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CN1305471A - 二氢嘧啶类化合物 - Google Patents

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CN1305471A
CN1305471A CN99807495A CN99807495A CN1305471A CN 1305471 A CN1305471 A CN 1305471A CN 99807495 A CN99807495 A CN 99807495A CN 99807495 A CN99807495 A CN 99807495A CN 1305471 A CN1305471 A CN 1305471A
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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物。本发明还涉及制备通式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物的方法,以及通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物作为药物的应用,尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。

Description

二氢嘧啶类化合物
本发明涉及新的二氢嘧啶化合物，其制备方法，其作为药物的应用、尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。
EP103796A2中公开了具有心血管作用的二氢嘧啶类化合物。
本发明提供了通式(I)新的二氢嘧啶化合物、或其异构体(Ia)
Figure A9980749500232
和它们的盐，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、吡啶基、具有3-6个碳原子的环烷基、或者代表下式所示基团
Figure A9980749500241
或
Figure A9980749500242
其中上述环系可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基或卤素取代，和/或上述环系可任选被式-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10、SO2-CF3、和-A-CH2-R11所示基团取代，其中R6代表可任选被卤素取代的苯基，R7、R8、R9和R10相同或不同，并分别代表氢、苯基、羟基取代苯基、羟基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羟基取代苯基取代，A代表O、S、SO或SO2，R11代表可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代的苯基：卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基，R2代表式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X代表一个键或氧，R12代表氢，直链或支链(C1-C6)-烷氧基羰基，或直链、支链或环状饱和或不饱和(C1-C8)-烃基，其中所述烃基可任选含有1个或2个选自O、CO、NH、-NH-(C1-C4)-烷基、-N-((C1-C4)-烷基)2、S和SO2的相同或不同杂链单元，并且可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或式-NR15R16所示基团取代，其中R15和R16相同或不同，并分别代表氢、苄基或(C1-C6)-烷基，R13和R14相同或不同，并分别代表氢、(C1-C6)-烷基、或具有3-6个碳原子的环烷基，R3代表氢、氨基或代表式
Figure A9980749500251
所示基团，或代表甲酰基、氰基、三氟甲基或吡啶基，或代表具有最高达8个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：具有6-10个碳原子的芳氧基、叠氮基、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、5-7元杂环、(C1-C6)-烷硫基和(C1-C6)-烷氧基，所述烷氧基可被叠氮基或氨基取代，和/或所述烃基被三唑基取代，该三唑基可被(C1-C6)-烷氧基羰基取代最高达3次，和/或所述烃基可被式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示基团取代，其中a代表0或1，R17和R18相同或不同，并分别代表氢或芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基，或代表可任选被下述基团取代的(C1-C6)-烷基：(C1-C6)-烷氧基羰基、羟基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基可任选被选自羟基、羧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的相同或不同取代基单取代或多取代，或该(C1-C6)-烷基可任选被式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示基团取代，或者R17和R18与氮原子一起形成吗啉、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3代表可任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500261
所示基团，R4代表氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、苯甲酰基、或代表具有2-6个碳原子的酰基，R5代表被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达3次的吡啶基：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷硫基、烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、硝基、(C1-C6)-烷基氨基和(C1-C6)二烷基氨基。
在本发明说明书中，具有3-6个碳原子的环烷基或(C3-C6)-环烷基代表环丙基、环戊基、环丁基或环己基。优选环戊基或环己基。
芳基通常代表具有6-10个碳原子的芳基。优选的芳基是苯基和萘基。
在本发明说明书中，(C1-C6)-酰基代表具有1-6个碳原子的直链或支链酰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链酰基。特别优选的酰基是乙酰基和丙酰基。
在本发明说明书中，(C1-C6)-烷基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
在本发明说明书中，(C2-C6)-链烯基代表具有2-5个碳原子的直链或支链烯基。优选具有3-5个碳原子的直链或支链烯基。可提及的实例有：乙烯基、丙烯基、烷基、正戊烯基和正己烯基。
在本发明说明书中，(C1-C6)-烷氧基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例有：甲氧基、乙氧基和丙氧基。
在本发明说明书中，(C1-C6)-烷硫基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷硫基。可提及的实例有甲硫基、乙硫基和丙硫基。
在本发明说明书中，(C1-C6)-烷氧基羰基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。可提及的实例有：甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基。
直链、支链或环状饱和或不饱和(C1-C8)-烃基包括例如上述(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C3-C6)-环烷基，优选(C1-C6)-烷基。
本发明化合物可以以立体异构形式存在，所述立体异构形式之间呈像和镜像关系(对映体)、或不呈像和镜像关系(非对映体)。本发明涉及这些对映体或非对映体以及它们各自的混合物。象非对映异构体一样，可通过已知方法将外消旋形式拆分成立体异构纯组分。
本发明化合物包括通式(I)和(Ia)异构体和它们的混合物。如果R4是氢，异构体(I)和(Ia)以互变异构平衡存在：
Figure A9980749500271
本发明化合物还可以呈盐形式。在本发明说明书中，生理可接受盐是优选的。
生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸成的盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸成的盐，或与有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸成的盐。
生理可按受盐还可以是本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和与氨或有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺成的铵盐。
定义如下的本发明通式(I)和(Ia)化合物及它们的盐是优选的，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环戊基或环己基、或者代表下式所示基团
Figure A9980749500281
或 其中上述环系可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：卤素、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、三氟甲氧基、氨基、羟基、羧基、甲氧基羰基、和式-CO-NH-CH2-C(CH3)3、-CO-NH(CH2)2OH、-CO-NH-CH2-C6H5、-CO-NH-C6H5、-CO-NH-(pOH)-C6H4、-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6H4所示基团，R2代表式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X代表一个键或氧原子，R12代表氢、(C1-C4)-链烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基团可任选被吡啶基、氰基、苯氧基、苄基或式-NR15R16所示基团取代，其中R15和R16相同或不同，并分别代表氢、苄基或(C1-C4)-烷基，R13和R14相同或不同，并分别代表氢、(C1-C4)-烷基、或环丙基，R3代表氢、氨基或代表式所示基团，或代表甲酰基、氰基、三氟甲基、环丙基或吡啶基，或代表(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可任选被卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、羟基或三唑基取代，该三唑基可被(C1-C4)-烷氧基羰基取代最高达3次，和/或所述烷基可任选被式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示基团取代，其中a代表0或1，R17和R18相同或不同，并分别代表氢、苯基或苄基，或代表可任选被下述基团取代的(C1-C4)-烷基：(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基、苯基或苄基，其中该苯基或苄基可任选被选自羟基、羧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的相同或不同取代基单取代或多取代，和/或该(C1-C4)-烷基可任选被式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示基团取代，或者R17和R18与氮原子一起形成吗啉、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3代表可任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500291
所示基团，R4代表氢、甲基、苯甲酰基或乙酰基，R5代表被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次的吡啶基：氟、氯、溴、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基。
定义如下的本发明通式(I)和(Ia)化合物及它们的盐是特别优选的，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环戊基、环己基、或者代表下式所示基团
Figure A9980749500301
或
Figure A9980749500302
其中上述环系可任选被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次：氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、氨基、三氟甲氧基、羧基、甲氧基羰基、和式-CO-NH-CH2-C(CH3)3、-CO-NH(CH2)2OH、-CO-NH-CH2-C6H5、-CO-NH-C6H5、-CO-NH-(pOH)-C6H4、-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6H4所示基团，R2代表式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X代表一个键或氧原子，R12代表氢、(C1-C3)-链烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基团可任选被吡啶基、氰基、苯氧基、苄基或式-NR15R16所示基团取代，其中R15和R16相同或不同，并分别代表氢或甲基，R13和R14相同或不同，并分别代表氢、(C1-C3)-烷基、或环丙基，R3代表氢、氨基或代表式
Figure A9980749500303
所示基团，或代表甲酰基、氰基、三氟甲基、环丙基或吡啶基，或代表(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可任选被氟、氯、(C1-C3)-烷氧基羰基、羟基或三唑基取代，该三唑基可被(C1-C3)-烷氧基羰基取代最高达3次，和/或所述烷基可任选被式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示基团取代，其中a代表0或1，R17和R18相同或不同，并分别代表氢、苯基或苄基，或代表可任选被下述基团取代的(C1-C3)-烷基：(C1-C3)-烷氧基羰基、羟基、苯基或苄基，其中该苯基或苄基可任选被选自羟基、羧基、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基的相同或不同取代基单取代或二取代，和/或该(C1-C4)-烷基可任选被式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示基团取代，或者R17和R18与氮原子一起形成吗啉、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3代表可任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起形成式所示基团，R4代表氢、甲基、苯甲酰基或乙酰基，R5代表被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次的吡啶基：氟、氯、(C1-C3)-烷氧基和(C1-C3)-烷基。
定义如下的本发明通式(I)和(Ia)化合物及它们的盐是非常特别优选的，其中R1代表可任选被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次的苯基：氟、氯、溴、碘、甲基和硝基，R2代表式-XR12，其中X代表氧，且R12代表具有高达4个碳原子的直链或支链烷基，R3代表甲基、乙基或环丙基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500321
所示基团，R4代表氢或乙酰基，R5代表被选自氟和氯的相同或不同取代基取代最高达2次的吡啶基。
其中R5代表可被1-2个氟原子取代的2-吡啶基的本发明通式(I)和(Ia)化合物是更优选的。
非常特别优选的本发明通式(I)和(Ia)化合物如表A所示：表A：
Figure A9980749500331
表A：(续)
Figure A9980749500341
表A：(续)
Figure A9980749500351
表A：(续)表A：(续)
Figure A9980749500371
表A：(续)
Figure A9980749500381
表A：(续)表A：(续)
Figure A9980749500401
表A：(续)
Figure A9980749500411
表A：(续)表A：(续)
Figure A9980749500431
表A：(续)下述化合物是非常特别优选的：
Figure A9980749500442
本发明通式(I)化合物可通过下述方法制得：[A]加入或不加入碱或酸，适当时在惰性有机溶剂存在下将通式(II)醛
                R1-CHO               (II)其中R1定义同上，与式(III)脒类或其盐酸盐
Figure A9980749500452
其中R5定义同上，以及通式(IV)化合物反应，
              R3-CO-CH2-CO-R2      (IV)其中R2和R3定义同上，或者[B]加入或不加入碱或酸，在20℃-150℃，适当时在惰性有机溶剂存在下将通式(V)化合物其中R1、R2和R3定义同上，与通式(III)脒类反应其中R5定义同上，或者[C]将通式(II)醛
                       R1-CHO                 (II)其中R1定义同上，与通式(VI)化合物以及上述通式(III)脒类反应，
Figure A9980749500462
其中R2和R3定义同上，或者[D]在铵盐存在下，将通式(II)醛与通式(IV)化合物以及通式(VII)亚氨基醚反应，其中R5定义同上，且R1代表(C1-C4)-烷基。
利用下述反应方案来举例说明本发明方法：[A]
Figure A9980749500471
适用于A、B、C和D所有方法的溶剂是所有惰性有机溶剂。其优选包括醇例如乙醇、甲醇、异丙醇，醚例如二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚，或冰醋酸、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酸三酰胺。
反应温度可在相当宽的范围内变化。通常在20-150℃进行反应，但是优选在所用溶剂的沸点温度进行反应。
反应可在大气压或高压下进行。通常在大气压下进行反应。
可加入或不加入碱或酸来进行反应；然而，已经发现，本发明反应优选在相当弱的酸例如乙酸或甲酸存在下进行。
用作原料的通式(II)醛是已知的，或者可通过文献中记载的方法制得(参见T.D.Harris和G.P.Roth，J.Org.Chem.44，146(1979)，German Offenlegungsschrift 2 165 260，July 1972，GermanOffenlegungsschrift 2 401 665，July 1974，Mijano等人，Chem.Abstr.59，(1963)，13 929 c，E.Adler和H.-D.Becker，Chem.Scand.15，849(1961)，E.P.Papadopoulos，M.Mardin和Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.Soc.78，2543(1956))。
用作原料的式(V)亚基-β-酮基酯可通过文献中记载的方法制得(参见G.Jones，“The knoevenagel condensation”，in OrganicReactions，Vol.XV，204 ff.(1967))。
用作原料的式(VI)烯胺羧酸酯和通式(VII)亚氨基醚是已知的，或者可通过文献中记载的方法制得(参见S.A.Glickman和A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017(1945))。
用作原料的通式(IV)β-酮基羧酸酯是已知的，或者可通过文献中记载的方法制得(例如D.Borrmann，“Umsetzung von Diketen mitAlkoholen，Phenolen und Mercaptanen”，in Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie，Vol.VII/4，230 ff(1968)；Y.Oikawa，K.Sugano和O.Yonemitsu，J.Org.Chem.43，2087(1978))。
有些通式(III)化合物是已知的，或者当R5是二氟代吡啶基时，通式(III)化合物是新化合物，并且可通过下述方法制得：通过常规方法将式(VIII)化合物进行反应以获得亚氨基醚，
                   R5-CN                (VIII)其中R5定义同上，然后与氯化铵在甲醇中反应(参见W.K.Fife，Heterocycles 22，93-96(1984)；T.Sakamoto，S.Kaneda，S.Nishimura，H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.33，565-571(1986))，或者可通过文献中记载的其它方法制得，例如 Garigipati，Tetrahedron Lett. 1990，pp.1969-1972， Boere等人，J.Organomet.Chem. 1987，331，161， Caton 等人，J.Chem.Soc. 1967，1204。
所有方法步骤都在大气压和0℃-130℃、优选20℃-100℃温度下进行。
因此，本发明还涉及可由其制得优选终产物的下式所示中间体及其盐。
Figure A9980749500481
对于该化合物的盐，可参见上述酸加成盐，特别是盐酸盐。该化合物是如实施例所述制得的，在这方面也参见下述反应方案。
式(VIII)化合物是已知的，或者可如下所述制得：按照与实施例I和II类似的方法，在H2O2/冰醋酸中，最初于50-150℃、优选100℃将通式(IX)吡啶
                      R5-H           (IX)其中该氢在氮的邻位，且R5定义同上，反应以生成相应的N-氧化物，然后通过上述文献中记载的方法，在惰性溶剂、优选乙腈、THF、甲苯中，在室温或回流温度下，适当时加入碱例如三乙胺或DBU，与三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)进行反应，或者用氰化物例如氰化钾或氰化酮将式(X)化合物上的氯置换成氰基，
Figure A9980749500491
其中Y和Z代表上文中定义R5时所述的该吡啶环上的取代基，或者，当R5代表二氟吡啶基时，通过文献中记载的方法，在极性溶剂例如聚乙二醇及其醚、DMSO或四氢噻吩砜中，适当时加入相转移催化剂，将式(XI)化合物与碱金属氟化物或氟化铵、优选氟化钾进行卤素-氟交换反应，其中Y’和Z’相同或不同，并分别代表氯或溴。
因此，本发明还涉及可通过实施例中所述方法由其制得相应的脒中间体的下式所示化合物：
对于3，5-二氟吡啶基化合物，可通过下述反应方案举例说明上述方法：
Figure A9980749500501
本发明化合物的抗病毒活性是按照Sells等人(M.A.Sells，M.-L.Chen，和G.Acs(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84，1005-1009)和Korba等人(B.E.Korba和J.L.Gerin(1992)Antiviral Research19，55-70)描述的方法研究的。
在96孔微量滴定板中进行抗病毒测试。向微量滴定板的第一竖行中仅加入生长培养基和HepG2.2.15细胞。该行用作病毒对照。
首先将测试化合物的贮备液(50mM)溶于DMSO中，用HepG2.2.15的生长培养基制备进一步稀释液。在各种情况下将通常测试浓度为100μM(第一个测试浓度)的本发明化合物吸移到微量滴定板的第二竖测试行中，然后用生长培养基加2％胎牛血清(25μl)进行稀释，每次稀释2倍，稀释最高达210倍。
然后将225μl HepG2.2.15细胞在生长培养基加2％胎牛血清中的悬浮液(5×104个细胞/ml)加到该微量滴定板的每个孔中。
将测试混合物在37℃、5％CO2条件下培养4天。
然后虹吸出上清液并弃去，把225μl新制备的生长培养基加到各孔中。再一次加入本发明化合物，其中都是以10倍浓缩的溶液形式加入的，溶液体积为25μl。将该混合物再培养4天。
在收集上清液以测定抗病毒活性之前，用光学显微镜或通过生物化学检测法(例如Alamar Blue染色或台盼蓝染色)测定HepG2.2.15细胞的细胞毒性变化。
然后收集上清液，并减压虹吸到覆盖有尼龙膜的96孔斑点印迹室上(依据生产商的使用说明)。测定细胞毒性
在例如光学显微镜下通过测定细胞形态学变化来确定HepG2.2.15细胞中测试物诱导的细胞毒性或细胞抑制变化。可通过观察例如细胞溶解、空泡形成或改变的细胞形态来观测与未处理细胞相比的测试物诱导的HepG2.2.15细胞改变。50％细胞毒性(Tox.-50)表示有50％细胞具有与相应的细胞对照相似的形态。
还用其它宿主细胞，例如HeLa细胞、人外周血液原代细胞或转化细胞系例如H-9细胞测试一些本发明化合物的相容性。
在＞10μM的本发明化合物浓度下，没有观察到任何细胞毒性变化。测定抗病毒活性
将上清液转移到斑点装置(见上文)的尼龙膜上后，把HepG2.2.15细胞的上清液变性(1.5M NaCl/0.5 N NaOH)、中和(3M NaCl/0.5MTris HCl，pH7.5)和洗涤(2×SSC)。通过将该滤器在120℃培养2-4小时，DNA被烘烤到了该尼龙膜上。DNA杂交
通常用非放射性地高辛配基(digoxygenin)标记的乙型肝炎特异性DNA探针来测定该尼龙滤器上被处理HepG2.2.15细胞的病毒DNA，其中每次都是依据生产商的使用说明将所述探针用地高辛配基标记、纯化和用于杂交。
在5×SSC、1×阻断试剂、0.1％N-月桂酰肌氨酸、0.02％SDS和100μg青鱼精子DNA中进行预杂交和杂交。在60℃进行30分钟预杂交，用20-40ng/ml地高辛配基化的变性HBV特异性DNA进行特异性杂交(14小时，60℃)。然后将滤器洗涤。通过地高辛配基抗体测定HBV DNA
依据生产商的说明通过免疫学方法测定地高辛配基标记的DNA：
将滤器洗涤，并在阻断剂中预杂交(依据生产商的说明)。然后用连接在碱性磷酸酯酶上的抗-DIG抗体将滤器杂交30分钟。洗涤后，加入碱性磷酸酯酶的底物CSPD，与滤器一起培养5分钟，然后包在塑料膜中，并在37℃再培养15分钟。通过将滤器露置于X-射线膜上(根据信号强度培养10分钟-2小时)来显现出乙型肝炎特异性DNA的化学发光信号。
一半最大抑制浓度(IC-50，50％抑制浓度)确定为，与未处理样本相比，当乙型肝炎特异性带减少50％时本发明化合物的浓度。
令人惊奇的是，用本发明化合物处理产生乙型肝炎病毒的HepG2.2.15细胞使得细胞培养物上清液中的病毒DNA减少了，其中病毒RNA是以病毒颗粒形式从细胞释放到细胞培养物上清液中的。
本发明化合物具有新的、预料不到且有用的抗病毒作用。令人惊奇的是，本发明化合物具有抗乙型肝炎病毒(HBV)的活性，因此适于治疗病毒引起的疾病，尤其是急性和慢性持续性HBV病毒感染。由HBV引起的慢性病毒性疾病可导致多种临床危险；众所周知，慢性乙型肝炎病毒感染通常会导致肝脏硬化和/或肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应征的实例有：
治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选治疗慢性乙型肝炎病毒感染，和治疗急性乙型肝炎病毒感染。
本发明包括药物制剂，所述制剂除了含有无毒惰性可药用赋形剂之外，还含有一种或多种式(I)、(Ia)化合物或表A中所列出的化合物，或者含有一种或多种式(I)、(Ia)和(Ib)活性化合物，本发明还包括制备所述制剂的方法。
在上述药物制剂中，式(I)、(Ia)和(Ib)活性化合物的含量应当为占混合物总重量的约0.1-99.5％(重量)、优选约0.5-95％(重量)。
除了式(I)、(Ia)和(Ib)化合物之外，上述药物制剂还可含有其它药物活性化合物。
上述药物制剂可通过已知方法以常规方式制得，例如通过将活性化合物与赋形剂混合而制得。
已经发现，在人医药和兽医药应用中，为了获得理想结果，将本发明活性化合物以约0.5-约500、优选1-100mg/kg体重/24小时的剂量给药、适当时以数个均分剂量的形式给药是有利的。单剂量优选含有约1-约80、尤其是1-30mg/kg体重的活性化合物。然而，根据受治疗者的身体状况和体重、疾病的性质和严重程度、药物的剂型和给药方式、以及给药的时间或间隔，可能会需要采用上述具体剂量范围之外的剂量。原料
实施例I3-氟吡啶N-氧化物
Figure A9980749500531
将11.10g(114.324mmol)3-氟吡啶溶于74.00ml乙酸中。加入22.20ml H2O2，将该混合物在100℃的浴温下搅拌7小时。然后将该混合物浓缩至30ml，加入30ml水，将该混合物再一次浓缩至30ml。将该溶液与二氯甲烷搅拌，加入碳酸钾碱化，分离各相，将水相用二氯甲烷萃取2次，干燥并浓缩。产量：11.5g(88.9％)熔点：66-68℃实施例II2-氰基-3-氟吡啶
Figure A9980749500532
将5.20g(45.980mmol)实施例I化合物溶于50ml乙腈。在氩气氛下加入13.70g(138.092mmol)三甲基甲硅烷基腈，缓慢地与12.80ml三乙胺混合。将该溶液在回流状态下搅拌7小时，然后在室温搅拌过夜。然后用水泵将该溶液浓缩，置于二氯甲烷中，与50ml 2N碳酸钠一起振摇2次，用水洗涤，干燥并浓缩。产量(粗产物)：5.3g(油状物)柱色谱法：二氯甲烷-二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1该油状物固化。实施例III2-脒基-3-氟吡啶盐酸盐
将10.30g(84.355mmol)实施例II化合物溶于30ml甲醇。将该溶液与0.40g(17.391mmol)钠在65ml甲醇中的溶液混合，在20℃搅拌72小时。加入5.44g(101.682mol)氯化铵(在研钵中磨碎)和17.39mmol(1.04ml)乙酸，将该混合物在40℃搅拌28小时并冷却。抽滤出不溶性盐(1.78g)，将滤液浓缩，用丙酮浓缩，然后与丙酮搅拌，抽滤并洗涤。产量：10.6g熔点：约为150℃(分解温度)实施例IV2-氰基-3，5-二氯吡啶
Figure A9980749500542
方法1：
将26g(0.158mol)3，5-二氯吡啶1-氧化物(Johnson等人，J.Chem.Soc.B，1967，1211)溶于80ml二氯甲烷，依次与21.8ml(0.174mol)三甲基甲硅烷基氰化物和14.6ml(0.158mol)二甲基氨基甲酰氯混合，并在室温搅拌48小时。将该混合物与100ml 10％浓度的碳酸氢钠溶液混合，并剧烈搅拌10分钟。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，干燥并浓缩。将该残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，并用少量甲醇重结晶。获得了11g(40.2％)2-氰基-3，5-二氯吡啶(熔点：102℃)。方法2：
按照Troschuetz，R.等人，J.Heterocycl.Chem.1996，33，1815-1821的方法，在氮气氛下，加入150ml二甘醇二甲醚、47.68g(0.261mol)2，3，5-三氯吡啶、2.0g(0.005mol)溴化四苯基磷、4.0g(0.024mol)细粉碎的碘化钾和75.0g(0.838mol)氰化铜(I)，将该混合物在回流状态下搅拌24小时。再依次加入100ml二甘醇二甲醚、2.0g(0.005mol)溴化四苯基磷、4.0g(0.024mol)细粉碎的KI和75g(0.838mol)CuCN，将该混合物在回流状态下再搅拌89小时。将该混合物冷却至室温，抽滤，将滤液蒸馏以除去大多数二甘醇二甲醚。把残余物置于甲苯中，用Mohr’s盐的水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠溶液洗涤(过氧化物测试)。然后用水洗涤该混合物以除去二甘醇二甲醚，通过硅藻土过滤，将滤液用硫酸镁干燥，把该溶液浓缩。获得了18.0g(40.0％)2-氰基-3，5-二氯吡啶。实施例V3，5-二氟吡啶-2-腈
Figure A9980749500551
将50g(0.29mol)3，5-二氯吡啶-2-腈(实施例IV)、33.6g(0.58mol)氟化钾和10g聚乙二醇8000与125ml DMSO混合，在160℃加热30分钟。冷却后，将产物与DMSO一起在高真空下蒸馏，将馏出液倒入水中，用甲苯萃取，用硫酸钠干燥。将产物以甲苯溶液形式用于以下反应。(Rf值：0.43，环己烷/乙酸乙酯＝7.3)实施例VI3，5-二氟-2-吡啶甲脒(carboximidamide)盐酸盐
将33.4g(0.624mol)氯化铵悬浮在1升甲苯中，并冷却至0-5℃。滴加328ml三甲基铝(2M己烷溶液，0.624mol)，将该混合物在室温搅拌直至不再有甲烷放出。然后滴加3，5-二氯吡啶-2-腈的甲苯溶液(实施例V溶液)，将该混合物在80℃搅拌过夜。冷却至0--5℃后，滴加甲醇直至不再有气体释放出，抽滤出盐，用少量甲醇洗涤2次。用旋转蒸发仪将该混合物浓缩，把残余物溶于500ml CH2Cl2/MeOH(9∶1)，再一次抽滤出无机盐。用旋转蒸发仪将该混合物浓缩，获得了23.6g(39.1％)3，5-二氟-2-吡啶甲脒盐酸盐(熔点：183℃)。
1 H-NMR(DMSO-D6)：8.3-8.45(m，1H)，8.8(d，J＝2Hz，1H)，9.7(s，宽的，4H)ppm.实施例VII2-乙酰基-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-丙烯酸甲酯
Figure A9980749500562
将50g(315mmol)2-氯-4-氟苯甲醛和36.6g(315mmol)乙酰乙酸甲酯溶于150ml异丙醇，并与1.7ml乙酸哌啶混合。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水提取，用硫酸钠干燥并浓缩。将作为顺式-反式混合物的该粗产物直接进行以下反应。制备实施例实施例14-(2-溴苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将在3.00ml乙醇中的92.50mg(500μmol)2-溴苯甲醛依次与65.0mg乙酰乙酸乙酯、91.80mg实施例III化合物和43.06mg乙酸钠混合，将该混合物煮沸6小时。将该混合物冷却，浓缩，溶于2ml 1N盐酸和4ml水以及乙酸乙酯中，分离各相，用1ml 1N盐酸和水萃取有机相，合并水相，用乙醚洗涤。用稀氨水溶液将水相碱化，用乙酸乙酯萃取，将该有机相用水洗涤，干燥并浓缩。把残余物溶于少量乙醚中并结晶。抽滤出晶体，用乙醚洗涤，并在60℃减压干燥。TLC：纯(甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)产量：92mg(44％)熔点：163-165℃表1中列出的化合物是通过实施例1的方法制得的：表1： 表1：(续) 表1：(续) 表1：(续) 表1：(续) 表1：(续) 表1：(续) 表1：(续)
Figure A9980749500651
表1：(续)
Figure A9980749500661
表1：(续)
Figure A9980749500671
表1：(续)
Figure A9980749500681
表1：(续)
Figure A9980749500691
表1：(续)
Figure A9980749500701
表1：(续) 表1：(续) 表1：(续) 表1：(续)
Figure A9980749500741
表1：(续)
Figure A9980749500751
实施例614-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(参见表)
将4.5g(23.2mmol)3，5-二氟-2-吡啶甲脒盐酸盐(实施例VI)与7.7g(30mmol)2-乙酰基-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-丙烯酸甲酯(实施例VII)以及2.3g(27.9mmol)乙酸钠溶于或悬浮在120ml异丙醇中，并在回流状态下煮沸4小时。
将该混合物冷却至室温，然后抽滤出无机盐并浓缩。把残余物置于30ml 1N盐酸和35ml乙酸乙酯中，分离各相。用30ml 1N盐酸将乙酸乙酯相再萃取1次。合并水相，用乙醚萃取3次(每次用10ml)。用氢氧化钠将水相碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。获得了7.4g(80％)产物(熔点：126℃)
1 H-NMR(DMSO-D6) ：2.4(s，3H)，3.5(s，3H)，6.0(s，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，2H)，8.0(m，1H)，8.55(d，J＝2Hz，1H)，9.75(s，NH)ppm.
用手性柱(Baker出产的Chiralpak AS，流动相为正庚烷/乙醇＝8∶2)将对映体分离后，获得了(-)-对映体。熔点：117℃(从乙醇中)Spec.rot.：-62.8°(甲醇)表2：
Figure A9980749500771
表2：(续) 表2：(续)
Figure A9980749500791
表2：(续) 表2：(续) 表2：(续) 表2：(续)
Figure A9980749500831
表2：(续)
Figure A9980749500841
m.p.[℃]＝熔点(摄氏度)

Claims (16)

1.通式(I)化合物、
Figure A9980749500021
或其异构体(Ia)和它们的盐，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、吡啶基、具有3-6个碳原子的环烷基、或者代表下式所示基团
Figure A9980749500023
或
Figure A9980749500024
其中上述环系可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基或卤素取代，和/或上述环系可任选被式-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10、SO2-CF3、和-A-CH2-R11所示基团取代，其中R6代表可任选被卤素取代的苯基，R7、R8、R9和R10相同或不同，并分别代表氢、苯基、羟基取代苯基、羟基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羟基取代苯基取代，A代表O、S、SO或SO2，R11代表可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代至多取代的苯基：卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基，R2代表式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X代表一个键或氧，R12代表氢，直链或支链(C1-C6)-烷氧基羰基，或直链、支链或环状饱和或不饱和(C1-C8)-烃基，其中所述烃基可任选含有1个或2个选自O、CO、NH、-NH-(C1-C4)-烷基、-N-((C1-C4)-烷基)2、S和SO2的相同或不同杂链单元，并且可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或式-NR15R16所示基团取代，其中R15和R16相同或不同，并分别代表氢、苄基或(C1-C6)-烷基，R13和R14相同或不同，并分别代表氢、(C1-C6)-烷基、或具有3-6个碳原子的环烷基，R3代表氢、氨基或代表式所示基团，或代表甲酰基、氰基、三氟甲基或吡啶基，或代表具有最高达8个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或多取代：具有6-10个碳原子的芳氧基、叠氮基、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、5-7元杂环、(C1-C6)-烷硫基和(C1-C6)-烷氧基，其中所述烷氧基可被叠氮基或氨基取代，和/或所述烃基被三唑基取代，该三唑基可被(C1-C6)-烷氧基羰基取代最高达3次，和/或所述烃基可被式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示基团取代，其中a代表0或1，R17和R18相同或不同，并分别代表氢或芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基，或代表可任选被下述基团取代的(C1-C6)-烷基：(C1-C6)-烷氧基羰基、羟基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基可任选被选自羟基、羧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的相同或不同取代基单取代或多取代，或该(C1-C6)-烷基可任选被式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示基团取代，或者R17和R18与氮原子一起形成吗啉、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3代表可任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500041
所示基团，R4代表氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、苯甲酰基、或代表具有2-6个碳原子的酰基，R5代表被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达3次的吡啶基：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷硫基、烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、硝基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)二烷基氨基。
2.权利要求1的通式(I)和(Ia)化合物及它们的盐，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环戊基或环己基、或者代表下式所示基团或 其中上述环系可任选被选自下述基团的相同或不同取代基单取代或二取代：卤素、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、氨基、三氟甲氧基、羟基、羧基、甲氧基羰基、和式-CO-NH-CH2-C(CH3)3、-CO-NH(CH2)2OH、-CO-NH-CH2-C6H5、-CO-NH-C6H5、-CO-NH-(pOH)-C6H4、-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6H4所示基团，R2代表式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X代表一个键或氧原子，R12代表氢、(C1-C4)-链烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基团可任选被吡啶基、氰基、苯氧基、苄基或式-NR15R16所示基团取代，其中R15和R16相同或不同，并分别代表氢、苄基或(C1-C4)-烷基，R13和R14相同或不同，并分别代表氢、(C1-C4)-烷基、或环丙基，R3代表氢、氨基或代表式
Figure A9980749500053
所示基团，或代表甲酰基、氰基、三氟甲基、环丙基或吡啶基，或代表(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可任选被卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、羟基或三唑基取代，该三唑基可被(C1-C4)-烷氧基羰基取代最高达3次，和/或所述烷基可任选被式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示基团取代，其中a代表0或1，R17和R18相同或不同，并分别代表氢、苯基或苄基，或代表可任选被下述基团取代的(C1-C4)-烷基：(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基、苯基或苄基，其中该苯基或苄基可任选被选自羟基、羧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的相同或不同取代基单取代或多取代，和/或该(C1-C4)-烷基可任选被式-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3所示基团取代，或者R17和R18与氮原子一起形成吗啉、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3代表可任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500061
所示基团，R4代表氢、甲基、苯甲酰基或乙酰基，R5代表被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次的吡啶基：氟、氯、溴、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基。
3.权利要求1的通式(I)和(Ia)化合物及它们的盐，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环戊基、环己基、或者代表下式所示基团
Figure A9980749500071
或
Figure A9980749500072
其中上述环系可任选被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次：氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、氨基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、三氟甲氧基、羧基、甲氧基羰基、和式-CO-NH-CH2-C(CH3)3、-CO-NH(CH2)2OH、-CO-NH-CH2-C6H5、-CO-NH-C6H5、-CO-NH-(pOH)-C6H4、-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6H4所示基团，R2代表式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X代表一个键或氧原子，R12代表氢、(C1-C3)-链烯基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基，其中所述基团可任选被吡啶基、氰基、苯氧基、苄基或式-NR15R16所示基团取代，其中R15和R16相同或不同，并分别代表氢或甲基，R13和R14相同或不同，并分别代表氢、(C1-C3)-烷基、或环丙基，R3代表氢、氨基或代表式所示基团，或代表甲酰基、氰基、三氟甲基、环丙基或吡啶基，或代表(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可任选被氟、氯、(C1-C3)-烷氧基羰基、羟基或三唑基取代，该三唑基可被(C1-C3)-烷氧基羰基取代最高达3次，和/或所述烷基可任选被式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示基团取代，其中a代表0或1，R17和R18相同或不同，并分别代表氢、苯基或苄基，或代表可任选被下述基团取代的(C1-C3)-烷基：(C1-C3)-烷氧基羰基、羟基、苯基或苄基，其中该苯基或苄基可任选被选自羟基、羧基、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基的相同或不同取代基单取代或二取代，和/或该(C1-C4)-烷基可任选被式-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3所示基团取代，或者R17和R18与氮原子一起形成吗啉、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3代表可任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500081
所示基团，R4代表氢、甲基、苯甲酰基或乙酰基，R5代表被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次的吡啶基：氟、氯、(C1-C3)-烷氧基和(C1-C3)-烷基。
4.权利要求1的通式(I)和(Ia)化合物及它们的盐，其中R1代表可任选被选自下述基团的相同或不同取代基取代最高达2次的苯基：氟、氯、溴、碘、甲基和硝基，R2代表式-XR12，其中X代表氧，且R12代表具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R3代表甲基、乙基或环丙基，或者R2和R3一起形成式
Figure A9980749500091
所示基团，R4代表氢或乙酰基，且R5代表被选自氟和氯的相同或不同取代基取代最高达2次的吡啶基。
5.权利要求1-4中任何一项的通式(I)和(Ia)化合物，其中R5代表被1个或2个氟原子取代的2-吡啶基。
6.具有下述结构式的权利要求1的化合物：
Figure A9980749500101
Figure A9980749500111
Figure A9980749500121
Figure A9980749500131
(-)-对映体
Figure A9980749500132
(-)-对映体
Figure A9980749500133
(-)-对映体
Figure A9980749500141
Figure A9980749500161
Figure A9980749500171
Figure A9980749500181
7.具有下述结构式的权利要求1的化合物或其盐：
Figure A9980749500201
8.制备权利要求1-7任一项的化合物的方法，其特征在于，[A]加入或不加入碱或酸，适当时在惰性有机溶剂存在下将通式(II)醛
           R1-CHO               (II)其中R1定义同上，与式(III)脒类或其盐酸盐其中R5定义同上，以及通式(IV)化合物反应，
               R3-CO-CH2-CO-R2           (IV)其中R2和R3定义同上，或者[B]加入或不加入碱或酸，在20℃-150℃，适当时在惰性有机溶剂存在下将通式(V)化合物其中R1、R2和R3定义同上，与通式(III)脒类反应
Figure A9980749500212
其中R5定义同上，或者[C]将通式(II)醛
                 R1-CHO               (II)其中R1定义同上，与通式(VI)化合物以及上述通式(III)脒类反应，
Figure A9980749500213
其中R2和R3定义同上，或者[D]在铵盐存在下，将通式(II)醛与通式(IV)化合物以及通式(VII)亚氨基醚反应，其中R5定义同上，且R1代表(C1-C4)-烷基。
9.下式所示化合物及其盐：
10.下式所示化合物：
Figure A9980749500223
11.一种药物，该药物含有至少一种权利要求1-7任一项的通式(I)或(Ia)化合物、并且适当时还含有其它药物活性化合物。
12.制备药物的方法，其特征在于，适当时使用常规辅料和赋形剂，将至少一种权利要求1-7任一项的通式(I)或(Ia)化合物转化成适当给药剂型。
13.用作药物的权利要求1-7任一项的通式(I)或(Ia)化合物。
14.权利要求1-7任一项的通式(I)或(Ia)化合物在制备药物中的应用。
15.权利要求1-7任一项的通式(I)或(Ia)化合物在制备用于治疗急性或慢性病毒性疾病的药物中的应用。
16.权利要求1-7任一项的通式(I)或(Ia)化合物在制备用于治疗急性或慢性乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
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