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CN111372926A - Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂 - Google Patents

Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂 Download PDF

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CN111372926A
CN111372926A CN201880071884.6A CN201880071884A CN111372926A CN 111372926 A CN111372926 A CN 111372926A CN 201880071884 A CN201880071884 A CN 201880071884A CN 111372926 A CN111372926 A CN 111372926A
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carboxamide
phenyl
difluoro
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CN201880071884.6A
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M·艾萨克
B·约瑟夫
Y·刘
A·马迈
G·波达
P·苏布拉马尼安
D·尤林
B·威尔逊
C·A·泽佩达-维拉兹奎兹
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Ontario Institute for Cancer Research
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Abstract

本申请涉及式I的化合物：

Description

WDR5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
本申请要求于2017年9月6日提交的在审美国专利申请S.N.62/554,812的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及化合物，其制备方法，包含它们的组合物及其在治疗与WDR5与其结合配偶体(包括但不限于MLL1)之间的相互作用相关的疾病和病症中的用途。
背景技术
组蛋白是用于将DNA包装成核小体和组蛋白的共价修饰的最基本单位，例如甲基化、乙酰化和磷酸化，对于基因转录的调节起着重要作用[Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2001,2:422–432；Cell 2007,128:693–705]。表观遗传学是指在胚胎发育和细胞分化期间控制基因组在不同细胞类型中如何获取的可遗传变化[Genes.Dev.2009；23:781-3]。这种能力允许细胞之间的功能特化，而不改变DNA序列。
现在公认的是，组蛋白修饰的误调节在多种人类疾病中起关键作用，包括但不限于癌症[Cell.,2007,10:693–705；Nat.Rev.Cancer.,2010,10:457–469]。混合谱系白血病1(MLL1)蛋白是组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶，并且经常在一部分急性白血病中误调节[TrendsMol.Med.,2004,10:500–507,Cell.Stem.Cell.,2007,1:324–337]。MLL1本身具有较弱的H3K4甲基转移酶活性，但当MLL1存在于由MLL1、WD重复结构域5蛋白(WDR5)、缺失、小型或同源异型2样(ASH2L)和视网膜母细胞瘤结合蛋白5(RbBP5)组成的核心复合物中时，其酶活性显著增强。最近的研究已经清楚地表明，MLL1和WDR5蛋白之间的相互作用对于MLL1的活性是至关重要的，但对于其它MLL家族成员的活性是不必要的，包括MLL2，MLL3和MLL4[Mol.Cell.,2014,53:247–261]。因此，阻断MLL1-WDR5蛋白质-蛋白质相互作用可以特异性地抑制MLL1 H3K4甲基转移酶活性的活性，并且这种抑制具有治疗人类疾病的潜力，例如一部分急性白血病，其发展和进展取决于MLL1活性。
WDR5是所有六种哺乳动物组蛋白H3K4甲基转移酶的共同亚基[Dev.Biol.,2010,339(2):240-249]。WDR5具有334个氨基酸并含有7个典型的WD40重复结构域，每个约40个氨基酸[Nat.Struct.Mol.Biol.,2009,16(7):678-680]。结构研究表明WD40重复形成七叶片螺旋桨折叠，每个叶片由四股反平行片组成。这种结构特性表明WDR5具有许多暴露表面，使其成为与其它蛋白质相互作用的有用衔接子。此外，下拉测定表明WDR5优选结合二甲基化组蛋白H3K4肽[Nat.Struct.Mol.Biol.,2009,16(7):678-680]。
因为WDR5是组蛋白甲基化、乙酰化和染色质重塑复合物的必要组分，虽然不希望受理论限制，但据信WDR5充当用于复杂组装的衔接蛋白。然而，它也可能导致其它生理现象。WDR5是用于病毒诱导的信号转导衔接子(VISA)相关复合物的组装或稳定性的重要组成部分，其在病毒引发的I型干扰素(IFN)和抗病毒先天免疫应答的诱导中起关键作用[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2010,107(2):815-820]。以前的研究表明，VISA位于线粒体的外膜上。有趣的是，这项研究表明，WDR5不仅像以前认为的那样位于细胞核中，而且还大量位于细胞质中。病毒感染引起WDR5从细胞核移位到位于VISA复合体的线粒体，其中它在VISA复合物的组装和稳定性中起作用。这些研究首次证明了WDR5的细胞质功能，特别是在病毒触发的信号传导中导致I型IFN的诱导[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2010,107(2):815-820]。
白血病发生中的MLL1-WDR5复合物
白血病的特征在于血液或骨髓中白细胞的异常增加。在所有类型的癌症中，白血病的发病率对于35岁以下的患者是最高的。超过70％的婴儿白血病患者携带涉及11号染色体的易位，导致MLL1基因与其它基因的融合[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823-833]。大约10％的成人急性髓性白血病(AML)患者中也发现了MLL1易位，这些患者之前用拓扑异构酶II抑制剂治疗其它类型的癌症[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823-833]。
MLL1是酿酒酵母基因Set1和果蝇基因Trx的人同源物。这些基因编码酶来催化H3K4的甲基化[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823-833]。组蛋白3H3K4的三甲基化是活性基因转录的标志，并且该过程的改变经常引起基因表达模式的改变。MLL1易位还与涉及干细胞维持和发育的重要基因的转录改变有关，因此导致白血病发生。MLL1基因是在1991年首次在白血病患者中发现[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823-833]。MLL1基因的cDNA含有约12kb核苷酸，编码长度超过4000个氨基酸的肽。在细胞中，早熟的MLL1蛋白被taspase消化，产生两种肽：300kDa的N-末端片段和170kDa的C-末端片段。两种裂解的肽形成异二聚体，其与其它组分复合，包括WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30。在一些白血病患者中，染色体易位导致MLL1 N-末端编码区的约4.2kb DNA与一些其它基因的融合[Cancer.Cell.,2003,4(3):197-207]。
MLL1融合蛋白的产生足以诱导白血病，这已经在动物模型中证明[Nat.Rev.Cancer.,2007,7(11):823-833]。在过去的二十年中，已经对MLL1融合介导的白血病的机制进行了广泛研究。MLL/SET1家族成员是“核心复合物”(WRAD2)的一部分时具有大部分酶活性，其包含与由WDR5、RbBP5，Ash2L和同源二聚体组成的亚复合物结合的含催化SET结构域的亚基。DPY-30MLL/SET1成员以完全活性与WRAD2结合的必要性是特定药物开发策略的基础，该策略试图破坏MLL/SET1亚基与WDR5之间的结合。最近在药理学上靶向MLL1催化活性的努力已集中于通过Win基序模拟肽和小分子肽模拟物破坏MLL1-WDR5相互作用的尝试[J.Med.Chem.,2010,53:5179–5185；J.Am.Chem.Soc.,2013,135:669–682；MolCell.,2014；53:247–261]。然而，与大多数基于肽的抑制剂一样，MLL1-WDR5肽抑制剂表现出的基于细胞的活性差并且由于细胞渗透性和(它们对肽酶的易感性)差而缺乏口服生物利用度。
WDR5在其它癌症中的作用
膀胱癌
WDR5还在胚胎干细胞自我更新[Cell.2011；145(2):183-97]和上皮-间质转化[Mol.Cell.,2011；43(5):811-22]中发挥关键作用。最近的一项研究发现，H2A.Z在膀胱癌中过度表达，并通过将WDR5和Bromodomain PHD指纹转录因子(BPTF)募集到其靶基因来激活致癌转录[Epigenetics.Chromatin.,2013；6(1):34.]，暗示了WDR5可能在膀胱癌中起作用，但其在膀胱癌中的表达模式、作用和机制仍不清楚。通过免疫组织化学(IHC)测定，与正常组织相比，WDR5在膀胱癌组织中上调，并且与膀胱癌患者的晚期肿瘤阶段和总体存活相关。最近的一项研究发现，与正常组织相比，WDR5在前列腺癌组织中过度表达[Mol.Cell.,2014May 22；54(4):613-25]。总之，WDR5的高表达水平可以作为膀胱癌的新型分子标志物。
WDR5沉默减少乳腺癌和前列腺癌中的细胞生长[Mol.Cell.,2014,54(4):613-25；CellRep.,2013 5(2):302-13]，但体内的详细机制和作用尚不清楚。通过功能的获得或丧失，发现WDR5在体外促进膀胱癌细胞增殖和体内肿瘤生长，并且沉默WDR5主要诱导G0/G1期细胞周期停滞。细胞周期受细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶的调节。细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白E2调节G1至S期转变，而细胞周期蛋白B1调节G2至M期转变。此外，细胞周期蛋白E与高级别、高阶段和浸润性膀胱癌相关[Cell.Cycle.,2012；11(7):1468-76；Am.J.Pathol.,2000；157(3):787-94.]。UHMK1(也称为KIS)在白血病中过表达并促进G1至S期转变[Leuk.Res.,2008；32(9):1358-65]。在机制上，WDR5敲低抑制细胞周期蛋白E1、细胞周期蛋白E2和UHMK1导致G0/G1期细胞周期停滞，这可能干扰细胞周期蛋白B1下调对G2至M期转变的影响。另外的研究表明MLL1(MLL/SET1复合物的另一种核心成分)的敲低通过降低细胞周期蛋白B的表达并诱导G2/M期细胞周期停滞来抑制HeLa细胞增殖[Oncogene.2013；32(28):3359-70]。因此，所报告的数据表明WDR5通过调节细胞周期在体外和体内促进膀胱癌细胞增殖，但其作用和机制与MLL1不同。
据信WDR5在癌症干细胞(CSC)中起到至关重要的作用。CSC是肿瘤细胞的小亚群，可以自我更新并分化成多个谱系，并具有强大的肿瘤起始能力。已经在许多恶性肿瘤中广泛鉴定了CSC，并且Chan等人发现了CSC在膀胱癌中的存在[Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2009；106(33):14016-21]。一些研究已经发现球形培养是富集癌症干细胞的有效方法[Cell.2007；131(6):1109-23；Urol Oncol.2012；30(3):314-8]。观察到WDR5和多能性转录因子在UM-UC-3和T24球体中上调。通过功能的获得或丧失，证明了WDR5在体外促进UM-UC-3和T24细胞自我更新并上调Nanog。新出现的证据表明，Nanog在低分化肿瘤中过度表达，并与患有不同类型癌症(包括膀胱癌)的患者的生存结果不佳相关[Nat.Genet.,2008；40(5):499-507；Onco.Targets.Ther.,2013；6:1207-20]。此外，Nanog在CSC自我更新和靶向中起关键作用。Nanog已经在几种类型的癌症中显示出有希望的治疗潜力[Cell StemCell.2011；9(1):50-63；Oncogene.2013；32(37):4397-405]。WDR5通过介导其启动子H3K4me3水平直接激活Nanog。最近的研究结果表明，WDR5通过调节Nanog在膀胱癌细胞的自我更新中起作用。
进一步的研究已经证明WDR5沉默增加了细胞凋亡并降低了膀胱癌细胞对顺铂的抗性。相反，WDR5的过表达增强了对顺铂的化学抗性。此外，WDR5通过H3K4me3直接调节凋亡蛋白MCL1[FEBS Lett.2010；584(14):2981-9；Sci Rep.2014；4:6098]和BIRC3[ExpertOpinTher Targets.2009；13(11):1333-45]的重要抑制剂。
总之，WDR5在膀胱癌中上调，并且通过H3K4me3激活一系列癌基因来促进膀胱癌细胞增殖、自我更新和化学抗性。因此，WDR5是膀胱癌的潜在生物标志物，也是药物开发的有希望的靶标[Sci Rep.2015；5:8293,Genom Data.2015；5:27-9.]。
急性髓性白血病(AML)
CEBPA基因在9％患有急性髓性白血病(AML)的患者中发生突变。短(30kDa)CCAAT-增强子结合蛋白-α(C/EBPα)翻译同种型(称为p30)的选择性表达代表AML中最常见的CEBPA突变类型。引起p30介导的转化的分子机制仍未完全了解。最近的研究表明，C/EBPαp30，而不是正常的p42同种型，优先与WDR5相互作用，WDR5是SET/MLL(SET-结构域/混合谱系白血病)组蛋白-甲基转移酶复合物的关键组分。因此，p30结合的基因组区域富含MLL依赖性H3K4me3标记。自我更新的p30依赖性增加和髓样分化的抑制需要WDR5，因为后者的下调抑制增殖并恢复p30依赖性AML模型中的分化。WDR5-MLL相互作用的小分子抑制剂选择性地抑制表达p30的人AML细胞中的增殖和诱导分化，这揭示了p30依赖性转化的机制并建立必要的p30辅因子WDR5作为CEBPA突变体AML中的治疗靶标[Nat ChemBiol.2015；11(8):571-8]。
(c)MYCN扩增的神经母细胞瘤
神经母细胞瘤中的MYCN基因扩增驱动基因表达程序，其与侵袭性疾病强烈相关。机械地，组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)在靶基因启动子处的三甲基化是待制定的该转录程序的严格先决条件。WDR5是一种组蛋白H3K4呈递物，已发现其在H3K4三甲基化中具有重要作用[Cancer Res 2015；75(23)；5143-54]。因此，在该研究中，研究了WDR5介导的H3K4三甲基化与神经母细胞瘤细胞中的N-Myc转录程序之间的关系。N-Myc在神经母细胞瘤细胞中上调WDR5表达。基因表达分析显示WDR5靶基因包括在启动子如MDM2上具有MYC结合元件的那些。WDR5被表明为在MDM2启动子处与N-Myc而不是p53形成蛋白质复合物，导致组蛋白H3K4三甲基化和MDM2转录的激活。RNAi介导的WDR5减弱上调野生型而非突变型p53的表达，这是与生长抑制和凋亡相关的作用。类似地，WDR5的小分子拮抗剂降低神经母细胞瘤细胞中的N-Myc/WDR5复合物形成、N-Myc靶基因表达和细胞生长。在MYCN转基因小鼠中，与正常神经节细胞相比，WDR5在癌前神经节和神经母细胞瘤细胞中过表达。临床上，神经母细胞瘤标本中WDR5水平升高是整体生存率较差的独立预测因子。总体而言，这些结果将WDR5鉴定为N-Myc调节的转录激活和肿瘤发生的关键辅因子，并且作为MYCN扩增的神经母细胞瘤的新治疗靶标[Cancer Res 2015；75(23)；5143-54,Mol Cell.2015；58(3):440-52.]。
发明内容
如上所述的结构特征表明WDR5-MLL结合是理想的药物靶标。因此，与WDR5蛋白结合并与WDR5相互作用配偶体竞争结合的试剂可以逆转含WDR5的复合物的转录活性。考虑到通常与抑制蛋白质-蛋白质相互作用相关的挑战，以及目前治疗WDR5驱动的肿瘤类型(例如白血病、膀胱癌和成神经细胞瘤)的需要，进行了补充筛选方法，即，虚拟筛选、重点文库筛选和传统结构活性关系(SAR)研究。这些研究导致鉴定出抑制WDR5蛋白质-蛋白质结合的化合物。
已经制备了一类新的式(I)化合物，其显示出对WDR5-MLL1蛋白质-蛋白质结合的有效破坏，因此可用于治疗癌症和其它WDR5介导的疾病、紊乱和病症。
因此，在一个方面，本申请包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure BDA0002479544330000051
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
----是单键或双键，条件是一个----是单键且另一个----是双键。
X1选自CH和N；
当相邻的----是单键时X2是NH或NCH3或者当相邻的----是双键时X2是CH；
当相邻的----是单键时X3是F或者当----是双键时X3是O；
Cy1是取代的苯基、取代的5元或6元杂芳族单环、取代的5元或6元杂环烷基单环、任选取代的9元或10元芳族双环、任选取代的9元或10元杂芳族双环或任选取代的9元或10元杂环烷基双环；
当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代；或Cy1被N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、OCH2C3-6环烷基、OC3-6环烷基、OC4-6杂环烷基、OC5-6杂芳基、O苯基、OCH2C4-6杂环烷基、OCH2C5-6杂芳基、C3-6环烷基、苯基、C5-6杂芳基、C4-6杂环烷基、O-CH2CH2OC1-4烷基、OCH2OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-10烷基、C(O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、C(O)OH、C(O)OC1-10烷基、C(O)OC1-10氟烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)C4-6环烷基、C(O)C4-6杂环烷基、C(O)C5-6杂芳基、C(O)苯基、C(O)OC4-6环烷基、C(O)OC5-6杂芳基、C(O)O苯基或C(O)OC4-6杂环烷基和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代，其中Cy1取代基中的每个环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基任选地被1-4个独立地选自F、C1-4烷基、C0-4亚烷基NHC1-4烷基和C0-4亚烷基N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的取代基取代；
当Cy1是双环时，Cy1任选地被Cy2和/或一个或两个F，CN或C1-4烷基取代；
Cy2是任选取代的苯基，任选取代的5元或6元杂芳族单环，任选取代的5元或6元杂环烷基单环，任选取代的9元或10元芳族双环，任选取代的8元、9元或10元杂芳族双环或任选取代的8元、9元或10元杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基独立地选自F、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OC1-4烷基、OC1-4氟烷基和CN中的一个或两个。
在另一方面，本申请包括一种组合物，其包含一种或多种本申请化合物和载体。
在另一方面，本申请包括用于抑制生物样品或患者细胞中WDR5与其结合配偶体结合的方法，包括将有效量的一种或多种本申请化合物施用于细胞。
本申请还包括治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种本申请化合物施用于有需要的受试者。在本申请的一个实施方式中，通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症是癌症。
根据以下详细描述，本申请的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，详细描述和具体实例虽然表明本申请的实施方式，但是仅以说明的方式给出，并且权利要求的范围不应受这些实施方式的限制，而应给予与整个描述一致的最广泛解释。
具体实施方式
I.定义
除非另有说明，否则本章和其它章节中描述的定义和实施方式旨在适用于本文所述的本申请的所有实施方式和方面，如本领域技术人员将理解的，它们是适合的。
本文所用的术语“本申请化合物”等是指式I化合物，和其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本文所用的术语“本申请的组合物”等是指包含本申请的一种或多种化合物的组合物，例如药物组合物。
本文所用的术语“和/或”是指单独或组合地存在或使用所列项目。实际上，该术语意味着使用或存在所列项目中的“至少一个”或“一个或多个”。关于其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，术语“和/或”是指本申请化合物作为单独的盐和溶剂合物，以及例如本申请化合物的溶剂合物盐的组合存在。
如在本申请所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非内容另有明确说明。例如，包括“化合物”的实施方式应理解为用一种化合物、或两种或更多种其它化合物呈现某些方面。
在包含“其它”或“第二”组分(例如其它或第二化合物)的实施方式中，如本文所用的第二组分在化学上不同于另一组分或第一组分。“第三”组分与另一组分、第一组分和第二组分不同，并且进一步列举的或“其它”组分类似地不同。
如本申请和权利要求所用，词语“包含”(以及任何形式的包含)、“具有”(以及任何形式的具有)、“包括”(以及任何形式的包括)或“含有”(以及任何形式的含有)是包容性的或开放式的，不排除其它未列举的要素或流程步骤。
本文所用的术语“由......组成”及其衍生词旨在是指定所述特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在的封闭术语，并且还排除其它未说明的特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在。
如本文所用，术语“基本上由......组成”旨在指定所述特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的存在以及不会对这些特征、要素、组分、组、整数和/或步骤的基础和新特性产生重大影响的那些。
本文所用的术语“合适的”是指特定化合物或条件的选择将取决于待进行的特定合成操作、待转化分子的特性和/或该化合物的特定用途，但选择将完全在本领域技术人员的技能范围内。
在本申请的实施方式中，本文描述的化合物可以具有至少一个不对称中心。当化合物具有多于一个不对称中心时，它们可以作为非对映异构体存在。应理解，所有这些异构体及其任何比例的混合物都包括在本申请的范围内。应进一步理解，虽然化合物的立体化学可以如本文所列的任何给定化合物所示，但此类化合物也可以含有一定量(例如，小于20％，合适地小于10％，更合适地小于5％)的具有替代的立体化学的本申请化合物。意图是作为分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物的任何光学异构体都包括在本申请的范围内。
本申请化合物还可以以不同的互变异构形式存在，并且意图是该化合物形成的任何互变异构形式以及其混合物都包括在本申请的范围内。
本申请化合物还可以以不同的多晶型存在，并且预期形成的任何多晶型物或其混合物包括在本申请的范围内。
本说明书涉及本领域技术人员使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清楚和一致，提供了所选术语的定义。
本文所用的术语“约”、“基本上”和“近似”是指修饰术语的合理偏差量，使得最终结果不会显著改变。如果该偏差不会否定其修饰的词的含义或除非上下文对本领域技术人员另有暗示，这些程度术语应被解释为包括修饰术语的至少±5％的偏差。
本文所用的关于本文公开的反应或工艺步骤的表述“进行到足够程度”是指反应或工艺步骤进行到使原料或底物向产物的转化最大化的程度。当转化率大于约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％时，可以使原料或底物转化为产物最大化。
本文所用的术语“烷基”，无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指直链或支链的饱和烷基。引用的烷基中可能的碳原子数由前缀“Cn1-n2”表示。例如，术语C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
本文所用的术语“氟烷基”是指其中一个或多个(包括所有)氢原子被卤素原子取代的烷基。在一些实施方式中，氟烷基包含至少一个-CHF2基团。在一些实施方式中，氟烷基包含至少一个-CF3基团。
本文所用的术语“环烷基”，无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指饱和碳环基团。引用的环烷基中可能的碳原子数由数字前缀“Cn1-n2”表示。例如，术语C3-6环烷基是指具有3、4、5或6个碳原子的环烷基。
本文使用的术语“芳族的”是指含有9或10个碳原子和至少一个芳族环的环状基团。
本文所用的术语“杂环烷基”是指含有5、6、9或10个原子和至少一个非芳族环的环状基团，其中一个或多个原子是选自O、S、S(O)、SO2、N、NH和NC1-6烷基。杂环烷基是饱和的或不饱和的(即含有一个或多个双键)。含有5或6个原子的杂环烷基是单环，含有9或10个原子的杂环烷基是双环。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有5、6、9或10个原子、至少一个芳环和至少一个选自O、S、S(O)、SO2、N、NH和NC1-6烷基。含有5或6个原子的杂芳基是单环，含有9或10个原子的杂芳基是双环。
当在术语“杂环烷基”和“杂芳基”之前出现前缀“Cn1-n2”时，这表明环中可能的碳原子数，其中环中的其余原子由杂原子部分组成，总计5、6、9或10个环原子。
术语“双环”是指含有两个可以稠合、桥连或螺稠合的环的环结构。
第一环与第二环“稠合”是指第一环和第二环在它们之间共用至少两个相邻的原子。
第一环与第二环“桥连”是指第一环和第二环在它们之间共用至少两个不相邻的原子。
第一环与第二环“螺稠合”是指第一环和第二环之间共用一个原子。
如本文所用，术语“相邻”是指与相邻键“邻接”，或相对于相邻键，是指所提及的原子或基团所连接的键。
如本文所用，术语“任选地被取代”是指所提及的基团被取代基取代或未被取代。
本文所用的术语“保护基团”或“PG”等是指保护或掩蔽分子的反应性部分以防止分子的那些反应性部分中的副反应，同时操纵或反应分子的不同部分的化学部分。在操作或反应完成后，在不降解或分解分子的剩余部分的条件下去除保护基团。本领域技术人员可以选择合适的保护基团。许多常规保护基团是本领域已知的，例如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”McOmie,J.F.W.Ed.,Plenum Press,1973中，在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,3rdEdition,1999中，以及和在Kocienski,P.Protecting Groups,3rd Edition,2003,GeorgThieme Verlag(The Americas)中所述的。
本文所用的术语“受试者”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且适当地指人。因此，本申请的方法适用于人类治疗和兽医应用。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在另一个实施方式中，受试者是人。
术语“药学上可接受的”意指与受试者(例如人)的治疗相容。
术语“药学上可接受的载体”是指与活性成分混合的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其它材料，以允许形成药物组合物，即能够施用于受试者的剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐，其适合于或与受试者的治疗相容。
适合于或与受试者的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如包含胺基的化合物。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及酸性金属盐，例如正磷酸氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这种有机酸的示例是例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和其它磺酸如甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。在一个实施方式中，形成单酸盐或二酸盐，并且这些盐以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。通常，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比通常表现出更高的熔点。适当盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。可以使用其它非药学上可接受的盐，例如但不限于草酸盐，例如用于分离实验室用途的化合物，或随后转化成药学上可接受的酸加成盐。
适合于或与受试者的治疗相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括例如包含羧酸基团的化合物。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、钠、钾、钙、镁或氢氧化钡以及氨。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如异丙胺、甲胺、三甲胺、甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、氢化胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。[参见例如S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.1977,66,1-19]。选择合适的盐可能是有用的，例如，使得化合物中其它地方的酯官能团(如果有的话)不被水解。合适的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。
本文所用的术语“溶剂合物”是指化合物，或化合物的盐或前药，其中合适溶剂的分子掺入晶格中。合适的溶剂在施用剂量下是生理学上可耐受的。合适溶剂的实例是乙醇和水等。当水是溶剂时，该分子被称为“水合物”。本申请化合物的溶剂合物的形成将根据化合物和溶剂合物而变化。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂分离溶剂合物来形成溶剂合物。通常在环境条件下干燥或共沸溶剂合物。本领域技术人员可以选择形成特定溶剂合物的合适条件。
如本文所用并且如本领域所熟知的，术语“治疗”是指获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症，减轻疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，预防疾病传播，延迟或减缓疾病进展，改善或缓解疾病状态，减少和缓解疾病复发(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。如果不接受治疗，“治疗”还意味着与预期存活相比延长存活。如本文所用的“治疗”还包括预防性治疗。例如，可以治疗患有早期癌症的受试者以预防进展，或者可以用本申请化合物或组合物治疗缓解的受试者以预防复发。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本申请化合物，并任选地由单次施用组成，或者可选地包括一系列施用。例如，本申请化合物以至少每周一次施用。然而，在另一个实施方式中，化合物以每两周、三周或一个月约一次施用于受试者。在另一个实施方式中，化合物以每周约一次至每日约一次施用。在另一个实施方式中，化合物以每天2、3、4、5或6次施用。治疗期的长度取决于多种因素，例如疾病的严重程度，病症或病症，受试者的年龄，本申请化合物的浓度和/或活性，和/或其组合。还应理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断测定可以得到剂量的变化并且变得明显。在某些情况下，需要长期施用。例如，化合物以足以治疗受试者的量和持续时间施用于受试者。
“减轻”疾病、紊乱或病症意味着与不治疗疾病、紊乱或病症相比，疾病、紊乱或病症的程度和/或不良临床表现减慢和/或进展的时间过程减慢或延长。
本文所用的术语“预防”或“预防性”或其同义词是指患者变得患有疾病、紊乱或病症或表现出与疾病相关的疾病、紊乱或病症的风险或概率降低。
本文所用的“疾病”、“紊乱”或“病症”是指通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体，特别是MLL1之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症，特别是使用WDR5蛋白抑制剂，例如本文所述应用的化合物。
本文所用的术语“通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗”意指待治疗的疾病、紊乱或病症直接或间接地受影响于、受调节于和/或具有某些生物学基础，包括WDR5结合至其结合配偶体例如MLL1的，特别是增加的WDR5结合。这种生物学基础包括例如WDR5和/或MLL1基因过表达或蛋白质的WDR5和/或MLL1蛋白过积累或过表达，这是WDR5介导的和/或MLL1基因表达的前体的产物。在精制的背景中，“通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗”是指通过抑制WDR5和MLL1之间的结合而介导的作用。在更广泛的背景下，“通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗”可以包括由组蛋白3赖氨酸4(H3K4)残基的异常甲基化引起的大量疾病，例如异常WDR5和/或MLL1活性引起的。如本文所用，WDR5是指鉴定为GenBank登录号NM_017588的蛋白质[J.Biol.Chem.2001,276(49),46515-46522]和包括该序列和更短版本的同种型。类似地，在任何蛋白质数据库中表征和描述了其它WDR5蛋白。如本文所用，MLL1是指鉴定为GenBank登录号NM_005933的蛋白质[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991,88(23),10735-10739；DNACell Biol.1995,14(6),475-483]和包含该序列和更短版本的同种型。类似地，在任何蛋白质数据库中表征和描述了其它MLL1蛋白质。
本文所用的术语“结合”是指两种实体(例如两种蛋白质)之间的任何相互作用，其导致功能效应。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指一种或多种本申请化合物的量，其在达到期望结果所需的剂量和时间段内是有效的。例如，在治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的背景下，有效量是例如与不施用一种或多种化合物的抑制相比增加所述抑制的量。在一个实施方式中，有效量根据诸如受试者的疾病状态，年龄，性别和/或体重等因素而变化。在另一个实施方式中，对应于有效量的给定一种或多种化合物的量将根据因素而变化，例如给定的药物或化合物，药物制剂，施用途径，疾病、紊乱或病症的类型以及所治疗的受试者的身份等，但仍然可以由本领域技术人员常规确定。
本文所用的术语“施用”是指将治疗有效量的一种或多种本申请化合物或组合物施用于细胞、组织、器官或受试者。
本文所用的术语“肿瘤病症”是指以具有自主生长或复制能力的细胞为特征的疾病、紊乱或病症，例如以增殖性细胞生长为特征的异常状态或病症。本文所用的术语“肿瘤”是指由患有肿瘤性疾病的受试者中的细胞的异常生长和/或分裂产生的大量组织。肿瘤可以是良性的(例如子宫肌瘤和黑素细胞痣)、可能恶性的(例如原位癌)或恶性的(即癌症)。示例性肿瘤疾病包括所谓的实体瘤和液体肿瘤，包括但不限于癌、肉瘤、转移性疾病(例如由前列腺引起的肿瘤)、造血性肿瘤疾病(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和其它恶性浆细胞疾病)、转移性肿瘤和其它癌症。
本文所用的术语“癌症”是指细胞增殖性疾病状态。
II.本申请化合物和组合物
本申请包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure BDA0002479544330000121
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
----是单键或双键，条件是一个----是单键且另一个----是双键。
X1选自CH和N；
当相邻的----是单键时，X2是NH或NCH3；当相邻的----是双键时，X2是CH；
当相邻的----是单键时，X3是F；当----是双键时，X3是O；
Cy1是取代的苯基、取代的5元或6元杂芳族单环、取代的5元或6元杂环烷基单环、任选取代的9元或10元芳族双环、任选取代的9元或10元杂芳族双环或任选取代的9元或10元杂环烷基双环；
当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代；或Cy1被N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、OCH2C3-6环烷基、OC3-6环烷基、OC4-6杂环烷基、OC5-6杂芳基、O苯基、OCH2C4-6杂环烷基、OCH2C5-6杂芳基、C3-6环烷基、苯基、C5-6杂芳基、C4-6杂环烷基、O-CH2CH2OC1-4烷基、OCH2OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-10烷基、C(O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、C(O)OH、C(O)OC1-10烷基、C(O)OC1-10氟烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)C4-6环烷基、C(O)C4-6杂环烷基、C(O)C5-6杂芳基、C(O)苯基、C(O)OC4-6环烷基、C(O)OC5-6杂芳基、C(O)O苯基或C(O)OC4-6杂环烷基和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代，其中Cy1取代基中的每个环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基任选地被1-4个独立地选自F、C1-4烷基、C0-4亚烷基NHC1-4烷基和C0-4亚烷基N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的取代基取代；
当Cy1是双环时，Cy1任选地被Cy2和/或一个或两个F，CN或C1-4烷基取代；
Cy2是任选取代的苯基，任选取代的5元或6元杂芳族单环，任选取代的5元或6元杂环烷基单环，任选取代的9元或10元芳族双环，任选取代的8元、9元或10元杂芳族双环或任选取代的8元、9元或10元杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基独立地选自F、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OC1-4烷基、OC1-4氟烷基和CN中的一个或两个。
在一些实施方式中，本申请包括式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure BDA0002479544330000131
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
----是单键或双键，条件是一个----是单键且另一个----是双键。
X1选自CH和N；
当相邻的----是单键时，X2是NH或NCH3；当相邻的----是双键时，X2是CH；
当相邻的----是单键时，X3是F；当----是双键时，X3是O；
Cy1是取代的5元或6元芳族、杂芳族或杂环烷基单环或任选取代的9元或10元芳族、杂芳族或杂环烷基双环；
当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F取代；或Cy1被N(C1-10烷基)2、OCH2C3-6环烷基、OC3-6环烷基、OC4-5杂环烷基、OCH2C4-5杂环烷基、环烷基、O-CH2CH2OC1-4烷基、OCH2OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-10烷基、C(O)N(C1-10烷基)2、C(O)OC1-10烷基、C(O)OC1-10氟烷基、C(O)C4-6环烷基、C(O)C4-6杂环烷基、C(O)OC4-6环烷基或C(O)OC4-6杂环烷基取代，其中环烷基任选地被1-4个F和CH3取代；
当Cy1是双环时，Cy1任选地被Cy2和/或一个或两个F取代；
Cy2是任选取代的取代的5元或6元芳族、杂芳族或杂环烷基单环或任选取代的9元或10元芳族、杂芳族或杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基独立地选自F、C1-6烷基、C1-6氟烷基、OC1-6烷基、OC1-6氟烷基和CN中的一个或两个。在一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是CH3。在一些实施方式中，R1和R2两者都是CH3。
在一些实施方式中，R1和R2被选择成在式I的化合物中提供以下基团：
Figure BDA0002479544330000141
在一些实施方式中，R1和R2被选择成在式I的化合物中提供以下基团：
Figure BDA0002479544330000142
在一些实施方式中，R3、R4、R5、X2和X3被选择成在式I的化合物中提供以下基团：
Figure BDA0002479544330000151
在一些实施方式中，R3、R4、R5、X2和X3被选择成在式I的化合物中提供以下基团：
Figure BDA0002479544330000152
并且相应的互变异构体是，
Figure BDA0002479544330000153
在一些实施方式中，当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代；或Cy1被N(CH3)2
Figure BDA0002479544330000154
和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代。
在一些实施方式中，当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F或CH3取代；或Cy1被N(CH3)2
Figure BDA0002479544330000155
和任选的一个或两个F或CH3取代。
在一些实施方式中，当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F取代；或Cy1被N(CH3)2
Figure BDA0002479544330000161
取代。
在一些实施方式中，当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F取代；或Cy1被N(CH3)2、
Figure BDA0002479544330000162
取代。
在一些实施方式中，Cy1被C(O)C4-6环烷基取代，任选地被一个C1-4烷基(适当地为甲基)取代。在一些实施方式中，Cy1被
Figure BDA0002479544330000163
取代。
在一些实施方式中，Cy1是被Cy2取代的单环5元或6元杂环或被Cy2取代的5元或6元杂芳族环。在一些实施方式中，Cy1是相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在对位或间位被Cy2取代的6元杂环或相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在对位或间位被Cy2取代的6元杂芳族环。在一些实施方式中，Cy1是相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在β或γ位置被Cy2取代的5元杂环或相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在β或γ位置被Cy2取代的5元杂芳族环。
在一些实施方式中，Cy1选自取代的苯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、取代的吡咯基、取代的1,2,3,6-四氢吡啶基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基。在一些实施方式中，Cy1选自未取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)，未取代的6-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基和未取代的2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基。
在一些实施方式中，Cy1选自：
Figure BDA0002479544330000171
在一些实施方式中，Cy1选自：
Figure BDA0002479544330000172
在一些实施方式中，Cy2是任选取代的5元或6元芳族、杂芳族或杂环烷基单环。在一些实施方式中，Cy2是任选取代的苯基、任选取代的5元或6元杂芳族单环或任选取代的5元或6元杂环烷基单环。在一些实施方式中，Cy2是选自吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊烯基、环丁砜基(sulfolanyl)、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩烷基(thiophanyl)、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、2,3-二氢吡喃基、四氢吡喃基和1,4-二氢吡啶基的任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，Cy2为选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基的任选取代的杂芳族环。
在一些实施方式中，Cy2选自任选取代的吗啉基、哌啶基、嘧啶基和噻唑基。
在一些实施方式中，Cy2是任选取代的桥连双环。在一些实施方式中，Cy2是任选取代的氮杂双环[3.2.1]辛基。
在一些实施方式中，Cy2上的任选取代基选自F、CH3、CF3、OCH3、OCF3和CN中的一个或两个。
在一些实施方式中，Cy2选自：
Figure BDA0002479544330000181
在一些实施方式中，Cy2选自：
Figure BDA0002479544330000182
在一些实施方式中，Cy2选自：
Figure BDA0002479544330000183
在一些实施方式中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0002479544330000184
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
----是单键或双键，条件是一个----是单键且另一个----是双键。
X1选自CH和N；
当相邻的----是单键时，X2是NH或NCH3；当相邻的----是双键时，X2是CH；
当相邻的----是单键时，X3是F；当----是双键时，X3是O；
Cy1是进一步被一个或两个F，CN或C1-4烷基取代的苯基、5元或6元杂芳族单环、或5元或6元杂环烷基单环；
Cy2是任选取代的苯基、任选取代的5元或6元杂芳族单环、或任选取代的5元或6元杂环烷基单环、或任选取代的9元或10元芳族双环、任选取代的9元或10元杂芳族双环或任选取代的9元或10元杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基选自F、C1-6烷基、C1-6氟烷基、OC1-6烷基、OC1-6氟烷基和CN中的一个或两个。
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在一些实施方式中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0002479544330000191
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
----是单键或双键，条件是一个----是单键且另一个----是双键。
X1选自CH和N；
当相邻的----是单键时，X2是NH或NCH3；当相邻的----是双键时，X2是CH；
当相邻的----是单键时，X3是F；当----是双键时，X3是O；
Cy1是进一步被一个或两个F取代的5元或6元芳族、杂芳族或杂环烷基单环。
Cy2是任选取代的5元或6元芳族、杂芳族或杂环烷基单环，或任选取代的9元或10元芳族、杂芳族或杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基选自F、C1-6烷基、C1-6氟烷基、OC1-6烷基、OC1-6氟烷基和CN中的一个或两个。
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在一些实施方式中，式I的化合物具有一个不对称中心，并且该化合物作为对映异构体存在。在一些实施方式中，式I的化合物具有多于一个的不对称中心，并且它们以非对映异构体的形式存在。应当理解，所有这样的异构体及其以任何比例的混合物都包涵在本申请的范围内。应当进一步理解，尽管化合物的立体化学可以如本文所列的任何给定化合物所示，但是此类化合物也可以包含一定量(例如，少于20％、适当地少于10％、更适当地少于5％)的具有可替选的立体化学的本发明化合物。旨在将任何光学异构体，如分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物，包括在本申请的范围内。因此，在一些实施方式中，本发明的化合物具有至少一个不对称中心，并且该化合物是立体异构体。
本申请的化合物也可以不同的互变异构形式存在，并且旨在将该化合物形成的任何互变异构形式及其混合物都包括在本申请的范围内。
本申请的化合物还可以不同的多晶型形式存在，并且可以预期，形成的任何多晶型物或其混合物都包括在本申请的范围内。
在一些实施方式中，式(I)化合物选自：
N-(3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,6-二氟-4'-吗啉代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4'-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-氧代-N-(2,3',6-三氟-4'-吗啉代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-[2,4-二氟-3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(1-新戊酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
6-氧代-N-(2,3',6-三氟-4'-(甲基氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4'-氨基甲酰基-2,3',6-三氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4'-氨基甲酰基-2,2',3',6-四氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-氧代-N-(2,2',3',6-四氟-4'-((2,4,4-三甲基戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3'-氨基甲酰基-2,4',6-三氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-氧代-N-(2,4',6-三氟-3'-(甲基氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(5'-氨基甲酰基-2,2',4',6-四氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
(S)-3-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸(3,3-二氟环丁酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-(二甲基氨基)-5-氟吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(5-氰基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸3,3-二氟环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-2-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-N-(3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸盐
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸盐
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
(S)-2-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(1-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和
4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，和其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在一些实施方式中，式I的化合物选自：
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯，
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，和
N-(2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在一些实施方式中，式I的化合物选自：
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，和
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本申请化合物适合以常规方式配制成使用一种或多种载体的组合物。因此，本申请还包括含有一种或多种本申请化合物和载体的组合物。本申请化合物适合配制成药物组合物，用于以适于体内施用的生物相容形式施用于受试者。因此，本申请进一步包括含有一种或多种本申请化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在本申请的实施方式中，药物组合物用于治疗本文所述的疾病、紊乱或病症。
如本领域技术人员所理解的，取决于所选择的施用途径，本申请化合物以多种形式施用于受试者。例如，本申请化合物通过口服、吸入、肠胃外、口腔、舌下、鼻、直肠、阴道、贴剂、泵、局部或透皮施用而施用，并相应地配制药物组合物。在一些实施方式中，通过泵进行施用以定期或连续递送。用于选择和制备合适组合物的常规方法和成分描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(2000-20th编辑)和1999年出版的The UnitedStates Pharmacopeia：The National Formulary(USP 24NF19)中。
肠胃外施用包括除胃肠(GI)道以外的全身递送途径，并且包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻、肺内(例如通过使用气溶胶)、鞘内、直肠和局部(包括使用贴剂或其它透皮递送装置)施用方式。肠胃外施用可以通过在选定的一段时间内连续输注进行。
在一些实施方式中，本申请化合物以口服施用，例如，用惰性稀释剂或可同化的食用载体，或将其包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或将其压制成片剂，或将其直接与饮食食物结合。在一些实施方式中，化合物中掺入赋形剂并以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、囊片、丸剂、颗粒剂、锭剂、口香糖、散剂、糖浆剂、酏剂、饼干剂、水性溶液和悬浮液等的形式使用。在片剂的情况下，使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、柠檬酸钠和磷酸盐。药学上可接受的赋形剂包括粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。在实施方式中，通过本领域熟知的方法包衣片剂。在用于口服施用的片剂、胶囊、囊片、小丸或颗粒的情况下，任选地使用pH敏感性肠溶包衣，例如设计为控制活性成分释放的EudragitsTM。口服剂型还包括改良释放，例如立即释放和定时释放的制剂。改良释放制剂的实例包括例如持续释放(SR)、延长释放(ER、XR或XL)、时间释放或定时释放、控制释放(CR)或连续释放(CR或Contin)，例如以包衣片剂、渗透递送装置、包衣胶囊、微囊化微球、附聚颗粒(例如分子筛类型颗粒)或细中空渗透纤维束、或切碎的中空渗透纤维、聚集或保持在纤维包中的形式使用。定时释放组合物配制成例如作为脂质体或其中活性化合物受不同的可降解涂层保护的那些，例如通过微胶囊化、多涂层等。脂质体递送系统包括例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。在一些实施方式中，脂质体由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。对于胶囊形式的口服施用，有用的载体或稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。
在一些实施方式中，用于口服施用的液体制剂采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们适合作为干燥产品提供，用于在使用前用水或其它合适的载体配制。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，将本申请化合物适当地悬浮或溶解在与乳化剂和/或悬浮剂组合的油相中。如果需要，加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。这种用于口服施用的液体制剂通过常规方法用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备。有用的稀释剂包括乳糖和高分子量聚乙二醇。
还可以冷冻干燥本申请化合物并使用所获得的冻干物，例如，用于制备注射用产品。
在一些实施方式中，本申请化合物以胃肠外施用。例如，本申请化合物的溶液在水中制备，适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合。在一些实施方式中，分散体在有或没有醇的情况下在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中和在油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。本领域技术人员将知道如何制备合适的制剂。对于肠胃外施用，通常制备本申请化合物的无菌溶液，并适当调节和缓冲溶液的pH值。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。对于眼部施用，软膏或可滴注液体例如通过本领域已知的眼部递送系统(例如涂药器或滴管)递送。在一些实施方式中，此类组合物包括粘液物例如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，防腐剂例如山梨酸、EDTA或苄基氯化铬，以及通常量的稀释剂或载体。对于肺部施用，将适当选择稀释剂或载体以使气溶胶形成。
在一些实施方式中，将本申请化合物配制用于通过注射进行肠胃外施用，包括使用常规导管插入技术或输注。用于注射的制剂例如以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，具有添加的防腐剂。在一些实施方式中，组合物采取诸如油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液的形式，并含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须是流动的，以便存在易于注射的程度。或者，本申请化合物合适地为无菌粉末形式，用于在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)重建。
在一些实施方式中，用于鼻腔施用的组合物可以方便地配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。对于鼻内施用或通过吸入施用，本申请化合物可以方便地以溶液、干粉制剂或悬浮液的形式从泵喷雾容器中递送，由患者挤压或泵送或作为来自加压容器或雾化器的气溶胶喷雾呈现。气溶胶制剂通常包含活性物质在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以无菌形式在密封容器中以单剂量或多剂量存在，例如采取墨盒或笔芯的形式与雾化装置一起使用。或者，密封容器是整体分配装置，例如单剂量鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器，计量阀企图在使用后丢弃。当剂型包含气雾剂分配器时，它将含有推进剂，例如是压缩气体如压缩空气或有机推进剂如氟氯代烃。合适的推进剂包括但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位适当地通过提供递送计量的阀来确定。在一些实施方式中，加压容器或喷雾器含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)例如配制成含有本申请化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。气雾剂剂型也可以采用泵式雾化器的形式。
适于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和含片，其中本申请化合物与载体如糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物通常是含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
本申请化合物的栓剂形式可用于阴道、尿道和直肠施用。这种栓剂通常由在室温下为固体但在体温下熔化的物质混合物构成。通常用于制造这种载体的物质包括但不限于可可油(也称为可可脂)、甘油明胶、其它甘油酯、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。参见例如：Remington's Pharmaceutical Sciences,16thEd.,Mack Publishing,Easton,PA,1980,第1530-1533页，用于进一步讨论栓剂剂型。
在一些实施方式中，本申请化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、多羟基-乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，在一些实施方式中，本申请化合物与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本申请化合物(包括其药学上可接受的盐和/或溶剂合物)适合单独使用，但通常以药物组合物的形式施用，其中一种或多种本申请化合物(活性成分)与药学上可接受的载体结合。取决于施用方式，基于总组合物的所有重量百分比，药物组合物包含约0.05重量％至约99重量％或约0.10重量％至约70重量％的活性成分，和约1重量％至约99.95重量％或约30重量％至约99.90重量％的药学上可接受的载体。
本申请化合物可以单独使用或与用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的其它已知药剂，以及用WDR5抑制剂例如本文公开的化合物可治疗的那些组合使用。当与用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的其它药剂组合使用时，本申请化合物与这些药剂同时施用是一种实施方式。如本文所用，对受试者“同时施用”两种物质意味着提供两种物质中的每一种，使得它们同时在个体中具有活性。施用的确切细节将取决于两种物质在彼此存在下的药代动力学，并且可以包括在彼此的几小时内施用这两种物质，或者甚至在施用一种物质的24小时内施用另一种物质，只要药代动力学是合适的。合适的剂量方案的设计对于本领域技术人员而言是常规的。在特定的实施方式中，两种物质基本上同时施用，即在彼此的几分钟内，或在含有两种物质的单一组合物中施用。本申请的另一个实施方式是以非同期方式向受试者施用药剂组合。在一个实施方式中，本申请化合物与另一种治疗剂同时或依次以单独的单位剂型或以单一单位剂型一起施用。因此，本申请提供了单一单位剂型，其包含一种或多种本申请化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载体。
本申请化合物的剂量根据许多因素而变化，例如化合物的药效学性质、施用方式、接受者的年龄、健康和体重、症状的性质和程度、治疗频率和同时治疗的类型，如果有的话，以及化合物在待治疗受试者中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定合适的剂量。在一些实施方式中，本申请化合物最初以合适的剂量施用，所述剂量根据临床反应根据需要进行调整。通常选择剂量以维持本申请化合物的血清水平为约0.01μg/cc至约1000μg/cc，或约0.1μg/cc至约100μg/cc。作为代表性实例，一种或多种本申请化合物的口服剂量范围对于成人为约1mg/天至约1000mg/天，合适地约1mg/天至约500mg/天，更合适地约1mg/天至约200mg/天。对于肠胃外施用，代表性的量为约0.001mg/kg至约10mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于口服施用，代表性的量为约0.001mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg，约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于栓剂形式的施用，代表性的量为约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。在本申请的一个实施方式中，组合物配制用于口服施用，并且一种或多种化合物合适地为含有0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0，70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg活性成分/片的片剂形式。在本申请的实施方式中，一种或多种本申请化合物以每日、每周或每月一次的剂量施用，或者每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量。
在上文中，术语“化合物”还包括其中参考一种或多种化合物的实施方式。
III.应用的方法和用途
治疗方法和用途
已经显示本申请化合物是WDR5与MLL1结合的抑制剂。
因此，本申请包括用于抑制生物样品或患者细胞中WDR5与其结合配偶体结合的方法，包括将有效量的一种或多种本申请化合物施用于细胞。本申请还包括一种或多种本申请化合物在生物样品或患者细胞中用于抑制WDR5与其结合配偶体结合的用途，以及一种或多种本申请化合物在制备用于抑制细胞中WDR5与其结合配偶体结合的药物中的用途。本申请还包括一种或多种本申请化合物，其用于抑制细胞中WDR5与其结合配偶体的结合。
在本申请的一个实施方式中，在所有方面，WDR5的结合配偶体是MLL1或其部分。在一些实施方式中，WDR5的结合配偶体是WDR5相互作用(WIN)基序，其由MLL1蛋白中SET结构域旁边的氨基酸残基3762-3773组成[J.Biol.Chem.,2008,283(47):32158-32161；J.Biol.Chem.,2008,283(50):35258-35264]。
由于本申请化合物已显示能够抑制WDR5与其结合配偶体的结合，因此本申请化合物可用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症。因此，本申请化合物可用作药物。因此，本申请包括应用作药物的化合物。
本申请还包括治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种本申请化合物施用于有需要的受试者。本申请还包括一种或多种本申请化合物用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的用途，以及一种或多种化合物在制备用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的药物中的用途。本申请进一步包括一种或多种本申请化合物，其用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症。
在一个实施方式中，通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症是肿瘤病症。因此，本申请还包括治疗肿瘤疾病的方法，包括将治疗有效量的一种或多种本申请化合物施用于有需要的受试者。本申请还包括一种或多种本申请化合物用于治疗肿瘤疾病的用途，以及一种或多种本申请化合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。该申请还包括一种或多种用于治疗肿瘤疾病的本申请化合物。在一个实施方式中，治疗的量有效改善肿瘤病症的至少一种症状，例如，在需要这种治疗的受试者中，细胞增殖减少或肿瘤质量减少等。
在本申请的另一个实施方式中，通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症是癌症。因此，本申请还包括治疗癌症的方法，包括将治疗有效量的一种或多种本申请化合物施用于有需要的受试者。本申请还包括一种或多种本申请化合物用于治疗癌症的用途，以及一种或多种本申请化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。该申请还包括一种或多种用于治疗癌症的本申请化合物。在一个实施方式中，施用该化合物用于预防受试者(例如具有癌症易感性的哺乳动物)的癌症。
在一个实施方式中，癌症选自但不限于：成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；成人急性髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；艾滋病相关淋巴瘤；艾滋病相关恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤骨癌；儿童脑干胶质瘤；成人脑肿瘤；儿童脑干胶质瘤脑肿瘤；儿童小脑星形细胞瘤脑肿瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤脑肿瘤；儿童室管膜瘤脑肿瘤；儿童成神经管细胞瘤脑肿瘤；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤脑肿瘤；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤脑肿瘤；儿童(其它)脑肿瘤；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌；儿童类癌肿瘤；胃肠道类癌肿瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；未知原发癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；慢性骨髓增生性疾病；肌腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；儿童食道癌；尤因家族肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼内黑色素瘤眼癌；视网膜母细胞瘤眼癌；胆囊癌；胃癌(胃)；儿童胃(胃道)癌症；胃肠道类癌肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干胶质瘤；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞癌(肝癌)；儿童(初级)肝细胞癌(肝癌)；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金的淋巴瘤；怀孕期间霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视觉通路胶质瘤；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；成人急性髓细胞白血病；儿童急性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；毛细胞白血病；唇和口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；艾滋病相关淋巴瘤；中枢神经系统(原发性)淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；怀孕期间霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；怀孕期间非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；华氏巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童成神经管细胞瘤；黑色素瘤；眼内黑色素瘤；默克尔细胞癌；恶性间皮瘤；伴隐匿原发性的隐匿性鳞状颈癌；儿童多发性内分泌肿瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；真菌病；骨髓增生异常综合征；慢性髓性白血病；儿童急性髓样白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增生性疾病；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；神经母细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；怀孕期间非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨质恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜在肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；鼻旁窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺部肿瘤；怀孕和乳腺癌；怀孕和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；尤因家族肿瘤肉瘤；卡波西肉瘤；肉瘤(骨肉瘤)/骨恶性纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；Sezary综合症；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑色素瘤)；默克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；隐匿原发性转移性鳞状原发性颈部癌；胃(胃道)癌症；儿童胃(胃道)癌症；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童癌症的未知原发性位点；儿童的不寻常癌症；输尿管和肾盂过渡细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；外阴癌；华氏巨球性球蛋白血症；和威尔姆斯肿瘤。也可以根据本文描述的方法治疗上述癌症的转移。
在一个实施方式中，癌症选自实体癌和白血病。在另一个实施方式中，癌症选自白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、MLL-融合淋巴瘤、原发性白血病和多发性骨髓瘤。在本申请的另一个实施方式中，癌症选自白血病、黑素瘤、肺癌、膀胱癌、结肠癌、脑癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和肾癌。在本发明进一步的实施方式中，癌症选自白血病、膀胱癌、脑癌、前列腺癌和神经母细胞瘤。在进一步的实施方式中，癌症选自膀胱癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)和MYCN-扩增的神经母细胞瘤。
在一个实施方式中，通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症是相关于通过WDR5与其结合配偶体的结合而直接或间接影响的不受控制和/或异常细胞活性的疾病、紊乱或病症。在另一个实施方式中，通过WDR5与其结合配偶体的结合而直接或间接影响的不受控制和/或异常细胞活性是细胞中的增殖活性。因此，本申请还包括抑制细胞增殖活性的方法，包括将有效量的一种或多种本申请化合物施用于细胞。本申请还包括一种或多种本申请化合物用于抑制细胞增殖活性的用途，以及一种或多种本申请化合物在制备用于抑制细胞增殖活性的药物中的用途。本申请还包括一种或多种本申请化合物，其用于抑制细胞中的增殖活性。
本申请还包括抑制生物样品或受试者的细胞中通过WDR5与其结合配偶体的结合而直接或间接介导的不受控制和/或异常细胞活性的方法，包括将有效量的一种或多种本申请化合物施用于细胞。该申请还包括一种或多种本申请化合物用于抑制细胞中通过WDR5与其结合配偶体的结合而直接或间接介导的不受控制和/或异常细胞活性的用途，以及一种或多种化合物在制备用于抑制细胞中通过WDR5与其结合配偶体的结合而直接或间接介导的不受控制和/或异常细胞活性的药物中的用途。本申请还包括一种或多种本申请化合物，其用于抑制细胞中通过WDR5与其结合配偶体的结合而直接或间接介导的不受控制和/或异常细胞活性。
在进一步的实施方式中，本申请还包括治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本申请化合物与另一种已知药剂的组合，该药剂可用于治疗通过抑制WDR5蛋白及其结合配偶体之间的结合而介导或治疗的疾病、紊乱或病症。本申请还包括一种或多种本申请化合物与已知药剂的组合用于治疗通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的用途，该药剂可用于治疗通过抑制WDR5蛋白及其结合配偶体之间的结合而介导或治疗的疾病、紊乱或病症。
在进一步的实施方式中，通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症是癌症，并且一种或多种本申请化合物与一种或多种其它癌症治疗组合施用。在另一个实施方式中，其它癌症治疗选自放射疗法、化学疗法、靶向疗法如抗体疗法和小分子疗法如酪氨酸激酶抑制剂、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法。
制备本申请化合物的方法
可以使用本领域已知的方法，例如如本文实施例中所述的方法来制备本申请的化合物。
方案1说明了本申请化合物的途径的一个实施方式，其中对化合物A进行铃木或相关偶联以得到式I化合物。
Figure BDA0002479544330000431
方案1
式A化合物可例如从商购的4-溴-1,3,5-三氟苯(X1＝CH)或3-溴-2,4,6-三氟吡啶(X1＝N)(即式B的化合物，如方案2所示)获得。因此，使式B的化合物硝化以提供式C的化合物。使式C的化合物在碱性条件下与式D的化合物反应以提供式E的化合物。使式E的化合物甲基化以提供式F的化合物，然后将其还原以提供式G的化合物。在标准酰胺键形成条件下，使式G的化合物与式H的化合物反应以提供式A的化合物。
Figure BDA0002479544330000432
方案2
本领域技术人员将理解，Cy1、哌嗪和羧酸酯基团向中心芳族核(例如式B的化合物)的加成顺序可以根据例如Cy1、哌嗪和羧酸酯的每个上的取代基的反应性而变化。因此，可以首先引入Cy1基团，然后是哌嗪基团，然后是羧酸酯基团。或者，可以先引入哌嗪基团，然后再引入Cy1和羧酸酯。
在本文所述的合成方法和工艺的整个过程中，应理解，在合适的情况下，合适的保护基团将以本领域技术人员容易理解的方式加入各种反应物和中间体中，并随后从中去除。使用这种保护基团的常规方法以及合适的保护基团的实例描述于例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，(1999)中。还应理解，可以通过化学操作将基团或取代基转化为另一基团或取代基，可以在合成路径上朝向最终产物的任何中间产物或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅限于分子在该阶段携带的其它官能团与转化中使用的条件或试剂的固有不相容性。通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤，这种固有不相容性以及绕过它们的方法对于本领域技术人员来说是容易理解的。本文给出了转化的实例，并且应理解，所描述的转化不仅限于举例说明转化的通用基团或取代基。其它合适的转化的参考和描述在“ComprehensiveOrganic Transformations–A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。其它合适反应的参考文献和描述在有机化学教科书中有所描述，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)or，“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的直相和反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这是本领域技术人员容易理解的。
实施例
以下非限制性实施例用于说明本申请：
A.一般方法
使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合成示例性化合物。除非另有说明，否则试剂和溶剂得自商业供应商(例如Aldrich、Enamine、Combiblock、Bepharm J&WPharmLab)。
使用具有SQ(单四极杆)MS和光电二极管阵列(PDA)检测器(Milford，MA)的WatersACQUITY UPLC系统通过高效液相色谱(HPLC)表征化合物和/或中间体。分析柱是反相Acqity UPLC BEH C18(2.1×50mm，1.7μm)。使用梯度洗脱(流速0.4mL/min)，通常从流动相0.1％甲酸水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶剂B)开始。从95％溶剂A开始的梯度在1.8分钟内达到5％，保持0.5分钟，在0.5分钟内回到95％，并平衡柱子0.5分钟。通过220nm或254nm处的紫外光(UV)吸收检测化合物。HPLC溶剂来自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。
在一些情况下，使用玻璃或塑料背衬的硅胶板(例如Baker-Flex Silica GelIB2-F柔性片)通过薄层色谱(TLC)评估纯度。在紫外光下，或通过使用众所周知的碘蒸气和其它各种染色技术，可以在视觉上容易地检测TLC结果。
通过LCMS表征化合物和/或中间体。一般条件如下。使用以下配置的一系列仪器的电喷雾电离方法在LC/MS系统上获得低分辨率和高分辨率质谱：低分辨率-具有SQ(单四极杆)MS的Waters ACQUITY UPLC系统；具有3100(单四极杆)MS的Waters ACQUITY UPLCH-Class系统。高分辨率-配备有Synapt Xevo QTof的Waters ACQUITY UPLC II系统和配备有Synrap G2S QTof质谱仪与大气压电离源的Waters ACQUITY UPLC II系统。[M+H]是指化学物质的质子化分子离子。
在TopSpin程序对照下，使用ICON-NMR在Bruker 500MHz NMR光谱仪上进行核磁共振(NMR)分析。除非另有说明，否则在298K下测量光谱，并且相对于溶剂化学位移参考。根据以下方案中概述的过程，通过常规化学合成方法制备本申请的化合物。在本申请中描述的方法的起始原料是已知的或可以容易地通过常规方法由市售化学品制备。
B.化合物的合成
实施例1:N-(3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三 甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002479544330000451
步骤1:2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯
Figure BDA0002479544330000452
将2-溴-1,3,5-三氟苯(25g，119.1mmol，1当量)在H2SO4(120mL)中的搅拌溶液将冷却至0℃并逐滴加入HNO3(106mL)。将反应在0℃搅拌2h。TLC分析表明形成了非极性斑点。将反应混合物用冰水淬灭(500mL)并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液然后用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩得到2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯(28g，92.4％收率)，为黄色液体。LCMS:[M-H]-254.01。
步骤2:(3R,5S)-1-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪
Figure BDA0002479544330000461
向2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯(28g，109.8mmol，1当量)在乙醇(560mL)中的搅拌溶液加入DIPEA(60mL，329.4mmol，3当量)然后加入(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(15g，131.7mmol，1.2当量)并将得到的反应混合物在85℃加热16h。TLC分析表明形成了极性斑点。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200)使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂纯化粗化合物，得到(3R,5S)-1-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪(28.5g，74％收率)为黄色固体。LCMS:[M+H]+350.15。
步骤3:(2R,6S)-4-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-1,2,6-三甲基哌嗪
Figure BDA0002479544330000462
将(3R,5S)-1-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪(53g，151.8mmol，1当量)在DCM(530mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并加入37％HCHO(63.5mL，607.4mmol，4当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌2h。将混合物冷却至0℃并分批加入NaCNBH3(19g，303.7mol，2当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。TLC分析表明形成了非极性斑点。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM(2x500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200)使用0-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂纯化粗化合物，得到(2R,6S)-4-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-1,2,6-三甲基哌嗪(25g，45.45％收率)为黄色固体。LCMS:[M+H]+364.43。
步骤4:3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002479544330000463
向(2R,6S)-4-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-1,2,6-三甲基哌嗪(5.5g，15.1mmol，1当量)在乙醇:H2O(82mL:11mL)中的搅拌溶液加入NH4Cl(3.24g，60.6mmol，4当量)然后加入Fe粉(3.38g，60.6mmol，4当量)。将得到的混合物在室温搅拌16h。将混合物将冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，使用0-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化粗产物，得到3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(2.6g，52％收率)为黄色固体。LCMS:[M+H]+334.41。
步骤5:N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002479544330000471
向装有6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(595mg，2.64mmol，2.1当量)的50mL圆底烧瓶(RBF)中加入亚硫酰氯(1.83mL，25.1mmol)。将得到的悬浮液在80℃加热1h。蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，将其重新溶解在DCM(10mL)中。在一份中加入3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(420mg，1.257mmol)，然后是加入Et3N(0.70mL，5.03mmol)。将所得的暗红色溶液在环境温度搅拌1.5小时。用饱和NaHCO3(30mL)碱化后，用DCM(30mL×2)萃取。将合并的萃取物浓缩并真空干燥过夜，得到略带浅粉红色的白色泡沫状物。然后将上述固体和NaOAc(309mg，3.77mmol)在HOAc/H2O(10mL/3mL)中的混合物在微波中于160℃加热6h。使用旋转蒸发仪在60℃除去溶剂，并将残余物重新溶解在DCM(30mL)和MeOH(15mL)中，并用饱和NaHCO3(30mL)处理。。在室温搅拌10分钟后，将混合物用DCM(30mL×2)萃取。浓缩合并的萃取液，得到褐色固体，将其通过快速色谱法纯化(梯度：EtOAc/Hex 0-100％，然后MeOH/DCM 0-10％)，得到标题化合物，为浅米色固体(512mg，75％)。LCMS[M+H]+523.3。
步骤6:的合成N-(3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000481
向装有N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(52.2mg，0.1mmol)、2-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(55mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol，20mol％)的5mL微波小瓶中加入二恶烷(3mL)，然后加入1M K3PO4水溶液(0.5mL，0.5mmol)。将所得混合物在微波装置中在110℃照射2小时，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。浓缩合并的萃取物，并通过Biotage(SNAP KP-Sil 25g柱，梯度：EtOAc/hex0-100％，然后MeOH/DCM0-15％)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(48.7mg，78％)。LCMS[M+H]+592.3。
实施例2:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002479544330000482
使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(52.3mg，0.1mmol)2-(4-吗啉代)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(58mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，34.8mg，57％)。LCMS[M+H]+608.3。
实施例3:N-(3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000491
使用N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和2-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(44mg，0.16mmol)根据与实施例1步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，26.2mg，55％)。LCMS[M+H]+592.4。
实施例4:N-(2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000492
使用N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(46mg，0.16mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，8.1mg，16％)。LCMS[M+H]+607.4。
实施例5:N-(2,6-二氟-4'-吗啉代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000501
使用N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和4-(吗啉代)苯基硼酸(33mg，0.16mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，32.7mg，67％)。LCMS[M+H]+606.5。
实施例6:N-(2,4-二氟-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000502
使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(45mg，0.16mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，27.8mg，57％收率)。LCMS[M+H]+596.4。
实施例7:N-(4'-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000511
使用N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸(31mg，0.16mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，27.7mg，58％收率)。LCMS[M+H]+591.4。
实施例8:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000512
使用N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(38mg，0.16mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，27.6mg，53％)。LCMS[M+H]+636.4。
实施例9:6-氧代-N-(2,3',6-三氟-4'-吗啉代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000521
使用N-(3-溴-2-氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(41.9mg，0.08mmol)和3-氟-4-吗啉代苯基硼酸(36mg，0.16mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，30.3mg，60％)。LCMS[M+H]+624.3。
实施例10:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000522
向装有3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(334mg，1mmol)、2-(4-吗啉代)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(437mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(59mg，0.08mmol，8mol％)的20mL微波小瓶中加入二恶烷(8mL)，然后加入1M K3PO4(2mL，2mmol)水溶液。将所得混合物用N2吹扫，并在110℃的微波中刺激3h。分离有机层后，将水层用EtOAc(5mL×2)萃取。浓缩合并的有机层，得到深褐绿色固体，将其与MeOH(10mL)一起研磨，过滤，并用MeOH(5mL)充分冲洗，并在真空下干燥，得到2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺，为褐色固体(374mg，86％(基于96.23％纯度))。LCMS[M+H]+419.5。在室温向4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.045mL，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液中添加Et3N(0.084mL，0.6mmol)。添加后，将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(42mg，0.1mmol)的DCM(2mL)溶液。将得到的混合物在室温搅拌2h。用饱和NaHCO3(15mL)淬火并在室温搅拌10分钟后，混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的萃取物合并，浓缩并通过快速色谱法(梯度：EtOAc/hex 0-100％，然后MeOH/DCM 0-10％)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为米色固体(甲酸盐，22.1mg，34％).
实施例11:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000531
步骤1:2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002479544330000532
向装有3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(334mg，1mmol，实施例1中所述的制备)、2-(4-吗啉代)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(437mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(59mg，0.08mmol，8mol％)中加入二恶烷(8mL)，然后加入1M K3PO4水溶液(2mL，2mmol)。将所得混合物用N2吹扫并在微波装置中于在110℃照射3h。分离有机层后，将水层用EtOAc(5mL×2)萃取。浓缩合并的有机层，得到深褐绿色固体，将其与MeOH(10mL)一起研磨，过滤并用MeOH(5mL)洗涤。真空干燥得到产物，为褐色固体(为86％收率(基于96.2％纯度))。LCMS[M+H]+419.45。
步骤2:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000541
向装有1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(88mg，0.4mmol)的25mLRBF中加入亚硫酰氯(0.58mL，8mmol)。将得到的悬浮液在80℃加热1h并蒸发，得到浅黄色油，将其固化成白色固体。用2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(84mg，0.2mmol)、DCM(5mL)然后用Et3N(0.11mL，0.8mmol)处理。将得到的红色/棕色溶液在室温搅拌2h。用饱和NaHCO3(5mL)淬火并在室温搅拌10分钟后，将混合物用DCM(10mL×2)萃取。将合并的萃取物合并、浓缩并通过快速色谱法(梯度：EtOAc/hex0-100％，然后MeOH/DCM 0-10％)纯化，得到标题化合物，为米色结晶固体(60mg，48％)。LCMS[M+H]+622.4。
实施例12:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000542
步骤1:(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸
Figure BDA0002479544330000551
向2-氯嘧啶-5-硼酸(626mg，3.95mmol)和(S)-2-甲基吗啉(440mg，4.35mmol)在EtOH(12mL)的混合物中加入三乙胺(0.83mL，5.93mmol)。将得到的混合物(浑浊的悬浮液，根本不会澄清)在80℃搅拌1.5小时。除去溶剂，得到黄色固体，将其在高真空下干燥，得到粗制的(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸，为黄色固体(1.092g，3.95mmol，80％纯度(假设全部转化))。LCMS[M+H]+224.3。
步骤2:N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000552
向装有1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(166mg，0.75mmol，在实施例1中所述制备)的25mL RBF中加入亚硫酰氯(1.09mL，30mmol)。将得到的悬浮液在80℃加热1h并蒸发，得到浅黄色油，将其固化成白色固体。用3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(167mg，0.5mmol)、DCM(10mL)然后用Et3N(0.28mL，2mmol)处理。将得到的红色/棕色溶液在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3(15mL)淬火并在室温搅拌10分钟后，将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的萃取液浓缩，用DCM/MeOH上样至硅胶上，并通过Biotage(SNAP KP-Sil 50g柱，梯度：EtOAc/hex 0-100％，然后MeOH/DCM 0-10％)纯化，得到产物，为米色结晶固体(80mg,收率28.3％(基于94.91％纯度))。LCMS[M+H]+537.3。
步骤3:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000561
使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg，94.9％纯度，0.07mmol)和(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol，粗品)通过与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(甲酸盐，灰白色固体，31.1mg，68％)。
实施例13:5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000562
步骤1:5-溴-2-氯-4-碘代吡啶
Figure BDA0002479544330000563
将DIPA(34mL，227.7mmol，1.1当量)在无水THF(250mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加正丁基锂(85mL，207.9mmol，1.0当量，2.5M在THF中)。将所得反应混合物搅拌30分钟。逐滴加入在中的5-溴-2-氯吡啶(40g，207.9mmol，1当量)的无水THF(450mL)溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1h。逐滴添加碘(55g，207.9mmol，1当量)的THF(250mL)溶液，并将混合物在室温搅拌16h。TLC分析表明形成了非极性斑点。用硫代硫酸钠溶液(500mL)淬灭混合物，并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其从乙醇(120mL)中重结晶，得到5-溴-2-氯-4-碘代吡啶(50g，75.4％收率)，为灰白色固体。LCMS:[M+H]+320.15。
步骤2:5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0002479544330000571
向5-溴-2-氯-4-碘代吡啶(40g，126.2mmol，1当量)在DMF(400mL)中的搅拌溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(32.1mL，252.5mmol，2当量)，然后加入CuI(48.2g，252.5mmol，2当量)。将得到的混合物在100℃加热6h。TLC分析表明形成了非极性斑点。将反应混合物用水(200mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用正戊烷(2×500mL)洗涤，然后用冷水(3×1000mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并在30℃减压浓缩，得到5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(21g，64％收率)为液体化合物。TLC:5％EtOAc石油醚溶液；Rf:0.7
步骤3:6-氯-4-(三氟甲基)烟酸
Figure BDA0002479544330000572
将20％正丁基氯化镁(63mL，127.2mmol，1.1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，并加入正丁基锂(48mL，115.8mmol，1当量，2.5M己烷溶液)。将得到的反应混合物搅拌10分钟，然后用THF(100mL)稀释，冷却至-78℃，并加入5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶溶液(30g，115.8mmol，1当量)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。将混合物用碎干冰淬灭，并加热至室温，并搅拌16小时。TLC分析表明形成了极性斑点。将反应混合物浓缩，用2N HCl(80mL)酸化，并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗化合物，将其从正戊烷(30mL)中重结晶，并在高真空下干燥，得到6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(14g，53.8％收率)为灰白色固体。LCMS:[M+H]+226.29。
步骤4:6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯
Figure BDA0002479544330000581
将6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(41g，182.2mmol，1当量)在丙酮(500mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，并加入碳酸钾(38g，273.5mmol，1.5当量)，然后加入硫酸二甲酯(26mL，273.5mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温搅拌16h。TLC分析表明形成了非极性斑点。用水(500mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶100-200目)使用0-10％EtOAc石油醚溶液洗脱液纯化粗化合物，以提供6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(35g，80.4％收率)为液体。LCMS:[M+H]+240.33。
步骤5:4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯
Figure BDA0002479544330000582
向6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(15g，62.7mmol，1当量)在甲苯(150mL)中的搅拌溶液中加入TMS-乙醇(5.56mL，62.76mmol，1当量)、碳酸铯(60.8g，184.1mmol，3当量)并然后加入BINAP(4.12g，6.23mmol，0.1当量)。将所得反应混合物用氮气脱气15分钟。加入Pd(OAc)2(1.1g，4.9mmol，0.08当量)，并将混合物在120℃加热2h。TLC分析表明形成了非极性斑点。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(硅胶100-200目)使用0-5％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)盐酸甲酯(15g，75％收率)为浅黄色液体。TLC:20％EtOAc的石油醚溶液；Rf:0.6。
步骤6:4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸
Figure BDA0002479544330000583
向4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯(33.2g，103.4mmol，1当量)在THF：MeOH：H2O(170mL：55mL：70)中的搅拌溶液中加入100mL氢氧化锂一水合物(17.3g，413.6mmol，4当量)。将得到的混合物在室温搅拌16h。TLC分析表明形成了极性斑点。将反应物减压浓缩，得到粗产物，将其用2N HCl(20mL)酸化。经由过滤收集得到的固体沉淀物，并用乙醚(50mL)洗涤，得到4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(29g，91.4％收率)为灰白色固体。TLC:20％EtOAc的石油醚溶液；Rf:0.1。
步骤7:N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟 甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺
Figure BDA0002479544330000591
将N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(10g，32.5mmol，1当量)在THF(150mL)的搅拌溶液冷却至0℃并加入DIPEA(45mL，163mmol，5当量)、3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(10.8g，32.5mmol，1当量)然后计入T3P(96mL，228mmol，7当量)，并将所得反应混合物在室温搅拌72h。TLC分析表明形成了非极性斑点。用冰水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(中性氧化铝)使用0-5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(11g，54.5％收率)为灰白色固体。LCMS:[M+H]+623.13。
步骤8:N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000592
N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(500mg，0.802mmol)、N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(500mg，0.802mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(76mg，0.104mmol)在1，4-二恶烷(12mL)中混合。加入≥＝98％的磷酸三钾试剂级(4.01ml，4.01mmol)，并将小瓶用氮气冲洗。将混合物在微波反应器中加热至100℃持续3.25h。然后将混合物在盐水(10mL)和10ml EtOAc之间分配，将有机相分离，将水相用EtOAc(8mL×2)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，浓缩并通过sgc纯化，用含有0-50％EtOAc的己烷洗脱，得到Boc保护的中间体，为灰白色泡沫状物(303mg)。在室温将TFA(0.75mL)加入该物质的DCM(2.5mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物浓缩至干，将残余物溶于MeOH中，并使其通过阳离子交换树脂柱(Porapak Rxn CX 20cc)。使用3％NH3的MeOH溶液洗脱所需的产物，为游离碱，为灰白色固体(220mg)。LCMS[M+H]+＝526.6。
步骤9:5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000601
在室温，在10分钟时间内，向N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(28mg，0.053mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.019mL，0.107mmol)的DCM溶液(4mL)逐滴加入氯甲酸异丙酯(0.050ml，0.050mmol)。约5分钟后，将混合物在DCM(2mL)和水(4mL)之间分配，将有机相分离，将水相用DCM(3mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至硅藻土上，并通过硅胶色谱法纯化，用含有0-5％MeOH和0-0.5％NH4OH的DCM洗脱。分离出标题化合物，为灰白色粉末(25mg，73％收率)。
实施例14:5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330000611
向N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的TFA盐(28mg，0.044mmol,根据在实施例1，步骤6描述的过程制备)、1-甲基环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯(28.00mg，0.111mmol)溶液中加入吡啶(0.5ml)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(16.98mg，0.131mmol)。将混合物在加热块中在90℃搅拌约30分钟。将混合物用硅藻土浓缩，并通过反相ACN/水纯化，并冻干，得到所需产物(0.021mmol，47.6％产率)，为浅黄色固体。
实施例15:N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000612
将N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(32mg，0.050mmol，如在实施例13中所述制备)和2-溴嘧啶95％(11.93mg，0.075mmol)在异丙醇(2ml)中的TFA盐溶液和N,N-二异丙基乙胺(19.40mg，0.150mmol)在微波中在100℃加热45分钟。将混合物浓缩并通过反相ACN/水纯化得到标题化合物(0.038mmol，75％收率)，为浅黄色粉末。
实施例16:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000621
步骤1:N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330000622
在室温，向4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.23mL，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.42mL，3mmol)。添加后，将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后加入3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(167mg，0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌2.5小时。用饱和NaHCO3(15mL)淬火并在室温搅拌10分钟后，将混合物用DCM(20mL×2)萃取。合并萃取物，浓缩并通过快速色谱法(梯度：EtOAc/hex0-100％，然后MeOH/DCM 0-10％)纯化，得到N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，为浅棕色固体。LCMS[M+H]+524.3。
步骤2:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000631
使用粗(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol×2)和N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(57mg，92.2％纯度，0.1mmol)根据与在实施例1，步骤6中所述的类似的方法制备标题化合物(甲酸盐，浅米色固体，28.0mg，42％)。LCMS[M+H]+623.4。
实施例17:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000632
步骤1:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000641
向装有-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(166mg，0.75mmol)的25mLRBF中加入亚硫酰氯(1.09mL，30mmol)。将得到的悬浮液在80℃加热1h并蒸发，得到浅黄色油，将其固化成白色固体。将该物质用3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(167mg，0.5mmol)、DCM(10mL)然后用Et3N(0.28mL，2mmol)处理。将得到的红色/棕色溶液在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3(15mL)淬火并在室温搅拌10分钟后，将混合物用DCM(20mL×2)萃取。合并萃取物，浓缩并通过快速色谱法(梯度：EtOAc/hex 0-100％，然后MeOH/DCM 0-10％)纯化，得到米色结晶固体。(80mg，28％(基于94.9％纯度))。LCMS[M+H]+537.3。
步骤2:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000642
使用粗(R)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol x 2)和N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg，94.9％纯度，0.07mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(甲酸盐，浅米色固体，26.0mg，54％)。
实施例18:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000651
使用粗(R)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol×2)和N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(57mg，92.2％纯度，0.1mmol，根据实施例16制备)根据与在实施例1，步骤6中描述的过程制备标题化合物(甲酸盐，浅米色固体，17.6mg，26％)。
实施例19:N-(2,4-二氟-3-(1-新戊酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000652
在23℃将N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的TFA盐(25mg，0.039mmol)、新戊酰氯(4.71mg，0.039mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液和N,N-二异丙基乙胺(5.05mg，0.039mmol)搅拌15分钟。将该物质吸收到硅藻土上、浓缩并通过反相色谱法纯化，用ACN/水洗脱，冻干后得到所需产物(12.5mg，49.8％收率)，为白色固体。
实施例20:5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000661
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.048mmol)和3,3-二氟环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯(14.30mg，0.052mmol)根据与实施例14相似的过程制备。分离出标题化合物，为为灰白色粉末(27.5mg，83％)。
实施例21:N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000662
步骤1:5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶
Figure BDA0002479544330000663
在氩气下于0℃向TMS乙醇(16.23ml，194.8mmol，1.5当量)在THF中的搅拌溶液(500ml)中加入NaH(4.68g，195.0mmol，1.5当量)。将混合物搅拌30分钟并加入5-溴-2-氯吡啶(25g，130.2mmol，1当量)的无水THF(125ml)溶液。然后将混合物缓慢加热并回流加热24小时。TLC分析表明与10％形成较少的极性斑点以及SM。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用EtOAc(2×500ml)萃取，并用水(2×250ml)然后用盐水(2×250ml)洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(260-400目)使用100％石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶(22克，产率64％)，为浅黄色液体。TLC:10％EtOAc的石油醚溶液；Rf:0.8。
步骤2:5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)异烟醛
Figure BDA0002479544330000671
在-78℃，向DiPA(5.76ml，57.0mmol，1.5当量)在无水THF(30ml)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，15.2ml，38.09mmol，1.3当量)。在30分钟内将混合物升至-30℃。在-78℃和氩气气氛下，向新鲜制备的LDA加入5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶(8g，29.3mmol，1当量)在无水THF(200mL)中的溶液并保持1h。然后通过在10分钟内逐滴添加DMF(2.38g，32.23mmol，1.1当量)将混合物淬灭。TLC分析表明形成了极性斑点。将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，并用EtOAc(4×200mL)萃取，用水和盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)异烟醛(7.8g，88.6％收率)，为浅黄色液体。粗产物无需进一步纯化即可使用。TLC:5％EtOAc的石油醚溶液；Rf:0.6。
步骤3:4-甲酰基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯
Figure BDA0002479544330000672
在室温在用氩气脱气10分钟的钢制炸弹式容器中向5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)异烟醛(7.8g，25.91mmol，1当量)在甲醇(80mL)中的搅拌溶液中加入TEA(36.35ml，259.1mmol，10当量)，然后加入Pd2(dppf)Cl2DCM(2.11g，2.59mmol，0.1当量)，并将混合物在250Psi(CO气体)下加热至70℃持续16h。TLC分析表明形成了极性斑点。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤；，减压蒸发滤液。通过快速色谱法使用5％EtOAc/石油醚作为洗脱剂来纯化粗品化合物，得到4-甲酰基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯(3.1g，39.7％)价为浅黄色液体。TLC:5％EtOAc的石油醚溶液；Rf:0.5。
步骤4:4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯
Figure BDA0002479544330000681
在氩气下于-78℃向4-甲酰基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯(6.1g，21.7mmol，1当量)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中加入DAST(5.24g，32.56mmol，1.5当量)，然后缓慢加热至室温持续16h。TLC分析表明形成了较少的极性斑点。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3溶液淬灭，用DCM(2×200mL)萃取，用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色液体的粗品4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸酯(6g，92.9％收率)。粗产物无需进一步纯化即可使用。TLC:5％EtOAc的石油醚溶液；Rf:0.6。
步骤5:4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸
Figure BDA0002479544330000682
在室温向4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸甲酯(6g，19.8mmol，1当量)在MeOH:THF:H2O(30:30:10mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(1.66g，39.6mmol，2当量)。将混合物搅拌16小时。TLC分析表明形成了极性斑点。减压蒸发溶剂，将反应混合物冷却至0℃并用2N HCl酸化。将混合物用EtOAc(2×100ml)萃取，用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用戊烷洗涤以获得纯的4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(4.5g，78.7％收率)，为灰白色固体。TLC:5％MeOH in DCM；Rf:0.1。
步骤6:N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺
Figure BDA0002479544330000691
向4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(270mg，0.934mmol)、丙基膦酸酐溶液(743mg，1.167mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液加入N,N-二异丙基乙胺(402mg，3.11mmol)。将混合物在55℃搅拌40分钟后，加入3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(260mg，0.778mmol)的吡啶(1mL)溶液。然后将混合物在80℃搅拌30分钟。在持续进行LCMS监测下加入丙基膦酸酐的另外的部分(743mg，1.167mmol)，直到观察到产物完全转化。使混合物冷却至23℃，用EtOAc(20mL)和冰冷的Na2CO3(饱和水溶液)和水处理。将有机层用水洗涤并浓缩至干。通过反相(ACN/水)色谱纯化，得到所需产物(0.548mmol，70.5％收率)为褐色固体。
步骤7:N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺.TFA盐
Figure BDA0002479544330000692
向1-boc-5,6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸，频哪醇酯(276mg，0.892mmol)、N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(360mg，0.595mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(42.1mg，0.059mmol)和1,4-二恶烷(15mL)的混合物中加入磷酸三钾试剂级，≥98％(252mg，1.189mmol)的水(2mL)溶液。将该混合物脱气5分钟，并在100℃的微波中加热45分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释，浓缩有机层，并将粗产物通过反相色谱法(ACN/水13g柱，洗脱30分钟)纯化，得到中间体5-(3-(4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.247mmol，41.5％收率)，为褐色固体。将该物质在室温用2mL的1/1TFA/DCM处理2h，以在硅胶色谱法后，得到所需产物(0.168mmol，28.3％产率)，为浅棕色固体。
步骤8:N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000701
使用加热快将N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的TFA盐(28mg，0.045mmol,在上述步骤1中制备)、2-溴嘧啶95％(10.74mg，0.068mmol)、2-丙醇(2mL)和N,N-二异丙基乙胺(17.47mg，0.135mmol)的混合物在100℃加热45分钟。将混合物吸收到硅藻土上，浓缩并通过反相乙腈/水和纯化，得到所需产物(0.023mmol，50.4％收率)as a白色固体。LCMS[M+H]+586.5。
实施例22:5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330000702
在与实施例14中相似的过程中使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的TFA盐溶液(28mg，0.045mmol，在实施例21中制备)、1-甲基环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯(11.3mg，0.045mmol)、吡啶(0.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(17.47mg，0.135mmol)的溶液以得到所需的产物(0.023mmol，51.0％收率)，as a白色固体。LCMS[M+H]+620.6。
实施例23:5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000711
根据与类似的过程使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺TFA盐(28mg，0.045mmol)、氯甲酸异丙酯(5.52mg，0.045mmol)和吡啶(0.5mL)的N,N-二异丙基乙胺(17.47mg，0.135mmol)溶液根据与实施例19相似的过程得到标题化合物(10.72μmol，23.80％收率)，为白色固体。LCMS[M+H]+594.6。
实施例24:6-氧代-N-(2,3',6-三氟-4'-(甲基氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000712
将N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(50mg，0.080mmol)、3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(31.6mg，0.160mmol)和磷酸三钾试剂级，>＝98％(51.1mg，0.241mmol)放置在小的微波小瓶中。加入1,4-二恶烷(4ml)和水(1.000ml)，并将混合物在环境温度下搅拌，然后加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(5.68mg，8.02μmol)。将反应混合物用N2吹扫，将小瓶密封，并将混合物在微波中于100℃加热1h。将混合物加载到硅藻土上，浓缩并通过反相色谱法(C1813.3g柱洗脱液：10％，10-100％，然后100％AcCN/水)纯化，得到中间体(43.4mg，0.062mmol)，为白色固体。将该物质溶解在DCM(1.5mL)中，然后加入TFA(1.5mL)。将混合物在室温搅拌30分钟。在旋转蒸发仪中蒸发掉溶剂。将残余物置于一些乙腈中，加入一些水。将其冷冻然后冻干，得到产物(53mg，97％产率)，为白色蓬松粉末。
实施例25:N-(4'-氨基甲酰基-2,3',6-三氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000721
将N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(50mg，0.080mmol)、4-氨基甲酰基-3-氟苯基硼酸，96％(29.3mg，0.160mmol)和磷酸三钾试剂级，>＝98％(51.1mg，0.241mmol)装入个小的微波小瓶中。加入11,4-二恶烷(4mL)和水(1.0mL)，然后将混合物在室温搅拌。加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(5.68mg，8.02μmol)，将混合物用N2吹扫，然后密封小瓶并在微波中于100℃加热1h。使用反相色谱法(C18 13.3g柱洗脱液：10％，10-100％，然后100％AcCN/水)纯化，得到甲硅烷氧基中间体(42mg)，为米色泡沫状物状固体。将该物质溶解在DCM(1.5ml)中，然后加入TFA(1.5ml)。将混合物在室温搅拌30分钟。使用较早的实施例中描述的方法进行分离，得到标题化合物(48.2mg，92％产率)，为浅紫色蓬松粉末。
实施例26:N-(4'-氨基甲酰基-2,2',3',6-四氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000731
将N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(50mg，0.080mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯甲酰胺(69.7mg，0.176mmol)和磷酸三钾试剂级，>＝98％(51.1mg，0.241mmol)置于小的微波小瓶中。加入1,4-二恶烷(4mL)和水(1.0mL)并将混合物在环境温度下搅拌。加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(5.68mg，8.02μmol)，用N2吹扫反应容器，并将小瓶密封。然后将其在微波中于100℃加热1h。将使用类似于实施例25的方法分离的甲硅烷氧基中间体(42mg，0.052mmol)溶于DCM(1.5ml)中，然后加入TFA(1.5ml)。将混合物在62℃加热约4h。除去溶剂，并将残余物溶解在乙腈-水混合物中，并冻干，得到标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(39.9mg，0.050mmol，97％收率)；LCMS[M+H]+600。
实施例27:6-氧代-N-(2,2',3',6-四氟-4'-((2,4,4-三甲基戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000732
将N-(2,2',3',6-四氟-4'-((2,4,4-三甲基戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(13.9mg，0.017mmol,作为实施例26中的中间体获得)溶于DCM(1ml)中，然后加入TFA(0.5ml)。将混合物在室温搅拌10分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于乙腈-水混合物中，冻干，得到标题化合物(TFA盐)，为白色蓬松粉末(11.3mg，76％收率)。LCMS[M+H]+712。
实施例28:N-(3'-氨基甲酰基-2,4',6-三氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000741
使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(53mg，0.085mmol)和3-氨基甲酰基-4-氟苯基硼酸，97％(31.1mg，0.170mmol)根据与实施例25类似的过程得到甲硅烷氧基中间体(32.7mg)。以与实施例25中所述的相似的方式用TFA脱保护得到标题化合物为灰白色蓬松粉末(35mg，0.046mmol，96％收率)。LCMS[M+H]+582。
实施例29:6-氧代-N-(2,4',6-三氟-3'-(甲基氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000742
使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(53mg，0.085mmol)和N-甲基-5-二羟硼基-2-氟苯甲酰胺(33.5mg，0.170mmol)根据与实施例25相似的过程得到甲硅烷氧基中间体(47mg)。如在实施例25所述进行用TFA脱保护和纯化得打标题化合物为灰白色蓬松粉末(50.3mg，0.054mmol，79％收率)。LCMS[M+H]+596。
实施例30:N-(5'-氨基甲酰基-2,2',4',6-四氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000751
使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(53mg，0.085mmol)、2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯甲酰胺(67.2mg，0.170mmol)根据与实施例25相似的过程得到中间体N-(2,2',4',6-四氟-5'-((2,4,4-三甲基戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(7mg，8.62μmol)。将该物质溶解在DCM(1mL)中，然后加入TFA(1mL)。将混合物在62℃搅拌3h。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙腈-水混合物中，并冻干，得到标题化合物(TFA盐)，为灰白色蓬松固体(5.7mg，7.59μmol，最后一步收率88％)。LCMS[M+H]+600。
实施例31:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000752
向2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸(34mg，0.18mmol)和丙基磷酸酐溶液(50％wt％EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)在吡啶(0.2mL)中的混合物中添加iPr2NEt(0.070mL，0.4mmol)。将所得混合物在55℃搅拌15分钟，然后将2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(42mg，0.1mmol)的一部分加入。将其在80℃加热30分钟。用饱和NaHCO3(3mL)淬灭后，将混合物用EtOAc(3mL×2)萃取。将合并的萃取液浓缩，并将残余物与3滴甲酸再溶解于DMSO(2mL)中。过滤并使用Waters PREP-HPLC，柱XSelect Prep C18 5μM，19×100mm(柱1)纯化。将从显示纯产物的级分浓缩物中收集产生的残余物溶于MeOH(10mL)中，并用2滴甲酸处理，浓缩并干燥，得到白色固体。LCMS[M+H]+519.3。
实施例32:2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330000761
向装有(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(160mg，0.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(254mg，1mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg，0.025mmol)和KOAc(147mg，1.5mmol)的20mL微波小瓶中加入二恶烷(3mL)，并将所得混合物在微波中于110℃加热16h。向上述混合物中加入(2R,6S)-4-(4-溴嘧啶-2-基)-2,6-di甲基吗啉(204mg，0.75mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(18mg，0.05mmol)和1M K3PO4(1mL，1mmol)的溶液。将得到的混合物在微波中于110℃加热2h。用盐水(10mL)稀释后，将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。浓缩合并的萃取液，并通过Biotage SNAP KP-Sil 25g(梯度：EtOAc/hex 0-100％，然后MeOH/DCM 0-20％)纯化，得到3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺，为黑褐色泡沫状物(110mg，46％(基于90.32％纯度))。LCMS[M+H]+433.3。由3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(55mg，90.32％纯度，0.13mmol)、2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸(44mg，0.23mmol)和T3P(50％wt％的EtOAc溶液，0.15mL，0.25mmol)以实施例31与相似的过程制备标题化合物(甲酸盐，米色固体，32.7mg，40％)。
实施例33:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000771
步骤1:2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯
Figure BDA0002479544330000772
将2-溴-1,3,5-三氟苯(21g，100.03mmol，1当量)在H2SO4(105mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，并滴加HNO3(84mL)。将所得混合物搅拌2小时。TLC分析表明形成了非极性斑点。将混合物用冰水(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3然后用盐水溶液溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基苯(21g，82.3％产率)，为黄色液体。TLC:10％EtOAc的石油醚溶液:Rf:0.4。
步骤2:(S)-1-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-3-甲基哌啶
Figure BDA0002479544330000773
向1,3,5-三氟-4-硝基苯(21g，82.38mmol，1当量)在乙醇(420mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(42.86mL，296.09mmol，3当量)，然后加入(S)-2-甲基哌啶(9.86g，98.43mmol，1.2当量)。将所得反应混合物在85℃加热16h。TLC分析表明形成了性斑点。减压浓缩反应混合物，并将粗化合物通过柱色谱法(硅胶100-200)使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂进行纯化，得到(S)-1-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-3-甲基哌啶(21g，76.3％收率)，为黄色固体。LCMS:[M+H]+335.97。
步骤3:(S)-4-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-1,2-二甲基哌嗪
Figure BDA0002479544330000781
将(S)-1-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-3-甲基哌啶(30g，89.24mmol，1当量)在DCM(510mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，并加入37％HCHO(36.48mL，356.9mmol，4当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h并冷却至0℃。分批加入NaCNBH3(11.2g，178.4mol，2当量)，并将混合物在室温搅拌16h。TLC分析表明形成了非极性斑点。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM(2×500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(硅胶100-200)使用0-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂进行纯化，得到(S)-4-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-1,2-二甲基哌嗪(20g，63.5％收率)为黄色固体。TLC:5％甲醇的DCM溶液；Rf:0.3。
步骤4:(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺
Figure BDA0002479544330000782
向(S)-4-(4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯基)-1,2-二甲基哌嗪(20g，57.1mmol，1当量)在甲醇:H2O(340mL:60mL)中的搅拌溶液中加入NH4Cl(12.22g，228.4mmol，4当量)，随后加入Fe粉末(12.7g，228.4mmol，4当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌16h。TLC分析表明形成了非极性斑点。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶100-200目)使用0-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂进行纯化，得到(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(12g，65.9％收率)为黄色固体。LCMS:[M+H]+320.44。
步骤5:(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺的合成
Figure BDA0002479544330000791
在室温在N2下将丙基磷酸酐溶液(1.67ml，2.81mmol)逐滴加入4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(352mg，1.218mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。在50℃搅拌30分钟后，加入(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(300mg，0.937mmol)并将反应混合物在70℃搅拌75分钟。使反应混合物冷却至室温，浓缩并在EtOAc和水之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc(×2)萃取，将合并的有机相用1N NaOH溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为浅褐色固体(520mg，94％)。LCMS[M+H]+593.4。
步骤6:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000792
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(47.4mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程然后进行TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM)制备标题化合物(浅米色固体，39.0mg，61％收率)。LCMS[M+H]+604.4.
实施例34:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000801
步骤1:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000802
将(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(147mg，0.249mmol，在实施例33中所述制备)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.323mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(23.64mg，0.032mmol)在1,4-二恶烷(3mL)中混合。加入磷酸三钾试剂级，>＝98％(1.24ml，1.24mmol)并用氮气冲洗小瓶。将混合物在微波反应器中加热至110℃持续1.75h。通过在盐水(10mL)和10ml EtOAc之间分配而对混合物进行后处理，将有机相分离，将水相用EtOAc(8mL×2)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并在sg柱(4g)上用含有0-50％EA的己烷洗脱而纯化。合并所需的部分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(137mg，79％收率)。LCMS[M+H]+512.32。
步骤2:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000811
在室温，将TFA(0.5mL)添加至(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯在(DCM)(1.5mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1小时后的LCMS显示反应完成。将混合物浓缩至干，将残余物溶解在MeOH中，并使其通过阳离子交换树脂柱(Porapak Rxn CX20cc)。使用3％NH3的MeOH溶液洗脱所需产物，为游离碱。合并所需的级分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。(92mg，94％收率)。LCMS[M-H]-492.4。
步骤3:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000812
向在室温的(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.018ml，0.101mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中，在10分钟内逐滴加入氯甲酸异丙酯(0.048ml，0.048mmol)。进行标准后处理和纯化，得打标题化合物，为米色固体(22mg，71％收率)。LCMS[M+1]+＝580.34。
实施例35:(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000821
步骤1:(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000822
将(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(142mg，0.240mmol，在实施例34中所述制备)、1-Boc-5,6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸、频哪醇酯(96mg，0.312mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(22.84mg，0.031mmol)在1，4-二恶烷(3mL)中混合。加入≥98％的磷酸三钾试剂级(1.200ml，1.200mmol)，并将小瓶用氮气冲洗。将rxn混合物在微波反应器中加热至110℃持续1.75h。将混合物与盐水(5mL)和5ml EtOAc混合，分离有机相。用EA(5mL×2)萃取水相。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并在Isco柱(4g)上纯化，用含有0-50％EtOAc的己烷洗脱。合并所需的部分并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(154mg)。LCMS[M+H]+694.6。
步骤2:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000831
在室温，将TFA(0.5mL)加入起始原料的DCM(1.5ml)溶液中，并将混合物在室温搅拌1h，浓缩至干，溶解于MeOH中，并将其通过阳离子交换树脂柱(Porapak Rxn CX 20cc)。使用3％NH3的MeOH溶液洗脱所需产物，为游离碱。合并所需的级分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。(98mg，89％收率)。LCMS[M-H]-492.5。
步骤3:(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000832
使用与实施例34相似的过程由(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物，为米色固体(22mg，71％收率)。LCMS[M+1]+580.34。
实施例36:(S)-3-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000841
步骤1:(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000842
遵循的序列类似于实施例34中的序列，使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(162mg，0.274mmol)和1-Boc-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸、频哪醇酯(105mg，0.356mmol)得到N-Boc中间体(246mg)，为灰白色泡沫状物。在室温用TFA(0.5mL)的DCM(1.5mL)溶液脱保护，纯化后得到标题化合物，为灰白色固体(96mg，95％收率(最后步骤))。LCMS[M+H]+480.3。
步骤2:(S)-3-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000843
由中间体(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物。分离出标题化合物，为为米色固体(18mg，58％收率)。LCMS[M+1]+566.34。
实施例37:(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000851
步骤1:(S)-3-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000852
将1-Boc-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯(300mg，1.015mmol)，1-Boc-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸，频哪醇酯(300mg，1.015mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(74.3mg，0.102mmol)在1,4-二恶烷(10mL)中混合。加入磷酸三钾碱试剂级，≥98％(3.90ml，3.90mmol)，并将小瓶用氮气冲洗将混合物在微波反应器中加热至110℃持续1.5h。观察到原料完全消失并形成所需产物。将混合物在盐水(20mL)和15ml EtOAc之间分配，将有机相分离，用EA(15mL×2)萃取水相。将合并的萃取物经Na2SO4干燥、浓缩并在sg柱(12g)上纯化，用含有0-50％EtOAc的己烷洗脱。合并所需的部分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(264mg)。LCMS[M+H]+409.5。
步骤2:(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000861
在N2下在室温将丙基磷酸酐溶液(1.137ml，1.909mmol)加入到4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(254mg，0.827mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中。在50℃搅拌30分钟后，加入(S)-3-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.636mmol)在吡啶(1mL)中的溶液并将混合物在80℃搅拌1.25h。使混合物冷却至室温，浓缩，并将残余物置于DCM和水中。分离有机相，用DCM(×3)萃取水相，将合并的有机相用1N NaOH溶液(×3)、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品(sm/产物比率31/69)，为棕色固体。将产物在sg柱(12G)上用含有0-50％EtOAc的己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为浅桃红色固体(240mg)。LCMS[M+H]+:698.6。
步骤3:(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000862
将TFA(0.5mL)添加至(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在DCM(1.5ml)的溶液中，并将混合物在室温搅拌。1小时后的LCMS显示反应完成。将混合物浓缩至干，将残余物溶解在MeOH中，并使其通过阳离子交换树脂柱(Porapak Rxn CX20cc)使用3％NH3的MeOH溶液洗脱所需产物，为游离碱。合并所需的部分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(86mg)。LCMS[M+H]+＝498.4。
步骤3:(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
在室温，在10分钟内向(R)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.060mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.021ml，0.121mmol)在DCM(4ml)的溶液中逐滴加入氯甲酸异丙酯(0.057ml，0.057mmol)。将混合物浓缩到硅藻土上并以与实施例19类似的方式纯化得到标题化合物，将其分离为灰白色粉末(24.5mg，66％)。LCMS[M+1]+584.5。
实施例38:(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000871
步骤1:(S)-5-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000872
使用1-Boc-5,6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸频哪醇酯(314mg，1.015mmol)和1-Boc-5,6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸，频哪醇酯(314mg，1.015mmol)根据与实施例37，步骤1类似的过程在后加工和纯化后得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(246mg，75％收率)。LCMS[M+H]+:423.5。
步骤2:(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000881
在N2下在室温将丙基膦酸酐溶液(1.036ml，1.740mmol)逐滴添加至4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(214mg，0.696mmol)和吡啶(0.187ml，2.319mmol)吡啶(0.187ml)在无水THF(10ml)中的溶液中。得到澄清的浅桃红色溶液。在室温搅拌1.5h后，加入(S)-5-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(245mg，0.580mmol)在5ml THF中的溶液，并将混合物在80℃搅拌，加入另外当量的丙基膦酸酐溶液，并在80℃继续加热30h。使混合物冷却至室温，并进行后处理，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(199mg)。LCMS[M+H]+＝712.6。
步骤3:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000882
在室温，将TFA(0.5ml)加入到SM在DCM(1.5ml)中的溶液中，并在室温下搅拌rxn混合物。10分钟后的LCMS显示rxn完成。将混合物浓缩至干，将残余物溶解于MeOH中，并使其通过阳离子交换树脂柱(Porapak Rxn CX 20cc)。使用3％NH3的MeOH溶液洗脱所需产物，为游离碱。合并所需的级分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(139mg)。LCMS[M+H]+512.5。
步骤4:(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000891
在室温，向(R)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.059mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.020ml，0.117mmol)在DCM(4ml)中的溶液中，在10分钟内逐滴加入氯甲酸异丙酯(0.056ml，0.056mmol)。在反应开始时起始原料不完全溶解。添加完成后，反应立即完成。将混合物浓缩到硅藻土上，并在制备柱上纯化，用水(含有0.1％HCOOH/乙腈洗脱。分离出标题化合物，为米色固体(27mg，73％收率)。LCMS[M+1]+＝598.6。
实施例39:(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
Figure BDA0002479544330000892
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和氯甲酸异丙酯遵循与实施例34类似的过程。分离出标题化合物，为为米色固体(27mg，73％收率)。LCMS[M+1]+598.6。
实施例40:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000901
使用2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(42mg，0.1mmol)、4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(37mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)根据实施例13，步骤7与相似的过程制备标题化合物(白色固体，17.4mg，29％)。LCMS[M+H]+604.3。
实施例41:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000902
通过与实施例13，步骤7相似的过程使用2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(42mg，0.1mmol)、4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(52mg，0.18mmol，在实施例33中所述制备)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)，制备标题化合物(白色固体，33.2mg，56％)。LCMS[M+H]+590.4。
实施例42:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000911
步骤1:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000912
将(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(147mg，0.249mmol在实施例33中所述制备)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.323mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(23.64mg，0.032mmol)在1,4-二恶烷(3mL)中混合。加入磷酸三钾试剂级，>＝98％(1.24ml，1.24mmol)并用氮气冲洗小瓶。将rxn混合物在微波反应器中在110℃加热1.75h。经标准后处理和硅胶上快速色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(137mg，79％)。LCMS[M+H]+694.6。
步骤2:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000921
在室温，将三氟乙酸(0.5mL)加入(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(137mg，0.197mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中并将混合物在室温搅拌1小时。将其浓缩至干，将残余物溶解于MeOH中，并使其通过阳离子交换树脂柱(Porapak RxnCX 6cc)。使用3％NH3的MeOH溶液洗脱所需产物，为游离碱。合并所需的级分，浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(92mg，94％)。LCMS[M+H]+＝494.4。
步骤3:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
向(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(33mg，0.067mmol)和3,3-二氟环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯(20.09mg，0.074mmol)在DCM(4mL)的溶液中加入无水吡啶(0.022ml，0.267mmol)，并将反应混合物在90℃加热1h。然后将混合物在制备柱上用水(含有0.1％HCOOH)/乙腈(含有0.1％HCOOH)梯度(85/55)洗脱纯化。分离标题化合物，为米色固体(33.5mg，76％)。LCMS[M+1]+528.6。
实施例43:(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000922
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例42的最后步骤类似的过程。分离出标题化合物，为为米色粉末(24mg，72％收率)。LCMS[M+1]+628.6。
实施例44:(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000931
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例42类似的过程。分离出标题化合物，为为灰白色粉末(20.5mg，61％收率)。LCMS[M+1]+614.6。
实施例45:(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000932
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在中所述制备实施例37)遵循与实施例42的最后步骤类似的过程。分离出标题化合物，为为米色粉末(24mg，67％)。LCMS[M+1]+632.6。
实施例46:(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000941
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例38中所述制备)遵循与实施例42类似的过程。分离出标题化合物，为为灰白色粉末(25mg，63％收率)。LCMS[M+1]+646.4。
实施例47:(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330000942
步骤1:(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺
Figure BDA0002479544330000943
将4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(28.2g，107.7mmol，2当量，在实施例13中所述制备)在THF(100mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并加入DIPEA(21.2mL，107.7mmol，2当量)，然后加入(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(9.35g，29.31mmol，0.9当量，在实施例33中所述制备)和T3P(51.79g，162.8mmol，5当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌72小时。TLC分析表明形成了非极性斑点。用冰水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(中性氧化铝)使用30％EtOAc的石油醚溶液洗脱而纯化，得到(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(17g，67％收率)，为灰白色固体。LCMS:[M+H]+609.31。
步骤2:(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002479544330000951
将(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(151mg，0.248mmol)和叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸酯(100mg，0.322mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(23.57mg，0.032mmol)在二恶烷(3mL)中混合。加入磷酸三钾试剂级，>＝98％(1.239ml，1.239mmol)并用氮气冲洗小瓶。将混合物在微波反应器中在100℃加热1.75h。以类似于先前实施例的方式进行后处理和纯化，得到标题化合物(140mg，79％收率)；LCMS[M+H]+712.5。
步骤3:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000961
将(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(151mg，0.248mmol)、叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸酯(100mg，0.322mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(23.57mg，0.032mmol)在二恶烷(3mL)中混合。加入磷酸三钾试剂级，>＝98％(1.239ml，1.239mmol)并用氮气冲洗小瓶。将混合物在微波反应器中在100℃加热1.75h。将混合物与盐水(7mL)和EtOAc(5mL)混合，分离有机相，将水相用EtOAc(5mL×2)萃取，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并在sg柱(4g)上用含有0-50％EtOAc的己烷洗脱而纯化。合并所需的级分并浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(140mg)。以类似于先前实施例的方式进行后处理和纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(96mg，95％收率)。LCMS[M+H]+510.1。步骤4:(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例42类似的过程。分离出标题化合物，为为灰白色粉末(29.5mg，69％收率)。LCMS[M+1]+646.5.
实施例48:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000971
在室温向(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(31.5mg，0.064mmol，在实施例34中所述制备)和2-溴-5-甲氧基嘧啶(16.89mg，0.089mmol)在2-丙醇(2.5mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.022ml，0.128mmol)。在微波反应器中于170℃加热2h后，将反应混合物在制备柱上纯化，用水(含有0.1％HCOOH)/乙腈(含有0.1％HCOOH)梯度(85/55)洗脱。分离出标题化合物，为为黄色粉末(20mg，50％)。LCMS[M+1]+602.5。
实施例49:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000972
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-甲氧基嘧啶根据与实施例48类似的过程得到标题化合物为米色粉末(13mg，46％收率)。LCMS[M+1]+602.5。
实施例50:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000981
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例36中所述制备)和2-溴-5-甲氧基嘧啶遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为米色粉末(10.5mg，37％)。LCMS[M+1]+588.6。
实施例51:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000982
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例37中所述制备)和2-溴-5-甲氧基嘧啶遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(15.5mg，45％)。LCMS[M+1]+606.5.
实施例52:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000991
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例38中所述制备)和2-溴-5-甲氧基嘧啶遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为米色粉末(15.5mg，49％收率)。LCMS[M+1]+620.5.
实施例53:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330000992
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例47中所述制备)和2-溴-5-甲氧基嘧啶根据与实施例48类似的过程之别。分离出标题化合物，为黄色粉末(17.5mg，65％)。LCMS[M+1]+＝620.5.
实施例54:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001001
将中间体(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(22mg，0.045mmol，在中所述制备实施例43)，2-溴嘧啶95％(7.80mg，0.049mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.024ml，0.138mmol)在乙醇(3ml)中的溶液在微波反应器中在100℃加热2h。将反应混合物在制备柱上用水(连续0.1％HCOOH)/乙腈(包含0.1％HCOOH)梯度(85/55)洗脱而纯化。分离出标题化合物，为米黄色粉末(14mg，52％)。LCMS[M+1]+572.5。
实施例55:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001002
根据在实施例1，步骤6中描述的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(47mg，0.2mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM)制备标题化合物(浅米色固体，42.6mg，67％)。LCMS[M+H]+622.4。
实施例56:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001011
从(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺开始，使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(47mg，91.5％纯度，0.1mmol)、1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(40mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)根据与在实施例13中描述的相似的过程制备标题化合物(米色固体，16.8mg，26％)。LCMS[M+H]+636.5。
实施例57:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001012
从(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺开始，使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(47mg，91.54％纯度，0.1mmol)，4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(37mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)通过与实施例13的过程相似的过程制备标题化合物(米色固体，15.3mg，25％)。LCMS[M+H]+618.4。
实施例58:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001021
从(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺开始,根据与实施例13相似的过程使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(47mg，91.54％纯度，0.1mmol)，4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(55mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM)制备标题化合物(灰白色固体，11.9mg，19％)。LCMS[M+H]+622.5。
实施例59:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001022
从(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺开始，通过与实施例13相似的过程使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(47mg，91.54％纯度，0.1mmol)、4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(52mg，0.18mmol，在实施例21中所述制备)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，18.9mg，31％)。LCMS[M+H]+604.4。
实施例60:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001031
通过与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(84mg，0.3mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(橙色固体，35.1mg，56％)。LCMS[M+H]+608.4。
实施例61:N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001032
步骤1:N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺
Figure BDA0002479544330001041
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(35.5mg，0.057mmol，在实施例13中所述制备)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(27.8mg，0.085mmol)在纯化后得到标题化合物，其用在下一步转化中。LCMS[M+H]+742.11。
步骤2:N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将来自步骤1的N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺溶解在2mL DCM中，并添加TFA(130mg，1.139mmol)。将紫色溶液搅拌1小时，并蒸发溶剂。使用制备型HPLC(20％-90％，H2O/乙腈)纯化残余物，然后通过阳离子交换柱使用MeOH:NH4OH洗脱而进行纯化，并冷冻干燥2天，得到标题化合物(20.72mg，经两步为57％)为白色粉末。LCMS[M+1]+＝642.34。
实施例62:N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001051
使用(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(27.1mg，0.085mmol)代替2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶根据实施例61的制备的上述序列制备标题化合物(白色固体，17mg，47％)。LCMS[M+1]+635.34。
实施例63:N-(3-(6-(二甲基氨基)-5-氟吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001052
使用2-(N,N-二甲基氨基)-3-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯盐酸盐(24.75mg，0.082mmol)代替2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶根据实施例61的制备的上述序列制备标题化合物(白色固体，14mg，44％)。LCMS[M+1]+583.35。
实施例64:N-(3-(5-氰基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001061
使用3-氰基-2-吗啉代吡啶-5-硼酸，频哪醇酯(26.4mg，0.084mmol)代替2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶根据实施例61的制备的上述序列制备标题化合物(白色固体，25mg，68％)。
实施例65:N-(2,4-二氟-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001062
使用2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(25.9mg，0.085mmol)代替2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶根据实施例61的制备的上述序列制备标题化合物(白色固体，18.3mg，52％)。LCMS[M+1]+622.40。
实施例66:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330001071
采用与实施例16相似的序列从(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺和4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸开始，使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(67mg，75.67％纯度，0.1mmol)和(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(47mg，0.2mmol，20mol％)根据与在实施例1，步骤6中描述的相似的过程制备标题化合物(甲酸盐，白色固体，35.5mg，53％)。LCMS[M+H]+623.5。
实施例67:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001072
根据与实施例48类似的过程使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg，0.073mmol，在实施例42中所述制备)和4-碘-6-甲氧基-嘧啶(24.24mg，0.103mmol)在纯化后得到标题化合物为橙色粉末(26mg，59％收率)。LCMS[M+1]+602.5。
实施例68:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001081
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(26mg，0.051mmol)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(16.80mg，0.071mmol)根据与实施例48类似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(15.5mg，47％)。LCMS[M+1]+620.6。
实施例69:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001082
步骤1:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺
Figure BDA0002479544330001083
在5mL微波小瓶中，将2-吗啉代吡啶-4-硼酸，频哪醇酯(24.07mg，0.083mmol)、N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(34.48mg，0.055mmol)、[1,12-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、DCM复合物(4.52mg，5.53μmol)和磷酸三钾试剂级(23.48mg，0.111mmol)溶解在(55.3μl)/1,4-二恶烷(498μl)中得到白色悬浮液。将其搅拌5分钟，脱气，用N2吹扫，并在120℃微波加热180分钟。蒸发溶剂，并添加15mL的DCM。将悬浮液超声处理并从水(15mL)中萃取。真空蒸发溶剂，产生粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法在硅胶(0-100％，89％CH2Cl2，10％MeOH，1％NH4Ac/CH2Cl2)上纯化，得到标题化合物，将其用于下面的转化中。LCMS[M+H]+707.57。
步骤2:N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001091
将来自步骤1的N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺溶解在2mL的二氯甲烷中并加入三氟乙酸(126mg，1.106mmol)。将紫色溶液搅拌1小时，并蒸发溶剂。将残余物通过阳离子交换柱用MeOH:NH4OH洗脱而纯化，冻干，得到标题化合物(24.14mg，经两步为69％收率)，为灰白色粉末。LCMS[M+1]+607.43。
实施例70:N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001101
使用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(20.86mg，0.084mmol)代替2-吗啉代吡啶-4-硼酸，频哪醇酯根据实施例69的制备的上述序列制备标题化合物(灰白色固体，12mg，36％)。LCMS[M+1]+566.64。
实施例71:N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001102
使用3,4-亚甲基二氧基苯基硼酸(14.33mg，0.086mmol),代替2-吗啉代吡啶-4-硼酸，频哪醇酯制备根据实施例69的制备的上述序列制备标题化合物(粉色固体，22mg，56％)。LCMS[M+1]+565.44。
实施例72:N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001103
使用2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基硼酸(14.98mg，0.083mmol)代替2-吗啉代吡啶-4-硼酸，频哪醇酯根据实施例69的制备的上述序列制备标题化合物(白色固体，8mg，25％)。LCMS[M+1]+＝579.44。
实施例73:N-(3-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001111
使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(22.30mg，0.085mmol),代替2-吗啉代吡啶-4-硼酸，频哪醇酯根据实施例69的制备的上述序列制备标题化合物(白色固体，8mg，25％)。LCMS[M+1]+＝580.49。
实施例74:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001112
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.052mmol，在实施例36中所述制备)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(17.23mg，0.073mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为米色粉末(13mg，40％)。LCMS[M+1]+588.6。
实施例75:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001121
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.040mmol，在实施例37中所述制备)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(13.28mg，0.056mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物为白色粉末(8mg，31％)。LCMS[M+1]+606.7。
实施例76:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001122
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(24mg，0.047mmol，在实施例47中所述制备)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(15.50mg，0.066mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(7.5mg，25％)。LCMS[M+1]+＝620.6。
实施例77:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001131
通过用3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(334mg，1mmol)替代(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺根据用于3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺制备的方法制备3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(457mg，89％(基于87.11％纯度))。LCMS[M+H]+447.4.。根据与在实施例13中描述的相似的过程使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(100mg，89％纯度，0.2mmol)、4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(111mg，0.36mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.24mL，0.4mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(白色固体，8.5mg，7％)。LCMS[M+H]+636.5。
实施例78:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001141
根据与实施例13相似的过程使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(100mg，89％纯度，0.2mmol)、4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(104mg，0.36mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.24mL，0.4mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(白色固体，7.5mg，6％)。LCMS[M+H]+618.4。
实施例79:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001142
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(16.74mg，0.071mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(21.5mg，67％)。LCMS[M+1]+602.6。
实施例80:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001151
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.040mmol)和2-溴-5-氟嘧啶(7.12mg，0.040mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为白色粉末(9.5mg，38％)。LCMS[M+1]+594.6。
实施例81:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001152
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol)和2-溴-5-氟嘧啶(8.97mg，0.051mmol)根据与实施例48类似的过程得到标题化合物为米色粉末(20mg，64％收率)。LCMS[M+1]+590.6.
实施例82:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001161
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.049mmol，在实施例47中所述制备)和2-溴-5-氟嘧啶(8.65mg，0.049mmol)遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为浅黄色粉末(21.5mg，69％)。LCMS[M+1]+608.7。
实施例83:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001162
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol，在实施例35中所述制备)和2-溴-5-氟嘧啶(8.97mg，0.051mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(22mg，70％)。LCMS[M+1]+690.6。
实施例84:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001171
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.049mmol，在实施例38中所述制备)和2-溴-5-氟嘧啶(8.65mg，0.049mmol)根据与实施例48相似的过程制备。分离出标题化合物，为灰白色粉末(21mg，67％)。LCMS[M+1]+608.7。
实施例85:N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001172
向2-氯嘧啶-5-硼酸(317mg，2mmol)和(2R,6R)-2,6-二甲基-吗啉(242mg，2.1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物加入三乙胺(0.70mL，5mmol)。将所得混合物在75℃搅拌1.5h。除去溶剂，将残余物在高真空下干燥，得到粗品(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸，为浅黄色固体(785mg，2mmol，60％纯度(假设全部转化))。LCMS[M+H]+238.3。根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，36.4mg，58％)。LCMS[M+H]+622.6。
实施例86:N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001181
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol)和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mLTFA/10mLDCM)制备标题化合物(浅褐色固体，37.0mg，58％)。LCMS[M+H]+636.5。
实施例87:N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001182
向2-氯嘧啶-5-硼酸(317mg，2mmol)和(2S,6S)-2,6-二甲基-吗啉(242mg，2.1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物加入三乙胺(0.70mL，5mmol)。将所得混合物在75℃搅拌1.5h。除去溶剂，将残余物在高真空下干燥，得到粗品(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸，为浅黄色固体(787mg，2mmol，60％纯度(假设全部转化))。LCMS[M+H]+238.2。根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol，在实施例47中所述制备)、(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mLTFA/6mLDCM)制备标题化合物(米色固体，33.8mg，54％)。LCMS[M+H]+622.6。
实施例88:N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001191
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol，在实施例13中所述制备)、(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，31.2mg，49％)。LCMS[M+H]+636.5。
实施例89:N-(3-(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001192
向2-氯嘧啶-5-硼酸(475mg，3mmol)和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(356mg，3.15mmol)在EtOH(5mL)的混合物中加入三乙胺(1.05mL，7.5mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌1.5小时。除去溶剂，将残余物在高真空下干燥，得到粗品(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)硼酸，为浅黄色固体(939mg，3mmol，75％纯度(假设全部转化))。LCMS[M+H]+236.2。根据与在实施例1，步骤6中描述的相似的过程使用((S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，13.5mg，21％)。LCMS[M+H]+620.4。
实施例90:N-(3-(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001201
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol，在实施例13中所述制备)和(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，13.9mg，22％收率)。LCMS[M+H]+634.5。
实施例91:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001211
在室温，向中间体(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.052mmol，在中所述制备实施例33)和2-溴-5-氟嘧啶(9.23mg，0.052mmol)在丙醇(2.5mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.018ml，0.104mmol)。在微波反应器中于150℃加热1.5h后，将反应混合物在制备柱上，用水(含0.1％HCOOH)/乙腈(含0.1％HCOOH)的梯度(90/70)洗脱而纯化。分离出标题化合物，为灰白色固体(18mg，57％)。LCMS[M+1]+＝576.6。
实施例92:(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330001212
将(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol，在实施例34中所述制备)、1-甲基环丁基(4-硝基苯基)碳酸酯(19.09mg，0.061mmol)在无水吡啶(16.03mg，0.203mmol)中的溶液在密闭的小瓶中于60℃加热45分钟。将反应混合物浓缩并通过sg色谱法用含有0-5％MeOH和0-0.5％NH4OH的DCM洗脱而纯化。分离出标题化合物，为灰白色固体(24.5mg，76％)。LCMS[M+1]+606.7。
实施例93:(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330001221
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例47中所述制备)遵循与实施例92类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(26.5mg，83％)。LCMS[M+1]+624.7。
实施例94:(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330001222
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例35中所述制备)遵循与实施例92类似的过程。分离出标题化合物，为白色粉末(27mg，84％收率)。LCMS[M+1]+606.7。
实施例95:(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001231
将中间体(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.052mmol，在实施例36中所述制备)、2-溴-5-氰基噻唑(9.86mg，0.052mmol)和三乙胺(0.029ml，0.209mmol)在2-丙醇(2.ml)中的混合物在微波反应器中于150℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，在反相柱上用水(含有0.1％HCOOH)/乙腈(含有0.1％HCOOH)度洗脱而纯化。分离出所需产物，为灰白色固体(21mg，65％)LCMS[M+1]+588.6。
实施例96:(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001232
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在中所述制备实施例37)遵循与实施例95类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(22mg，69％)。LCMS[M+1]+606.5。
实施例97:(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001241
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例36中所述制备)与实施例95类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(25mg，78％)。LCMS[M+1]+602.5。
实施例98:(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001242
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例37中所述制备)遵循与实施例95类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(21mg，66％收率)。LCMS[M+1]+620.6。
实施例99:(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001251
使用(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例36中所述制备)遵循与实施例95类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(19.5mg，61％)。LCMS[M+1]+602.6。
实施例100:(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001252
使用(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(在实施例37中所述制备)遵循与实施例95类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(21.5mg，67％)。LCMS[M+1]+620.6。
实施例101:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001261
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol在实施例13中所述制备)和(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，31.0mg，48％收率)。LCMS[M+H]+622.6。
实施例102:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001262
向2-氯嘧啶-5-硼酸(158mg，1mmol)和(S)-2-异丙基吗啉(136mg，1.05mmol)在EtOH(3mL)中的混合物加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将所得混合物在75℃搅拌1.5h。除去溶剂，并将残余物在高真空下干燥，得到粗品(S)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸为浅黄色固体(413mg，1mmol，61％(假设全部转化))。LCMS[M+H]+252.3。根据与实施例1，步骤6的偶合过程相似的偶合过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)、(S)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，34.6mg，53％)。LCMS[M+H]+636.5。
实施例103:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001271
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol)、(S)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mLDCM)制备标题化合物(米色固体，41.4mg，63％收率)。LCMS[M+H]+650.5。
实施例104:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001272
向的2-氯嘧啶-5-硼酸(158mg，1mmol)和(R)-2-异丙基吗啉(136mg，1.05mmol)在EtOH(3mL)中的混合物加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将所得混合物在75℃搅拌1.5h。除去溶剂，将残留物在高真空下干燥，得到粗品(R)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸，为浅黄色固体(409mg，1mmol，61％纯度(假设全部转化))。LCMS[M+H]+252.3。根据与在实施例1，步骤6中描述的偶合过程相似的偶合过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(R)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mLTFA/6mLDCM)制备标题化合物(米色固体，31.1mg，49％收率)。LCMS[M+H]+636.5。
实施例105:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001281
根据与相似的偶合过程在实施例1，步骤6中相似的偶合过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol)和(R)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，40.9mg，62％收率)。LCMS[M+H]+650.5。
实施例106:(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001282
将碳酸铯(40.8mg，0.125mmol)、4-溴嘧啶-2-甲腈(12.66mg，0.069mmol)和(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.063mmol，在实施例36中所述制备)在N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在油浴中于85℃加热30分钟。将混合物在DCM和水之间分配。分离有机相，将水相用二氯甲烷萃取(2×)，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(用含有0-6％MeOH和0-0.6％NH4OH的DCM洗脱)纯化分离出标题化合物，为米白色固体(16mg，40％收率)。LCMS[M+1]+583.6。
实施例107:(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001291
使用(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例95类似的过程。分离出标题化合物，为米色粉末(6mg，28％收率)。LCMS[M+1]+601.7。
实施例108:(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001292
碳酸铯(20.96mg，0.064mmol)、4-溴嘧啶-2-甲腈(6.51mg，0.035mmol)和(S)-N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(16mg，0.032mmol)的混合物。分离出标题化合物，为米色粉末(22mg，58％)。LCMS[M+1]+597.7。
实施例109:2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330001301
使用3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(334mg，1mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(479mg，1.5mmol)根据与在实施例1，步骤6中描述的偶合过程相似的偶合过程制备3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(402mg，85％(基于93.88％纯度))。LCMS[M+H]+447.5。然后使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(48mg，93.88％纯度，0.1mmol)、2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸(34mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)根据与在实施例13中描述的过程相似的过程制备标题化合物(甲酸盐，浅米色固体，37.3mg，56％)。LCMS[M+H]+619.5。
实施例110:2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
Figure BDA0002479544330001302
使用(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(320mg，1mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(479mg，1.5mmol)根据与在实施例1，步骤6中描述的偶合过程相似的偶合过程制备3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(褐色固体，473mg，定量收率，1mmol，91％纯度(假设全部转化))。LCMS[M+H]+433.5。使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(0.1mmol)、2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸(34mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)根据在实施例13中的过程制备标题化合物(甲酸盐，浅米色固体，38.9mg，60％)。LCMS[M+H]+605.5。
实施例111:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001311
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(48mg，93.88％纯度，0.1mmol)、4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(52mg，0.18mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.12mL，0.2mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，25.8mg，41％)。LCMS[M+H]+618.5。
实施例112:(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001321
使用(47.1mg，0.145mmol),4-溴嘧啶-2-甲腈(14.64mg，0.080mmol)和(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(37mg，0.072mmol)遵循与实施例106类似的过程。分离出标题化合物，为灰白色粉末(13mg，28％)。LCMS[M+1]+＝615.7。
实施例113:(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001322
使用4-溴嘧啶-2-甲腈(12.30mg，0.067mmol)和(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.061mmol)遵循与实施例106类似的过程。离出标题化合物，为灰白色粉末(17mg，45％).LCMS[M+1]+＝597.6。
实施例114:(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001331
使用4-溴嘧啶-2-甲腈(11.87mg，0.065mmol)和(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.059mmol，在实施例47中所述制备)根据与实施例106相似的过程得到标题化合物为米色粉末(10.5mg，28％)。LCMS[M+1]+615.7。
实施例115:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001332
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，85.5％纯度，0.1mmol，在实施例33中所述制备)和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，23.4mg，38％收率)。LCMS[M+H]+604.5。
实施例116:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001341
使用3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(668mg，2mmol)、4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(752mg，2.6mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，3.57mL，6mmol)根据与在实施例13中描述的过程相似的过程制备中间体N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺，为黑褐色泡沫状物(1.408g，99％(基于85.0％纯度))。LCMS[M+H]+605.3。使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，85.0％纯度，0.1mmol)和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol+0.1mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)根据与在实施例1，步骤6中描述的过程相似的过程制备标题化合物(米色固体，21.6mg，35％)。LCMS[M+H]+618.6。
实施例117:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001342
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，85.5％纯度，0.1mmol)和(R)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mLTFA/6mLDCM)制备标题化合物(浅米色固体，28.0mg，46％)。LCMS[M+H]+618.6。
实施例118:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001351
根据与在实施例1，步骤6中描述的偶合过程相似的偶合过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，85.0％纯度，0.1mmol)和(R)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，25.1mg，40％)。LCMS[M+H]+632.6。
实施例119:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001352
根据与相似的偶合过程实施例1，步骤6使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，85.5％纯度，0.1mmol，在实施例33中所述制备)和(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，28.7mg，46％收率)。LCMS[M+H]+604.6。
实施例120:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001361
根据与实施例1，步骤6相似的偶合过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，85.0％纯度，0.1mmol，在实施例116中所述制备)和(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，23.1mg，37％收率)。LCMS[M+H]+618.6。
实施例121:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001362
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，85.5％纯度，0.1mmol，from实施例33)和(S)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，23.6mg，38％收率)。LCMS[M+H]+618.6。
实施例122:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001371
根据与在实施例1，步骤6描述的过程相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，85.0％纯度，0.1mmol)和(S)-(2-(2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，33.7mg，53％产率)。LCMS[M+H]+632.6。
实施例123:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001372
通过用(R)-4-(4-溴嘧啶-2-基)-2-异丙基吗啉(429mg，1.5mmol)取代(2S,6R)-4-(4-溴嘧啶-2-基)-2,6-di甲基吗啉根据用于制备3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺的方法以1mmol的规模制备6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯胺(292mg，64％收率)。LCMS[M+H]+447.5。根据与在实施例13中描述的过程相似的过程使用6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯胺(89mg，0.2mmol)、4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(111mg，0.36mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.24mL，0.4mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(灰白色固体，7.6mg，6％)。LCMS[M+H]+636.6。
实施例124:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001381
根据与在实施例13中描述的过程相似的过程使用6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯胺(89mg，0.2mmol)，4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(104mg，0.36mmol)和T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.24mL，0.4mmol)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，21.4mg，17％收率)。LCMS[M+H]+618.6。
实施例125:N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001382
根据与在实施例1，步骤6中描述的过程相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，85.05％纯度，0.1mmol)和(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，28.0mg，46％收率)。LCMS[M+H]+604.6。
实施例126:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001391
根据与在实施例1，步骤6中描述的过程相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，85.5％纯度，0.1mmol)和(S)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM)制备标题化合物(米色固体，22.4mg，37％收率)。LCMS[M+H]+590.5。
实施例127:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001392
根据与实施例1，步骤6相似的偶合过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(122mg，0.2mmol)和(R)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.5mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，76.4mg，62％收率)。LCMS[M+H]+608.6。
实施例128:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001401
根据与实施例1，步骤6的偶合过程相似的偶合过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(125mg，0.2mmol)和(R)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.5mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(浅米色固体，72.0mg，58％收率)。LCMS[M+H]+622.5。
实施例129:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001402
根据与实施例1，步骤6相似的偶合过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(138mg，85.5％纯度，0.2mmol)和(R)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.5mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM)制备标题化合物(米色固体，66.5mg，55％收率)。LCMS[M+H]+590.5。
实施例130:N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001411
根据与实施例1，步骤6相似的偶合过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(142mg，85.02％纯度，0.2mmol)和(R)-(2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.5mmol，粗品)然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM)制备标题化合物(米色固体，63.0mg，52％收率)。LCMS[M+H]+604.5。
实施例131:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001412
向装有(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(256mg，0.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(406mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg，0.04mmol)和KOAc(236mg，2.4mmol)的微波小瓶中加入二恶烷(6mL)，并将得到的混合物在微波中于120℃加热16小时。向粗产物混合物中加入(2S,6R)-4-(4-溴噻唑-2-基)-2,6-di甲基吗啉(266mg，0.96mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(28mg，0.04mmol)和1M K3PO4(1.6mL，1.6mmol)。将得到的混合物在微波中于110℃加热2h。水性后处理后，将其通过快速色谱法(梯度：EtOAc/hex 0-100％，然后MeOH/DCM 0-20％)纯化，得到3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺，为黑褐色(接近黑色)油状物(230mg，78.84％纯度，51.8％)。LCMS[M+H]+438.43。使用4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(115mg，0.37mmol)，T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.25mL+0.12mL，0.41mmol+0.21mmol)和3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(115mg，78.84％纯度，0.21mmol)根据与实施例1，步骤6相似的偶合过程制备标题化合物(米色固体，9.8mg，7.5％)。LCMS[M+H]+627.5。
实施例132:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001421
使用4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酸(108mg，0.37mmol)、T3P(50重量％的EtOAc溶液，0.25mL+0.12mL，0.41mmol+0.21mmol)和3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(115mg，78.84％纯度，0.21mmol)根据与实施例13，步骤7相似的偶合过程制备标题化合物(米色固体，9.8mg，7.5％收率)。LCMS[M+H]+609.5。
实施例133:4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
Figure BDA0002479544330001431
使用根据与实施例19相似的过程,由中间体N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺合成标题化合物，为米色固体(27.5mg，79％收率)。
实施例134:3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
Figure BDA0002479544330001432
使用与实施例19相似的过程，由中间体N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺合成标题化合物，为灰白色粉末(26mg，76％收率)。LCMS[M+1]+＝598.7。
实施例135:4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330001433
使用与实施例42相似的过程，由中间体N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺合成标题化合物，为灰白色粉末(19.5mg，67％收率)。LCMS[M+1]+660.7g/mol。
实施例136:3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸3,3-二氟环丁酯
Figure BDA0002479544330001441
使用与实施例42相似的过程，由中间体N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物，为白色粉末(30.5mg，92％收率)。LCMS[M+1]+646.6。
实施例137:N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001442
使用与实施例48相似的过程，由中间体N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺合成标题化合物，为黄色粉末(13mg，41％收率)。LCMS[M+1]+＝634.7。
实施例138:N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001451
使用与实施例48相似的过程，由中间体N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺制备标题化合物，为灰白色粉末(13mg，41％收率)。LCMS[M+1]+634.7。
实施例139:N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001452
使用N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例48类似的过程得到标题化合物，为白色粉末(11mg，32％收率)。LCMS[M+1]+620.8。
实施例140:N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001461
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和4-碘-6-甲氧基嘧啶(15.72mg，0.067mmol)根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为白色粉末(21mg，62％收率)。LCMS[M+1]+＝634.7。
实施例141:3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330001462
使用N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例92的过程类似的过程。分离出标题化合物，为白色粉末(23mg，72％收率)。LCMS[M+1]+624.8。
实施例142:N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001471
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和4-碘-6-甲氧基嘧啶遵循与实施例48类似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(18mg，57％收率)。LCMS[M+1]+＝634.7。
实施例143:N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001472
使用N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和4-碘-6-甲氧基嘧啶遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为白色粉末(21.5mg，67％)。LCMS[M+1]+620.7。
实施例144:4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
Figure BDA0002479544330001473
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺遵循与实施例42类似的过程得到分离出的标题化合物，为白色粉末(18mg，50％收率)。LCMS[M+1]+638.7。
实施例145:N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001481
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-氟嘧啶遵循与实施例48类似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(22.5mg，73％收率)。LCMS[M+1]+622.7。
实施例146:N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001482
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-氟嘧啶遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为白色粉末(23mg，76％收率)。LCMS[M+1]+＝622.7。
实施例147:N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001491
使用N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-氟嘧啶遵循与实施例48类似的过程。分离出标题化合物，为白色粉末(22.5mg，72％收率)。LCMS[M+1]+608.7。
实施例148:N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001492
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-氰基噻唑根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(24mg，76％收率)。LCMS[M+1]+634.7。
实施例149:N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001501
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-氰基噻唑根据与实施例48相似的过程得到标题化合物，为灰白色粉末(23mg，73％收率)。LCMS[M+1]+634.7。
实施例150:N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001502
使用N-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和2-溴-5-氰基噻唑根据与实施例48相似的过程得到分离出的标题化合物，为灰白色粉末(22mg，69％收率)。LCMS[M+1]+＝620.7。
实施例151:N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001503
将N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(500mg，0.802mmol)、N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(500mg，0.802mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(76mg，0.104mmol)在1,4-二恶烷(12mL)中混合。加入磷酸三钾试剂级，>＝98％(4.01ml，4.01mmol)并用氮气冲洗小瓶。将混合物在微波反应器中加热至100℃持续1.25h。持续加热总计2小时。将混合物与盐水(10mL)和EtOAc(10mL)混合，分离有机相，用EA(8mL×2)萃取水相。将合并的萃取物经Na2SO4干燥、浓缩并通过sgc纯化，得到中间体，为灰白色泡沫状物(348mg)。在室温将TFA(0.75mL)添加至SM在DCM中的溶液(2.5ml)中，并将混合物在室温搅拌。10分钟后LCMS显示rxn完成。分离出标题化合物，为灰白色固体(248mg，98％收率(最后步骤))。LCMS[M+H]+526.6。
实施例152:N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001511
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和4-溴嘧啶-2-甲腈遵循与实施例48类似的过程得到分离出的标题化合物，为灰白色粉末(17mg，41％收率)。LCMS[M+1]+629.7。
实施例153:(S)-2-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001521
步骤1:(S)-(2-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002479544330001522
向装有(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(0.450g，1.405mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.714g，2.81mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.051g，0.070mmol)和乙酸钾(0.414g，4.22mmol)加入1,4-二恶烷(6mL)并将所得混合物在120℃加热过夜。向此混合物中加入(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(0.464g，1.687mmol)(在1mL二恶烷中)、双(二叔丁基(4二甲基氨基)膦)二氯化钯(II)(0.050g，0.070mmol)和磷酸钾(2.162ml的1.3M水溶液，2.81mmol)。将所得混合物在110℃加热3h。将反应所得物在EtOAc和饱和盐水溶液之间分配。分离各层，并将水层用另外的EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并通过过滤除去无机物。浓缩至干后，将残余物通过快速色谱法[0.5-9.5％MeOH/DCM+0.5％NH4OH]纯化，得到标题化合物(0.441mmol，31.4％产率)，为棕色泡沫状物，经LCMS为>95％纯度(@254nm)。
步骤2:(S)-(2-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸
Figure BDA0002479544330001523
和亚硫酰氯
Figure BDA0002479544330001524
的混合物在80℃加热1h，然后浓缩至干并重新溶于DCM(5mL)中。在室温将约1mL的酰基氯溶液加入到(S)-(2-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(0.064g，0.147mmol)和三乙胺(0.061ml，0.441mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌4小时后，将反应混合物加热至50℃达1小时。将反应混合物浓缩到硅藻土上，并通过反相快速色谱法[10-60％MeCN/0.1％甲酸]纯化，冻干后得到标题化合物的甲酸盐(0.072mmol，产率48.9％)，为近无色固体。LCMS[M+H]+608.3。
实施例154:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001531
在室温，将4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.033ml，0.220mmol，以与实施例155的步骤1类似的方式制备)加入到(S)-(2-(3-氨基-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(0.064g，0.147mmol)和三乙胺(0.061ml，0.441mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。搅拌4小时后，将反应混合物加热至50℃持续1小时。加入另外当量的酰基氯和三乙胺，并将混合物在室温下过夜。重复添加另一当量试剂的过程，将混合物加热至45℃保持2h，并再次用更多的酰基氯和三乙胺重复添加试剂。进一步加热后，将反应混合物浓缩至硅藻土上，并通过反相快速色谱法[10-60％MeCN/0.1％甲酸]纯化，冻干后得到标题化合物的甲酸盐(0.045mmol，30.4％产率)，为近乎无色的固体。LCMS[M+H]+626.3。
实施例155:(S)-N-(3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺-
Figure BDA0002479544330001541
根据实施例1，步骤6使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，0.1mmol(基于85.5％纯度))、(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol，粗品)，然后通过TFA脱保护(1mLTFA/6mLDCM，室温，30min)。制备标题化合物(米色固体，26.4mg，41％，94.1％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.44(s，2H)，8.07(s，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.90(brd，J＝11.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.51-4.44(m，2H)，4.35(d，J＝13.1Hz，2H)，3.26-3.15(m，4H)，3.01-2.86(m，2H)，2.64-2.49(m，2H)，2.46-2.35(m，4H)，2.01-1.93(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+602.5。
实施例156:N-(3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001542
根据与实施例1，步骤6相似的方法使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，0.1mmol(基于85.0％纯度))和(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(0.3mmol，粗品)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/6mL DCM，室温，30min)制备标题化合物(浅米色固体，20.7mg，34％，99.6％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.43(s，2H)，8.08(s，1H)，7.34(t，J＝55.0Hz，1H)，6.88(br d，J＝11.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.51-4.43(m，2H)，4.35(d，J＝13.1Hz，2H)，3.24-3.16(m，4H)，2.70-2.63(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.41(s，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.18(br d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS[M+H]+616.5。
实施例157:2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001551
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(65mg，0.1mmol(基于75.5％纯度))和(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)根据实施例1，步骤6制备标题化合物(白色固体，36.5mg，60％，，100％纯度)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝9.98(s，2H)，9.44(t，J＝6.5Hz，1H)，9.10(br d，J＝9.2Hz，1H)，9.03-8.78(m，2H)，8.44(br d，J＝11.7Hz，1H)，5.69-5.58(m，2H)，5.55-5.46(m，2H)，5.14(br dd，J＝6.2，13.2Hz，2H)，4.84-4.72(m，2H)，4.55-4.41(m，2H)，4.15(br t，J＝10.8Hz，1H)，4.04(br t，J＝10.6Hz，1H)，3.90(s，4H)，2.78(d，J＝6.4Hz，6H)，2.66(brd，J＝6.0Hz，3H)；LCMS[M+H]+605.5。
实施例158:2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001561
使用2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸(570mg，3mmol)、T3P(50重量％的EtOAc溶液，2.38mL，4mmol)、吡啶(2mL)、iPr2NEt(1.4mL，4mmol)和(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(640mg，2mmol)根据与实施例13，步骤7相似的方法制备(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(浅绿色固体，923mg，71％(基于75.5％纯度))。LCMS[M+H]+492.3。使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(65mg，0.1mmol(基于75.5％纯度))和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.25mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的方法制备标题化合物(白色固体，25.2mg，42％，99.7％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.45(s，2H)，7.91(br dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.50-7.24(m，2H)，6.91(brd，J＝11.7Hz，1H)，4.11(dt，J＝3.5，6.3Hz，2H)，3.98(dd，J＝3.3，13.2Hz，2H)，3.61(dd，J＝6.2，13.2Hz，2H)，3.30-3.19(m，2H)，3.03-2.88(m，2H)，2.62(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.45-2.33(m，4H)，1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+605.5。
实施例159:(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001571
将(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol，根据实施例34，步骤2制备)、2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸盐酸盐(10.92mg，0.061mmol)、HATU(48.2mg，0.127mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.035ml，0.203mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)中的混合物在室温搅拌。1h后观察到原料完全消失并形成所需产物。用水(8mL)、盐水(2mL)和乙酸乙酯(3mL)搅动反应混合物，分离有机相并用乙酸乙酯(2×3mL)萃取水相。将合并的有机相首先用水(5mL)洗涤，然后用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩到硅藻土上。将粗产物通过硅胶色谱法用含有0-5％MeOH和0-0.5％NH4OH的DCM洗脱而纯化。分离出所需产物，为灰白色粉末(17mg，51.5％).1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝7.98-7.89(m，1H)，7.82-7.70(m，1H)，7.33-7.06(m，1H)，6.72-6.64(m，2H)，5.91-5.66(m，1H)，4.38-4.22(m，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，2.93-2.79(m，2H)，2.68-2.60(m，3H)，2.54-2.38(m，5H)，2.33(s，3H)，1.03(d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+1]+＝619.6g/mol
实施例160:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001581
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.6％纯度))和(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，15.2mg，25％，99.9％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.44(s，2H)，8.34(s，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.90(d，J＝11.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.98(dd，J＝3.3，13.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.64-3.58(m，2H)，3.26-3.15(m，2H)，2.99-2.86(m，2H)，2.57(t，J＝10.9Hz，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.41-2.32(m，4H)，1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS[M+H]+618.6。
实施例161:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001582
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.6％纯度))和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(47mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，15.8mg，26％，99.8％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.44(s，2H)，8.34(s，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.90(br d，J＝11.7Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.65(br d，J＝13.2Hz，2H)，3.71-3.63(m，5H)，3.27-3.13(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.67-2.48(m，4H)，2.38(br s，4H)，1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，1.12(br d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+618.6。
实施例162:4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001591
使用4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(264mg，1.3mmol)、T3P(50重量％的EtOAc溶液，1.8mL，3mmol)、吡啶(3mL)和(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(320mg，1mmol)根据与实施例13，步骤7相似的过程制备(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(浅褐色固体，305mg，46％，75.6％纯度)。LCMS[M+H]+505.3。使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.6％纯度))和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的方法制备标题化合物(13.5mg，21％，97.1％纯度)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.43(s，2H)，8.34(s，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.90(d，J＝11.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.11(dt，J＝3.5，6.3Hz，2H)，3.97(dd，J＝3.2，13.1Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.99-2.87(m，2H)，2.58(t，J＝10.9Hz，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.40-2.33(m，4H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS[M+H]+618.6。
实施例163:N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001601
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(91mg，0.125mmol(基于71.7％纯度))和(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的方法制备标题化合物(白色固体，18.4mg，23％，99.7％纯度)。H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.44(s，2H)，8.26(s，1H)，6.96(s，1H)，6.92(d，J＝11.6Hz，1H)，4.11(dt，J＝3.5，6.1Hz，2H)，3.98(dd，J＝2.8，13.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.61(br dd，J＝6.2，13.2Hz，2H)，3.27-3.16(m，2H)，3.02-2.89(m，2H)，2.61(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.54(br s，1H)，2.46-2.35(m，4H)，1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.14(br d，J＝5.9Hz，3H)；LCMS[M+H]+636.5。
实施例164:N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001602
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(91mg，0.125mmol(基于71.7％纯度))和(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(59mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，28.2mg，36％，99.9％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.42(s，2H)，8.23(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.89(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.62(br d，J＝13.2Hz，2H)，3.70-3.60(m，5H)，3.24-3.11(m，2H)，2.98-2.86(m，2H)，2.65-2.48(m，4H)，2.44-2.31(m，4H)，1.22(br d，J＝5.4Hz，6H)，1.11(br d，J＝5.7Hz，3H)；LCMS[M+H]+636.5。
实施例165:N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001611
根据与实施例13，步骤7相似的过程使用1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(287mg，1.3mmol)、T3P(50重量％的EtOAc溶液，1.8mL，3mmol)、吡啶(3mL)和(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(320mg，1mmol)制备(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(米色泡沫状物，278mg，38％，71.7％纯度)。LCMS[M+H]+523.4。使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(91mg，0.125mmol(基于71.7％纯度))和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，23.2mg，29％，99.9％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.44(s，2H)，8.26(s，1H)，6.96(s，1H)，6.92(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.98(br d，J＝12.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.61(br dd，J＝6.1，13.1Hz，2H)，3.28-3.13(m，2H)，3.04-2.89(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.48-2.33(m，4H)，1.24(br d，J＝6.0Hz，6H)，1.14(br d，J＝5.5Hz，3H)；LCMS[M+H]+636.5。
实施例166:N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0002479544330001621
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.7％％纯度))和(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的方法制备标题化合物(白色固体，甲酸盐，37.6mg，56％，99.9％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.42(s，3H)，7.81(brdd，J＝5.3，7.9Hz，1H)，7.65(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(br t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(br d，J＝11.5Hz，1H)，4.09(dt，J＝3.5，6.0Hz，2H)，3.95(br dd，J＝2.9，13.1Hz，2H)，3.59(brdd，J＝6.2，13.1Hz，2H)，3.37-3.31(m，2H)，3.27-3.19(m，1H)，3.16-3.01(m，1H)，2.94-2.83(m，2H)，2.78(br d，J＝10.5Hz，1H)，2.68-2.60(m，3H)，1.26(br d，J＝5.7Hz，3H)，1.22(br d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS[M+H]+623.5。
实施例167:N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0002479544330001622
通过使用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.46mL，3mmol)和(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(320mg，1mmol)的DCM(25mL)溶液的两个相同的反应，然后通过使用1M NaOH(15mL)的MeOH/DCM(50mL/10mL，45℃，2h)溶液的结合的两个反应的水解制备(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(米色固体，1.036g，77％(基于75.7％纯度和两个结合反应))。LCMS[M+H]+510.1。使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.7％％纯度))和(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)硼酸(0.2mmol，粗品)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，甲酸盐，39.2mg，59％，99.9％纯度)。1H NNMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.46(s，3H)，7.86-7.81(m，1H)，7.68(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(br d，J＝11.6Hz，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.98(br d，J＝13.1Hz，2H)，3.62(br dd，J＝6.2，13.1Hz，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.20(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.90-2.72(m，3H)，2.60(br s，3H)，1.29-1.22(m，J＝6.2Hz，9H)；LCMS[M+H]+623.5。
实施例168:N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001631
根据与实施例1，步骤6相似的方法使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol)和(R)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(61mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，32.9mg，53％，99.8％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(br d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.92(br d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(brd，J＝11.6Hz，1H)，4.17(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.08(br d，J＝12.8Hz，1H)，4.00(br dd，J＝2.1，11.5Hz，1H)，3.74-3.65(m，2H)，3.20(br d，J＝11.5Hz，2H)，2.96(dt，J＝3.3，12.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，5H)，2.40(s，3H)，1.25(d，J＝6.1Hz，3H)，1.18(br d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS[M+H]+621.5。
实施例169:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001641
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(R)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(61mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，42.1mg，68％，98.2％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.92-6.89(m，1H)，6.88(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.13(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.07-4.01(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.71-3.61(m，2H)，3.24-3.12(m，2H)，2.99-2.86(m，3H)，2.62-2.47(m，3H)，2.44-2.33(m，4H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.11(br d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+607.5.
实施例170:N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001651
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(64mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，40.3mg，64％，98.8％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.15(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.63(br d，J＝8.7Hz，1H)，6.92-6.90(m，1H)，6.88(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(brd，J＝11.7Hz，1H)，4.13(br d，J＝12.2Hz，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，2.99-2.84(m，2H)，2.59-2.45(m，4H)，2.43-2.32(m，4H)，1.23(d，J＝6.2Hz，6H)，1.11(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+621.6。
实施例171:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001652
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和(S)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(61mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，29.6mg，48％，99.1％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(br d，J＝8.7Hz，1H)，6.92-6.89(m，1H)，6.88(br d，J＝9.2Hz，1H)，6.84(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.13(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.04(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.71-3.61(m，2H)，3.24-3.12(m，2H)，2.99-2.85(m，3H)，2.62-2.47(m，3H)，2.45-2.32(m，4H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+607.5。
实施例172:N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001661
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.7％％纯度))和(R)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(61mg，0.2mmol)制备标题化合物(白色固体，15.5mg，25％，99.7％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.21(br s，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.69(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(br t，J＝7.9Hz，1H)，6.99-6.84(m，2H)，4.18(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.09(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.01(br d，J＝11.2Hz，1H)，3.78-3.63(m，2H)，3.29(br d，J＝12.1Hz，1H)，3.24(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.07-2.89(m，3H)，2.71-2.54(m，3H)，2.52-2.34(m，4H)，1.26(br d，J＝6.1Hz，3H)，1.17(br d，J＝5.9Hz，3H)；LCMS[M+H]+608.4。
实施例173:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001671
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(135mg，0.2mmol(基于75.7％％纯度))和(2-(4-Boc-哌嗪)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(117mg，0.3mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM，室温，1h)制备标题化合物(褐色固体，36.8mg，31％，99.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.45(s，2H)，7.81(t，J＝7.3Hz，1H)，7.67(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(br t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(br d，J＝11.7Hz，1H)，3.92-3.84(m，4H)，3.30-3.19(m，2H)，3.00-2.88(m，6H)，2.60(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.51(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.37(s，4H)，1.14(br d，J＝6.0Hz，3H)；LCMS[M+H]+594.5。
实施例174:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001672
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(67mg，0.1mmol(基于75.7％％纯度))和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(58mg，0.2mmol)制备标题化合物(白色固体，29.5mg，48％，97.0％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.22(br s，1H)，7.80(br dd，J＝5.4，8.0Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，3.82(br t，J＝4.7Hz，4H)，3.55(br t，J＝4.7Hz，4H)，3.31-3.19(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.65-2.49(m，2H)，2.44-2.36(m，4H)，1.15(br d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+594.4。
实施例175:4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001681
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(98mg，0.147mmol(基于75.6％纯度))和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(93mg，0.29mmol)制备标题化合物(灰白色固体，18.6mg，20％，98.6％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.34(s，1H)，8.18(s，1H)，7.66(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，6.87(br d，J＝11.6Hz，1H)，6.82(brs，1H)，4.16(br d，J＝12.1Hz，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.65(s，3H)，3.25-3.14(m，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.62-2.48(m，4H)，2.44-2.34(m，4H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)，1.12(brd，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+617.6。
实施例176:N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001691
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(135mg，0.2mmol(基于75.7％％纯度))和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(191mg，0.6mmol)制备标题化合物(白色固体，40.8mg，33％，99.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(brs，1H)，7.81(br dd，J＝5.3，8.1Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96-6.86(m，2H)，4.17(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.30-3.19(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.65-2.48(m，4H)，2.47-2.35(m，4H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)，1.16(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+622.6。
实施例177:2-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001701
使用2-(二氟甲基)-4-氟代苯甲酸(570mg，3mmol)、T3P(50重量％的EtOAc溶液，2.38mL，4mmol)、吡啶(2mL)、iPr2NEt(1.4mL，4mmol)和(S)-3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯胺(640mg，2mmol)根据与在实施例13，步骤7中描述的过程相似的过程制备(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(浅绿色固体，923mg，71％(基于75.5％纯度))。使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(65mg，0.1mmol(基于75.5％纯度))和(R)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(61mg，0.2mmol)根据与在实施例1，步骤6中描述的过程相似的过程制备标题化合物(白色固体，30.9mg，52％，98.7％纯度)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(br s，1H)，7.93-7.84(m，1H)，7.68(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.23(m，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(d，J＝11.7Hz，1H)，4.16(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.07(br d，J＝13.0Hz，1H)，4.00(br d，J＝11.1Hz，1H)，3.75-3.64(m，2H)，3.29-3.16(m，2H)，3.03-2.85(m，3H)，2.67-2.53(m，2H)，2.48(brt，J＝10.6Hz，1H)，2.41-2.31(m，4H)，1.25(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+590.4。
实施例178:2-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001711
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(65mg，0.1mmol(基于75.5％纯度))和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(64mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(灰白色固体，39.6mg，64％，97.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(brs，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.68(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.24(m，2H)，6.92(br d，J＝8.9Hz，1H)，6.88(br d，J＝12.1Hz，1H)，4.17(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.29-3.17(m，2H)，3.00-2.86(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.41-2.30(m，4H)，1.26(d，J＝6.1Hz，6H)，1.11(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+604.5。
实施例179:2-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001712
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(65mg，0.1mmol(基于75.5％纯度))和(S)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(62mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(浅米色固体，34.3mg，57％，98.4％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.21(br s，1H)，7.93-7.85(m，1H)，7.69(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.24(m，2H)，6.92(br d，J＝8.9Hz，1H)，6.88(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.17(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.08(br d，J＝12.8Hz，1H)，4.01(br d，J＝11.2Hz，1H)，3.76-3.65(m，2H)，3.29-3.17(m，2H)，3.02-2.87(m，3H)，2.68-2.54(m，2H)，2.48(br t，J＝10.7Hz，1H)，2.35(s，4H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.12(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+590.4。
实施例180:(S)-2-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0002479544330001721
使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺(65mg，0.1mmol(基于75.5％纯度))和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(58mg，0.2mmol)根据与实施例1，步骤6相似的过程制备标题化合物(白色固体，27.7mg，46％，95.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.22(brs，1H)，7.90(t，J＝7.2Hz，1H)，7.70(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.24(m，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝11.6Hz，1H)，3.83(br t，J＝4.5Hz，4H)，3.56(br t，J＝4.5Hz，4H)，3.29-3.18(m，2H)，2.99-2.86(m，2H)，2.59(br t，J＝10.8Hz，1H)，2.46(br t，J＝10.5Hz，1H)，2.37-2.30(m，4H)，1.11(br d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+576.5。
实施例181:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001731
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，0.1mmol(基于85.5％纯度))和(R)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(76mg，0.25mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，20.5mg，34％，98.1％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，6.87(br d，J＝11.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.17(br d，J＝12.7Hz，1H)，4.08(br d，J＝12.8Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.76-3.65(m，2H)，3.26-3.15(m，2H)，3.03-2.88(m，3H)，2.66-2.47(m，3H)，2.44-2.35(m，4H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.12(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+589.4。
实施例182:4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001732
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，0.1mmol(基于85.5％纯度))和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(95mg，0.3mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，19.1mg，31％，98.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.19(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.92(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(br d，J＝11.6Hz，1H)，6.83-6.81(m，1H)，4.17(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.29-3.12(m，2H)，3.00-2.89(m，2H)，2.63-2.47(m，4H)，2.46-2.35(m，4H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)，1.13(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+603.4。
实施例183:4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001741
根据实施例1，步骤6使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(69mg，0.1mmol(基于85.5％纯度))和(S)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(76mg，0.25mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，1h)制备标题化合物(白色固体，23.7mg，40％，98.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.19(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(t，J＝55.0Hz，1H)，6.91(br d，J＝8.9Hz，1H)，6.86(br d，J＝11.6Hz，1H)，6.82(br s，1H)，4.17(br d，J＝12.7Hz，1H)，4.07(br d，J＝12.7Hz，1H)，4.00(br d，J＝11.1Hz，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，3.02-2.89(m，3H)，2.65-2.47(m，3H)，2.44-2.34(m，4H)，1.25(d，J＝6.1Hz，3H)，1.12(br d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+589.5。
实施例184:(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001751
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和3,4-亚甲基二氧基苯基硼酸(33.2mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，42.6mg，77％，99.9％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝7.97(s，1H)，6.95-6.89(m，4H)，6.84(br d，J＝11.6Hz，1H)，6.01(s，2H)，3.26-3.14(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.63-2.48(m，2H)，2.45-2.35(m，4H)，1.14(br d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS[M+H]+551.4。
实施例185:(S)-N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001752
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基硼酸(36mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，39.7mg，70％，100％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝7.97(s，1H)，6.96-6.88(m，4H)，6.83(br d，J＝11.5Hz，1H)，4.29(s，4H)，3.26-3.15(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.63-2.49(m，2H)，2.45-2.35(m，4H)，1.14(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+565.4.
实施例186:(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001761
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用(S)-N-(3-溴-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(61mg，0.1mmol)和2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(61mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，36.8mg，60％，99.9％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.21(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.78(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.96-6.87(m，3H)，5.27(td，J＝4.2，8.1Hz，1H)，4.03-3.96(m，2H)，3.68-3.60(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，3.04-2.90(m，2H)，2.64-2.47(m，2H)，2.47-2.36(m，4H)，2.15-2.07(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.15(br d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS[M+H]+608.4。
实施例187:(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(1-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001771
将(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.051mmol)、2-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-羧酸(10.38mg，0.056mmol)、HATU(48.2mg，0.127mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.203mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物用水(8mL)、盐水(2mL)和EtOAc(3mL)淬灭，分离有机相，并将水相用EtOAc(3×3mL)萃取，将合并的有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩到硅藻土上。通过硅胶色谱法纯化，得到分离出的所需产物，为白色粉末(14.5mg，41％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.00-7.85(m，2H)，7.33-7.06(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，6.68-6.63(m，1H)，5.91-5.67(m，1H)4.42-4.17(m，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.76(s，2H)，3.09-2.99(m，2H)，2.83-2.75(m，2H)，2.53-2.33(m，4H)，2.33-2.20(m，10H)，1.02-0.96(m，3H)；LCMS[M+1]+＝662.6g/mol。
实施例188:N-(2,4-二氟-3-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001781
使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.038mmol)、2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸盐酸盐(8.20mg，0.046mmol)、HATU(36.2mg，0.095mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.027ml，0.152mmol)的DMF(3mL)溶液根据与实施例187类似的过程得到所需产物，为白色粉末(14mg，54％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.01-7.90(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，6.86-6.72(m，1H)，6.17-5.98(m，1H)，4.51-4.34(m，2H)，3.99-3.84(m，2H)，3.26-3.12(m，2H)，2.84-2.68(m，3H)，2.67-2.52(m，4H)，2.52-2.45(m，2H)，2.42(br s，3H)，1.17(brs，6H)；LCMS[M+1]+＝651.6g/mol。
实施例189:N-(3-(1-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001782
根据与实施例187的过程类似的过程使用N-(2,4-二氟-3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.038mmol)、2-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-羧酸(8.51mg，0.046mmol)、HATU(36.2mg，0.095mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.027ml，0.152mmol)的DMF(3mL)溶液得到所需产物，为白色粉末(12mg，43％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝7.97-7.88(m，1H)，7.86-7.77(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.76-6.61(m，1H)，6.01-5.88(m，1H)，4.43-4.25(m，2H)，3.85-3.71(m，4H)，3.14-3.01(m，2H)，2.61-2.49(m，4H)，2.41-2.33(m，5H)，2.31-2.26(m，3H)，2.26-2.18(m，3H)，1.12-1.05(m，6H)；LCMS[M+1]+＝694.6g/mol。
实施例190:N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001791
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，0.1mmol(基于85.0％纯度))和(R)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(76mg，0.25mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(浅米色固体，24.0mg，39％，98.8％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.19(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(t，J＝55.0Hz，1H)，6.91(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(br d，J＝11.7Hz，1H)，6.83-6.80(m，1H)，4.17(br d，J＝12.7Hz，1H)，4.08(br d，J＝12.7Hz，1H)，4.01(br d，J＝10.9Hz，1H)，3.75-3.64(m，2H)，3.19(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.02-2.91(m，1H)，2.63(br t，J＝11.1Hz，3H)，2.56-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，1.25(br d，J＝6.0Hz，3H)，1.16(br d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS[M+H]+603.1。
实施例191:4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001801
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(71mg，0.1mmol(基于85.0％纯度))和(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(80mg，0.25mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mLDCM，室温，1h)制备标题化合物(浅米色固体，36.0mg，58％，98.5％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.18(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(t，J＝55.0Hz，1H)，6.91(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.87-6.80(m，2H)，4.16(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.18(br d，J＝11.5Hz，2H)，2.65-2.46(m，6H)，2.36(s，3H)，1.26(br d，J＝6.1Hz，6H)，1.15(br d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS[M+H]+617.2。
实施例192:N-(2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002479544330001802
根据与实施例1，步骤6相似的过程使用N-(3-溴-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)烟酰胺(62mg，0.1mmol)和(S)-2-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(61mg，0.2mmol)，然后通过TFA脱保护(1mL TFA/10mL DCM，室温，1h)制备标题化合物(白色固体，32.0mg，51％，99.3％纯度)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(br d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.92(br d，J＝9.3Hz，1H)，6.87(brd，J＝11.6Hz，1H)，4.17(brd，J＝12.6Hz，1H)，4.08(br d，J＝12.8Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.20(br d，J＝11.5Hz，2H)，2.97(dt，J＝3.3，12.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，5H)，2.40(s，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，1.18(br d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS[M+H]+621.5。
C：生物测定
在以下测定中，本申请的化合物显示出对WDR5与其结合配偶体之间相互作用的抑制：
(i)表面等离子体共振(SPR)测定
将本申请的示例性化合物溶解于10mM的100％DMSO中，新鲜测定，然后在-20℃储存以用于重复研究和其它实验。具有N-末端His标签和C-末端AviTag(Avidity Inc.)的全长WDR5在大肠杆菌中表达，其中BirA与生物素标记的蛋白质在体内共表达。经Ni-NTA纯化。纯化的WDR5蛋白的分子量为41976Da。
使用BiacoreTM T200仪器(GE Health Sciences Inc.)进行SPR研究。根据制造商的方案(GE Health Sciences Inc.)，将生物素化的WDR5蛋白(约3000RU)稳定地捕获到链霉抗生物素蛋白偶联的SA芯片中。使用的运行缓冲液是HBS-EP(20mM Hepes pH 7.4，150mMNaCl，3mM EDTA，0.05％P-20)加5％DMSO，流速为40μl/min。对于SPR分析，使用HP D300数字分配器将5种不同浓度的本申请的每种示例性化合物喷雾到96或384孔板中。浓度范围为约195nM至约12nM，为两倍系列。必要时，对于较弱或更有效的化合物，浓度范围分别调高或调低。对于KD测定，进行单循环动力学分析，开启时间为60秒，关闭时间为300或600秒。使用Biacore T200评估软件(GE Health Sciences Inc)进行曲线拟合和KD计算。
结果
表1示出了本申请的示例性化合物对WDR5蛋白的结合亲和力值(KD)。本申请的示例性化合物具有在纳摩尔浓度范围内的结合亲和力。
(ii)荧光偏振(FP)结合测定
合成了用于WDR5的H3(1-15)(ARTKQTARKSTGGKA)和9-Ala-FAM((Ac)-ARAEVHLRK-(Ahx-Ahx)-K(5,6-FAM))(其中Ahx代表6个氨基己酸连接子)肽，在N端用异硫氰酸酯-荧光素标记，并由University Core Services(Boston,MA)纯化。对于H3(1-15)和9-Ala-FAM，分别在30nM或20nM的恒定标记肽浓度下进行化合物结合测定。对于H3(1-15)使用0.3μM的WDR5浓度，对于9-Ala-FAM使用0.05μM的WDR5浓度。对于H3(1-15)和9-Ala-FAM肽，均使用80mM磷酸钠缓冲液(pH 6.5)、20mM KCl和0.008％Triton X-100。对于H3(1-15)肽，在激发波长为485nm且发射波长为528nm下使用Synergy 4酶标仪(BioTek)在384孔Axygen板中以10μl等分试样测量FP测定。对于9-Ala-FAM肽，在激发波长为480nm且发射波长为540nm下使用ViewLux仪器(Perkin Elmer)在96孔Microfluor板中以125μl等分试样测量FP测定。为了确定Kdisp值，使用Sigma Plot软件(Systat Software)将数据拟合为双曲线函数。Kdisp值代表四次测量的平均值。
结果
对于本申请的示例性化合物，该测定的结果示于表1中。
(iii)细胞增殖测定
将MV4-11细胞以在150μl培养基(含有10％FBS、100μg/ml诺莫霉素(Normocin)和50μg/ml庆大霉素的α-MEM，Invitrogen)中的1,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。使用HP D300数字分配器用DMSO或10点浓度范围(高剂量10μM)的测试化合物对细胞进行剂量分配，然后将培养物在37℃在加湿的5％CO2温育箱中培养。五天后，将板从温育箱中移出并平衡至室温。将等体积的ATPlite测定试剂添加到每个孔中，并根据制造商的说明(PerkinElmer)处理样品。使用配备有US-Luminescence检测器的Envision读板器测量发光信号。
结果
对于本申请的示例性化合物，该测定的结果示于表1中。
(iv)MLL1-WRAD2酶测定
通过将3H-SAM掺入从HeLa细胞纯化的寡核小体中来评估化合物效力。具体地，重组人MLL1(aa 3745-3969，GenBank登录号NM_005933)，WDR5(aa 22-334，GenBank登录号NM_017588)，RbBP5(aa 1-538，GenBank登录号NM_005057)，Ash2L(aa 2-534，GenBank登录号NM_001105214)和DPY-30(aa 1-99，GenBank登录号NM_0325742)均具有N-末端His标签，将它们在大肠杆菌中表达并以1：1：1：1：2的摩尔比混合。将10nM组装的MLL1-WRAD2复合物与100nM WRAD2混合以增强复合物形成，然后与0.05mg/ml核小体底物和化合物(作为10个重复剂量反应滴定)一起在由50mM Tris(pH 8.5)，5mM MgCl2，50mM NaCl，1mM DTT，0.01％Brij-35和1％DMSO组成的缓冲液中温育15分钟。用1μM3H-SAM引发反应，并在30℃温育1小时。将反应混合物转移至P81滤纸并在检测前用PBS洗涤。
(v)检测细胞内H3K4二甲基化
将T24细胞以400个细胞/孔接种到96孔板中的150μl培养基(含有10％FBS，100μg/mlNormocin和50μg/ml庆大霉素的McCoy 5A，Invitrogen)中。使用HP D300数字分配器在10个浓度范围内(10μM的高剂量)用DMSO或测试化合物给细胞定量，并且培养物在37℃下在潮湿的5％CO2培养箱中生长。五天后，从培养箱中取出平板，吸出培养基，用PBS洗涤细胞。根据制造商的说明书(Perkin Elmer)，使用AlphaLisa试剂盒进行细胞裂解，组蛋白提取和H3K4二甲基化(H3K4me2)的检测。使用Envision读板仪测量信号。
表2包含比较数据，其示出了二氟取代对这类化合物的生物活性的影响。本申请的二氟化合物在所有测试的测定中始终显示出优异的活性，这与其他氟化和非氟化类似物(在一种测定中可能显示出更好的活性，而在其他测定中却没有)不同。
尽管已经参考实施例描述了本申请，但是应当理解，权利要求的范围不应该由实施例中阐述的实施反式限制，而应该在整体上给出与描述相一致的最广泛的解释。
在如同将每个单独的出版物、专利或专利申请明确地并单独地指示通过引用整体并入本文的程度上将所有出版物、专利和专利申请均通过引用以其整体并入本文。在通过引用并入本文的文件中发现本申请中的术语被不同地定义时，本文提供的定义将用作该术语的定义。
表1
Figure BDA0002479544330001831
Figure BDA0002479544330001841
Figure BDA0002479544330001851
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Figure BDA0002479544330001871
Figure BDA0002479544330001881
Figure BDA0002479544330001891
Figure BDA0002479544330001901
Figure BDA0002479544330001911
Figure BDA0002479544330001921
Figure BDA0002479544330001931
Figure BDA0002479544330001941
Figure BDA0002479544330001951
Figure BDA0002479544330001961
Figure BDA0002479544330001971
Figure BDA0002479544330001981
Figure BDA0002479544330001991
Figure BDA0002479544330002001
Figure BDA0002479544330002011
Figure BDA0002479544330002021
Figure BDA0002479544330002031
Figure BDA0002479544330002041
Figure BDA0002479544330002051
Figure BDA0002479544330002061
Figure BDA0002479544330002071
Figure BDA0002479544330002081
Figure BDA0002479544330002091
Figure BDA0002479544330002101
Figure BDA0002479544330002111
Figure BDA0002479544330002121
Figure BDA0002479544330002131
Figure BDA0002479544330002141
Figure BDA0002479544330002151
Figure BDA0002479544330002161
Figure BDA0002479544330002171
Figure BDA0002479544330002181
Figure BDA0002479544330002191
Figure BDA0002479544330002201
Figure BDA0002479544330002211
Figure BDA0002479544330002221
Figure BDA0002479544330002231
Figure BDA0002479544330002241
Figure BDA0002479544330002251
Figure BDA0002479544330002261
Figure BDA0002479544330002271
Figure BDA0002479544330002281
Figure BDA0002479544330002291
Figure BDA0002479544330002301
Figure BDA0002479544330002311
Figure BDA0002479544330002321
Figure BDA0002479544330002331
Figure BDA0002479544330002341
Figure BDA0002479544330002351
Figure BDA0002479544330002361
Figure BDA0002479544330002371
Figure BDA0002479544330002381
Figure BDA0002479544330002391
Figure BDA0002479544330002401
Figure BDA0002479544330002411
Figure BDA0002479544330002421
Figure BDA0002479544330002431
Figure BDA0002479544330002441
Figure BDA0002479544330002451
Figure BDA0002479544330002461
Figure BDA0002479544330002471
Figure BDA0002479544330002481
Figure BDA0002479544330002491
Figure BDA0002479544330002501
表2:二氟取代的效果的代表示例
Figure BDA0002479544330002502
Figure BDA0002479544330002511
Figure BDA0002479544330002521
NT:未测试。

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure FDA0002479544320000011
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
Figure FDA0002479544320000012
是单键或双键，条件是一个
Figure FDA0002479544320000013
是单键且另一个
Figure FDA0002479544320000014
是双键；
X1选自CH和N；
当相邻的
Figure FDA0002479544320000015
是单键时X2是NH或NCH3，或者当相邻的
Figure FDA0002479544320000016
是双键时X2是CH；
当相邻的
Figure FDA0002479544320000017
是单键时X3是F，或者当
Figure FDA0002479544320000018
是双键时X3是O；
Cy1是取代的苯基、取代的5元或6元杂芳族单环、取代的5元或6元杂环烷基单环、任选取代的9元或10元芳族双环、任选取代的9元或10元杂芳族双环或任选取代的9元或10元杂环烷基双环；
当Cy1是单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代；或Cy1被N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、OCH2C3-6环烷基、OC3-6环烷基、OC4-6杂环烷基、OC5-6杂芳基、O苯基、OCH2C4-6杂环烷基、OCH2C5-6杂芳基、C3-6环烷基、苯基、C5-6杂芳基、C4-6杂环烷基、O-CH2CH2OC1-4烷基、OCH2OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-10烷基、C(O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、C(O)OC1-10烷基、C(O)OC1-10氟烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)OH、C(O)C4-6环烷基、C(O)C4-6杂环烷基、C(O)C5-6杂芳基、C(O)苯基、C(O)OC4-6环烷基、C(O)OC5-6杂芳基、C(O)O苯基或C(O)OC4-6杂环烷基和任选的一个或两个F、CN或C1-4烷基取代，其中Cy1取代基中的每个环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基任选地被1-4个独立地选自F、C1-4烷基、C0-4亚烷基NHC1-4烷基和C0-4亚烷基N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的取代基取代；
当Cy1是双环时，Cy1任选地被Cy2和/或一个或两个F，CN或C1-4烷基取代；
Cy2是任选取代的苯基，任选取代的5元或6元杂芳族单环，任选取代的5元或6元杂环烷基单环，任选取代的9元或10元芳族双环，任选取代的8元、9元或10元杂芳族双环或任选取代的8元、9元或10元杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基独立地选自F、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OC1-4烷基、OC1-4氟烷基和CN中的一个或两个。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2中的至少一个是CH3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2均为CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2被选择为在所述式I化合物中提供以下基团之一：
Figure FDA0002479544320000021
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1和R2被选择为在所述式I化合物中提供以下基团之一：
Figure FDA0002479544320000022
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5、X2和X3被选择为在所述式I化合物中提供以下基团之一：
Figure FDA0002479544320000023
及其互变异构体。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5、X2和X3被选择为在所述式I化合物中提供以下基团：
Figure FDA0002479544320000031
并且相应的互变异构体是
Figure FDA0002479544320000032
8.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中当Cy1为单环时，Cy1被至少一个Cy2和任选的一个或两个F或C1-4烷基取代；或者Cy1被N(CH3)2，
Figure FDA0002479544320000033
取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy1是被Cy2取代的单环5元或6元杂环或被Cy2取代的5元或6元杂芳族环。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy1是相对于Cy1与式I的化合物的其余部分的连接点在对位或间位处被Cy2取代的6元杂环，或相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在对位或间位处被Cy2取代的6元杂芳族环。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy1是相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在β或γ位被Cy2取代的5元杂环或相对于Cy1与式I化合物的其余部分的连接点在β或γ位被Cy2取代的5元杂芳族环。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy1选自取代的苯基、取代的2,5-二氢-1H-吡咯基、取代的吡咯基、取代的1,2,3,6-四氢吡啶基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy1选自未取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、未取代的6-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基和未取代的2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy1选自：
Figure FDA0002479544320000041
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy2为任选取代的苯基、任选取代的5元或6元杂芳族单环或任选取代的5元或6元杂环烷基单环。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy2是任选取代的选自吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、2,3-二氢吡喃基、四氢吡喃基和1,4-二氢吡啶基中的单环杂环烷基环。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy2为任选取代的选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基中的杂芳族环。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy2选自任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的嘧啶基和任选取代的噻唑基。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy2是任选取代的桥连双环。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Cy2为任选取代的氮杂双环[3.2.1]辛基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中Cy2上的任选取代基选自F、CH3、CF3、OCH3、OCF3和CN中的一个或两个。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy2选自：
Figure FDA0002479544320000051
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Cy2选自：
Figure FDA0002479544320000052
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中式I的化合物具有以下结构：
Figure FDA0002479544320000053
其中：
R1和R2独立地选自H和CH3；
R3、R4和R5独立地选自H和F，条件是R3、R4和R5中的至少两个是F；
Figure FDA0002479544320000054
是单键或双键，条件是一个
Figure FDA0002479544320000055
是单键且另一个
Figure FDA0002479544320000056
是双键；
X1选自CH和N；
当相邻的
Figure FDA0002479544320000057
是单键时X2是NH或NCH3并且当相邻的
Figure FDA0002479544320000058
是双键时X2是CH；
当相邻的
Figure FDA0002479544320000059
是单键时X3是F并且当
Figure FDA00024795443200000510
是双键时X3是O；
Cy1是进一步被一个或两个F、CN或C1-4烷基取代的苯基、5元或6元杂芳族单环、或5元或6元杂环烷基单环；
Cy2是任选取代的苯基、任选取代的5元或6元杂芳族单环、或任选取代的5元或6元杂环烷基单环、或任选取代的9元或10元芳族双环、任选取代的9元或10元杂芳族双环或任选取代的9元或10元杂环烷基双环；并且
Cy2上的任选取代基选自F、C1-6烷基、C1-6氟烷基、OC1-6烷基、OC1-6氟烷基和CN中的一个或两个。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其具有至少一个不对称中心，并且其中所述化合物是立体异构体。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
N-(3-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,6-二氟-4'-吗啉代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4'-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-氧代-N-(2,3',6-三氟-4'-吗啉代-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-[2,4-二氟-3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-6-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基) 苯甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
N-(2,4-二氟-3-(1-新戊酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
5-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2,6-二氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
6-氧代-N-(2,3',6-三氟-4'-(甲基氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4'-氨基甲酰基-2,3',6-三氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(4'-氨基甲酰基-2,2',3',6-四氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-氧代-N-(2,2',3',6-四氟-4'-((2,4,4-三甲基戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3'-氨基甲酰基-2,4',6-三氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-氧代-N-(2,4',6-三氟-3'-(甲基氨基甲酰基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(5'-氨基甲酰基-2,2',4',6-四氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
(S)-3-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸异丙酯
(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸(3,3-二氟环丁酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-3-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-5-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-(二甲基氨基)-5-氟吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(5-氰基-6-吗啉代吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)- 6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
(S)-4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
(S)-5-(3-(4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺甲酸
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4- 二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-异丙基吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((S)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(2-((R)-2-甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸3,3-二氟环丁酯
3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸3,3-二氟环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(5-氰基噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(2-氰基嘧啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-2-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-N-(3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸盐
N-(3-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺甲酸盐
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯甲酰胺
2-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
(S)-2-(二氟甲基)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(二氟甲基)-N-(6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-N-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟-3-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-4-(二氟甲基)-N-(3-(1-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(1-(2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和
4-(二氟甲基)-N-(3-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
27.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中所述式I的化合物选自：
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-2,4-二氟-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)-6-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(2,6-二氟-3-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1-甲基环丁酯
N-(2,4-二氟-3-(6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；和
N-(2,4-二氟-3-(6-((S)-2-甲基吗啉代)吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
28.一种药物组合物，包含一种或多种根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，还包含另外的治疗剂。
30.一种治疗一种或多种通过抑制WDR5蛋白与其结合配偶体之间的结合而介导或可治疗的疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的一种或多种根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病、紊乱或病症是肿瘤性疾病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述赘生性疾病是癌症。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自实体癌和白血病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、MLL融合淋巴瘤、原发性渗出性白血病和多发性骨髓瘤。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自白血病、黑素瘤、肺癌、膀胱癌、结肠癌、脑癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和肾癌。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症选自白血病、膀胱癌、脑癌、前列腺癌和神经母细胞瘤。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)和MYCN扩增的神经母细胞瘤。
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