CN113164382A - 伊潘立酮的贮库施用 - Google Patents

Abstract

本文公开了制备和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。

Description

伊潘立酮的贮库施用

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年12月4日提交的美国临时申请No.62/774，979的权益。

背景技术

本发明一般涉及制备和施用非典型抗精神病药物伊潘立酮的贮库制剂的方法，更具体地，涉及制备和施用结晶伊潘立酮悬浮液的方法。

伊潘立酮(1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮)是美国专利RE39198中公开的非典型抗精神病药，并且其中描述为可用作抗精神病药和镇痛药。伊潘立酮在美国被批准用于治疗精神分裂症。精神分裂症是长期慢性精神疾病的一种严重形式。精神分裂症的治疗通常包括持续长期使用抗精神病药物以有效地保持对症状的控制并防止复发。患者遵守规定的长期药物治疗方案被认为是精神分裂症治疗中最显著的挑战之一。

为了改善患者依从性，已经努力开发抗精神病药物如伊潘立酮的控释贮库制剂。例如，伊潘立酮和聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的微囊化贮库制剂描述于美国专利No.7,767,230和No.8,815,293中。此外，美国专利No.8,293,765；No.8,227,488和No.8,614,232中描述了包含悬浮于水性载体中的伊潘立酮或其代谢物的晶体的可注射贮库制剂，其中晶体在血浆中的释放和吸收可与晶体的尺寸相关。

与贮库制剂的肌肉内注射相关的挑战之一是注射期间针的堵塞。这种堵塞尤其与预混合或预配制的贮库制剂有关。

发明内容

本文公开的本发明的各个方面涉及制备和施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。

在第一方面，提供了制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂所述的方法，其通过将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合以产生浓度为166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的悬浮液。结晶伊潘立酮可以悬浮在载体中，例如通过搅拌、涡旋或手动摇动悬浮在载体中。其中悬浮有晶体的悬浮载体可以是例如水溶液，并且结晶伊潘立酮以Dv50表征可以高达约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm。

在第二方面，提供了施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。该方法包括使用注射器，在注射器柱塞的单次快速推动中肌肉内(IM)注射贮库制剂。例如，约2.5mL至约3.0mL或约1.25mL至约1.5mL的悬浮液体积通过IM注射在约5秒或更短的时间内施用。贮库制剂可还含有以Dv50表征为至多约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm的结晶伊潘立酮，和载体，浓度为约166.67mg至约200mg结晶伊潘立酮/mL载体。施用可以在晶体悬浮于载体中之后少于24或少于48小时进行。

在第三方面，提供了制备和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。根据该方法，以Dv50可表征为至多约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm的结晶伊潘立酮与悬浮载体以166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的浓度组合。结晶伊潘立酮可以悬浮在载体中，例如通过搅拌，涡旋或手动摇动悬浮在载体中。其中悬浮有晶体的悬浮载体可以是例如水溶液。悬浮后，用注射器在注射器柱塞单次快速推动中通过肌肉内(IM)注射贮库制剂施用贮库制剂。例如，在约5秒或更短的时间内通过IM注射施用约2.5mL至约3.0mL的悬浮液体积。施用可以在晶体悬浮于载体中之后少于24或少于48小时进行。

在第四方面，本文提供了结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂，其通过本文所述的方法制备，例如上文第一方面或下文别处所述的那些方法。

本发明的这些和其它方面、优点和显著特征将从以下公开了本发明实施方式的详细描述中变得显而易见。

具体实施方式

在本发明的各种实施方式中，本文所述的方法包括制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，根据这些方法制备的产品和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法。用于本文所述方法的结晶伊潘立酮是本领域已知的或可通过已知方法制备，参见例如美国专利第8,293,765号，美国专利第8,227,488号和美国专利第8,614,232号，其描述了D₅₀可为约1至约200μm、约10至约170μm或约15至约70μm的伊潘立酮晶体。

用于悬浮液的伊潘立酮晶体可以是针形、三角形、四角形、扁平杆状、立方体、平行六面体形，或者可以是板状。晶体的粒度分布可通过许多量度如Dv10、Dv50和Dv90表征。在本文中，Dv10、Dv50和Dv90具有本领域技术人员所理解的它们的常规含义，即Dv50值表示以体积计的中值粒度，或50％样品体积存在于其以下的最大粒径。Dv10值表示10％样品体积存在于其以下的最大粒径，Dv90值表示90％样品体积存在于其以下的最大粒径。在本发明的实施方式中，伊潘立酮晶体以Dv50表征可以为至多约120μm、约91μm至约118μm或约98μm至约105μm。除了Dv50之外，伊潘立酮晶体还可以以Dv10和Dv90表征，例如约14μm至约50μm或约22μm至约29μm的Dv10；以及约188μm至约241μm，或约174μm至约180μm的Dv90。前述粒度可使用如本文实施例1中所述的方法测定。与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值并且具有上下文规定的含义，例如，“约180μm”包括180μm±与特定数量的测量相关的误差度。结晶伊潘立酮可以包含在单一单位剂型例如小瓶中，并且可以包含约600mg的结晶伊潘立酮。

在一个实施方式中，本文提供了制备上述结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，从而对用于肌肉内注射的结晶伊潘立酮进行适当重构。根据本文提供的制备方法，将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合。

在各种实施方式中，悬浮载体包括润湿剂、增粘剂、渗透剂、溶剂，并且可以包括加工气体。特别地，润湿剂可以是泊洛沙姆188，其以4.00mg/2mL的量存在；增粘剂可以是羧甲基纤维素(CMC)钠，其可以14.00mg/2mL的量存在；渗透剂可以是甘露醇，其可以以90.00mg/2mL的量存在；溶剂可以是水，其可以以适量存在，以达到2mL(不包括0.2mL过量装量)；并且处理气体可以是氮气，其可以适量存在。处理气体可以省略或可以在在结晶伊潘立酮悬浮之前的处理期间除去。

结晶伊潘立酮和载体的组合可以例如通过经注射器从一个或多个载体安瓿抽出合适体积的载体来实现。例如，使用约3.0mL至约3.6mL，例如3.3mL或3.4mL载体来悬浮600mg结晶伊潘立酮。如果需要，从注射器中除去过量的载体体积和空气至废料，并且如果需要，可以轻弹注射器筒。

如所指出的，结晶伊潘立酮可以包含在小瓶中，其可以相对于柜台或桌面以大约45°的角度定位。小瓶的边缘紧紧地敲击表面，例如大约四次，以允许晶体流动。然后将小瓶旋转大约三分之一圈，并重复轻敲过程。旋转和轻敲过程可以在15至30秒的时间内完成约3至约5次，或直到小瓶中的大部分晶体自由流动。

使用含有所需体积的载体的注射器将载体缓慢注射到含有结晶伊潘立酮的小瓶中，在该过程中润湿小瓶的所有壁。在例如通过如上所述的注射将结晶伊潘立酮与悬浮载体合并后，可以通过搅拌，涡旋，手动混合或摇动含有结晶伊潘立酮和载体的小瓶将结晶伊潘立酮悬浮在悬浮载体中。搅拌，涡旋，手动混合或摇动可以进行约30秒或更长，例如约60-90秒。如果目视检查指示结晶伊潘立酮未完全悬浮，例如粉末残余物保留在小瓶的底部或悬浮液看起来不均匀，则重复搅拌、涡旋、手动混合或摇动。

如果目测表明结晶伊潘立酮完全悬浮，则悬浮液可任选静置15分钟。在15分钟期限届满后，可以温和地再分散悬浮液，例如通过将小瓶缓慢颠倒10-15秒，而不搅拌、涡旋、手动混合或摇动。

在如上所述将晶体悬浮于载体中后，结晶伊潘立酮和悬浮载体可以以约166.67mg至约200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的浓度存在于所得悬浮液中。该浓度可以是将600mg的结晶伊潘立酮悬浮在3.0至3.6mL中的结果，或者可以是将较大或较小剂量的结晶伊潘立酮悬浮在较大或较小(分别)载体体积中的结果。在3.0至3.6mL载体中的600mg结晶伊潘立酮在考虑到在制备和施用期间保留在容器(例如小瓶、注射器筒或针)中的过量投料后为500mg剂量的伊潘立酮提供合适的填充。对于较小的所需伊潘立酮剂量，例如125-500mg、125-250mg或约250mg，可以减少伊潘立酮的量和所用载体的体积，同时保持本文所述的比例。

在将晶体悬浮在载体中后，不管是否进行任选的15分钟静置期和随后的温和再分散步骤，都将一定剂量的悬浮液迅速吸入注射器中，以施用于受试者。在包括任选的15分钟静置期和温和再分散步骤的方法中，可例如在温和再分散步骤完成的约20秒内将悬浮液剂量吸入注射器中。

包含在注射器中的悬浮液的所需体积取决于所施用的确切剂量。在一个实例中，需要500mg结晶伊潘立酮剂量，其包含在约2.5mL-约3.0mL的悬浮液体积中。这可以通过将2.5至3.0mL，例如约2.8mL的悬浮液吸入注射器中，或通过将体积大于所需体积的悬浮液吸入注射器中，并除去以废弃任何过量的悬浮液体积和存在于注射器中的任何气泡来实现。在另一个实例中，需要250mg结晶伊潘立酮剂量，其包含在约1.25mL至约1.5mL的悬浮液体积中。这可以通过将1.25至1.5mL的悬浮液吸入注射器中，或通过将体积大于所需体积的悬浮液吸入注射器中，并除去以废弃任何过量的悬浮液体积和存在于注射器中的任何气泡来实现。类似于前述制备的其它实例提供于下表1中。在任何情况下，在施用前进行最后的视觉检查以确保结晶伊潘立酮的完全悬浮。如果需要，可以将注射器轻柔倒置例如两次，以重新悬浮任何可能的沉降。

表1：示例性制剂

在另一个实施方式中，提供了施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮或其代谢物的可注射贮库制剂的方法。可注射贮库制剂可例如使用本文所述的方法制备，并且可特别地在进行本文所述的施用可注射贮库制剂的步骤之前少于48小时或少于24小时制备。更具体地讲，可注射贮库制剂可在进行本文所述的施用可注射贮库制剂的步骤之前立即或基本上立即使用本文所述的方法制备。基本上立即可以指在施用前例如1分钟，5分钟，10分钟，15分钟或更少。

贮库制剂的施用是通过深肌肉内注射，例如臀肌肉内注射，例如使用注射器如18G×1.5英寸TW(薄壁)(1.2mm×40mm)针。在约5秒或更短的时间内进行注射。在各种实施方式中，约5秒或更短的时间可为约4秒或更短、约3秒或更短、或约2秒或更短。

使用单次推动动作递送肌肉内注射，其中在一个连续动作中按压注射器柱塞杆，并且在5秒或更短的时间内递送整个剂量。以基本稳定的速度执行单次推动动作。

在小于5秒的时间段内注射的悬浮液的体积包含1个剂量，并且可以是例如约2.5mL至约3.0mL，或约1.25mL至约1.5mL。施用体积可包含悬浮于载体中的例如125-500、250-500、约500或约250mg结晶伊潘立酮的剂量，浓度为约166.67mg至约200mg结晶伊潘立酮/mL载体。

在另一个实施方式中，前述制备和施用结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法可以组合，使得施用方法在进行本文所述的制备方法之后立即进行。

在另一个实施方式中，提供了结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂，其中可注射贮库制剂根据上述方法制备。

本领域技术人员将理解，可以通过结合上述优选实施方式或通过参考本文给出的实施例来选择另外的优选实施方式。

实施例

实施例1：结晶伊潘立酮粒度测定

根据以下实例测定结晶伊潘立酮粒度。开启Malvern Mastersizer 2000(MalvernInstruments,Ltd.,Malvern,UK)激光散射粒度分析仪和Hydro 2000(MalvernInstruments,Ltd.,Malvern,UK)湿样品分散单元，允许激光有预热的时间，例如约30分钟。打开PC，打开Mastersizer 2000软件，并且创建用于存储结果的文件。根据Mastersizer2000的SGS SOP EQP-525-10操作预防性维护和性能验证进行仪器验证检查。创建结果存储的新文件，并为伊潘立酮的现有SOP配置器械。验证SOP所列参数的准确性，即：样品材料名称，注射用伊潘立酮贮库；折射率，1.53，吸收，0.1；分散剂介质，饱和0.1％吐温80(SigmaAldrich Co.,St.Louis,MO)，具有0.1％w/v样品；折射率，1.33；结果模型，通用；颗粒形状，不规则；灵敏度，正常；泵速，2000RPM；样品测量时间，12秒(12,000次快照)；背景测量时间，12秒(12,000次快照)；尺寸范围，0.020至2000.000μm；按照SOP等分，1；测量周期数，5(报告平均值)；遮蔽极限，10-20％。核查进入废料罐的分散单元出口管，罐未满；根据需要清空废物容器。使用SOP EQP-525D-10，“Mastersizer 2000的SGS SOP EQP-525-10操作预防性维护和性能验证”中的参数对质量审核标准进行测试，并根据SOP EQP-525D-10通过仪器验证检查标准。

以0.1％w/v结晶伊潘立酮饱和0.1％吐温80(Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,MO)聚山梨醇酯80，制备样品。将1.0g吐温80称量到含有约950mL E-纯水的1000mL容量瓶中，并混合直到吐温80完全溶解。然后称量1.0g样品，并加入到相同的容量瓶中。将容量瓶搅拌30分钟，并超声处理30分钟。将混合物用E-纯水稀释至体积，充分混合，并使用真空通过0.2μm过滤器过滤。将200mg样品转移到塑料20mL容器中。加入几滴分散剂介质，并通过涡旋混合30秒。加入约5.0mL分散剂介质，将样品浆液涡旋30秒并超声处理15秒以完全分散内容物。在QAS3001B标准测量后，用E-纯水冲洗杯三次。排空杯并手动填充分散剂介质。将搅拌速度增加至2500RPM，并使介质循环通过杯至少30秒。关闭搅拌，排出分散剂介质。然后用分散剂介质填充该杯并平衡至少30秒。SOP以样品参数开始，以便一旦将样品引入Hydro2000单元，仪器就准备好进行测量。背景测量以自动模式执行。在外部超声处理之后，立即将样品浆料加入到Hydro单元中，以实现在遮蔽范围和开始测量之间的遮蔽。每个样品测量两次(对于一次制备)。

然后评估所得到的直方图。如果均匀度大于或等于0.9，则丢弃测量结果，并从前述用E-纯水冲洗杯三次的步骤开始进行重复测量。如果需要，可以制备新的样品。两次样品测量的Dv50结果相差不应超过25％相对差(％RD)：

其中：

A1＝第一次重复的结果，并且

A2＝第二次重复的结果。

如果Dv50的结果差异大于25％，则对相同样品进行第三次重复测量。将第三次重复与前两次(成对)进行比较，以确认哪次重复超出趋势。类似的试验用于计算平均Dv10、Dv50和Dv90值。根据前述方法，发现平均Dv10值为14-50μm，发现平均Dv50值为91-118μm，并且发现平均Dv90值为188-241μm。基于n＝2次试验计算平均值，其中每次试验是来自相同测量的n＝5次采集的平均值(由软件报告的平均值)。

实施例2：可注射性研究

进行可注射性研究，其中根据本文所述的程序将600mg结晶伊潘立酮悬浮于载体中，并且注射到猪肉中以评估注射特征。结果见下表2。

表2：使用600mg结晶伊潘立酮的可注射性研究

*清除泡沫/气泡并预充针后，观察的注射器中的悬浮液体积。

表2中所述的观察结果证明，本文所述的制备方法(其中载体中结晶伊潘立酮的浓度为166.67至200mg结晶伊潘立酮/mL载体)产生例如250mg或500mg剂量的结晶伊潘立酮的贮库制剂，其可在没有过度阻力或针堵塞的情况下施用。表2中的数据进一步表明，在少于5秒的时间内注射一定体积的悬浮液的施用方法导致注射体积的成功施用。此外，观察结果支持使用手动摇动和涡旋以将结晶伊潘立酮悬浮在载体中，无论存在或不存在悬浮后的保持期。

虽然这里描述了各种实施方式，但是从说明书中可以理解，本领域技术人员可以对其中的元件、变化或改进进行各种组合，并且这些组合都在本发明的范围内。此外，在不脱离本发明的基本范围的情况下，可以进行许多修改以使特定情况或材料适应本发明的教导。因此，本发明不限于所公开的特定实施方式，而是本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方式。

Claims (60)

1.一种制备结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，所述方法包括：

将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合，其中所述结晶伊潘立酮以166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL载体溶液的浓度存在于所述悬浮载体中。

2.如权利要求1所述的方法，其中与所述悬浮载体组合的结晶伊潘立酮的量为约600mg。

3.如权利要求1所述的方法，其中与所述结晶伊潘立酮组合的悬浮载体的量为约3.0mL至约3.6mL。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为至多约120μm。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约91μm至约118μm。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约98μm至约105μm。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述悬浮载体包含：泊洛沙姆188、羧甲基纤维素(CMC)钠、甘露醇和水。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述悬浮载体以每2mL悬浮载体包含：4.00mg量的泊洛沙姆188、14.00mg量的羧甲基纤维素(CMC)钠、90.00mg量的甘露醇和适量的水至2mL。

9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，所述方法还包括：

在将结晶伊潘立酮与悬浮载体组合后，通过搅拌、涡旋或摇动将结晶伊潘立酮悬浮在悬浮载体中。

10.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括：在悬浮后使悬浮液静置15分钟。

11.如权利要求10所述的方法，所述方法还包括：

所述15分钟后，轻柔地再分散所述悬浮液。

12.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括：将一定剂量的悬浮液吸入用于施用的注射器中。

13.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括：在所述再分散的20秒内将一定剂量的悬浮液吸入注射器中。

14.如权利要求12或13所述的方法，所述方法还包括：

从注射器中除去任何过量的悬浮液体积和任何气泡，其中在所述除去步骤之后，将施用约2.5mL至3.0mL的注射体积。

15.如权利要求14所述的方法，其中包含在所述注射体积中的结晶伊潘立酮的剂量为约500mg。

16.如权利要求12或13所述的方法，所述方法还包括：

从注射器中除去任何过量的悬浮液体积和任何气泡，其中在所述除去步骤之后，将施用约1.25mL至1.5mL的注射体积。

17.如权利要求16所述的方法，其中包含在所述注射体积中的结晶伊潘立酮的剂量为约250mg。

18.一种施用悬浮于载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，所述方法包括：

使用注射器用约5秒或更短时间肌肉内注射所述贮库制剂。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为至多约120μm。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约91μm至约118μm。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约98μm至约105μm。

22.如权利要求18所述的方法，其中所述贮库制剂含有结晶伊潘立酮和载体，浓度为约166.67mg至约200mg结晶伊潘立酮/mL载体。

23.如权利要求22所述的方法，其中用小于5秒的时间注射的贮库制剂的体积为约2.5mL至约3.0mL。

24.如权利要求23所述的方法，其中结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂含有约500mg剂量的结晶伊潘立酮。

25.如权利要求22所述的方法，其中用小于5秒的时间注射的贮库制剂的体积为约1.25mL至约1.5mL。

26.如权利要求25所述的方法，其中结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂含有约250mg剂量的结晶伊潘立酮。

27.如权利要求18-26中任一项所述的方法，其中所述悬浮载体包含：泊洛沙姆188、羧甲基纤维素(CMC)钠、甘露醇和水。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述悬浮载体以每2mL悬浮载体包含：4.00mg量的泊洛沙姆188、14.00mg量的羧甲基纤维素(CMC)钠、90.00mg量的甘露醇和适量的水至2mL。

29.如权利要求18-26中任一项所述的方法，其中所述约5秒或更短时间为约4秒或更短。

30.如权利要求29所述的方法，其中约4秒或更短的时间为约3秒或更短。

31.如权利要求30所述的方法，其中约3秒或更短的时间为约2秒或更短。

32.如权利要求18-26中任一项所述的方法，所述方法还包括：

使用注射器，用约5秒或更短时间使用单次推动动作肌肉内注射所述贮库制剂。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述单次推动动作以稳定的速率进行。

34.如权利要求18-26中任一项所述的方法，其中所述注射在所述结晶伊潘立酮悬浮于所述载体中之后小于48小时进行。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述注射在所述结晶伊潘立酮悬浮于所述载体中之后小于24小时进行。

36.一种制备和施用悬浮于水性载体中的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂的方法，所述方法包括：

将结晶伊潘立酮与水性载体组合以形成悬浮液，其中所述结晶伊潘立酮和所述水性载体以166.67mg至200mg结晶伊潘立酮/mL水性载体的浓度存在于所述悬浮液中；和

使用注射器用约5秒或更短的时间肌肉内注射所述悬浮液。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为至多约120μm。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约91μm至约118μm。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述结晶伊潘立酮的粒度以Dv50表征为约98μm至约105μm。

40.如权利要求36所述的方法，其中所述悬浮载体包含：泊洛沙姆188、羧甲基纤维素(CMC)钠、甘露醇和水。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述悬浮载体以每2mL悬浮载体包含：4.00mg的泊洛沙姆188、14.00mg的羧甲基纤维素(CMC)钠、90.00mg的甘露醇、和适量的水至2mL。

42.如权利要求36所述的方法，其中结晶伊潘立酮的量为约600mg，且水性载体的量为约3.0mL至约3.6mL。

43.如权利要求36-42中任一项所述的方法，所述方法还包括：

在形成悬浮液后和肌肉内注射悬浮液前，使悬浮液静置15分钟。

44.如权利要求43所述的方法，所述方法还包括：

所述15分钟后，轻柔地再分散所述悬浮液。

45.如权利要求36-42中任一项所述的方法，所述方法还包括：将一定剂量的悬浮液吸入用于施用的注射器中。

46.如权利要求36-42中任一项所述的方法，所述方法还包括：从注射器中除去任何过量的悬浮液体积和任何气泡。

47.如权利要求46所述的方法，其中用小于5秒的时间注射的贮库制剂的体积为约2.5mL至约3.0mL。

48.如权利要求48所述的方法，其中包含在注射体积中的结晶伊潘立酮的剂量为约500mg。

49.如权利要求46所述的方法，其中用小于5秒的时间注射的贮库制剂的体积为约1.25mL至约1.5mL。

50.如权利要求49所述的方法，其中包含在注射体积中的结晶伊潘立酮的剂量为约250mg。

51.如权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述约5秒或更短的时间为约4秒或更短。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述约4秒或更短的时间为约3秒或更短。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述约3秒或更短的时间为约2秒或更短。

54.如权利要求36-42中任一项所述的方法，所述方法还包括：

用约5秒或更短的时间使用单次推动动作肌肉内注射所述贮库制剂。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述单次推动动作以稳定的速率进行。

56.如权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述肌肉内注射的步骤在所述结晶伊潘立酮与水性载体组合的步骤后小于48小时进行。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述肌肉内注射的步骤在所述结晶伊潘立酮与水性载体组合的步骤后小于24小时进行。

58.一种通过权利要求1-6中任一项所述的方法制备的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂。

59.一种通过权利要求15任一项所述的方法制备的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂。

60.一种通过权利要求17任一项所述的方法制备的结晶伊潘立酮的可注射贮库制剂。