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CN1301977C - 氨基嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents

氨基嘧啶化合物的制备方法 Download PDF

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CN1301977C
CN1301977C CNB028141237A CN02814123A CN1301977C CN 1301977 C CN1301977 C CN 1301977C CN B028141237 A CNB028141237 A CN B028141237A CN 02814123 A CN02814123 A CN 02814123A CN 1301977 C CN1301977 C CN 1301977C
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Abstract

式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶：[R是烃基]通过如下步骤制备：(I)使异丁基乙酸酯与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应；(II)氧化步骤(I)的反应产物；(III)使步骤(II)的氧化产物与有机磺酰基卤或有机磺酸酐反应；和(IV)使步骤(III)的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。

Description

氨基嘧啶化合物的制备方法
                        技术领域
本发明涉及具有如下式(8)的氨基嘧啶化合物的制备方法：
[在式(8)中，R是烃基，每一个R1和R2分别是氢原子、烷基、烷基磺酰基或芳基磺酰基]，更具体地涉及具有如下式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物的制备方法：
Figure C0281412300062
其中R表示烃基。
                        背景技术
Bioorg.Med.Chem.，5，437(1997)描述了2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物可用作用于制备具有下式的胆固醇降低剂(HMG-CoA还原醇抑制剂：S-4522)的中间体化合物：
它目前称为罗素他汀(rosuvastatin)的钙盐或rosuvastatin钙。
WO01/04100描述了制备2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物的方法，其包括步骤：
用4-氟-苄腈还原异丁基乙酸甲酯以制备2-[1-氨基-1-(4-氟-苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯；和
使2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯与N-氰基-N-甲基-甲磺酰胺(它通过N-甲基甲磺酰胺和氯化氰反应得到)以制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基)嘧啶。
其描述总收率(基于异丁基乙酸甲酯的量)是45.5％。
显然在WO01/04100中描述的方法对于工业制备是不利的，因为收率不高，并且需要使用毒性的氯化氰作为起始化合物之一。
因此，本发明的目的是提供制备2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物或其类似的氨基嘧啶化合物的新方法，更具体地提供一种新方法，它更方便地得到化合物和/或不采取毒性化合物和/或以高收率和/或高纯度得到化合物。
本发明的另一目的是提供制备2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物或其类似的氨基嘧啶化合物的新方法，它可有利地用于工业制备过程。
                        发明内容
本发明涉及制备具有式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的方法：
[R是烃基]
其包括步骤：
使具有式(1)的羟基嘧啶化合物：
其中R与上述相同，
与具有式(2)的有机磺酰基卤反应：
            R’SO2X        (2)
其中R’是烃基，X是卤素原子，或与具有式(2a)的有机磺酸酐反应：
            (R’SO2)2O    (2a)
其中R’与上述相同，和
使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。
本发明还涉及具有上述确定的式(1)的羟基嘧啶化合物。
本发明还涉及制备式(1)的羟基嘧啶化合物的方法，其包括氧化具有式(4)的二氢嘧啶酮化合物：
Figure C0281412300083
其中R是烃基。
本发明还涉及具有式(4)的二氢嘧啶酮化合物。
本发明还涉及制备具有式(4)的二氢嘧啶酮化合物的方法，包括使具有式(5)的异丁基乙酸酯：
Figure C0281412300091
其中R是烃基，
与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应。
本发明还涉及制备具有式(8)的氨基嘧啶化合物的方法：
其中R是烃基，每一个R1和R2分别是氢原子、烷基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，
其包括使具有式(6)的2-取代的嘧啶化合物：
Figure C0281412300093
其中R与上述相同，和X是卤素原子或有机磺酰氧基，
与具有式(7)的胺化合物反应：
Figure C0281412300101
其中每一个R1和R2与上述相同。
本发明还涉及具有式(9)的卤代嘧啶化合物：
其中R是烃基，Hal是卤素原子。
本发明还涉及制备式(9)的卤代嘧啶化合物，其包括使上述式(1)的羟基嘧啶化合物与卤化剂反应。
本发明还涉及具有式(10)的有机磺酰氧基嘧啶化合物：
Figure C0281412300103
其中每一个R和R’分别是烃基。
本发明还涉及制备式(10)的有机磺酰氧基嘧啶化合物的方法，其包括使具有上述式(1)的羟基嘧啶化合物与具有式(2)的有机磺酰基卤反应：
                R’SO2X        (2)
其中R’是烃基，X是卤素原子，或与具有式(2a)的有机磺酸酐反应：
                (R’SO2)2O    (2a)
其中R’与上述相同。
本发明还涉及制备式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的方法，其包括步骤：
(I)使式(5)的异丁基乙酸酯与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应；
(II)氧化步骤(I)的反应产物；
(III)使步骤(II)的氧化产物与式(2)的有机磺酰基卤或式(2a)的有机磺酸酐反应；和
(IV)使步骤(III)的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。
在上述方法中，步骤(III)和(IV)可在相同的反应混合物中连续进行。
                        发明详述
根据本发明，式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法可如下示意说明：
Figure C0281412300111
在上述说明的反应方案中的每个步骤在如下更详细地描述。
步骤(I)
在步骤(I)中，如下式(5)的异丁基乙酸酯：
Figure C0281412300121
[R是烃基]
与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应。
在包含在本发明的反应中的化合物通式中的R表示的烃基(即烃基团)可以是烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，更尤其是含有1-6个碳原子的烷基，尤其是含有1-4个碳原子的烷基；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；芳烷基，例如苄基、苯基乙基或苯基丙基；或芳基，例如苯基或甲基苯基。烃基可以采用任何异构体构型，例如正、异和叔。烃基可带有一个或多个取代基，其前提是取代基不能扰乱所包含的反应。
质子化合物可以是无机酸或其盐，例如盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、硝酸或磷酸；有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对溴苯磺酸；有机羧酸，例如乙酸、丙酸、丁酸或苯甲酸；醇，例如甲醇、乙醇或丙醇。优选是质子酸，例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和乙酸。更优选硫酸。质子化合物可单独地或组合地使用。
每1摩尔异丁基乙酸酯，质子化合物可优选以0.01-3mol，更优选以0.1-1mol的数量使用。
在反应中使用的金属盐可以是氯化铜(I)、氯化铜(II)、乙酸铜(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化铝、溴化镍(II)、氯化锡(IV)、四氯化钛或溴化镁。优选是氯化铜(I)、氯化铜(II)、氯化铁(III)和溴化镍(II)。最优选是氯化铜(I)，金属盐可含有结晶水，金属盐可单独地或组合地使用。
每1摩尔异丁基乙酸酯，金属盐可优选以0.001-5mol，更优选以0.01-0.1mol的数量使用。
每1摩尔异丁基乙酸酯，4-氟苯甲醛可优选以0.5-10mol，更优选以0.9-1.1mol的数量使用。
每1摩尔异丁基乙酸酯，脲可优选以0.5-10mol，更优选以1.5-2mol的数量使用。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，只要溶剂不扰乱所需的反应即可。可使用的溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇；醚，例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；卤代脂族烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳烃，例如氯苯；和硝化芳烃，例如硝基苯。优选的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯和氯苯。尤其优选的是甲醇、乙醇和异丙基醇。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔异丁基乙酸酯，溶剂可优选以0.1-10升，更优选以0.3-2升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使异丁基乙酸酯、4-氟苯甲醛和脲在溶剂中在质子化合物和金属盐存在下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-10-200℃，更优选30-100℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应生成的产物，即式(4)的二氢嘧啶酮可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
步骤(II)
在步骤(II)中，式(4)的二氢嘧啶酮化合物，即步骤(I)的反应产物被氧化以得到式(1)的羟基嘧啶化合物。
氧化(或脱氢氧化)可以各种常规方法进行，优选使用硝酸的氧化过程，因为该氧化过程容易进行，反应产物的后处理容易。
每1摩尔式(4)的二氢嘧啶酮化合物，硝酸可优选以1-20mol，更优选3-15mol的数量使用。优选可使用浓度为40-80％，更优选50-70％的硝酸。
氧化可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，只要溶剂不扰乱所需的反应即可。优选溶剂的实例包括羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸。溶剂可单独或组合地使用。
每1g二氢嘧啶酮化合物，溶剂可优选以0.1-7升，更优选以0.5-3升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
氧化可通过使二氢嘧啶酮化合物和硝酸在溶剂中在惰性气体气氛中反应进行。氧化可优选在-10-100℃，更优选0-50℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。反应引发剂，例如亚硝酸钠，可加入反应体系中以加速氧化速率。
反应生成的产物，即式(1)的羟基嘧啶可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
步骤(III)和(IV)
在步骤(III)和(IV)中，式(1)的羟基嘧啶化合物，即步骤(II)的反应产物与具有式(2)的有机磺酰基卤反应：
            R’SO2X        (2)
其中R’是烃基，X是卤素原子，
或与具有式(2a)的有机磺酸酐反应：
            (R’SO2)2O    (2a)
和
使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。
在式(2)和(2a)中，R’是可带有一个或多个取代基的烃基。烃基的实例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，更具体地是含有1-6个碳原子的烷基，尤其是含有1-4个碳原子的烷基；氟代烷基，例如三氟甲基、九氟丁基、十三氟己基、十七氟辛基和二十一(uncosa-)氟癸基；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；和芳基，例如苄基、苯基乙基和苯基丙基；和芳基，包括未取代和取代的苯基或萘基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三异丙基苯基、甲氧基苯基、氯苯基和硝基苯基。因此，烃基可以带有一个或多个取代基，其前提是取代基不扰乱所包含的反应。烃基可以采用任何异构体构型，例如正-、异-和叔-。在R’是芳基时，对其尤其合适的含义包括例如未取代或带有1、2或3个取代基的苯基或萘基(尤其是苯基)。取代基可分别选自，例如含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、卤素和硝基。
在式(2)中，X是卤素原子，例如氟、氯、溴和碘。
磺酰基卤的实例包括甲磺酰氯、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、2-丙磺酰氯、三氟甲基磺酰氟、三氟甲基磺酰氯、九氟丁基磺酰氟、十三氟己基磺酰氟、十七氟辛基磺酰氟、二十一氟癸基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氟、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯和2-硝基苯磺酰氯。优选的是三氟甲基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯。尤其优选是的对甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和对甲氧基苯磺酰氯。
磺酸酐的实例包括甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和对甲苯磺酸酐。优选三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和对甲苯磺酸酐。尤其优选三氟甲基磺酸酐和对甲苯磺酸酐。
每1摩尔羟基化合物，磺酰基卤或磺酸酐可优选以0.1-20mol，更优选0.5-5mol，最优选1-2mol摩尔的数量使用。
在随后的步骤中，每1摩尔羟基嘧啶化合物，N-甲基甲磺酰胺可优选以0.1-30mol，更优选1-5mol的数量使用。
步骤(III)和(IV)的反应优选在碱存在下进行。碱的实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔戊醇钠；和叔胺，例如三乙胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺和吡啶。优选碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、三乙胺和吡啶。尤其优选碳酸钾、叔戊醇钠和三乙胺。最优选碳酸钾和叔戊醇钠。碱可单独地或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，碱可优选以0.1-30mol，更优选1-5mol的数量使用。全部数量的碱可在反应开始之前加入反应体系中或碱可在反应开始后分批加入反应体系中。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，只要溶剂不扰乱反应即可。溶剂的实例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜，例如二甲基亚砜；脲，例如N，N’-二甲基咪唑啉酮。优选丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。尤其优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最优选乙酸丁酯和乙腈。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂可优选以0.01-100升，更优选以0.5-5升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使羟基嘧啶化合物和有机磺酰基卤或磺酸酐在溶剂中在碱的存在下在搅拌下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-30-250℃，更优选0-150℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应生成的产物，即式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
在如下的步骤(V)和(VI)中，式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物和式(8)的其它嘧啶化合物可由式(1)的羟基嘧啶化合物经式(6)的2-取代的嘧啶化合物制备：
Figure C0281412300161
在式(8)中，R具有上述相同的意义，每一个R1和R2分别是氢原子、烷基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
步骤(V)
在步骤(V)中，式(1)的羟基嘧啶化合物与卤化剂，例如氯化剂、式(2)的有机磺酰基卤：
            R’SO2X        (2)
其中R’是具有上述相同的含义和X是卤素原子，或与式(2a)的有机磺酸酐反应：
            (R’SO2)2O    (2a)
其中R’具有上述相同的含义。
卤化剂的实例包括磷酰氯和磺酰氯。卤化剂可单独地或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，卤化剂可优选以0.1-50mol，更优选1-20mol，最优选1.5-10mol的数量使用。
有机磺酰基卤和磺酸酐的实例是上述的那些物质。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，有机磺酰基卤或磺酸酐可优选以0.1-20mol，更优选0.5-5mol，最优选1-2mol的数量使用。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，只要溶剂不扰乱反应即可。溶剂的实例包括芳香烃，例如甲苯；卤代芳烃，例如氯苯；硝化烃，例如硝基苯；卤代脂族烃，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；水(不适用于氯化剂)；腈，例如乙腈和丙腈；羧酸酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；和醚，例如乙醚和四氢呋喃。优选乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯苯、硝基苯和N，N-二甲基甲酰胺。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂可优选以0.01-10升，更优选以0.1-2升的数量用于使用卤化剂的反应。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
每1摩尔羟基嘧啶化合物，溶剂可优选以0.1-50升，更优选以0.5-2升的数量用于使用磺酰氯或磺酸酐的反应。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使羟基嘧啶化合物和卤化剂在溶剂中在搅拌下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在0-200℃，更优选50-120℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应可通过使羟基嘧啶化合物和磺酰基卤或磺酸酐在溶剂中在搅拌下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-30-200℃，更优选0-50℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
反应生成的产物，即2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
步骤(VI)
在步骤(VI)中，在步骤(V)中制备的2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基嘧啶化合物与具有式(7)的胺化合物反应：
其中每一个R1和R2与上述相同。
基团R1和R2的实例包括氢原子、烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；烷基磺酰基，例如甲磺酰基；和芳基磺酰基，例如苯磺酰基和对甲苯磺酰基。
每1摩尔2-取代的嘧啶化合物，胺化合物可优选以0.1-30mol，更优选1-5mol的数量使用。
反应优选在碱存在下进行，碱的实例是上述的那些碱。
每1摩尔2-取代的羟基嘧啶化合物，碱可优选以0.1-30mol，更优选1-5mol的数量使用。
反应可以在溶剂存在下或不存在溶剂下进行，关于所使用的溶剂没有特定的限制，只要溶剂不扰乱反应即可。溶剂的实例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜，例如二甲基亚砜；脲，例如N，N’-二甲基咪唑啉酮。优选丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。尤其优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最优选乙酸丁酯和乙腈。溶剂可单独或组合地使用。
每1摩尔2-取代的嘧啶化合物，溶剂可优选以0.01-100升，更优选以0.5-5升的数量使用。数量可根据反应混合物的均匀性和分散性变化。
反应可通过使2-取代的嘧啶化合物和胺化合物在溶剂中在碱的存在下在搅拌下在惰性气体气氛中反应进行。反应可优选在-20-250℃，更优选25-150℃的温度下进行。关于环境压力没有特定限制。
在相转移催化剂存在下反应可在两个分开的液体相中进行。相转移催化剂的实例包括四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、四辛基溴化铵、苄基二甲基十四烷基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基碘化铵和十六烷基三甲基氯化铵。优选四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵和十六烷基三乙基氯化铵。最优选四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和十六烷基三甲基氯化铵。
每1摩尔2-取代的嘧啶化合物，相转移催化剂可以0.01-0.5mol，优选0.05-0.2mol的数量使用。
反应生成的产物，即式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物或式(8)的其它氨基嘧啶化合物可根据常规方法，例如蒸馏、结晶、重结晶和柱色谱法分离和纯化。
本发明用如下非限制实施例进一步描述。
[实施例1]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的制备方法
在500ml配备有搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入28.8g(0.2mol)异丁基乙酸甲酯、24.8g(0.2mol)4-氟苯甲醛、21.0g(0.35mol)脲、200mg(2mmol)氯化铜(I)、2ml硫酸和200ml甲醇。将烧瓶中的物质在回流和搅拌下加热到64-65℃24小时以进行反应，形成沉淀的结晶产物。结晶产物收集在滤纸上，用甲醇洗涤以得到49.7g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮具有下述特性的无色结晶产物。收率为85％(基于异丁基乙酸甲酯的数量)。
m.p.：223-225℃
UVλmax(CH3CN，nm)：194.3，278.6
IR(KBr，cm-1)：3296，3229，3137，2963，1685，1629，1504，1225，1097.
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.14(6H，dd，J＝6.8，6.9Hz)，3.52(3H，s)，4.0-4.2(1H，m)，5.15(1H，d，J＝3.4Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.76(1H，d，J＝3.2Hz)，8.91(1H，s).
HRMS：292.1247(理论值(C15H17FN2O3(M+))292.1223)
[实施例2]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的制备方法
重复实施例1的方法只是用5.41g(20mmol)氯化铁(III).六水合物代替200mg(2mmol)氯化铜(I)，得到35.6g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮具有下述特性的无色结晶产物。收率为61％(基于异丁基乙酸甲酯的数量)。
[实施例3]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在50ml配备搅拌器和温度计的玻璃烧瓶中加入11ml(144mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。在室温下向硝酸中缓慢加入以实施例1中的相同方法制备的4.00g(13.7mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮，混合物在室温下反应30分钟。在反应完成后，通过将混合物加入140ml饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。反应混合物随后用乙酸乙酯提取，分离出有机液体部分，减压浓缩。残余物由甲苯重结晶。用过滤器收集结晶产物，用甲苯洗涤得到3.64g具有下述特性的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶无色结晶产物。收率为92％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
m.p.：193℃(分解)
UVλmax(CH3CN，nm)：196.6，243.2，317.9
IR(KBr，cm-1)：2991，2887，1717，1653，1589，1433，1280，1223.
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.56(3H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，12.25(1H，brs).
HRMS：290.1054(理论值(C15H15FN2O3(M+))290.1067)
[实施例4]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在50ml配备搅拌器和温度计的玻璃烧瓶中加入2.92g(10mmol)以实施例中的相同方法制备的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮和5ml乙酸。向混合物中缓慢加入3.74ml(50mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。向混合物中还加入0.07g(1mmol)亚硝酸钠，反应在室温下进行1小时。在反应完成后，通过将混合物加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。反应混合物随后用乙酸乙酯提取，分离出有机液体部分，减压浓缩。残余物由甲苯重结晶。用过滤器收集结晶产物，用甲苯洗涤得到2.61g 4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶无色结晶产物。收率为90％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
[实施例5]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在200ml配备搅拌器和温度计的玻璃烧瓶中加入54.0g(735mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。在室温下向硝酸中缓慢加入以实施例1中的相同方法制备的30.6g(105mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮，混合物在室温下反应30分钟。在反应完成后，将反应混合物倾倒入162ml水中，含水混合物通过加入61g含水氢氧化钠溶液(48wt％)中和含水混合物以沉淀结晶。通过过滤收集结晶产物，干燥得到27.6g 4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶无色结晶产物。收率为91％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
[实施例6]4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在配备搅拌器和温度计的2L玻璃烧瓶中加入323.3g(3.09mol)硝酸(60-61％，sp.gr.：1.38)。将浓硝酸冷却到10℃，向硝酸中加入2.36g(34.2mmol)亚硝酸钠，然后缓慢加入100g(342mmol)以实施例1中的相同方法制备的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮。混合物在10-12℃的温度下反应2小时。在反应完成后，将970ml水倒入反应混合物中，通过加入257g含水氢氧化钠水溶液(48wt％)中和含水混合物以沉淀结晶。过滤收集结晶产物，干燥得到93.3g 4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶无色结晶产物。收率为94％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮的数量)。
[实施例7]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法
在200ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入5.81g(20mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、3.59g(26mmol)碳酸钾(由Asahi Glass Works，Co.Ltd.获得，LotNo 1111632，，粒度75-250μm：14％，75μm通过：86％)和40ml乙酸丁酯。在搅拌下向混合物中缓慢加入4.19g(22mmol)对甲苯磺酰基氯，反应在40℃下进行4小时。随后将反应混合物冷却到室温，向冷却的反应混合物中加入2.84g(26mmol)N-甲基甲磺酰胺和4.15g(30mmol)碳酸钾(如上所述)。在回流下混合物加热到110-125℃2小时以进行反应。在反应完成后，将混合物冷却到室温。向冷却的混合物中加入25ml水和20ml丙酮，分离出有机液体部分。有机液体部分用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物由庚烷结晶得到6.58g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶浅黄色结晶产物。收率为86％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
[实施例8]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法
在配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的1000ml玻璃烧瓶中加入50.0g(172mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、20.8g(189mmol)叔戊醇钠和344ml乙腈，得到的混合物在0-10℃下搅拌30分钟。向混合物缓慢加入36.1g(189mmol)对甲苯磺酰氯，反应在室温下进行5小时。随后将冷却到0-10℃的温度，向冷却的反应混合物中加入28.2g(258mmol)N-甲基甲磺酰胺和26.5g(241mmol)叔戊醇钠。混合物保持在0-10℃1小时，随后在回流下在75-82℃下加热2小时以进行反应。在反应完成后，将混合物冷却到室温。向冷却的混合物中加入344ml水。将含水混合物冷却到0-10℃，搅拌1小时，沉淀结晶产物。过滤收集结晶产物，干燥得到45.3g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶浅黄色结晶产物。收率为68％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)
[实施例9]由异丁基乙酸甲酯、4-氟苯甲醛和脲制备4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的方法1)在200L配备有搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃内衬反应容器中加入24.4kg(169mol)异丁基乙酸甲酯、20.0kg(161mol)4-氟苯甲醛、16.9kg(282mol)脲、0.2kg(2mol)氯化铜(I)、3.0kg硫酸和80.4kg甲醇。混合物在回流下加热到64-66℃20小时以进行反应。反应完成后，冷却反应混合物至室温以沉淀结晶产物。结晶产物收集在滤纸上，用甲醇洗涤以得到43.4kg 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮无色结晶产物。
2)在配备搅拌器和温度计的200L玻璃内衬反应容器中加入62.5kg(615.6mol)稀硝酸和0.5kg(6.8mol)亚硝酸钠。在冷却下向混合物中缓慢加入20.0kg(68.4mmol)如上制备的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮。得到的混合物在低温(10℃)下反应。在反应完成后，通过加入氢氧化钠的含水甲醇溶液中和反应混合物。随后向混合物中加入含水氢氧化钠溶液，得到的混合物减压蒸馏出甲醇。将残余物加入96.5kg丙酮和96.5kg水，含水残余物随后通过加入乙酸中和以沉淀结晶产物。结晶产物收集在滤纸上，用丙酮/水洗涤得到17.9kg4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶。
3)在配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的200L玻璃内衬反应容器中加入17.9kg(62.0mol)如上制备的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、107.7kg乙酸丁酯、11.1kg(80.3mol)碳酸钾(由Asahi Glass Works，Co.Ltd.获得，Lot No1111632，，粒度75-250μm：14％，75μm通过：86％)和12.9kg(67.7mol)对甲苯磺酰基氯，反应在60℃下加热2小时以进行反应。随后将反应混合物冷却到室温，向冷却的反应混合物中加入8.8kg(80.6mol)N-甲基甲磺酰胺和12.9kg(93.3mol)碳酸钾，混合物在122-125℃加热3小时以进行反应。在反应完成后，将混合物冷却到室温。向冷却的混合物中加入丙酮和水，分离出有机液体部分。有机液体部分随后依次含水氢氧化钠溶液(3wt％)和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤的有机液体部分减压浓缩，向残余物中加入异丙基醇和水，导致结晶产物沉淀。结晶产物用滤纸过滤，用异丙基醇洗涤。将洗涤的结晶产物用85.7kg丙酮加入配备有搅拌器、温度计、回流冷凝器的200L玻璃内衬反应容器中，混合物在50-55℃下搅拌以将结晶产物溶解在丙酮中。用在线过滤器除去不溶解物，随后向溶液中加入58.3kg水以沉淀结晶产物。用滤纸收集结晶产物，用丙酮/水混合物洗涤，得到19.5kg 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶。
[实施例10]2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在25ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入1.00g(3.43mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶和3.4ml(3.7mmol)磷酰氯。混合物在回流下在100-106℃加热1.5小时以进行反应。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温，倾入冰/水混合物中。得到的含水混合物用饱和含水碳酸氢钠溶液中和。中和的含水混合物用乙酸乙酯提取，分离出乙酸乙酯部分，用饱和含水氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的乙酸乙酯部分，减压浓缩，得到1.03g具有如下特性的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶无色结晶产物。收率为97％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
m.p.：99-101℃
UVλmax(CH3CN，nm)：194.7，276.5
IR(KBr，cm-1)：2980，1728，1542，1508，1227，1086.
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.76(3H，s)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.6-7.7(2H，m).
HRMS：308.0695(理论值(C15H14ClFN2O2(M+))308.0728)
[实施例11]2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在25ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入1.00g(3.43mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶和0.5ml(3.9mmol)亚磺酰氯、3.44ml甲苯和0.11mlN，N-二甲基甲酰胺。混合物在80℃加热3小时以进行反应。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温，倾入冰/水混合物中。得到的含水混合物用饱和含水碳酸氢钠溶液中和。中和的含水混合物用乙酸乙酯提取，分离出乙酸乙酯部分，用饱和含水氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的乙酸乙酯部分，减压浓缩，得到0.80g 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶无色结晶产物。收率为76％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
[实施例12]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法
在25ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入546mg(5mmol)N-甲基甲磺酰胺、551mg(5mmol)叔戊醇钠、10ml乙腈和309mg(1mmol)2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶。混合物在回流下在81-82℃加热3小时以进行反应。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温，向冷却的混合物中加入10ml水，含水混合物用乙酸乙酯提取，分离出乙酸乙酯部分，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的乙酸乙酯部分，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(柱：WakoGel C-200，洗脱：己烷/乙酸乙酯(2∶1体积比))纯化。得到339mg4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶无色结晶产物。收率为89％(基于2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
[实施例13]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶的制备方法
在100ml玻璃烧瓶中加入10.0g(34.4mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、5.22g(58.5mmol)三乙胺和34ml乙腈。将烧瓶中的混合物在冰浴中冷却至0-5℃。向冷却的混合物中缓慢加入5.12g(44.7mmol)甲磺酰氯，得到的混合物在20-25℃下反应2小时。在反应完成后，向反应混合物中加入60ml水。含水反应混合物用甲苯提取，分离出甲苯部分。甲苯部分用饱和含水氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的混合物，减压浓缩。残余物由甲醇中结晶，得到11.3g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶无色结晶产物。收率为89％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
m.p.：110-111℃
UVλmax(CH3CN，nm)：193.7，276.8
IR(KBr，cm-1)：2980，1724，1562，1391，1250，1175，1079，971.
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.33(6H，d，J＝6.6Hz)，3.20(1H，m)，3.60(3H，s)，7.1-7.2(2H，s)，7.6-7.8(2H，m).
HRMS：368.0842(理论值(C15H17FN2O5S(M+))368.0892)
[实施例14]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基)嘧啶的制备方法
在200ml玻璃烧瓶中加入27.6g(95.1mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、12.5g(123mmol)三乙胺和95ml乙腈。将烧瓶中的混合物在冰浴中冷却至0-5℃。向冷却的混合物中缓慢加入20.0g(105mmol)对甲苯磺酰氯，得到的混合物在20-25℃下反应1小时。在反应完成后，向反应混合物中加入95ml水。含水反应混合物用甲苯提取，分离出甲苯部分。甲苯部分用饱和含水氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的混合物，减压浓缩。残余物由甲醇中结晶，得到35.9g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基)嘧啶无色结晶产物。收率为85％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
m.p.：94-96℃
UVλmax(CH3CN，nm)：194.9，275.2
IR(KBr，cm-1)：2961，1734，1539，1389，1352，1247，1090，980.
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，2.45(3H，s)，3.0-3.2(1H，m)，3.74J＝8.5Hz).
HRMS：444.1155(理论值(C22H21FN2O5S(M+))444.1194)
[实施例15]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-苯磺酰氧基嘧啶的制备方法
重复实施例13的方法，只是用18.5g(105mmol)苯磺酰氯代替对甲苯磺酰氯。
得到39.3g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-苯磺酰氧基嘧啶浅黄色结晶产物。收率为96％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.21(6H，d，J＝6.4Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.73(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(5H，m)，8.1-8.2(2H，m).
[实施例16]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)嘧啶的制备方法
重复实施例13的方法，只是用23.0g(105mmol)2，4，6-三甲基苯磺酰氯代替对甲苯磺酰氯。
得到37.7g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)嘧啶浅黄色结晶产物。收率为84％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.67(6H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.73(3H，s)，7.00(2H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.4-7.5(2H，m).
[实施例17]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基)嘧啶的制备方法
重复实施例13的方法，只是用31.8g(105mmol)2，4，6-三异丙基苯磺酰氯代替对甲苯磺酰氯。
得到47.1g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基)嘧啶浅黄色结晶产物。收率为89％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.12(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，1.27(6H，d，J＝7.1Hz)，2.8-2.95(1H，m)，2.95-3.1(1H，m)，3.73(3H，s)，4.1-4.3(2H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.20(2H，s)，7.4-7.5(2H，m).
[实施例18]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲氧基苯磺酰氧基)嘧啶的制备方法
重复实施例13的方法，只是用21.7g(105mmol)对甲氧基苯磺酰氯代替对甲苯磺酰氯。
得到39.9g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲氧基苯磺酰氧基)嘧啶无色结晶产物。收率为91％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.74(3H，s)，3.88(3H，s)，6.99(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.07(2H，dd，J＝2.2，9.0Hz).
[实施例19]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对氯苯磺酰氧基)嘧啶的制备方法
重复实施例13的方法，只是用22.2g(105mmol)对氯苯磺酰氯代替对甲苯磺酰氯。
得到39.9g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对氯苯磺酰氧基)嘧啶无色结晶产物。收率为89％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.74(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.0-8.1(2H，m).
[实施例20]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)嘧啶的制备方法
重复实施例13的方法，只是用23.3g(105mmol)2-硝基苯磺酰氯代替对甲苯磺酰氯。
得到28.0g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)嘧啶不透明结晶产物。收率为62％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.75(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-8.0(3H，m)，8.33(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz).
[实施例21]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法
在25ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入196mg(1.8mmol)N-甲基甲磺酰胺、198mg(1.8mmol)叔戊醇钠、7.5ml乙腈和667mg(1.5mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基)嘧啶。混合物在回流下在81-82℃加热1.5小时以进行反应。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温，向冷却的混合物中加入10ml水，含水混合物用乙酸乙酯提取，分离出乙酸乙酯部分，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的乙酸乙酯部分，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(柱：Wako Gel C-200，洗脱：己烷/乙酸乙酯(2∶1体积比))纯化。得到428mg4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶无色结晶产物。收率为75％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基)嘧啶的数量)。
[实施例22]2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制备方法
在25ml配备搅拌器、温度计和气体入口的玻璃烧瓶中，加入冰冷却的1.00g(2.71mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶和8.1ml四氢呋喃。在氨气气氛下混合物在室温下搅拌12小时以进行反应。在反应完成后，向反应混合物中加入10ml水，含水混合物随后用甲苯提取。分离出甲苯部分，用饱和含水氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的甲苯部分，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(柱：Wako Gel C-200，洗脱：己烷/乙酸乙酯(2∶1体积比))纯化。得到0.63g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶。收率为80％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶的数量)。
[实施例23]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-N-甲基氨基嘧啶的制备方法
在50ml配备搅拌器、温度计和滴加漏斗的玻璃烧瓶中，加入6.00g(16.3mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶。在冰冷却下向烧瓶中缓慢加入5.06g(65.2mmol)的含水40wt％甲胺溶液。得到的反应混合物在相同的温度下搅拌1小时以进行反应。在反应完成后，向反应混合物中加入16ml水，含水混合物随后用甲苯提取。分离出甲苯部分，用饱和含水氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的甲苯部分，减压浓缩得到4.81g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-N-甲基氨基嘧啶。收率为97％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶的数量)。
[实施例24]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶的制备方法
在配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的300ml玻璃烧瓶中加入8.7g(30.0mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、3.0g(30.0mmol)三乙胺和150ml甲苯。将烧瓶中的混合物在冰浴中冷却至0℃。向冷却的混合物中缓慢加入8.46g(30.0mmol)三氟甲磺酸酐，得到的混合物在相同温度下反应3小时。在反应完成后，向反应混合物中加入90ml水。从含水反应混合物中分离出有机液体部分。减压浓缩有机液体部分，残余物用硅胶柱色谱法(柱：Wako Gel C-200，洗脱：己烷/乙酸乙酯(8∶2体积比))纯化。得到8.46g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶无色油状物。收率为74％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
IR(KBr，cm-1)：3421，2978，1737，1570，1429，1222，1136，973，851
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：1.33(6H，d，J＝6.6Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.80(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)
HRMS：422.0585(理论值(C16H14F4N2O5S(M+))422.0560)
[实施例25]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶的制备方法
在配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的300ml玻璃烧瓶中加入2.9g(10.0mmol)4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、1.7g(16.8mmol)三乙胺和50ml甲苯。将烧瓶中的混合物在冰浴中冷却至0℃。向冷却的混合物中缓慢加入2.4g(14.1mmol)三氟甲磺酰氯，得到的混合物在相同温度下反应3小时。在反应完成后，向反应混合物中加入30ml水。从含水反应混合物中分离出有机液体部分。减压浓缩有机液体部分，残余物用硅胶柱色谱法(柱：Wako Gel C-200，洗脱：己烷/乙酸乙酯(8∶2体积比))纯化。得到2.8g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶无色油状物。收率为66％(基于4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的数量)。
[实施例26]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶的制备方法
在配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的50L玻璃内衬反应容器中加入3.0g(7mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基磺酰氧基嘧啶、0.99g(9.1mmol)N-甲基甲磺酰胺、1.45g(10.5mmol)碳酸钾(由Wako Junyaku，Co.Ltd.获得，特级)和14ml乙酸丁酯。在回流下将混合物在122-125℃加热3小时以进行反应。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温。向反应混合物中加入10ml水和7ml丙酮，分离出有机液体部分。有机液体部分随后用饱和氯化钠水溶液洗涤并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(柱：Wako Gel C-200，洗脱：己烷/乙酸乙酯(5∶1体积比))纯化。得到2.1g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶白色结晶。收率为78％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基磺酰氧基嘧啶的数量)。
[实施例27]4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的制备方法
在50ml配备搅拌器、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中加入1.1g(2.5mmol)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(甲苯磺酰氧基)嘧啶、0.55g(5.0mmol)N-甲基甲磺酰胺、0.69g(5.0mmol)碳酸钾(由Waco Junyaku Co.Ltd.获得，特级)、0.32g(1.0mmol)四丁基溴化铵、20ml甲苯和5ml水。在回流下将混合物加热到85℃28小时以进行反应。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温。向反应混合物中加入10ml水和7ml丙酮，分离出有机液体部分。有机液体部分用高性能液相色谱分析，证实制备0.6g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶。收率为63％(基于4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基)嘧啶的数量)。
[工业实用性]
通过本发明制备的嘧啶化合物，尤其是2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物作为生产胆固醇降低剂(HMG-CoA还原酶药物)的中间体化合物是有价值的。式(3)化合物可通过在欧洲专利申请公开No.0521471、Bioorg.Med.Chem.，5，437(1997)和国际专利申请WO00/49014中公开的方法转化为HMG CoA还原酶抑制剂。这些参考文献的公开内容引入本文作参考以说明式(3)或式(8)的化合物如何转化为HMG CoA还原酶抑制剂，尤其是rosuvastatin或其可药用的盐，例如rosuvastatin钙。

Claims (15)

1、一种制备具有式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的方法：
其中R是C1-6烷基，
其包括步骤：
使具有式(1)的羟基嘧啶化合物：
Figure C028141230002C2
其中R与上述相同，
与具有式(2)的有机磺酰卤反应：
               R’SO2X         (2)
其中R’选自C1-6烷基，氟代烷基和任选被C1-4烷基，C1-4烷氧基，
卤素或硝基取代的苯基，X是卤素原子，
或与具有式(2a)的有机磺酸酐反应：
               (R’SO2)2O      (2a)
其中R’具有上述相同含义，和
使生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应，其中羟基嘧啶化合物与有机磺酰卤或有机磺酸酐的反应和生成的反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺的反应均在碱存在下进行。
2、权利要求1的方法，其中羟基嘧啶化合物通过氧化具有式(4)的二氢嘧啶酮化合物制备：
Figure C028141230003C1
其中R与权利要求1中的定义相同。
3、权利要求2的方法，其中二氢嘧啶酮化合物用硝酸氧化。
4、权利要求2的方法，其中二氢嘧啶酮化合物通过使具有式(5)的异丁基乙酸酯：
Figure C028141230003C2
其中R与权利要求1中的定义相同，
与4-氟苯甲醛和脲在质子化合物和金属盐存在下反应制备，其中质子化合物选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和乙酸，其中金属盐选自氯化铜(I)、氯化铜(II)、氯化铁(III)和溴化镍(II)。
5、权利要求4的方法，其中质子化合物是硫酸。
6、权利要求4的方法，其中金属盐是氯化铜(I)。
7、权利要求1的方法，其中R’是取代或未取代的苯基。
8、一种制备具有式(8)的氨基嘧啶化合物的方法：
Figure C028141230003C3
其中R是C1-6烷基，每一个R1和R2分别是氢原子、C1-4烷基或甲磺酰基，
其包括使具有式(6)的2-取代的嘧啶化合物：
其中R与上述相同，和X是卤素原子或有机磺酰氧基，
与具有式(7)的胺化合物反应：
其中每一个R1和R2与上述相同。
9、权利要求8的方法，其中R1是甲基和R2是甲磺酰基。
10、权利要求8的方法，其中2-取代的嘧啶化合物与胺化合物的反应在碱存在下进行。
11、具有式(10)的有机磺酰氧基嘧啶化合物：
其中R为C1-6烷基和R’选自C1-6烷基，氟代烷基和任选被C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或硝基取代的苯基。
12、权利要求11的有机磺酰氧基嘧啶化合物，其中R为甲基，R’选自甲基、三氟甲基和任选被甲基，甲氧基，卤素或硝基取代的苯基。
13、权利要求11的有机磺酰氧基嘧啶化合物的制备方法，其包括使具有式(1)的羟基嘧啶化合物：
Figure C028141230005C1
其中R是C1-6烷基，
与具有式(2)的有机磺酰卤反应：
                R’SO2X         (2)
其中R’选自C1-6烷基，氟代烷基和任选被C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或硝基取代的苯基，X是卤素原子，
或与具有式(2a)的有机磺酸酐反应：
                (R’SO2)2O      (2a)
其中R’与上述相同。
14、权利要求1的方法，随后将式(3)化合物转化为罗素他汀或其可药用的盐。
15、权利要求8的方法，随后将式(8)化合物转化为HMG CoA还原酶抑制剂。
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