482   1.00   38.44   N

ATOM    1193   CA  LEU A 182    0.567    73.323   11.966   1.00   37.99   C

ATOM    1194   CB  LEU A 182    1.201    72.066   12.588   1.00   37.43   C

ATOM    1195   CG  LEU A 182    0.947    71.895   14.094   1.00   38.02   C

ATOM    1196   CD1 LEU A 182   -0.528    71.939   14.378   1.00   39.25   C

ATOM    1197   CD2 LEU A 182    1.546    70.567   14.578   1.00   35.43   C

ATOM    1198   C   LEU A 182    1.448    73.854   10.857   1.00   37.83   C

ATOM    1199   O   LEU A 182    1.256    73.519    9.688   1.00   37.14   O

ATOM    1200   N   LYS A 183    2.417    74.681   11.235   1.00   37.37   N

ATOM    1201   CA  LYS A 183    3.280    75.320   10.269   1.00   38.66   C

ATOM    1202   CB  LYS A 183    2.756    76.721   9.919    1.00   39.51   C

ATOM    1203   CG  LYS A 183    1.723    76.691   8.799    1.00   44.32   C

ATOM    1204   CD  LYS A 183    1.157    78.081   8.560    1.00   50.71   C

ATOM    1205   CE  LYS A 183    0.426    78.195   7.226    1.00   53.19   C

ATOM    1206   NZ  LYS A 183   -0.586    77.117   6.989    1.00   52.77   N

ATOM    1207   C   LYS A 183    4.697    75.373   10.797   1.00   37.98   C

ATOM    1208   O   LYS A 183    4.954    75.805   11.923   1.00   37.88   O

ATOM    1209   N   LEU A 184    5.617    74.918   9.969    1.00   37.28   N

ATOM    1210   CA  LEU A 184    7.015    74.830   10.333   1.00   37.45   C

ATOM    1211   CB  LEU A 184    7.658    73.726   9.494    1.00   38.41   C

ATOM    1212   CG  LEU A 184    9.013    73.126   9.811    1.00   42.44   C

ATOM    1213   CD1 LEU A 184    9.162    72.736   11.300   1.00   44.98   C

ATOM    1214   CD2 LEU A 184    9.156    71.900   8.895    1.00   44.78   C

ATOM    1215   C   LEU A 184    7.689    76.195   10.135   1.00   37.17   C

ATOM    1216   O   LEU A 184    7.411    76.886   9.159    1.00   34.75   O

ATOM    1217   N   ILE A 185    8.546    76.590   11.085   1.00   37.08   N

ATOM    1218   CA  ILE A 185    9.233    77.882   11.007   1.00   38.22   C

ATOM    1219   CB  ILE A 185    8.589    78.967   11.964   1.00   38.24   C

ATOM    1220   CG1 ILE A 185    8.676    78.523   13.428   1.00   38.15   C

ATOM    1221   CD1 ILE A 185    8.508    79.649   14.460   1.00   40.09   C

ATOM    1222   CG2 ILE A 185    7.180    79.280   11.555   1.00   37.83   C

ATOM    1223   C   ILE A 185    10.678   77.766   11.365   1.00   38.83   C

ATOM    1224   O   ILE A 185    11.105   76.792   12.000   1.00   38.96   O

ATOM    1225   N   ASP A 186    11.419   78.807   10.980   1.00   39.40   N

ATOM    1226   CA  ASP A 186    12.822   78.985   11.315   1.00   40.27   C

ATOM    1227   CB  ASP A 186    13.046   79.073   12.830   1.00   41.48   C

ATOM    1228   CG  ASP A 186    14.441   79.582   13.178   1.00   45.31   C

ATOM    1229   OD1 ASP A 186    15.190   79.992   12.255   1.00   47.25   O

ATOM    1230   OD2 ASP A 186    14.885   79.588   14.351   1.00   50.71   O

ATOM    1231   C   ASP A 186    13.803   78.013   10.648   1.00   40.90   C

ATOM    1232   O   ASP A 186    14.343   77.096   11.285   1.00   40.21   O

ATOM    1233   N   PHE A 187    14.087   78.292   9.378    1.00   40.98   N

ATOM    1234   CA  PHE A 187    15.042   77.522   8.591    1.00   42.42   C

ATOM    1235   CB  PHE A 187    14.602   77.517   7.140    1.00   41.27   C

ATOM    1236   CG  PHE A 187    13.394   76.662   6.891    1.00   41.11   C

ATOM    1237   CD1 PHE A 187    12.129   77.128   7.202    1.00   40.65   C

ATOM    1238  CE1  PHE A 187   11.000   76.342   6.977   1.00   39.93   C

ATOM    1239  CZ   PHE A 187   11.131   75.078   6.444   1.00   40.45   C

ATOM    1240  CE2  PHE A 187   12.398   74.586   6.128   1.00   38.34   C

ATOM    1241  CD2  PHE A 187   13.522   75.373   6.349   1.00   40.39   C

ATOM    1242  C    PHE A 187   16.476   78.031   8.711   1.00   43.76   C

ATOM    1243  O    PHE A 187   17.346   77.647   7.927   1.00   44.80   O

ATOM    1244  N    GLY A 188   16.723   78.868   9.716   1.00   44.55   N

ATOM    1245  CA   GLY A 188   18.034   79.449   9.940   1.00   45.36   C

ATOM    1246  C    GLY A 188   19.156   78.493   10.252  1.00   45.97   C

ATOM    1247  O    GLY A 188   20.320   78.870   10.168  1.00   46.90   O

ATOM    1248  N    SER A 189   18.830   77.260   10.631  1.00   46.13   N

ATOM    1249  CA   SER A 189   19.853   76.240   10.866  1.00   45.91   C

ATOM    1250  CB   SER A 189   19.725   75.652   12.280  1.00   46.57   C

ATOM    1251  OG   SER A 189   19.539   76.674   13.258  1.00   51.43   O

ATOM    1252  C    SER A 189   19.742   75.111   9.825   1.00   44.92   C

ATOM    1253  O    SER A 189   20.356   74.051   9.977   1.00   43.79   O

ATOM    1254  N    GLY A 190   18.948   75.337   8.784   1.00   44.05   N

ATOM    1255  CA   GLY A 190   18.720   74.310   7.784   1.00   43.67   C

ATOM    1256  C    GLY A 190   19.851   74.120   6.783   1.00   43.35   C

ATOM    1257  O    GLY A 190   20.908   74.764   6.862   1.00   41.72   O

ATOM    1258  N    ALA A 191   19.614   73.222   5.825   1.00   42.84   N

ATOM    1259  CA   ALA A 191   20.584   72.942   4.769   1.00   41.99   C

ATOM    1260  CB   ALA A 191   21.722   72.067   5.294   1.00   41.84   C

ATOM    1261  C    ALA A 191   19.927   72.305   3.551   1.00   42.18   C

ATOM    1262  O    ALA A 191   18.779   71.813   3.608   1.00   41.24   O

ATOM    1263  N    LEU A 192   20.637   72.347   2.428   1.00   42.32   N

ATOM    1264  CA   LEU A 192   20.170   71.649   1.236   1.00   42.24   C

ATOM    1265  CB   LEU A 192   21.059   71.977   0.031   1.00   43.21   C

ATOM    1266  CG   LEU A 192   21.088   73.455  -0.389   1.00   46.28   C

ATOM    1267  CD1  LEU A 192   22.271   73.763  -1.328   1.00   49.62   C

ATOM    1268  CD2  LEU A 192   19.778   73.889  -1.025   1.00   46.71   C

ATOM    1269  C    LEU A 192   20.244   70.179   1.589   1.00   41.12   C

ATOM    1270  O    LEU A 192   21.187   69.742   2.270   1.00   39.72   O

ATOM    1271  N    LEU A 193   19.227   69.428   1.190   1.00   41.80   N

ATOM    1272  CA   LEU A 193   19.237   67.983   1.401   1.00   43.29   C

ATOM    1273  CB   LEU A 193   17.870   67.405   1.066   1.00   43.47   C

ATOM    1274  CG   LEU A 193   17.658   65.896   1.213   1.00   45.93   C

ATOM    1275  CD1  LEU A 193   17.805   65.456   2.671   1.00   45.54   C

ATOM    1276  CD2  LEU A 193   16.279   65.518   0.652   1.00   46.41   C

ATOM    1277  C    LEU A 193   20.306   67.331   0.512   1.00   43.97   C

ATOM    1278  O    LEU A 193   20.386   67.649  -0.667   1.00   44.14   O

ATOM    1279  N    LYS A 194   21.110   66.434   1.084   1.00   44.53   N

ATOM    1280  CA   LYS A 194   22.106   65.663   0.340   1.00   45.14   C

ATOM    1281  CB   LYS A 194   23.500   66.291   0.450   1.00   45.29   C

ATOM    1282  CG   LYS A 194   24.054   66.305   1.860   1.00   44.80   C

ATOM    1283  CD   LYS A 194   25.300   67.144   1.961   1.00   45.08   C

ATOM    1284  CE   LYS A 194   25.991   66.854   3.284   1.00   46.87   C

ATOM    1285  NZ   LYS A 194   27.243   67.643   3.464   1.00   48.08   N

ATOM    1286  C    LYS A 194   22.134   64.272   0.920   1.00   45.51   C

ATOM    1287  O    LYS A 194   21.615   64.054   2.026   1.00   45.00   O

ATOM    1288  N    ASP A 195   22.745   63.335   0.188   1.00   45.31   N

ATOM    1289  CA   ASP A 195   22.779   61.933   0.609   1.00   45.82   C

ATOM    1290  CB   ASP A 195   22.653   60.999  -0.601   1.00   46.48   C

ATOM    1291  CG   ASP A 195   21.330   61.124  -1.303   1.00   47.68   C

ATOM    1292  OD1  ASP A 195   20.279   60.858  -0.678   1.00   50.02   O

ATOM    1293  OD2  ASP A 195   21.243   61.469  -2.499   1.00   49.94   O

ATOM    1294  C    ASP A 195   24.038   61.607   1.384   1.00   45.41   C

ATOM    1295  O    ASP A 195   24.161   60.519   1.950   1.00   46.43   O

ATOM    1296  N    THR A 196   24.984   62.538   1.385   1.00   45.63   N

ATOM    1297  CA   THR A 196   26.259   62.371   2.083   1.00   46.00   C

ATOM    1298  CB   THR A 196   27.394   63.091   1.322   1.00   45.69   C

ATOM    1299  OG1  THR A 196   26.951   64.387   0.899   1.00   44.12   O

ATOM    1300  CG2  THR A 196   27.728   62.348   0.026   1.00   46.47   C

ATOM    1301  C    THR A 196   26.211   62.902   3.518   1.00   46.75   C

ATOM    1302  O    THR A 196   25.283   63.616   3.886   1.00   46.70   O

ATOM    1303  N    VAL A 197   27.237   62.569   4.302   1.00   47.32   N

ATOM    1304  CA   VAL A 197   27.294   62.912   5.713   1.00   48.22   C

ATOM    1305  CB  VAL A 197  28.440   62.174   6.437    1.00   48.78   C

ATOM    1306  CG1 VAL A 197  29.801   62.699   6.003    1.00   50.58   C

ATOM    1307  CG2 VAL A 197  28.282   62.289   7.956    1.00   49.66   C

ATOM    1308  C   VAL A 197  27.366   64.409   5.965    1.00   48.10   C

ATOM    1309  O   VAL A 197  27.949   65.152   5.182    1.00   47.85   O

ATOM    1310  N   TYR A 198  26.717   64.842   7.046    1.00   47.69   N

ATOM    1311  CA  TYR A 198  26.810   66.212   7.531    1.00   47.39   C

ATOM    1312  CB  TYR A 198  25.437   66.722   7.984    1.00   46.27   C

ATOM    1313  CG  TYR A 198  24.412   66.951   6.891    1.00   43.05   C

ATOM    1314  CD1 TYR A 198  23.574   65.924   6.464    1.00   40.17   C

ATOM    1315  CE1 TYR A 198  22.631   66.123   5.466    1.00   39.03   C

ATOM    1316  CZ  TYR A 198  22.490   67.368   4.904    1.00   38.13   C

ATOM    1317  OH  TYR A 198  21.539   67.577   3.933    1.00   36.97   O

ATCM    1318  CE2 TYR A 198  23.293   68.421   5.317    1.00   39.95   C

ATOM    1319  CD2 TYR A 198  24.256   68.204   6.312    1.00   41.73   C

ATOM    1320  C   TYR A 198  27.753   66.211   8.729    1.00   48.60   C

ATOM    1321  O   TYR A 198  27.657   65.349   9.597    1.00   48.27   O

ATOM    1322  N   THR A 199  28.658   67.183   8.775    1.00   50.37   N

ATOM    1323  CA  THR A 199  29.619   67.304   9.875    1.00   52.48   C

ATOM    1324  CB  THR A 199  31.079   67.267   9.364    1.00   52.38   C

ATOM    1325  OG1 THR A 199  31.242   68.240   8.318    1.00   53.03   O

ATOM    1326  CG2 THR A 199  31.393   65.936   8.714    1.00   53.00   C

ATOM    1327  C   THR A 199  29.409   68.606   10.636   1.00   53.92   C

ATOM    1328  O   THR A 199  30.172   68.924   11.545   1.00   53.86   O

ATOM    1329  N   ASP A 200  28.381   69.359   10.253   1.00   56.06   N

ATOM    1330  CA  ASP A 200  28.005   70.568   10.977   1.00   58.11   C

ATOM    1331  CB  ASP A 200  28.067   71.798   10.062   1.00   58.64   C

ATOM    1332  CG  ASP A 200  26.971   71.802   9.017    1.00   59.95   C

ATOM    1333  OD1 ASP A 200  26.266   72.826   8.884    1.00   61.08   O

ATOM    1334  OD2 ASP A 200  26.739   70.813   8.279    1.00   63.15   O

ATOM    1335  C   ASP A 200  26.602   70.424   11.539   1.00   59.05   C

ATOM    1336  O   ASP A 200  25.751   69.737   10.957   1.00   58.97   O

ATOM    1337  N   PHE A 201  26.365   71.091   12.664   1.00   60.22   N

ATOM    1338  CA  PHE A 201  25.061   71.089   13.315   1.00   61.47   C

ATOM    1339  CB  PHE A 201  24.847   69.790   14.094   1.00   61.39   C

ATOM    1340  CG  PHE A 201  23.526   69.717   14.805   1.00   61.76   C

ATOM    1341  CD1 PHE A 201  22.342   69.550   14.085   1.00   62.43   C

ATOM    1342  CE1 PHE A 201  21.110   69.475   14.741   1.00   62.41   C

ATOM    1343  CZ  PHE A 201  21.064   69.560   16.131   1.00   62.12   C

ATOM    1344  CE2 PHE A 201  22.242   69.727   16.856   1.00   61.55   C

ATOM    1345  CD2 PHE A 201  23.464   69.804   16.190   1.00   61.34   C

ATOM    1346  C   PHE A 201  24.957   72.286   14.245   1.00   62.42   C

ATOM    1347  O   PHE A 201  25.712   72.411   15.214   1.00   62.75   O

ATOM    1348  N   ASP A 202  24.012   73.158   13.934   1.00   63.58   N

ATOM    1349  CA  ASP A 202  23.820   74.406   14.651   1.00   64.74   C

ATOM    1350  CB  ASP A 202  24.100   75.583   13.704   1.00   65.58   C

ATOM    1351  CG  ASP A 202  23.966   76.930   14.388   1.00   69.34   C

ATOM    1352  OD1 ASP A 202  24.626   77.141   15.440   1.00   71.91   O

ATOM    1353  OD2 ASP A 202  23.207   77.831   13.950   1.00   72.83   O

ATOM    1354  C   ASP A 202  22.397   74.467   15.198   1.00   64.11   C

ATOM    1355  O   ASP A 202  21.920   75.524   15.600   1.00   64.30   O

ATOM    1356  N   GLY A 203  21.716   73.324   15.202   1.00   63.47   N

ATOM    1357  CA  GLY A 203  20.358   73.250   15.712   1.00   62.03   C

ATOM    1358  C   GLY A 203  20.346   72.947   17.200   1.00   60.94   C

ATOM    1359  O   GLY A 203  21.392   72.972   17.854   1.00   61.08   O

ATOM    1360  N   THR A 204  19.158   72.643   17.727   1.00   59.86   N

ATOM    1361  CA  THR A 204  18.975   72.364   19.158   1.00   58.03   C

ATOM    1362  CB  THR A 204  17.481   72.402   19.547   1.00   57.90   C

ATOM    1363  OG1 THR A 204  16.900   73.630   19.090   1.00   56.77   O

ATOM    1364  CG2 THR A 204  17.332   72.488   21.079   1.00   57.65   C

ATOM    1365  C   THR A 204  19.574   71.032   19.575   1.00   57.57   C

ATOM    1366  O   THR A 204  19.196   69.966   19.047   1.00   56.94   O

ATOM    1367  N   ARG A 205  20.487   71.106   20.545   1.00   56.60   N

ATOM    1368  CA  ARG A 205  21.238   69.959   21.022   1.00   56.09   C

ATOM    1369  CB  ARG A 205  22.204   70.417   22.124   1.00   56.67   C

ATOM    1370  CG  ARG A 205  22.870   69.291   22.879   1.00   59.97   C

ATOM    1371  CD  ARG A 205  24.127   69.719   23.631   1.00   63.64   C

ATOM    1372   NE  ARG A 205   25.317   69.608   22.785   1.00   64.42   N

ATOM    1373   CZ  ARG A 205   26.049   68.501   22.667   1.00   65.48   C

ATOM    1374   NH1 ARG A 205   25.712   67.410   23.340   1.00   65.75   N

ATOM    1375   NH2 ARG A 205   27.114   68.476   21.872   1.00   64.31   N

ATOM    1376   C   ARG A 205   20.360   68.784   21.503   1.00   55.41   C

ATOM    1377   O   ARG A 205   20.536   67.630   21.069   1.00   55.27   O

ATOM    1378   N   VAL A 206   19.420   69.077   22.400   1.00   54.06   N

ATOM    1379   CA  VAL A 206   18.634   68.037   23.067   1.00   52.40   C

ATOM    1380   CB  VAL A 206   17.704   68.640   24.178   1.00   52.71   C

ATOM    1381   CG1 VAL A 206   18.516   69.018   25.416   1.00   50.99   C

ATOM    1382   CG2 VAL A 206   16.919   69.844   23.636   1.00   51.73   C

ATOM    1383   C   VAL A 206   17.799   67.291   22.048   1.00   51.99   C

ATOM    1384   O   VAL A 206   17.219   66.257   22.363   1.00   52.27   O

ATOM    1385   N   TYR A 207   17.731   67.834   20.830   1.00   50.50   N

ATOM    1386   CA  TYR A 207   17.001   67.202   19.738   1.00   49.94   C

ATOM    1387   CB  TYR A 207   16.126   68.236   19.021   1.00   49.34   C

ATOM    1388   CG  TYR A 207   14.759   68.542   19.600   1.00   48.61   C

ATOM    1389   CD1 TYR A 207   14.604   69.438   20.679   1.00   49.28   C

ATOM    1390   CE1 TYR A 207   13.314   69.753   21.194   1.00   48.65   C

ATOM    1391   CZ  TYR A 207   12.182   69.164   20.590   1.00   50.59   C

ATOM    1392   OH  TYR A 207   10.901   69.447   21.042   1.00   47.38   O

ATOM    1393   CE2 TYR A 207   12.332   68.284   19.488   1.00   48.14   C

ATOM    1394   CD2 TYR A 207   13.605   67.999   19.007   1.00   48.95   C

ATOM    1395   C   TYR A 207   17.982   66.571   18.718   1.00   49.22   C

ATOM    1396   O   TYR A 207   17.560   66.165   17.621   1.00   48.88   O

ATOM    1397   N   SER A 208   19.269   66.529   19.085   1.00   48.13   N

ATOM    1398   CA  SER A 208   20.361   66.030   18.231   1.00   47.87   C

ATOM    1399   CB  SER A 208   21.667   66.791   18.496   1.00   48.10   C

ATOM    1400   OG  SER A 208   22.280   66.316   19.688   1.00   49.78   O

ATOM    1401   C   SER A 208   20.620   64.566   18.503   1.00   46.42   C

ATOM    1402   O   SER A 208   20.531   64.110   19.656   1.00   46.94   O

ATOM    1403   N   PRO A 209   20.941   63.826   17.449   1.00   44.93   N

ATOM    1404   CA  PRO A 209   21.043   62.374   17.545   1.00   43.05   C

ATOM    1405   CB  PRO A 209   20.979   61.948   16.083   1.00   43.11   C

ATOM    1406   CG  PRO A 209   21.596   63.062   15.366   1.00   43.72   C

ATOM    1407   CD  PRO A 209   21.165   64.293   16.070   1.00   45.04   C

ATOM    1408   C   PRO A 209   22.334   61.918   18.200   1.00   42.08   C

ATOM    1409   O   PRO A 209   23.303   62.675   18.235   1.00   40.92   O

ATOM    1410   N   PRO A 210   22.355   60.685   18.705   1.00   41.24   N

ATOM    1411   CA  PRO A 210   23.546   60.167   19.374   1.00   42.13   C

ATOM    1412   CB  PRO A 210   23.117   58.762   19.830   1.00   41.13   C

ATOM    1413   CG  PRO A 210   21.980   58.403   18.942   1.00   41.77   C

ATOM    1414   CD  PRO A 210   21.270   59.693   18.669   1.00   40.59   C

ATOM    1415   C   PRO A 210   24.768   60.119   18.442   1.00   43.19   C

ATOM    1416   O   PRO A 210   25.884   60.302   18.942   1.00   42.91   O

ATOM    1417   N   GLU A 211   24.567   59.901   17.138   1.00   43.80   N

ATOM    1418   CA  GLU A 211   25.683   59.896   16.184   1.00   45.23   C

ATOM    1419   CB  GLU A 211   25.253   59.400   14.780   1.00   44.59   C

ATOM    1420   CG  GLU A 211   24.227   60.279   14.079   1.00   42.32   C

ATOM    1421   CD  GLU A 211   22.796   59.821   14.334   1.00   41.06   C

ATOM    1422   OE1 GLU A 211   22.529   59.217   15.394   1.00   38.90   O

ATOM    1423   OE2 GLU A 211   21.940   60.065   13.460   1.00   38.76   O

ATOM    1424   C   GLU A 211   26.354   61.263   16.095   1.00   46.56   C

ATOM    1425   O   GLU A 211   27.563   61.353   15.883   1.00   46.98   O

ATOM    1426   N   TRP A 212   25.585   62.331   16.284   1.00   48.34   N

ATOM    1427   CA  TRP A 212   26.184   63.658   16.339   1.00   50.36   C

ATOM    1428   CB  TRP A 212   25.147   64.769   16.186   1.00   50.50   C

ATOM    1429   CG  TRP A 212   25.742   66.114   16.495   1.00   52.39   C

ATOM    1430   CD1 TRP A 212   25.599   66.830   17.652   1.00   53.01   C

ATOM    1431   NE1 TRP A 212   26.318   67.999   17.579   1.00   53.68   N

ATOM    1432   CE2 TRP A 212   26.962   68.052   16.368   1.00   53.34   C

ATOM    1433   CD2 TRP A 212   26.626   66.877   15.661   1.00   52.72   C

ATOM    1434   CE3 TRP A 212   27.159   66.692   14.373   1.00   52.54   C

ATOM    1435   CZ3 TRP A 212   27.992   67.675   13.842   1.00   52.69   C

ATOM    1436   CH2 TRP A 212   28.306   68.832   14.575   1.00   52.71   C

ATOM    1437   CZ2 TRP A 212   27.802   69.040   15.833   1.00   53.56   C

ATOM    1438   C   TRP A 212   26.996   63.835   17.622   1.00   51.79   C

ATOM    1439   O    TRP A 212   28.118   64.342   17.588   1.00   52.13   O

ATOM    1440   N    ILE A 213   26.435   63.388   18.743   1.00   53.62   N

ATOM    1441   CA   ILE A 213   27.095   63.496   20.048   1.00   55.72   C

ATOM    1442   CB   ILE A 213   26.195   62.917   21.183   1.00   55.41   C

ATOM    1443   CG1  ILE A 213   24.804   63.568   21.202   1.00   56.07   C

ATOM    1444   CD1  ILE A 213   24.816   65.083   21.258   1.00   57.43   C

ATOM    1445   CG2  ILE A 213   26.874   63.055   22.525   1.00   56.33   C

ATOM    1446   C    ILE A 213   28.440   62.771   20.050   1.00   57.10   C

ATOM    1447   O    ILE A 213   29.461   63.335   20.447   1.00   57.22   O

ATOM    1448   N    ARG A 214   28.416   61.524   19.591   1.00   58.27   N

ATOM    1449   CA   ARG A 214   29.559   60.635   19.650   1.00   59.99   C

ATOM    1450   CB   ARG A 214   29.083   59.190   19.585   1.00   60.48   C

ATOM    1451   CG   ARG A 214   28.391   58.721   20.837   1.00   64.19   C

ATOM    1452   CD   ARG A 214   28.138   57.237   20.844   1.00   68.93   C

ATOM    1453   NE   ARG A 214   29.398   56.501   20.865   1.00   73.42   N

ATOM    1454   CZ   ARG A 214   29.499   55.185   21.015   1.00   76.10   C

ATOM    1455   NH1  ARG A 214   28.405   54.439   21.161   1.00   76.91   N

ATOM    1456   NH2  ARG A 214   30.697   54.609   21.013   1.00   76.26   N

ATOM    1457   C    ARG A 214   30.579   60.864   18.546   1.00   59.96   C

ATOM    1458   O    ARG A 214   31.774   60.803   18.812   1.00   60.37   O

ATOM    1459   N    TYR A 215   30.116   61.106   17.318   1.00   59.65   N

ATOM    1460   CA   TYR A 215   31.018   61.161   16.159   1.00   59.46   C

ATOM    1461   CB   TYR A 215   30.751   59.997   15.196   1.00   59.78   C

ATOM    1462   CG   TYR A 215   30.624   58.648   15.858   1.00   61.91   C

ATOM    1463   CD1  TYR A 215   31.657   58.120   16.639   1.00   63.80   C

ATOM    1464   CE1  TYR A 215   31.532   56.877   17.247   1.00   64.01   C

ATOM    1465   CZ   TYR A 215   30.370   56.151   17.070   1.00   65.13   C

ATOM    1466   OH   TYR A 215   30.228   54.910   17.657   1.00   66.40   O

ATOM    1467   CE2  TYR A 215   29.346   56.647   16.288   1.00   64.30   C

ATOM    1468   CD2  TYR A 215   29.475   57.885   15.692   1.00   63.31   C

ATOM    1469   C    TYR A 215   30.984   62.453   15.364   1.00   58.84   C

ATOM    1470   O    TYR A 215   31.672   62.556   14.356   1.00   58.96   O

ATOM    1471   N    HIS A 216   30.189   63.431   15.791   1.00   57.99   N

ATOM    1472   CA   HIS A 216   30.018   64.666   15.020   1.00   57.44   C

ATOM    1473   CB   HIS A 216   31.238   65.583   15.198   1.00   58.54   C

ATOM    1474   CG   HIS A 216   31.302   66.231   16.547   1.00   62.71   C

ATOM    1475   ND1  HIS A 216   30.780   67.486   16.793   1.00   65.61   N

ATOM    1476   CE1  HIS A 216   30.965   67.796   18.065   1.00   67.49   C

ATOM    1477   NE2  HIS A 216   31.591   66.788   18.655   1.00   67.79   N

ATOM    1478   CD2  HIS A 216   31.808   65.793   17.730   1.00   65.96   C

ATOM    1479   C    HIS A 216   29.721   64.415   13.524   1.00   55.81   C

ATOM    1480   O    HIS A 216   30.212   65.135   12.653   1.00   55.97   O

ATOM    1481   N    ARG A 217   28.910   63.395   13.243   1.00   53.48   N

ATOM    1482   CA   ARG A 217   28.502   63.041   11.881   1.00   51.48   C

ATOM    1483   CB   ARG A 217   29.335   61.864   11.347   1.00   51.91   C

ATOM    1484   CG   ARG A 217   30.818   62.132   11.121   1.00   54.97   C

ATOM    1485   CD   ARG A 217   31.688   60.860   11.180   1.00   59.48   C

ATOM    1486   NE   ARG A 217   31.581   60.059   9.957    1.00   63.43   N

ATOM    1487   CZ   ARG A 217   32.061   60.411   8.751    1.00   64.73   C

ATOM    1488   NH1  ARG A 217   32.700   61.569   8.577    1.00   66.07   N

ATOM    1489   NH2  ARG A 217   31.892   59.602   7.709    1.00   63.46   N

ATOM    1490   C    ARG A 217   27.054   62.581   11.923   1.00   48.94   C

ATOM    1491   O    ARG A 217   26.641   61.939   12.884   1.00   48.53   O

ATOM    1492   N    TYR A 218   26.300   62.893   10.875   1.00   45.99   N

ATOM    1493   CA   TYR A 218   24.938   62.394   10.722   1.00   43.71   C

ATOM    1494   CB   TYR A 218   23.976   63.126   11.694   1.00   42.32   C

ATOM    1495   CG   TYR A 218   23.830   64.587   11.395   1.00   40.14   C

ATOM    1496   CD1  TYR A 218   24.708   65.529   11.937   1.00   39.79   C

ATOM    1497   CE1  TYR A 218   24.574   66.882   11.628   1.00   42.32   C

ATOM    1498   CZ   TYR A 218   23.562   67.298   10.770   1.00   41.14   C

ATOM    1499   OH   TYR A 218   23.412   68.630   10.464   1.00   43.32   O

ATOM    1500   CE2  TYR A 218   22.680   66.375   10.224   1.00   39.68   C

ATOM    1501   CD2  TYR A 218   22.828   65.031   10.539   1.00   39.80   C

ATOM    1502   C    TYR A 218   24.448   62.520   9.279    1.00   42.58   C

ATOM    1503   O    TYR A 218   24.959   63.323   8.492    1.00   42.66   O

ATOM    1504   N    HIS A 219   23.434   61.732   8.947    1.00   41.95   N

ATOM    1505   CA   HIS A 219   22.769   61.849   7.658    1.00   40.52   C

ATOM    1506   CB  HIS A 219   22.655   60.465   7.030    1.00   41.07   C

ATOM    1507   CG  HIS A 219   23.984   59.906   6.614    1.00   42.12   C

ATOM    1508   ND1 HIS A 219   24.497   60.080   5.344    1.00   43.99   N

ATOM    1509   CE1 HIS A 219   25.692   59.523   5.273    1.00   42.45   C

ATOM    1510   NE2 HIS A 219   25.982   59.010   6.455    1.00   43.76   N

ATOM    1511   CD2 HIS A 219   24.935   59.246   7.317    1.00   41.90   C

ATOM    1512   C   HIS A 219   21.404   62.521   7.843    1.00   39.33   C

ATOM    1513   O   HIS A 219   20.779   62.370   8.889    1.00   38.64   O

ATOM    1514   N   GLY A 220   20.965   63.270   6.836    1.00   38.11   N

ATOM    1515   CA  GLY A 220   19.784   64.103   6.950    1.00   37.81   C

ATOM    1516   C   GLY A 220   18.527   63.394   7.405    1.00   38.27   C

ATOM    1517   O   GLY A 220   17.931   63.745   8.429    1.00   37.53   O

ATOM    1518   N   ARG A 221   18.122   62.386   6.647    1.00   38.11   N

ATOM    1519   CA  ARG A 221   16.855   61.717   6.895    1.00   38.50   C

ATOM    1520   CB  ARG A 221   16.542   60.729   5.767    1.00   40.47   C

ATOM    1521   CG  ARG A 221   16.585   61.401   4.388    1.00   45.37   C

ATOM    1522   CD  ARG A 221   16.575   60.448   3.185    1.00   51.09   C

ATOM    1523   NE  ARG A 221   16.584   61.200   1.919    1.00   53.82   N

ATOM    1524   CZ  ARG A 221   17.690   61.495   1.222    1.00   55.73   C

ATOM    1525   NH1 ARG A 221   18.894   61.099   1.646    1.00   56.00   N

ATOM    1526   NH2 ARG A 221   17.594   62.164   0.075    1.00   55.14   N

ATOM    1527   C   ARG A 221   16.824   61.050   8.256    1.00   37.41   C

ATOM    1528   O   ARG A 221   15.873   61.254   9.013    1.00   37.16   O

ATOM    1529   N   SER A 222   17.858   60.290   8.597    1.00   36.13   N

ATOM    1530   CA  SER A 222   17.836   59.563   9.863    1.00   35.73   C

ATOM    1531   CB  SER A 222   18.900   58.448   9.890    1.00   34.73   C

ATOM    1532   OG  SER A 222   20.215   58.968   9.772    1.00   36.77   O

ATOM    1533   C   SER A 222   17.941   60.519   11.069   1.00   35.26   C

ATOM    1534   O   SER A 222   17.365   60.250   12.137   1.00   35.32   O

ATOM    1535   N   ALA A 223   18.647   61.633   10.899   1.00   34.89   N

ATOM    1536   CA  ALA A 223   18.743   62.643   11.958   1.00   34.34   C

ATOM    1537   CB  ALA A 223   19.847   63.660   11.666   1.00   32.42   C

ATOM    1538   C   ALA A 223   17.399   63.350   12.101   1.00   34.25   C

ATOM    1539   O   ALA A 223   16.992   63.726   13.214   1.00   33.94   O

ATOM    1540   N   ALA A 224   16.699   63.523   10.983   1.00   33.64   N

ATOM    1541   CA  ALA A 224   15.384   64.152   11.033   1.00   32.93   C

ATOM    1542   CB  ALA A 224   14.862   64.456   9.651    1.00   33.29   C

ATOM    1543   C   ALA A 224   14.410   63.269   11.812   1.00   33.44   C

ATOM    1544   O   ALA A 224   13.645   63.770   12.651   1.00   33.58   O

ATOM    1545   N   VAL A 225   14.455   61.962   11.562   1.00   32.40   N

ATOM    1546   CA  VAL A 225   13.569   61.003   12.228   1.00   31.69   C

ATOM    1547   CB  VAL A 225   13.724   59.574   11.622   1.00   32.53   C

ATOM    1548   CG1 VAL A 225   13.083   58.504   12.507   1.00   30.93   C

ATOM    1549   CG2 VAL A 225   13.123   59.544   10.219   1.00   32.75   C

ATOM    1550   C   VAL A 225   13.856   60.988   13.740   1.00   32.12   C

ATOM    1551   O   VAL A 225   12.943   60.876   14.552   1.00   31.44   O

ATOM    1552   N   TRP A 226   15.125   61.117   14.110   1.00   31.95   N

ATOM    1553   CA  TRP A 226   15.476   61.173   15.530   1.00   32.47   C

ATOM    1554   CB  TRP A 226   16.990   61.279   15.721   1.00   33.06   C

ATOM    1555   CG  TRP A 226   17.322   61.494   17.183   1.00   32.56   C

ATOM    1556   CD1 TRP A 226   17.334   62.682   17.851   1.00   32.49   C

ATOM    1557   NE1 TRP A 226   17.660   62.479   19.173   1.00   32.64   N

ATOM    1558   CE2 TRP A 226   17.834   61.134   19.383   1.00   31.73   C

ATOM    1559   CD2 TRP A 226   17.631   60.485   18.148   1.00   31.24   C

ATOM    1560   CE3 TRP A 226   17.757   59.089   18.094   1.00   32.89   C

ATOM    1561   CZ3 TRP A 226   18.096   58.391   19.261   1.00   32.32   C

ATOM    1562   CH2 TRP A 226   18.286   59.080   20.478   1.00   33.34   C

ATOM    1563   CZ2 TRP A 226   18.157   60.444   20.552   1.00   32.43   C

ATOM    1564   C   TRP A 226   14.754   62.372   16.178   1.00   32.00   C

ATOM    1565   O   TRP A 226   14.071   62.224   17.192   1.00   31.94   O

ATOM    1566   N   SER A 227   14.872   63.546   15.558   1.00   31.65   N

ATOM    1567   CA  SER A 227   14.217   64.752   16.073   1.00   31.57   C

ATOM    1568   CB  SER A 227   14.611   65.982   15.259   1.00   31.61   C

ATOM    1569   OG  SER A 227   13.916   66.048   14.016   1.00   33.45   O

ATOM    1570   C   SER A 227   12.695   64.599   16.161   1.00   31.31   C

ATOM    1571   O   SER A 227   12.052   65.151   17.072   1.00   30.56   O

ATOM    1572   N   LEU A 228   12.124   63.841   15.229   1.00   30.36   N

ATOM    1573   CA   LEU A 228   10.701  63.545   15.217   1.00   30.48   C

ATOM    1574   CB   LEU A 228   10.300  62.865   13.901   1.00   30.69   C

ATOM    1575   CG   LEU A 228   10.325  63.767   12.661   1.00   31.45   C

ATOM    1576   CD1  LEU A 228   10.069  62.947   11.389   1.00   30.81   C

ATOM    1577   CD2  LEU A 228   9.321   64.917   12.784   1.00   30.15   C

ATOM    1578   C    LEU A 228   10.315  62.661   16.394   1.00   29.84   C

ATOM    1579   O    LEU A 228   9.227   62.815   16.958   1.00   30.50   O

ATOM    1580   N    GLY A 229   11.206  61.751   16.765   1.00   29.67   N

ATOM    1581   CA   GLY A 229   11.008  60.895   17.920   1.00   29.67   C

ATOM    1582   C    GLY A 229   10.994  61.723   19.208   1.00   30.52   C

ATOM    1583   O    GLY A 229   10.169  61.486   20.105   1.00   28.98   O

ATOM    1584   N    ILE A 230   11.920  62.670   19.307   1.00   30.54   N

ATOM    1585   CA   ILE A 230   11.986  63.587   20.459   1.00   31.11   C

ATOM    1586   CB   ILE A 230   13.199  64.564   20.334   1.00   31.68   C

ATOM    1587   CG1  ILE A 230   14.526  63.792   20.281   1.00   30.92   C

ATOM    1588   CD1  ILE A 230   14.824  62.992   21.546   1.00   30.66   C

ATOM    1589   CG2  ILE A 230   13.229  65.553   21.533   1.00   30.61   C

ATOM    1590   C    ILE A 230   10.693  64.397   20.532   1.00   31.56   C

ATOM    1591   O    ILE A 230   10.050  64.488   21.596   1.00   31.09   O

ATOM    1592   N    LEU A 231   10.289  64.928   19.373   1.00   30.97   N

ATOM    1593   CA   LEU A 231   9.050   65.711   19.257   1.00   30.14   C

ATOM    1594   CB   LEU A 231   8.894   66.239   17.828   1.00   30.10   C

ATOM    1595   CG   LEU A 231   7.627   67.043   17.556   1.00   32.25   C

ATOM    1596   CD1  LEU A 231   7.733   68.372   18.310   1.00   30.47   C

ATOM    1597   CD2  LEU A 231   7.419   67.246   16.065   1.00   30.92   C

ATOM    1598   C    LEU A 231   7.798   64.950   19.689   1.00   30.59   C

ATOM    1599   O    LEU A 231   6.949   65.484   20.439   1.00   30.81   O

ATOM    1600   N    LEU A 232   7.655   63.721   19.210   1.00   29.58   N

ATOM    1601   CA   LEU A 232   6.499   62.916   19.552   1.00   30.41   C

ATOM    1602   CB   LEU A 232   6.470   61.609   18.745   1.00   30.17   C

ATOM    1603   CG   LEU A 232   5.301   60.642   19.033   1.00   30.99   C

ATOM    1604   CD1  LEU A 232   3.947   61.346   18.919   1.00   33.55   C

ATOM    1605   CD2  LEU A 232   5.359   59.465   18.073   1.00   31.95   C

ATOM    1606   C    LEU A 232   6.439   62.630   21.062   1.00   30.78   C

ATOM    1607   O    LEU A 232   5.371   62.721   21.667   1.00   31.42   O

ATOM    1608   N    TYR A 233   7.571   62.272   21.650   1.00   30.02   N

ATOM    1609   CA   TYR A 233   7.646   62.042   23.103   1.00   30.55   C

ATOM    1610   CB   TYR A 233   9.068   61.662   23.526   1.00   30.26   C

ATOM    1611   CG   TYR A 233   9.209   61.373   25.008   1.00   28.93   C

ATOM    1612   CD1  TYR A 233   9.255   62.416   25.930   1.00   29.15   C

ATOM    1613   CE1  TYR A 233   9.353   62.171   27.311   1.00   28.65   C

ATOM    1614   CZ   TYR A 233   9.407   60.882   27.769   1.00   31.81   C

ATOM    1615   OH   TYR A 233   9.505   60.681   29.132   1.00   36.02   O

ATOM    1616   CE2  TYR A 233   9.365   59.801   26.878   1.00   30.59   C

ATOM    1617   CD2  TYR A 233   9.267   60.058   25.486   1.00   28.47   C

ATOM    1618   C    TYR A 233   7.216   63.306   23.834   1.00   31.37   C

ATOM    1619   O    TYR A 233   6.416   63.250   24.769   1.00   32.79   O

ATOM    1620   N    ASP A 234   7.762   64.434   23.407   1.00   31.52   N

ATOM    1621   CA   ASP A 234   7.411   65.750   23.934   1.00   33.52   C

ATOM    1622   CB   ASP A 234   8.156   66.833   23.162   1.00   34.26   C

ATOM    1623   CG   ASP A 234   7.951   68.224   23.745   1.00   37.82   C

ATOM    1624   OD1  ASP A 234   8.206   68.450   24.956   1.00   39.31   O

ATOM    1625   OD2  ASP A 234   7.531   69.156   23.030   1.00   39.97   O

ATOM    1626   C    ASP A 234   5.923   66.023   23.923   1.00   34.29   C

ATOM    1627   O    ASP A 234   5.368   66.524   24.931   1.00   35.28   O

ATOM    1628   N    MET A 235   5.258   65.695   22.810   1.00   33.03   N

ATOM    1629   CA   MET A 235   3.819   65.904   22.713   1.00   33.96   C

ATOM    1630   CB   MET A 235   3.293   65.625   21.305   1.00   33.12   C

ATOM    1631   CG   MET A 235   3.641   66.708   20.286   1.00   36.42   C

ATOM    1632   SD   MET A 235   2.965   66.246   18.692   1.00   39.55   S

ATOM    1633   CE   MET A 235   4.174   65.260   18.147   1.00   43.23   C

ATOM    1634   C    MET A 235   3.020   65.078   23.703   1.00   33.96   C

ATOM    1635   O    MET A 235   2.133   65.607   24.337   1.00   35.00   O

ATOM    1636   N    VAL A 236   3.322   63.787   23.816   1.00   34.07   N

ATOM    1637   CA   VAL A 236   2.518   62.893   24.660   1.00   35.02   C

ATOM    1638   CB   VAL A 236   2.405   61.476   24.055   1.00   35.33   C

ATOM    1639   CG1  VAL A 236   1.757   61.562   22.673   1.00   34.30   C

ATOM    1640   CG2 VAL A 236   3.763    60.805   23.937   1.00   33.11   C

ATOM    1641   C   VAL A 236   2.955    62.843   26.129   1.00   35.63   C

ATOM    1642   O   VAL A 236   2.225    62.326   26.970   1.00   35.58   O

ATOM    1643   N   CYS A 237   4.131    63.389   26.432   1.00   36.11   N

ATOM    1644   CA  CYS A 237   4.642    63.383   27.814   1.00   36.98   C

ATOM    1645   CB  CYS A 237   5.972    62.630   27.909   1.00   36.35   C

ATOM    1646   SG  CYS A 237   5.796    60.844   27.757   1.00   38.34   S

ATOM    1647   C   CYS A 237   4.790    64.778   28.416   1.00   37.40   C

ATOM    1648   O   CYS A 237   4.983    64.907   29.628   1.00   38.17   O

ATOM    1649   N   GLY A 238   4.722    65.812   27.576   1.00   36.49   N

ATOM    1650   CA  GLY A 238   4.791    67.183   28.045   1.00   36.34   C

ATOM    1651   C   GLY A 238   6.186    67.717   28.259   1.00   37.64   C

ATOM    1652   O   GLY A 238   6.353    68.842   28.719   1.00   37.75   O

ATOM    1653   N   ASP A 239   7.198    66.916   27.939   1.00   38.11   N

ATOM    1654   CA  ASP A 239   8.580    67.369   28.009   1.00   39.21   C

ATOM    1655   CB  ASP A 239   9.056    67.339   29.458   1.00   40.74   C

ATOM    1656   CG  ASP A 239   10.214   68.302   29.735   1.00   45.40   C

ATOM    1657   OD1 ASP A 239   10.586   69.135   28.867   1.00   49.01   O

ATOM    1658   OD2 ASP A 239   10.822   68.274   30.828   1.00   50.33   O

ATOM    1659   C   ASP A 239   9.418    66.434   27.142   1.00   39.28   C

ATOM    1660   O   ASP A 239   8.957    65.354   26.769   1.00   39.18   O

ATOM    1661   N   ILE A 240   10.630   66.856   26.809   1.00   39.54   N

ATOM    1662   CA  ILE A 240   11.529   66.066   25.983   1.00   39.95   C

ATOM    1663   CB  ILE A 240   12.641   66.964   25.440   1.00   40.83   C

ATOM    1664   CG1 ILE A 240   13.306   67.740   26.578   1.00   41.83   C

ATOM    1665   CD1 ILE A 240   14.455   68.627   26.125   1.00   44.95   C

ATOM    1666   CG2 ILE A 240   12.092   67.911   24.344   1.00   39.77   C

ATOM    1667   C   ILE A 240   12.106   64.916   26.827   1.00   40.26   C

ATOM    1668   O   ILE A 240   12.187   65.046   28.049   1.00   40.89   O

ATOM    1669   N   PRO A 241   12.470   63.791   26.210   1.00   40.14   N

ATOM    1670   CA  PRO A 241   12.941   62.620   26.971   1.00   41.03   C

ATOM    1671   CB  PRO A 241   12.879   61.494   25.932   1.00   40.79   C

ATOM    1672   CG  PRO A 241   13.150   62.187   24.622   1.00   39.44   C

ATOM    1673   CD  PRO A 241   12.444   63.518   24.757   1.00   39.54   C

ATOM    1674   C   PRO A 241   14.361   62.737   27.548   1.00   42.89   C

ATOM    1675   O   PRO A 241   14.639   62.109   28.571   1.00   42.98   O

ATOM    1676   N   PHE A 242   15.243   63.508   26.912   1.00   44.80   N

ATOM    1677   CA  PHE A 242   16.644   63.555   27.340   1.00   46.51   C

ATOM    1678   CB  PHE A 242   17.589   62.944   26.285   1.00   45.41   C

ATOM    1679   CG  PHE A 242   17.145   61.617   25.735   1.00   43.12   C

ATOM    1680   CD1 PHE A 242   16.885   60.545   26.578   1.00   42.42   C

ATOM    1681   CE1 PHE A 242   16.496   59.313   26.068   1.00   41.08   C

ATOM    1682   CZ  PHE A 242   16.367   59.148   24.676   1.00   43.10   C

ATOM    1683   CE2 PHE A 242   16.618   60.222   23.824   1.00   40.87   C

ATOM    1684   CD2 PHE A 242   17.012   61.438   24.350   1.00   42.39   C

ATOM    1685   C   PHE A 242   17.104   64.973   27.639   1.00   48.94   C

ATOM    1686   O   PHE A 242   16.783   65.913   26.903   1.00   48.57   O

ATOM    1687   N   GLU A 243   17.884   65.112   28.714   1.00   52.57   N

ATOM    1688   CA  GLU A 243   18.514   66.391   29.046   1.00   55.94   C

ATOM    1689   CB  GLU A 243   18.204   66.793   30.496   1.00   57.25   C

ATOM    1690   CG  GLU A 243   16.930   67.634   30.664   1.00   62.51   C

ATOM    1691   CD  GLU A 243   16.911   68.912   29.814   1.00   68.14   C

ATOM    1692   OE1 GLU A 243   17.901   69.697   29.854   1.00   69.83   O

ATOM    1693   OE2 GLU A 243   15.894   69.140   29.104   1.00   69.55   O

ATOM    1694   C   GLU A 243   20.022   66.364   28.813   1.00   56.70   C

ATOM    1695   O   GLU A 243   20.596   67.329   28.291   1.00   57.61   O

ATOM    1696   N   HIS A 244   20.654   65.250   29.169   1.00   57.00   N

ATOM    1697   CA  HIS A 244   22.111   65.145   29.128   1.00   57.57   C

ATOM    1698   CB  HIS A 244   22.634   64.653   30.484   1.00   57.93   C

ATOM    1699   CG  HIS A 244   22.177   65.491   31.641   1.00   60.15   C

ATOM    1700   ND1 HIS A 244   21.243   65.040   32.563   1.00   61.46   N

ATOM    1701   CE1 HIS A 244   21.021   65.986   33.459   1.00   61.53   C

ATOM    1702   NE2 HIS A 244   21.772   67.040   33.145   1.00   61.93   N

ATOM    1703   CD2 HIS A 244   22.501   66.761   32.008   1.00   60.89   C

ATOM    1704   C   HIS A 244   22.632   64.251   27.999   1.00   57.12   C

ATOM    1705   O   HIS A 244   21.946   63.321   27.564   1.00   56.42   O

ATOM    1706   N   ASP A 245   23.850   64.550   27.542   1.00   56.65   N

ATOM    1707   CA  ASP A 245   24.536   63.778   26.508   1.00   56.51   C

ATOM    1708   CB  ASP A 245   25.982   64.254   26.364   1.00   56.84   C

ATOM    1709   CG  ASP A 245   26.093   65.551   25.602   1.00   58.28   C

ATOM    1710   OD1 ASP A 245   25.109   66.322   25.555   1.00   60.57   O

ATOM    1711   OD2 ASP A 245   27.132   65.889   25.003   1.00   61.68   O

ATOM    1712   C   ASP A 245   24.520   62.289   26.792   1.00   55.85   C

ATOM    1713   O   ASP A 245   24.240   61.487   25.902   1.00   55.84   O

ATOM    1714   N   GLU A 246   24.807   61.926   28.038   1.00   55.12   N

ATOM    1715   CA  GLU A 246   24.814   60.528   28.473   1.00   54.57   C

ATOM    1716   CB  GLU A 246   25.227   60.414   29.948   1.00   55.49   C

ATOM    1717   CG  GLU A 246   26.247   61.439   30.419   1.00   59.92   C

ATOM    1718   CD  GLU A 246   25.601   62.745   30.853   1.00   64.57   C

ATOM    1719   OE1 GLU A 246   24.864   62.732   31.873   1.00   66.43   O

ATOM    1720   OE2 GLU A 246   25.824   63.779   30.165   1.00   66.00   O

ATOM    1721   C   GLU A 246   23.464   59.838   28.284   1.00   52.76   C

ATOM    1722   O   GLU A 246   23.405   58.637   27.998   1.00   51.94   O

ATOM    1723   N   GLU A 247   22.381   60.583   28.491   1.00   51.08   N

ATOM    1724   CA  GLU A 247   21.037   60.031   28.289   1.00   50.00   C

ATOM    1725   CB  GLU A 247   19.982   60.949   28.888   1.00   50.91   C

ATOM    1726   CG  GLU A 247   20.048   61.069   30.398   1.00   54.76   C

ATOM    1727   CD  GLU A 247   19.070   62.089   30.919   1.00   59.14   C

ATOM    1728   OE1 GLU A 247   19.189   63.281   30.568   1.00   61.88   O

ATOM    1729   OE2 GLU A 247   18.172   61.693   31.672   1.00   63.68   O

ATOM    1730   C   GLU A 247   20.734   59.785   26.810   1.00   47.56   C

ATOM    1731   O   GLU A 247   20.177   58.757   26.463   1.00   46.72   O

ATOM    1732   N   ILE A 248   21.102   60.738   25.957   1.00   46.28   N

ATOM    1733   CA  ILE A 248   20.964   60.598   24.498   1.00   46.12   C

ATOM    1734   CB  ILE A 248   21.446   61.876   23.754   1.00   45.90   C

ATOM    1735   CG1 ILE A 248   20.599   63.092   24.141   1.00   44.91   C

ATOM    1736   CD1 ILE A 248   21.110   64.419   23.588   1.00   44.29   C

ATOM    1737   CG2 ILE A 248   21.444   61.658   22.233   1.00   45.48   C

ATOM    1738   C   ILE A 248   21.741   59.390   23.988   1.00   46.47   C

ATOM    1739   O   ILE A 248   21.221   58.613   23.199   1.00   46.50   O

ATOM    1740   N   ILE A 249   22.977   59.223   24.462   1.00   46.70   N

ATOM    1741   CA  ILE A 249   23.845   58.119   24.021   1.00   47.73   C

ATOM    1742   CB  ILE A 249   25.315   58.342   24.516   1.00   48.27   C

ATOM    1743   CG1 ILE A 249   25.882   59.634   23.929   1.00   50.01   C

ATOM    1744   CD1 ILE A 249   27.162   60.114   24.638   1.00   54.07   C

ATOM    1745   CG2 ILE A 249   26.208   57.167   24.127   1.00   49.80   C

ATOM    1746   C   ILE A 249   23.344   56.752   24.463   1.00   47.21   C

ATOM    1747   O   ILE A 249   23.473   55.754   23.735   1.00   47.14   O

ATOM    1748   N   ARG A 250   22.798   56.697   25.671   1.00   46.59   N

ATOM    1749   CA  ARG A 250   22.259   55.454   26.197   1.00   46.70   C

ATOM    1750   CB  ARG A 250   22.052   55.573   27.712   1.00   46.73   C

ATOM    1751   CG  ARG A 250   21.612   54.297   28.415   1.00   47.47   C

ATOM    1752   CD  ARG A 250   21.702   54.415   29.942   1.00   49.11   C

ATOM    1753   NE  ARG A 250   21.290   53.191   30.631   1.00   50.87   N

ATOM    1754   CZ  ARG A 250   20.217   53.076   31.429   1.00   50.66   C

ATOM    1755   NH1 ARG A 250   19.412   54.117   31.656   1.00   46.65   N

ATOM    1756   NH2 ARG A 250   19.955   51.909   32.006   1.00   50.26   N

ATOM    1757   C   ARG A 250   20.949   55.097   25.483   1.00   46.42   C

ATOM    1758   O   ARG A 250   20.617   53.922   25.352   1.00   47.00   O

ATOM    1759   N   GLY A 251   20.224   56.113   25.018   1.00   46.84   N

ATOM    1760   CA  GLY A 251   18.982   55.936   24.269   1.00   47.26   C

ATOM    1761   C   GLY A 251   17.855   55.180   24.968   1.00   47.36   C

ATOM    1762   O   GLY A 251   16.936   54.702   24.318   1.00   47.71   O

ATOM    1763   N   GLN A 252   17.921   55.067   26.290   1.00   46.77   N

ATOM    1764   CA  GLN A 252   16.872   54.400   27.058   1.00   46.61   C

ATOM    1765   CB  GLN A 252   17.438   53.965   28.410   1.00   47.77   C

ATOM    1766   CG  GLN A 252   16.745   52.797   29.034   1.00   53.27   C

ATOM    1767   CD  GLN A 252   17.362   51.495   28.593   1.00   58.82   C

ATOM    1768   OE1 GLN A 252   16.922   50.902   27.587   1.00   62.58   O

ATOM    1769   NE2 GLN A 252   18.381   51.040   29.328   1.00   59.71   N

ATOM    1770   C   GLN A 252   15.720   55.388   27.264   1.00   44.36   C

ATOM    1771   O   GLN A 252   15.914   56.458   27.842   1.00   43.90   O

ATOM    1772   N   VAL A 253   14.534   55.036   26.789   1.00   42.26   N

ATOM    1773   CA  VAL A 253   13.366   55.917   26.887   1.00   41.30   C

ATOM    1774   CB  VAL A 253   12.515   55.900   25.574   1.00   40.85   C

ATOM    1775   CG1 VAL A 253   11.398   56.917   25.657   1.00   41.13   C

ATOM    1776   CG2 VAL A 253   13.386   56.184   24.330   1.00   41.05   C

ATOM    1777   C   VAL A 253   12.452   55.558   28.080   1.00   40.21   C

ATOM    1778   O   VAL A 253   11.870   54.475   28.128   1.00   39.18   O

ATOM    1779   N   PHE A 254   12.312   56.494   29.004   1.00   40.53   N

ATOM    1780   CA  PHE A 254   11.415   56.340   30.147   1.00   41.30   C

ATOM    1781   CB  PHE A 254   12.125   56.749   31.446   1.00   42.46   C

ATOM    1782   CG  PHE A 254   11.181   56.979   32.597   1.00   45.89   C

ATOM    1783   CD1 PHE A 254   10.698   55.890   33.354   1.00   48.15   C

ATOM    1784   CE1 PHE A 254   9.794    56.087   34.453   1.00   46.65   C

ATOM    1785   CZ  PHE A 254   9.368    57.391   34.762   1.00   47.61   C

ATOM    1786   CE2 PHE A 254   9.840    58.499   33.990   1.00   48.28   C

ATOM    1787   CD2 PHE A 254   10.742   58.287   32.922   1.00   47.87   C

ATOM    1788   C   PHE A 254   10.192   57.216   29.960   1.00   40.77   C

ATOM    1789   O   PHE A 254   10.324   58.388   29.630   1.00   40.62   O

ATOM    1790   N   PHE A 255   9.011    56.656   30.202   1.00   39.76   N

ATOM    1791   CA  PHE A 255   7.772    57.377   30.041   1.00   40.05   C

ATOM    1792   CB  PHE A 255   6.744    56.512   29.293   1.00   38.87   C

ATOM    1793   CG  PHE A 255   7.047    56.408   27.844   1.00   38.12   C

ATOM    1794   CD1 PHE A 255   6.520    57.332   26.945   1.00   37.51   C

ATOM    1795   CE1 PHE A 255   6.834    57.267   25.588   1.00   37.08   C

ATOM    1796   CZ  PHE A 255   7.715    56.277   25.126   1.00   38.31   C

ATOM    1797   CE2 PHE A 255   8.251    55.353   26.034   1.00   37.42   C

ATOM    1798   CD2 PHE A 255   7.917    55.429   27.379   1.00   36.49   C

ATOM    1799   C   PHE A 255   7.233    57.901   31.355   1.00   40.75   C

ATOM    1800   O   PHE A 255   6.974    57.139   32.280   1.00   41.63   O

ATOM    1801   N   ARG A 256   7.078    59.214   31.414   1.00   42.10   N

ATOM    1802   CA  ARG A 256   6.613    59.911   32.614   1.00   43.68   C

ATOM    1803   CB  ARG A 256   7.284    61.291   32.722   1.00   44.33   C

ATOM    1804   CG  ARG A 256   7.050    62.233   31.549   1.00   46.48   C

ATOM    1805   CD  ARG A 256   7.915    63.508   31.606   1.00   49.15   C

ATOM    1806   NE  ARG A 256   9.248    63.277   31.034   1.00   53.26   N

ATOM    1807   CZ  ARG A 256   10.334   64.018   31.293   1.00   54.62   C

ATOM    1808   NH1 ARG A 256   10.260   65.060   32.133   1.00   55.57   N

ATOM    1809   NH2 ARG A 256   11.502   63.720   30.716   1.00   52.61   N

ATOM    1810   C   ARG A 256   5.096    60.051   32.658   1.00   43.59   C

ATOM    1811   O   ARG A 256   4.525    60.251   33.724   1.00   44.72   O

ATOM    1812   N   GLN A 257   4.454    59.930   31.498   1.00   42.63   N

ATOM    1813   CA  GLN A 257   3.001    59.949   31.403   1.00   41.06   C

ATOM    1814   CB  GLN A 257   2.538    61.061   30.445   1.00   42.46   C

ATOM    1815   CG  GLN A 257   2.890    62.451   30.901   1.00   46.35   C

ATOM    1816   CD  GLN A 257   1.908    62.984   31.916   1.00   51.18   C

ATOM    1817   OE1 GLN A 257   0.693    62.917   31.711   1.00   52.75   O

ATOM    1818   NE2 GLN A 257   2.428    63.504   33.020   1.00   55.05   N

ATOM    1819   C   GLN A 257   2.510    58.618   30.872   1.00   38.68   C

ATOM    1820   O   GLN A 257   3.267    57.849   30.300   1.00   38.45   O

ATOM    1821   N   ARG A 258   1.226    58.353   31.047   1.00   36.14   N

ATOM    1822   CA  ARG A 258   0.614    57.177   30.479   1.00   36.06   C

ATOM    1823   CB  ARG A 258  -0.820    57.048   30.997   1.00   34.77   C

ATOM    1824   CG  ARG A 258  -1.402    55.659   30.847   1.00   39.04   C

ATOM    1825   CD  ARG A 258  -1.624    55.230   29.442   1.00   40.99   C

ATOM    1826   NE  ARG A 258  -1.799    53.789   29.300   1.00   40.39   N

ATOM    1827   CZ  ARG A 258  -2.327    53.219   28.215   1.00   43.89   C

ATOM    1828   NH1 ARG A 258  -2.730    53.966   27.158   1.00   45.06   N

ATOM    1829   NH2 ARG A 258  -2.444    51.899   28.162   1.00   40.81   N

ATOM    1830   C   ARG A 258   0.599    57.345   28.950   1.00   35.62   C

ATOM    1831   O   ARG A 258   0.071    58.325   28.463   1.00   35.32   O

ATOM    1832   N   VAL A 259   1.159    56.385   28.221   1.00   34.94   N

ATOM    1833   CA  VAL A 259   1.223    56.440   26.755   1.00   34.87   C

ATOM    1834   CB  VAL A 259   2.629    56.926   26.277   1.00   35.54   C

ATOM    1835   CG1 VAL A 259   2.782    56.824   24.747   1.00   34.21   C

ATOM    1836   CG2 VAL A 259   2.902    58.365   26.752   1.00   33.65   C

ATOM    1837   C   VAL A 259   0.967    55.033   26.235   1.00   35.77   C

ATOM    1838   O   VAL A 259   1.579    54.062   26.728   1.00   35.74   O

ATOM    1839   N   SER A 260   0.055    54.901   25.267   1.00   35.24   N

ATOM    1840   CA  SER A 260  -0.269    53.601   24.698   1.00   36.49   C

ATOM    1841   CB  SER A 260  -1.247   53.749   23.525   1.00   36.47   C

ATOM    1842   OG  SER A 260  -0.608   54.285   22.377   1.00   37.04   O

ATOM    1843   C   SER A 260   0.973   52.855   24.226   1.00   37.15   C

ATOM    1844   O   SER A 260   1.981   53.465   23.874   1.00   37.30   O

ATOM    1845   N   SER A 261   0.876   51.533   24.178   1.00   37.42   N

ATOM    1846   CA  SER A 261   2.000   50.701   23.767   1.00   37.73   C

ATOM    1847   CB  SER A 261   1.659   49.225   23.941   1.00   38.27   C

ATOM    1848   OG  SER A 261   1.475   48.939   25.316   1.00   42.42   O

ATOM    1849   C   SER A 261   2.399   50.965   22.325   1.00   37.68   C

ATOM    1850   O   SER A 261   3.578   50.914   21.997   1.00   36.60   O

ATOM    1851   N   GLU A 262   1.413   51.260   21.478   1.00   37.69   N

ATOM    1852   CA  GLU A 262   1.662   51.578   20.080   1.00   38.33   C

ATOM    1853   CB  GLU A 262   0.343   51.655   19.307   1.00   40.07   C

ATOM    1854   CG  GLU A 262  -0.522   50.401   19.444   1.00   47.46   C

ATOM    1855   CD  GLU A 262  -1.138   49.954   18.125   1.00   55.14   C

ATOM    1856   OE1 GLU A 262  -1.716   50.811   17.407   1.00   58.98   O

ATOM    1857   OE2 GLU A 262  -1.058   48.740   17.799   1.00   59.70   O

ATOM    1858   C   GLU A 262   2.469   52.878   19.945   1.00   36.65   C

ATOM    1859   O   GLU A 262   3.442   52.911   19.227   1.00   36.27   O

ATOM    1860   N   CYS A 263   2.073   53.931   20.651   1.00   35.34   N

ATOM    1861   CA  CYS A 263   2.822   55.188   20.621   1.00   34.46   C

ATOM    1862   CB  CYS A 263   2.051   56.272   21.363   1.00   34.30   C

ATOM    1863   SG  CYS A 263   2.728   57.931   21.207   1.00   34.38   S

ATOM    1864   C   CYS A 263   4.250   55.021   21.181   1.00   34.46   C

ATOM    1865   O   CYS A 263   5.221   55.477   20.556   1.00   32.45   O

ATOM    1866   N   GLN A 264   4.385   54.325   22.321   1.00   33.42   N

ATOM    1867   CA  GLN A 264   5.715   54.008   22.859   1.00   33.11   C

ATOM    1868   CB  GLN A 264   5.629   53.110   24.097   1.00   33.38   C

ATOM    1869   CG  GLN A 264   5.022   53.781   25.364   1.00   35.44   C

ATOM    1870   CD  GLN A 264   5.296   52.968   26.647   1.00   37.59   C

ATOM    1871   OE1 GLN A 264   6.162   52.098   26.655   1.00   39.41   O

ATOM    1872   NE2 GLN A 264   4.566   53.262   27.717   1.00   33.63   N

ATOM    1873   C   GLN A 264   6.578   53.314   21.795   1.00   33.15   C

ATOM    1874   O   GLN A 264   7.753   53.689   21.606   1.00   32.43   O

ATOM    1875   N   HIS A 265   6.001   52.322   21.110   1.00   32.53   N

ATOM    1876   CA  HIS A 265   6.710   51.575   20.068   1.00   34.99   C

ATOM    1877   CB  HIS A 265   5.836   50.455   19.469   1.00   36.23   C

ATOM    1878   CG  HIS A 265   6.515   49.687   18.369   1.00   39.71   C

ATOM    1879   ND1 HIS A 265   6.481   50.086   17.050   1.00   40.80   N

ATOM    1880   CE1 HIS A 265   7.189   49.244   16.314   1.00   42.05   C

ATOM    1881   NE2 HIS A 265   7.687   48.312   17.110   1.00   42.46   N

ATOM    1882   CD2 HIS A 265   7.286   48.570   18.402   1.00   42.81   C

ATOM    1883   C   HIS A 265   7.226   52.508   18.968   1.00   34.14   C

ATOM    1884   O   HIS A 265   8.410   52.463   18.613   1.00   34.55   O

ATOM    1885   N   LEU A 266   6.355   53.372   18.445   1.00   32.99   N

ATOM    1886   CA  LEU A 266   6.778   54.306   17.394   1.00   32.41   C

ATOM    1887   CB  LEU A 266   5.587   55.147   16.896   1.00   32.45   C

ATOM    1888   CG  LEU A 266   5.863   56.209   15.818   1.00   33.18   C

ATOM    1889   CD1 LEU A 266   6.584   55.619   14.605   1.00   30.32   C

ATOM    1890   CD2 LEU A 266   4.511   56.820   15.367   1.00   30.03   C

ATOM    1891   C   LEU A 266   7.885   55.211   17.904   1.00   31.79   C

ATOM    1892   O   LEU A 266   8.907   55.417   17.231   1.00   31.14   O

ATOM    1893   N   ILE A 267   7.706   55.750   19.112   1.00   31.36   N

ATOM    1894   CA  ILE A 267   8.702   56.661   19.666   1.00   30.41   C

ATOM    1895   CB  ILE A 267   8.273   57.184   21.052   1.00   29.95   C

ATOM    1896   CG1 ILE A 267   7.134   58.210   20.924   1.00   30.35   C

ATOM    1897   CD1 ILE A 267   6.410   58.513   22.271   1.00   30.22   C

ATOM    1898   CG2 ILE A 267   9.472   57.849   21.751   1.00   28.77   C

ATOM    1899   C   ILE A 267   10.052  55.956   19.782   1.00   31.85   C

ATOM    1900   O   ILE A 267   11.093  56.485   19.340   1.00   32.22   O

ATOM    1901   N   ARG A 268   10.034  54.774   20.388   1.00   32.17   N

ATOM    1902   CA  ARG A 268   11.248  53.988   20.594   1.00   34.65   C

ATOM    1903   CB  ARG A 268   10.927  52.713   21.369   1.00   35.11   C

ATOM    1904   CG  ARG A 268   10.707  52.931   22.864   1.00   39.57   C

ATOM    1905   CD  ARG A 268   10.398  51.637   23.600   1.00   45.10   C

ATOM    1906   NE  ARG A 268   9.725   51.866   24.890   1.00   48.08   N

ATOM    1907   CZ  ARG A 268   10.370  52.338   25.935   1.00   49.97   C

ATOM    1908   NH1 ARG A 268   11.663   52.609   25.806   1.00   53.48   N

ATOM    1909   NH2 ARG A 268   9.753    52.551   27.093   1.00   48.54   N

ATOM    1910   C   ARG A 268   11.921   53.622   19.278   1.00   34.22   C

ATOM    1911   O   ARG A 268   13.140   53.491   19.223   1.00   34.73   O

ATOM    1912   N   TRP A 269   11.124   53.464   18.225   1.00   34.43   N

ATOM    1913   CA  TRP A 269   11.649   53.135   16.889   1.00   34.10   C

ATOM    1914   CB  TRP A 269   10.503   52.657   15.992   1.00   34.69   C

ATOM    1915   CG  TRP A 269   10.921   52.008   14.716   1.00   36.80   C

ATOM    1916   CD1 TRP A 269   12.191   51.632   14.352   1.00   39.30   C

ATOM    1917   NE1 TRP A 269   12.182   51.081   13.090   1.00   38.76   N

ATOM    1918   CE2 TRP A 269   10.895   51.071   12.618   1.00   37.50   C

ATOM    1919   CD2 TRP A 269   10.074   51.669   13.609   1.00   36.90   C

ATOM    1920   CE3 TRP A 269   8.703    51.787   13.359   1.00   35.95   C

ATOM    1921   CZ3 TRP A 269   8.197    51.332   12.136   1.00   37.55   C

ATOM    1922   CH2 TRP A 269   9.047    50.765   11.172   1.00   36.64   C

ATOM    1923   CZ2 TRP A 269   10.392   50.618   11.401   1.00   36.32   C

ATOM    1924   C   TRP A 269   12.346   54.351   16.279   1.00   34.12   C

ATOM    1925   O   TRP A 269   13.461   54.248   15.766   1.00   34.65   O

ATOM    1926   N   CYS A 270   11.704   55.514   16.347   1.00   33.89   N

ATOM    1927   CA  CYS A 270   12.315   56.762   15.881   1.00   33.18   C

ATOM    1928   CB  CYS A 270   11.364   57.958   16.030   1.00   32.73   C

ATOM    1929   SG  CYS A 270   9.8945   7.9331   4.980    1.00   34.78   S

ATOM    1930   C   CYS A 270   13.593   57.085   16.627   1.00   33.31   C

ATOM    1931   O   CYS A 270   14.471   57.759   16.085   1.00   33.37   O

ATOM    1932   N   LEU A 271   13.686   56.635   17.879   1.00   32.81   N

ATOM    1933   CA  LEU A 271   14.835   56.934   18.711   1.00   33.61   C

ATOM    1934   CB  LEU A 271   14.405   57.342   20.143   1.00   33.79   C

ATOM    1935   CG  LEU A 271   13.573   58.649   20.223   1.00   33.39   C

ATOM    1936   CD1 LEU A 271   13.178   58.971   21.668   1.00   32.58   C

ATOM    1937   CD2 LEU A 271   14.330   59.820   19.602   1.00   29.30   C

ATOM    1938   C   LEU A 271   15.805   55.766   18.761   1.00   34.83   C

ATOM    1939   O   LEU A 271   16.536   55.613   19.727   1.00   34.16   O

ATOM    1940   N   ALA A 272   15.836   54.958   17.705   1.00   35.68   N

ATOM    1941   CA  ALA A 272   16.796   53.853   17.658   1.00   37.00   C

ATOM    1942   CB  ALA A 272   16.563   52.994   16.429   1.00   37.89   C

ATOM    1943   C   ALA A 272   18.191   54.460   17.658   1.00   37.13   C

ATOM    1944   O   ALA A 272   18.436   55.466   16.996   1.00   36.83   O

ATOM    1945   N   LEU A 273   19.087   53.886   18.447   1.00   38.00   N

ATOM    1946   CA  LEU A 273   20.464   54.378   18.537   1.00   39.46   C

ATOM    1947   CB  LEU A 273   21.266   53.531   19.532   1.00   39.79   C

ATOM    1948   CG  LEU A 273   20.990   53.795   21.011   1.00   40.61   C

ATOM    1949   CD1 LEU A 273   21.923   52.966   21.914   1.00   40.75   C

ATOM    1950   CD2 LEU A 273   21.174   55.277   21.304   1.00   39.54   C

ATOM    1951   C   LEU A 273   21.146   54.350   17.168   1.00   40.47   C

ATOM    1952   O   LEU A 273   21.742   55.331   16.747   1.00   40.46   O

ATOM    1953   N   ARG A 274   21.051   53.225   16.470   1.00   41.49   N

ATOM    1954   CA  ARG A 274   21.670   53.138   15.151   1.00   43.63   C

ATOM    1955   CB  ARG A 274   21.929   51.683   14.753   1.00   44.96   C

ATOM    1956   CG  ARG A 274   22.917   50.943   15.665   1.00   51.46   C

ATOM    1957   CD  ARG A 274   23.145   49.470   15.275   1.00   60.47   C

ATOM    1958   NE  ARG A 274   23.426   49.354   13.842   1.00   66.38   N

ATOM    1959   CZ  ARG A 274   23.511   48.212   13.172   1.00   69.93   C

ATOM    1960   NH1 ARG A 274   23.344   47.048   13.792   1.00   71.16   N

ATOM    1961   NH2 ARG A 274   23.775   48.239   11.868   1.00   72.00   N

ATOM    1962   C   ARG A 274   20.784   53.826   14.117   1.00   42.18   C

ATOM    1963   O   ARG A 274   19.632   53.469   13.959   1.00   42.54   O

ATOM    1964   N   PRO A 275   21.325   54.807   13.409   1.00   41.48   N

ATOM    1965   CA  PRO A 275   20.566   55.529   12.383   1.00   41.53   C

ATOM    1966   CB  PRO A 275   21.655   56.302   11.648   1.00   41.70   C

ATOM    1967   CG  PRO A 275   22.618   56.629   12.745   1.00   41.06   C

ATOM    1968   CD  PRO A 275   22.693   55.340   13.546   1.00   41.06   C

ATOM    1969   C   PRO A 275   19.784   54.624   11.429   1.00   41.71   C

ATOM    1970   O   PRO A 275   18.633   54.932   11.132   1.00   39.61   O

ATOM    1971   N   SER A 276   20.393   53.516   10.993   1.00   41.90   N

ATOM    1972   CA  SER A 276   19.774   52.587   10.040   1.00   42.57   C

ATOM    1973   CB  SER A 276   20.831   51.624   9.446    1.00   43.08   C

ATOM    1974   OG  SER A 276   21.290   50.683   10.419   1.00   45.84   O

ATOM    1975   C   SER A 276   18.597   51.799   10.613  1.00   41.74   C

ATOM    1976   O   SER A 276   17.786   51.287   9.845   1.00   42.39   O

ATOM    1977   N   ASP A 277   18.497   51.696   11.942  1.00   40.48   N

ATOM    1978   CA  ASP A 277   17.344   51.038   12.575  1.00   39.45   C

ATOM    1979   CB  ASP A 277   17.676   50.520   13.981  1.00   40.14   C

ATOM    1980   CG  ASP A 277   18.671   49.374   13.974  1.00   41.45   C

ATOM    1981   OD1 ASP A 277   18.697   48.577   13.010  1.00   43.47   O

ATOM    1982   OD2 ASP A 277   19.471   49.221   14.915  1.00   43.49   O

ATOM    1983   C   ASP A 277   16.102   51.946   12.676  1.00   38.59   C

ATOM    1984   O   ASP A 277   15.010   51.486   13.014  1.00   37.61   O

ATOM    1985   N   ARG A 278   16.269   53.227   12.364  1.00   37.09   N

ATOM    1986   CA  ARG A 278   15.145   54.159   12.448  1.00   35.81   C

ATOM    1987   CB  ARG A 278   15.657   55.598   12.545  1.00   34.54   C

ATOM    1988   CG  ARG A 278   16.407   55.836   13.836  1.00   34.40   C

ATOM    1989   CD  ARG A 278   17.017   57.225   13.957  1.00   35.33   C

ATOM    1990   NE  ARG A 278   18.119   57.186   14.913  1.00   35.31   N

ATOM    1991   CZ  ARG A 278   19.163   57.996   14.913  1.00   36.13   C

ATOM    1992   NH1 ARG A 278   19.286   58.971   14.010  1.00   34.75   N

ATOM    1993   NH2 ARG A 278   20.103   57.815   15.829  1.00   36.28   N

ATOM    1994   C   ARG A 278   14.223   53.983   11.243  1.00   36.08   C

ATOM    1995   O   ARG A 278   14.687   53.610   10.156  1.00   36.69   O

ATOM    1996   N   PRO A 279   12.936   54.275   11.421  1.00   35.45   N

ATOM    1997   CA  PRO A 279   11.984   54.193   10.314  1.00   35.56   C

ATOM    1998   CB  PRO A 279   10.627   54.303   11.004  1.00   35.57   C

ATOM    1999   CG  PRO A 279   10.915   55.147   12.224  1.00   35.53   C

ATOM    2000   CD  PRO A 279   12.284   54.710   12.677  1.00   35.37   C

ATOM    2001   C   PRO A 279   12.174   55.322   9.311   1.00   35.53   C

ATOM    2002   O   PRO A 279   12.784   56.354   9.626   1.00   35.63   O

ATOM    2003   N   THR A 280   11.661   55.107   8.101   1.00   34.84   N

ATOM    2004   CA  THR A 280   11.618   56.145   7.079   1.00   34.43   C

ATOM    2005   CB  THR A 280   11.509   55.513   5.683   1.00   34.63   C

ATOM    2006   OG1 THR A 280   10.344   54.690   5.655   1.00   34.43   O

ATOM    2007   CG2 THR A 280   12.712   54.555   5.379   1.00   35.88   C

ATOM    2008   C   THR A 280   10.334   56.900   7.337   1.00   34.28   C

ATOM    2009   O   THR A 280   9.5015   6.458    8.120   1.00   33.22   O

ATOM    2010   N   PHE A 281   10.129   58.012   6.637   1.00   35.30   N

ATOM    2011   CA  PHE A 281   8.893    58.771   6.797   1.00   35.82   C

ATOM    2012   CB  PHE A 281   8.892    60.020   5.907   1.00   36.90   C

ATOM    2013   CG  PHE A 281   9.984    61.009   6.223   1.00   38.29   C

ATOM    2014   CD1 PHE A 281   10.332   61.300   7.536   1.00   39.19   C

ATOM    2015   CE1 PHE A 281   11.320   62.234   7.823   1.00   39.73   C

ATOM    2016   CZ  PHE A 281   11.968   62.874   6.810   1.00   41.57   C

ATOM    2017   CE2 PHE A 281   11.621   62.608   5.483   1.00   43.04   C

ATOM    2018   CD2 PHE A 281   10.633   61.681   5.200   1.00   41.16   C

ATOM    2019   C   PHE A 281   7.690    57.894   6.477   1.00   36.17   C

ATOM    2020   O   PHE A 281   6.671    57.924   7.179   1.00   35.36   O

ATOM    2021   N   GLU A 282   7.815    57.101   5.414   1.00   35.33   N

ATOM    2022   CA  GLU A 282   6.741    56.194   4.992   1.00   35.04   C

ATOM    2023   CB  GLU A 282   7.154    55.461   3.700   1.00   35.95   C

ATOM    2024   CG  GLU A 282   6.092    54.530   3.141   1.00   38.88   C

ATOM    2025   CD  GLU A 282   6.504    53.872   1.819   1.00   42.76   C

ATOM    2026   OE1 GLU A 282   7.654    54.056   1.362   1.00   43.67   O

ATOM    2027   OE2 GLU A 282   5.654    53.182   1.233   1.00   43.19   O

ATOM    2028   C   GLU A 282   6.385    55.199   6.084   1.00   34.27   C

ATOM    2029   O   GLU A 282   5.209    54.986   6.378   1.00   34.51   O

ATOM    2030   N   GLU A 283   7.397    54.594   6.693   1.00   34.18   N

ATOM    2031   CA  GLU A 283   7.194    53.640   7.795   1.00   34.58   C

ATOM    2032   CB  GLU A 283   8.512    53.012   8.208   1.00   35.26   C

ATOM    2033   CG  GLU A 283   9.077    52.096   7.131   1.00   38.60   C

ATOM    2034   CD  GLU A 283   10.406   51.501   7.502   1.00   40.02   C

ATOM    2035   OE1 GLU A 283   11.340   52.257   7.832   1.00   41.52   O

ATOM    2036   OE2 GLU A 283   10.517   50.266   7.435   1.00   44.14   O

ATOM    2037   C   GLU A 283   6.524    54.259   9.014   1.00   33.96   C

ATOM    2038   O   GLU A 283   5.700    53.614   9.674   1.00   33.93   O

ATOM    2039   N   ILE A 284   6.859    55.517   9.298   1.00   33.26   N

ATOM    2040   CA  ILE A 284   6.204    56.233   10.401  1.00   31.63   C

ATOM    2041   CB  ILE A 284   6.889    57.590   10.650  1.00   31.52   C

ATOM    2042   CG1 ILE A 284    8.282    57.373    11.252    1.00    29.17    C

ATOM    2043   CD1 ILE A 284    9.195    58.585    11.190    1.00    32.09    C

ATOM    2044   CG2 ILE A 284    6.002    58.489    11.602    1.00    29.23    C

ATOM    2045   C   ILE A 284    4.732    56.430    10.089    1.00    31.80    C

ATOM    2046   O   ILE A 284    3.856    56.165    10.917    1.00    31.97    O

ATOM    2047   N   GLN A 285    4.451    56.917    8.886     1.00    32.64    N

ATOM    2048   CA  GLN A 285    3.070    57.204    8.515     1.00    32.77    C

ATOM    2049   CB  GLN A 285    3.022    58.099    7.280     1.00    32.86    C

ATOM    2050   CG  GLN A 285    3.373    59.566    7.613     1.00    32.93    C

ATOM    2051   CD  GLN A 285    3.056    60.507    6.485     1.00    35.30    C

ATOM    2052   OE1 GLN A 285    3.637    60.401    5.395     1.00    34.32    O

ATOM    2053   NE2 GLN A 285    2.122    61.423    6.725     1.00    33.69    N

ATOM    2054   C   GLN A 285    2.239    55.948    8.334     1.00    33.74    C

ATOM    2055   O   GLN A 285    1.021    55.996    8.454     1.00    34.52    O

ATOM    2056   N   ASN A 286    2.889    54.816    8.084     1.00    34.59    N

ATOM    2057   CA  ASN A 286    2.165    53.533    8.016     1.00    36.22    C

ATOM    2058   CB  ASN A 286    2.770    52.607    6.966     1.00    35.90    C

ATOM    2059   CG  ASN A 286    2.450    53.042    5.553     1.00    37.57    C

ATOM    2060   OD1 ASN A 286    1.397    53.611    5.283     1.00    37.74    O

ATOM    2061   ND2 ASN A 286    3.373    52.785    4.642     1.00    39.91    N

ATOM    2062   C   ASN A 286    2.079    52.805    9.360     1.00    36.58    C

ATOM    2063   O   ASN A 286    1.432    51.767    9.466     1.00    37.11    O

ATOM    2064   N   HIS A 287    2.723    53.356    10.384    1.00    36.48    N

ATOM    2065   CA  HIS A 287    2.677    52.771    11.717    1.00    36.00    C

ATOM    2066   CB  HIS A 287    3.525    53.596    12.697    1.00    35.69    C

ATOM    2067   CG  HIS A 287    3.703    52.938    14.029    1.00    33.97    C

ATOM    2068   ND1 HIS A 287    4.826    52.211    14.359    1.00    35.79    N

ATOM    2069   CE1 HIS A 287    4.706    51.749    15.592    1.00    34.10    C

ATOM    2070   NE2 HIS A 287    3.537    52.138    16.066    1.00    36.32    N

ATOM    2071   CD2 HIS A 287    2.888    52.875    15.103    1.00    33.02    C

ATOM    2072   C   HIS A 287    1.238    52.724    12.223    1.00    36.98    C

ATOM    2073   O   HIS A 287    0.475    53.663    11.985    1.00    36.67    O

ATOM    2074   N   PRO A 288    0.870    51.638    12.909    1.00    37.63    N

ATOM    2075   CA  PRO A 288   -0.465    51.480    13.468    1.00    38.40    C

ATOM    2076   CB  PRO A 288   -0.318    50.203    14.315    1.00    39.46    C

ATOM    2077   CG  PRO A 288    0.684    49.420    13.576    1.00    40.31    C

ATOM    2078   CD  PRO A 288    1.699    50.447    13.174    1.00    38.01    C

ATOM    2079   C   PRO A 288   -0.936    52.652    14.325    1.00    37.78    C

ATOM    2080   O   PRO A 288   -2.096    53.024    14.227    1.00    38.92    O

ATOM    2081   N   TRP A 289   -0.062    53.231    15.143    1.00    37.99    N

ATOM    2082   CA  TRP A 289   -0.459    54.387    15.951    1.00    36.84    C

ATOM    2083   CB  TRP A 289    0.642    54.779    16.932    1.00    37.43    C

ATOM    2084   CG  TRP A 289    0.197    55.892    17.862    1.00    36.44    C

ATOM    2085   CD1 TRP A 289   -0.601    55.776    18.969    1.00    36.79    C

ATOM    2086   NE1 TRP A 289   -0.800    57.014    19.542    1.00    35.91    N

ATOM    2087   CE2 TRP A 289   -0.136    57.956    18.795    1.00    35.04    C

ATOM    2088   CD2 TRP A 289    0.500    57.281    17.730    1.00    35.44    C

ATOM    2089   CE3 TRP A 289    1.275    58.034    16.822    1.00    34.75    C

ATOM    2090   CZ3 TRP A 289    1.365    59.412    17.000    1.00    33.10    C

ATOM    2091   CH2 TRP A 289    0.7196   0.0461    8.072     1.00    32.65    C

ATOM    2092   CZ2 TRP A 289   -0.024    59.337    18.980    1.00    35.41    C

ATOM    2093   C   TRP A 289   -0.886    55.598    15.102    1.00    37.02    C

ATOM    2094   O   TRP A 289   -1.703    56.402    15.551    1.00    36.85    O

ATOM    2095   N   MET A 290   -0.375    55.704    13.875    1.00    37.67    N

ATOM    2096   CA  MET A 290   -0.681    56.857    13.002    1.00    39.50    C

ATOM    2097   CB  MET A 290    0.475    57.119    12.038    1.00    38.69    C

ATOM    2098   CG  MET A 290    1.770    57.552    12.737    1.00    39.97    C

ATOM    2099   SD  MET A 290    2.026    59.340    12.660    1.00    43.39    S

ATOM    2100   CE  MET A 290    0.826    59.826    13.609    1.00    36.57    C

ATOM    2101   C   MET A 290   -1.973    56.787    12.186    1.00    41.20    C

ATOM    2102   O   MET A 290   -2.269    57.703    11.397    1.00    40.58    O

ATOM    2103   N   GLN A 291   -2.735    55.709    12.338    1.00    43.28    N

ATOM    2104   CA  GLN A 291   -3.928    55.516    11.504    1.00    45.49    C

ATOM    2105   CB  GLN A 291   -4.294    54.031    11.420    1.00    46.70    C

ATOM    2106   CG  GLN A 291   -3.169    53.163    10.863    1.00    52.12    C

ATOM    2107   CD  GLN A 291   -2.989    53.257    9.330     1.00    58.53    C

ATOM    2108   OE1 GLN A 291   -3.107    54.339    8.723     1.00    59.20    O

ATOM    2109    NE2 GLN A 291    -2.674    52.113    8.708     1.00  62.36  N

ATOM    2110    C   GLN A 291    -5.112    56.329    12.001    1.00  45.68  C

ATOM    2111    O   GLN A 291    -5.165    56.708    13.177    1.00  45.87  O

ATOM    2112    N   ASP A 292    -6.064    56.590    11.100    1.00  46.07  N

ATOM    2113    CA  ASP A 292    -7.305    57.331    11.410    1.00  46.57  C

ATOM    2114    CB  ASP A 292    -8.195    56.556    12.391    1.00  47.72  C

ATOM    2115    CG  ASP A 292    -8.324    55.099    12.018    1.00  52.03  C

ATOM    2116    OD1 ASP A 292    -8.714    54.836    10.858    1.00  54.96  O

ATOM    2117    OD2 ASP A 292    -8.031    54.164    12.805    1.00  56.19  O

ATOM    2118    C   ASP A 292    -7.071    58.739    11.961    1.00  45.48  C

ATOM    2119    O   ASP A 292    -7.779    59.181    12.880    1.00  44.34  O

ATOM    2120    N   VAL A 293    -6.067    59.433    11.424    1.00  44.87  N

ATOM    2121    CA  VAL A 293    -5.750    60.787    11.882    1.00  44.61  C

ATOM    2122    CB  VAL A 293    -4.495    61.338    11.181    1.00  44.85  C

ATOM    2123    CG1 VAL A 293    -4.791    61.662    9.735     1.00  44.77  C

ATOM    2124    CG2 VAL A 293    -3.989    62.568    11.896    1.00  43.11  C

ATOM    2125    C   VAL A 293    -6.935    61.709    11.640    1.00  44.94  C

ATOM    2126    O   VAL A 293    -7.658    61.532    10.653    1.00  45.74  O

ATOM    2127    N   LEU A 294    -7.149    62.668    12.538    1.00  44.60  N

ATOM    2128    CA  LEU A 294    -8.209    63.650    12.354    1.00  44.83  C

ATOM    2129    CB  LEU A 294    -8.489    64.416    13.641    1.00  43.88  C

ATOM    2130    CG  LEU A 294    -9.009    63.721    14.886    1.00  44.35  C

ATOM    2131    CD1 LEU A 294    -9.118    64.760    15.972    1.00  42.61  C

ATOM    2132    CD2 LEU A 294    -10.337   63.036    14.632    1.00  45.06  C

ATOM    2133    C   LEU A 294    -7.763    64.655    11.312    1.00  45.35  C

ATOM    2134    O   LEU A 294    -6.570    64.888    11.142    1.00  45.48  O

ATOM    2135    N   LEU A 295    -8.728    65.266    10.629    1.00  46.10  N

ATOM    2136    CA  LEU A 295    -8.444    66.358    9.712     1.00  46.34  C

ATOM    2137    CB  LEU A 295    -9.645    66.586    8.790     1.00  47.42  C

ATOM    2138    CG  LEU A 295    -9.552    65.968    7.380     1.00  50.24  C

ATOM    2139    CD1 LEU A 295    -9.352    64.460    7.415     1.00  51.66  C

ATOM    2140    CD2 LEU A 295    -10.812   66.288    6.595     1.00  54.37  C

ATOM    2141    C   LEU A 295    -8.123    67.612    10.527    1.00  46.02  C

ATOM    2142    O   LEU A 295    -8.531    67.723    11.693    1.00  44.80  O

ATOM    2143    N   PRO A 296    -7.366    68.544    9.955     1.00  46.46  N

ATOM    2144    CA  PRO A 296    -7.048    69.790    10.658    1.00  47.09  C

ATOM    2145    CB  PRO A 296    -6.405    70.633    9.561     1.00  46.93  C

ATOM    2146    CG  PRO A 296    -5.698    69.609    8.741     1.00  45.84  C

ATOM    2147    CD  PRO A 296    -6.708    68.496    8.638     1.00  46.93  C

ATOM    2148    C   PRO A 296    -8.282    70.465    11.266    1.00  48.28  C

ATOM    2149    O   PRO A 296    -8.280    70.739    12.474    1.00  47.68  O

ATOM    2150    N   GLN A 297    -9.335    70.684    10.480    1.00  50.01  N

ATOM    2151    CA  GLN A 297    -10.537   71.328    11.022    1.00  51.78  C

ATOM    2152    CB  GLN A 297    -11.572   71.636    9.933     1.00  52.87  C

ATOM    2153    CG  GLN A 297    -12.552   72.781    10.298    1.00  55.96  C

ATOM    2154    CD  GLN A 297    -11.858   74.122    10.632    1.00  60.05  C

ATOM    2155    OE1 GLN A 297    -11.221   74.739    9.765     1.00  62.29  O

ATOM    2156    NE2 GLN A 297    -11.992   74.570    11.884    1.00  60.16  N

ATOM    2157    C   GLN A 297    -11.175   70.550    12.181    1.00  51.71  C

ATOM    2158    O   GLN A 297    -11.536   71.140    13.201    1.00  52.21  O

ATOM    2159    N   GLI A 298    -11.292   69.234    12.034    1.00  51.63  N

ATOM    2160    CA  GLU A 298    -11.819   68.391    13.108    1.00  51.67  C

ATOM    2161    CB  GLU A 298    -11.714   66.922    12.736    1.00  52.61  C

ATOM    2162    CG  GLU A 298    -12.716   66.406    11.732    1.00  56.45  C

ATOM    2163    CD  GLU A 298    -12.568   64.908    11.552    1.00  60.37  C

ATOM    2164    OE1 GLU A 298    -11.606   64.480    10.874    1.00  61.21  O

ATOM    2165    OE2 GLU A 298    -13.403   64.160    12.112    1.00  63.66  O

ATOM    2166    C   GLU A 298    -10.991   68.586    14.372    1.00  50.78  C

ATOM    2167    O   GLU A 298    -11.523   68.666    15.490    1.00  50.03  O

ATOM    2168    N   THR A 299    -9.676    68.624    14.186    1.00  49.28  N

ATOM    2169    CA  THR A 299    -8.756    68.812    15.291    1.00  48.32  C

ATOM    2170    CB  THR A 299    -7.310    68.855    14.781    1.00  48.02  C

ATOM    2171    OG1 THR A 299    -7.007    67.636    14.096    1.00  45.02  O

ATOM    2172    CG2 THR A 299    -6.324    68.910    15.951    1.00  47.18  C

ATOM    2173    C   THR A 299    -9.072    70.095    16.040    1.00  48.76  C

ATOM    2174    O   THR A 299    -9.135    70.101    17.268    1.00  47.62  O

ATOM    2175    N   ALA A 300    -9.252    71.181    15.293    1.00  49.46  N

ATOM    2176    CA   ALA A    300   -9.540    72.468    15.887    1.00   50.94   C

ATOM    2177    CB   ALA A    300   -9.541    73.556    14.820    1.00   50.83   C

ATOM    2178    C    ALA A    300   -10.875   72.438    16.664    1.00   51.99   C

ATOM    2179    O    ALA A    300   -10.961   72.940    17.793    1.00   51.96   O

ATOM    2180    N    GLU A    301   -11.896   71.832    16.064    1.00   53.05   N

ATOM    2181    CA   GLU A    301   -13.218   71.757    16.689    1.00   54.49   C

ATOM    2182    CB   GLU A    301   -14.220   71.094    15.754    1.00   55.03   C

ATOM    2183    CG   GLU A    301   -14.926   72.073    14.831    1.00   58.47   C

ATOM    2184    CD   GLU A    301   -15.129   71.518    13.429    1.00   61.94   C

ATOM    2185    OE1  GLU A    301   -15.418   70.303    13.287    1.00   62.49   O

ATOM    2186    OE2  GLU A    301   -15.006   72.306    12.459    1.00   64.87   O

ATOM    2187    C    GLU A    301   -13.177   71.018    18.026    1.00   54.40   C

ATOM    2188    O    GLU A    301   -13.652   71.536    19.048    1.00   54.62   O

ATOM    2189    N    ILE A    302   -12.581   69.826    18.011    1.00   54.14   N

ATOM    2190    CA   ILE A    302   -12.487   68.970    19.196    1.00   53.52   C

ATOM    2191    CB   ILE A    302   -12.124   67.529    18.791    1.00   53.66   C

ATOM    2192    CG1  ILE A    302   -13.150   66.981    17.795    1.00   53.26   C

ATOM    2193    CD1  ILE A    302   -12.813   65.609    17.254    1.00   52.59   C

ATOM    2194    CG2  ILE A    302   -12.047   66.624    20.026    1.00   53.65   C

ATOM    2195    C    ILE A    302   -11.496   69.462    20.246    1.00   53.50   C

ATOM    2196    O    ILE A    302   -11.800   69.422    21.440    1.00   53.33   O

ATOM    2197    N    HIS A    303   -10.322   69.937    19.822    1.00   53.16   N

ATOM    2198    CA   HIS A    303   -9.258    70.220    20.793    1.00   53.02   C

ATOM    2199    CB   HIS A    303   -8.018    69.390    20.459    1.00   51.63   C

ATOM    2200    CG   HIS A    303   -8.212    67.926    20.680    1.00   47.34   C

ATOM    2201    ND1  HIS A    303   -8.396    67.043    19.640    1.00   45.24   N

ATOM    2202    CE1  HIS A    303   -8.540    65.822    20.119    1.00   42.60   C

ATOM    2203    NE2  HIS A    303   -8.456    65.883    21.437    1.00   42.67   N

ATOM    2204    CD2  HIS A    303   -8.251    67.188    21.815    1.00   43.90   C

ATOM    2205    C    HIS A    303   -8.861    71.671    20.960    1.00   54.55   C

ATOM    2206    O    HIS A    303   -8.265    72.036    21.979    1.00   54.31   O

ATOM    2207    N    LEU A    304   -9.168    72.500    19.966    1.00   56.55   N

ATOM    2208    CA   LEU A    304   -8.696    73.876    19.999    1.00   59.36   C

ATOM    2209    CB   LEU A    304   -7.967    74.211    18.701    1.00   58.46   C

ATOM    2210    CG   LEU A    304   -6.479    73.870    18.549    1.00   58.16   C

ATOM    2211    CD1  LEU A    304   -6.026    72.669    19.390    1.00   55.35   C

ATOM    2212    CD2  LEU A    304   -6.160    73.653    17.061    1.00   56.12   C

ATOM    2213    C    LEU A    304   -9.832    74.873    20.273    1.00   62.12   C

ATOM    2214    O    LEU A    304   -9.586    76.067    20.431    1.00   62.18   O

ATOM    2215    N    HIS A    305   -11.061   74.361    20.340    1.00   65.89   N

ATOM    2216    CA   HIS A    305   -12.278   75.150    20.571    1.00   69.84   C

ATOM    2217    CB   HIS A    305   -12.201   75.963    21.884    1.00   70.73   C

ATOM    2218    CG   HIS A    305   -11.780   75.138    23.069    1.00   74.80   C

ATOM    2219    ND1  HIS A    305   -12.611   74.206    23.664    1.00   77.77   N

ATOM    2220    CE1  HIS A    305   -11.976   73.629    24.674    1.00   78.93   C

ATOM    2221    NE2  HIS A    305   -10.760   74.149    24.753    1.00   79.02   N

ATOM    2222    CD2  HIS A    305   -10.611   75.093    23.760    1.00   77.72   C

ATOM    2223    C    HIS A    305   -12.591   76.047    19.382    1.00   71.35   C

ATOM    2224    O    HIS A    305   -12.458   77.272    19.463    1.00   72.07   O

ATOM    2225    N    SER A    306   -12.998   75.426    18.275    1.00   73.04   N

ATOM    2226    CA   SER A    306   -13.372   76.161    17.066    1.00   74.54   C

ATOM    2227    CB   SER A    306   -12.563   75.685    15.850    1.00   74.28   C

ATOM    2228    OG   SER A    306   -11.270   76.309    15.843    1.00   74.68   O

ATOM    2229    C    SER A    306   -14.878   76.061    16.804    1.00   75.41   C

ATOM    2230    O    SER A    306   -15.588   77.080    16.858    1.00   76.03   O

ATOM    2231    OXT  SER A    306   -15.397   74.966    16.542    1.00   75.98   O

ATOM    2232    N3   IMD I    1      8.128    71.298    26.439    1.00   62.13   N

ATOM    2233    C4   IMD I    1      8.441    71.428    27.755    1.00   62.64   C

ATOM    2234    C5   IMD I    1      7.731    72.513    28.267    1.00   61.10   C

ATOM    2235    C2   IMD I    1      7.245    72.276    26.125    1.00   61.77   C

ATOM    2236    N1   IMD I    1      7.001    73.016    27.242    1.00   61.00   N

ATOM    2237    O    HOH W    1     -0.732    54.528    9.728     1.00   45.36   O

ATOM    2238    O    HOH W    2      19.630   58.716    6.576     1.00   43.01   O

ATOM    2239    O    HOH W    3      0.310    61.264    2.849     1.00   32.73   O

ATOM    2240    O    HOH W    4      18.440   64.206    21.527    1.00   32.96   O

ATOM    2241    O    HOH W    5      12.988   80.668    8.424     1.00   39.01   O

ATOM    2242    O    HOH W    6     -1.368    51.617    30.489    1.00   40.35   O

ATOM    2243    O    HOH W  7     16.488    75.633    10.896   1.00   39.22  O

ATOM    2244    O    HOH W  8     22.715    62.695    4.286    1.00   41.65  O

ATOM    2245    O    HOH W  9     15.546    67.975    9.969    1.00   34.80  O

ATOM    2246    O    HOH W  10    9.873     57.733    3.200    1.00   34.66  O

ATOM    2247    O    HOH W  11    22.041    77.197    8.223    1.00   59.58  O

ATOM    2248    O    HOH W  12    13.921    68.295    7.801    1.00   43.48  O

ATOM    2249    O    HOH W  13   -2.001     49.454    29.335   1.00   40.96  O

ATOM    2250    O    HOH W  14    22.261    59.914    10.882   1.00   37.32  O

ATOM    2251    O    HOH W  15    19.419    50.734    16.966   1.00   40.82  O

ATOM    2252    O    HOH W  16    15.338    57.159    9.022    1.00   39.03  O

ATOM    2253    O    HOH W  17    17.961    66.549    9.882    1.00   39.50  O

ATOM    2254    O    HOH W  18    4.818     76.341    0.545    1.00   44.94  O

ATOM    2255    O    HOH W  19    8.855     79.196    7.518    1.00   39.17  O

ATOM    2256    O    HOH W  20    17.072    54.130    21.844   1.00   43.20  O

ATOM    2257    O    HOH W  21    1.325     69.587    7.110    1.00   36.36  O

ATOM    2258    O    HOH W  22    8.150     61.656    1.220    1.00   40.26  O

ATOM    2259    O    HOH W  23   -4.435     66.666    10.979   1.00   43.16  O

ATOM    2260    O    HOH W  24    10.513    80.713    9.117    1.00   42.28  O

ATOM    2261    O    HOH W  25    15.497    65.164    24.557   1.00   34.79  O

ATOM    2262    O    HOH W  26    9.900     52.831    3.589    1.00   42.40  O

ATOM    2263    O    HOH W  27   -0.200     71.719    8.387    1.00   41.34  O

ATOM    2264    O    HOH W  28   -7.398     59.982    15.551   1.00   40.20  O

ATOM    2265    O    HOH W  29    3.492     81.322    21.013   1.00   47.98  O

ATOM    2266    O    HOH W  30   -4.714     67.425    25.026   1.00   43.45  O

ATOM    2267    O    HOH W  31    15.251    68.122    12.673   1.00   36.68  O

ATOM    2268    O    HOH W  32   -5.709     62.260    15.119   1.00   39.90  O

ATOM    2269    O    HOH W  33    4.553     83.955    11.446   1.00   45.99  O

ATOM    2270    O    HOH W  34    18.791    57.169    28.057   1.00   43.68  O

ATOM    2271    O    HOH W  35    18.231    65.464    14.872   1.00   37.87  O

ATOM    2272    O    HOH W  36    8.971     53.789    30.860   1.00   43.70  O

ATOM    2273    O    HOH W  37    5.180     50.983    9.900    1.00   39.96  O

ATOM    2274    O    HOH W  38   -4.081     60.211    25.479   1.00   43.04  O

ATOM    2275    O    HOH W  39   -1.650     50.298    24.953   1.00   50.05  O

ATOM    2276    O    HOH W  40   -0.323     79.686    2.181    1.00   64.08  O

ATOM    2277    O    HOH W  41   -4.014     58.332    9.232    1.00   45.77  O

ATOM    2278    O    HOH W  42    10.273    50.306    18.899   1.00   43.91  O

ATOM    2279    O    HOH W  43    16.890    54.883    8.955    1.00   43.73  O

ATOM    2280    O    HOH W  44    3.730     65.993    2.097    1.00   44.04  O

ATOM    2281    O    HOH W  45    23.972    70.563    2.275    1.00   40.95  O

ATOM    2282    O    HOH W  46    24.633    58.602    10.052   1.00   42.68  O

ATOM    2283    O    HOH W  47    19.828    61.618    4.358    1.00   51.38  O

ATOM    2284    O    HOH W  48    22.517    90.823    15.952   1.00   70.96  O

ATOM    2285    O    HOH W  49    29.354    60.921    3.167    1.00   57.58  O

ATOM    2286    O    HOH W  50    11.468    82.369    12.289   1.00   50.02  O

ATOM    2287    O    HOH W  51    24.772    62.519   -4.121    1.00   45.22  O

ATOM    2288    O    HOH W  52    3.211     68.554    31.582   1.00   69.57  O

ATOM    2289    O    HOH W  53    7.936     50.002    23.124   1.00   47.40  O

ATOM    2290    O    HOH W  54    15.587    71.212    17.046   1.00   52.35  O

ATOM    2291    O    HOH W  55    15.884    79.008   -3.580    1.00   56.72  O

ATOM    2292    O    HOH W  56    25.279    56.110    10.230   1.00   44.21  O

ATOM    2293    O    HOH W  57    12.514    58.767    4.837    1.00   52.23  O

ATOM    2294    O    HOH W  58    1.688     78.234    4.543    1.00   43.74  O

ATOM    2295    O    HOH W  59    9.018     82.803    11.168   1.00   50.76  O

ATOM    2296    O    HOH W  60   -0.217     85.742    6.096    1.00   53.93  O

ATOM    2297    O    HOH W  61   -2.930     82.309    21.772   1.00   58.06  O

ATOM    2298    O    HOH W  62    5.504     51.225    5.130    1.00   48.90  O

ATOM    2299    O    HOH W  63    20.076    54.469    7.350    1.00   61.18  O

ATOM    2300    O    HOH W  64    5.722     68.809   -1.934    1.00   59.42  O

ATOM    2301    O    HOH W  65    27.882    66.292   -1.512    1.00   65.79  O

ATOM    2302    O    HOH W  66    19.676    72.153    23.229   1.00   61.17  O

ATOM    2303    O    HOH W  67   -5.501     71.414    5.301    1.00   61.16  O

ATOM    2304    O    HOH W  68    15.016    58.056    6.473    1.00   49.90  O

ATOM    2305    O    HOH W  69   -2.012     55.730    6.130    1.00   56.99  O

ATOM    2306    O    HOH W  70   -9.447     70.188    7.682    1.00   57.22  O

ATOM    2307    O    HOH W  71    2.484     55.120   -0.038    1.00   49.25  O

ATOM    2308    O    HOH W  72   -7.908     59.237    8.479    1.00   65.73  O

ATOM    2309    O    HOH W  73    22.353    73.255    11.764   1.00   60.74  O

ATOM    2310   O    HOH W  74   19.477   67.324    11.857    1.00  50.67  O

ATOM    2311   O    HOH W  75   14.506   47.970    13.280    1.00  62.36  O

ATOM    2312   O    HOH W  76   16.862   47.807    8.768     1.00  52.55  O

ATOM    2313   O    HOH W  77   13.313   53.083    32.098    1.00  54.43  O

ATOM    2314   O    HOH W  78   17.503   50.798    19.041    1.00  55.72  O

ATOM    2315   O    HOH W  79  -12.736   62.094    18.189    1.00  53.56  O

ATOM    2316   O    HOH W  80   33.908   62.979    10.712    1.00  63.79  O

ATOM    2317   O    HOH W  81  -6.870    60.605    22.628    1.00  49.67  O

ATOM    2318   O    HOH W  82   9.987    47.582    14.046    1.00  66.52  O

ATOM    2319   O    HOH W  83   23.183   73.287    2.510     1.00  52.15  O

ATOM    2320   O    HOH W  84   27.578   55.770    9.060     1.00  63.00  O

ATOM    2321   O    HOH W  85   5.576    82.970   -1.748     1.00  62.58  O

ATOM    2322   O    HOH W  86  -0.509    84.330    3.857     1.00  59.32  O

ATOM    2323   O    HOH W  87   13.665   91.473   -3.552     1.00  61.08  O

ATOM    2324   O    HOH W  88  -2.861    75.397   -2.038     1.00  63.22  O

ATOM    2325   O    HOH W  89   10.204   73.979    29.790    1.00  66.32  O

ATOM    2326   O    HOH W  90   20.070   78.983    6.971     1.00  67.67  O

ATOM    2327   O    HOH W  91   17.169   77.347    21.910    1.00  65.17  O

ATOM    2328   O    HOH W  92  -2.870    53.045    18.163    1.00  59.47  O

ATOM    2329   O    HOH W  93   11.627   71.628    23.440    1.00  63.19  O

ATOM    2330   O    HOH W  94   8.310    74.960   -2.678     1.00  55.47  O

ATOM    2331   O    HOH W  95  -12.002   78.851    4.304     1.00  58.94  O

ATOM    2332   O    HOH W  96   5.566    49.157    22.796    1.00  51.78  O

ATOM    2333   O    HOH W  97   31.358   61.478    0.597     1.00  66.61  O

ATOM    2334   O    HOH W  98   24.035   64.093   -2.091     1.00  47.25  O

ATOM    2335   O    HOH W  99   11.294   69.111    34.295    1.00  70.13  O

ATOM    2336   O    HOH W 100   18.999   64.123   -2.168     1.00  62.14  O

ATOM    2337   O    HOH W 101  -9.739    61.493    7.698     1.00  82.68  O

ATOM    2338   O    HOH W 102   22.435   52.025    25.439    1.00  54.62  O

ATOM    2339   O    HOH W 103   5.045    49.276    12.114    1.00  55.83  O

ATOM    2340   O    HOH W 104  -3.965    50.524    12.224    1.00  62.13  O

ATOM    2341   O    HOH W 105   13.472   75.945    26.250    1.00  61.94  O

ATOM    2342   O    HOH W 106   15.560   72.156    26.297    1.00  58.39  O

ATOM    2343   O    HOH W 107  -0.195    96.034    19.635    1.00  69.60  O

ATOM    2344   O    HOH W 108   1.243    88.090   -4.031     1.00  62.22  O

ATOM    2345   O    HOH W 109   19.973   83.759    20.585    1.00  71.41  O

ATOM    2346   O    HOH W 110  -8.152    73.486    8.288     1.00  53.47  O

ATOM    2347   O    HOH W 111   23.420   81.722    9.233     1.00  71.36  O

ATOM    2348   O    HOH W 112   1.596    82.691   -0.096     1.00  71.76  O

ATOM    2349   O    HOH W 113   5.657    56.059   -1.336     1.00  64.94  O

ATOM    2350   O    HOH W 114   13.967   51.575    8.374     1.00  51.56  O

ATOM    2351   O    HOH W 115   12.416   78.389    25.200    1.00  66.19  O

ATOM    2352   O    HOH W 116   17.235   83.392    11.447    1.00  52.25  O

ATOM    2353   O    HOH W 117   14.767   52.852    21.314    1.00  47.79  O

ATOM    2354   O    HOH W 118   19.075   60.231    -4.028    1.00  64.68  O

ATOM    2355   O    HOH W 119   25.476   66.800    28.823    1.00  55.96  O

ATOM    2356   O    HOH W 120   4.473    70.021    30.020    1.00  56.80  O

ATOM    2357   O    HOH W 121   8.400    80.051    18.580    1.00  47.86  O

ATOM    2358   O    HOH W 122  -0.274    81.374    6.467     1.00  70.59  O

ATOM    2359   O    HOH W 123   8.016    51.083    3.826     1.00  50.11  O

ATOM    2360   O    HOH W 124  -5.762    55.323    8.603     1.00  59.77  O

ATOM    2361   O    HOH W 125   24.801   94.210    -1.115    1.00  67.33  O

ATOM    2362   O    HOH W 126   9.710    48.669    26.328    1.00  63.06  O

ATOM    2363   O    HOH W 127   8.684    99.063    14.167    1.00  63.47  O

ATOM    2364   O    HOH W 128   19.451   83.648    8.511     1.00  51.41  O

ATOM    2365   O    HOH W 129  -10.889   61.955    10.215    1.00  55.28  O

ATOM    2366   O    HOH W 130  -4.253    61.866    27.652    1.00  61.67  O

ATOM    2367   O    HOH W 131   27.030   90.340    3.848     1.00  80.85  O

ATOM    2368   O    HOH W 132   10.977   87.131    22.623    1.00  65.06  O

ATOM    2369   O    HOH W 133   14.634   65.394    -2.521    1.00  56.18  O

ATOM    2370   O    HOH W 134  -3.405    52.808    20.692    1.00  57.93  O

ATOM    2371   O    HOH W 135  -5.420    55.451    15.525    1.00  51.90  O

ATOM    2372   O    HOH W 136   8.056    79.671    22.675    1.00  59.54  O

ATOM    2373   O    HOH W 137   28.392   57.786    4.755     1.00  78.57  O

ATOM    2374   O    HOH W 138   18.312   99.689    9.767     1.00  61.28  O

ATOM    2375   O    HOH W 139   33.446   63.253    17.723    1.00  59.53  O

ATOM    2376   O    HOH W 140   24.283   56.206    17.474    1.00  54.00  O

ATOM    2377O    HOH W 141    16.808    50.392    32.500    1.00    57.59    O

ATOM    2378O    HOH W 142    15.746    83.812   -7.461     1.00    64.85    O

ATOM    2379O    HOH W 143   -7.082     94.424   -2.169     1.00    67.76    O

ATOM    2380O    HOH W 144    13.631    49.312    10.749    1.00    54.19    O

ATOM    2381O    HOH W 145    30.247    61.193    23.440    1.00    71.27    O

ATOM    2382O    HOH W 146    13.010    80.075   -6.528     1.00    68.99    O

表2PIM家族激酶的序列比对

在上述比对中，来自下述物种的序列被包括在内：Hs，人(Homo sapiens)；Mm，小家鼠(Mus musculus)；Dr，斑马鱼(Danio rerio)；XI，非洲爪蟾(Xenopus Iaevis)；Cc，Cotumix cotumix；和，Ce，线虫(Caenorhabditis elegans)。保守性大于90％或者75％的残基分别是红色和黄色的。磷酸结合位点用紫色圆圈表示。不变地涉入配基结合作用的残基以填充的向上的箭头表示，而可能涉入配基结合作用的残基用空的向上的箭头表示。处于铰链区域的两个残基的骨架原子(用左向箭头表示)已经被示出，在许多激酶/配基复合结构中形成氢键连接配基。注意：PIM家族激酶都是以Pro作为第二个残基，导致一个氢键供体的丧失。

表3

表4

HEAD       ----                                   XX-XXX-XX    xxxx

COMPND     ---

REMARK    3

REMARK    3  REFINEMENT.

REMARK    3  PROGRAM    ：REFMAC 5.1.21

REMARK    3  AUTHORS    ：MURSHUDOV，VAGIN，DODSON

REMARK    3

REMARK    3  REFINEMENT TARGET：MAXIMUM LIKELIHOOD

REMARK    3

REMARK    3  DATA USED IN REFINEMENT.

REMARK    3  RESOLUTION RANGE HIGH(ANGSTROMS)：2.03

REMARK    3  RESOLUTION RANGE LOW (ANGSTROMS)：81.65

REMARK    3  DATA CUTOFF           (SIGMA(F))：NONE

REMARK    3  COMPLETENESS FOR RANGE      (％)：99.81

REMARK    3  NUMBER OF REFLECTIONS           ：25766

REMARK    3

REMARK    3  FIT TO DATA USED IN REFINEMENT.

REMARK    3  CROSS-VALIDATION METHOD           ：THROUGHOUT

REMARK    3  FREE R VALLUE TEST SET SELECTION  ：RANDOM

REMARK    3  R VALUE         (WORKING+TEST SET)：0.19077

REMARK    3  R VALUE              (WORKING SET)：0.19920

REMARK    3  FREE R VALUE                      ：0.22121

REMARK    3  FREE R VALUE TEST SET SIZE    (％)：5.0

REMARK    3  FREE R VALUE TEST SET COUNT       ：1368

REMARK    3

REMARK    3  FIT IN THE HIGHEST RESOLUTION BIN.

REMARK    3  TOTAL NUMBER OF BINS USED        ：20

REMARK    3  BIN RESOLUTION RANGE HIGH        ：2.030

REMARK    3  BIN RESOLUTION RANGE LOW         ：2.083

REMARK    3  REFLECTION IN BIN   (WORKING SET)：1894

REMARK    3  BIN R VALUE         (WORKING SET)：0.289

REMARK    3  BIN FREE R VALUE SET COUNT       ：113

REMARK    3  BIN FREE R VALUE                 ：0.297

REMARK    3

REMARK    3  NUMBER OF NON-HYDROGEN ATOMS USED IN REFINEMENT.

REMARK    3  ALL ATOMS       ：2400

REMARK    3

REMARK    3  B VALUES.

REMARK    3  FROM WILSON PLOT         (A**2)：NULL

REMARK    3  MEAN B VALUE    (OVERALL，A**2)：27.297

REMARK    3  OVERALL ANISOTROPIC B VALUE.

REMARK    3  B11(A**2)： 0.50

REMARK    3  B22(A**2)： 0.50

REMARK    3  B33(A**2)：-0.74

REMARK    3  B12(A**2)： 0.25

REMARK    3  B13(A**2)： 0.00

REMARK    3  B23(A**2)： 0.00

REMARK    3

REMARK    3  ESTIMATED OVERALL COORDINATE ERROR.

REMARK    3  ESU BASED ON R VALUE                            (A)：0.151

REMARK    3  ESU BASED ON FREE R VALUE                       (A)：0.140

REMARK    3  ESU BASED ON MAXIMUM LIKELIHOOD                 (A)：0.105

REMARK    3  ESU FOR B VALUES BASED ON MAXIMUM LIKELIHOOD (A**2)：3.960

REMARK    3

REMARK    3  CORRELATION COEFFICIENTS.

REMARK    3  CORRELATION COEFFICIENT FO-FC     ：0.959

REMARK    3  CORRELATION COEFFICIENT FO-FC FREE：0.946

REMARK    3

REMARK    3  RMS DEVIATIONS FROM IDEAL VALUES         COUNT  RMS   WEIGHT

REMARK    3  BOND LENGTHS REFINED ATOM  S        (A)：2334；0.011；0.021

REMARK    3  BOND ANGLES REFINED ATOMS     (DEGREES)：3174；1.105；1.959

REMARK  3  TORSION ANGLES，PERIOD 1    (DEGREES)：273 ；5.228；5.000

REMARK  3  CHIRAL-CENTER RESTRAINTS       (A**3)：336 ；0.080；0.200

REMARK  3  GENERAL PLANES REFINED ATOMS      (A)：1800；0.004；0.020

REMARK  3  NON-BONDED CONTACTS REFINED ATOMS (A)：1070；0.202；0.200

REMARK  3  H-BOND(X...Y)REFINED ATOMS        (A)：150 ；0.145；0.200

REMARK  3  SYMMETRY VDW REFINED ATOMS        (A)：46  ；0.199；0.200

REMARK  3  SYMMETRY H-BOND REFINED ATOMS     (A)：10  ；0.267；0.200

REMARK  3

REMARK  3  ISOTROPIC THERMAL FACTOR RESTRAINTS.   COUNT  RMS   WEIGHT

REMARK  3  MAIN-CHAIN BOND REFINED ATOMS  (A**2)：1365；0.799；1.500

REMARK  3  MAIN-CHAIN ANGLE REFINED ATOMS (A**2)：2214；1.519；2.000

REMARK  3  SIDE-CHAIN BOND REFINED ATOMS  (A**2)：969 ；2.024；3.000

REMARK  3  SIDE-CHAIN ANGLE REFINED ATOMS (A**2)：960 ；3.247；4.500

REMARK  3

REMARK  3  NCS RESTRAINTS STATISTICS

REMARK  3  NUMBER OF NCS GROUPS：NULL

REMARK  3

REMARK  3

REMARK  3  TLS DETAILS

REMARK  3  NUMBER OF TLS GROUPS  ：2

REMARK  3

REMARK  3  TLS GROUP：1

REMARK  3  NUMBER OF COMPONENTS GROUP：1

REMARK  3  COMPONENTS          C   SSSEQI TO  C SSSEQI

REMARK  3  RESIDUE RANGE：     A    33        A  306

REMARK  3  ORIGIN FOR THE GROUP (A)：65.5800 27.1270 -0.6960

REMARK  3  T TENSOR

REMARK  3  T11： 0.1410  T22： 0.1266

REMARK  3  T33： 0.0824  T12：-0.0364

REMARK  3  T13：-0.0112  T23：-0.0301

REMARK  3  L TENSOR

REMARK  3  L11： 1.3945  L22：0.7253

REMARK  3  L33： 0.8680  L12：0.1248

REMARK  3  L13：-0.3386  L23：0.0070

REMARK  3  S TENSOR

REMARK  3  S11：-0.0668 S12：0.0858S13： 0.0787

REMARK  3  S21：-0.0201 S22：0.1089S23： 0.0287

REMARK  3  S31： 0.0298 S32：0.0689S33：-0.0421

REMARK  3

REMARK  3  TLS GROUP：2

REMARK  3  NUMBER OF COMPONENTS GROUP：1

REMARK  3  COMPONENTS       C SSSEQI TO  C SSSEQI

REMARK  3  RESIDUE RANGE：  L    1       L      1

REMARK  3  ORIGIN FOR THE GROUP (A)：73.8810  32.6080  1.3720

REMARK  3  T TENSOR

REMARK  3  T11： 0.1174   T22： 0.1943

REMARK  3  T33： 0.1391   T12：-0.1003

REMARK  3  T13：-0.0486   T23：-0.0722

REMARK  3  L TENSOR

REMARK  3  L11： 14.6629  L22： 15.7148

REMARK  3  L33： 8.9109   L12：-11.1563

REMARK  3  L13：-1.8290   L23：-15.1157

REMARK  3  S TENSOR

REMARK  3  S11： 0.2483 S12 ：0.1966S13： 0.0403

REMARK  3  S21： 0.0302 S22 ：0.1725S23： 0.8712

REMARK  3  S31：-0.4688 S32 ：0.8689S33：-0.4208

REMARK  3

REMARK  3

REMARK  3  BULK SOLVENT MODELLING.

REMARK  3  METHOD USED：BABINET MODEL WITH MASK

REMARK  3  PARAMETERS FOR MASK CALCULATION

REMARK  3  VDW PROBE RADIUS    ：1.40

REMARK  3  ION PROBE RADIUS    ：0.80

REMARK  3  SHRINKAGE RADIUS    ：0.80

REMARK  3

REMARK  3  OTHER REFINEMENT REMARKS：NULL

REMARK  3

CISPEP    1   GLU  A  124   PRO  A  125                      0.00

CRYST1    95.566   95.566   80.862    90.00   90.00  120.00  P 65

SCALE1     0.010464    0.006041    0.000000    0.00000

SCALE2     0.000000    0.012083    0.000000    0.00000

SCALE3     0.000000    0.000000    0.012367    0.00000

ATOM    1   N    PRO A  33   89.149   40.408   -18.445   1.00    67.30    N

ATOM    2   CA   PRO A  33   88.476   41.476   -17.647   1.00    67.14    C

ATOM    3   CB   PRO A  33   86.997   41.088   -17.742   1.00    67.23    C

ATOM    4   CG   PRO A  33   86.877   40.393   -19.088   1.00    67.40    C

ATOM    5   CD   PRO A  33   88.243   39.825   -19.451   1.00    67.35    C

ATOM    6   C    PRO A  33   88.938   41.544   -16.180   1.00    66.89    C

ATOM    7   O    PRO A  33   89.154   42.657   -15.690   1.00    67.00    O

ATOM    8   N    LEU A  34   89.091   40.388   -15.519   1.00    66.32    N

ATOM    9   CA   LEU A  34   89.499   40.274   -14.100   1.00    65.68    C

ATOM    10  CB   LEU A  34   90.888   40.895   -13.835   1.00    65.85    C

ATOM    11  CG   LEU A  34   91.302   41.230   -12.390   1.00    66.30    C

ATOM    12  CD1  LEU A  34   91.714   39.982   -11.600   1.00    66.80    C

ATOM    13  CD2  LEU A  34   92.418   42.268   -12.376   1.00    67.23    C

ATOM    14  C    LEU A  34   88.454   40.795   -13.100   1.00    64.94    C

ATOM    15  O    LEU A  34   87.873   41.869   -13.284   1.00    64.93    O

ATOM    16  N    GLU A  35   88.242   40.036   -12.027   1.00    63.77    N

ATOM    17  CA   GLU A  35   87.186   40.343   -11.061   1.00    62.65    C

ATOM    18  CB   GLU A  35   86.798   39.087   -10.270   1.00    63.13    C

ATOM    19  CG   GLU A  35   87.856   38.599   -9.297    1.00    65.02    C

ATOM    20  CD   GLU A  35   87.245   37.871   -8.122    1.00    67.48    C

ATOM    21  OE1  GLU A  35   87.017   38.518   -7.069    1.00    68.53    O

ATOM    22  OE2  GLU A  35   86.987   36.654   -8.260    1.00    68.44    O

ATOM    23  C    GLU A  35   87.444   41.549   -10.130   1.00    61.12    C

ATOM    24  O    GLU A  35   86.859   41.645   -9.049    1.00    61.05    O

ATOM    25  N    SER A  36   88.299   42.477   -10.561   1.00    59.16    N

ATOM    26  CA   SER A  36   88.360   43.797   -9.923    1.00    56.76    C

ATOM    27  CB   SER A  36   89.767   44.375   -9.977    1.00    57.09    C

ATOM    28  OG   SER A  36   90.185   44.711   -8.665    1.00    57.93    O

ATOM    29  C    SER A  36   87.321   44.757   -10.537   1.00    54.68    C

ATOM    30  O    SER A  36   87.465   45.987   -10.482   1.00    54.42    O

ATOM    31  N    GLN A  37   86.278   44.159   -11.121   1.00    51.69    N

ATOM    32  CA   GLN A  37   85.055   44.844   -11.531   1.00    48.71    C

AT0M    33  CB   GLN A  37   84.288   44.000   -12.556   1.00    48.70    C

ATOM    34  CG   GLN A  37   85.032   43.705   -13.853   1.00    48.89    C

ATOM    35  CD   GLN A  37   84.357   42.614   -14.681   1.00    48.93    C

ATOM    36  OE1  GLN A  37   83.235   42.790   -15.159   1.00    48.57    O

ATOM    37  NE2  GLN A  37   85.041   41.490   -14.849   1.00    49.23    N

ATOM    38  C    GLN A  37   84.159   45.068   -10.309   1.00    46.45    C

ATOM    39  O    GLN A  37   83.061   45.621   -10.425   1.00    45.80    O

ATOM    40  N    TYR A  38   84.634   44.634   -9.142    1.00    43.79    N

ATOM    41  CA   TYR A  38   83.815   44.599   -7.935    1.00    41.47    C

ATOM    42  CB   TYR A  38   83.277   43.178   -7.683    1.00    40.80    C

ATOM    43  CG   TYR A  38   82.415   42.680   -8.813    1.00    37.71    C

ATOM    44  CD1  TYR A  38   81.078   43.060   -8.913    1.00    36.03    C

ATOM    45  CE1  TYR A  38   80.283   42.622   -9.970    1.00    34.69    C

ATOM    46  CZ   TYR A  38   80.834   41.799   -10.940   1.00    33.35    C

ATOM    47  OH   TYR A  38   80.058   41.362   -11.982   1.00    33.33    O

ATOM    48  CE2  TYR A  38   82.156   41.409   -10.861   1.00    33.59    C

ATOM    49  CD2  TYR A  38   82.941   41.853   -9.801    1.00    35.25    C

ATOM    50  C    TYR A  38   84.546   45.110   -6.711    1.00    40.70    C

ATOM    51  O    TYR A  38   85.729   44.835   -6.522    1.00    40.55    O

ATOM    52  N    GLN A  39   83.820   45.882   -5.907    1.00    39.47    N

ATOM    53  CA   GLN A  39   84.267   46.331   -4.602    1.00    38.56    C

ATOM    54  CB   GLN A  39   83.781   47.755   -4.350    1.00    39.00    C

ATOM    55  CG   GLN A  39   84.391   48.448   -3.148    1.00    41.12    C

ATOM    56  CD   GLN A  39   83.988   49.920   -3.066    1.00    44.96    C

ATOM    57  OE1  GLN A  39   84.489   50.753   -3.833    1.00    45.76    O

ATOM    58  NE2  GLN A  39   83.081   50.241   -2.139    1.00    46.18    N

ATOM    59  C    GLN A  39   83.673   45.376   -3.567    1.00    37.29    C

ATOM    60  O    GLN A  39   82.451   45.224   -3.473    1.00    36.66    O

ATOM    61  N    VAL A  40   84.546   44.738   -2.797    1.00    35.79    N

ATOM    62  CA   VAL A  40   84.124   43.757   -1.808    1.00    34.34    C

ATOM    63   CB   VAL A  40   85.190   42.667  -1.580    1.00    34.42    C

ATOM    64   CG1  VAL A  40   84.573   41.470  -0.871    1.00    34.56    C

ATOM    65   CG2  VAL A  40   85.822   42.238  -2.908    1.00    34.84    C

ATOM    66   C    VAL A  40   83.794   44.435  -0.487    1.00    33.17    C

ATOM    67   O    VAL A  40   84.544   45.296  -0.021    1.00    32.88    0

ATOM    68   N    GLY A  41   82.659   44.047   0.094    1.00    31.35    N

ATOM    69   CA   GLY A  41   82.253   44.508   1.407    1.00    29.70    C

ATOM    70   C    GLY A  41   82.304   43.395   2.438    1.00    28.50    C

ATOM    71   O    GLY A  41   83.121   42.480   2.315    1.00    28.62    O

ATOM    72   N    PRO A  42   81.435   43.470   3.446    1.00    27.60    N

ATOM    73   CA   PRO A  42   81.406   42.494   4.543    1.00    27.00    C

ATOM    74   CB   PRO A  42   80.355   43.073   5.501    1.00    27.10    C

ATOM    75   CG   PRO A  42   80.182   44.506   5.089    1.00    27.33    C

ATOM    76   CD   PRO A  42   80.416   44.521   3.618    1.00    27.63    C

ATOM    77   C    PRO A  42   80.958   41.091   4.127    1.00    26.95    C

ATOM    78   O    PRO A  42   80.212   40.921   3.149    1.00    26.22    O

ATOM    79   N    LEU A  43   81.421   40.114   4.905    1.00    26.40    N

ATOM    80   CA   LEU A  43   81.016   38.726   4.827    1.00    26.26    C

ATOM    81   CB   LEU A  43   81.928   37.888   5.737    1.00    26.16    C

ATOM    82   CG   LEU A  43   81.741   36.367   5.836    1.00    26.71    C

ATOM    83   CD1  LEU A  43   81.971   35.666   4.486    1.00    25.17    C

ATOM    84   CD2  LEU A  43   82.656   35.790   6.911    1.00    25.63    C

ATOM    85   C    LEU A  43   79.573   38.592   5.292    1.00    26.23    C

ATOM    86   O    LEU A  43   79.234   39.010   6.409    1.00    25.53    O

ATOM    87   N    LEU A  44   78.737   37.998   4.439    1.00    25.89    N

ATOM    88   CA   LEU A  44   77.321   37.786   4.746    1.00    26.23    C

ATOM    89   CB   LEU A  44   76.460   37.994   3.500    1.00    25.73    C

ATOM    90   CG   LEU A  44   76.500   39.383   2.881    1.00    25.94    C

ATOM    91   CD1  LEU A  44   75.804   39.381   1.516    1.00    24.87    C

ATOM    92   CD2  LEU A  44   75.881   40.399   3.846    1.00    26.24    C

ATOM    93   C    LEU A  44   77.027   36.416   5.345    1.00    26.74    C

ATOM    94   O    LEU A  44   76.107   36.274   6.148    1.00    26.63    O

ATOM    95   N    GLY A  45   77.798   35.409   4.946    1.00    27.42    N

ATOM    96   CA   GLY A  45   77.595   34.056   5.434    1.00    28.81    C

ATOM    97   C    GLY A  45   78.642   33.077   4.932    1.00    29.90    C

ATOM    98   O    GLY A  45   79.209   33.254   3.854    1.00    29.36    O

ATOM    99   N    SER A  46   78.908   32.061   5.745    1.00    31.14    N

ATOM    100  CA   SER A  46   79.794   30.964   5.385    1.00    33.14    C

ATOM    101  CB   SER A  46   81.242   31.282   5.786    1.00    33.24    C

ATOM    102  OG   SER A  46   81.336   31.607   7.161    1.00    31.40    O

ATOM    103  C    SER A  46   79.263   29.723   6.104    1.00    34.64    C

ATOM    104  O    SER A  46   78.131   29.727   6.594    1.00    35.16    O

ATOM    105  N    GLY A  47   80.033   28.645   6.168    1.00    36.14    N

ATOM    106  CA   GLY A  47   79.552   27.513   6.960    1.00    37.77    C

ATOM    107  C    GLY A  47   78.827   26.410   6.202    1.00    38.06    C

ATOM    108  O    GLY A  47   78.803   25.261   6.665    1.00    38.85    O

ATOM    109  N    GLY A  48   78.228   26.756   5.058    1.00    38.13    N

ATOM    110  CA   GLY A  48   77.816   25.765   4.072    1.00    37.47    C

ATOM    111  C    GLY A  48   79.007   25.489   3.163    1.00    37.20    C

ATOM    112  O    GLY A  48   80.154   25.459   3.631    1.00    37.27    O

ATOM    113  N    PHE A  49   78.757   25.324   1.865    1.00    36.60    N

ATOM    114  CA   PHE A  49   79.845   25.099   0.905    1.00    36.12    C

ATOM    115  CB   PHE A  49   79.322   24.532  -0.421    1.00    36.73    C

ATOM    116  CG   PHE A  49   78.733   23.153  -0.310    1.00    39.10    C

ATOM    117  CD1  PHE A  49   77.363   22.960  -0.454    1.00    40.06    C

ATOM    118  CE1  PHE A  49   76.806   21.681  -0.357    1.00    42.14    C

ATOM    119  CZ   PHE A  49   77.624   20.575  -0.105    1.00    43.04    C

ATOM    120  CE2  PHE A  49   79.003   20.755   0.045    1.00    43.48    C

ATOM    121  CD2  PHE A  49   79.550   22.043  -0.061    1.00    42.11    C

ATOM    122  C    PHE A  49   80.702   26.339   0.614    1.00    34.83    C

ATOM    123  O    PHE A  49   81.884   26.195   0.286    1.00    35.14    O

ATOM    124  N    GLY A  50   80.109   27.536   0.717    1.00    32.72    N

ATOM    125  CA   GLY A  50   80.770   28.772   0.303    1.00    30.18    C

ATOM    126  C    GLY A  50   80.831   29.895   1.335    1.00    28.53    C

ATOM    127  O    GLY A  50   80.161   29.832   2.367    1.00    28.21    O

ATOM    128  N    SER A  51   81.676   30.895   1.061    1.00    26.40    N

ATOM    129  CA   SER A  51   81.722   32.156   1.803    1.00    23.83    C

ATOM    130   CB   SER A  51   83.157   32.509   2.190   1.00   24.19   C

ATOM    131   OG   SER A  51   83.773   31.474   2.937   1.00   23.82   O

ATOM    132   C    SER A  51   81.167   33.245   0.888   1.00   22.65   C

ATOM    133   O    SER A  51   81.640   33.423  -0.242   1.00   21.83   O

ATOM    134   N    VAL A  52   80.150   33.948   1.369   1.00   20.93   N

ATOM    135   CA   VAL A  52   79.427   34.917   0.568   1.00   20.09   C

ATOM    136   CB   VAL A  52   77.917   34.574   0.518   1.00   19.63   C

ATOM    137   CG1  VAL A  52   77.182   35.536  -0.391   1.00   19.68   C

ATOM    138   CG2  VAL A  52   77.705   33.133   0.035   1.00   19.27   C

ATOM    139   C    VAL A  52   79.629   36.330   1.119   1.00   20.59   C

ATOM    140   O    VAL A  52   79.406   36.576   2.309   1.00   19.74   O

ATOM    141   N    TYR A  53   80.053   37.241   0.250   1.00   20.61   N

ATOM    142   CA   TYR A  53   80.316   38.624   0.640   1.00   21.62   C

ATOM    143   CB   TYR A  53   81.737   39.034   0.247   1.00   21.19   C

ATOM    144   CG   TYR A  53   82.842   38.256   0.922   1.00   22.16   C

ATOM    145   CD1  TYR A  53   83.201   36.980   0.470   1.00   21.94   C

ATOM    146   CE1  TYR A  53   84.225   36.265   1.078   1.00   22.80   C

ATOM    147   CZ   TYR A  53   84.921   36.830   2.146   1.00   23.82   C

ATOM    148   OH   TYR A  53   85.937   36.114   2.736   1.00   23.97   O

ATOM    149   CE2  TYR A  53   84.597   38.099   2.614   1.00   23.07   C

ATOM    150   CD2  TYR A  53   83.559   38.810   1.994   1.00   23.01   C

ATOM    151   C    TYR A  53   79.354   39.597  -0.024   1.00   22.34   C

ATOM    152   O    TYR A  53   78.888   39.373  -1.153   1.00   22.35   O

ATOM    153   N    SER A  54   79.066   40.681   0.680   1.00   23.48   N

ATOM    154   CA   SER A  54   78.404   41.822   0.074   1.00   24.82   C

ATOM    155   CB   SER A  54   77.980   42.840   1.140   1.00   25.09   C

ATOM    156   OG   SER A  54   77.307   43.939   0.545   1.00   25.39   O

ATOM    157   C    SER A  54   79.384   42.461  -0.889   1.00   25.68   C

ATOM    158   O    SER A  54   80.586   42.513  -0.616   1.00   25.83   O

ATOM    159   N    GLY A  55   78.878   42.932  -2.023   1.00   26.75   N

ATOM    160   CA   GLY A  55   79.720   43.609  -2.991   1.00   27.76   C

ATOM    161   C    GLY A  55   78.986   44.633  -3.827   1.00   28.87   C

ATOM    162   O    GLY A  55   77.762   44.772  -3.737   1.00   28.62   O

ATOM    163   N    ILE A  56   79.750   45.358  -4.641   1.00   30.03   N

ATOM    164   CA   ILE A  56   79.200   46.346  -5.557   1.00   31.52   C

ATOM    165   CB   ILE A  56   79.291   47.773  -4.953   1.00   31.73   C

ATOM    166   CG1  ILE A  56   78.306   47.955  -3.790   1.00   32.00   C

ATOM    167   CD1  ILE A  56   78.762   48.992  -2.750   1.00   34.29   C

ATOM    168   CG2  ILE A  56   79.038   48.830  -6.014   1.00   32.25   C

ATOM    169   C    ILE A  56   79.927   46.274  -6.901   1.00   32.27   C

ATOM    170   O    ILE A  56   81.153   46.245  -6.956   1.00   32.20   O

ATOM    171   N    ARG A  57   79.147   46.225  -7.976   1.00   33.45   N

ATOM    172   CA   ARG A  57   79.664   46.308  -9.332   1.00   34.77   C

ATOM    173   CB   ARG A  57   78.574   45.902  -10.319  1.00   34.53   C

ATOM    174   CG   ARG A  57   79.075   45.541  -11.692  1.00   35.85   C

ATOM    175   CD   ARG A  57   78.037   45.746  -12.766  1.00   37.31   C

ATOM    176   NE   ARG A  57   77.459   44.488  -13.210  1.00   38.72   N

ATOM    177   CZ   ARG A  57   76.191   44.334  -13.580  1.00   39.18   C

ATOM    178   NH1  ARG A  57   75.347   45.360  -13.561  1.00   38.58   N

ATOM    179   NH2  ARG A  57   75.764   43.143  -13.967  1.00   40.00   N

ATOM    180   C    ARG A  57   80.134   47.740  -9.604   1.00   35.42   C

ATOM    181   O    ARG A  57   79.329   48.667  -9.609   1.00   35.07   O

ATOM    182   N    VAL A  58   81.438   47.901  -9.822   1.00   36.96   N

ATOM    183   CA   VAL A  58   82.069   49.221  -9.962   1.00   38.44   C

ATOM    184   CB   VAL A  58   83.626   49.118  -10.083  1.00   38.53   C

ATOM    185   CG1  VAL A  58   84.270   50.494  -10.251  1.00   38.65   C

ATOM    186   CG2  VAL A  58   84.226   48.422  -8.863   1.00   38.97   C

ATOM    187   C    VAL A  58   81.472   50.033  -11.125  1.00   39.26   C

ATOM    188   O    VAL A  58   81.243   51.238  -10.989  1.00   39.41   O

ATOM    189   N    SER A  59   81.194   49.357  -12.239  1.00   40.32   N

ATOM    190   CA   SER A  59   80.704   50.007  -13.459  1.00   41.50   C

ATOM    191   CB   SER A  59   80.627   49.012  -14.625  1.00   41.60   C

ATOM    192   OG   SER A  59   80.059   47.777  -14.225  1.00   42.83   O

ATOM    193   C    SER A  59   79.380   50.778  -13.310  1.00   41.87   C

ATOM    194   O    SER A  59   79.205   51.830  -13.933  1.00   42.28   O

ATOM    195   N    ASP A  60   78.463   50.269  -12.488  1.00   42.04   N

ATOM    196   CA   ASP A  60   77.147   50.897  -12.330  1.00   41.97   C

ATOM    197   CB  ASP A  60   76.118   50.187   -13.223  1.00   42.37   C

ATOM    198   CG  ASP A  60   75.881   48.739   -12.810  1.00   43.55   C

ATOM    199   OD1 ASP A  60   76.449   48.309   -11.781  1.00   44.32   O

ATOM    200   OD2 ASP A  60   75.142   47.959   -13.451  1.00   43.86   O

ATOM    201   C   ASP A  60   76.631   50.996   -10.878  1.00   41.41   C

ATOM    202   O   ASP A  60   75.479   51.372   -10.657  1.00   41.59   O

ATOM    203   N   ASN A  61   77.484   50.667   -9.905   1.00   40.49   N

ATOM    204   CA  ASN A  61   77.122   50.639   -8.475   1.00   39.60   C

ATOM    205   CB  ASN A  61   76.722   52.026   -7.961   1.00   39.96   C

ATOM    206   CG  ASN A  61   77.888   52.981   -7.902   1.00   41.52   C

ATOM    207   OD1 ASN A  61   78.785   52.837   -7.065   1.00   42.83   O

ATOM    208   ND2 ASN A  61   77.883   53.971   -8.792   1.00   42.64   N

ATOM    209   C   ASN A  61   76.058   49.615   -8.056   1.00   38.30   C

ATOM    210   O   ASN A  61   75.557   49.667   -6.930   1.00   38.56   O

ATOM    211   N   LEU A  62   75.724   48.685   -8.947   1.00   36.52   N

ATOM    212   CA  LEU A  62   74.768   47.623   -8.623   1.00   34.93   C

ATOM    213   CB  LEU A  62   74.519   46.720   -9.832   1.00   35.10   C

ATOM    214   CG  LEU A  62   73.421   45.662   -9.712   1.00   35.38   C

ATOM    215   CD1 LEU A  62   72.047   46.269   -9.961   1.00   36.89   C

ATOM    216   CD2 LEU A  62   73.679   44.527   -10.677  1.00   35.30   C

ATOM    217   C   LEU A  62   75.222   46.778   -7.425   1.00   33.33   C

ATOM    218   O   LEU A  62   76.351   46.288   -7.404   1.00   32.86   O

ATOM    219   N   PRO A  63   74.340   46.624   -6.436   1.00   32.03   N

ATOM    220   CA  PRO A  63   74.576   45.708   -5.312   1.00   30.66   C

ATOM    221   CB  PRO A  63   73.328   45.893   -4.440   1.00   30.79   C

ATOM    222   CG  PRO A  63   72.770   47.219   -4.848   1.00   32.09   C

ATOM    223   CD  PRO A  63   73.039   47.311   -6.319   1.00   32.13   C

ATOM    224   C   PRO A  63   74.657   44.263   -5.804   1.00   28.94   C

ATOM    225   O   PRO A  63   73.788   43.821   -6.570   1.00   28.84   O

ATOM    226   N   VAL A  64   75.705   43.554   -5.393   1.00   26.63   N

AT0M    227   CA  VAL A  64   75.862   42.135   -5.723   1.00   24.40   C

ATOM    228   CB  VAL A  64   76.903   41.905   -6.870   1.00   24.56   C

ATOM    229   CG1 VAL A  64   76.430   42.528   -8.195   1.00   23.44   C

ATOM    230   CG2 VAL A  64   78.292   42.436   -6.471   1.00   23.53   C

ATOM    231   C   VAL A  64   76.295   41.339   -4.488   1.00   23.30   C

ATOM    232   O   VAL A  64   76.650   41.922   -3.451   1.00   22.79   O

ATOM    233   N   ALA A  65   76.259   40.014   -4.609   1.00   21.63   N

ATOM    234   CA  ALA A  65   76.828   39.124   -3.608   1.00   20.83   C

ATOM    235   CB  ALA A  65   75.761   38.231   -2.984   1.00   20.55   C

ATOM    236   C   ALA A  65   77.892   38.290   -4.281   1.00   20.04   C

ATOM    237   O   ALA A  65   77.704   37.828   -5.408   1.00   21.14   O

ATOM    238   N   ILE A  66   79.015   38.111   -3.600   1.00   18.86   N

ATOM    239   CA  ILE A  66   80.165   37.439   -4.186   1.00   17.57   C

ATOM    240   CB  ILE A  66   81.422   38.346   -4.117   1.00   17.68   C

ATOM    241   CG1 ILE A  66   81.148   39.723   -4.747   1.00   18.56   C

ATOM    242   CD1 ILE A  66   82.220   40.772   -4.424   1.00   19.55   C

ATOM    243   CG2 ILE A  66   82.602   37.668   -4.775   1.00   16.32   C

ATOM    244   C   ILE A  66   80.402   36.161   -3.408   1.00   16.96   C

ATOM    245   O   ILE A  66   80.775   36.206   -2.227   1.00   16.17   O

ATOM    246   N   LYS A  67   80.179   35.031   -4.077   1.00   16.24   N

ATOM    247   CA  LYS A  67   80.255   33.718   -3.444   1.00   15.79   C

ATOM    248   CB  LYS A  67   78.975   32.905   -3.707   1.00   15.38   C

ATOM    249   CG  LYS A  67   79.010   31.493   -3.119   1.00   14.88   C

ATOM    250   CD  LYS A  67   77.664   30.772   -3.303   1.00   17.48   C

ATOM    251   CE  LYS A  67   77.585   29.486   -2.479   1.00   18.05   C

ATOM    252   NZ  LYS A  67   76.184   28.951   -2.470   1.00   18.14   N

ATOM    253   C   LYS A  67   81.478   32.943   -3.915   1.00   16.15   C

ATOM    254   O   LYS A  67   81.667   32.705   -5.122   1.00   15.33   O

ATOM    255   N   HIS A  68   82.293   32.534   -2.951   1.00   16.82   N

ATOM    256   CA  HIS A  68   83.519   31.792   -3.235   1.00   17.55   C

ATOM    257   CB  HIS A  68   84.683   32.368   -2.435   1.00   17.11   C

ATOM    258   CG  HIS A  68   85.043   33.764   -2.818   1.00   17.46   C

ATOM    259   ND1 HIS A  68   84.358   34.860   -2.348   1.00   18.28   N

ATOM    260   CE1 HIS A  68   84.897   35.958   -2.844   1.00   17.55   C

ATOM    261   NE2 HIS A  68   85.909   35.614   -3.617   1.00   17.90   N

ATOM    262   CD2 HIS A  68   86.019   34.245   -3.622   1.00   17.05   C

ATOM    263   C   HIS A  68   83.319   30.353   -2.829   1.00   18.47   C

ATOM    264   O   HIS A  68   82.899   30.085   -1.707   1.00   17.74   O

ATOM    265   N   VAL A  69   83.628   29.434   -3.735   1.00   19.87   N

ATOM    266   CA  VAL A  69   83.538   28.016   -3.441   1.00   21.97   C

ATOM    267   CB  VAL A  69   82.386   27.316   -4.229   1.00   22.09   C

ATOM    268   CG1 VAL A  69   82.270   25.863   -3.809   1.00   22.01   C

ATOM    269   CG2 VAL A  69   81.049   28.011   -3.992   1.00   22.34   C

ATOM    270   C   VAL A  69   84.870   27.345   -3.768   1.00   23.59   C

ATOM    271   O   VAL A  69   85.331   27.388   -4.903   1.00   23.28   O

ATOM    272   N   GLU A  70   85.474   26.719   -2.766   1.00   26.14   N

ATOM    273   CA  GLU A  70   86.719   25.981   -2.948   1.00   29.32   C

ATOM    274   CB  GLU A  70   87.280   25.543   -1.599   1.00   29.52   C

ATOM    275   CG  GLU A  70   88.286   26.512   -1.001   1.00   32.13   C

ATOM    276   CD  GLU A  70   88.827   25.043    0.342   1.00   34.86   C

ATOM    277   OE1 GLU A  70   89.185   24.847    0.448   1.00   34.79   O

ATOM    278   OE2 GLU A  70   88.899   26.871    1.288   1.00   35.33   O

ATOM    279   C   GLU A  70   86.486   24.760   -3.834   1.00   31.18   C

ATOM    280   O   GLU A  70   85.485   24.044   -3.674   1.00   30.70   O

ATOM    281   N   LYS A  71   87.402   24.540   -4.774   1.00   33.73   N

ATOM    282   CA  LYS A  71   87.292   23.422   -5.718   1.00   36.85   C

ATOM    283   CB  LYS A  71   88.426   23.459   -6.734   1.00   36.40   C

ATOM    284   CG  LYS A  71   88.228   24.487   -7.822   1.00   35.73   C

ATOM    285   CD  LYS A  71   89.373   24.457   -8.814   1.00   35.72   C

ATOM    286   CE  LYS A  71   89.168   25.490   -9.898   1.00   35.77   C

ATOM    287   NZ  LYS A  71   90.289   25.535   -10.874  1.00   35.56   N

ATOM    288   C   LYS A  71   87.206   22.046   -5.047   1.00   39.35   C

ATOM    289   O   LYS A  71   86.492   21.169   -5.536   1.00   39.62   O

ATOM    290   N   ASP A  72   87.904   21.872   -3.922   1.00   42.63   N

ATOM    291   CA  ASP A  72   87.873   20.615   -3.161   1.00   46.03   C

ATOM    292   CB  ASP A  72   89.021   20.560   -2.145   1.00   46.33   C

ATOM    293   CG  ASP A  72   90.396   20.511   -2.811   1.00   48.21   C

ATOM    294   OD1 ASP A  72   90.519   19.935   -3.918   1.00   49.79   O

ATOM    295   OD2 ASP A  72   91.418   21.025   -2.300   1.00   50.39   O

ATOM    296   C   ASP A  72   86.539   20.371   -2.452   1.00   47.89   C

ATOM    297   O   ASP A  72   86.138   19.221   -2.253   1.00   48.61   O

ATOM    298   N   ARG A  73   85.861   21.457   -2.085   1.00   50.08   N

ATOM    299   CA  ARG A  73   84.592   21.405   -1.352   1.00   52.11   C

ATOM    300   CB  ARG A  73   84.430   22.662   -0.486   1.00   52.39   C

ATOM    301   CG  ARG A  73   85.333   22.711    0.739   1.00   54.59   C

ATOM    302   CD  ARG A  73   84.894   23.708    1.827   1.00   58.87   C

ATOM    303   NE  ARG A  73   83.451   23.686    2.113   1.00   62.15   N

ATOM    304   CZ  ARG A  73   82.792   22.682    2.708   1.00   63.76   C

ATOM    305   NH1 ARG A  73   83.427   21.579    3.094   1.00   64.18   N

ATOM    306   NH2 ARG A  73   81.484   22.779    2.917   1.00   63.67   N

ATOM    307   C   ARG A  73   83.376   21.251   -2.272   1.00   52.88   C

ATOM    308   O   ARG A  73   82.246   21.100   -1.793   1.00   52.85   O

ATOM    309   N   ILE A  74   83.613   21.307   -3.585   1.00   54.14   N

ATOM    310   CA  ILE A  74   82.553   21.153   -4.583   1.00   55.27   C

ATOM    311   CB  ILE A  74   83.013   21.668   -5.983   1.00   55.13   C

ATOM    312   CG1 ILE A  74   83.104   23.193   -5.985   1.00   54.96   C

ATOM    313   CD1 ILE A  74   83.829   23.776   -7.180   1.00   55.18   C

ATOM    314   CG2 ILE A  74   82.053   21.205   -7.084   1.00   55.44   C

ATOM    315   C   ILE A  74   82.107   19.691   -4.638   1.00   56.17   C

ATOM    316   O   ILE A  74   82.902   18.798   -4.973   1.00   56.10   O

ATOM    317   N   SER A  75   80.836   19.459   -4.298   1.00   57.17   N

ATOM    318   CA  SER A  75   80.287   18.101   -4.234   1.00   58.19   C

ATOM    319   CB  SER A  75   78.943   18.064   -3.485   1.00   58.21   C

ATOM    320   OG  5ER A  75   78.112   19.161   -3.831   1.00   58.80   O

ATOM    321   C   SER A  75   80.178   17.482   -5.629   1.00   58.59   C

ATOM    322   O   SER A  75   80.890   16.520   -5.939   1.00   58.89   O

ATOM    323   N   ASP A  76   79.313   18.055   -6.469   1.00   58.93   N

ATOM    324   CA  ASP A  76   79.125   17.581   -7.840   1.00   59.19   C

ATOM    325   CB  ASP A  76   77.646   17.265   -8.101   1.00   59.25   C

ATOM    326   CG  ASP A  76   77.174   16.004   -7.377   1.00   60.21   C

ATOM    327   OD1 ASP A  76   75.950   15.733   -7.378   1.00   60.76   O

ATOM    328   OD2 ASP A  76   77.946   15.218   -6.783   1.00   61.47   O

ATCM    329   C   ASP A  76   79.655   18.576   -8.875   1.00   59.17   C

ATOM    330   O   ASP A  76   79.536   19.794   -8.702   1.00   59.08   O

ATOM    331    N   TRP A  77    80.245    18.043    -9.943     1.00    59.21    N

ATOM    332    CA  TRP A  77    80.737    18.850    -11.059    1.00    59.31    C

ATOM    333    CB  TRP A  77    82.186    18.497    -11.399    1.00    58.89    C

ATOM    334    CG  TRP A  77    83.207    18.816    -10.338    1.00    57.61    C

ATOM    335    CD1 TRP A  77    83.449    18.112    -9.191     1.00    56.71    C

ATOM    336    NE1 TRP A  77    84.469    18.695    -8.480     1.00    56.23    N

ATOM    337    CE2 TRP A  77    84.921    19.793    -9.166     1.00    55.87    C

ATOM    338    CD2 TRP A  77    84.149    19.899    -10.345    1.00    55.83    C

ATOM    339    CE3 TRP A  77    84.416    20.957    -11.226    1.00    54.75    C

ATOM    340    CZ3 TRP A  77    85.429    21.857    -10.909    1.00    54.49    C

ATOM    341    CH2 TRP A  77    86.179    21.722    -9.728     1.00    54.62    C

ATOM    342    CZ2 TRP A  77    85.942    20.700    -8.846     1.00    54.88    C

ATOM    343    C   TRP A  77    79.880    18.620    -12.297    1.00    59.97    C

ATOM    344    O   TRP A  77    79.309    17.539    -12.479    1.00    59.95    O

ATOM    345    N   GLY A  78    79.814    19.636    -13.152    1.00    60.60    N

ATOM    346    CA  GLY A  78    79.019    19.573    -14.362    1.00    61.69    C

ATOM    347    C   GLY A  78    79.663    20.261    -15.546    1.00    62.62    C

ATOM    348    O   GLY A  78    80.722    20.887    -15.425    1.00    62.53    O

ATOM    349    N   GLU A  79    79.016    20.127    -16.700    1.00    63.55    N

ATOM    350    CA  GLU A  79    79.470    20.764    -17.932    1.00    64.55    C

ATOM    351    CB  GLU A  79    79.841    19.724    -19.007    1.00    64.74    C

ATOM    352    CG  GLU A  79    78.740    18.730    -19.386    1.00    65.56    C

ATOM    353    CD  GLU A  79    78.780    18.319    -20.857    1.00    67.08    C

ATOM    354    OE1 GLU A  79    79.892    18.197    -21.428    1.00    67.41    O

ATOM    355    OE2 GLU A  79    77.693    18.111    -21.446    1.00    66.84    O

ATOM    356    C   GLU A  79    78.425    21.745    -18.456    1.00    64.93    C

ATOM    357    O   GLU A  79    77.218    21.485    -18.388    1.00    64.82    O

ATOM    358    N   LEU A  80    78.902    22.878    -18.963    1.00    65.56    N

ATOM    359    CA  LEU A  80    78.039    23.875    -19.589    1.00    66.20    C

ATOM    360    CB  LEU A  80    78.763    25.227    -19.663    1.00    66.19    C

ATOM    361    CG  LEU A  80    79.128    25.944    -18.359    1.00    66.08    C

ATOM    362    CD1 LEU A  80    79.914    27.225    -18.646    1.00    65.61    C

ATOM    363    CD2 LEU A  80    77.881    26.238    -17.525    1.00    65.99    C

ATOM    364    C   LEU A  80    77.662    23.402    -20.996    1.00    66.59    C

ATOM    365    O   LEU A  80    78.387    22.585    -21.575    1.00    66.81    O

ATOM    366    N   PRO A  81    76.539    23.885    -21.547    1.00    66.88    N

ATOM    367    CA  PRO A  81    76.220    23.634    -22.963    1.00    66.94    C

ATOM    368    CB  PRO A  81    75.035    24.573    -23.226    1.00    67.02    C

ATOM    369    CG  PRO A  81    74.363    24.703    -21.892    1.00    67.04    C

ATOM    370    CD  PRO A  81    75.477    24.665    -20.877    1.00    66.98    C

ATOM    371    C   PRO A  81    77.408    23.972    -23.884    1.00    66.80    C

ATOM    372    O   PRO A  81    77.505    23.438    -24.990    1.00    66.90    O

ATOM    373    N   ASN A  82    78.296    24.842    -23.405    1.00    66.49    N

ATOM    374    CA  ASN A  82    79.543    25.182    -24.087    1.00    66.14    C

ATOM    375    CB  ASN A  82    80.114    26.482    -23.492    1.00    66.36    C

ATOM    376    CG  ASN A  82    81.498    26.816    -24.015    1.00    67.00    C

ATOM    377    OD1 ASN A  82    81.734    26.837    -25.225    1.00    67.52    O

ATOM    378    ND2 ASN A  82    82.424    27.089    -23.100    1.00    67.69    N

ATOM    379    C   ASN A  82    80.576    24.044    -24.035    1.00    65.50    C

ATOM    380    O   ASN A  82    81.273    23.787    -25.019    1.00    65.53    O

ATOM    381    N   GLY A  83    80.664    23.369    -22.888    1.00    64.74    N

ATOM    382    CA  GLY A  83    81.614    22.284    -22.683    1.00    63.59    C

ATOM    383    C   GLY A  83    82.826    22.690    -21.857    1.00    62.70    C

ATOM    384    O   GLY A  83    83.967    22.600    -22.326    1.00    62.98    O

ATOM    385    N   THR A  84    82.571    23.149    -20.632    1.00    61.37    N

ATOM    386    CA  THR A  84    83.621    23.529    -19.682    1.00    59.87    C

ATOM    387    CB  THR A  84    83.742    25.067    -19.576    1.00    60.05    C

ATOM    388    OG1 THR A  84    83.799    25.643    -20.888    1.00    60.81    O

ATOM    389    CG2 THR A  84    85.080    25.468    -18.954    1.00    60.25    C

ATOM    390    C   THR A  84    83.309    22.938    -18.310    1.00    58.33    C

ATOM    391    O   THR A  84    82.139    22.816    -17.930    1.00    58.41    O

ATOM    392    N   ARG A  85    84.356    22.576    -17.572    1.00    56.14    N

ATOM    393    CA  ARG A  85    84.198    22.026    -16.231    1.00    53.98    C

ATOM    394    CB  ARG A  85    85.445    21.223    -15.844    1.00    54.58    C

ATOM    395    CG  ARG A  85    85.227    20.243    -14.703    1.00    56.25    C

ATOM    396    CD  ARG A  85    86.028    18.945    -14.819    1.00    58.89    C

ATOM    397    NE  ARG A  85    85.870    18.099    -13.630    1.00    60.27    N

ATOM    398   CZ  ARG A  85   84.879   17.226   -13.445   1.00   60.85   C

ATOM    399   NH1 ARG A  85   83.933   17.065   -14.370   1.00   61.04   N

ATOM    400   NH2 ARG A  85   84.834   16.506   -12.329   1.00   60.48   N

ATOM    401   C   ARG A  85   83.906   23.130   -15.200   1.00   51.86   C

ATOM    402   O   ARG A  85   84.789   23.931   -14.865   1.00   51.74   O

ATOM    403   N   VAL A  86   82.659   23.172   -14.721   1.00   48.87   N

ATOM    404   CA  VAL A  86   82.224   24.121   -13.680   1.00   45.97   C

ATOM    405   CB  VAL A  86   81.335   25.276   -14.251   1.00   46.05   C

ATOM    406   CG1 VAL A  86   82.074   26.064   -15.322   1.00   46.41   C

ATOM    407   CG2 VAL A  86   80.008   24.755   -14.781   1.00   45.90   C

ATOM    408   C   VAL A  86   81.462   23.409   -12.553   1.00   43.56   C

ATOM    409   O   VAL A  86   80.984   22.292   -12.750   1.00   43.24   O

ATOM    410   N   PRO A  87   81.345   24.040   -11.380   1.00   41.11   N

ATOM    411   CA  PRO A  87   80.494   23.495   -10.314   1.00   39.00   C

ATOM    412   CB  PRO A  87   80.654   24.499   -9.158    1.00   39.06   C

ATOM    413   CG  PRO A  87   81.251   25.719   -9.759    1.00   40.31   C

ATOM    414   CD  PRO A  87   82.015   25.287   -10.966   1.00   40.95   C

ATOM    415   C   PRO A  87   79.037   23.413   -10.755   1.00   36.73   C

ATOM    416   O   PRO A  87   78.567   24.258   -11.535   1.00   35.64   O

ATOM    417   N   MET A  88   78.343   22.391   -10.255   1.00   34.56   N

ATOM    418   CA  MET A  88   76.936   22.171   -10.564   1.00   32.47   C

ATOM    419   CB  MET A  88   76.408   20.950   -9.799    1.00   33.23   C

ATOM    420   CG  MET A  88   75.047   20.407   -10.263   1.00   36.09   C

ATOM    421   SD  MET A  88   74.917   19.957   -12.033   1.00   43.02   S

ATOM    422   CE  MET A  88   76.260   18.799   -12.218   1.00   41.30   C

ATOM    423   C   MET A  88   76.110   23.423   -10.274   1.00   30.24   C

ATOM    424   O   MET A  88   75.169   23.717   -11.006   1.00   29.10   O

ATOM    425   N   GLU A  89   76.487   24.169   -9.231    1.00   28.21   N

ATOM    426   CA  GLU A  89   75.773   25.392   -8.843    1.00   26.55   C

ATOM    427   CB  GLU A  89   76.393   26.043   -7.576    1.00   26.83   C

ATOM    428   CG  GLU A  89   75.711   27.347   -7.134    1.00   27.21   C

ATOM    429   CD  GLU A  89   75.939   27.733   -5.670    1.00   29.78   C

ATOM    430   OE1 GLU A  89   76.956   27.292   -5.073    1.00   29.01   0

ATOM    431   OE2 GLU A  89   75.080   28.483   -5.118    1.00   29.29   O

ATOM    432   C   GLU A  89   75.669   26.392   -10.000   1.00   25.41   C

ATOM    433   O   GLU A  89   74.609   26.988   -10.223   1.00   25.07   O

ATOM    434   N   VAL A  90   76.761   26.566   -10.744   1.00   24.25   N

ATOM    435   CA  VAL A  90   76.747   27.435   -11.927   1.00   23.34   C

ATOM    436   CB  VAL A  90   78.193   27.717   -12.452   1.00   23.97   C

ATOM    437   CG1 VAL A  90   78.178   28.460   -13.796   1.00   23.00   C

ATOM    438   CG2 VAL A  90   78.989   28.530   -11.411   1.00   23.11   C

ATOM    439   C   VAL A  90   75.822   26.881   -13.020   1.00   22.89   C

ATOM    440   O   VAL A  90   75.002   27.622   -13.570   1.00   22.78   O

ATOM    441   N   VAL A  91   75.926   25.579   -13.305   1.00   22.51   N

ATOM    442   CA  VAL A  91   75.048   24.917   -14.293   1.00   22.19   C

ATOM    443   CB  VAL A  91   75.316   23.382   -14.399   1.00   22.50   C

ATOM    444   CG1 VAL A  91   74.265   22.688   -15.314   1.00   22.61   C

ATOM    445   CG2 VAL A  91   76.688   23.116   -14.934   1.00   22.68   C

ATOM    446   C   VAL A  91   73.569   25.143   -13.965   1.00   21.66   C

ATOM    447   O   VAL A  91   72.783   25.594   -14.807   1.00   20.36   O

ATOM    448   N   LEU A  92   73.215   24.856   -12.715   1.00   21.61   N

ATOM    449   CA  LEU A  92   71.833   24.963   -12.256   1.00   21.57   C

ATOM    450   CB  LEU A  92   71.682   24.326   -10.873   1.00   21.14   C

ATOM    451   CG  LEU A  92   72.112   22.854   -10.778   1.00   21.50   C

ATOM    452   CD1 LEU A  92   71.945   22.365   -9.349    1.00   20.58   C

ATOM    453   CD2 LEU A  92   71.378   21.928   -11.767   1.00   18.41   C

ATOM    454   C   LEU A  92   71.331   26.408   -12.255   1.00   21.79   C

ATOM    455   O   LEU A  92   70.212   26.671   -12.706   1.00   21.50   O

ATOM    456   N   LEU A  93   72.159   27.332   -11.764   1.00   22.36   N

ATOM    457   CA  LEU A  93   71.808   28.755   -11.756   1.00   23.34   C

ATOM    458   CB  LEU A  93   72.861   29.584   -11.018   1.00   23.50   C

ATOM    459   CG  LEU A  93   72.714   29.608   -9.482    1.00   24.22   C

ATOM    460   CD1 LEU A  93   73.985   30.131   -8.852    1.00   23.74   C

ATOM    461   CD2 LEU A  93   71.493   30.431   -9.048    1.00   22.10   C

ATOM    462   C   LEU A  93   71.594   29.301   -13.162   1.00   23.97   C

ATOM    463   O   LEU A  93   70.642   30.037   -13.409   1.00   23.67   O

ATOM    464   N   LYS A  94   72.468   28.922   -14.088   1.00   24.87   N

ATOM    465   CA   LYS A  94   72.265   29.290   -15.491   1.00   26.26   C

ATOM    466   CB   LYS A  94   73.448   28.847   -16.356   1.00   26.36   C

ATOM    467   CG   LYS A  94   74.664   29.745   -16.166   1.00   29.54   C

ATOM    468   CD   LYS A  94   75.932   29.132   -16.750   1.00   34.13   C

ATOM    469   CE   LYS A  94   76.210   29.633   -18.167   1.00   36.90   C

ATOM    470   NZ   LYS A  94   76.658   31.059   -18.181   1.00   39.00   N

ATOM    471   C    LYS A  94   70.946   28.761   -16.045   1.00   26.31   C

ATOM    472   O    LYS A  94   70.240   29.481   -16.756   1.00   26.21   0

ATOM    473   N    LYS A  95   70.610   27.515   -15.712   1.00   26.64   N

ATOM    474   CA   LYS A  95   69.356   26.916   -16.172   1.00   28.04   C

ATOM    475   CB   LYS A  95   69.295   25.427   -15.824   1.00   27.38   C

ATOM    476   CG   LYS A  95   70.096   24.557   -16.777   1.00   28.63   C

ATOM    477   CD   LYS A  95   70.218   23.114   -16.294   1.00   29.42   C

ATOM    478   CE   LYS A  95   68.891   22.361   -16.392   1.00   30.74   C

ATOM    479   NZ   LYS A  95   68.513   22.039   -17.803   1.00   31.02   N

ATOM    480   C    LYS A  95   68.096   27.657   -15.674   1.00   28.66   C

ATOM    481   O    LYS A  95   67.088   27.707   -16.379   1.00   28.72   O

ATOM    482   N    VAL A  96   68.167   28.239   -14.480   1.00   30.05   N

ATOM    483   CA   VAL A  96   67.017   28.940   -13.899   1.00   31.67   C

ATOM    484   CB   VAL A  96   66.818   28.631   -12.383   1.00   31.32   C

ATOM    485   CG1  VAL A  96   66.594   27.139   -12.159   1.00   30.44   C

ATOM    486   CG2  VAL A  96   67.978   29.149   -11.546   1.00   29.93   C

ATOM    487   C    VAL A  96   66.997   30.458   -14.119   1.00   33.63   C

ATOM    488   O    VAL A  96   65.999   31.112   -13.783   1.00   33.80   O

ATOM    489   N    SER A  97   68.074   31.018   -14.676   1.00   35.26   N

ATOM    490   CA   SER A  97   68.109   32.455   -14.979   1.00   37.17   C

ATOM    491   CB   SER A  97   69.490   32.907   -15.483   1.00   37.37   C

ATOM    492   OG   SER A  97   69.844   32.265   -16.699   1.00   38.96   O

ATOM    493   C    SER A  97   67.009   32.865   -15.962   1.00   38.05   C

ATOM    494   O    SER A  97   66.797   32.223   -16.996   1.00   38.07   O

ATOM    495   N    SER A  98   66.302   33.934   -15.603   1.00   39.50   N

ATOM    496   CA   SER A  98   65.224   34.521   -16.409   1.00   40.49   C

ATOM    497   CB   SER A  98   64.109   33.499   -16.685   1.00   40.48   C

ATOM    498   OG   SER A  98   63.105   33.547   -15.681   1.00   41.42   O

ATOM    499   C    SER A  98   64.671   35.738   -15.656   1.00   40.82   C

ATOM    500   O    SER A  98   65.177   36.091   -14.582   1.00   41.27   O

ATOM    501   N    GLY A  99   63.632   36.364   -16.210   1.00   40.95   N

ATOM    502   CA   GLY A  99   63.015   37.535   -15.602   1.00   40.62   C

ATOM    503   C    GLY A  99   62.281   37.294   -14.283   1.00   40.18   C

ATOM    504   O    GLY A  99   61.912   38.263   -13.600   1.00   40.34   O

ATOM    505   N    PHE A  100  62.056   36.019   -13.942   1.00   39.30   N

ATOM    506   CA   PHE A  100  61.391   35.628   -12.694   1.00   38.13   C

ATOM    507   CB   PHE A  100  61.038   34.135   -12.709   1.00   38.35   C

ATOM    508   CG   PHE A  100  60.296   33.656   -11.471   1.00   37.90   C

ATOM    509   CD1  PHE A  100  59.100   34.258   -11.069   1.00   36.99   C

ATOM    510   CE1  PHE A  100  58.411   33.801   -9.924    1.00   37.18   C

ATOM    511   CZ   PHE A  100  58.922   32.727   -9.177    1.00   35.96   C

ATOM    512   CE2  PHE A  100  60.108   32.116   -9.573    1.00   35.95   C

ATOM    513   CD2  PHE A  100  60.792   32.585   -10.718   1.00   37.98   C

ATOM    514   C    PHE A  100  62.266   35.944   -11.491   1.00   37.35   C

ATOM    515   O    PHE A  100  63.365   35.409   -11.354   1.00   37.45   O

ATOM    516   N    SER A  101  61.768   36.814   -10.620   1.00   36.17   N

ATOM    517   CA   SER A  101  62.534   37.263   -9.468    1.00   35.23   C

ATOM    518   CB   SER A  101  62.048   38.647   -9.003    1.00   35.81   C

ATOM    519   OG   SER A  101  60.697   38.612   -8.570    1.00   37.04   O

ATOM    520   C    SER A  101  62.571   36.280   -8.291    1.00   33.45   C

ATOM    521   O    SER A  101  63.260   36.544   -7.295    1.00   33.93   O

ATOM    522   N    GLY A  102  61.856   35.157   -8.402    1.00   31.13   N

ATOM    523   CA   GLY A  102  61.760   34.190   -7.310    1.00   28.02   C

ATOM    524   C    GLY A  102  63.026   33.377   -7.066    1.00   26.06   C

ATOM    525   O    GLY A  102  63.183   32.736   -6.040    1.00   24.79   O

ATOM    526   N    VAL A  103  63.936   33.396   -8.030    1.00   25.16   N

ATOM    527   CA   VAL A  103  65.213   32.726   -7.877    1.00   24.40   C

ATOM    528   CB   VAL A  103  65.377   31.540   -8.863    1.00   24.34   C

ATOM    529   CG1  VAL A  103  66.675   30.797   -8.585    1.00   25.25   C

ATOM    530   CG2  VAL A  103  64.214   30.567   -8.737    1.00   23.66   C

ATOM    531   C    VAL A  103  66.300   33.759   -8.104    1.00   24.50   C

ATOM    532   O   VAL A 103   66.217   34.566   -9.040    1.00   24.27   O

ATOM    533   N   ILE A 104   67.303   33.744   -7.232    1.00   23.78   N

ATOM    534   CA  ILE A 104   68.477   34.576   -7.383    1.00   24.18   C

ATOM    535   CB  ILE A 104   69.526   34.185   -6.324    1.00   24.30   C

ATOM    536   CG1 ILE A 104   70.384   35.394   -5.954    1.00   23.11   C

ATOM    537   CD1 ILE A 104   69.581   36.449   -5.162    1.00   22.00   C

ATOM    538   CG2 ILE A 104   70.327   32.934   -6.766    1.00   23.91   C

ATOM    539   C   ILE A 104   69.083   34.483   -8.789    1.00   24.77   C

ATOM    540   O   ILE A 104   69.188   33.403   -9.366    1.00   25.02   O

ATOM    541   N   ARG A 105   69.479   35.619   -9.337    1.00   25.08   N

ATOM    542   CA  ARG A 105   70.070   35.622   -10.667   1.00   26.17   C

ATOM    543   CB  ARG A 105   69.566   36.833   -11.454   1.00   27.31   C

ATOM    544   CG  ARG A 105   70.349   37.173   -12.714   1.00   32.33   C

ATOM    545   CD  ARG A 105   69.728   38.311   -13.536   1.00   39.80   C

ATOM    546   NE  ARG A 105   68.331   38.040   -13.891   1.00   45.22   N

ATOM    547   CZ  ARG A 105   67.573   38.838   -14.646   1.00   47.93   C

ATOM    548   NH1 ARG A 105   68.062   39.976   -15.139   1.00   48.73   N

ATOM    549   NH2 ARG A 105   66.319   38.498   -14.908   1.00   48.97   N

ATOM    550   C   ARG A 105   71.593   35.590   -10.594   1.00   25.19   C

ATOM    551   O   ARG A 105   72.211   36.402   -9.885    1.00   24.65   O

ATOM    552   N   LEU A 106   72.188   34.634   -11.304   1.00   24.85   N

ATOM    553   CA  LEU A 106   73.642   34.609   -11.499   1.00   24.90   C

ATOM    554   CB  LEU A 106   74.136   33.223   -11.918   1.00   24.41   C

ATOM    555   CG  LEU A 106   75.651   33.073   -12.127   1.00   24.89   C

ATOM    556   CD1 LEU A 106   76.449   33.148   -10.796   1.00   24.67   C

ATOM    557   CD2 LEU A 106   75.961   31.790   -12.871   1.00   23.97   C

ATOM    558   C   LEU A 106   74.004   35.639   -12.554   1.00   25.16   C

ATOM    559   O   LEU A 106   73.536   35.565   -13.695   1.00   25.41   O

ATOM    560   N   LEU A 107   74.825   36.604   -12.163   1.00   25.22   N

ATOM    561   CA  LEU A 107   75.217   37.703   -13.046   1.00   25.72   C

ATOM    562   CB  LEU A 107   75.427   38.991   -12.240   1.00   25.54   C

ATOM    563   CG  LEU A 107   74.167   39.501   -11.524   1.00   25.95   C

ATOM    564   CD1 LEU A 107   74.478   40.685   -10.620   1.00   25.00   C

ATOM    565   CD2 LEU A 107   73.067   39.868   -12.525   1.00   27.51   C

ATOM    566   C   LEU A 107   76.465   37.363   -13.847   1.00   25.66   C

ATOM    567   O   LEU A 107   76.553   37.678   -15.040   1.00   25.68   O

ATOM    568   N   ASP A 108   77.420   36.717   -13.177   1.00   25.47   N

ATOM    569   CA  ASP A 108   78.699   36.333   -13.762   1.00   25.47   C

ATOM    570   CB  ASP A 108   79.624   37.557   -13.872   1.00   25.78   C

ATOM    571   CG  ASP A 108   80.569   37.485   -15.071   1.00   27.00   C

ATOM    572   OD1 ASP A 108   80.828   36.385   -15.610   1.00   27.45   O

ATOM    573   OD2 ASP A 108   81.111   38.501   -15.537   1.00   29.70   O

ATOM    574   C   ASP A 108   79.358   35.308   -12.856   1.00   25.21   C

ATOM    575   O   ASP A 108   78.938   35.119   -11.711   1.00   23.96   O

ATOM    576   N   TRP A 109   80.405   34.669   -13.369   1.00   25.09   N

ATOM    577   CA  TRP A 109   81.235   33.785   -12.565   1.00   25.83   C

ATOM    578   CB  TRP A 109   80.668   32.360   -12.565   1.00   26.03   C

ATOM    579   CG  TRP A 109   80.690   31.729   -13.918   1.00   27.82   C

ATOM    580   CD1 TRP A 109   79.727   31.818   -14.883   1.00   28.39   C

ATOM    581   NE1 TRP A 109   80.102   31.102   -15.995   1.00   30.13   N

ATOM    582   CE2 TRP A 109   81.332   30.539   -15.770   1.00   30.67   C

ATOM    583   CD2 TRP A 109   81.732   30.914   -14.465   1.00   29.83   C

ATOM    584   CE3 TRP A 109   82.970   30.460   -13.987   1.00   30.76   C

ATOM    585   CZ3 TRP A 109   83.758   29.664   -14.809   1.00   32.48   C

ATOM    586   CH2 TRP A 109   83.334   29.313   -16.107   1.00   33.06   C

ATOM    587   CZ2 TRP A 109   82.126   29.739   -16.602   1.00   32.39   C

ATOM    588   C   TRP A 109   82.689   33.808   -13.045   1.00   26.10   C

ATOM    589   O   TRP A 109   82.973   34.170   -14.191   1.00   25.61   O

ATOM    590   N   PHE A 110   83.599   33.425   -12.155   1.00   26.36   N

ATOM    591   CA  PHE A 110   85.028   33.407   -12.449   1.00   26.90   C

ATOM    592   CB  PHE A 110   85.734   34.607   -11.796   1.00   27.07   C

ATOM    593   CG  PHE A 110   85.249   35.945   -12.285   1.00   28.66   C

ATOM    594   CD1 PHE A 110   85.909   36.602   -13.330   1.00   30.61   C

ATOM    595   CE1 PHE A 110   85.464   37.851   -13.785   1.00   31.43   C

ATOM    596   CZ  PHE A 110   84.344   38.446   -13.195   1.00   31.46   C

ATOM    597   CE2 PHE A 110   83.679   37.795   -12.153   1.00   30.52   C

ATOM    598   CD2 PHE A 110   84.140   36.556   -11.701   1.00   28.63   C

ATOM    599   C    PHE A 110   85.646   32.117   -11.924  1.00   27.02   C

ATOM    600   O    PHE A 110   85.227   31.591   -10.879  1.00   26.50   O

ATOM    601   N    GLU A 111   86.638   31.614   -12.655  1.00   26.99   N

ATOM    602   CA   GLU A 111   87.454   30.500   -12.201  1.00   27.50   C

ATOM    603   CB   GLU A 111   87.683   29.476   -13.323  1.00   27.99   C

ATOM    604   CG   GLU A 111   88.309   28.179   -12.828  1.00   28.36   C

ATOM    605   CD   GLU A 111   88.468   27.116   -13.894  1.00   29.75   C

ATOM    606   OE1  GLU A 111   87.864   27.215   -14.989  1.00   31.47   O

ATOM    607   OE2  GLU A 111   89.206   26.154   -13.622  1.00   30.33   O

ATOM    608   C    GLU A 111   88.796   31.023   -11.696  1.00   27.98   C

ATOM    609   O    GLU A 111   89.415   31.891   -12.310  1.00   28.26   O

ATOM    610   N    ARG A 112   89.225   30.490   -10.560  1.00   28.31   N

ATOM    611   CA   ARG A 112   90.541   30.760   -10.004  1.00   28.18   C

ATOM    612   CB   ARG A 112   90.403   31.378   -8.614   1.00   28.37   C

ATOM    613   CG   ARG A 112   90.263   32.883   -8.622   1.00   27.57   C

ATOM    614   CD   ARG A 112   89.828   33.452   -7.293   1.00   27.27   C

ATOM    615   NE   ARG A 112   89.976   34.899   -7.282   1.00   26.93   N

ATOM    616   CZ   ARG A 112   89.758   35.671   -6.233   1.00   27.51   C

ATOM    617   NH1  ARG A 112   89.360   35.146   -5.079   1.00   28.76   N

ATOM    618   NH2  ARG A 112   89.932   36.979   -6.339   1.00   26.92   N

ATOM    619   C    ARG A 112   91.255   29.413   -9.933   1.00   28.60   C

ATOM    620   O    ARG A 112   90.627   28.379   -10.197  1.00   28.00   O

ATOM    621   N    PRO A 113   92.556   29.402   -9.616   1.00   28.77   N

ATOM    622   CA   PRO A 113   93.282   28.129   -9.517   1.00   28.93   C

ATOM    623   CB   PRO A 113   94.697   28.557   -9.102   1.00   29.22   C

ATOM    624   CG   PRO A 113   94.817   29.977   -9.608   1.00   29.25   C

ATOM    625   CD   PRO A 113   93.444   30.560   -9.383   1.00   28.81   C

ATOM    626   C    PRO A 113   92.642   27.163   -8.505   1.00   28.63   C

ATOM    627   O    PRO A 113   92.473   25.982   -8.829   1.00   28.81   O

ATOM    628   N    ASP A 114   92.239   27.664   -7.340   1.00   28.09   N

ATOM    629   CA   ASP A 114   91.740   26.800   -6.269   1.00   27.57   C

ATOM    630   CB   ASP A 114   92.605   26.991   -5.020   1.00   28.11   C

ATOM    631   CG   ASP A 114   94.078   26.644   -5.272   1.00   30.45   C

ATOM    632   OD1  ASP A 114   94.959   27.360   -4.740   1.00   31.83   O

ATOM    633   OD2  ASP A 114   94.438   25.680   -5.998   1.00   30.94   O

ATOM    634   C    ASP A 114   90.252   26.962   -5.921   1.00   26.62   C

ATOM    635   O    ASP A 114   89.754   26.323   -4.980   1.00   26.49   O

ATOM    636   N    SER A 115   89.549   27.806   -6.677   1.00   25.25   N

ATOM    637   CA   SER A 115   88.150   28.130   -6.382   1.00   23.81   C

ATOM    638   CB   SER A 115   88.100   29.182   -5.276   1.00   23.83   C

ATOM    639   OG   SER A 115   88.650   30.403   -5.733   1.00   22.52   O

ATOM    640   C    SER A 115   87.352   28.653   -7.586   1.00   23.20   C

ATOM    641   O    SER A 115   87.917   28.964   -8.639   1.00   22.61   O

ATOM    642   N    PHE A 116   86.039   28.761   -7.400   1.00   22.13   N

ATOM    643   CA   PHE A 116   85.175   29.515   -8.306   1.00   21.81   C

ATOM    644   CB   PHE A 116   84.074   28.627   -8.901   1.00   21.79   C

ATOM    645   CG   PHE A 116   84.578   27.655   -9.921   1.00   22.56   C

ATOM    646   CD1  PHE A 116   85.096   26.425   -9.532   1.00   23.50   C

ATOM    647   CE1  PHE A 116   85.581   25.515   -10.487  1.00   25.19   C

ATOM    648   CZ   PHE A 116   85.550   25.846   -11.835  1.00   24.86   C

ATOM    649   CE2  PHE A 116   85.032   27.080   -12.230  1.00   25.05   C

ATOM    650   CD2  PHE A 116   84.551   27.974   -11.271  1.00   24.09   C

ATOM    651   C    PHE A 116   84.556   30.678   -7.553   1.00   21.29   C

ATOM    652   O    PHE A 116   84.349   30.605   -6.341   1.00   21.62   O

ATOM    653   N    VAL A 117   84.280   31.757   -8.275   1.00   20.75   N

ATOM    654   CA   VAL A 117   83.674   32.944   -7.707   1.00   19.94   C

ATOM    655   CB   VAL A 117   84.628   34.134   -7.791   1.00   20.10   C

ATOM    656   CG1  VAL A 117   84.036   35.341   -7.089   1.00   19.06   C

ATOM    657   CG2  VAL A 117   86.019   33.768   -7.189   1.00   20.50   C

ATOM    658   C    VAL A 117   82.399   33.242   -8.489   1.00   19.85   C

ATOM    659   O    VAL A 117   82.441   33.393   -9.713   1.00   20.09   O

ATOM    660   N    LEU A 118   81.276   33.327   -7.785   1.00   19.32   N

ATOM    661   CA   LEU A 118   79.981   33.584   -8.400   1.00   19.32   C

ATOM    662   CB   LEU A 118   78.936   32.565   -7.912   1.00   19.30   C

ATOM    663   CG   LEU A 118   78.914   31.157   -8.510   1.00   20.91   C

ATOM    664   CD1  LEU A 118   80.203   30.381   -8.224   1.00   23.74   C

ATOM    665   CD2  LEU A 118   77.741   30.382   -7.949   1.00   22.22   C

ATOM    666   C    LEU A 118   79.514   34.981   -8.051   1.00   19.31   C

ATOM    667   O    LEU A 118   79.574   35.387   -6.887   1.00   19.13   O

ATOM    668   N    ILE A 119   79.048   35.715   -9.062   1.00   19.23   N

ATOM    669   CA   ILE A 119   78.521   37.053   -8.860   1.00   19.06   C

ATOM    670   CB   ILE A 119   79.093   38.062   -9.898   1.00   19.52   C

ATOM    671   CG1  ILB A 119   80.627   37.931   -10.022  1.00   19.59   C

ATOM    672   CD1  ILE A 119   81.434   38.222   -8.736   1.00   19.03   C

ATOM    673   CG2  ILE A 119   78.652   39.509   -9.557   1.00   18.88   C

ATOM    674   C    ILE A 119   77.008   36.958   -8.938   1.00   19.43   C

ATOM    675   O    ILE A 119   76.446   36.592   -9.977   1.00   19.01   O

ATOM    676   N    LEU A 120   76.358   37.266   -7.823   1.00   19.78   N

ATOM    677   CA   LEU A 120   74.913   37.097   -7.683   1.00   20.66   C

ATOM    678   CB   LEU A 120   74.609   36.193   -6.483   1.00   20.51   C

ATOM    679   CG   LEU A 120   75.197   34.788   -6.594   1.00   21.71   C

ATOM    680   CD1  LEU A 120   75.218   34.103   -5.236   1.00   23.12   C

ATOM    681   CD2  LEU A 120   74.403   33.967   -7.591   1.00   22.78   C

ATOM    682   C    LEU A 120   74.253   38.436   -7.455   1.00   20.91   C

ATOM    683   O    LEU A 120   74.853   39.319   -6.848   1.00   20.71   O

ATOM    684   N    GLU A 121   73.015   38.588   -7.919   1.00   21.58   N

ATOM    685   CA   GLU A 121   72.238   39.775   -7.581   1.00   22.82   C

ATOM    686   CB   GLU A 121   70.883   39.780   -8.308   1.00   23.93   C

ATOM    687   CG   GLU A 121   69.759   39.096   -7.559   1.00   26.70   C

ATOM    688   CD   GLU A 121   68.493   38.950   -8.387   1.00   30.59   C

ATOM    689   OE1  GLU A 121   67.830   39.973   -8.654   1.00   33.17   O

ATOM    690   OE2  GLU A 121   68.159   37.811   -8.759   1.00   31.26   O

ATOM    691   C    GLU A 121   72.062   39.836   -6.065   1.00   22.52   C

ATOM    692   O    GLU A 121   72.087   38.800   -5.391   1.00   22.12   O

ATOM    693   N    ARG A 122   71.908   41.043   -5.533   1.00   22.16   N

ATOM    694   CA   ARG A 122   71.677   41.212   -4.105   1.00   22.66   C

ATOM    695   CB   ARG A 122   72.977   41.620   -3.390   1.00   21.96   C

ATOM    696   CG   ARG A 122   72.814   41.952   -1.920   1.00   21.41   C

ATOM    697   CD   ARG A 122   74.128   42.195   -1.161   1.00   21.79   C

ATOM    698   NE   ARG A 122   74.932   43.293   -1.726   1.00   20.54   N

ATOM    699   CZ   ARG A 122   74.781   44.581   -1.418   1.00   21.80   C

ATOM    700   NH1  ARG A 122   73.860   44.973   -0.543   1.00   21.45   N

ATOM    701   NH2  ARG A 122   75.568   45.489   -1.977   1.00   23.39   N

ATOM    702   C    ARG A 122   70.575   42.249   -3.864   1.00   23.50   C

ATOM    703   O    ARG A 122   70.764   43.419   -4.156   1.00   23.59   O

ATOM    704   N    PRO A 123   69.429   41.818   -3.330   1.00   24.57   N

ATOM    705   CA   PRO A 123   68.384   42.756   -2.888   1.00   25.12   C

ATOM    706   CB   PRO A 123   67.233   41.832   -2.448   1.00   25.10   C

ATOM    707   CG   PRO A 123   67.552   40.494   -3.044   1.00   25.14   C

ATOM    708   CD   PRO A 123   69.047   40.411   -3.109   1.00   24.18   C

ATOM    709   C    PRO A 123   68.860   43.599   -1.703   1.00   25.82   C

ATOM    710   O    PRO A 123   69.678   43.129   -0.900   1.00   25.56   O

ATOM    711   N    GLU A 124   68.358   44.830   -1.607   1.00   26.56   N

ATOM    712   CA   GLU A 124   68.738   45.750   -0.533   1.00   27.26   C

ATOM    713   CB   GLU A 124   69.952   46.591   -0.958   1.00   27.95   C

ATOM    714   CG   GLU A 124   70.730   47.274    0.171   1.00   30.91   C

ATOM    715   CD   GLU A 124   71.867   48.140   -0.367   1.00   35.36   C

ATOM    716   OE1  GLU A 124   71.616   48.930   -1.311   1.00   37.56   O

ATOM    717   OE2  GLU A 124   73.017   48.036    0.134   1.00   36.68   O

ATOM    718   C    GLU A 124   67.544   46.649   -0.201   1.00   26.82   C

ATOM    719   O    GLU A 124   67.053   47.358   -1.078   1.00   27.29   O

ATOM    720   N    PRO A 125   67.061   46.617    1.045   1.00   25.92   N

ATOM    721   CA   PRO A 125   67.599   45.755    2.101   1.00   24.79   C

ATOM    722   CB   PRO A 125   67.062   46.403    3.373   1.00   24.95   C

ATOM    723   CG   PRO A 125   65.759   46.993    2.960   1.00   24.96   C

ATOM    724   CD   PRO A 125   65.936   47.437    1.530   1.00   25.81   C

ATOM    725   C    PRO A 125   67.095   44.316    1.989   1.00   23.97   C

ATOM    726   O    PRO A 125   66.109   44.040    1.287   1.00   23.35   O

ATOM    727   N    VAL A 126   67.789   43.412    2.670   1.00   23.02   N

ATOM    728   CA   VAL A 126   67.507   41.987    2.583   1.00   22.32   C

ATOM    729   CB   VAL A 126   68.333   41.305    1.439   1.00   22.37   C

ATOM    730   CG1  VAL A 126   69.815   41.129    1.837   1.00   21.96   C

ATOM    731   CG2  VAL A 126   67.732   39.971    1.028   1.00   22.11   C

ATOM    732   C    VAL A 126   67.809   41.342    3.925   1.00   22.20   C

ATOM    733   O    VAL A 126   68.600   41.866   4.723   1.00   22.19   O

ATOM    734   N    GLN A 127   67.159   40.209   4.166   1.00   21.35   N

ATOM    735   CA   GLN A 127   67.429   39.378   5.323   1.00   20.84   C

ATOM    736   CB   GLN A 127   66.653   39.883   6.540   1.00   20.45   C

ATOM    737   CG   GLN A 127   66.866   39.053   7.796   1.00   20.49   -C

ATOM    738   CD   GLN A 127   66.156   39.632   8.999   1.00   22.00   C

ATOM    739   OE1  GLN A 127   64.953   39.891   8.944   1.00   22.10   O

ATOM    740   NE2  GLN A 127   66.892   39.842   10.082  1.00   20.41   N

ATOM    741   C    GLN A 127   66.996   37.952   4.963   1.00   20.56   C

ATOM    742   O    GLN A 127   65.917   37.760   4.392   1.00   20.00   O

ATOM    743   N    ASP A 128   67.845   36.967   5.250   1.00   19.63   N

ATOM    744   CA   ASP A 128   67.454   35.593   5.008   1.00   19.54   C

ATOM    745   CB   ASP A 128   68.672   34.650   4.844   1.00   19.72   C

ATOM    746   CG   ASP A 128   69.276   34.181   6.158   1.00   21.27   C

ATOM    747   OD1  ASP A 128   68.578   34.093   7.189   1.00   22.90   O

ATOM    748   OD2  ASP A 128   70.480   33.843   6.237   1.00   24.10   O

ATOM    749   C    ASP A 128   66.381   35.126   6.016   1.00   19.14   C

ATOM    750   O    ASP A 128   66.220   35.724   7.079   1.00   18.98   O

ATOM    751   N    LEU A 129   65.642   34.077   5.658   1.00   18.65   N

ATOM    752   CA   LEU A 129   64.485   33.651   6.429   1.00   18.28   C

ATOM    753   CB   LEU A 129   63.611   32.662   5.619   1.00   17.80   C

ATOM    754   CG   LEU A 129   62.291   32.181   6.245   1.00   17.80   C

ATOM    755   CD1  LEU A 129   61.344   33.350   6.565   1.00   16.86   C

ATOM    756   CD2  LEU A 129   61.591   31.180   5.327   1.00   15.45   C

ATOM    757   C    LEU A 129   64.861   33.096   7.804   1.00   18.57   C

ATOM    758   O    LEU A 129   64.095   33.220   8.760   1.00   18.46   O

ATOM    759   N    PHE A 130   66.047   32.503   7.908   1.00   18.90   N

ATOM    760   CA   PHE A 130   66.545   32.032   9.200   1.00   19.18   C

ATOM    761   CB   PHE A 130   67.887   31.311   9.033   1.00   19.86   C

ATOM    762   CG   PHE A 130   68.531   30.931   10.339  1.00   22.10   C

ATOM    763   CD1  PHE A 130   69.471   31.764   10.933  1.00   23.65   C

ATOM    764   CE1  PHE A 130   70.069   31.423   12.155  1.00   26.57   C

ATOM    765   CZ   PHE A 130   69.712   30.232   12.792  1.00   25.84   C

ATOM    766   CE2  PHE A 130   68.765   29.398   12.206  1.00   26.84   C

ATOM    767   CD2  PHE A 130   68.179   29.748   10.982  1.00   24.38   C

ATOM    768   C    PHE A 130   66.704   33.176   10.203  1.00   19.08   C

ATOM    769   O    PHE A 130   66.287   33.060   11.374  1.00   17.75   O

ATOM    770   N    ASP A 131   67.316   34.274   9.753   1.00   19.37   N

ATOM    771   CA   ASP A 131   67.489   35.442   10.622  1.00   20.03   C

ATOM    772   CB   ASP A 131   68.375   36.505   9.966   1.00   20.64   C

ATOM    773   CG   ASP A 131   69.836   36.090   9.894   1.00   23.72   C

ATOM    774   OD1  ASP A 131   70.258   35.197   10.671  1.00   28.11   O

ATOM    775   OD2  ASP A 131   70.642   36.603   9.084   1.00   27.01   O

ATOM    776   C    ASP A 131   66.136   36.030   10.947  1.00   19.62   C

ATOM    777   O    ASP A 131   65.868   36.368   12.086  1.00   19.32   O

ATOM    778   N    PHE A 132   65.275   36.133   9.936   1.00   19.50   N

ATOM    779   CA   PHE A 132   63.969   36.758   10.094  1.00   19.48   C

ATOM    780   CB   PHE A 132   63.233   36.740   8.754   1.00   19.50   C

ATOM    781   CG   PHE A 132   61.939   37.481   8.749   1.00   20.08   C

ATOM    782   CD1  PHE A 132   61.906   38.839   8.455   1.00   21.55   C

ATOM    783   CE1  PHE A 132   60.704   39.535   8.433   1.00   22.42   C

ATOM    784   CZ   PHE A 132   59.506   38.861   8.680   1.00   22.64   C

ATOM    785   CE2  PHE A 132   59.522   37.505   8.962   1.00   21.42   C

ATOM    786   CD2  PHE A 132   60.734   36.814   8.991   1.00   21.38   C

ATOM    787   C    PHE A 132   63.186   36.015   11.167  1.00   20.30   C

ATOM    788   O    PHE A 132   62.643   36.642   12.088  1.00   20.08   O

ATOM    789   N    ILE A 133   63.131   34.682   11.064  1.00   20.79   N

ATOM    790   CA   ILE A 133   62.411   33.875   12.064  1.00   21.52   C

ATOM    791   CB   ILE A 133   62.195   32.429   11.583  1.00   21.38   C

ATOM    792   CG1  ILE A 133   61.215   32.402   10.402  1.00   19.84   C

ATOM    793   CD1  ILE A 133   61.200   31.104   9.665   1.00   16.74   C

ATOM    794   CG2  ILE A 133   61.665   31.539   12.747  1.00   21.31   C

ATOM    795   C    ILE A 133   63.097   33.868   13.438  1.00   22.84   C

ATOM    796   O    ILE A 133   62.430   33.825   14.472  1.00   22.75   O

ATOM    797   N    THR A 134   64.423   33.888   13.446  1.00   23.77   N

ATOM    798   CA   THR A 134   65.167   34.000   14.696  1.00   25.24   C

ATOM    799   CB   THR A 134   66.683   33.9721  14.427  1.00   24.97   C

ATOM    800   OG1 THR A 134   67.056   32.682   13.921   1.00   24.99   O

ATOM    801   CG2 THR A 134   67.486   34.101   15.735   1.00   25.41   C

ATOM    802   C   THR A 134   64.779   35.286   15.433   1.00   26.05   C

ATOM    803   O   THR A 134   64.514   35.271   16.636   1.00   26.27   O

ATOM    804   N   GLU A 135   64.728   36.386   14.693   1.00   27.17   N

ATOM    805   CA  GLU A 135   64.424   37.693   15.268   1.00   28.48   C

ATOM    806   CB  GLU A 135   64.830   38.807   14.302   1.00   28.91   C

ATOM    807   CG  GLU A 135   66.282   39.221   14.449   1.00   32.87   C

ATOM    808   CD  GLU A 135   66.702   40.288   13.450   1.00   37.37   C

ATOM    809   OE1 GLU A 135   65.813   41.022   12.939   1.00   38.58   O

ATOM    810   OE2 GLU A 135   67.927   40.383   13.177   1.00   38.32   O

ATOM    811   C   GLU A 135   62.958   37.853   15.657   1.00   28.36   C

ATOM    812   O   GLU A 135   62.656   38.416   16.710   1.00   27.93   O

ATOM    813   N   ARG A 136   62.056   37.345   14.817   1.00   27.83   N

ATOM    814   CA  ARG A 136   60.635   37.631   14.983   1.00   27.91   C

ATOM    815   CB  ARG A 136   60.022   38.109   13.657   1.00   28.19   C

ATOM    816   CG  ARG A 136   60.551   39.487   13.244   1.00   30.84   C

ATOM    817   CD  ARG A 136   60.046   40.034   11.909   1.00   33.40   C

ATOM    818   NE  ARG A 136   58.583   40.081   11.805   1.00   35.56   N

ATOM    819   CZ  ARG A 136   57.907   40.978   11.081   1.00   35.76   C

ATOM    820   NH1 ARG A 136   58.556   41.923   10.403   1.00   35.79   N

ATOM    821   NH2 ARG A 136   56.580   40.938   11.041   1.00   34.21   N

ATOM    822   C   ARG A 136   59.836   36.488   15.594   1.00   26.86   C

ATOM    823   O   ARG A 136   58.683   36.677   15.980   1.00   27.36   O

ATOM    824   N   GLY A 137   60.452   35.316   15.713   1.00   25.61   N

ATOM    825   CA  GLY A 137   59.754   34.134   16.187   1.00   24.72   C

ATOM    826   C   GLY A 137   58.763   33.584   15.156   1.00   24.39   C

ATOM    827   O   GLY A 137   58.796   33.952   13.969   1.00   23.90   O

ATOM    828   N   ALA A 138   57.880   32.699   15.615   1.00   23.04   N

ATOM    829   CA  ALA A 138   56.864   32.089   14.760   1.00   22.25   C

ATOM    830   CB  ALA A 138   55.895   31.269   15.612   1.00   22.29   C

ATOM    831   C   ALA A 138   56.101   33.152   13.968   1.00   22.02   C

ATOM    832   O   ALA A 138   55.694   34.174   14.523   1.00   21.11   O

ATOM    833   N   LEU A 139   55.914   32.906   12.671   1.00   20.97   N

ATOM    834   CA  LEU A 139   55.223   33.860   11.814   1.00   20.45   C

ATOM    835   CB  LEU A 139   55.673   33.676   10.358   1.00   19.75   C

ATOM    836   CG  LEU A 139   57.194   33.668   10.121   1.00   19.78   C

ATOM    837   CD1 LEU A 139   57.509   33.578   8.624    1.00   17.80   C

ATOM    838   CD2 LEU A 139   57.871   34.908   10.772   1.00   19.37   C

ATOM    839   C   LEU A 139   53.706   33.707   11.938   1.00   20.32   C

ATOM    840   O   LEU A 139   53.209   32.589   12.007   1.00   20.36   O

ATOM    841   N   GLN A 140   52.979   34.828   11.950   1.00   19.81   N

ATOM    842   CA  GLN A 140   51.530   34.796   11.751   1.00   19.77   C

ATOM    843   CB  GLN A 140   50.958   36.210   11.624   1.00   20.35   C

ATOM    844   CG  GLN A 140   50.938   37.006   12.913   1.00   24.46   C

ATOM    845   CD  GLN A 140   50.666   38.484   12.674   1.00   30.48   C

ATOM    846   OE1 GLN A 140   49.836   38.846   11.827   1.00   32.68   O

ATOM    847   NE2 GLN A 140   51.357   39.343   13.421   1.00   32.67   N

ATOM    848   C   GLN A 140   51.211   34.035   10.469   1.00   18.78   C

ATOM    849   O   GLN A 140   51.957   34.118   9.494    1.00   17.03   O

ATOM    850   N   GLU A 141   50.088   33.325   10.453   1.00   18.57   N

ATOM    851   CA  GLU A 141   49.769   32.482   9.296    1.00   18.81   C

ATOM    852   CB  GLU A 141   48.563   31.588   9.579    1.00   18.86   C

ATOM    853   CG  GLU A 141   48.922   30.461   10.531   1.00   20.50   C

ATOM    854   CD  GLU A 141   47.785   29.504   10.762   1.00   20.11   C

ATOM    855   OE1 GLU A 141   47.107   29.151   9.779    1.00   20.79   O

ATOM    856   OE2 GLU A 141   47.572   29.120   11.933   1.00   21.96   O

ATOM    857   C   GLU A 141   49.605   33.235   7.970    1.00   18.75   C

ATOM    858   O   GLU A 141   49.969   32.702   6.931    1.00   18.07   O

ATOM    859   N   GLU A 142   49.048   34.454   8.002    1.00   18.37   N

ATOM    860   CA  GLU A 142   48.939   35.263   6.787    1.00   18.46   C

ATOM    861   CB  GLU A 142   48.216   36.589   7.078    1.00   18.72   C

ATOM    862   CG  GLU A 142   48.076   37.515   5.889    1.00   20.48   C

ATOM    863   CD  GLU A 142   47.411   38.836   6.241    1.00   24.11   C

ATOM    864   OE1 GLU A 142   48.061   39.692   6.891    1.00   23.55   O

ATOM    865   OE2 GLU A 142   46.232   39.017   5.851    1.00   25.93   O

ATOM    866   C   GLU A 142   50.329   35.529   6.179    1.00   17.83   C

ATOM    867   O    GLU A 142   50.506   35.530   4.959    1.00   17.80   O

ATOM    868   N    LEU A 143   51.309   35.761   7.037    1.00   16.88   N

ATOM    869   CA   LEU A 143   52.653   36.029   6.568    1.00   16.41   C

ATOM    870   CB   LEU A 143   53.497   36.667   7.666    1.00   16.81   C

ATOM    871   CG   LEU A 143   54.952   36.998   7.288    1.00   16.83   C

ATOM    872   CD1  LEU A 143   54.999   37.909   6.049    1.00   15.94   C

ATOM    873   CD2  LEU A 143   55.625   37.670   8.464    1.00   16.70   C

ATOM    874   C    LEU A 143   53.307   34.749   6.057    1.00   15.72   C

ATOM    875   O    LEU A 143   53.921   34.745   4.983    1.00   15.44   O

ATOM    876   N    ALA A 144   53.173   33.670   6.824    1.00   14.81   N

ATOM    877   CA   ALA A 144   53.692   32.364   6.404    1.00   14.61   C

ATOM    878   CB   ALA A 144   53.444   31.327   7.470    1.00   14.33   C

ATOM    879   C    ALA A 144   53.078   31.914   5.077    1.00   14.82   C

ATOM    880   O    ALA A 144   53.754   31.270   4.253    1.00   14.19   O

ATOM    881   N    ARG A 145   51.796   32.235   4.884    1.00   14.19   N

ATOM    882   CA   ARG A 145   51.090   31.869   3.666    1.00   15.16   C

ATOM    883   CB   ARG A 145   49.587   32.205   3.764    1.00   15.23   C

ATOM    884   CG   ARG A 145   48.803   32.031   2.453    1.00   16.28   C

ATOM    885   CD   ARG A 145   47.303   32.380   2.564    1.00   18.20   C

ATOM    886   NE   ARG A 145   46.693   31.573   3.615    1.00   17.28   N

ATOM    887   CZ   ARG A 145   46.238   32.049   4.761    1.00   17.72   C

ATOM    888   NH1  ARG A 145   46.270   33.352   5.018    1.00   17.11   N

ATOM    889   NH2  ARG A 145   45.747   31.212   5.657    1.00   18.63   N

ATOM    890   C    ARG A 145   51.727   32.562   2.471    1.00   15.43   C

ATOM    891   O    ARG A 145   52.034   31.917   1.470    1.00   16.61   O

ATOM    892   N    SER A 146   51.941   33.868   2.578    1.00   15.08   N

ATOM    893   CA   SER A 146   52.557   34.618   1.491    1.00   15.89   C

ATOM    894   CB   SER A 146   52.558   36.114   1.823    1.00   15.77   C

ATOM    895   OG   SER A 146   53.374   36.817   0.907    1.00   18.17   O

ATOM    896   C    SER A 146   53.976   34.104   1.170    1.00   15.75   C

ATOM    897   O    SER A 146   54.311   33.849   0.000    1.00   15.69   O

ATOM    898   N    PHE A 147   54.777   33.926   2.220    1.00   15.20   N

ATOM    899   CA   PHE A 147   56.145   33.423   2.104    1.00   15.40   C

ATOM    900   CB   PHE A 147   56.801   33.392   3.487    1.00   15.25   C

ATOM    901   CG   PHE A 147   57.345   34.724   3.939    1.00   16.31   C

ATOM    902   CD1  PHE A 147   57.041   35.903   3.246    1.00   17.31   C

ATOM    903   CE1  PHE A 147   57.552   37.121   3.663    1.00   18.81   C

ATOM    904   CZ   PHE A 147   58.389   37.178   4.790    1.00   18.13   C

ATOM    905   CE2  PHE A 147   58.696   36.017   5.480    1.00   17.81   C

ATOM    906   CD2  PHE A 147   58.176   34.793   5.052    1.00   16.34   C

ATOM    907   C    PHE A 147   56.195   32.024   1.483    1.00   14.94   C

ATOM    908   O    PHE A 147   56.927   31.786   0.522    1.00   15.80   O

ATOM    909   N    PHE A 148   55.407   31.114   2.033    1.00   14.80   N

ATOM    910   CA   PHE A 148   55.354   29.733   1.549    1.00   15.37   C

ATOM    911   CB   PHE A 148   54.409   28.887   2.418    1.00   14.71   C

ATOM    912   CG   PHE A 148   54.574   27.399   2.224    1.00   14.42   C

ATOM    913   CD1  PHE A 148   55.810   26.776   2.456    1.00   13.47   C

ATOM    914   CE1  PHE A 148   55.962   25.379   2.277    1.00   10.13   C

ATOM    915   CZ   PHE A 148   54.876   24.618   1.864    1.00   12.94   C

ATOM    916   CE2  PHE A 148   53.635   25.237   1.625    1.00   14.02   C

ATOM    917   CD2  PHE A 148   53.495   26.622   1.813    1.00   14.27   C

ATOM    918   C    PHE A 148   54.898   29.648   0.089    1.00   15.20   C

ATOM    919   O    PHE A 148   55.459   28.902  -0.703    1.00   14.97   O

ATOM    920   N    TRP A 149   53.866   30.413  -0.253    1.00   15.54   N

ATOM    921   CA   TRP A 149   53.393   30.477  -1.634    1.00   15.37   C

ATOM    922   CB   TRP A 149   52.230   31.470  -1.739    1.00   15.34   C

ATOM    923   CG   TRP A 149   51.671   31.606  -3.110    1.00   15.24   C

ATOM    924   CD1  TRP A 149   52.070   32.494  -4.075    1.00   14.51   C

ATOM    925   NE1  TRP A 149   51.301   32.333  -5.205    1.00   15.75   N

ATOM    926   CE2  TRP A 149   50.394   31.326  -4.998    1.00   15.41   C

ATOM    927   CD2  TRP A 149   50.595   30.845  -3.682    1.00   15.51   C

ATOM    928   CE3  TRP A 149   49.766   29.804  -3.210    1.00   15.20   C

ATOM    929   CZ3  TRP A 149   48.777   29.287  -4.064    1.00   14.40   C

ATOM    930   CH2  TRP A 149   48.614   29.788  -5.376    1.00   15.19   C

ATOM    931   CZ2  TRP A 149   49.405   30.804  -5.857    1.00   15.74   C

ATOM    932   C    TRP A 149   54.516   30.881  -2.585    1.00   15.47   C

ATOM    933   O    TRP A 149   54.709   30.266  -3.637    1.00   15.67   O

ATOM    934   N   GLN A 150   55.267   31.913   -2.213   1.00   16.07  N

ATOM    935   CA  GLN A 150   56.354   32.394   -3.063   1.00   16.16  C

ATOM    936   CB  GLN A 150   56.926   33.704   -2.522   1.00   16.54  C

ATOM    937   CG  GLN A 150   56.012   34.904   -2.760   1.00   17.72  C

ATOM    938   CD  GLN A 150   56.654   36.188   -2.309   1.00   20.82  C

ATOM    939   OE1 GLN A 150   57.668   36.594   -2.860   1.00   20.46  O

ATOM    940   NE2 GLN A 150   56.078   36.825   -1.291   1.00   22.67  N

ATOM    941   C   GLN A 150   57.470   31.366   -3.231   1.00   16.22  C

ATOM    942   O   GLN A 150   58.068   31.271   -4.311   1.00   16.09  O

ATOM    943   N   VAL A 151   57.747   30.613   -2.165   1.00   15.69  N

ATOM    944   CA  VAL A 151   58.719   29.528   -2.219   1.00   15.67  C

ATOM    945   CB  VAL A 151   58.973   28.914   -0.819   1.00   15.75  C

ATOM    946   CG1 VAL A 151   59.838   27.661   -0.920   1.00   15.14  C

ATOM    947   CG2 VAL A 151   59.648   29.950    0.087   1.00   14.26  C

ATOM    948   C   VAL A 151   58.232   28.454   -3.186   1.00   15.73  C

ATOM    949   O   VAL A 151   58.979   28.003   -4.048   1.00   15.25  O

ATOM    950   N   LEU A 152   56.967   28.065   -3.046   1.00   16.29  N

ATOM    951   CA  LEU A 152   56.348   27.138   -3.992   1.00   17.18  C

ATOM    952   CB  LEU A 152   54.859   26.947   -3.658   1.00   17.37  C

ATOM    953   CG  LEU A 152   54.467   25.690   -2.874   1.00   19.91  C

ATOM    954   CD1 LEU A 152   54.643   24.445   -3.756   1.00   22.90  C

ATOM    955   CD2 LEU A 152   55.236   25.494   -1.621   1.00   23.13  C

ATOM    956   C   LEU A 152   56.512   27.572   -5.453   1.00   16.62  C

ATOM    957   O   LEU A 152   56.889   26.765   -6.299   1.00   16.65  O

ATOM    958   N   GLU A 153   56.217   28.841   -5.739   1.00   16.61  N

ATOM    959   CA  GLU A 153   56.333   29.375   -7.096   1.00   16.62  C

ATOM    960   CB  GLU A 153   55.832   30.827   -7.180   1.00   16.56  C

ATOM    961   CG  GLU A 153   54.331   30.997   -6.968   1.00   17.23  C

ATOM    962   CD  GLU A 153   53.514   30.514   -8.156   1.00   17.86  C

ATOM    963   OE1 GLU A 153   53.901   30.807   -9.303   1.00   20.00  O

ATOM    964   OE2 GLU A 153   52.487   29.843   -7.945   1.00   17.52  O

ATOM    965   C   GLU A 153   57.777   29.297   -7.568   1.00   16.68  C

ATOM    966   O   GLU A 153   58.038   28.986   -8.732   1.00   16.20  O

ATOM    967   N   ALA A 154   58.712   29.559   -6.656   1.00   16.55  N

ATOM    968   CA  ALA A 154   60.140   29.496   -6.992   1.00   16.97  C

ATOM    969   CB  ALA A 154   61.004   30.188   -5.919   1.00   15.90  C

ATOM    970   C   ALA A 154   60.621   28.063   -7.243   1.00   16.84  C

ATOM    971   O   ALA A 154   61.345   27.818   -8.207   1.00   17.76  O

ATOM    972   N   VAL A 155   60.218   27.126   -6.386   1.00   16.64  N

ATOM    973   CA  VAL A 155   60.584   25.724   -6.564   1.00   16.78  C

ATOM    974   CB  VAL A 155   60.201   24.871   -5.326   1.00   17.27  C

ATOM    975   CG1 VAL A 155   60.395   23.386   -5.589   1.00   16.81  C

ATOM    976   CG2 VAL A 155   61.032   25.313   -4.084   1.00   17.68  C

ATOM    977   C   VAL A 155   59.958   25.163   -7.852   1.00   16.84  C

ATOM    978   O   VAL A 155   60.621   24.445   -8.603   1.00   16.56  O

ATOM    979   N   ARG A 156   58.690   25.491   -8.107   1.00   16.70  N

ATOM    980   CA  ARG A 156   58.051   25.086   -9.374   1.00   17.03  C

ATOM    981   CB  ARG A 156   56.603   25.570   -9.461   1.00   16.46  C

ATOM    982   CG  ARG A 156   55.645   24.827   -8.564   1.00   17.08  C

ATOM    983   CD  ARG A 156   54.201   25.302   -8.681   1.00   16.07  C

ATOM    984   NE  ARG A 156   53.815   25.379   -10.087  1.00   15.86  N

ATOM    985   CZ  ARG A 156   52.921   26.218   -10.591  1.00   16.05  C

ATOM    986   NH1 ARG A 156   52.280   27.071   -9.805   1.00   14.03  N

ATOM    987   NH2 ARG A 156   52.672   26.199   -11.895  1.00   15.89  N

ATOM    988   C   ARG A 156   58.839   25.599   -10.573  1.00   17.05  C

ATOM    989   O   ARG A 156   59.071   24.864   -11.529  1.00   17.34  O

ATOM    990   N   HIS A 157   59.266   26.855   -10.522  1.00   17.35  N

ATOM    991   CA  HIS A 157   60.090   27.397   -11.594  1.00   18.31  C

ATOM    992   CB  HIS A 157   60.449   28.859   -11.330  1.00   18.48  C

ATOM    993   CG  HIS A 157   61.374   29.443   -12.351  1.00   20.28  C

ATOM    994   ND1 HIS A 157   62.696   29.733   -12.078  1.00   23.93  N

ATOM    995   CE1 HIS A 157   63.262   30.241   -13.158  1.00   23.06  C

ATOM    996   NE2 HIS A 157   62.356   30.288   -14.118  1.00   23.55  N

ATOM    997   CD2 HIS A 157   61.168   29.796   -13.639  1.00   20.83  C

ATOM    998   C   HIS A 157   61.361   26.559   -11.806  1.00   18.61  C

ATOM    999   O   HIS A 157   61.691   26.199   -12.947  1.00   17.98  O

ATOM    1000  N   CYS A 158   62.064   26.247   -10.715  1.00   18.74  N

ATOM    1001    CA  CYS  A 158    63.259    25.405    -10.800    1.00   19.66  C

ATOM    1002    CB  CYS  A 158    63.837    25.146    -9.413     1.00   19.79  C

ATOM    1003    SG  CYS  A 158    64.537    26.620    -8.683     1.00   22.60  S

ATOM    1004    C   CYS  A 158    62.979    24.077    -11.501    1.00   19.92  C

ATOM    1005    O   CYS  A 158    63.677    23.712    -12.447    1.00   20.10  O

ATOM    1006    N   HIS  A 159    61.955    23.365    -11.032    1.00   20.09  N

ATOM    1007    CA  HIS  A 159    61.580    22.085    -11.612    1.00   20.50  C

ATOM    1008    CB  HIS  A 159    60.484    21.410    -10.782    1.00   20.39  C

ATOM    1009    CG  HIS  A 159    60.934    20.995    -9.414     1.00   21.38  C

ATOM    1010    ND1 HIS  A 159    60.503    19.834    -8.814     1.00   22.95  N

ATOM    1011    CE1 HIS  A 159    61.055    19.727    -7.616     1.00   22.06  C

ATOM    1012    NE2 HIS  A 159    61.845    20.769    -7.426     1.00   21.41  N

ATOM    1013    CD2 HIS  A 159    61.790    21.577    -8.534     1.00   21.73  C

ATOM    1014    C   HIS  A 159    61.175    22.194    -13.092    1.00   20.62  C

ATOM    1015    O   HIS  A 159    61.558    21.340    -13.883    1.00   20.59  O

ATOM    1016    N   ASN  A 160    60.433    23.240    -13.463    1.00   20.97  N

ATOM    1017    CA  ASN  A 160    60.110    23.508    -14.882    1.00   21.47  C

ATOM    1018    CB  ASN  A 160    59.230    24.754    -15.042    1.00   21.81  C

ATOM    1019    CG  AASN A 160    57.985    24.688    -14.251    0.50   22.71  C

ATOM    1020    CG  BASN A 160    58.366    24.731    -16.318    0.50   21.42  C

ATOM    1021    OD1 AASN A 160    57.565    25.688    -13.683    0.50   25.62  O

ATOM    1022    OD1 BASN A 160    58.380    25.680    -17.103    0.50   21.10  O

ATOM    1023    ND2 AASN A 160    57.364    23.518    -14.203    0.50   26.04  N

ATOM    1024    ND2 BASN A 160    57.598    23.664    -16.506    0.50   19.99  N

ATOM    1025    C   ASN  A 160    61.353    23.728    -15.731    1.00   21.48  C

ATOM    1026    O   ASN  A 160    61.344    23.430    -16.925    1.00   21.00  O

ATOM    1027    N   CYS  A 161    62.404    24.278    -15.115    1.00   20.77  N

ATOM    1028    CA  CYS  A 161    63.691    24.462    -15.773    1.00   21.07  C

ATOM    1029    CB  CYS  A 161    64.395    25.716    -15.231    1.00   20.76  C

ATOM    1030    SG  CYS  A 161    63.499    27.235    -15.609    1.00   26.51  S

ATOM    1031    C   CYS  A 161    64.628    23.242    -15.665    1.00   20.01  C

ATOM    1032    O   CYS  A 161    65.791    23.329    -16.052    1.00   19.64  O

ATOM    1033    N   GLY  A 162    64.141    22.124    -15.130    1.00   18.99  N

ATOM    1034    CA  GLY  A 162    64.965    20.921    -15.005    1.00   18.24  C

ATOM    1035    C   GLY  A 162    65.968    20.898    -13.850    1.00   17.99  C

ATOM    1036    O   GLY  A 162    66.963    20.153    -13.878    1.00   16.70  O

ATOM    1037    N   VAL  A 163    65.696    21.678    -12.805    1.00   17.86  N

ATOM    1038    CA  VAL  A 163    66.634    21.799    -11.688    1.00   17.74  C

ATOM    1039    CB  VAL  A 163    67.173    23.251    -11.564    1.00   18.57  C

ATOM    1040    CG1 VAL  A 163    67.897    23.479    -10.215    1.00   17.79  C

ATOM    1041    CG2 VAL  A 163    68.078    23.608    -12.766    1.00   17.89  C

ATOM    1042    C   VAL  A 163    65.970    21.373    -10.374    1.00   17.54  C

ATOM    1043    O   VAL  A 163    64.851    21.780    -10.071    1.00   17.67  O

ATOM    1044    N   LEU  A 164    66.673    20.550    -9.612     1.00   17.14  N

ATOM    1045    CA  LEU  A 164    66.235    20.142    -8.288     1.00   17.15  C

ATOM    1046    CB  LEU  A 164    66.298    18.614    -8.170     1.00   17.23  C

ATOM    1047    CG  LEU  A 164    65.715    17.973    -6.909     1.00   18.35  C

ATOM    1048    CD1 LEU  A 164    64.183    18.038    -6.939     1.00   18.69  C

ATOM    1049    CD2 LEU  A 164    66.201    16.530    -6.783     1.00   15.82  C

ATOM    1050    C   LEU  A 164    67.151    20.802    -7.269     1.00   16.92  C

ATOM    1051    O   LEU  A 164    68.367    20.594    -7.305     1.00   17.02  O

ATOM    1052    N   HIS  A 165    66.574    21.583    -6.359     1.00   16.61  N

ATOM    1053    CA  HIS  A 165    67.356    22.378    -5.410     1.00   15.80  C

ATOM    1054    CB  HIS  A 165    66.462    23.440    -4.747     1.00   16.02  C

ATOM    1055    CG  HIS  A 165    67.212    24.444    -3.924     1.00   15.04  C

ATOM    1056    ND1 HIS  A 165    67.698    24.155    -2.668     1.00   13.63  N

ATOM    1057    CE1 HIS  A 165    68.311    25.218    -2.175     1.00   14.79  C

ATOM    1058    NE2 HIS  A 165    68.248    26.188    -3.071     1.00   16.20  N

ATOM    1059    CD2 HIS  A 165    67.571    25.726    -4.182     1.00   14.88  C

ATOM    1060    C   HIS  A 165    68.065    21.520    -4.352     1.00   16.12  C

ATOM    1061    O   HIS  A 165    69.281    21.692    -4.112     1.00   15.47  O

ATOM    1062    N   ARG  A 166    67.301    20.628    -3.708     1.00   15.81  N

ATOM    1063    CA  ARG  A 166    67.802    19.692    -2.685     1.00   16.34  C

ATOM    1064    CB  ARG  A 166    68.933    18.830    -3.231     1.00   16.34  C

ATOM    1065    CG  ARG  A 166    68.542    17.800    -4.282     1.00   17.58  C

ATOM    1066    CD  ARG  A 166    69.743    17.471    -5.131     1.00   23.63  C

ATOM    1067    NE  ARG  A 166    70.090    16.080    -5.010     1.00   27.91  N

ATOM    1068   CZ  ARG A 166   71.277   15.551   -5.274    1.00    28.25    C

ATOM    1069   NH1 ARG A 166   72.327   16.299   -5.636    1.00    26.61    N

ATOM    1070   NH2 ARG A 166   71.404   14.246   -5.142    1.00    25.73    N

ATOM    1071   C   ARG A 166   68.284   20.261   -1.348    1.00    17.04    C

ATOM    1072   O   ARG A 166   68.778   19.491   -0.517    1.00    17.97    O

ATOM    1073   N   ASP A 167   68.165   21.571   -1.127    1.00    16.44    N

ATOM    1074   CA  ASP A 167   68.537   22.157    0.172    1.00    17.08    C

ATOM    1075   CB  ASP A 167   70.018   22.615    0.164    1.00    16.76    C

ATOM    1076   CG  ASP A 167   70.639   22.733    1.576    1.00    19.52    C

ATOM    1077   OD1 ASP A 167   70.136   22.109    2.552    1.00    19.71    0

ATOM    1078   OD2 ASP A 167   71.660   23.441    1.792    1.00    20.05    O

ATOM    1079   C   ASP A 167   67.593   23.303    0.559    1.00    16.55    C

ATOM    1080   O   ASP A 167   68.028   24.327    1.065    1.00    17.85    O

ATOM    1081   N   ILE A 168   66.289   23.130    0.321    1.00    16.37    N

ATOM    1082   CA  ILE A 168   65.304   24.165    0.643    1.00    15.43    C

ATOM    1083   CB  ILE A 168   63.919   23.803    0.061    1.00    15.49    C

ATOM    1084   CG1 ILE A 168   63.990   23.685   -1.467    1.00    15.11    C

ATOM    1085   CD1 ILE A 168   62.816   22.891   -2.049    1.00    15.98    C

ATOM    1086   CG2 ILE A 168   62.841   24.821    0.481    1.00    14.46    C

ATOM    1087   C   ILE A 168   65.226   24.257    2.159    1.00    15.89    C

ATOM    1088   O   ILE A 168   64.988   23.247    2.828    1.00    15.71    O

ATOM    1089   N   LYS A 169   65.445   25.459    2.682    1.00    15.34    N

ATOM    1090   CA  LYS A 169   65.458   25.724    4.116    1.00    15.97    C

ATOM    1091   CB  LYS A 169   66.666   25.055    4.793    1.00    16.17    C

ATOM    1092   CG  LYS A 169   68.018   25.601    4.321    1.00    18.35    C

ATOM    1093   CD  LYS A 169   69.165   24.636    4.595    1.00    21.69    C

ATOM    1094   CE  LYS A 169   69.449   24.497    6.073    1.00    23.35    C

ATOM    1095   NZ  LYS A 169   70.883   24.061    6.239    1.00    24.28    N

ATOM    1096   C   LYS A 169   65.542   27.234    4.314    1.00    15.57    C

ATOM    1097   O   LYS A 169   65.954   27.971    3.392    1.00    15.50    O

ATOM    1098   N   ASP A 170   65.213   27.676    5.526    1.00    15.04    N

ATOM    1099   CA  ASP A 170   65.179   29.090    5.868    1.00    15.81    C

ATOM    1100   CB  ASP A 170   64.849   29.284    7.358    1.00    15.73    C

ATOM    1101   CG  ASP A 170   65.734   28.457    8.295    1.00    18.50    C

ATOM    1102   OD1 ASP A 170   66.780   27.869    7.880    1.00    19.79    O

ATOM    1103   OD2 ASP A 170   65.450   28.361    9.509    1.00    21.07    O

ATOM    1104   C   ASP A 170   66.433   29.880    5.468    1.00    16.21    C

ATOM    1105   O   ASP A 170   66.321   30.954    4.874    1.00    16.22    O

ATOM    1106   N   GLU A 171   67.607   29.341    5.792    1.00    16.57    N

ATOM    1107   CA  GLU A 171   68.918   29.951    5.480    1.00    17.89    C

ATOM    1108   CB  GLU A 171   70.040   28.959    5.796    1.00    18.41    C

ATOM    1109   CG  GLU A 171   70.770   29.167    7.082    1.00    24.87    C

ATOM    1110   CD  GLU A 171   71.735   28.024    7.352    1.00    29.19    C

ATOM    1111   OE1 GLU A 171   72.124   27.876    8.521    1.00    34.95    O

ATOM    1112   OE2 GLU A 171   72.072   27.259    6.407    1.00    30.15    O

ATOM    1113   C   GLU A 171   69.096   30.224    3.998    1.00    16.68    C

ATOM    1114   O   GLU A 171   69.853   31.125    3.626    1.00    15.52    O

ATOM    1115   N   ASN A 172   68.468   29.391    3.171    1.00    15.92    N

ATOM    1116   CA  ASN A 172   68.601   29.487    1.707    1.00    15.37    C

ATOM    1117   CB  ASN A 172   68.806   28.111    1.093    1.00    14.94    C

ATOM    1118   CG  ASN A 172   70.122   27.517    1.493    1.00    15.14    C

ATOM    1119   OD1 ASN A 172   71.047   28.264    1.760    1.00    15.76    O

ATOM    1120   ND2 ASN A 172   70.218   26.188    1.567    1.00    13.68    N

ATOM    1121   C   ASN A 172   67.454   30.228    1.026    1.00    15.23    C

ATOM    1122   O   ASN A 172   67.198   30.038   -0.154    1.00    15.24    O

ATOM    1123   N   ILE A 173   66.799   31.102    1.778    1.00    15.43    N

ATOM    1124   CA  ILE A 173   65.714   31.920    1.252    1.00    15.78    C

ATOM    1125   CB  ILE A 173   64.350   31.416    1.775    1.00    15.76    C

ATOM    1126   CG1 ILE A 173   64.066   29.987    1.287    1.00    16.39    C

ATOM    1127   CD1 ILE A 173   62.948   29.264    2.080    1.00    14.60    C

ATOM    1128   CG2 ILE A 173   63.211   32.396    1.379    1.00    15.41    C

ATOM    1129   C   ILE A 173   65.947   33.363    1.701    1.00    15.85    C

ATOM    1130   O   ILE A 173   66.149   33.622    2.884    1.00    15.12    O

ATOM    1131   N   LEU A 174   65.914   34.285    0.741    1.00    16.29    N

ATOM    1132   CA  LEU A 174   66.139   35.707    0.992    1.00    16.81    C

ATOM    1133   CB  LEU A 174   67.035   36.307   -0.105    1.00    16.84    C

ATOM    1134   CG  LEU A 174   68.479   35.805   -0.189    1.00    17.08    C

ATOM    1135    CD1  LEU A 174    69.217   36.628  -1.214    1.00   16.20   C

ATOM    1136    CD2  LEU A 174    69.187   35.865   1.153    1.00   16.61   C

ATOM    1137    C    LEU A 174    64.816   36.419   0.956    1.00   17.35   C

ATOM    1138    O    LEU A 174    63.963   36.085   0.127    1.00   17.94   O

ATOM    1139    N    ILE A 175    64.641   37.387   1.850    1.00   17.74   N

ATOM    1140    CA   ILE A 175    63.470   38.255   1.833    1.00   18.68   C

ATOM    1141    CB   ILE A 175    62.818   38.360   3.226    1.00   18.50   C

ATOM    1142    CG1  ILE A 175    62.456   36.976   3.794    1.00   18.87   C

ATOM    1143    CD1  ILE A 175    62.302   36.995   5.327    1.00   18.86   C

ATOM    1144    CG2  ILE A 175    61.576   39.278   3.167    1.00   18.77   C

ATOM    1145    C    ILE A 175    63.902   39.649   1.389    1.00   19.58   C

ATOM    1146    O    ILE A 175    64.664   40.322   2.095    1.00   19.31   O

ATOM    1147    N    ASP A 176    63.412   40.074   0.228    1.00   20.23   N

ATOM    1148    CA   ASP A 176    63.581   41.449  -0.230    1.00   21.84   C

ATOM    1149    CB   ASP A 176    63.315   41.541  -1.739    1.00   22.01   C

ATOM    1150    CG   ASP A 176    63.414   42.967  -2.280    1.00   23.60   C

ATOM    1151    OD1  ASP A 176    63.243   43.920  -1.502    1.00   23.50   0

ATOM    1152    OD2  ASP A 176    63.625   43.217  -3.482    1.00   24.73   O

ATOM    1153    C    ASP A 176    62.588   42.286   0.587    1.00   22.79   C

ATOM    1154    O    ASP A 176    61.387   42.316   0.297    1.00   22.81   O

ATOM    1155    N    LEU A 177    63.102   42.924   1.634    1.00   23.58   N

ATOM    1156    CA   LEU A 177    62.271   43.537   2.660    1.00   24.93   C

ATOM    1157    CB   LEU A 177    63.132   44.012   3.835    1.00   25.33   C

ATOM    1158    CG   LEU A 177    63.764   42.908   4.700    1.00   25.91   C

ATOM    1159    CD1  LEU A 177    64.830   43.473   5.621    1.00   26.41   C

ATOM    1160    CD2  LEU A 177    62.715   42.118   5.504    1.00   27.00   C

ATOM    1161    C    LEU A 177    61.345   44.658   2.164    1.00   25.53   C

ATOM    1162    O    LEU A 177    60.231   44.789   2.661    1.00   26.29   O

ATOM    1163    N    ASN A 178    61.789   45.433   1.177    1.00   25.87   N

ATOM    1164    CA   ASN A 178    60.985   46.525   0.607    1.00   26.30   C

ATOM    1165    CB   ASN A 178    61.875   47.492  -0.187    1.00   26.74   C

ATOM    1166    CG   ASN A 178    62.544   48.534   0.690    1.00   28.73   C

ATOM    1167    OD1  ASN A 178    62.308   48.600   1.904    1.00   31.92   O

ATOM    1168    ND2  ASN A 178    63.382   49.361   0.078    1.00   30.86   N

ATOM    1169    C    ASN A 178    59.857   46.042  -0.307    1.00   26.01   C

ATOM    1170    O    ASN A 178    58.771   46.630  -0.338    1.00   25.84   O

ATOM    1171    N    ARG A 179    60.134   44.986  -1.066    1.00   25.22   N

ATOM    1172    CA   ARG A 179    59.202   44.497  -2.073    1.00   25.06   C

ATOM    1173    CB   ARG A 179    59.951   44.089  -3.340    1.00   25.43   C

ATOM    1174    CG   ARG A 179    60.482   45.270  -4.157    1.00   26.18   C

ATOM    1175    CD   ARG A 179    61.170   44.845  -5.426    1.00   29.81   C

ATOM    1176    NE   ARG A 179    61.712   45.951  -6.219    1.00   33.67   N

ATOM    1177    CZ   ARG A 179    60.987   46.869  -6.859    1.00   35.31   C

ATOM    1178    NH1  ARG A 179    59.658   46.854  -6.805    1.00   36.83   N

ATOM    1179    NH2  ARG A 179    61.598   47.816  -7.559    1.00   36.82   N

ATOM    1180    C    ARG A 179    58.330   43.355  -1.574    1.00   24.41   C

ATOM    1181    O    ARG A 179    57.345   43.004  -2.221    1.00   24.91   O

ATOM    1182    N    GLY A 180    58.675   42.786  -0.421    1.00   23.59   N

ATOM    1183    CA   GLY A 180    57.977   41.611   0.083    1.00   22.56   C

ATOM    1184    C    GLY A 180    58.160   40.359  -0.779    1.00   21.90   C

ATOM    1185    O    GLY A 180    57.320   39.456  -0.754    1.00   21.19   O

ATOM    1186    N    GLU A 181    59.263   40.310  -1.524    1.00   21.18   N

ATOM    1187    CA   GLU A 181    59.542   39.216  -2.462    1.00   21.26   C

ATOM    1188    CB   GLU A 181    60.001   39.767  -3.815    1.00   20.99   C

ATOM    1189    CG   GLU A 181    58.883   40.426  -4.598    1.00   22.33   C

ATOM    1190    CD   GLU A 181    59.360   41.165  -5.827    1.00   24.38   C

ATOM    1191    OE1  GLU A 181    60.493   40.911  -6.310    1.00   25.63   O

ATOM    1192    OE2  GLU A 181    58.578   42.011  -6.317    1.00   26.99   O

ATOM    1193    C    GLU A 181    60.613   38.281  -1.928    1.00   20.80   C

ATOM    1194    O    GLU A 181    61.659   38.735  -1.467    1.00   20.59   O

ATOM    1195    N    LEU A 182    60.348   36.979  -2.002    1.00   20.60   N

ATOM    1196    CA   LEU A 182    61.297   35.963  -1.555    1.00   20.56   C

ATOM    1197    CB   LEU A 182    60.570   34.791  -0.891    1.00   20.37   C

ATOM    1198    CG   LEU A 182    60.517   34.821   0.631    1.00   21.15   C

ATOM    1199    CD1  LEU A 182    59.818   36.090   1.096    1.00   22.41   C

ATOM    1200    CD2  LEU A 182    59.801   33.559   1.145    1.00   19.08   C

ATOM    1201    C    LEU A 182    62.118   35.439  -2.725    1.00   20.73   C

ATOM    1202   O    LEU A 182   61.612   35.341   -3.849   1.00   20.32   O

ATOM    1203   N    LYS A 183   63.372   35.096   -2.442   1.00   20.55   N

ATOM    1204   CA   LYS A 183   64.313   34.617   -3.448   1.00   20.89   C

ATOM    1205   CB   LYS A 183   65.374   35.692   -3.759   1.00   21.35   C

ATOM    1206   CG   LYS A 183   64.883   36.741   -4.750   1.00   24.94   C

ATOM    1207   CD   LYS A 183   65.757   37.973   -4.773   1.00   26.84   C

ATOM    1208   CE   LYS A 183   65.777   38.639   -6.149   1.00   30.89   C

ATOM    1209   NZ   LYS A 183   64.436   38.886   -6.765   1.00   30.16   N

ATOM    1210   C    LYS A 183   65.005   33.373   -2.927   1.00   19.72   C

ATOM    1211   O    LYS A 183   65.572   33.384   -1.844   1.00   19.28   O

ATOM    1212   N    LEU A 184   64.960   32.317   -3.725   1.00   18.78   N

ATOM    1213   CA   LEU A 184   65.689   31.088   -3.462   1.00   18.80   C

ATOM    1214   CB   LEU A 184   65.057   29.957   -4.278   1.00   18.65   C

ATOM    1215   CG   LEU A 184   65.182   28.479   -3.925   1.00   22.15   C

ATOM    1216   CD1  LEU A 184   64.840   28.132   -2.445   1.00   22.78   C

ATOM    1217   CD2  LEU A 184   64.302   27.643   -4.894   1.00   19.46   C

ATOM    1218   C    LEU A 184   67.166   31.270   -3.827   1.00   17.97   C

ATOM    1219   O    LEU A 184   67.500   31.813   -4.895   1.00   17.51   O

ATOM    1220   N    ILE A 185   68.048   30.840   -2.932   1.00   16.83   N

ATOM    1221   CA   ILE A 185   69.482   30.849   -3.204   1.00   16.25   C

ATOM    1222   CB   ILE A 185   70.215   31.922   -2.348   1.00   16.56   C

ATOM    1223   CG1  ILE A 185   69.892   31.720   -0.859   1.00   15.91   C

ATOM    1224   CD1  ILE A 185   70.811   32.451    0.107   1.00   16.54   C

ATOM    1225   CG2  ILE A 185   69.924   33.333   -2.865   1.00   15.65   C

ATOM    1226   C    ILE A 185   70.098   29.504   -2.880   1.00   16.22   C

ATOM    1227   O    ILE A 185   69.411   28.607   -2.380   1.00   16.13   O

ATOM    1228   N    ASP A 186   71.409   29.408   -3.127   1.00   15.92   N

ATOM    1229   CA   ASP A 186   72.254   28.263   -2.788   1.00   15.84   C

ATOM    1230   CB   ASP A 186   72.344   28.039   -1.269   1.00   16.13   C

ATOM    1231   CG   ASP A 186   73.351   26.972   -0.898   1.00   15.73   C

ATOM    1232   OD1  ASP A 186   73.977   26.372   -1.791   1.00   17.28   O

ATOM    1233   OD2  ASP A 186   73.571   26.621    0.268   1.00   16.60   O

ATOM    1234   C    ASP A 186   71.875   26.980   -3.505   1.00   17.14   C

ATOM    1235   O    ASP A 186   71.185   26.128   -2.968   1.00   17.68   O

ATOM    1236   N    PHE A 187   72.372   26.828   -4.721   1.00   17.98   N

ATOM    1237   CA   PHE A 187   72.163   25.603   -5.459   1.00   19.11   C

ATOM    1238   CB   PHE A 187   71.813   25.935   -6.905   1.00   19.00   C

ATOM    1239   CG   PHE A 187   70.462   26.572   -7.042   1.00   18.98   C

ATOM    1240   CD1  PHE A 187   70.277   27.914   -6.731   1.00   17.58   C

ATOM    1241   CE1  PHE A 187   69.010   28.508   -6.832   1.00   19.96   C

ATOM    1242   CZ   PHE A 187   67.917   27.743   -7.260   1.00   19.45   C

ATOM    1243   CE2  PHE A 187   68.094   26.402   -7.575   1.00   18.98   C

ATOM    1244   CD2  PHE A 187   69.366   25.817   -7.452   1.00   19.42   C

ATOM    1245   C    PHE A 187   73.367   24.669   -5.342   1.00   19.81   C

ATOM    1246   O    PHE A 187   73.540   23.776   -6.162   1.00   20.32   O

ATOM    1247   N    GLY A 188   74.157   24.864   -4.285   1.00   20.15   N

ATOM    1248   CA   GLY A 188   75.355   24.074   -4.027   1.00   20.64   C

ATOM    1249   C    GLY A 188   75.130   22.581   -3.824   1.00   20.89   C

ATOM    1250   O    GLY A 188   76.061   21.795   -4.008   1.00   20.70   O

ATOM    1251   N    SER A 189   73.904   22.186   -3.460   1.00   20.61   N

ATOM    1252   CA   SER A 189   73.585   20.774   -3.205   1.00   20.36   C

ATOM    1253   CB   SER A 189   72.891   20.598   -1.843   1.00   20.68   C

ATOM    1254   OG   SER A 189   73.701   21.035   -0.766   1.00   20.77   O

ATOM    1255   C    SER A 189   72.668   20.218   -4.276   1.00   20.23   C

ATOM    1256   O    SER A 189   72.229   19.079   -4.181   1.00   19.67   O

ATOM    1257   N    GLY A 190   72.359   21.040   -5.273   1.00   19.66   N

ATOM    1258   CA   GLY A 190   71.362   20.701   -6.256   1.00   20.11   C

ATOM    1259   C    GLY A 190   71.779   19.655   -7.282   1.00   20.35   C

ATOM    1260   O    GLY A 190   72.924   19.203   -7.309   1.00   20.22   O

ATOM    1261   N    ALA A 191   70.830   19.271   -8.122   1.00   19.81   N

ATOM    1262   CA   ALA A 191   71.085   18.339   -9.201   1.00   20.13   C

ATOM    1263   CB   ALA A 191   70.902   16.875   -8.722   1.00   20.04   C

ATOM    1264   C    ALA A 191   70.130   18.652   -10.323  1.00   20.23   C

ATOM    1265   O    ALA A 191   69.126   19.344   -10.122  1.00   20.11   O

ATOM    1266   N    LEU A 192   70.446   18.144   -11.512  1.00   20.33   N

ATOM    1267   CA   LEU A 192   69.504   18.154   -12.617  1.00   20.48   C

ATOM    1268   CB   LEU A 192   70.160   17.538   -13.870  1.00   20.65   C

ATOM    1269    CG   LEU A 192   71.394   18.241   -14.460   1.00   21.30   C

ATOM    1270    CD1  LEU A 192   72.025   17.441   -15.650   1.00   24.01   C

ATOM    1271    CD2  LEU A 192   71.028   19.649   -14.922   1.00   20.92   C

ATOM    1272    C    LEU A 192   68.301   17.329   -12.171   1.00   20.62   C

ATOM    1273    O    LEU A 192   68.472   16.302   -11.520   1.00   20.87   O

ATOM    1274    N    LEU A 193   67.092   17.787   -12.488   1.00   20.82   N

ATOM    1275    CA   LEU A 193   65.883   17.033   -12.163   1.00   20.67   C

ATOM    1276    CB   LEU A 193   64.626   17.901   -12.333   1.00   20.90   C

ATOM    1277    CG   LEU A 193   63.271   17.308   -11.915   1.00   21.37   C

ATOM    1278    CD1  LEU A 193   63.216   16.979   -10.428   1.00   19.30   C

ATOM    1279    CD2  LEU A 193   62.103   18.226   -12.303   1.00   23.02   C

ATOM    1280    C    LEU A 193   65.770   15.784   -13.042   1.00   20.94   C

ATOM    1281    O    LEU A 193   66.005   15.837   -14.250   1.00   20.46   O

ATOM    1282    N    LYS A 194   65.403   14.666   -12.423   1.00   20.70   N

ATOM    1283    CA   LYS A 194   65.191   13.411   -13.140   1.00   20.09   C

ATOM    1284    CB   LYS A 194   66.464   12.559   -13.094   1.00   20.03   C

ATOM    1285    CG   LYS A 194   66.780   11.998   -11.717   1.00   18.07   C

ATOM    1286    CD   LYS A 194   68.169   11.391   -11.691   1.00   19.71   C

ATOM    1287    CE   LYS A 194   68.381   10.652   -10.385   1.00   20.42   C

ATOM    1288    NZ   LYS A 194   69.586   9.789    -10.403   1.00   19.70   N

ATOM    1289    C    LYS A 194   64.025   12.658   -12.505   1.00   19.94   C

ATOM    1290    O    LYS A 194   63.669   12.913   -11.349   1.00   19.51   O

ATOM    1291    N    ASP A 195   63.456   11.722   -13.260   1.00   19.71   N

ATOM    1292    CA   ASP A 195   62.308   10.943   -12.808   1.00   19.96   C

ATOM    1293    CB   ASP A 195   61.352   10.706   -13.972   1.00   20.12   C

ATOM    1294    CG   ASP A 195   60.843   12.005   -14.573   1.00   21.01   C

ATOM    1295    OD1  ASP A 195   60.213   12.792   -13.832   1.00   21.96   O

ATOM    1296    OD2  ASP A 195   61.028   12.311   -15.770   1.00   22.33   O

ATOM    1297    C    ASP A 195   62.684   9.613    -12.166   1.00   20.21   C

ATOM    1298    O    ASP A 195   61.811   8.866    -11.740   1.00   20.16   O

ATOM    1299    N    THR A 196   63.979   9.324    -12.111   1.00   20.34   N

ATOM    1300    CA   THR A 196   64.459   8.086    -11.519   1.00   20.80   C

ATOM    1301    CB   THR A 196   65.550   7.433    -12.402   1.00   20.79   C

ATOM    1302    OG1  THR A 196   66.489   8.431    -12.832   1.00   19.71   O

ATOM    1303    CG2  THR A 196   64.942   6.891    -13.701   1.00   20.94   C

ATOM    1304    C    THR A 196   64.997   8.357    -10.132   1.00   21.32   C

ATOM    1305    O    THR A 196   65.059   9.515    -9.686    1.00   21.17   O

ATOM    1306    N    VAL A 197   65.387   7.290    -9.447    1.00   21.71   N

ATOM    1307    CA   VAL A 197   65.741   7.385    -8.039    1.00   22.75   C

ATOM    1308    CB   VAL A 197   65.661   5.983    -7.364    1.00   22.95   C

ATOM    1309    CG1  VAL A 197   66.823   5.098    -7.798    1.00   24.30   C

ATOM    1310    CG2  VAL A 197   65.592   6.094    -5.849    1.00   23.66   C

ATOM    1311    C    VAL A 197   67.102   8.074    -7.834    1.00   22.86   C

ATOM    1312    O    VAL A 197   68.044   7.862    -8.611    1.00   23.08   O

ATOM    1313    N    TYR A 198   67.176   8.939    -6.823    1.00   22.60   N

ATOM    1314    CA   TYR A 198   68.441   9.506    -6.375    1.00   22.42   C

ATOM    1315    CB   TYR A 198   68.242   10.922   -5.829    1.00   21.98   C

ATOM    1316    CG   TYR A 198   67.927   11.966   -6.869    1.00   19.83   C

ATOM    1317    CD1  TYR A 198   66.610   12.197   -7.262    1.00   18.45   C

ATOM    1318    CE1  TYR A 198   66.301   13.147   -8.205    1.00   16.56   C

ATOM    1319    CZ   TYR A 198   67.307   13.909   -8.772    1.00   17.06   C

ATOM    1320    OH   TYR A 198   66.949   14.848   -9.713    1.00   15.18   O

ATOM    1321    CE2  TYR A 198   68.641   13.708   -8.410    1.00   16.87   C

ATOM    1322    CD2  TYR A 198   68.942   12.732   -7.455    1.00   18.51   C

ATOM    1323    C    TYR A 198   69.010   8.631    -5.266    1.00   22.99   C

ATOM    1324    O    TYR A 198   68.273   8.209    -4.363    1.00   22.53   O

ATOM    1325    N    THR A 199   70.314   8.370    -5.337    1.00   23.94   N

ATOM    1326    CA   THR A 199   71.034   7.617    -4.302    1.00   25.22   C

ATOM    1327    CB   THR A 199   71.694   6.331    -4.880    1.00   25.19   C

ATOM    1328    OG1  THR A 199   72.604   6.688    -5.923    1.00   25.62   O

ATOM    1329    CG2  THR A 199   70.681   5.427    -5.571    1.00   25.21   C

ATOM    1330    C    THR A 199   72.111   8.475    -3.635    1.00   26.00   C

ATOM    1331    O    THR A 199   72.881   7.982    -2.818    1.00   25.92   O

ATOM    1332    N    ASP A 200   72.170   9.752    -4.007    1.00   27.25   N

ATOM    1333    CA   ASP A 200   73.121   10.694   -3.424    1.00   28.69   C

ATOM    1334    CB   ASP A 200   74.132   11.197   -4.477    1.00   29.29   C

ATOM    1335    CG   ASP A 200   73.490   12.085   -5.559    1.00   32.11   C

ATOM    1336   OD1  ASP A 200   73.879   13.277   -5.649   1.00   34.36   O

ATOM    1337   OD2  ASP A 200   72.609   11.686   -6.370   1.00   34.31   O

ATOM    1338   C    ASP A 200   72.374   11.855   -2.788   1.00   28.79   C

ATOM    1339   O    ASP A 200   71.327   12.278   -3.283   1.00   28.34   O

ATOM    1340   N    PHE A 201   72.904   12.350   -1.677   1.00   29.39   N

ATOM    1341   CA   PHE A 201   72.328   13.501   -1.000   1.00   30.23   C

ATOM    1342   CB   PHE A 201   71.140   13.077   -0.140   1.00   29.94   C

ATOM    1343   CG   PHE A 201   70.534   14.196    0.660   1.00   28.00   C

ATOM    1344   CD1  PHE A 201   69.676   15.109    0.062   1.00   27.14   C

ATOM    1345   CE1  PHE A 201   69.104   16.143    0.791   1.00   27.27   C

ATOM    1346   CZ   PHE A 201   69.381   16.266    2.148   1.00   27.00   C

ATOM    1347   CE2  PHE A 201   70.244   15.357    2.763   1.00   28.69   C

ATOM    1348   CD2  PHE A 201   70.811   14.322    2.012   1.00   28.58   C

ATOM    1349   C    PHE A 201   73.381   14.192   -0.146   1.00   31.40   C

ATOM    1350   O    PHE A 201   74.097   13.542    0.614   1.00   31.87   O

ATOM    1351   N    ASP A 202   73.449   15.512   -0.274   1.00   32.09   N

ATOM    1352   CA   ASP A 202   74.428   16.314    0.432   1.00   33.18   C

ATOM    1353   CB   ASP A 202   75.581   16.677   -0.510   1.00   34.28   C

ATOM    1354   CG   ASP A 202   76.918   16.282    0.054   1.00   37.84   C

ATOM    1355   OD1  ASP A 202   77.292   15.090   -0.089   1.00   42.28   O

ATOM    1356   OD2  ASP A 202   77.655   17.087    0.671   1.00   41.24   O

ATOM    1357   C    ASP A 202   73.823   17.576    1.024   1.00   32.23   C

ATOM    1358   O    ASP A 202   74.550   18.471    1.451   1.00   32.66   O

ATOM    1359   N    GLY A 203   72.494   17.648    1.049   1.00   31.25   N

ATOM    1360   CA   GLY A 203   71.801   18.764    1.677   1.00   29.41   C

ATOM    1361   C    GLY A 203   71.721   18.616    3.189   1.00   28.69   C

ATOM    1362   O    GLY A 203   72.489   17.863    3.792   1.00   28.32   O

ATOM    1363   N    THR A 204   70.770   19.324    3.800   1.00   28.21   N

ATOM    1364   CA   THR A 204   70.628   19.353    5.257   1.00   27.26   C

ATOM    1365   CB   THR A 204   69.950   20.656    5.702   1.00   26.96   C

ATOM    1366   OG1  THR A 204   70.654   21.769    5.142   1.00   26.09   O

ATOM    1367   CG2  THR A 204   70.103   20.855    7.222   1.00   25.58   C

ATOM    1368   C    THR A 204   69.847   18.152    5.776   1.00   27.62   C

ATOM    1369   O    THR A 204   68.680   17.948    5.397   1.00   27.26   O

ATOM    1370   N    ARG A 205   70.483   17.391    6.670   1.00   27.57   N

ATOM    1371   CA   ARG A 205   69.928   16.139    7.173   1.00   27.70   C

ATOM    1372   CB   ARG A 205   70.881   15.491    8.193   1.00   28.59   C

ATOM    1373   CG   ARG A 205   70.306   14.238    8.883   1.00   31.06   C

ATOM    1374   CD   ARG A 205   71.326   13.172    9.299   1.00   34.02   C

ATOM    1375   NE   ARG A 205   71.717   12.397    8.132   1.00   37.36   N

ATOM    1376   CZ   ARG A 205   71.619   11.073    7.997   1.00   37.19   C

ATOM    1377   NH1  ARG A 205   71.156   10.302    8.970   1.00   36.97   N

ATOM    1378   NH2  ARG A 205   71.995   10.523    6.856   1.00   36.80   N

ATOM    1379   C    ARG A 205   68.508   16.270    7.748   1.00   27.42   C

ATOM    1380   O    ARG A 205   67.600   15.482    7.393   1.00   27.39   O

ATOM    1381   N    VAL A 206   68.323   17.271    8.611   1.00   26.15   N

ATOM    1382   CA   VAL A 206   67.088   17.452    9.368   1.00   24.94   C

ATOM    1383   CB   VAL A 206   67.268   18.408    10.593  1.00   25.07   C

ATOM    1384   CG1  VAL A 206   68.149   17.763    11.651  1.00   24.65   C

ATOM    1385   CG2  VAL A 206   67.842   19.792    10.16   1.00   23.92   C

ATOM    1386   C    VAL A 206   65.986   17.956    8.455   1.00   25.16   C

ATOM    1387   O    VAL A 206   64.835   18.077    8.883   1.00   25.56   O

ATOM    1388   N    TYR A 207   66.343   18.226    7.195   1.00   24.00   N

ATOM    1389   CA   TYR A 207   65.363   18.533    6.169   1.00   23.56   C

ATOM    1390   CB   TYR A 207   65.792   19.777    5.388   1.00   23.98   C

ATOM    1391   CG   TYR A 207   65.472   21.091    6.067   1.00   23.10   C

ATOM    1392   CD1  TYR A 207   66.274   21.587    7.101   1.00   22.69   C

ATOM    1393   CE1  TYR A 207   65.980   22.819    7.722   1.00   24.39   C

ATOM    1394   CZ   TYR A 207   64.884   23.551    7.277   1.00   27.17   C

ATOM    1395   OH   TYR A 207   64.556   24.776    7.844   1.00   30.13   O

ATOM    1396   CE2  TYR A 207   64.080   23.064    6.243   1.00   25.83   C

ATOM    1397   CD2  TYR A 207   64.382   21.851    5.647   1.00   24.73   C

ATOM    1398   C    TYR A 207   65.141   17.371    5.198   1.00   22.93   C

ATOM    1399   O    TYR A 207   64.299   17.469    4.285   1.00   22.62   O

ATOM    1400   N    SER A 208   65.906   16.292    5.382   1.00   21.96   N

ATOM    1401   CA   SER A 208   65.849   15.131    4.487   1.00   21.81   C

ATOM    1402   CB   SER A 208   67.203   14.408    4.432   1.00   22.13   C

ATOM    1403    OG   SER A 208    67.426    13.650   5.611    1.00    23.96    O

ATOM    1404    C    SER A 208    64.738    14.139   4.876    1.00    20.92    C

ATOM    1405    O    SER A 208    64.427    13.970   6.062    1.00    20.62    O

ATOM    1406    N    PRO A 209    64.177    13.466   3.873    1.00    19.97    N

ATOM    1407    CA   PRO A 209    62.999    12.620   4.067    1.00    19.59    C

ATOM    1408    CB   PRO A 209    62.467    12.452   2.639    1.00    19.55    C

ATOM    1409    CG   PRO A 209    63.689    12.524   1.774    1.00    19.80    C

ATOM    1410    CD   PRO A 209    64.644    13.447   2.470    1.00    19.85    C

AT0M    1411    C    PRO A 209    63.380    11.269   4.690    1.00    19.33    C

ATOM    1412    O    PRO A 209    64.554    10.867   4.623    1.00    19.13    O

ATOM    1413    N    PRO A 210    62.415    10.592   5.304    1.00    18.92    N

ATOM    1414    CA   PRO A 210    62.668    9.300    5.961    1.00    19.08    C

ATOM    1415    CB   PRO A 210    61.301    8.921    6.557    1.00    18.83    C

ATOM    1416    CG   PRO A 210    60.302    9.737    5.821    1.00    19.11    C

ATOM    1417    CD   PRO A 210    61.006    11.018   5.435    1.00    18.89    C

ATOM    1418    C    PRO A 210    63.164    8.203    5.012    1.00    19.74    C

ATOM    1419    O    PRO A 210    63.892    7.324    5.476    1.00    19.91    O

ATOM    1420    N    GLU A 211    62.796    8.256    3.732    1.00    19.73    N

ATOM    1421    CA   GLU A 211    63.273    7.278    2.766    1.00    20.85    C

ATOM    1422    CB   GLU A 211    62.461    7.323    1.451    1.00    20.53    C

ATOM    1423    CG   GLU A 211    62.554    8.649    0.684    1.00    20.57    C

ATOM    1424    CD   GLU A 211    61.446    9.651    1.014    1.00    20.44    C

ATOM    1425    OE1  GLU A 211    60.905    9.640    2.143    1.00    21.24    0

ATOM    1426    OE2  GLU A 211    61.122    10.474   0.132    1.00    19.92    O

ATOM    1427    C    GLU A 211    64.782    7.446    2.532    1.00    21.48    C

ATOM    1428    0    GLU A 211    65.491    6.465    2.284    1.00    21.77    O

ATOM    1429    N    TRP A 212    65.269    8.683    2.624    1.00    21.85    N

ATOM    1430    CA   TRP A 212    66.702    8.917    2.576    1.00    22.59    C

ATOM    1431    CB   TRP A 212    67.059    10.402   2.439    1.00    21.76    C

ATOM    1432    CG   TRP A 212    68.537    10.610   2.665    1.00    23.30    C

ATOM    1433    CD1  TRP A 212    69.128    11.209   3.745    1.00    23.54    C

ATOM    1434    NE1  TRP A 212    70.497    11.187   3.610    1.00    24.29    N

ATOM    1435    CE2  TRP A 212    70.828    10.556   2.441    1.00    23.65    C

ATOM    1436    CD2  TRP A 212    69.618    10.169   1.817    1.00    22.66    C

ATOM    1437    CE3  TRP A 212    69.684    9.497    0.589    1.00    22.34    C

ATOM    1438    CZ3  TRP A 212    70.944    9.227    0.028    1.00    23.22    C

ATOM    1439    CH2  TRP A 212    72.129    9.621    0.680    1.00    23.33    C

ATOM    1440    CZ2  TRP A 212    72.093    10.288   1.882    1.00    24.31    C

ATOM    1441    C    TRP A 212    67.375    8.324    3.814    1.00    22.99    C

ATOM    1442    O    TRP A 212    68.368    7.609    3.695    1.00    23.46    O

ATOM    1443    N    ILE A 213    66.812    8.611    4.986    1.00    23.54    N

ATOM    1444    CA   ILE A 213    67.375    8.166    6.265    1.00    24.57    C

ATOM    1445    CB   ILE A 213    66.566    8.729    7.468    1.00    24.25    C

ATOM    1446    CG1  ILE A 213    66.550    10.265   7.469    1.00    24.58    C

ATOM    1447    CD1  ILE A 213    67.945    10.927   7.479    1.00    24.84    C

ATOM    1448    CG2  ILE A 213    67.143    8.217    8.788    1.00    24.24    C

ATOM    1449    C    ILE A 213    67.480    6.646    6.350    1.00    25.27    C

ATOM    1450    O    ILE A 213    68.523    6.113    6.741    1.00    25.42    O

ATOM    1451    N    ARG A 214    66.409    5.963    5.955    1.00    26.19    N

ATOM    1452    CA   ARG A 214    66.330    4.508    6.035    1.00    27.54    C

ATOM    1453    CB   ARG A 214    64.873    4.052    6.126    1.00    27.97    C

ATOM    1454    CG   ARG A 214    64.138    4.599    7.344    1.00    31.59    C

ATOM    1455    CD   ARG A 214    62.621    4.436    7.296    1.00    37.14    C

ATOM    1456    NE   ARG A 214    62.201    3.037    7.213    1.00    40.55    N

ATOM    1457    CZ   ARG A 214    62.233    2.167    8.219    1.00    43.40    C

ATOM    1458    NH1  ARG A 214    62.672    2.525    9.423    1.00    44.08    N

ATOM    1459    NH2  ARG A 214    61.823    0.919    8.018    1.00    44.82    N

ATOM    1460    C    ARG A 214    67.018    3.787    4.877    1.00    27.77    C

ATOM    1461    O    ARG A 214    67.799    2.869    5.113    1.00    27.88    O

ATOM    1462    N    TYR A 215    66.731    4.195    3.641    1.00    27.94    N

ATOM    1463    CA   TYR A 215    67.151    3.428    2.460    1.00    28.52    C

ATOM    1464    CB   TYR A 215    65.931    2.983    1.642    1.00    28.63    C

ATOM    1465    CG   TYR A 215    64.788    2.478    2.486    1.00    30.63    C

ATOM    1466    CD1  TYR A 215    64.884    1.262    3.177    1.00    32.35    C

ATOM    1467    CE1  TYR A 215    63.832    0.800    3.965    1.00    33.17    C

ATOM    1468    CZ   TYR A 215    62.674    1.560    4.063    1.00    34.20    C

ATOM    1469    OH   TYR A 215    61.625    1.121    4.834    1.00    36.84    O

ATOM    1470   CE2 TYR A 215   62.556   2.764   3.390   1.00  33.32  C

ATOM    1471   CD2 TYR A 215   63.610   3.217   2.607   1.00  32.43  C

ATOM    1472   C   TYR A 215   68.143   4.128   1.539   1.00  28.30  C

ATOM    1473   O   TYR A 215   68.551   3.558   0.531   1.00  28.64  O

ATOM    1474   N   HIS A 216   68.520   5.360   1.870   1.00  27.98  N

ATOM    1475   CA  HIS A 216   69.431   6.133   1.027   1.00  27.92  C

ATOM    1476   CB  HIS A 216   70.866   5.574   1.125   1.00  28.78  C

ATOM    1477   CG  HIS A 216   71.628   6.080   2.315   1.00  32.47  C

ATOM    1478   ND1 HIS A 216   72.993   5.922   2.453   1.00  36.05  N

ATOM    1479   CE1 HIS A 216   73.386   6.479   3.587   1.00  37.27  C

ATOM    1480   NE2 HIS A 216   72.328   6.997   4.187   1.00  36.76  N

ATOM    1481   CD2 HIS A 216   71.217   6.761   3.413   1.00  35.02  C

ATOM    1482   C   HIS A 216   68.936   6.268   -0.435  1.00  26.74  C

ATOM    1483   O   HIS A 216   69.728   6.295   -1.383  1.00  26.90  O

ATOM    1484   N   ARG A 217   67.616   6.360   -0.592  1.00  25.13  N

ATOM    1485   CA  ARG A 217   66.964   6.461   -1.892  1.00  24.20  C

ATOM    1486   CB  ARG A 217   66.380   5.106   -2.341  1.00  24.35  C

ATOM    1487   CG  ARG A 217   67.373   3.964   -2.525  1.00  27.36  C

ATOM    1488   CD  ARG A 217   66.718   2.584   -2.668  1.00  31.36  C

ATOM    1489   NE  ARG A 217   66.048   2.433   -3.958  1.00  34.40  N

ATOM    1490   CZ  ARG A 217   66.633   1.967   -5.061  1.00  36.63  C

ATOM    1491   NH1 ARG A 217   67.909   1.595   -5.043  1.00  36.66  N

ATOM    1492   NH2 ARG A 217   65.943   1.879   -6.190  1.00  37.21  N

ATOM    1493   C   ARG A 217   65.808   7.429   -1.749  1.00  22.74  C

ATOM    1494   O   ARG A 217   65.124   7.420   -0.729  1.00  23.06  O

ATOM    1495   N   TYR A 218   65.580   8.240   -2.777  1.00  20.60  N

ATOM    1496   CA  TYR A 218   64.445   9.141   -2.824  1.00  18.74  C

ATOM    1497   CB  TYR A 218   64.674   10.371  -1.917  1.00  18.22  C

ATOM    1498   CG  TYR A 218   65.867   11.216  -2.299  1.00  16.94  C

ATOM    1499   CD1 TYR A 218   67.160   10.880  -1.870  1.00  15.03  C

ATOM    1500   CE1 TYR A 218   68.265   11.679  -2.220  1.00  14.80  C

ATOM    1501   CZ  TYR A 218   68.064   12.802  -3.020  1.00  15.81  C

ATOM    1502   OH  TYR A 218   69.125   13.594  -3.393  1.00  16.21  O

ATOM    1503   CE2 TYR A 218   66.790   13.145  -3.453  1.00  15.34  C

ATOM    1504   CD2 TYR A 218   65.705   12.355  -3.093  1.00  15.11  C

ATOM    1505   C   TYR A 218   64.212   9.584   -4.267  1.00  18.07  C

ATOM    1506   O   TYR A 218   65.112   9.486   -5.102  1.00  17.75  O

ATOM    1507   N   HIS A 219   63.006   10.075  -4.545  1.00  17.04  N

ATOM    1508   CA  HIS A 219   62.721   10.757  -5.811  1.00  16.74  C

ATOM    1509   CB  HIS A 219   61.430   10.231  -6.440  1.00  16.49  C

ATOM    1510   CG  HIS A 219   61.547   8.819   -6.917  1.00  18.35  C

ATOM    1511   ND1 HIS A 219   61.677   8.489   -8.253  1.00  18.97  N

ATOM    1512   CE1 HIS A 219   61.791   7.179   -8.368  1.00  17.84  C

ATOM    1513   NE2 HIS A 219   61.763   6.650   -7.157  1.00  19.10  N

ATOM    1514   CD2 HIS A 219   61.621   7.653   -6.230  1.00  16.82  C

ATOM    1515   C   HIS A 219   62.651   12.255  -5.551  1.00  16.15  C

ATOM    1516   O   HIS A 219   62.346   12.681  -4.438  1.00  15.76  O

ATOM    1517   N   GLY A 220   62.938   13.048  -6.576  1.00  16.23  N

ATOM    1518   CA  GLY A 220   63.172   14.462  -6.384  1.00  16.70  C

ATOM    1519   C   GLY A 220   61.992   15.217  -5.807  1.00  16.87  C

ATOM    1520   O   GLY A 220   62.110   15.886  -4.788  1.00  16.14  O

ATOM    1521   N   ARG A 221   60.848   15.097  -6.469  1.00  17.28  N

ATOM    1522   CA  ARG A 221   59.691   15.923  -6.150  1.00  17.64  C

ATOM    1523   CB  ARG A 221   58.590   15.746  -7.185  1.00  18.45  C

ATOM    1524   CG  ARG A 221   59.002   16.190  -8.578  1.00  23.24  C

ATOM    1525   CD  ARG A 221   58.156   15.591  -9.697  1.00  28.55  C

ATOM    1526   NE  ARG A 221   58.705   15.933  -11.013 1.00  32.56  N

ATOM    1527   CZ  ARG A 221   59.512   15.147  -11.720 1.00  35.42  C

ATOM    1528   NH1 ARG A 221   59.879   13.956  -11.241 1.00  36.89  N

ATOM    1529   NH2 ARG A 221   59.943   15.539  -12.920 1.00  35.53  N

ATOM    1530   C   ARG A 221   59.155   15.652  -4.764  1.00  16.82  C

ATOM    1531   O   ARG A 221   58.922   16.596  -4.015  1.00  16.95  O

ATOM    1532   N   SER A 222   58.981   14.374  -4.417  1.00  15.97  N

ATOM    1533   CA  SER A 222   58.439   14.002  -3.111  1.00  15.37  C

ATOM    1534   CB  SER A 222   58.036   12.510  -3.066  1.00  15.54  C

ATOM    1535   OG  SER A 222   59.136   11.654  -3.333  1.00  15.91  O

ATOM    1536   C   SER A 222   59.396   14.347  -1.971  1.00  14.74  C

ATOM    1537   O    SER A 222   58.963   14.684  -0.874    1.00    14.86   O

ATOM    1538   N    ALA A 223   60.694   14.270  -2.225    1.00    14.48   N

ATOM    1539   CA   ALA A 223   61.686   14.738  -1.253    1.00    14.36   C

ATOM    1540   CB   ALA A 223   63.081   14.313  -1.677    1.00    14.45   C

ATOM    1541   C    ALA A 223   61.619   16.266  -1.091    1.00    14.53   C

ATOM    1542   O    ALA A 223   61.718   16.779   0.030    1.00    14.59   O

ATOM    1543   N    ALA A 224   61.441   16.982  -2.205    1.00    13.88   N

ATOM    1544   CA   ALA A 224   61.310   18.444  -2.169    1.00    13.96   C

ATOM    1545   CB   ALA A 224   61.174   19.032  -3.591    1.00    13.04   C

ATOM    1546   C    ALA A 224   60.116   18.832  -1.296    1.00    13.72   C

ATOM    1547   O    ALA A 224   60.220   19.713  -0.462    1.00    14.14   O

ATOM    1548   N    VAL A 225   59.001   18.123  -1.470    1.00    14.13   N

ATOM    1549   CA   VAL A 225   57.776   18.363  -0.704    1.00    13.34   C

ATOM    1550   CB   VAL A 225   56.602   17.517  -1.301    1.00    13.99   C

ATOM    1551   CG1  VAL A 225   55.370   17.457  -0.352    1.00    11.55   C

ATOM    1552   CG2  VAL A 225   56.236   18.063  -2.701    1.00    12.97   C

ATOM    1553   C    VAL A 225   57.986   18.076   0.778    1.00    14.00   C

ATOM    1554   O    VAL A 225   57.513   18.820   1.650    1.00    14.66   O

ATOM    1555   N    TRP A 226   58.695   16.996   1.087    1.00    13.82   N

ATOM    1556   CA   TRP A 226   59.037   16.751   2.481    1.00    14.22   C

ATOM    1557   CB   TRP A 226   59.908   15.501   2.626    1.00    14.10   C

ATOM    1558   CG   TRP A 226   60.362   15.305   4.045    1.00    14.21   C

ATOM    1559   CD1  TRP A 226   61.444   15.888   4.651    1.00    13.01   C

ATOM    1560   NE1  TRP A 226   61.516   15.488   5.961    1.00    13.97   N

ATOM    1561   CE2  TRP A 226   60.473   14.643   6.231    1.00    13.33   C

ATOM    1562   CD2  TRP A 226   59.723   14.510   5.046    1.00    14.66   C

ATOM    1563   CE3  TRP A 226   58.583   13.683   5.063    1.00    14.53   C

ATOM    1564   CZ3  TRP A 226   58.254   13.024   6.238    1.00    14.25   C

ATOM    1565   CH2  TRP A 226   59.020   13.173   7.395    1.00    14.22   C

ATOM    1566   CZ2  TRP A 226   60.132   13.981   7.415    1.00    15.55   C

ATOM    1567   C    TRP A 226   59.763   17.976   3.062    1.00    13.86   C

ATOM    1568   O    TRP A 226   59.406   18.468   4.136    1.00    14.16   O

ATOM    1569   N    SER A 227   60.764   18.485   2.349    1.00    13.20   N

ATOM    1570   CA   SER A 227   61.522   19.610   2.875    1.00    13.52   C

ATOM    1571   CB   SER A 227   62.793   19.886   2.043    1.00    13.28   C

ATOM    1572   OG   SER A 227   62.448   20.474   0.803    1.00    12.96   O

ATOM    1573   C    SER A 227   60.634   20.845   2.967    1.00    13.72   C

ATOM    1574   O    SER A 227   60.848   21.702   3.816    1.00    13.60   O

ATOM    1575   N    LEU A 228   59.614   20.917   2.110    1.00    13.17   N

ATOM    1576   CA   LEU A 228   58.673   22.028   2.171    1.00    13.14   C

ATOM    1577   CB   LEU A 228   57.807   22.105   0.891    1.00    12.32   C

ATOM    1578   CG   LEU A 228   58.606   22.646  -0.297    1.00    11.69   C

ATOM    1579   CD1  LEU A 228   57.931   22.321  -1.659    1.00    13.88   C

ATOM    1580   CD2  LEU A 228   58.893   24.135  -0.171    1.00    10.58   C

ATOM    1581   C    LEU A 228   57.801   21.968   3.427    1.00    12.15   C

ATOM    1582   O    LEU A 228   57.489   22.990   4.020    1.00    12.32   O

ATOM    1583   N    GLY A 229   57.405   20.766   3.811    1.00    12.02   N

ATOM    1584   CA   GLY A 229   56.693   20.556   5.056    1.00    12.19   C

ATOM    1585   C    GLY A 229   57.512   20.973   6.281    1.00    12.64   C

ATOM    1586   O    GLY A 229   56.968   21.560   7.224    1.00    12.42   O

ATOM    1587   N    ILE A 230   58.811   20.662   6.269    1.00    13.07   N

ATOM    1588   CA   ILE A 230   59.718   21.050   7.357    1.00    13.99   C

ATOM    1589   CB   ILE A 230   61.145   20.421   7.133    1.00    13.90   C

ATOM    1590   CG1  ILE A 230   61.067   18.894   7.053    1.00    13.25   C

ATOM    1591   CD1  ILE A 230   60.622   18.243   8.368    1.00    11.51   C

ATOM    1592   CG2  ILE A 230   62.118   20.815   8.272    1.00    14.90   C

ATOM    1593   C    ILE A 230   59.785   22.587   7.409    1.00    14.39   C

ATOM    1594   O    ILE A 230   59.686   23.211   8.488    1.00    14.11   O

ATOM    1595   N    LEU A 231   59.915   23.182   6.222    1.00    14.04   N

ATOM    1596   CA   LEU A 231   59.961   24.620   6.083    1.00    14.10   C

ATOM    1597   CB   LEU A 231   60.197   24.995   4.609    1.00    14.16   C

ATOM    1598   CG   LEU A 231   60.121   26.508   4.330    1.00    15.24   C

ATOM    1599   CD1  LEU A 231   61.292   27.224   4.967    1.00    15.13   C

ATOM    1600   CD2  LEU A 231   60.075   26.778   2.838    1.00    15.78   C

ATOM    1601   C    LEU A 231   58.688   25.299   6.615    1.00    14.01   C

ATOM    1602   O    LEU A 231   58.775   26.270   7.382    1.00    13.50   O

ATOM    1603   N    LEU A 232   57.515   24.796   6.217    1.00    13.22   N

ATOM    2073   N    HIS A 287   45.362   23.711  -1.820   1.00   19.57   N

ATOM    2074   CA   HIS A 287   44.943   23.402  -0.455   1.00   19.96   C

ATOM    2075   CB   HIS A 287   46.161   23.008   0.398   1.00   20.42   C

ATOM    2076   CG   HIS A 287   45.811   22.535   1.776   1.00   20.16   C

ATOM    2077   ND1  HIS A 287   45.771   21.201   2.120   1.00   21.24   N

ATOM    2078   CE1  HIS A 287   45.417   21.085   3.388   1.00   20.50   C

ATOM    2079   NE2  HIS A 287   45.224   22.298   3.878   1.00   21.14   N

ATOM    2080   CD2  HIS A 287   45.469   23.220   2.891   1.00   19.59   C

ATOM    2081   C    HIS A 287   44.212   24.613   0.140   1.00   20.17   C

ATOM    2082   O    HIS A 287   44.585   25.753  -0.140   1.00   20.09   O

ATOM    2083   N    PRO A 288   43.154   24.375   0.921   1.00   20.64   N

ATOM    2084   CA   PRO A 288   42.399   25.468   1.540   1.00   20.94   C

ATOM    2085   CB   PRO A 288   41.409   24.741   2.463   1.00   21.25   C

ATOM    2086   CG   PRO A 288   41.229   23.429   1.836   1.00   21.49   C

ATOM    2087   CD   PRO A 288   42.549   23.063   1.215   1.00   20.84   C

ATOM    2088   C    PRO A 288   43.263   26.449   2.323   1.00   20.62   C

ATOM    2089   O    PRO A 288   42.995   27.641   2.242   1.00   21.00   O

ATOM    2090   N    TRP A 289   44.290   25.982   3.027   1.00   20.44   N

ATOM    2091   CA   TRP A 289   45.144   26.903   3.785   1.00   20.73   C

ATOM    2092   CB   TRP A 289   46.165   26.169   4.668   1.00   19.78   C

ATOM    2093   CG   TRP A 289   46.932   27.139   5.535   1.00   18.93   C

ATOM    2094   CD1  TRP A 289   46.469   27.795   6.646   1.00   17.79   C

ATOM    2095   NE1  TRP A 289   47.450   28.617   7.152   1.00   17.69   N

ATOM    2096   CE2  TRP A 289   48.560   28.535   6.348   1.00   17.45   C

ATOM    2097   CD2  TRP A 289   48.265   27.614   5.316   1.00   16.35   C

ATOM    2098   CE3  TRP A 289   49.252   27.348   4.352   1.00   16.19   C

ATOM    2099   CZ3  TRP A 289   50.488   27.992   4.453   1.00   14.25   C

ATOM    2100   CH2  TRP A 289   50.753   28.894   5.498   1.00   15.51   C

ATOM    2101   CZ2  TRP A 289   49.805   29.181   6.453   1.00   16.21   C

ATOM    2102   C    TRP A 289   45.868   27.924   2.897   1.00   21.43   C

ATOM    2103   O    TRP A 289   46.219   29.005   3.371   1.00   21.35   O

ATOM    2104   N    MET A 290   46.081   27.575   1.627   1.00   22.16   N

ATOM    2105   CA   MET A 290   46.795   28.432   0.672   1.00   23.41   C

ATOM    2106   CB   MET A 290   47.570   27.561  -0.328   1.00   23.44   C

ATOM    2107   CG   MET A 290   48.631   26.687   0.341   1.00   23.18   C

ATOM    2108   SD   MET A 290   50.289   27.282  -0.016   1.00   24.31   S

ATOM    2109   CE   MET A 290   50.282   28.805   0.810   1.00   21.67   C

ATOM    2110   C    MET A 290   45.935   29.456  -0.093   1.00   24.66   C

ATOM    2111   O    MET A 290   46.465   30.229  -0.901   1.00   24.82   O

ATOM    2112   N    GLN A 291   44.627   29.472   0.161   1.00   25.63   N

ATOM    2113   CA   GLN A 291   43.725   30.390  -0.541   1.00   27.47   C

ATOM    2114   CB   GLN A 291   42.263   29.932  -0.399   1.00   28.12   C

ATOM    2115   CG   GLN A 291   41.931   28.612  -1.133   1.00   30.95   C

ATOM    2116   CD   GLN A 291   42.797   28.376  -2.378   1.00   35.68   C

ATOM    2117   OE1  GLN A 291   42.599   29.038  -3.414   1.00   37.06   O

ATOM    2118   NE2  GLN A 291   43.766   27.441  -2.277   1.00   34.40   N

ATOM    2119   C    GLN A 291   43.879   31.844  -0.094   1.00   27.73   C

ATOM    2120   O    GLN A 291   44.222   32.122   1.059   1.00   28.09   O

ATOM    2121   N    ASP A 292   43.651   32.765  -1.026   1.00   28.22   N

ATOM    2122   CA   ASP A 292   43.678   34.207  -0.750   1.00   28.34   C

ATOM    2123   CB   ASP A 292   42.553   34.596   0.224   1.00   29.02   C

ATOM    2124   CG   ASP A 292   41.176   34.236  -0.308   1.00   31.45   C

ATOM    2125   OD1  ASP A 292   40.817   34.731  -1.402   1.00   33.30   O

ATOM    2126   OD2  ASP A 292   40.400   33.452   0.291   1.00   34.49   O

ATOM    2127   C    ASP A 292   45.027   34.718  -0.245   1.00   27.65   C

ATOM    2128   O    ASP A 292   45.098   35.446   0.761   1.00   27.28   O

ATOM    2129   N    VAL A 293   46.094   34.334  -0.946   1.00   26.88   N

ATOM    2130   CA   VAL A 293   47.429   34.808  -0.622   1.00   25.72   C

ATOM    2131   CB   VAL A 293   48.538   34.025  -1.396   1.00   26.36   C

ATOM    2132   CG1  VAL A 293   48.546   34.374  -2.881   1.00   26.33   C

ATOM    2133   CG2  VAL A 293   49.912   34.299  -0.799   1.00   24.82   C

ATOM    2134   C    VAL A 293   47.550   36.311  -0.877   1.00   25.50   C

ATOM    2135   O    VAL A 293   47.007   36.824  -1.848   1.00   24.70   O

ATOM    2136   N    LEU A 294   48.261   37.004   0.009   1.00   25.07   N

ATOM    2137   CA   LEU A 294   48.630   38.392  -0.226   1.00   25.15   C

ATOM    2138   CB   LEU A 294   49.280   38.998   1.017   1.00   24.83   C

ATOM    2139   CG   LEU A 294   48.500   39.140   2.329   1.00   24.86   C

ATOM    2140   CD1  LEU A 294   49.412   39.783    3.371  1.00   22.85   C

ATOM    2141   CD2  LEU A 294   47.199   39.941    2.148  1.00   24.42   C

ATOM    2142   C    LEU A 294   49.621   38.487   -1.384  1.00   25.66   C

ATOM    2143   O    LEU A 294   50.437   37.585   -1.598  1.00   25.15   O

ATOM    2144   N    LEU A 295   49.539   39.585   -2.128  1.00   26.06   N

ATOM    2145   CA   LEU A 295   50.587   39.950   -3.071  1.00   26.73   C

ATOM    2146   CB   LEU A 295   50.122   41.106   -3.981  1.00   27.23   C

ATOM    2147   CG   LEU A 295   48.775   40.944   -4.717  1.00   29.21   C

ATOM    2148   CD1  LEU A 295   48.330   42.237   -5.412  1.00   31.53   C

ATOM    2149   CD2  LEU A 295   48.829   39.801   -5.721  1.00   31.44   C

ATOM    2150   C    LEU A 295   51.841   40.337   -2.265  1.00   26.44   C

ATOM    2151   O    LEU A 295   51.729   40.733   -1.103  1.00   25.11   O

ATOM    2152   N    PRO A 296   53.028   40.170   -2.851  1.00   27.04   N

ATOM    2153   CA   PRO A 296   54.277   40.535   -2.164  1.00   27.59   C

ATOM    2154   CB   PRO A 296   55.331   40.358   -3.250  1.00   27.65   C

ATOM    2155   CG   PRO A 296   54.772   39.247   -4.091  1.00   27.68   C

ATOM    2156   CD   PRO A 296   53.292   39.564   -4.171  1.00   26.80   C

ATOM    2157   C    PRO A 296   54.265   41.964   -1.623  1.00   28.49   C

ATOM    2158   O    PRO A 296   54.608   42.151   -0.459  1.00   28.36   O

ATOM    2159   N    GLN A 297   53.854   42.942   -2.430  1.00   29.34   N

ATOM    2160   CA   GLN A 297   53.801   44.328   -1.960  1.00   30.65   C

ATOM    2161   CB   GLN A 297   53.467   45.305   -3.102  1.00   31.10   C

ATOM    2162   CG   GLN A 297   53.783   46.766   -2.787  1.00   33.83   C

ATOM    2163   CD   GLN A 297   55.239   46.993   -2.374  1.00   37.47   C

ATOM    2164   OE1  GLN A 297   56.158   46.742   -3.153  1.00   38.85   O

ATOM    2165   NE2  GLN A 297   55.444   47.468   -1.147  1.00   39.03   N

ATOM    2166   C    GLN A 297   52.830   44.490   -0.782  1.00   30.41   C

ATOM    2167   O    GLN A 297   53.174   45.125    0.210  1.00   30.58   O

ATOM    2168   N    GLU A 298   51.640   43.900   -0.891  1.00   30.38   N

ATOM    2169   CA   GLU A 298   50.699   43.839    0.235  1.00   30.73   C

ATOM    2170   CB   GLU A 298   49.479   42.981   -0.103  1.00   31.10   C

ATOM    2171   CG   GLU A 298   48.534   43.558   -1.141  1.00   33.59   C

ATOM    2172   CD   GLU A 298   47.270   42.722   -1.289  1.00   37.83   C

ATOM    2173   OE1  GLU A 298   47.369   41.480   -1.435  1.00   36.99   O

ATOM    2174   OE2  GLU A 298   46.166   43.313   -1.272  1.00   40.82   O

ATOM    2175   C    GLU A 298   51.378   43.269    1.485  1.00   30.06   C

ATOM    2176   O    GLU A 298   51.258   43.837    2.577  1.00   30.09   O

ATOM    2177   N    THR A 299   52.096   42.156    1.301  1.00   28.83   N

ATOM    2178   CA   THR A 299   52.857   41.496    2.360  1.00   27.61   C

ATOM    2179   CB   THR A 299   53.619   40.265    1.782  1.00   27.45   C

ATOM    2180   OG1  THR A 299   52.690   39.346    1.192  1.00   25.03   O

ATOM    2181   CG2  THR A 299   54.269   39.447    2.897  1.00   26.87   C

ATOM    2182   C    THR A 299   53.840   42.442    3.062  1.00   27.70   C

ATOM    2183   O    THR A 299   53.890   42.487    4.289  1.00   27.42   O

ATOM    2184   N    ALA A 300   54.626   43.177    2.278  1.00   27.78   N

ATOM    2185   CA   ALA A 300   55.622   44.093    2.819  1.00   28.26   C

ATOM    2186   CB   ALA A 300   56.517   44.627    1.706  1.00   28.09   C

ATOM    2187   C    ALA A 300   54.972   45.250    3.588  1.00   28.73   C

ATOM    2188   O    ALA A 300   55.444   45.636    4.658  1.00   28.08   O

ATOM    2189   N    GLU A 301   53.884   45.785    3.040  1.00   29.58   N

ATOM    2190   CA   GLU A 301   53.169   46.894    3.668  1.00   31.18   C

ATOM    2191   CB   GLU A 301   52.063   47.433    2.738  1.00   31.45   C

ATOM    2192   CG   GLU A 301   52.592   48.250    1.555  1.00   34.28   C

ATOM    2193   CD   GLU A 301   51.553   48.517    0.460  1.00   37.15   C

ATOM    2194   OE1  GLU A 301   50.659   47.668    0.219  1.00   37.47   O

ATOM    2195   OE2  GLU A 301   51.642   49.589   -0.177  1.00   38.55   O

ATOM    2196   C    GLU A 301   52.610   46.488    5.042  1.00   31.10   C

ATOM    2197   O    GLU A 301   52.779   47.211    6.019  1.00   31.18   O

ATOM    2198   N    ILE A 302   51.989   45.311    5.107  1.00   31.28   N

ATOM    2199   CA   ILE A 302   51.371   44.823    6.340  1.00   31.59   C

ATOM    2200   CB   ILE A 302   50.284   43.767    6.019  1.00   31.30   C

ATOM    2201   CG1  ILE A 302   49.201   44.378    5.115  1.00   31.02   C

ATOM    2202   CD1  ILE A 302   48.293   43.357    4.435  1.00   29.87   C

ATOM    2203   CG2  ILE A 302   49.673   43.195    7.311  1.00   30.80   C

ATOM    2204   C    ILE A 302   52.384   44.286    7.373  1.00   32.02   C

ATOM    2205   O    ILE A 302   52.263   44.577    8.560  1.00   31.80   O

ATOM    2206   N    HIS A 303   53.391   43.544    6.909  1.00   32.60   N

ATOM    2207   CA  HIS A    303   54.253   42.750   7.790    1.00   33.26   C

ATOM    2208   CB  HIS A    303   54.176   41.282   7.379    1.00   32.20   C

ATOM    2209   CG  HIS A    303   52.832   40.662   7.606    1.00   29.68   C

ATOM    2210   ND1 HIS A    303   52.385   40.293   8.857    1.00   27.26   N

ATOM    2211   CE1 HIS A    303   51.171   39.780   8.755    1.00   27.29   C

ATOM    2212   NE2 HIS A    303   50.819   39.796   7.481    1.00   26.60   N

ATOM    2213   CD2 HIS A    303   51.839   40.346   6.743    1.00   26.43   C

ATOM    2214   C   HIS A    303   55.723   43.174   7.849    1.00   35.09   C

ATOM    2215   O   HIS A    303   56.435   42.838   8.796    1.00   34.73   O

ATOM    2216   N   LEU A    304   56.181   43.889   6.827    1.00   37.42   N

ATOM    2217   CA  LEU A    304   57.588   44.256   6.724    1.00   40.17   C

ATOM    2218   CB  LEU A    304   58.187   43.707   5.421    1.00   39.43   C

ATOM    2219   CG  LEU A    304   58.574   42.224   5.234    1.00   38.74   C

ATOM    2220   CD1 LEU A    304   57.830   41.238   6.125    1.00   34.54   C

ATOM    2221   CD2 LEU A    304   58.465   41.807   3.760    1.00   35.74   C

ATOM    2222   C   LEU A    304   57.751   45.774   6.796    1.00   42.83   C

ATOM    2223   O   LEU A    304   58.861   46.286   6.661    1.00   43.07   O

ATOM    2224   N   HIS A    305   56.629   46.462   7.033    1.00   46.30   N

ATOM    2225   CA  HIS A    305   56.516   47.933   7.107    1.00   49.71   C

ATOM    2226   CB  HIS A    305   56.747   48.459   8.545    1.00   50.37   C

ATOM    2227   CG  HIS A    305   58.085   48.106   9.125    1.00   53.30   C

ATOM    2228   ND1 HIS A    305   58.344   46.886   9.716    1.00   56.26   N

ATOM    2229   CE1 HIS A    305   59.597   46.860   10.138   1.00   57.48   C

ATOM    2230   NE2 HIS A    305   60.159   48.022   9.847    1.00   57.58   N

ATOM    2231   CD2 HIS A    305   59.234   48.820   9.216    1.00   56.22   C

ATOM    2232   C   HIS A    305   57.339   48.707   6.063    1.00   50.97   C

ATOM    2233   O   HIS A    305   58.423   49.221   6.359    1.00   51.59   O

ATOM    2234   N   SER A    306   56.795   48.799   4.850    1.00   52.46   N

ATOM    2235   CA  SER A    306   57.518   49.345   3.693    1.00   53.65   C

ATOM    2236   CB  SER A    306   56.768   49.009   2.401    1.00   53.75   C

ATOM    2237   OG  SER A    306   57.340   47.873   1.784    1.00   54.33   O

ATOM    2238   C   SER A    306   57.820   50.851   3.763    1.00   54.12   C

ATOM    2239   O   SER A    306   58.964   51.291   3.600    1.00   54.51   O

ATOM    2240   OXT SER A    306   56.943   51.696   3.974    1.00   54.48   O

ATOM    2241   O1A ANP L    1     74.739   30.562  -0.833    1.00   18.02   O

ATOM    2242   PA  ANP L    1     74.774   30.444   0.630    1.00   19.01   P

ATOM    2243   O2A ANP L    1     73.576   29.828   1.256    1.00   17.67   O

ATOM    2244   O3A ANP L    1     76.090   29.652   0.938    1.00   19.50   O

ATOM    2245   PB  ANP L    1     76.391   28.426   1.887    1.00   21.38   P

ATOM    2246   O1B ANP L    1     77.321   27.642   1.069    1.00   18.82   O

ATOM    2247   O2B ANP L    1     77.348   29.007   2.991    1.00   24.75   O

ATOM    2248   N3B ANP L    1     75.190   27.617   2.664    1.00   20.02   N

ATOM    2249   PG  ANP L    1     73.526   27.764   2.959    1.00   31.62   P

ATOM    2250   O3G ANP L    1     73.022   29.016   3.938    1.00   19.18   O

ATOM    2251   O2G ANP L    1     73.054   27.935   1.600    1.00   20.72   O

ATOM    2252   O1G ANP L    1     72.907   26.389   3.404    1.00   20.30   O

ATOM    2253   O5^*ANP L    1     74.945   31.880   1.324    1.00   18.06   O

ATOM    2254   C5^*ANP L    1     75.248   31.923   2.714    1.00   17.09   C

ATOM    2255   C4^*ANP L    1     74.482   33.091   3.324    1.00   18.01   C

ATOM    2256   O4^*ANP L    1     74.771   34.292   2.621    1.00   19.09   O

ATOM    2257   C1^*ANP L    1     73.660   35.124   2.442    1.00   17.31   C

ATOM    2258   C2^*ANP L    1     72.535   34.397   3.160    1.00   18.01   C

ATOM    2259   O2^*ANP L    1     72.451   34.900   4.487    1.00   19.01   O

ATOM    2260   C3^*ANP L    1     72.983   32.937   3.178    1.00   17.74   C

ATOM    2261   O3^*ANP L    1     72.429   32.083   4.163    1.00   17.16   O

ATOM    2262   N9  ANP L    1     73.486   35.319   0.979    1.00   17.49   N

ATOM    2263   C8  ANP L    1     73.739   34.403  -0.019    1.00   15.85   C

ATOM    2264   N7  ANP L    1     73.458   34.943  -1.228    1.00   14.30   N

ATOM    2265   C5  ANP L    1     73.025   36.193  -1.045    1.00   15.53   C

ATOM    2266   C6  ANP L    1     72.607   37.177  -1.929    1.00   16.13   C

ATOM    2267   N6  ANP L    1     72.542   36.951  -3.254    1.00   14.38   N

ATOM    2268   C4  ANP L    1     73.039   36.448   0.334    1.00   15.81   C

ATOM    2269   N3  ANP L    1     72.632   37.646   0.795    1.00   17.04   N

ATOM    2270   C2  ANP L    1     72.219   38.650  -0.068    1.00   17.00   C

ATOM    2271   N1  ANP L    1     72.213   38.406  -1.417    1.00   16.49   N

ATOM    2272   O   HOH W    1     63.572   15.756   8.058    1.00   26.33   O

ATOM    2273   O   HOH W    2     61.017   10.214  -2.362    1.00   24.27   O

ATOM    2274    O    HOH W  3    54.457   23.038   -11.444   1.00   30.92   O

ATOM    2275    O    HOH W  4    63.756   21.549   -5.585    1.00   27.71   O

ATOM    2276    O    HOH W  5    63.196   11.516   -9.068    1.00   26.46   O

ATOM    2277    O    HOH W  6    58.424   12.040   -6.552    1.00   34.61   O

ATOM    2278    O    HOH W  7    54.593   37.425    12.022   1.00   32.21   O

ATOM    2279    O    HOH W  8    71.368   23.298   -3.142    1.00   29.05   O

ATOM    2280    O    HOH W  9    64.911   20.478   -0.663    1.00   26.42   O

ATOM    2281    O    HOH W  10   43.132   26.500    18.254   1.00   34.21   O

ATOM    2282    O    HOH W  11   64.667   17.153   -3.465    1.00   26.68   O

ATOM    2283    O    HOH W  12   75.478   24.941    1.494    1.00   29.16   O

ATOM    2284    O    HOH W  13   63.267   18.804    11.098   1.00   24.60   O

ATOM    2285    O    HOH W  14   47.333   35.497    10.172   1.00   39.07   O

ATOM    2286    O    HOH W  15   41.592   25.798    13.188   1.00   29.60   O

ATOM    2287    O    HOH W  16   46.216   35.678    3.186    1.00   30.38   O

ATOM    2288    O    HOH W  17   73.656   23.760   -0.205    1.00   33.83   O

ATOM    2289    O    HOH W  18   54.975   14.884   -3.637    1.00   27.43   O

ATOM    2290    O    HOH W  19   58.350   33.360   -6.094    1.00   29.01   O

ATOM    2291    O    HOH W  20   58.458   11.832    15.075   1.00   34.06   O

ATOM    2292    O    HOH W  21   48.299   24.286    17.311   1.00   29.81   O

ATOM    2293    O    HOH W  22   67.356   21.562    3.234    1.00   31.16   O

ATOM    2294    O    HOH W  23   84.186   28.990    2.689    1.00   31.81   O

ATOM    2295    O    HOH W  24   43.050   31.228    3.507    1.00   47.48   O

ATOM    2296    O    HOH W  25   88.316   32.615   -4.360    1.00   32.51   O

ATOM    2297    O    HOH W  26   71.447   43.185   -7.672    1.00   43.19   O

ATOM    2298    O    HOH W  27   64.646   19.993   -3.620    1.00   28.98   O

ATOM    2299    O    HOH W  28   71.618   43.781    0.688    1.00   40.30   O

ATOM    2300    O    HOH W  29   70.325   37.710    6.677    1.00   31.97   O

ATOM    2301    O    HOH W  30   71.184   18.590    9.525    1.00   35.40   O

ATOM    2302    O    HOH W  31   53.890   12.402   -3.734    1.00   32.44   O

ATOM    2303    O    HOH W  32   52.246   19.524   -9.419    1.00   35.84   O

ATOM    2304    O    HOH W  33   40.639   26.398    16.837   1.00   35.65   O

ATOM    2305    O    HOH W  34   60.620   13.344   -8.811    1.00   44.92   O

ATOM    2306    O    HOH W  35   75.110   44.117    2.424    1.00   40.04   O

ATOM    2307    O    HOH W  36   74.471   37.990    7.461    1.00   40.83   O

ATOM    2308    O    HOH W  37   59.228   35.799   -5.068    1.00   33.92   O

ATOM    2309    O    HOH W  38   57.123   17.309    16.065   1.00   40.82   O

ATOM    2310    O    HOH W  39   73.994   32.523   -2.675    1.00   33.30   O

ATOM    2311    O    HOH W  40   69.993   44.693    3.957    1.00   50.42   O

ATOM    2312    O    HOH W  41   65.864   18.120    0.377    1.00   37.77   O

ATOM    2313    O    HOH W  42   48.834   35.741    2.440    1.00   31.77   O

ATOM    2314    O    HOH W  43   52.185   7.956     4.576    1.00   38.71   O

ATOM    2315    O    HOH W  44   64.765   11.133   -15.777   1.00   33.65   O

ATOM    2316    O    HOH W  45   48.197   17.129   -9.023    1.00   35.25   O

ATOM    2317    O    HOH W  46   71.559   9.704    -7.782    1.00   42.63   O

ATOM    2318    O    HOH W  47   72.838   31.092   -4.833    1.00   32.07   O

ATOM    2319    O    HOH W  48   54.340   33.741   -9.311    1.00   38.01   O

ATOM    2320    O    HOH W  49   54.223   11.905    9.111    1.00   33.22   O

ATOM    2321    O    HOH W  50   52.887   36.641   -1.776    1.00   38.05   O

ATOM    2322    O    HOH W  51   58.033   32.102    18.276   1.00   41.20   O

ATOM    2323    O    HOH W  52   58.764   11.092    17.987   1.00   35.48   O

ATOM    2324    O    HOH W  53   56.210   29.247   -10.737   1.00   40.52   O

ATOM    2325    O    HOH W  54   75.583   29.566    5.684    1.00   42.12   O

ATOM    2326    O    HOH W  55   82.299   27.704    4.152    1.00   43.41   O

ATOM    2327    O    HOH W  56   61.670   6.0871    5.210    1.00   42.46   O

ATOM    2328    O    HOH W  57   41.909   26.005    9.492    1.00   38.52   O

ATOM    2329    O    HOH W  58   72.941   15.417    4.788    1.00   53.05   O

ATOM    2330    O    HOH W  59   56.478   27.573   -12.787   1.00   37.09   O

ATOM    2331    O    HOH W  60   83.158   40.743    6.932    1.00   41.95   O

ATOM    2332    O    HOH W  61   44.574   20.141   -2.416    1.00   38.16   O

ATOM    2333    O    HOH W  62   51.818   13.854    13.409   1.00   36.87   O

ATOM    2334    O    HOH W  63   56.901   22.491   -11.879   1.00   46.71   O

ATOM    2335    O    HOH W  64   46.066   31.890   -3.335    1.00   46.54   O

ATOM    2336    O    HOH W  65   46.390   17.471    11.120   1.00   41.50   O

ATOM    2337    O    HOH W  66   73.021   18.047    7.679    1.00   45.56   O

ATOM    2338    O    HOH W  67   56.272   6.117    -3.207    1.00   47.16   O

ATOM    2339    O    HOH W  68   78.807   46.222    0.194    1.00   43.86   O

ATOM    2340    O    HOH W  69   70.343   14.512   -11.989   1.00   41.06   O

ATOM    2341   O    HOH W 70    43.908   38.440    0.670   1.00   53.02   O

ATOM    2342   O    HOH W 71    40.352   28.430    2.051   1.00   45.97   O

ATOM    2343   O    HOH W 72    44.496   19.095    11.235  1.00   54.47   O

ATOM    2344   O    HOH W 73    47.165   15.788    6.720   1.00   41.01   O

ATOM    2345   O    HOH W 74    56.445   43.287   -5.157   1.00   44.15   O

ATOM    2346   O    HOH W 75    73.363   25.539   -17.736  1.00   50.03   O

ATOM    2347   O    HOH W 76    67.665   14.838   -15.990  1.00   47.37   O

ATOM    2348   O    HOH W 77    77.512   31.796    8.477   1.00   43.71   O

ATOM    2349   O    HOH W 78    64.562   45.570   -0.458   1.00   42.82   O

ATOM    2350   O    HOH W 79    72.601   12.906    5.087   1.00   41.65   O

ATOM    2351   O    HOH W 80    64.569   29.017    13.834  1.00   46.57   O

ATOM    2352   O    HOH W 81    58.851   5.715    -3.038   1.00   36.10   O

ATOM    2353   O    HOH W 82    66.378   16.370   -1.785   1.00   36.18   O

ATOM    2354   O    HOH W 83    52.161   13.315    8.870   1.00   38.72   O

ATOM    2355   O    HOH W 84    84.302   27.201   -0.028   1.00   44.09   O

ATOM    2356   O    HOH W 85    49.501   13.263   -4.243   1.00   40.50   O

ATOM    2357   O    HOH W 86    63.118   41.154   -5.640   1.00   44.61   O

ATOM    2358   O    HOH W 87    75.334   10.847   -0.667   1.00   41.03   O

ATOM    2359   O    HOH W 88    51.946   9.440     7.089   1.00   44.13   O

ATOM    2360   O    HOH W 89    46.051   15.476    9.731   1.00   44.74   O

ATOM    2361   O    HOH W 90    60.662   7.651    -3.345   1.00   33.21   O

ATOM    2362   O    HOH W 91    78.926   37.602    8.589   1.00   45.81   O

ATOM    2363   O    HOH W 92    83.687   38.788    8.645   1.00   42.46   O

ATOM    2364   O    HOH W 93    65.774   37.305   -9.200   1.00   42.61   O

ATOM    2365   O    HOH W 94    48.890   32.798    13.190  1.00   44.81   O

ATOM    2366   O    HOH W 95    71.057   6.982     7.124   1.00   46.01   O

ATOM    2367   O    HOH W 96    73.156   42.259    2.367   1.00   41.64   O

ATOM    2368   O    HOH W 97    56.031   35.393    16.920  1.00   47.09   O

ATOM    2369   O    HOH W 98    90.130   23.863   -3.527   1.00   56.29   O

ATOM    2370   O    HOH W 99    64.199   16.375    1.499   1.00   32.31   O

ATOM    2371   O    HOH W 100   52.185   30.882    13.804  1.00   45.03   O

ATOM    2372   O    HOH W 101   78.245   25.957   -3.060   1.00   37.82   O

ATOM    2373   O    HOH W 102   70.395   32.498   -12.472  1.00   40.91   O

ATOM    2374   O    HOH W 103   76.497   26.635   -1.230   1.00   45.90   O

ATOM    2375   O    HOH W 104   53.869   39.933    10.992  1.00   48.40   O

ATOM    2376   O    HOH W 105   52.957   42.953   -5.317   1.00   43.64   O

ATOM    2377   O    HOH W 106   81.062   46.768   -1.405   1.00   51.11   O

ATOM    2378   O    HOH W 107   85.023   38.607   -2.261   1.00   44.62   O

ATOM    2379   O    HOH W 108   55.351   15.949   -6.982   1.00   56.30   O

ATOM    2380   O    HOH W 109   72.893   16.276   -11.510  1.00   40.24   O

ATOM    2381   O    HOH W 110   64.150   29.039    11.361  1.00   44.87   O

ATOM    2382   O    HOH W 111   70.497   11.613    14.584  1.00   42.70   O

ATOM    2383   O    HOH W 112   47.743   30.590    14.200  1.00   41.84   O

ATOM    2384   O    HOH W 113   67.986   19.239    2.487   1.00   45.28   O

ATOM    2385   O    HOH W 114   66.956   9.523    -15.205  1.00   44.06   O

ATOM    2386   O    HOH W 115   71.948   39.028    3.510   1.00   48.92   O

ATOM    2387   O    HOH W 116   73.384   36.583    9.395   1.00   49.46   O

ATOM    2388   O    HOH W 117   69.213   13.943    11.885  1.00   43.79   O

ATOM    2389   O    HOH W 118   92.376   29.991   -13.421  1.00   50.66   O

ATOM    2390   O    HOH W 119   71.748   33.616    8.364   1.00   44.60   O

ATOM    2391   O    HOH W 120   72.751   30.625    9.138   1.00   54.54   O

ATOM    2392   O    HOH W 121   44.373   14.896    1.763   1.00   54.90   O

ATOM    2393   O    HOH W 122   72.331   37.663    5.252   1.00   54.91   O

ATOM    2394   O    HOH W 123   85.766   37.929    7.966   1.00   45.42   O

ATOM    2395   O    HOH W 124   82.375   46.624   -12.952  1.00   49.98   O

ATOM    2396   O    HOH W 125   69.185   5.514    -10.117  1.00   57.15   O

ATOM    2397   O    HOH W 126   72.843   16.943   -2.415   1.00   48.35   O

ATOM    2398   O    HOH W 127   58.459   18.549   -11.193  1.00   68.47   O

ATOM    2399   O    HOH W 128   64.272   33.293   -12.839  1.00   48.86   O

ATOM    2400   O    HOH W 129   59.782   37.121   -16.253  1.00   59.29   O

表5

hPIM-3核酸序列

  1 ATGCTGCTCT CCAAGTTCGG CTCCCTGGCG CACCTCTGCG GGCCCGGCGG CGTGGACCAC

 61 CTCCCGGTGA AGATCCTGCA GCCAGCCAAG GCGGACAAGG AGAGCTTCGA GAAGGCGTAC

121 CAGGTGGGCG CCGTGCTGGG TAGCGGCGGC TTCGGCACGG TCTACGCGGG TAGCCGCATC

181 GCCGACGGGC TCCCGGTGGC TGTGAAGCAC GTGGTGAAGG AGCGGGTGAC CGAGTGGGGC

241 AGCCTGGGCG GCGCGACCGT GCCCCTGGAG GTGGTGCTGC TGCGCAAGGT GGGCGCGGCG

301 GGCGGCGCGC GCGGCGTCAT CCGCCTGCTG GACTGGTTCG AGCGGCCCGA CGGCTTCCTG

361 CTGGTGCTGG AGCGGCCCGA GCCGGCGCAG GACCTCTTCG ACTTTATCAC GGAGCGCGGC

421 GCCCTGGACG AGCCGCTGGC GCGCCGCTTC TTCGCGCAGG TGCTGGCCGC CGTGCGCCAC

481 TGCCACAGCT GCGGGGTCGT GCACCGCGAC ATTAAGGACG AAAATCTGCT TGTGGACCTG

541 CGCTCCGGAG AGCTCAAGCT CATCGACTTC GGTTCGGGTG CGCTGCTCAA GGACACGGTC

601 TACACCGACT TCGACGGCAC CCGAGTGTAC AGCCCCCCGG AGTGGATCCG CTACCACCGC

661 TACCACGGGC GCTCGGCCAC CGTGTGGTCG CTGGGCGTGC TTCTCTACGA TATGGTGTGT

721 GGGGACATCC CCTTCGAGCA GGACGAGGAG ATCCTCCGAG GCCGCCTGCT CTTCCGGAGG

781 AGGGTCTCTC CAGAGTGCCA GCAGCTGATC CGGTGGTGCC TGTCCCTGCG GCCCTCAGAG

841 CGGCCGTCGC TGGATCAGAT TGCGGCCCAT CCCTGGATGC TGGGGGCTGA CGGGGGCGCC

901 CCGGAGAGCT GTGACCTGCG GCTGTGCACC CTCGACCCTG ATGACGTGGC CAGCACCACG

961 TCCAGCAGCG AGAGCTTGTG A

hPIM-3氨基酸序列

  1 MLLSKFGSLA HLCGPGGVDH LPVKTLQPAK ADKESFEKAY QVGAVLGSGG FGTVYAGSRI

 61 ADGLPVAVKH VVKERVTEWG SLGGATVPLE VVLLRKVGAA GGARGVIRLL DWFERPDGFL

121 LVLERPEPAQ DLFDFITERG ALDEPLARRF FAQVLAAVRH CHSCGVVHRD IKDENLLVDL

181 RSGELKLIDF GSGALLKDTV YTDFDGTRVY SPPEWIRYHR YHGRSATVWS LGVLLYDMVC

241 GDIPFEQDEE ILRGRLLFRR RVSPECQQLI RWCLSLRPSE RPSLDQIAAH PWMLGADGGA

301 PESCDLRLCT LEPDDVASTT SSSESL

ATOM    1604    CA  LEU A 232    56.256    25.394    6.644    1.00   13.16   C

ATOM    1605    CB  LEU A 232    55.031    24.750    5.949    1.00   13.56   C

ATOM    1606    CG  LEU A 232    53.653    25.362    6.282    1.00   12.22   C

ATOM    1607    CD1 LEU A 232    53.627    26.902    6.159    1.00   13.83   C

ATOM    1608    CD2 LEU A 232    52.521    24.721    5.419    1.00   11.85   C

ATOM    1609    C   LEU A 232    56.112    25.294    8.164    1.00   13.79   C

ATOM    1610    O   LEU A 232    55.723    26.269    8.817    1.00   14.65   O

ATOM    1611    N   TYR A 233    56.445    24.133    8.723    1.00   13.34   N

ATOM    1612    CA  TYR A 233    56.407    23.940    10.175   1.00   13.68   C

ATOM    1613    CB  TYR A 233    56.870    22.524    10.551   1.00   12.73   C

ATOM    1614    CG  TYR A 233    56.786    22.263    12.044   1.00   14.51   C

ATOM    1615    CD1 TYR A 233    57.791    22.713    12.908   1.00   14.02   C

ATOM    1616    CE1 TYR A 233    57.728    22.487    14.266   1.00   13.74   C

ATOM    1617    CZ  TYR A 233    56.647    21.796    14.798   1.00   15.95   C

ATOM    1618    OH  TYR A 233    56.590    21.586    16.169   1.00   17.38   O

ATOM    1619    CE2 TYR A 233    55.630    21.352    13.978   1.00   15.69   C

ATOM    1620    CD2 TYR A 233    55.705    21.588    12.594   1.00   14.19   C

ATOM    1621    C   TYR A 233    57.296    24.989    10.855   1.00   14.14   C

ATOM    1622    O   TYR A 233    56.893    25.639    11.837   1.00   14.22   O

ATOM    1623    N   ASP A 234    58.497    25.162    10.304   1.00   14.64   N

ATOM    1624    CA  ASP A 234    59.462    26.128    10.820   1.00   14.70   C

ATOM    1625    CB  ASP A 234    60.741    26.074    9.986    1.00   15.23   C

ATOM    1626    CG  ASP A 234    61.806    27.031    10.482   1.00   17.95   C

ATOM    1627    OD1 ASP A 234    62.134    27.038    11.693   1.00   17.66   O

ATOM    1628    OD2 ASP A 234    62.372    27.815    9.707    1.00   23.64   O

ATOM    1629    C   ASP A 234    58.902    27.550    10.842   1.00   15.14   C

ATOM    1630    O   ASP A 234    59.130    28.304    11.808   1.00   14.44   O

ATOM    1631    N   MET A 235    58.177    27.921    9.782    1.00   14.52   N

ATOM    1632    CA  MET A 235    57.585    29.248    9.679    1.00   15.77   C

ATOM    1633    CB  MET A 235    56.946    29.472    8.300    1.00   15.95   C

ATOM    1634    CG  MET A 235    57.955    29.567    7.157    1.00   19.29   C

ATOM    1635    SD  MET A 235    57.147    30.105    5.616    1.00   23.96   S

ATOM    1636    CE  MET A 235    56.577    28.752    5.093    1.00   24.70   C

ATOM    1637    C   MET A 235    56.535    29.503    10.756   1.00   15.44   C

ATOM    1638    O   MET A 235    56.551    30.545    11.395   1.00   15.28   O

ATOM    1639    N   VAL A 236    55.622    28.557    10.944   1.00   15.79   N

ATOM    1640    CA  VAL A 236    54.480    28.780    11.845   1.00   16.11   C

ATOM    1641    CB  VAL A 236    53.169    28.062    11.349   1.00   16.48   C

ATOM    1642    CG1 VAL A 236    52.709    28.622    9.995    1.00   15.52   C

ATOM    1643    CG2 VAL A 236    53.327    26.521    11.277   1.00   14.68   C

ATOM    1644    C   VAL A 236    54.808    28.422    13.295   1.00   17.29   C

ATOM    1645    O   VAL A 236    54.084    28.833    14.220   1.00   17.67   O

ATOM    1646    N   CYS A 237    55.901    27.673    13.503   1.00   17.50   N

ATOM    1647    CA  CYS A 237    56.276    27.261    14.863   1.00   18.98   C

ATOM    1648    CB  CYS A 237    56.400    25.735    14.986   1.00   18.51   C

ATOM    1649    SG  CYS A 237    54.825    24.891    14.842   1.00   22.03   S

ATOM    1650    C   CYS A 237    57.548    27.914    15.366   1.00   18.98   C

ATOM    1651    O   CYS A 237    57.788    27.936    16.562   1.00   18.75   O

ATOM    1652    N   GLY A 238    58.359    28.443    14.452   1.00   19.38   N

ATOM    1653    CA  GLY A 238    59.584    29.125    14.835   1.00   20.34   C

ATOM    1654    C   GLY A 238    60.776    28.206    14.966   1.00   21.28   C

ATOM    1655    O   GLY A 238    61.871    28.677    15.269   1.00   21.63   O

ATOM    1656    N   ASP A 239    60.572    26.906    14.743   1.00   21.89   N

ATOM    1657    CA  ASP A 239    61.662    25.904    14.741   1.00   23.14   C

ATOM    1658    CB  ASP A 239    62.038    25.466    16.161   1.00   24.31   C

ATOM    1659    CG  ASP A 239    63.557    25.367    16.363   1.00   28.93   C

ATOM    1660    OD1 ASP A 239    64.268    24.729    15.530   1.00   31.83   O

ATOM    1661    OD2 ASP A 239    64.126    25.919    17.333   1.00   34.08   O

ATOM    1662    C   ASP A 239    61.271    24.671    13.918   1.00   22.10   C

ATOM    1663    O   ASP A 239    60.110    24.508    13.582   1.00   22.05   O

ATOM    1664    N   ILE A 240    62.241    23.823    13.590   1.00   21.41   N

ATOM    1665    CA  ILE A 240    61.995    22.616    12.803   1.00   21.20   C

ATOM    1666    CB  ILE A 240    63.299    22.130    12.119   1.00   21.27   C

ATOM    1667    CG1 ILE A 240    64.418    21.934    13.162   1.00   22.95   C

ATOM    1668    CD1 ILE A 240    65.727    21.359    12.604   1.00   24.55   C

ATOM    1669    CG2 ILE A 240    63.711    23.113    11.020   1.00   22.14   C

ATOM    1670    C   ILE A 240    61.390    21.516    13.687   1.00   21.05   C

ATOM    1671   O   ILE A 240   61.628   21.507   14.896   1.00   20.43   O

ATOM    1672   N   PRO A 241   60.596   20.610   13.112   1.00   21.20   N

ATOM    1673   CA  PRO A 241   59.885   19.609   13.924   1.00   22.14   C

ATOM    1674   CB  PRO A 241   58.818   19.070   12.967   1.00   22.34   C

ATOM    1675   CG  PRO A 241   59.418   19.243   11.581   1.00   20.54   C

ATOM    1676   CD  PRO A 241   60.303   20.461   11.670   1.00   21.11   C

ATOM    1677   C   PRO A 241   60.762   18.466   14.413   1.00   23.21   C

ATOM    1678   O   PRO A 241   60.432   17.885   15.443   1.00   23.48   O

ATOM    1679   N   PHE A 242   61.843   18.143   13.699   1.00   24.34   N

ATOM    1680   CA  PHE A 242   62.625   16.949   13.999   1.00   25.31   C

ATOM    1681   CB  PHE A 242   62.503   15.894   12.881   1.00   24.74   C

ATOM    1682   CG  PHE A 242   61.097   15.596   12.440   1.00   22.55   C

ATOM    1683   CD1 PHE A 242   60.115   15.212   13.354   1.00   21.74   C

ATOM    1684   CE1 PHE A 242   58.812   14.916   12.923   1.00   21.18   C

ATOM    1685   CZ  PHE A 242   58.489   15.011   11.556   1.00   21.06   C

ATOM    1686   CE2 PHE A 242   59.467   15.392   10.642   1.00   20.29   C

ATOM    1687   CD2 PHE A 242   60.763   15.672   11.088   1.00   21.16   C

ATOM    1688   C   PHE A 242   64.099   17.286   14.169   1.00   27.27   C

ATOM    1689   O   PHE A 242   64.671   18.038   13.370   1.00   27.35   O

ATOM    1690   N   GLU A 243   64.716   16.692   15.186   1.00   29.13   N

ATOM    1691   CA  GLU A 243   66.149   16.849   15.428   1.00   31.65   C

ATOM    1692   CB  GLU A 243   66.404   17.361   16.849   1.00   32.51   C

ATOM    1693   CG  GLU A 243   65.779   18.723   17.153   1.00   37.83   C

ATOM    1694   CD  GLU A 243   66.521   19.895   16.505   1.00   43.98   C

ATOM    1695   OE1 GLU A 243   66.675   19.903   15.260   1.00   46.61   O

ATOM    1696   OE2 GLU A 243   66.941   20.824   17.241   1.00   46.61   O

ATOM    1697   C   GLU A 243   66.951   15.568   15.187   1.00   31.62   C

ATOM    1698   O   GLU A 243   68.096   15.630   14.759   1.00   32.81   O

ATOM    1699   N   HIS A 244   66.361   14.409   15.454   1.00   31.55   N

ATOM    1700   CA  HIS A 244   67.089   13.146   15.307   1.00   31.42   C

ATOM    1701   CB  HIS A 244   67.187   12.423   16.650   1.00   32.01   C

ATOM    1702   CG  HIS A 244   67.774   13.265   17.738   1.00   34.56   C

ATOM    1703   ND1 HIS A 244   67.014   13.790   18.763   1.00   36.67   N

ATOM    1704   CE1 HIS A 244   67.791   14.502   19.561   1.00   37.86   C

ATOM    1705   NE2 HIS A 244   69.026   14.462   19.087   1.00   37.93   N

ATOM    1706   CD2 HIS A 244   69.041   13.697   17.945   1.00   36.34   C

ATOM    1707   C   HIS A 244   66.482   12.235   14.243   1.00   30.37   C

ATOM    1708   O   HIS A 244   65.279   12.327   13.941   1.00   29.56   O

ATOM    1709   N   ASP A 245   67.326   11.360   13.689   1.00   29.19   N

ATOM    1710   CA  ASP A 245   66.909   10.373   12.691   1.00   28.54   C

ATOM    1711   CB  ASP A 245   68.005   9.315    12.473   1.00   28.34   C

ATOM    1712   CG  ASP A 245   69.208   9.853    11.726   1.00   28.71   C

ATOM    1713   OD1 ASP A 245   69.183   11.016   11.252   1.00   28.60   O

ATOM    1714   OD2 ASP A 245   70.242   9.174    11.572   1.00   30.07   O

ATOM    1715   C   ASP A 245   65.624   9.670    13.103   1.00   28.04   C

ATOM    1716   O   ASP A 245   64.724   9.485    12.284   1.00   27.65   O

ATOM    1717   N   GLU A 246   65.566   9.292    14.381   1.00   27.40   N

ATOM    1718   CA  GLU A 246   64.451   8.563    14.978   1.00   27.37   C

ATOM    1719   CB  GLU A 246   64.743   8.286    16.468   1.00   28.11   C

ATOM    1720   CG  GLU A 246   65.942   7.369    16.736   1.00   32.49   C

ATOM    1721   CD  GLU A 246   67.302   8.072    16.650   1.00   37.16   C

ATOM    1722   OE1 GLU A 246   67.413   9.255    17.037   1.00   39.44   O

ATOM    1723   OE2 GLU A 246   68.276   7.434    16.191   1.00   40.05   O

ATOM    1724   C   GLU A 246   63.128   9.318    14.844   1.00   26.19   C

ATOM    1725   O   GLU A 246   62.087   8.720    14.570   1.00   25.74   O

ATOM    1726   N   GLU A 247   63.178   10.630   15.054   1.00   24.84   N

ATOM    1727   CA  GLU A 247   61.997   11.473   14.925   1.00   24.64   C

ATOM    1728   CB  GLU A 247   62.228   12.861   15.550   1.00   24.76   C

ATOM    1729   CG  GLU A 247   62.600   12.823   17.029   1.00   27.07   C

ATOM    1730   CD  GLU A 247   63.106   14.164   17.539   1.00   31.82   C

ATOM    1731   OE1 GLU A 247   63.956   14.804   16.873   1.00   31.23   O

ATOM    1732   OE2 GLU A 247   62.653   14.582   18.623   1.00   35.62   O

ATOM    1733   C   GLU A 247   61.573   11.592   13.458   1.00   23.43   C

ATOM    1734   O   GLU A 247   60.388   11.491   13.151   1.00   22.84   O

ATOM    1735   N   ILE A 248   62.546   11.782   12.563   1.00   22.82   N

ATOM    1736   CA  ILE A 248   62.269   11.827   11.119   1.00   22.09   C

ATOM    1737   CB  ILE A 248   63.555   12.106   10.284   1.00   22.33   C

ATOM    1738   CG1 ILE  A 248   64.103   13.506  10.594   1.00   21.24   C

ATOM    1739   CD1 ILE  A 248   65.557   13.692  10.191   1.00   23.01   C

ATOM    1740   CG2 ILE  A 248   63.273   11.965  8.767    1.00   21.11   C

ATOM    1741   C   ILE  A 248   61.567   10.547  10.665   1.00   22.18   C

ATOM    1742   O   ILE  A 248   60.512   10.608  10.038   1.00   21.20   O

ATOM    1743   N   ILE  A 249   62.144   9.396   11.016   1.00   22.55   N

ATOM    1744   CA  ILE  A 249   61.595   8.083   10.646   1.00   23.21   C

ATOM    1745   CB  ILE  A 249   62.539   6.943   11.136   1.00   23.49   C

ATOM    1746   CG1 ILE  A 249   63.856   6.947   10.348   1.00   24.43   C

ATOM    1747   CD1 ILE  A 249   64.971   6.114   11.041   1.00   26.84   C

ATOM    1748   CG2 ILE  A 249   61.853   5.562   11.051   1.00   24.03   C

ATOM    1749   C   ILE  A 249   60.175   7.875   11.200   1.00   23.18   C

ATOM    1750   O   ILE  A 249   59.312   7.314   10.520   1.00   22.99   O

ATOM    1751   N   ARG  A 250   59.943   8.318   12.435   1.00   23.13   N

ATOM    1752   CA  ARG  A 250   58.614   8.204   13.044   1.00   23.60   C

ATOM    1753   CB  ARG  A 250   58.679   8.421   14.562   1.00   23.56   C

ATOM    1754   CG  ARG  A 250   57.356   8.162   15.290   1.00   24.55   C

ATOM    1755   CD  ARG  A 250   57.504   7.770   16.760   1.00   24.93   C

ATOM    1756   NE  ARG  A 250   56.208   7.638   17.430   1.00   25.45   N

ATOM    1757   CZ  ARG  A 250   55.636   8.594   18.168   1.00   25.98   C

ATOM    1758   NH1 ARG  A 250   56.234   9.770   18.349   1.00   24.37   N

ATOM    1759   NH2 ARG  A 250   54.459   8.373   18.733   1.00   26.41   N

ATOM    1760   C   ARG  A 250   57.621   9.159   12.375   1.00   23.56   C

ATOM    1761   O   ARG  A 250   56.468   8.802   12.165   1.00   23.53   O

ATOM    1762   N   GLY  A 251   58.089   10.357  12.022   1.00   23.63   N

ATOM    1763   CA  GLY  A 251   57.282   11.334  11.314   1.00   24.56   C

ATOM    1764   C   GLY  A 251   56.082   11.864  12.096   1.00   25.30   C

ATOM    1765   O   GLY  A 251   55.074   12.248  11.496   1.00   25.76   O

ATOM    1766   N   GLN  A 252   56.177   11.877  13.423   1.00   25.26   N

ATOM    1767   CA  GLN  A 252   55.082   12.373  14.263   1.00   25.84   C

ATOM    1768   CB  GLN  A 252   55.005   11.603  15.593   1.00   26.06   C

ATOM    1769   CG  GLN  A 252   53.796   11.937  16.488   1.00   29.12   C

ATOM    1770   CD  GLN  A 252   52.439   11.649  15.837   1.00   32.13   C

ATOM    1771   OE1 GLN  A 252   51.537   12.506  15.854   1.00   31.35   O

ATOM    1772   NE2 GLN  A 252   52.292   10.448  15.264   1.00   32.42   N

ATOM    1773   C   GLN  A 252   55.271   13.863  14.504   1.00   25.11   C

ATOM    1774   O   GLN  A 252   56.310   14.303  15.008   1.00   24.98   O

ATOM    1775   N   VAL  A 253   54.265   14.634  14.123   1.00   24.33   N

ATOM    1776   CA  VAL  A 253   54.351   16.085  14.196   1.00   24.36   C

ATOM    1777   CB  VAL  A 253   53.751   16.750  12.922   1.00   24.24   C

ATOM    1778   CG1 VAL  A 253   53.971   18.240  12.948   1.00   24.73   C

ATOM    1779   CG2 VAL  A 253   54.356   16.124  11.647   1.00   24.87   C

ATOM    1780   C   VAL  A 253   53.601   16.576  15.431   1.00   23.69   C

ATOM    1781   O   VAL  A 253   52.427   16.275  15.602   1.00   23.22   O

ATOM    1782   N   PHE  A 254   54.297   17.321  16.278   1.00   23.14   N

ATOM    1783   CA  PHE  A 254   53.683   17.993  17.403   1.00   23.19   C

ATOM    1784   CB  PHE  A 254   54.295   17.481  18.702   1.00   22.64   C

ATOM    1785   CG  APHE A 254   53.868   18.247  19.912   0.70   21.91   C

ATOM    1786   CG  BPHE A 254   53.915   16.067  18.997   0.30   22.47   C

ATOM    1787   CD1 APHE A 254   52.711   17.897  20.596   0.70   20.57   C

ATOM    1788   CD1 BPHE A 254   54.877   15.073  19.055   0.30   21.39   C

ATOM    1789   CE1 APHE A 254   52.308   18.608  21.724   0.70   18.82   C

ATOM    1790   CE1 BPHE A 254   54.517   13.772  19.304   0.30   20.97   C

ATOM    1791   CZ  APHE A 254   53.054   19.677  22.163   0.70   20.33   C

ATOM    1792   CZ  BPHE A 254   53.180   13.445  19.476   0.30   21.52   C

ATOM    1793   CE2 APHE A 254   54.214   20.045  21.486   0.70   20.58   C

ATOM    1794   CE2 BPHE A 254   52.207   14.421  19.400   0.30   21.67   C

ATOM    1795   CD2 APHE A 254   54.615   19.333  20.369   0.70   21.56   C

ATOM    1796   CD2 BPHE A 254   52.574   15.720  19.157   0.30   21.61   C

ATOM    1797   C   PHE  A 254   53.789   19.507  17.295   1.00   23.65   C

ATOM    1798   O   PHE  A 254   54.876   20.055  17.059   1.00   23.03   O

ATOM    1799   N   PHE  A 255   52.652   20.173  17.475   1.00   24.25   N

ATOM    1800   CA  PHE  A 255   52.600   21.636  17.448   1.00   24.57   C

ATOM    1801   CB  PHE  A 255   51.367   22.117  16.705   1.00   24.07   C

ATOM    1802   CG  PHE  A 255   51.421   21.819  15.250   1.00   22.93   C

ATOM    1803   CD1 PHE  A 255   51.972   22.743  14.368   1.00   20.88   C

ATOM    1804   CE1 PHE  A 255   52.048   22.466  13.018   1.00   18.91   C

ATOM    1805   CZ  PHE A 255   51.585   21.254   12.540  1.00   20.61   C

ATOM    1806   CE2 PHE A 255   51.047   20.307   13.426  1.00   19.19   C

ATOM    1807   CD2 PHE A 255   50.974   20.595   14.762  1.00   19.54   C

ATOM    1808   C   PHE A 255   52.668   22.239   18.830  1.00   25.43   C

ATOM    1809   O   PHE A 255   51.839   21.958   19.691  1.00   25.30   O

ATOM    1810   N   ARG A 256   53.701   23.057   19.015  1.00   26.64   N

ATOM    1811   CA  ARG A 256   54.026   23.713   20.274  1.00   27.50   C

ATOM    1812   CB  ARG A 256   55.556   23.791   20.412  1.00   28.35   C

ATOM    1813   CG  ARG A 256   56.282   24.268   19.116  1.00   31.19   C

ATOM    1814   CD  ARG A 256   57.825   24.203   19.164  1.00   35.66   C

ATOM    1815   NE  ARG A 256   58.346   23.171   18.257  1.00   38.13   N

ATOM    1816   CZ  ARG A 256   59.580   22.660   18.298  1.00   40.12   C

ATOM    1817   NH1 ARG A 256   60.466   23.080   19.204  1.00   40.47   N

ATOM    1818   NH2 ARG A 256   59.930   21.716   17.431  1.00   38.85   N

ATOM    1819   C   ARG A 256   53.444   25.122   20.255  1.00   27.08   C

ATOM    1820   O   ARG A 256   53.389   25.807   21.279  1.00   27.90   O

ATOM    1821   N   GLN A 257   53.023   25.546   19.068  1.00   26.07   N

ATOM    1822   CA  GLN A 257   52.369   26.834   18.871  1.00   25.36   C

ATOM    1823   CB  GLN A 257   53.126   27.643   17.803  1.00   25.81   C

ATOM    1824   CG  GLN A 257   54.514   28.095   18.215  1.00   29.91   C

ATOM    1825   CD  GLN A 257   54.493   29.381   19.019  1.00   35.63   C

ATOM    1826   OE1 GLN A 257   53.596   30.222   18.846  1.00   37.93   O

ATOM    1827   NE2 GLN A 257   55.480   29.545   19.901  1.00   37.58   N

ATOM    1828   C   GLN A 257   50.931   26.611   18.399  1.00   23.15   C

ATOM    1829   O   GLN A 257   50.618   25.574   17.821  1.00   22.57   O

ATOM    1830   N   ARG A 258   50.072   27.593   18.633  1.00   21.04   N

ATOM    1831   CA  ARG A 258   48.726   27.571   18.079  1.00   19.58   C

ATOM    1832   CB  ARG A 258   47.862   28.674   18.683  1.00   19.69   C

ATOM    1833   CG  ARG A 258   46.355   28.438   18.509  1.00   21.79   C

ATOM    1834   CD  ARG A 258   45.834   28.809   17.134  1.00   24.81   C

ATOM    1835   NE  ARG A 258   44.538   28.195   16.847  1.00   26.49   N

ATOM    1836   CZ  ARG A 258   43.844   28.395   15.725  1.00   27.04   C

ATOM    1837   NH1 ARG A 258   44.316   29.200   14.757  1.00   27.33   N

ATOM    1838   NH2 ARG A 258   42.677   27.789   15.570  1.00   25.64   N

ATOM    1839   C   ARG A 258   48.811   27.738   16.564  1.00   18.78   C

ATOM    1840   O   ARG A 258   49.282   28.759   16.074  1.00   18.29   O

ATOM    1841   N   VAL A 259   48.367   26.716   15.843  1.00   17.49   N

ATOM    1842   CA  VAL A 259   48.404   26.682   14.389  1.00   17.02   C

ATOM    1843   CB  VAL A 259   49.533   25.733   13.879  1.00   16.57   C

ATOM    1844   CG1 VAL A 259   49.472   25.544   12.361  1.00   15.19   C

ATOM    1845   CG2 VAL A 259   50.929   26.259   14.310  1.00   17.98   C

ATOM    1846   C   VAL A 259   47.043   26.171   13.920  1.00   16.99   C

ATOM    1847   O   VAL A 259   46.541   25.190   14.460  1.00   16.43   O

ATOM    1848   N   SER A 260   46.451   26.843   12.930  1.00   17.02   N

ATOM    1849   CA  SER A 260   45.141   26.451   12.398  1.00   17.31   C

ATOM    1850   CB  SER A 260   44.687   27.398   11.273  1.00   17.29   C

ATOM    1851   OG  SER A 260   45.399   27.137   10.073  1.00   17.50   O

ATOM    1852   C   SER A 260   45.145   25.005   11.916  1.00   17.62   C

ATOM    1853   O   SER A 260   46.182   24.484   11.518  1.00   17.40   O

ATOM    1854   N   SER A 261   43.974   24.367   11.957  1.00   17.98   N

ATOM    1855   CA  SER A 261   43.820   22.972   11.559  1.00   18.43   C

ATOM    1856   CB  SER A 261   42.398   22.499   11.855  1.00   18.46   C

ATOM    1857   OG  SER A 261   42.169   22.473   13.254  1.00   19.59   O

ATOM    1858   C   SER A 261   44.118   22.748   10.082  1.00   18.64   C

ATOM    1859   O   SER A 261   44.630   21.694   9.701   1.00   18.31   O

ATOM    1860   N   GLU A 262   43.780   23.729   9.256   1.00   19.27   N

ATOM    1861   CA  GLU A 262   44.102   23.659   7.829   1.00   20.49   C

ATOM    1862   CB  GLU A 262   43.461   24.807   7.058   1.00   21.45   C

ATOM    1863   CG  GLU A 262   42.033   24.525   6.627   1.00   27.18   C

ATOM    1864   CD  GLU A 262   41.304   25.782   6.184   1.00   35.25   C

ATOM    1865   OE1 GLU A 262   41.928   26.645   5.498   1.00   38.82   O

ATOM    1866   OE2 GLU A 262   40.101   25.915   6.522   1.00   39.29   O

ATOM    1867   C   GLU A 262   45.615   23.663   7.614   1.00   19.31   C

ATOM    1868   O   GLU A 262   46.131   22.851   6.853   1.00   18.98   O

ATOM    1869   N   CYS A 263   46.318   24.561   8.297   1.00   18.97   N

ATOM    1870   CA  CYS A 263   47.785   24.596   8.196   1.00   18.66   C

ATOM    1871   CB  CYS A 263   48.359   25.805   8.937   1.00   18.56   C

ATOM    1872   SG  CYS A 263   50.133   26.031   8.731   1.00   18.69   S

ATOM    1873   C   CYS A 263   48.385   23.275   8.703   1.00   18.45   C

ATOM    1874   O   CYS A 263   49.223   22.664   8.024   1.00   18.06   O

ATOM    1875   N   GLN A 264   47.932   22.827   9.873   1.00   18.01   N

ATOM    1876   CA  GLN A 264   48.389   21.553   10.434  1.00   18.32   C

ATOM    1877   CB  GLN A 264   47.650   21.210   11.748  1.00   17.97   C

ATOM    1878   CG  GLN A 264   48.085   22.034   12.955  1.00   18.25   C

ATOM    1879   CD  GLN A 264   47.598   21.447   14.282  1.00   20.77   C

ATOM    1880   OE1 GLN A 264   47.359   20.240   14.382  1.00   19.45   O

ATOM    1881   NE2 GLN A 264   47.464   22.299   15.304  1.00   19.10   N

ATOM    1882   C   GLN A 264   48.191   20.419   9.424   1.00   18.18   C

ATOM    1883   O   GLN A 264   49.068   19.581   9.252   1.00   18.03   O

ATOM    1884   N   HIS A 265   47.033   20.405   8.768   1.00   18.36   N

ATOM    1885   CA  HIS A 265   46.712   19.366   7.805   1.00   19.15   C

ATOM    1886   CB  HIS A 265   45.269   19.505   7.310   1.00   19.80   C

ATOM    1887   CG  HIS A 265   44.890   18.474   6.295   1.00   23.71   C

ATOM    1888   ND1 HIS A 265   45.147   18.627   4.948   1.00   27.52   N

ATOM    1889   CE1 HIS A 265   44.712   17.562   4.294   1.00   28.98   C

ATOM    1890   NE2 HIS A 265   44.190   16.720   5.170   1.00   29.95   N

ATOM    1891   CD2 HIS A 265   44.294   17.264   6.430   1.00   27.50   C

ATOM    1892   C   HIS A 265   47.701   19.383   6.624   1.00   18.47   C

ATOM    1893   O   HIS A 265   48.219   18.340   6.236   1.00   17.33   O

ATOM    1894   N   LEU A 266   47.973   20.577   6.089   1.00   17.86   N

ATOM    1895   CA  LEU A 266   48.891   20.717   4.968   1.00   17.70   C

ATOM    1896   CB  LEU A 266   48.925   22.167   4.440   1.00   17.79   C

ATOM    1897   CG  LEU A 266   49.889   22.490   3.277   1.00   16.98   C

ATOM    1898   CD1 LEU A 266   49.700   21.533   2.080   1.00   16.25   C

ATOM    1899   CD2 LEU A 266   49.731   23.941   2.832   1.00   16.33   C

ATOM    1900   C   LEU A 266   50.282   20.225   5.372   1.00   17.61   C

ATOM    1901   O   LEU A 266   50.906   19.443   4.642   1.00   17.30   O

ATOM    1902   N   ILE A 267   50.741   20.639   6.555   1.00   17.19   N

ATOM    1903   CA  ILE A 267   52.072   20.263   7.023   1.00   16.80   C

ATOM    1904   CB  ILE A 267   52.425   20.934   8.385   1.00   16.67   C

ATOM    1905   CG1 ILE A 267   52.702   22.433   8.196   1.00   15.36   C

ATOM    1906   CD1 ILE A 267   52.656   23.273   9.494   1.00   14.12   C

ATOM    1907   CG2 ILE A 267   53.626   20.245   9.024   1.00   15.66   C

ATOM    1908   C   ILE A 267   52.173   18.753   7.137   1.00   17.49   C

ATOM    1909   O   ILE A 267   53.119   18.156   6.618   1.00   16.97   O

ATOM    1910   N   ARG A 268   51.178   18.140   7.783   1.00   17.52   N

ATOM    1911   CA  ARG A 268   51.165   16.692   7.997   1.00   18.02   C

ATOM    1912   CB  ARG A 268   49.990   16.302   8.907   1.00   18.56   C

ATOM    1913   CG  ARG A 268   50.240   16.587   10.386  1.00   20.63   C

ATOM    1914   CD  ARG A 268   49.234   15.899   11.331  1.00   25.57   C

ATOM    1915   NE  ARG A 268   48.912   16.743   12.487  1.00   29.85   N

ATOM    1916   CZ  ARG A 268   49.629   16.737   13.585  1.00   31.14   C

ATOM    1917   NH1 ARG A 268   50.663   15.929   13.648  1.00   34.34   N

ATOM    1918   NH2 ARG A 268   49.331   17.507   14.615  1.00   30.34   N

ATOM    1919   C   ARG A 268   51.104   15.910   6.668   1.00   17.59   C

ATOM    1920   O   ARG A 268   51.676   14.833   6.544   1.00   16.65   O

ATOM    1921   N   TRP A 269   50.397   16.470   5.693   1.00   17.56   N

ATOM    1922   CA  TRP A 269   50.336   15.913   4.341   1.00   18.04   C

ATOM    1923   CB  TRP A 269   49.340   16.717   3.490   1.00   18.77   C

ATOM    1924   CG  TRP A 269   48.810   15.979   2.265   1.00   21.08   C

ATOM    1925   CD1 TRP A 269   49.030   14.662   1.914   1.00   22.56   C

ATOM    1926   NE1 TRP A 269   48.387   14.372   0.730   1.00   24.35   N

ATOM    1927   CE2 TRP A 269   47.716   15.491   0.301   1.00   23.34   C

ATOM    1928   CD2 TRP A 269   47.957   16.522   1.248   1.00   22.70   C

ATOM    1929   CE3 TRP A 269   47.377   17.781   1.033   1.00   23.10   C

ATOM    1930   CZ3 TRP A 269   46.576   17.970  -0.102   1.00   24.93   C

ATOM    1931   CH2 TRP A 269   46.351   16.922  -1.014   1.00   24.84   C

ATOM    1932   CZ2 TRP A 269   46.911   15.679  -0.829   1.00   23.75   C

ATOM    1933   C   TRP A 269   51.711   15.906   3.667   1.00   17.27   C

ATOM    1934   O   TRP A 269   52.137   14.870   3.149   1.00   16.99   O

ATOM    1935   N   CYS A 270   52.400   17.056   3.687   1.00   16.34   N

ATOM    1936   CA  CYS A 270   53.759   17.173   3.134   1.00   16.21   C

ATOM    1937   CB  CYS A 270   54.294   18.607   3.275   1.00   15.97   C

ATOM    1938   SG  CYS A 270   53.427   19.842   2.287   1.00   16.89   S

ATOM    1939   C   CYS A 270   54.742   16.241   3.824    1.00   16.04   C

ATOM    1940   O   CYS A 270   55.711   15.774   3.195    1.00   15.33   O

ATOM    1941   N   LEU A 271   54.488   15.978   5.112    1.00   15.59   N

ATOM    1942   CA  LEU A 271   55.357   15.124   5.907    1.00   16.36   C

ATOM    1943   CB  LEU A 271   55.574   15.727   7.304    1.00   15.90   C

ATOM    1944   CG  LEU A 271   56.248   17.116   7.361    1.00   16.31   C

ATOM    1945   CD1 LEU A 271   56.473   17.592   8.793    1.00   13.91   C

ATOM    1946   CD2 LEU A 271   57.590   17.113   6.570    1.00   14.64   C

ATOM    1947   C   LEU A 271   54.861   13.667   6.010    1.00   16.92   C

ATOM    1948   O   LEU A 271   55.190   12.969   6.976    1.00   17.11   O

ATOM    1949   N   ALA A 272   54.085   13.217   5.021    1.00   17.22   N

ATOM    1950   CA  ALA A 272   53.627   11.819   4.971    1.00   18.16   C

ATOM    1951   CB  ALA A 272   52.691   11.581   3.798    1.00   18.05   C

ATOM    1952   C   ALA A 272   54.839   10.921   4.852    1.00   18.59   C

ATOM    1953   O   ALA A 272   55.768   11.216   4.083    1.00   18.17   O

ATOM    1954   N   LEU A 273   54.835   9.835    5.621    1.00   19.19   N

ATOM    1955   CA  LEU A 273   55.953   8.894    5.630    1.00   19.94   C

ATOM    1956   CB  LEU A 273   55.754   7.832    6.728    1.00   20.56   C

ATOM    1957   CG  LEU A 273   56.079   8.298    8.162    1.00   21.18   C

ATOM    1958   CD1 LEU A 273   55.894   7.176    9.193    1.00   21.79   C

ATOM    1959   CD2 LEU A 273   57.491   8.889    8.262    1.00   20.34   C

ATOM    1960   C   LEU A 273   56.178   8.254    4.258    1.00   20.58   C

ATOM    1961   O   LEU A 273   57.322   8.138    3.800    1.00   20.82   O

ATOM    1962   N   ARG A 274   55.090   7.849    3.605    1.00   20.78   N

ATOM    1963   CA  ARG A 274   55.164   7.292    2.259    1.00   21.86   C

ATOM    1964   CB  ARG A 274   53.968   6.373    1.955    1.00   22.23   C

ATOM    1965   CG  ARG A 274   53.714   5.266    2.975    1.00   27.91   C

ATOM    1966   CD  ARG A 274   52.588   4.263    2.576    1.00   35.10   C

ATOM    1967   NE  ARG A 274   52.637   3.917    1.150    1.00   40.44   N

ATOM    1968   CZ  ARG A 274   51.914   2.962    0.564    1.00   44.04   C

ATOM    1969   NH1 ARG A 274   51.061   2.223    1.275    1.00   45.20   N

ATOM    1970   NH2 ARG A 274   52.047   2.741   -0.742    1.00   44.81   N

ATOM    1971   C   ARG A 274   55.226   8.418    1.227    1.00   20.85   C

ATOM    1972   O   ARG A 274   54.312   9.249    1.157    1.00   20.77   O

ATOM    1973   N   PRO A 275   56.297   8.452    0.435    1.00   20.06   N

ATOM    1974   CA  PRO A 275   56.479   9.502   -0.576    1.00   20.15   C

ATOM    1975   CB  PRO A 275   57.684   9.007   -1.384    1.00   19.41   C

ATOM    1976   CG  PRO A 275   58.448   8.169   -0.409    1.00   19.87   C

ATOM    1977   CD  PRO A 275   57.432   7.509    0.469    1.00   20.03   C

ATOM    1978   C   PRO A 275   55.245   9.709   -1.474    1.00   20.50   C

ATOM    1979   O   PRO A 275   54.842   10.860  -1.692    1.00   20.44   O

ATOM    1980   N   SER A 276   54.650   8.618   -1.966    1.00   20.58   N

ATOM    1981   CA  SER A 276   53.454   8.693   -2.811    1.00   20.56   C

ATOM    1982   CB  SER A 276   53.146   7.323   -3.430    1.00   20.69   C

ATOM    1983   OG  SER A 276   52.516   6.487   -2.479    1.00   22.25   O

ATOM    1984   C   SER A 276   52.219   9.234   -2.067    1.00   20.21   C

ATOM    1985   O   SER A 276   51.232   9.612   -2.697    1.00   20.43   O

ATOM    1986   N   ASP A 277   52.264   9.266   -0.737    1.00   19.88   N

ATOM    1987   CA  ASP A 277   51.173   9.875    0.027    1.00   19.72   C

ATOM    1988   CB  ASP A 277   51.093   9.311    1.443    1.00   19.57   C

ATOM    1989   CG  ASP A 277   50.404   7.945    1.501    1.00   21.58   C

ATOM    1990   OD1 ASP A 277   49.751   7.540    0.504    1.00   20.40   O

ATOM    1991   OD2 ASP A 277   50.470   7.222    2.522    1.00   21.84   O

ATOM    1992   C   ASP A 277   51.266   11.407   0.085    1.00   19.39   C

ATOM    1993   O   ASP A 277   50.295   12.068   0.483    1.00   20.39   O

ATOM    1994   N   ARG A 278   52.413   11.962  -0.308    1.00   18.14   N

ATOM    1995   CA  ARG A 278   52.633   13.408  -0.252    1.00   17.60   C

ATOM    1996   CB  ARG A 278   54.137   13.740  -0.277    1.00   17.19   C

ATOM    1997   CG  ARG A 278   54.859   13.330   1.009    1.00   16.29   C

ATOM    1998   CD  ARG A 278   56.388   13.456   0.995    1.00   15.61   C

ATOM    1999   NE  ARG A 278   56.954   12.458   1.908    1.00   15.33   N

ATOM    2000   CZ  ARG A 278   58.152   11.885   1.769    1.00   15.76   C

ATOM    2001   NH1 ARG A 278   58.965   12.239   0.770    1.00   13.75   N

ATOM    2002   NH2 ARG A 278   58.541   10.966   2.649    1.00   13.90   N

ATOM    2003   C   ARG A 278   51.908   14.104  -1.391    1.00   17.58   C

ATOM    2004   O   ARG A 278   51.716   13.506  -2.466    1.00   17.77   O

ATOM    2005   N   PRO A 279   51.508   15.357  -1.166    1.00   16.97   N

ATOM    2006   CA  PRO A 279   50.820   16.142   -2.192   1.00   16.86   C

ATOM    2007   CB  PRO A 279   50.364   17.387   -1.415   1.00   17.33   C

ATOM    2008   CG  PRO A 279   51.426   17.533   -0.313   1.00   16.46   C

ATOM    2009   CD  PRO A 279   51.685   16.125    0.088   1.00   16.42   C

ATOM    2010   C   PRO A 279   51.768   16.573   -3.290   1.00   17.64   C

ATOM    2011   O   PRO A 279   52.967   16.757   -3.021   1.00   17.91   O

ATOM    2012   N   THR A 280   51.245   16.735   -4.507   1.00   17.35   N

ATOM    2013   CA  THR A 280   51.998   17.353   -5.593   1.00   17.56   C

ATOM    2014   CB  THR A 280   51.284   17.108   -6.937   1.00   17.70   C

ATOM    2015   OG1 THR A 280   49.989   17.716   -6.885   1.00   18.13   O

ATOM    2016   CG2 THR A 280   50.976   15.600   -7.152   1.00   18.27   C

ATOM    2017   C   THR A 280   52.048   18.864   -5.326   1.00   18.09   C

ATOM    2018   O   THR A 280   51.342   19.358   -4.427   1.00   18.12   O

ATOM    2019   N   PHE A 281   52.838   19.600   -6.113   1.00   18.50   N

ATOM    2020   CA  PHE A 281   52.870   21.066   -6.000   1.00   19.56   C

ATOM    2021   CB  PHE A 281   53.863   21.702   -6.994   1.00   19.97   C

ATOM    2022   CG  PHE A 281   55.322   21.369   -6.721   1.00   22.52   C

ATOM    2023   CD1 PHE A 281   55.834   21.383   -5.433   1.00   25.27   C

ATOM    2024   CE1 PHE A 281   57.198   21.070   -5.177   1.00   26.96   C

ATOM    2025   CZ  PHE A 281   58.040   20.748   -6.235   1.00   29.27   C

ATOM    2026   CE2 PHE A 281   57.535   20.748   -7.553   1.00   28.17   C

ATOM    2027   CD2 PHE A 281   56.183   21.061   -7.781   1.00   26.44   C

ATOM    2028   C   PHE A 281   51.474   21.656   -6.211   1.00   19.44   C

ATOM    2029   O   PHE A 281   51.064   22.559   -5.481   1.00   19.75   O

ATOM    2030   N   GLU A 282   50.742   21.119   -7.188   1.00   18.94   N

ATOM    2031   CA  GLU A 282   49.396   21.592   -7.492   1.00   19.12   C

ATOM    2032   CB  GLU A 282   48.851   20.940   -8.787   1.00   19.45   C

ATOM    2033   CG  GLU A 282   47.360   21.133   -9.034   1.00   21.47   C

ATOM    2034   CD  GLU A 282   46.874   20.578   -10.387  1.00   26.22   C

ATOM    2035   OE1 GLU A 282   47.449   19.584   -10.886  1.00   26.51   O

ATOM    2036   OE2 GLU A 282   45.901   21.136   -10.951  1.00   25.95   O

ATOM    2037   C   GLU A 282   48.454   21.369   -6.307   1.00   18.61   C

ATOM    2038   O   GLU A 282   47.648   22.248   -5.986   1.00   18.93   O

ATOM    2039   N   GLU A 283   48.558   20.219   -5.640   1.00   17.63   N

ATOM    2040   CA  GLU A 283   47.693   19.956   -4.485   1.00   17.55   C

ATOM    2041   CB  GLU A 283   47.744   18.489   -4.076   1.00   17.90   C

ATOM    2042   CG  GLU A 283   46.951   17.556   -4.989   1.00   18.94   C

ATOM    2043   CD  GLU A 283   47.298   16.099   -4.752   1.00   21.25   C

ATOM    2044   OE1 GLU A 283   48.463   15.806   -4.453   1.00   21.74   O

ATOM    2045   OE2 GLU A 283   46.399   15.240   -4.852   1.00   26.34   O

ATOM    2046   C   GLU A 283   47.994   20.850   -3.277   1.00   16.99   C

ATOM    2047   O   GLU A 283   47.090   21.208   -2.519   1.00   16.78   O

ATOM    2048   N   ILE A 284   49.260   21.208   -3.109   1.00   16.34   N

ATOM    2049   CA  ILE A 284   49.645   22.147   -2.057   1.00   16.23   C

ATOM    2050   CB  ILE A 284   51.182   22.296   -1.977   1.00   15.68   C

ATOM    2051   CG1 ILE A 284   51.837   20.997   -1.492   1.00   15.14   C

ATOM    2052   CD1 ILE A 284   53.373   20.968   -1.576   1.00   13.98   C

ATOM    2053   CG2 ILE A 284   51.552   23.488   -1.074   1.00   15.67   C

ATOM    2054   C   ILE A 284   49.003   23.507   -2.320   1.00   16.48   C

ATOM    2055   O   ILE A 284   48.371   24.076   -1.447   1.00   16.43   O

ATOM    2056   N   GLN A 285   49.162   24.009   -3.539   1.00   16.57   N

ATOM    2057   CA  GLN A 285   48.677   25.335   -3.872   1.00   17.32   C

ATOM    2058   CB  GLN A 285   49.376   25.867   -5.124   1.00   16.61   C

ATOM    2059   CG  GLN A 285   50.848   26.173   -4.858   1.00   16.82   C

ATOM    2060   CD  GLN A 285   51.485   26.941   -5.984   1.00   16.61   C

ATOM    2061   OE1 GLN A 285   51.643   26.408   -7.087   1.00   16.49   O

ATOM    2062   NE2 GLN A 285   51.822   28.204   -5.731   1.00   12.74   N

ATOM    2063   C   GLN A 285   47.153   25.426   -3.998   1.00   17.59   C

ATOM    2064   O   GLN A 285   46.596   26.520   -3.882   1.00   17.62   O

ATOM    2065   N   ASN A 286   46.495   24.292   -4.231   1.00   17.76   N

ATOM    2066   CA  ASN A 286   45.038   24.227   -4.189   1.00   18.67   C

ATOM    2067   CB  ASN A 286   44.507   23.196   -5.199   1.00   19.01   C

ATOM    2068   CG  ASN A 286   44.599   23.683   -6.644   1.00   20.31   C

ATOM    2069   OD1 ASN A 286   44.581   24.890   -6.923   1.00   21.12   O

ATOM    2070   ND2 ASN A 286   44.697   22.746   -7.566   1.00   21.21   N

ATOM    2071   C   ASN A 286   44.473   23.948   -2.787   1.00   19.15   C

ATOM    2072   O   ASN A 286   43.253   23.959   -2.585   1.00   18.66   O

Claims (119)

1.用于得到结合PIM-1的改良配基的方法，包括

确定结合PIM-1、并且与PIM-1残基49、52、65、67、121、128、和186中的一个或者多个相互作用的化合物的衍生物，是否以比所述化合物更高的亲和性或者更高的特异性或者两者结合PIM-1，其中以更高的亲和性或者更高的特异性或者两者进行结合表明所述衍生物是改良配基。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述衍生物具有比所述化合物高至少10倍的亲和性或者特异性或者两者。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述衍生物具有比所述化合物高至少100倍的亲和性或者特异性或者两者。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式I、式II、或者式III的化学结构。

5.用于开发对PIM-1具有特异性的配基的方法，包括

确定结合多种激酶的化合物的衍生物，是否比所述化合物对PIM-1具有更高的特异性。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物结合PIM-1的亲和性，比结合所述多种激酶中的任意一个，高至少10倍。

7.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的至少一个相互作用。

8.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物是式I，式II，或者式III的化合物。

9.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物与所述多种激酶微弱地结合。

10.开发结合PIM-1的配基的方法，包括

鉴定结合PIM-1的结合位点的一个或者多个化合物为分子架构；

在与PIM-1形成的共晶体中，确定至少一个分子架构的定向；并且

鉴定所述分子架构的化学结构，当经过修饰后，改变了分子架构和PIM-1之间的结合亲和性或者结合特异性或者两者；并且

合成配基，其中分子架构中的一个或者多个化学结构经过修饰，以便提供具有改变的结合亲和性或者结合特异性或者两者的结合PIM-1的配基。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述分子架构是微弱结合化合物。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述分子架构结合多种激酶。

13.如权利要求10所述的方法，其中所述分子架构与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的一个或者多个相互作用。

14.如权利要求10所述的方法，其中所述分子架构具有式I、式II、或者式III的化学结构。

15.开发具有增加的PIM特异性的配基的方法，包括

测定激酶结合化合物之衍生物的增加的PIM特异性，其中增加的特异性表示所述衍生物是具有增加的PIM特异性的配基。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述激酶结合化合物结合至少5种不同的人激酶。

17.如权利要求15所述的方法，其中所述激酶结合化合物结合至少10种不同的人激酶。

18.如权利要求15所述的方法，其中所述PIM是PIM-1，PIM-2，PIM-3，或者PIM-1，PIM-2，PIM-3中的至少两个的任意组合。

19.鉴定结合PIM-1的配基的方法，包括

确定包括选自式I、式II、或者式III的核心结构的衍生化合物，是否以相比于母体化合物，以改变的结合亲和性或者特异性或者两者结合PIM-1。

20.确定激酶结构的方法，包括

从PIM-1结构的电子展示产生同源模型。

21.如权利要求20的方法，其中所述产生包括

鉴定PIM-1与所述激酶之间的保守氨基酸残基；

转移在所述PIM结构中的多个保守氨基酸的原子坐标，至所述激酶相对应的氨基酸上，以便提供所述激酶的粗略结构；并且

应用在所述激酶中的剩余氨基酸残基的结构的电子展示，构建展示所述激酶的剩余部分的结构。

22.如权利要求21的方法，进一步包括配合所述同源模型，至来自所述激酶的一个或者多个晶体的低分辨率x-射线衍射数据。

23.如权利要求21的方法，其中来自表1的保守残基的坐标被利用。

24.如权利要求21的方法，其中来自突变的PIM-1的保守残基的坐标被利用。

25.如权利要求24的方法，其中所述突变的PIM-1包含P123M突变。

26.PIM-1和PIM-1结合化合物的共晶体。

27.如权利要求26的共晶体，其中所述结合化合物与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的至少一个残基相互作用。

28.如权利要求26的共晶体，其中所述结合化合物具有式I，式II，或者式III的化学结构。

29.如权利要求26的共晶体，其中所述共晶体是在X-射线束下。

30.PIM-1的结晶形式

31.如权利要求30的结晶形式，具有表1中所描述的坐标。

32.如权利要求30的结晶形式，包含一个或者更多个重金属原子。

33.如权利要求30的结晶形式，其中所述结晶形式包含PIM-1与结合化合物的共晶体。

34.如权利要求33的结晶形式，其中所述结合化合物与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的一个或者多个相互作用。

35.如权利要求34的结晶形式，其中所述共晶体是在X-射线束下。

36.如权利要求30的结晶形式，其中所述结晶形式是在X-射线束下。

37.如权利要求30的结晶形式，其中所述PIM-1是突变的。

38.如权利要求37的结晶形式，其中所述PIM-1包含P123M突变。

39.得到PIM-1晶体的方法，包括将PIM-1蛋白，以5-20mg/ml的浓度，置于结晶条件下，基本相当于Hampton筛选1的条件2，7，14，17，23，25，29，36，44，或者49，放置足够的时间，用于晶体形成。

40.如权利要求39的方法，进一步包括优化所述结晶条件。

41.如权利要求37的方法，其中所述结晶条件是选自包括以下的组：0.2MLiCl，0.1M Tris pH8.5，5-15％聚乙二醇4000；0.4-0.9M三水合乙酸钠pH6.5，0.1M咪唑；0.2-0.7M酒石酸钠钾，00.1M MES缓冲液pH6.5；和0.25M甲酸镁。

42.如权利要求39的方法，其中所述PIM-1是硒-甲硫氨酸标记的PIM-1。

43.如权利要求39的方法，其中所述PIM-1是突变的。

44.如权利要求43的方法，其中所述PIM-1包含P123M突变。

45.得到PIM-1与结合化合物的共晶体的方法，包括将PIM-1蛋白，以5-20mg/ml的浓度，置于结晶条件下，基本相当于Hampton筛选1的条件2，7，14，17，23，25，29，36，44，或者49，在存在结合化合物的条件下，放置足够的时间，用于晶体形成。

46.如权利要求45的方法，其中所述结合化合物被加入到所述蛋白质中，至终浓度为0.5到1.0mM。

47.如权利要求46的方法，其中所述结合化合物是在二甲基亚砜溶液中。

48.如权利要求45的方法，其中所述结晶条件是0.4-0.9M三水合乙酸钠pH6.5，0.1M的咪唑；或者0.2-0.7M酒石酸钠钾，00.1M MES缓冲液pH6.5。

49.调节PIM-1活性的方法，包括

让PIM-1与结合PIM-1的化合物接触，并且与残基49，52，65，67，121，128，和186残基中的超过一个相互作用。

50.如权利要求49的方法，其中所述化合物是式I，式II，或者式III的化合物。

51.如权利要求49的方法，其中所述化合物是在200μM或者更低的浓度下。

52.治疗患有以异常PIM-1活性为特征的疾病或者病症的患者的方法，包括

给所述病人，施用与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的一个或者多个相互作用的化合物。

53.如权利要求52的方法，其中所述化合物是式I，式II，或者式III的化合物。

54.如权利要求50的方法，其中所述疾病或者病症是癌症。

55.如权利要求52的方法，其中所述疾病或者病症是发炎性疾病或者病症。

56.PIM-1的晶体结构的电子展示。

57.如权利要求56的电子展示，含有原子坐标展示，对应于表1所列坐标。

58.如权利要求56的电子展示，包括图解展示。

59.如权利要求56的图解展示，其中利用了突变的PIM-1的原子坐标。

60.如权利要求59的电子展示，其中所述突变的PIM-1含有P123M突变。

61.如权利要求59的电子展示，含有原子坐标展示，对应于列在表1中的坐标，是经过用甲硫氨酸的坐标置换在第123位的脯氨酸的坐标而被修饰。

62.PIM-1的结合位点的电子展示。

63.如权利要求62的电子展示，包括PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186的展示。

64.如权利要求62的电子展示，包括结合位点的表面轮廓。

65.如权利要求62的电子展示，包括多个保守氨基酸残基的结合特征的展示。

66.如权利要求62的电子展示，进一步包括在PIM-1结合位点的结合化合物的电子展示。

67.如权利要求62的电子展示，其中所述PIM-1是突变的PIM-1。

68.如权利要求67的电子展示，其中所述PIM-1是用甲硫氨酸替换第123位的脯氨酸而被突变的。

69.基于激酶的同源模型的PIM-1的电子展示。

70.如权利要求69的电子展示，其中所述同源模型利用了表1的保守残基的原子坐标。

71.如权利要求69的电子展示，其中利用了突变的PIM-1的原子坐标。

72.如权利要求71的电子展示，其中所述突变的PIM-1包含P123M突变。

73.修饰的PIM-1晶体结构的电子展示，包括

修饰的PIM-1的原子坐标的电子展示。

74.如权利要求73的电子展示，包括表1的原子坐标，是经过在PIM-1残基123位、用甲硫氨酸的原子坐标置换脯氨酸的原子坐标而修饰。

75.如权利要求73的电子展示，其中所述修饰的PIM-1包括C-末端的缺失，或者N-末端的缺失或者两者。

76.开发生物制剂的方法，包括

分析PIM-1结构，并且鉴定用于形成所述生物制剂的至少一个亚结构。

77.如权利要求76的方法，其中所述亚结构包括表位，并且所述方法进一步包括开发针对所述表位的抗体。

78.如权利要求76的方法，其中所述亚结构包括预计提供改变的活性的突变位点，并且所述方法进一步包括在所述位点产生突变，从而提供修饰的PIM-1。

79.如权利要求76的方法，其中所述亚结构包括用于粘附分离部分的粘附点。

80.如权利要求79的方法，其中所述分离部分是选自肽，多肽，固相材料，接头和标记物。

81.如权利要求79的方法，进一步包括粘附所述分离部分。

82.鉴定潜在的PIM-1结合化合物的方法，包括

将化合物的至少一个电子展示，配合在PIM-1结合位点的电子展示中。

83.如权利要求82的方法，其中PIM-1结合位点的所述电子展示是由表1中说明的原子结构坐标定义的。

84.如权利要求83的方法，包括

去除与PIM-1复合的化合物的计算机展示，并且将来自计算机数据库的化合物的计算机展示与PIM-1活性位点的计算机展示配合；并且

基于几何学有利配合以及能量学有利互补相互作用，鉴定与所述活性位点最适合的化合物，作为潜在的结合化合物。

85.如权利要求83的方法，包括

通过一个或者多个化学基团的删除或者添加或者两者，修饰与PIM-1复合的化合物的计算机展示；

配合来自计算机数据库的化合物的计算机展示与PIM-1的活性位点的计算机展示；并且

基于几何学有利配合以及能量学有利互补相互作用，鉴定最适合所述活性位点的化合物，作为潜在的结合化合物。

86.如权利要求83的方法，包括

去除与PIM-1复合的化合物的计算机展示并且；

应用化合物搜索计算机程序，搜索数据库，寻找与所述化合物具有结构相似性的化合物，或者，应用化合物构建计算机程序，用相似的化学结构替换所述化合物的部分。

87.如权利要求83的方法，其中与PIM-1复合的所述化合物是式I、式II、或者式III的一种化合物。

88.如权利要求82的方法，其中所述配合包括确定所述化合物是否将与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的一个或者多个相互作用。

89.粘附激酶结合化合物至粘附组分的方法，包括

对于所述粘附组分与激酶结合化合物的粘附，鉴定能量学允许的位点；并且

在所述能量学允许的位点，粘附所述化合物或者其衍生物至所述粘附组分。

90.如权利要求89的方法，其中所述粘附组分是用于粘附至固相介质的接头，并且所述方法进一步包括，通过粘附于所述能量学允许位点的接头，粘附所述化合物或者其衍生物至固相介质。

91.如权利要求89的方法，其中所述激酶是PIM-1激酶。

92.如权利要求89的方法，其中所述激酶包括与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的至少一个相匹配的保守残基。

93.如权利要求90的方法，其中所述接头是一个无痕接头。

94.如权利要求90的方法，其中所述激酶结合化合物或者其衍生物是在粘附于所述固相介质的接头上合成的。

95.如权利要求94方法，其中多种所述化合物或者衍生物是以组合合成方式合成的。

96.如权利要求90的方法，其中所述化合物对于所述固相介质的粘附提供了亲和介质。

97.如权利要求89的方法，其中所述粘附组分包括标记物。

98.如权利要求97的方法，其中所述标记物包括荧光团。

99.修饰的化合物，包括

式I，式II，或者式III的化合物，其上粘附有接头部分。

100.如权利要求99的化合物，为了所述修饰化合物结合PIM-1，其中所述接头是粘附于能量学允许位点。

101.如权利要求99的化合物，其中所述接头粘附于固相。

102.如权利要求99的化合物，其中所述接头包括或者粘附于标记物。

103.如权利要求99的化合物，其中所述接头是无痕接头。

104.修饰的PIM-1多肽，包括P123M修饰。

105.如权利要求104的修饰的PIM-1多肽，其中所述多肽包括全长PIM-1多肽。

106.如权利要求104的修饰的PIM-1多肽，其中所述多肽包括修饰的PIM-1结合位点。

107.如权利要求104的修饰的PIM-1多肽，其中所述多肽包括至少50个相邻氨基酸残基，源自PIM-1序列，包括所述P123M修饰。

108.如权利要求104的修饰的PIM-1多肽，包括全长PIM-1。

109.开发针对包括与PIM-1残基49、52、65、67、121、128和186中的一个或者更多个相匹配的保守残基的激酶的配基的方法，包括

确定式I，式II，或者式III的化合物是否结合所述激酶。

110.如权利要求109的方法，其中所述激酶包括与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186中的至少两个相匹配的保守残基。

111.如权利要求109的方法，其中所述激酶包括与PIM-1残基49，52，65，67，121，128，和186相匹配的保守残基。

112.如权利要求109的方法，进一步包括确定是否所述化合物调节所述激酶。

113.如权利要求109的方法，其中所述确定包括在所述激酶的结合位点计算机配合所述化合物。

114.如权利要求109的方法，进一步包括所述激酶与所述化合物形成共晶体。

115.如权利要求114的方法，进一步包括确定所述化合物与所述激酶的结合定向。

116.如权利要求109的方法，其中所述激酶与全长PIM-1具有至少25％序列同一性。

117.治疗PIM-1相关疾病的方法，包括

给患有PIM-1相关疾病或者处于PIM-1相关疾病的风险下的患者，施用治疗量的2-苯基氨基嘧啶化合物或者吡啶-[2，3-d]嘧啶化合物。

118.如权利要求117的方法，其中所述化合物是甲磺酸伊马替尼或者其衍生物。

119.如权利要求117的方法，其中所述化合物是

或者其衍生物。

Images