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CN111133115A - 用于其肿瘤携带高过客基因突变负荷的患者的免疫治疗方法 - Google Patents

用于其肿瘤携带高过客基因突变负荷的患者的免疫治疗方法 Download PDF

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CN111133115A CN201880060845.6A CN201880060845A CN111133115A CN 111133115 A CN111133115 A CN 111133115A CN 201880060845 A CN201880060845 A CN 201880060845A CN 111133115 A CN111133115 A CN 111133115A
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Regeneron Pharmaceuticals Inc
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Abstract

用于选择用于免疫疗法的癌症患者的方法包括：从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷，对于肿瘤的突变负荷生成背景分布，针对背景分布归一化总过客基因突变负荷，并且当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值时，将癌症患者分类为免疫疗法响应者。当癌症患者是免疫疗法响应者时，可以向患者施用包含T细胞受体的活化/抑制的免疫治疗方案，其促进T细胞活化和/或延长免疫细胞溶解活性。

Description

用于其肿瘤携带高过客基因突变负荷的患者的免疫治疗方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2017年9月20日提交的美国临时申请号62/560,955的权益，并且在此以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开内容总体上涉及免疫疗法领域。更具体地，本公开内容涉及向其肿瘤具有高过客基因突变负荷的患者施用免疫疗法的方法。
背景技术
在说明书自始至终引用了各种出版物，包括专利、专利申请、公开的专利申请、登录号、技术论文和学术论文。这些引用的出版物各自以引用的方式整体且为了所有目的并入本文件。
最近的研究提示，由于可以引发免疫应答的新抗原呈递中的增加，因此在其肿瘤中具有较高总体肿瘤突变负荷(TMB)的患者更可能获益于免疫疗法治疗。然而，总体突变负荷包括可能实际上抑制免疫原性并降低对治疗的敏感性的驱动基因突变。
尚未开发用于鉴定过客基因及其突变以评价免疫原性的目的的现有方法。这些及其他缺点在本公开内容中得到解决。
发明内容
应当理解，下述一般描述和下述详细描述仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。
在第一个方面，本公开内容提供了包括以下的方法：接收遗传序列数据，其中所述遗传序列数据包含多个基因，并且源自从具有多种疾病类型的受试者中收集的多个生物样品，对于多个生物样品各自鉴定多个突变基因，其中每个突变基因包含具有至少一个非同义体细胞突变的遗传序列，对于每种疾病类型，基于每个生物样品中的突变基因数目，确定关于每个生物样品的肿瘤突变负荷，对于每个突变基因和每种疾病类型，基于每个生物样品中确定的突变基因数目，确定多个生物样品中的多个突变基因的平均肿瘤突变负荷，对于每个突变基因，确定包含突变基因的生物样品的分数，确定在平均肿瘤突变负荷和包含突变基因的生物样品的分数之间的相关系数。较高的相关系数指示特定基因更可能在具有较高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变(例如，过客基因)，而较低的相关系数指示特定基因更不可能在具有较高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变(例如，非过客基因)。
在另一个方面，本公开内容提供了用于选择用于免疫疗法的癌症患者的方法。一般而言，该方法包括：从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷，对于肿瘤的突变负荷生成背景分布，针对背景分布归一化总过客基因突变负荷，并且当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将癌症患者分类为免疫疗法响应者。
生成背景分布可以包括从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷，但每个样品中的随机选择基因的数目优选等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。针对背景分布归一化总过客基因突变负荷可以包括生成z得分，其指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
该方法还可以包括将肿瘤中的突变基因分类为过客基因。将肿瘤中的突变基因分类为过客基因可以包括从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。过客基因指数可以包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
该方法还可以包括向癌症患者施用免疫治疗方案。免疫治疗方案可以包括向患者施用T细胞抑制受体的抑制剂。免疫治疗方案可以包括向患者施用T细胞活化受体的活化剂。
免疫治疗方案可以包括向患者施用与PD1结合的抗体。与PD1结合的抗体可以至少包含SEQ ID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和轻链可变区，或者可以至少包含SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)序列和重链可变区。与PD1结合的抗体可以包含HCVR或SEQ ID NO:21以及LCVR或SEQ ID NO:22。与PD1结合的抗体可以和与LAG3结合的抗体组合施用。
免疫治疗方案可以包括向患者施用与PDL1结合的抗体。与PDL1结合的抗体可以至少包含SEQ ID NO:122的HCVR序列和LCVR，或者可以至少包含SEQ ID NO:123的LCVR序列和HCVR。与PDL1结合的抗体可以包含HCVR或SEQ ID NO:122以及LCVR或SEQ ID NO:123。与PDL1结合的抗体可以和与LAG3结合的抗体组合施用。
免疫治疗方案可以包括向患者施用与LAG3结合的抗体。与LAG3结合的抗体可以至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和LCVR，或者可以至少包含SEQ ID NO:94的LCVR序列和HCVR。与LAG3结合的抗体可以包含HCVR或SEQ ID NO:93以及LCVR或SEQ ID NO:94。与LAG3结合的抗体可以和与PD1结合的抗体或与PDL1结合的抗体组合施用。
另外的优点将在下述的描述中部分地阐述，或者可以通过实践来获知。优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合实现并获得。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书的部分的附图示出了实施例，并且连同说明书一起作用于解释方法和系统的原理：
图1显示了示出示例方法的流程图；
图2显示了示出示例方法的流程图；
图3显示了示出另一种示例方法的流程图；
图4显示了示出另一种示例方法的流程图；
图5示出了过客基因特征的概况；
图6显示了关于每种癌症类型中具有基因变体的患者分数(y轴)和总突变基因的平均数目(x轴)的散点图；
图7显示了关于癌症驱动基因及其他各种基因群沿着过客基因指数(PGI)量表的富集；
图8显示了最高(左)和最低(右)的PGI CGC基因，及其具有突变样品的最高百分比(>2％)的相应癌症类型；
图9A-C是a)局部免疫细胞溶解活性，b)TCR读数计数和c)患者群组的临床结果的图形表示；
图10是示出了用于执行所公开的方法的示例性操作环境的方框图；
图11是1期临床研究中的患者群组的TMB；
图12显示了前500个过客基因–最高的过客基因指数(PGI)。
具体实施方式
说明书和权利要求自始至终使用与公开内容的方面有关的各种术语。除非另有说明，否则这些术语应给予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语以与本文提供的定义一致的方式加以解释。
如说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。
抑制包括减少、降低、阻断、预防、延迟、失活、脱敏、停止和/或下调目的分子或途径的活性或表达。
下面参考方法、系统、装置和计算机程序产品的方框图和流程图图解来描述所述方法和系统的实施例。应当理解，方框图和流程图图解的每个方框以及方框图和流程图图解中方框的组合分别可以通过计算机程序指令实现。这些计算机程序指令可以加载到通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置上以产生机器，使得在计算机或其他可编程数据处理装置上执行的指令产生用于实现流程图一个或多个方框中指定的功能的方式。
这些计算机程序指令也可以存储在计算机可读存储器中，该计算机可读存储器可以指示计算机或其他可编程数据处理装置以特定方式起作用，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生包括用于实现流程图一个或多个方框中指定的功能的计算机可读指令的制品。计算机程序指令也可以加载到计算机或其他可编程数据处理装置上，使一系列操作步骤在计算机或其他可编程装置上执行，以产生计算机实现的过程，使得在计算机或其他可编程装置上执行的指令提供用于实现流程图一个或多个方框中指定的功能的步骤。
因此，方框图和流程图图解的方框支持用于执行指定功能的方式组合、用于执行指定功能的步骤组合和用于执行指定功能的程序指令装置。还应理解，方框图和流程图图解的每个方框以及方框图和流程图图解中方框的组合可以由执行指定功能或步骤的基于专用硬件的计算机系统、或专用硬件和计算机指令的组合来实现。
术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且包括任何动物。哺乳动物是优选的，包括伴侣动物(例如猫、犬)和农场哺乳动物(例如猪、马、牛)，以及啮齿类动物，包括小鼠、兔和大鼠、豚鼠及其他啮齿类动物。非人灵长类动物是更优选的，且人类是高度优选的。
根据本公开内容已观察到，在癌症中，与所有基因的总突变负荷相反，过客基因的总突变负荷充当癌症患者是否可能积极响应免疫疗法的准确指标。肿瘤突变负荷(TMB)可以指在肿瘤基因组的编码区内的许多突变。通过过客基因指数来评价突变基因，并且根据其状态分类为过客基因，所述过客基因指数用作从大规模癌症基因组分析中鉴定过客基因的度量。观察到鉴定的过客基因富含因过度过客突变而已知的基因家族，包括编码大蛋白的基因、具有低表达水平的基因和具有晚期DNA复制时间的基因。过客基因的总突变负荷与肿瘤免疫原性正相关，并且有利地预测患者的临床结果。因此，本发明的特征在于作为免疫治疗方案的部分，根据其过客基因突变负荷来分类患者的方法。
在癌症生物学中，驱动突变应理解为至少偶然地牵涉癌症形成或细胞转化。而且过客突变应理解为不赋予生长优点或促成癌症发展的那些突变。参见Stratton MR等人(2009)Nature.458:719-24。因此，过客基因包括包含过客突变的基因。突变的非限制性例子包括一个或多个核苷酸、密码子、基因或染色体的取代、倒置、插入和缺失，以及拷贝数变化。
在一个方面，本公开内容的特征在于用于鉴定或分类过客基因的方法和系统。鉴定的过客基因富含因过度过客突变而已知的家族，例如极大的蛋白质和具有低表达水平或晚期DNA复制时间的基因。在一些实施例中，可以根据过客基因指数(PGI)来鉴定或分类过客基因。因此，例如，可以根据PGI来鉴定或分类过客基因，所述PGI包括从包含突变基因的癌症患者群组中获得的样品分数和癌症患者群组内每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。基于过客基因的鉴定，可以建立包含过客基因的数据结构。
可以筛选各个癌症患者，以确定其肿瘤是否包含过客基因，以及确定其肿瘤的总过客基因突变负荷。基于患者的过客基因突变负荷，患者可以根据其积极响应免疫疗法的能力进行分类。免疫疗法一般增强机体对癌症的天然免疫应答，并且包括但不限于增强对肿瘤的T细胞应答。
图1中显示了癌症患者可以通过其评价免疫疗法响应性的方法的例子。一般而言，该方法包括：从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷(110)，对于肿瘤的突变负荷生成背景分布(120)，针对背景分布归一化总过客基因突变负荷(130)，并且将癌症患者分类为免疫疗法响应者(140)。
还公开的是在评价免疫疗法响应性后，用免疫疗法治疗癌症患者的方法。例如，公开的是用免疫疗法治疗癌症患者的方法，其包括确定癌症患者是否为免疫疗法响应者，其包括确定患者的肿瘤的总过客基因突变负荷；对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；针对背景分布归一化总过客基因突变负荷；并且当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将癌症患者分类为免疫疗法响应者基因型；并且向分类为免疫疗法响应者的癌症患者施用免疫疗法。
还公开的是关于用T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂或者非免疫治疗处理治疗患者的方法，其中所述患者患有癌症，该方法包括以下步骤：通过以下确定患者是否是免疫疗法响应者：获得或已获得来自患者的肿瘤的生物样品；通过对生物样品进行测序以生成序列数据，对生物样品执行或已执行基因分型测定，以确定患者是否具有免疫疗法响应者基因型；基于序列数据，确定患者的肿瘤的总过客基因突变负荷；基于序列数据，对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；针对背景分布归一化总过客基因突变负荷；并且当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将患者分类为免疫疗法响应者基因型；其中如果患者具有免疫疗法响应者基因型，则施用治疗有效量的T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂，其中如果患者不具有免疫疗法响应者基因型，则施用非免疫治疗处理。在一些实施例中，在施用治疗有效量的T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂后，关于具有免疫疗法响应者基因型的患者的不利临床结果的风险低于患者施用非免疫治疗处理时的风险。在一些实施例中，在施用治疗有效量的T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂后，具有免疫疗法响应者基因型的患者中的T细胞活化和/或免疫细胞溶解活性高于患者施用非免疫治疗处理时。
公开的是用于治疗癌症患者的方法中的免疫疗法，该方法包括通过以下确定癌症患者是否为免疫疗法响应者：确定患者的肿瘤的总过客基因突变负荷；对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；针对背景分布归一化总过客基因突变负荷；当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将癌症患者分类为免疫疗法响应者基因型；并且向分类为免疫疗法响应者的癌症患者施用免疫疗法。
在一些优选的实施例中，从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷(110)可以包括：通过用于确定肿瘤基因组的编码区(“外显子组”)的任何测序方法，来确定总过客基因突变负荷。也可以使用全基因组测序方法。
外显子组突变可以使用本领域已知的测序方法进行确定。例如，以引用的方式并入本文的US 2013/0040863描述了用于确定靶核酸分子的核酸序列的方法，其包括边合成边测序、边连接边测序或通过杂交测序、包括用于突变检测、全基因组测序和外显子测序。需要时，在测序之前，各种扩增方法可以用于生成特别是有限的核酸样品的更大数量。
如通过454Lifesciences(Branford,Conn.)和Roche Diagnostics(Basel，瑞士)使用的，可以使用ePCR执行边合成边测序(SBS)和边连接边测序。核酸例如基因组DNA或感兴趣的其他核酸可以被片段化，分散在水/油乳液中且这样进行稀释，使得单个核酸片段在乳液液滴中与其他核酸分开。可以使用例如含有引物的多重拷贝的珠，并且这样进行扩增，使得每个乳液液滴充当用于扩增单个核酸片段的多重拷贝的反应容器。可以使用其他方法，例如桥接PCR(Illumina,Inc.；San Diego Calif.)，或polony扩增(Agencourt/AppliedBiosystems)。US 2009/0088327；US 2010/0028885；和US 2009/0325172，其各自以引用的方式并入本文。
用于手动或自动化测序的方法是本领域众所周知的，并且包括但不限于，桑格测序、焦磷酸测序、通过杂交测序、边连接边测序等等。测序方法可以手动执行，或使用自动化方法执行。此外，本文所述的扩增方法可以用于制备核酸用于使用商购可得的方法测序，所述方法例如自动化桑格测序(可得自Applied Biosystems,Foster City,Calif.)或焦磷酸测序(可得自454 Lifesciences,Branford,Conn.和Roche Diagnostics,Basel，瑞士)；用于通过从Illumina,Inc.(San Diego,Calif.)或Helicos(Cambridge,Mass.)商购可得的合成方法测序，或通过由Applied Biosystems在其Agencourt平台中开发的连接方法测序(还参见Ronaghi等人，Science 281:363(1998)；Dressman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:8817-8822(2003)；Mitra等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:55926-5931(2003))，以引用的方式并入本文。
核酸群体，其中引物与每种核酸杂交，使得核酸形成模板，并且引物的修饰以模板指导的方式发生。可以检测该修饰以确定模板的序列。例如，可以通过使用聚合酶的延伸来修饰引物，并且可以在允许确定特定核苷酸的身份和位置的条件下，监测引物的延伸。例如，可以使用焦磷酸测序监测延伸并确定模板核酸的序列，所述焦磷酸测序在US 2005/0130173、US 2006/0134633、美国专利号4,971,903；美国专利号6,258,568和美国专利号6,210,891中描述，所述专利各自以引用的方式并入本文，并且也是商购可得的。还可以使用例如在美国专利号4,863,849；美国专利号5,302,509；美国专利号5,763,594；美国专利号5,798,210；美国专利号6,001,566；美国专利号6,664,079；U.S.2005/0037398；和美国专利号7,057,026中描述的方法，根据通过聚合酶添加的标记核苷酸类似物来监测延伸，所述专利各自以引用的方式并入本文。在测序方法中有用的聚合酶通常是源自天然来源的聚合酶。应理解，可以修饰聚合酶以改变其对于修饰的核苷酸的特异性，如例如WO 01/23411；美国专利号5,939,292；和WO 05/024010中所述，所述专利各自以引用的方式并入本文。此外，聚合酶无需源自生物系统。可用于本发明中的聚合酶包括能够催化核酸引物延伸的任何试剂，其方式由引物与之杂交的模板的序列指导。通常，聚合酶是从生物系统中分离的蛋白质酶。
可替代地，外显子序列可以使用边连接边测序来确定，如例如Shendure等人Science 309:1728-1732(2005)；美国专利号5,599,675；和美国专利号5,750,341中所述，所述参考文献各自以引用的方式并入本文。模板核酸的序列可以使用通过杂交测序方法来确定，所述方法例如美国专利号6,090,549；美国专利号6,401,267和美国专利号6,620,584中描述的那些方法，所述专利各自以引用的方式并入本文。
需要时，使用连接测定例如寡核苷酸连接测定(OLA)来检测外显子序列产物。用OLA的检测涉及使用扩增子中的靶序列作为模板，两个较小的探针模板依赖性连接成单个长探针。在一个特定的实施例中，单链靶序列包括相邻且邻接的第一靶结构域和第二靶结构域。第一OLA探针和第二OLA探针可以与分别的靶结构域的互补序列杂交。然后将两个OLA探针彼此共价附着，以形成修饰的探针。在其中探针彼此直接相邻杂交的实施例中，共价键合可以经由连接酶发生。一个或两个探针可以包括具有标记例如肽连接的标记的核苷。因此，可以通过检测标记来确定连接产物的存在。在特定的实施例中，连接探针可以包括引发位点，其被配置为例如在PCR反应中，允许使用与引发位点杂交的引物扩增连接的探针产物。
可替代地，连接探针可以用于延伸连接测定中，其中杂交的探针是非邻接的，并且添加一个或多个核苷酸连同一种或多种试剂，所述试剂经由添加的核苷酸连接探针。此外，可以使用单个锁式探针代替两个分开的连接探针进行连接测定或延伸连接测定。
在一些优选的实施例中，生成背景分布(120)包括从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
在一些优选的实施例中，针对背景分布归一化总过客基因突变负荷(130)包括生成z得分，其指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。在一个可替代的实施例中，可以使用p值。Z得分可以与p值相关联。例如，1.65的z得分等于p<0.05的p值，而2.3的z得分等于p<0.01的p值。
可以根据总过客基因突变负荷与背景分布的平均值之间的关系，将癌症患者分类为免疫疗法响应者。例如，当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少多个标准偏差时，可以将患者分类为免疫疗法响应者。标准偏差的数目可以是例如大于背景分布平均值的至少约1、至少约1.5、至少约2、至少约2.5、至少约3或大于3个标准偏差。
在一些实施例中，癌症患者可以患有皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺浸润性癌(BRCA)、宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(CESC)、结肠/直肠腺癌(CORE)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾脏肾透明细胞癌(KIRC)、肾脏肾乳头状细胞癌(KIRP)、急性髓样白血病(LAML)、肝脏肝细胞癌(LIHC)、脑低级别神经胶质瘤(LGG)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、前列腺腺癌(PRAD)、皮肤的皮肤黑色素瘤(SKCM)、胃腺癌。
在一些实施例中，该方法还包括将肿瘤中的突变基因分类为过客基因。将肿瘤中的突变基因分类为过客基因可以包括从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。过客基因指数可以包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
当癌症患者被分类为免疫疗法响应者时，该方法还可以包括向癌症患者施用免疫治疗方案。在一些实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂。在一些实施例中，T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂可以包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用T细胞受体的活化剂，其促进T细胞活化并且延长免疫细胞溶解活性。
在一些实施例中，可以用免疫疗法的抑制剂靶向的T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体包含PD1、PDL1、CTLA4、LAG3和TIM3中的一种或多种。因此，在一些实施例中，T细胞抑制受体或肿瘤细胞上的受体的抑制剂包含抗体或其抗原结合片段，其与PD1、PDL1、CTLA4、LAG3和TIM3中的一种或多种特异性结合。作为免疫治疗方案的部分，癌症患者可以施用与PD1、PDL1、CTLA4、LAG3和TIM3中的一种或多种特异性结合的抗体或其抗原结合片段，或者可以施用两种或更多种此类抗体或其抗原结合片段的任何组合。
在一些实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用与PD1结合的抗体。在一些优选的实施例中，与PD1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQ IDNO:22的轻链可变区(LCVR)序列。在实施例中，结合PD1的任何抗体或其抗原结合片段可以是美国申请号14/603,776(公开号US 2015-0203579)中所述的任何抗体或其抗原结合片段，所述美国申请在此以引用的方式并入本文。例如，在一些实施例中，与PD1结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表1中列出的序列中的氨基酸序列的HCVR和LCVR。在一些实施例中，与PD1结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表1中列出的序列中的氨基酸序列的LCVR和HCVR。在一些实施例中，与PD1结合的抗体或其抗原结合片段包含如表1中所示的HCVR和LCVR对。可以使用与PD1结合的其他抗体(或其抗原结合片段)，并且这些包括但不限于帕博利珠单抗、纳武单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗、pidilizumab、卡瑞利珠单抗、PDR001、MED10680、JNJ-63723283和MCLA-134。
表1：关于PD1抗体的氨基酸序列标识符
Figure BDA0002417449010000091
Figure BDA0002417449010000101
在一些实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用与LAG3蛋白(又名CD223)结合的抗体。在一些实施例中，与LAG3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ IDNO:94的LCVR序列。在一些实施例中，结合LAG3的抗体或其抗原结合片段可以是美国申请号15/289,032(公开号US 2017-0101472)中所述的任何抗体或其抗原结合片段，所述美国申请在此以引用的方式并入本文。例如，在一些实施例中，与LAG3结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表2中列出的序列中的氨基酸序列的HCVR和LCVR。在一些实施例中，与LAG3结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表2中列出的序列中的氨基酸序列的LCVR和HCVR。在一些实施例中，与LAG3结合的抗体或其抗原结合片段包含如表2中所示的HCVR和LCVR对。可以使用与LAG3结合的其他抗体(或其抗原结合片段)，并且这些包括但不限于BMS-986016和GSK2381781。
表2：关于LAG3抗体的氨基酸序列标识符
Figure BDA0002417449010000102
Figure BDA0002417449010000111
在一些实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用与PDL1结合的抗体。在一些优选的实施例中，与PDL1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:122的HCVR序列和SEQ ID NO:123的LCVR序列。在一些实施例中，结合PDL1的抗体或其抗原结合片段可以是美国申请号14/603,808(公开号US 2015-0203580)中所述的任何抗体或其抗原结合片段，所述美国申请在此以引用的方式并入本文。例如，在一些实施例中，与PDL1结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表3中列出的序列中的氨基酸序列的HCVR和LCVR。在一些实施例中，与PDL1结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表3中列出的序列中的氨基酸序列的LCVR和HCVR。在一些实施例中，与PDL1结合的抗体或其抗原结合片段包含如表3中所示的HCVR和LCVR对。可以使用与PDL1结合的其他抗体(或其抗原结合片段)，并且这些包括但不限于阿维鲁单抗、阿特珠单抗和度伐鲁单抗中的一种或多种。
表3：关于PDL1抗体的氨基酸序列标识符
Figure BDA0002417449010000112
Figure BDA0002417449010000121
在一些实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用与CTLA4结合的抗体。在一些实施例中，结合CTLA4的抗体或其抗原结合片段可以是于2017年7月27日提交的美国临时申请号62/537,753中所述的任何抗体或其抗原结合片段，所述美国申请在此以引用的方式并入本文。例如，在一些实施例中，与CTLA4结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表4中列出的序列中的氨基酸序列的HCVR和LCVR。在一些实施例中，与CTLA4结合的抗体或其抗原结合片段包含具有表4中列出的序列中的氨基酸序列的LCVR和HCVR。在一些实施例中，与CTLA4结合的抗体或其抗原结合片段包含如表4中所示的HCVR和LCVR对。可以使用与CTLA4结合的其他抗体(或其抗原结合片段)，并且这些包括但不限于伊匹单抗和tremelimumab中的一种或多种，以及美国专利号6,984,720；7,605,238；或7,034,121中公开的任何抗体或其抗原结合片段，所述美国专利全部在此以引用的方式并入本文。
表4：关于CTLA4抗体的氨基酸序列标识符
Figure BDA0002417449010000122
Figure BDA0002417449010000131
在一些实施例中，免疫治疗方案可以包括向患者施用T细胞抑制受体的一种或多种抑制剂的组合。该组合可以包含抗体的组合或此类抗体的抗原结合部分的组合，或者抗体和抗原结合部分的组合。因此，例如，免疫治疗方案可以包括向患者施用与第二免疫治疗方案组合的与PD1结合的抗体，所述第二免疫治疗方案例如与LAG3结合的抗体、与PDL1结合的抗体或与CTLA结合的抗体。免疫治疗方案可以包括向患者施用与第二免疫治疗方案组合的与PDL1结合的抗体，所述第二免疫治疗方案例如与LAG3结合的抗体、与PD1结合的抗体或与CTLA结合的抗体。免疫治疗方案可以包括向患者施用与第二免疫治疗方案组合的与LAG3结合的抗体，所述第二免疫治疗方案例如与PD1结合的抗体、与PDL1结合的抗体或与CTLA结合的抗体。免疫治疗方案可以包括向患者施用与第二免疫治疗方案组合的与CTLA4结合的抗体，所述第二免疫治疗方案例如与LAG3结合的抗体、与PDL1结合的抗体或与PD1结合的抗体。与PD1结合的抗体可以包含本文描述或例示的任何抗体或抗原结合结构域。与PD1结合的抗体可以包含本文描述或例示的任何抗体或抗原结合结构域。与PDL1结合的抗体可以包含本文描述或例示的任何抗体或抗原结合结构域。与LAG3结合的抗体可以包含本文描述或例示的任何抗体或抗原结合结构域。与CTLA4结合的抗体可以包含本文描述或例示的任何抗体或抗原结合结构域。
在一些优选的实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用与PD1结合的抗体或其抗原结合部分、以及与LAG3结合的抗体或其抗原结合部分的组合。在一些优选的实施例中，与PD1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)序列，并且与LAG3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
在一些优选的实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用与PDL1结合的抗体或其抗原结合部分、以及与LAG3结合的抗体或其抗原结合部分的组合。在一些优选的实施例中，与PDL1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:122的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:123的轻链可变区(LCVR)序列，并且与LAG3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ IDNO:94的LCVR序列。
在一些实施例中，免疫疗法可以是用于癌症的已知免疫疗法中的任一种。例如，免疫疗法可以是cemiplimab、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗、IFN-α、IL-2或其组合。在一些实施例中，免疫疗法可以是如自始至终描述的免疫检查点抑制剂或本领域通常已知的那些。例如，cemiplimab、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗是已知的免疫检查点抑制剂。
在一些可替代的实施例中，免疫治疗方案包括向患者施用T细胞活化受体的活化剂。在一些优选的实施例中，可以用免疫疗法的活化剂靶向的T细胞活化受体包含CD28、CD40L、ICOS和4-1BB中的一种或多种。
在图2和图3中显示了用于从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷的方法的例子。可以获得/接收遗传样品(202)。遗传样品可以来自癌症患者。遗传样品可以来自癌症患者的肿瘤。可以对遗传样品进行测序，导致遗传序列数据。
在一些实施例中，可以通过本文描述的任何方法获得或接收序列数据。例如，可通过对样品执行测序过程来直接获得序列数据。另选地或另外地，序列数据可以例如从第三方、数据库和/或出版物间接地获得。在一些实施例中，在计算机系统处接收例如来自数据存储设备或来自单独的计算机系统的序列数据。
在一些实施例中，序列数据可包含批量序列数据。术语“批量测序”或“新一代测序”或“大规模并行测序”指使DNA和/或RNA测序过程并行化的任何高通量测序技术。例如，批量测序方法通常能够在单次测定中产生超过一百万个多核酸扩增子。术语“批量测序”、“大规模并行测序”和“新一代测序”仅指一般方法，不一定是在单次运行中获得超过1百万个序列标签。任何批量测序方法可以在所公开的方法和系统中实现，例如可逆中止化合物染料(例如，Illumina)、使用polony乳液液滴的焦磷酸测序(例如，Roche)、离子半导体测序(IonTorrent)、单分子测序(例如，Pacific Biosciences)、大规模并行签名测序等。
在一些实施例中，序列数据可通过本领域已知的任何测序方法产生。例如，在一些实施例中，使用链终止测序、边连接边测序、边合成边测序、焦磷酸测序、离子半导体测序、单分子实时测序、基于标签的测序、稀释即测序和/或454测序产生测序数据。
在一些实施例中，序列数据是执行核酸扩增过程以扩增一个或多个基因组基因座或转录物的至少一部分，然后对所得扩增产物进行测序的过程的结果。可用于执行本文所公开的方法的核酸扩增方法的实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、LATE-PCR、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增(SDA)、转录介导的扩增(TMA)、自主序列复制(3SR)、基于Qβ复制酶的扩增、基于核酸序列的扩增(NASBA)、修复链反应(RCR)、自返式DNA扩增(BDA)和/或滚环扩增(RCA)。
在一些实施例中，所述方法包括对样品执行测序过程的步骤。可以使用任何样品，只要样品含有来自患者的肿瘤的DNA和/或RNA。样品的来源可以是例如如来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官的实体组织，组织样品，活组织检查或抽吸物；血液或任何血液组成成分，血清，血液；体液，例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液。
可以经由计算设备分析(204)遗传序列数据，以鉴定驱动基因并且确定驱动基因中的突变数目。如果驱动基因中的突变数目很高(206)，则可以生成患者将响应免疫疗法的指示(210)。如果驱动基因中的突变数目很低(206)，则可以生成用免疫疗法可见弱应答或无应答的指示(208)。驱动基因上的突变可以促进“癌症的标志”，例如免疫逃逸。
在一个可替代的实施例中，可以经由计算设备分析(212)遗传序列数据，以鉴定过客基因并且确定过客基因中的突变数目。如果过客基因中的突变数目很高(216)，则可以生成(210)患者将响应免疫疗法的指示。如果过客基因中的突变数目很低(216)，则可以生成(208)用免疫疗法可见弱应答或无应答的指示。虽然过客基因在癌症中不具有任何因果关系，但过客基因上的突变可以用于评价免疫原性。在一些实施例中，可以分析(212)遗传序列数据以鉴定过客基因，确定过客基因中的突变数目，并且确定关于肿瘤突变负荷的背景分布。可以关于背景分布分析过客基因中的突变数目，以确定过客基因中的突变数目与平均值有多少标准偏差(如果存在的话)。如果标准偏差的数目很高(例如，至少1、1.5、2、2.5)(216)，则可以将癌症患者分类为更好的免疫疗法响应者(210)。如果标准偏差的数目很低(216)，则可以将癌症患者分类为弱免疫疗法响应者(208)。
在一些实施例中，可以根据本文称为过客基因指数(PGI)的度量，在大规模癌症基因组分析中鉴定过客基因(212)。在一些实施例中，PGI基于与总体癌症突变频率高度相关的过客基因的遗传突变率(GMR)，也称为肿瘤突变负荷(214)。鉴定的过客基因富含因过度过客突变而已知的家族，例如极大的蛋白质和具有低表达水平或晚期DNA复制时间的基因。更多的过客基因突变将在具有更高突变率的癌症样品/类型中积累，并且每种癌症类型中的突变基因的平均数目/样品可以是该癌症类型中的过客突变的可能性的替代物。因此，可以将关于每个基因Xi的PGI定义为具有基因Xi突变的样品百分比与每种癌症类型中的突变基因的平均数目/样品之间的相关性。更高的PGI得分指示特定基因更可能在具有更高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变。具有低PGI的基因显示在两个变量之间的弱关联(例如，并且可以在规范的癌症驱动基因例如TP53、PIK3CA和KRAS中观察到)。排名在PGI顶部的基因富含因过度过客突变而已知的基因家族，例如非常大的蛋白(>4,000个氨基酸)、跨越大基因组基因座(>1Mb)的基因、具有低表达水平的基因、具有晚期DNA复制时间的基因等等。这些基因家族的累积分布函数(CDF)显示在PGI>0.7时的急剧上升趋势，而癌症体细胞突变目录(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)(COSMIC)癌症基因普查(Cancer Gene Census)(CGC)中的基因分布更均匀。两样品柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫(Kolmogorov-Smirnov)检验显示，与CGC基因的那种相比，过客基因家族的排名分布中的显著差异(关于大蛋白的p＝8.3×10-19；关于基因组基因座>1Mb的p＝2.9×10-12；关于低表达的p＝6.4×10-35；关于晚期复制的p＝2.7×10-29)。当样品按突变率(而不是癌症类型)进行分组用于计算PGI时，获得相似的结果。
基于最高PGI的顶部过客基因可以与肿瘤类型无关或对于每种肿瘤类型特异性。因此，在一些情况下，无论肿瘤类型如何，一般可以使用顶部过客基因。尽管无论肿瘤类型如何，这些顶部过客基因都不改变，但由于另外样品的可获得性，顶部过客基因可以随着时间过去而改变。在一些情况下，顶部过客基因可以在肿瘤类型之间变化。在一些情况下，顶部过客基因可以在肿瘤类型之间是等同的。此外，如果顶部过客基因在肿瘤类型之间是等同的，则该顶部过客基因列表中的排名可以变化。例如，关于乳腺癌的前50个过客基因可以与关于肺癌的前50个过客基因等同，但关于乳腺癌的第一过客基因(意味着最高的PGI)可以是关于肺癌的第五过客基因。在一些情况下，一种肿瘤类型的前50个过客基因可以包含第二肿瘤类型的前50个过客基因的1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、直到100百分比。取决于包括的PGI范围，前25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500个或甚至2000多个过客基因可以包括在顶部过客基因列表上。在一些情况下，顶部过客基因在患者中不变。所有患者都可以使用相同的过客基因列表，并且每个患者具有不同的TMB得分。
在图3中示出的一个实施例中，公开了包括接收遗传序列数据(310)的方法(300)。遗传序列数据可以包含多个基因，并且可以源自从具有多种疾病类型的受试者中收集的多个生物样品。多种疾病类型可以包含癌症。
在一些实施例中，方法(300)可以对于多个生物样品(320)各自鉴定多个突变基因，其中每个突变基因包含具有至少一个非同义体细胞突变的遗传序列。
在一些实施例中，方法(300)可以基于每个生物样品中的突变基因数目，确定关于每个生物样品的肿瘤突变负荷(330)。在一个优选的实施例中，基于每个生物样品中的突变基因数目，确定关于每个生物样品的肿瘤突变负荷，可以包括将每个患者样品中的突变基因数目相加。
方法(300)可以例如通过将突变的序列与野生型或参考序列比对，来鉴定基因(过客或驱动)中的突变。各种程序和比对算法在以下中描述：Smith和Waterman(1981)Adv.Appl.Math.2:482；Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48:443；Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444；Higgins和Sharp(1988)Gene 73:237-244；Higgins和Sharp(1989)CABIOS 5:151-153；Corpet等人(1988)Nucl.Acids Res.16:10881-90；Huang等人(1992)Computer Appl.in the Biosci.8:155-65；和Pearson等人(1994).Meth.Mol.Biol.24:307-31，所述参考文献以引用的方式并入本文。Altschul等人(1994)Nature Genet.6:119-29(以引用的方式并入本文)呈现了序列比对方法和同源性计算的详细考虑。
NCBI基本局部比对搜索工具(NCBI Basic Local Alignment Search Tool)(BLAST)(Altschul等人1990)可得自几个来源，包括美国国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biological Information)(NCBI,Bethesda,Md.)和互联网上，用于与序列分析程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx结合使用。它可以在<//www.ncbi.nlmn.ih.gov/BLAST/>处进行访问。如何使用这个程序确定序列同一性的描述在<//www.nebi.rlm.nih.gov/BLAST/blast-help.html>处可获得。
在一些实施例中，对于每种疾病类型，方法(300)可以基于每个生物样品中确定的突变基因数目，确定多个生物样品中的多个突变基因的平均肿瘤突变负荷(340)。在一个优选的实施例中，基于每个生物样品中确定的突变基因数目，确定多个生物样品中的多个突变基因的平均肿瘤突变负荷，可以包括将来自每个患者样品的肿瘤突变负荷相加，并且除以关于每种疾病类型的患者样品数目。
在一些实施例中，对于每个突变基因和每种疾病类型，方法(300)可以确定包含突变基因的生物样品的分数(350)。
在一些实施例中，对于每个突变基因，方法(300)可以确定在平均肿瘤突变负荷与包含突变基因的生物样品的分数之间的相关系数(360)。
在一些实施例中，方法(300)可以基于相关系数(370)确定突变基因是否是过客基因。较高的相关系数指示特定基因更可能在具有较高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变(例如，过客基因)，而较低的相关系数指示特定基因更不可能在具有较高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变(例如，非过客基因)。
在一个可替代的实施例中，方法(300)还可以包括生成被鉴定为过客基因的突变基因的列表。在方面优选的实施例中，该列表可以代表关于所选疾病的免疫原性概况。
在图4中示出的一些实施例中，公开了用于选择用于癌症治疗的患者的方法(400)，该方法包括确定存在于患有疾病的患者的肿瘤样品中的多个过客基因(410)。
在一些实施例中，方法(400)可以将多个过客基因与关于疾病的免疫原性概况进行比较(420)。在一个优选的实施例中，可以通过执行包括以下的步骤来生成免疫原性概况：接收遗传序列数据，其中所述遗传序列数据包含多个基因，并且源自从具有多种疾病类型的受试者中收集的多个生物样品，对于多个生物样品各自鉴定多个突变基因，其中每个突变基因包含具有至少一个非同义体细胞突变的遗传序列，对于每种疾病类型，基于每个生物样品中的突变基因数目，确定关于每个生物样品的肿瘤突变负荷，对于每个突变基因和每种疾病类型，基于每个生物样品中确定的突变基因数目，确定多个生物样品中的多个突变基因的平均肿瘤突变负荷，对于每个突变基因，确定包含突变基因的生物样品的分数，确定在平均肿瘤突变负荷和包含突变基因的生物样品的分数之间的相关系数。在一些实施例中，突变的基因可以基于相关系数确定为过客基因。较高的相关系数指示特定基因更可能在具有较高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变(例如，过客基因)，而较低的相关系数指示特定基因更不可能在具有较高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变(例如，非过客基因)。
可以生成被鉴定为过客基因的突变基因的列表，其中所述列表代表关于所选疾病的免疫原性概况。在一个优选的实施例中，基于每个生物样品中的突变基因数目，确定关于每个生物样品的肿瘤突变负荷，可以包括将每个患者样品中的突变基因数目相加。在一个优选的实施例中，基于每个生物样品中确定的突变基因数目，确定多个生物样品中的多个突变基因的平均肿瘤突变负荷，可以包括将来自每个患者样品的肿瘤突变负荷相加，并且除以关于每种疾病类型的患者样品数目。
在一些实施例中，PGI可以用于鉴定关于特定癌症的过客基因，然后使用过客基因的TMB，可以鉴定其为特定治疗的响应者的患者，所述特定治疗例如但不限于抗PD-1或抗PD-1与另一种癌症治疗剂的组合。过客基因的TMB还可以用于鉴定对其他癌症抗体治疗的响应者，所述其他癌症抗体治疗例如但不限于抗CD20(慢性淋巴细胞性白血病)、抗HER2(乳腺癌)、抗EGFR(结肠直肠癌和头颈癌)、抗CD19(B细胞癌)和抗CD20(淋巴瘤)、或抗体治疗和另一种癌症治疗剂的组合。在一些实施例中，其他癌症治疗剂可以是化学疗法、免疫调节剂(例如，第二抗体、细胞因子)、放射或手术。
在一些实施例中，将多个过客基因与关于疾病的免疫原性概况进行比较，可以包括确定多个突变基因与概况中的突变基因列表之间的匹配数目。
在一些实施例中，如果多个过客基因匹配关于疾病的免疫原性概况(430)，则方法(400)可以将患者鉴定为用于免疫疗法的候选者。
在一些实施例中，如果多个过客基因不匹配关于疾病的免疫原性概况(440)，则方法(400)可以将患者鉴定为并非用于免疫疗法的候选者。
在一个可替代的实施例中，方法(400)还可以包括如果患者被鉴定为用于免疫疗法的候选者，则使患者参加免疫治疗程序。
所公开的免疫疗法可以与其他抗体或其抗原结合片段以及其他抗癌疗法组合使用。组合疗法可以同时或序贯施用。在一些实施例中，两种或更多种疗法可以连同药学上可接受的载体一起配制，导致药物组合物。在一些实施例中，两种或更多种疗法个别地与药学上可接受的载体配制，导致两种或更多种药物组合物。如本领域技术人员众所周知的，“药学上可接受的”意指材料或载体，其被选择以最小化活性成分的任何降解，并且最小化受试者中的任何不利副作用。载体的例子包括二肉豆蔻酰基磷脂酰(DMPC)、磷酸盐缓冲盐水或多囊脂质体。例如，PG:PC:胆固醇:肽或PC:肽可以用作本发明中的载体。其他合适的药学上可接受的载体及其制剂在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第19版)编辑A.R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA 1995中描述。通常，在制剂中使用适当量的药学上可接受的盐，以致使制剂等渗。药学上可接受的载体的其他例子包括但不限于盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。溶液的pH可以为约5至约8、或约7至约7.5。进一步的载体包括持续释放制剂，例如含有该组合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质为成形制品的形式，例如薄膜、支架(其在血管成形术操作过程中植入血管中)、脂质体或微粒。对于本领域技术人员显而易见的是，取决于例如施用途径和待施用组合物的浓度，某些载体可能是更优选的。这些最通常是用于向人施用药物的标准载体，包括溶液如无菌水、盐水以及在生理pH下的缓冲溶液。
药物组合物还可以包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂等等，只要不损害本发明的免疫疗法的预期活性。药物组合物还可以包括一种或多种活性成分(除本发明的组合物之外)，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等等。取决于是需要局部治疗还是需要全身治疗、以及待治疗的区域，药物组合物可以以多种方式进行施用。
肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、以及可注射有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发性油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)等等。也可以存在防腐剂及其他添加剂、例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等等。
用于眼部施用的制剂可以包括软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药物载体、水性、粉末或油性基质，增稠剂等等可能是必需的或期望的。
用于经口施用的组合物包括粉末或颗粒、在水性介质或非水介质中的悬浮液或溶液、胶囊、小药囊或片剂。增稠剂、调味料、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可能是期望的。一些组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐施用，所述盐通过与以下反应形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸，或无机碱如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾，以及有机碱如单、二、三烷基胺和芳基胺以及取代的乙醇胺。
适合于可注射用途的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，该组合物可以是用于临时制备此类无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。通常，最终的可注射形式应该是无菌的，并且应该有效地流动用于容易的可注射性。药物组合物在制造和贮存条件下应该是稳定的；因此，优选地应该针对微生物如细菌和真菌的污染作用进行防腐。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
例如，可以制备可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以采用适当的液体载体、悬浮剂等等。还包括的是固体形式制剂，其预期在使用前不久转变为液体形式制剂。
肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、以及可注射有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发性油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)等等。也可以存在防腐剂及其他添加剂、例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等等。
本发明的药物组合物可以是适合于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉、漱口剂、漱口液等等。进一步地，该组合物可以是适用于透皮设备中的形式。这些制剂可以经由常规加工方法，利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐进行制备。例如，通过将亲水性材料和水连同约5重量％至约10重量％的化合物混合，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏，来制备乳膏或软膏。
在适合于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选地与以较少比例的具有任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不对皮肤产生明显的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的施用和/或可以有助于制备所需组合物。这些组合物可以以各种方式例如作为透皮贴剂、斑点、软膏进行施用。
本发明的药物组合物可以是适合于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔融的载体混合，随后为冷却和在模具中成形，可以方便地形成栓剂。
除上述载体成分之外，上述药物制剂还可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂，以致使制剂与预期接受者的血液等渗。含有公开的免疫疗法的组合物和/或其药学上可接受的盐也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。
施用的确切剂量和频率取决于具体公开的肽，公开的制备方法的产物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其水合物，其溶剂化物，其多晶型物或其立体化学异构形式；待治疗的特定状况和待治疗的状况的严重程度；对剂量施用于其的受试者的医疗史特异性的各种因素，例如特定受试者的年龄；重量、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其他用药；如本领域技术人员众所周知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的应答和/或根据开出所述组合物的医生的评估，所述有效每日量可以降低或增加。
取决于施用模式，药物组合物将包含按重量计0.05至99％，优选按重量计0.1至70％，更优选按重量计0.1至50％的活性成分，以及按重量计1至99.95％，优选按重量计30至99.9％，更优选按重量计50至99.9％的药学上可接受的载体，所有百分比都基于组合物的总重量。
在一个示例性实施例中，一些或所有方法和系统可以在一个或多个计算机上实现，所述计算机例如如图10中所示且在下文描述的计算机(1001)。在一些实施例中，公开的方法和系统可以利用一个或多个计算机，以在一个或多个位置执行一种或多种功能。图10显示了示出了用于执行所公开的方法的示例性操作环境的方框图。这个示例性操作环境仅是操作环境的一个例子，并且不预期暗示关于操作环境体系结构的使用范围或功能性的任何限制。操作环境也不应被解释为具有关于示例性操作环境中所示的任何一个组件或组件组合的任何依赖性或要求。
在一些实施例中，本方法和系统可以与众多其他通用或专用计算系统环境或配置一起操作。可以适合于与该系统和方法一起使用的众所周知的计算系统、环境和/或配置的例子包括但不限于个人计算机、服务器计算机、膝上型设备和多处理器系统。另外的例子包括机顶盒、可编程消费电子产品、网络PC、小型计算机、大型计算机、包含上述任何系统或设备的分布式计算环境等等。
在一些实施例中，可以通过软件组件来执行所公开的方法和系统的处理。可以当由一个或多个计算机或其他设备执行的计算机可执行指令(例如程序模块)的一般上下文中描述所公开的系统和方法。一般地，程序模块包括计算机代码、例行程序、程序、对象、组件、数据结构等，其执行特定任务或实现特定抽象数据类型。所公开的方法也可以在基于网格且分布式的计算环境中实践，其中任务由通过通信网络链接的远程处理设备执行。在分布式计算环境中，程序模块可以位于包括存储器存储设备的本地和远程计算机存储介质两者中。
进一步地，本领域的技术人员将了解，本文公开的系统和方法可以经由以计算机1001形式的通用计算设备来实现。计算机1001的组件可以包括但不限于一个或多个处理器1003，系统存储器1012和系统总线1013，其将各种系统组件包括一个或多个处理器1003联接到系统存储器1012。系统可以利用并行计算。
系统总线1013代表几种可能类型的总线结构中的一种或多种，包括存储器总线或存储器控制器、外围总线、加速图形端口、或使用各种总线体系结构中的任一种的局部总线。总线1013以及本说明书中指定的所有总线也可以在有线或无线网络连接上实现，并且子系统中的每一个，包括一个或多个处理器1003、大容量存储设备1004、操作系统1005、PGI软件1006、PGI数据1007、网络适配器1008、系统存储器1012、输入/输出接口1010、显示适配器1009、显示设备1011和人机接口1002，可以包含在物理上分开的位置处的一个或多个远程计算设备1014a,b,c内，通过这种形式的总线连接，实际上实现完全分布式系统。
计算机1001通常包括各种计算机可读介质。示例性可读介质可以是可通过计算机1001访问的任何可用介质，并且例如包括且不限于易失性和非易失性介质、可移除和不可移除介质两者。系统存储器1012包括以易失性存储器(例如，随机存取存储器(RAM))、和/或非易失性存储器(例如，只读存储器(ROM))形式的计算机可读介质。系统存储器1012通常含有数据例如PGI数据1007和/或程序模块例如操作系统1005和PGI软件1006，其可通过一个或多个处理器1003立即访问和/或目前在所述一个或多个处理器上操作。PGI数据1007可以包括读取覆盖数据和/或预期的读取覆盖数据。
在一些实施例中，计算机1001还可以包括其他可移除/不可移除、易失性/非易失性计算机存储介质。例如，图10示出了大容量存储设备1004，其可以对于计算机1001提供计算机代码、计算机可读指令、数据结构、程序模块及其他数据的非易失性存储。例如且不意欲是限制性的，大容量存储设备1004可以是硬盘、可移除磁盘、可移除光盘、磁带盒或其他磁存储设备、闪存卡、CD-ROM、数字通用光盘(DVD)或其他光存储器、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电可擦可编程只读存储器(EEPROM)等等。
任选地，任何数目的程序模块可以存储在大容量存储设备1004，包括例如操作系统1005和PGI软件1006上。操作系统1005和PGI软件1006各自(或其某一组合)可以包括编程元件和PGI软件1006。PGI数据1007也可以存储在大容量存储设备1004上。PGI数据1007可以存储在本领域已知的一个或多个数据库中的任一个中。此类数据库的例子包括
Figure BDA0002417449010000231
Figure BDA0002417449010000232
Access、
Figure BDA0002417449010000233
SQL Server、
Figure BDA0002417449010000234
mySQL、PostgreSQL等等。数据库可以集中化或分布在多重系统上。
在一个可替代的实施例中，用户可以经由输入设备(未示出)将命令和信息输入计算机1001内。此类输入设备的例子包括但不限于键盘、点击设备(例如“鼠标”)、麦克风、操纵杆、扫描仪、触觉输入设备(例如手套)及其他身体覆盖物等等。这些及其他输入设备可以经由人机接口1002连接到一个或多个处理器1003，所述人机接口联接到系统总线1013，但可以通过其他接口和总线结构例如并行端口、游戏端口、IEEE 1394端口(也称为Firewire端口)、串行端口或通用串行总线(USB)连接。
在一个可替代的实施例中，显示设备1011还可以经由接口如显示适配器1009连接到系统总线1013。考虑计算机1001可以具有多于一个显示适配器1009，并且计算机1001可以具有多于一个显示设备1011。例如，显示设备可以是监视器、LCD(液晶显示器)或投影仪。除显示设备1011之外，其他输出外围设备可以包括组件如扬声器(未示出)和打印机(未示出)，其可以经由输入/输出接口1010连接到计算机1001。方法的任何步骤和/或结果可以以任何形式输出到输出设备。此类输出可以是任何形式的视觉表示，包括但不限于文本、图形、动画、音频、触觉等等。显示器1011和计算机1001可以是一个设备的部分或分开的设备。
计算机1001可以使用与一个或多个远程计算设备1014a,b,c的逻辑连接，在网络环境中操作。例如，远程计算设备可以是个人计算机、便携式计算机、智能电话、服务器、路由器、网络计算机、对等设备或其他公共网络节点等等。可以经由网络1015如局域网(LAN)和/或一般广域网(WAN)，在计算机1001与远程计算设备1014a,b,c之间进行逻辑连接。此类网络连接可以是通过网络适配器1008。网络适配器1008可以在有线环境和无线环境两者中实现。此类联网环境在住宅、办公室、企业范围的计算机网络、内联网和因特网中是常规且平常的。
为了说明的目的，应用程序和其他可执行程序组件例如操作系统1005在本文中作为离散的方框示出，尽管认识到此类程序和组件在不同时间驻留在计算设备1001的不同存储组件中，并且由计算机的一个或多个处理器1003执行。在一个方面，PGI软件1006和/或PGI数据1007的至少一部分可以在计算设备1001、远程计算设备1014a,b,c和/或其组合上存储和/或执行。因此，PGI软件1006和/或PGI数据1007可以在云计算环境内操作，由此可以在网络1015(例如，因特网)上执行对PGI软件1006和/或PGI数据1007的访问。此外，在一个方面，PGI数据1007可以在计算设备1001、远程计算设备1014a,b,c和/或其组合中的一个或多个之间同步。
PGI软件1006的实现可以存储在某种形式的计算机可读介质上或跨越某种形式的计算机可读介质传送。所公开的任何方法均可由计算机可读介质上包含的计算机可读指令来执行。计算机可读介质可以是可由计算机存取的任何可用介质。举例而言并且不意味着限制，计算机可读介质可包括“计算机存储介质”和“通信介质”。“计算机存储介质”包括以用于存储诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据等信息的任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移动和不可移动介质。示例性计算机存储介质包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪存或其他存储器技术、CD-ROM、数字通用盘(DVD)或其他光存储器、磁带盒、磁带、磁盘存储器或其他磁存储设备，或可用于存储所需信息并且可由计算机存取的任何其他介质。
所述方法和系统可以采用人工智能技术，例如机器学习和迭代学习。此类技术的实例包括但不限于专家系统、案例推理、贝叶斯网络(Bayesian networks)、基于行为的人工智能、神经网络、模糊系统、进化计算(例如遗传算法)、群体智能(例如蚂蚁算法)和混合智能系统(例如通过神经网络生成的专家推理规则或来自统计学习的产生式规则)。
除非另有明确说明，否则决非旨在将本文阐述的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求实际上没有列举其步骤所遵循的顺序，或者在权利要求或说明书中没有另外特别说明将步骤限于特定顺序的情况下，其决非旨在在任何方面都可以推断出顺序。这适用于任何可能的非明确的解释基础，包括：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；从语法组成或标点符号中得出的简单含义；说明书中描述的实施方案的数量或类型。
提供下述实例，以更详细地描述本公开内容。它们预期说明而不是限制本公开内容。
实例1
过客基因指数
过客基因指数(PGI)方法涉及按癌症类型框并的所有TCGA样品，并且对于框确定突变基因的中位数。通过将实体瘤与血液来源的配对物或正常实体配对物进行比较，突变仅限于非沉默的体细胞突变，除了急性髓样白血病之外，在所述急性髓细胞白血病中，血液来源的肿瘤与正常实体组织进行比较。突变概况被构建为二进制矩阵，使得如果对应于基因的任何基因座在该患者中具有突变，则将二进制位设为1。PGI对于每个基因Xi计算为具有基因Xi突变的样品分数与每种癌症类型中的突变基因的中位数之间的皮尔逊相关性。在计算相关性之前，将无限小量的均匀分布的噪声加入具有突变的样品分数中，以避免具有所有零项目的问题。
实例2
关于驱动基因和过客基因肿瘤突变负荷的Z得分
关于驱动/过客TMB的Z得分方法涉及下述。为了计算关于TMB的z得分，首先使用1000个相等大小的随机选择基因集合确定TMB的背景分布。然后将突变的驱动基因/过客基因的数目与背景分布进行比较，以计算z得分，指示该数目与背景均值有多少标准偏差。驱动基因已于2015年1月22日从COSMIC癌症基因普查下载，并且过客基因被定义为通过衍生自TCGA数据的PGI排名前n个的基因。
实例3
过客基因肿瘤突变负荷和免疫疗法响应性
为了计算过客基因指数(PGI)，汇编来自跨越20种TCGA肿瘤类型的6,685个样品的非沉默体细胞突变的列表。通过将肿瘤基因组与种系例如来自系统患者的血液来源的正常样品的那种进行比较，来确定体细胞突变。改变基因的中位数/样品范围从急性髓样白血病中的9到皮肤的皮肤黑素瘤中的289，代表最低和最高突变率癌症之间超过32倍的差异(图5)。这与以前的观察一致：由于暴露于环境诱变剂，皮肤和肺癌样品具有最高的突变率。图5显示了在6,685个TCGA癌症外显子组中的非沉默体细胞突变数目/样品。
本研究中包括的20种癌症类型为膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺浸润性癌(BRCA)、宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(CESC)、结肠/直肠腺癌(CORE)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾脏肾透明细胞癌(KIRC)、肾脏肾乳头状细胞癌(KIRP)、急性髓样白血病(LAML)、肝脏肝细胞癌(LIHC)、脑低级别神经胶质瘤(LGG)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、前列腺腺癌(PRAD)、皮肤的皮肤黑色素瘤(SKCM)、胃腺癌(STAD)、甲状腺癌(THCA)和子宫内膜的子宫内膜样癌(UCEC)。
假设更多的过客基因突变将在具有更高总体突变率的癌症类型中积累，并且每种癌症类型中的改变基因的平均数目/样品可以是该癌症类型中的过客突变的可能性的替代物。关于每个基因Xi的PGI定义为具有基因Xi变体的样品百分比与每种癌症类型中的改变基因的平均数目/样品之间的相关性。更高的PGI得分指示特定基因更可能在具有更高总体突变频率的癌症类型中获得体细胞突变。过客基因显示两个变量的强线性关系，而在规范的癌症基因例如TP53、PIK3CA和KRAS中观察到弱关联(图6)。图6示出了关于每种癌症类型中具有基因变体的患者分数(y轴)和总突变基因的平均数目(x轴)的散点图。顶部行显示了顶部过客基因中的强线性关系(MUC16 r＝0.979；ADAM2 r＝0.972；COL5A2 r＝0.968)，并且底部行显示了规范的癌症基因中2个变量的弱关联(TP53 r＝0.301；PIK3CA r＝0.120；KRAS r＝0.222)。
排名在PGI顶部的基因富含因过度过客突变而已知的基因家族，例如非常大的蛋白(>4,000个氨基酸)、跨越大基因组基因座(>1Mb)的基因、具有低表达水平的基因和具有晚期DNA复制时间的基因。这些基因家族的累积分布函数(CDF)显示在PGI>0.7时的急剧上升趋势，而癌症体细胞突变目录(COSMIC)癌症基因普查(CGC)中的驱动基因分布更均匀(图7)。图7示出了关于癌症驱动基因及其他各种基因群沿着PGI量表的富集。虚线(上方)显示了以不同PGI的基因的分数，并且垂直线(下方)指示各个基因的排名。使用两个样品的Kolmogorov-Smirnov检验来检验与癌症基因分布相比，各组基因分布的差异。两样品柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验显示，与CGC基因的那种相比，过客基因家族的排名分布中的显著差异(关于大蛋白的p＝8.3×10-19；关于基因组基因座>1Mb的p＝2.9×10-12；关于低表达的p＝6.4×10-35；关于晚期复制的p＝2.7×10-29)。当样品按突变率(而不是癌症类型)进行分组用于计算PGI时，观察到相似的结果。尽管一些CGC基因也具有较高的PGI得分，但它们尚未就其顶部改变的TCGA癌症类型进行验证。例如，KDR(激酶插入结构域受体)在黑色素瘤中具有最高的突变率(SKCM中的14％)，但KDR仅因其在非小细胞肺癌和血管肉瘤中的因果关系而已知。类似地，对于顶部的30个CGC基因，我们也没有看到在最高改变的癌症类型中的任何验证病例。相比之下，具有最低PGI的30个CGC驱动基因中的16个在其相应的改变的癌症类型中得到验证(图8)。图8显示了低PGI CGC基因更可能在改变的癌症类型中得到验证。图8显示了最高(左)和最低(右)的PGI CGC基因，及其具有突变样品的最高百分比(>2％)的相应癌症类型。标有星号的首字母缩写词是关于基因通过CGC验证的癌症类型。最高PGI CGC基因中的癌症无一得到验证，并且最低PGI CGC基因中的16/30个癌症类型得到验证。
PGI被用作选择过客基因的度量，并且使用所选过客基因的肿瘤突变负荷(TMB)来分层更可能响应免疫疗法的患者群组。为了证实这种方法，将局部免疫细胞溶解活性和T细胞受体(TCR)读数计数用作免疫原性的替代物，并且测试TCGA数据中的高TMB和低TMB患者之间是否存在任何免疫原性差异。对于每个患者，以3种不同的方法计算TMB，即(i)常规总TMB、(ii)通过驱动基因的TMB、以及(iii)通过过客基因的TMB。为了定量细胞溶解活性，我们采用了简单的基于RNA的度量，其基于两种关键细胞溶解效应物，颗粒酶A(GZMA)和穿孔素(PRF1)的基因表达水平。发现细胞溶解活性在7种不同癌症类型(结肠腺癌，p<4.6x10-11；乳腺浸润性癌，p<5.0x10-4；肺腺癌，p<7.7x10-4；子宫内膜的子宫内膜样癌，p<9.9x10-4；宫颈鳞状细胞癌，p<2.2x10-3；肺鳞状细胞癌，p<5.7x10-3；前列腺腺癌，p<2.1x10-2)中的高和低过客TMB患者之间显著不同(通过曼怀二氏U检验p<0.05)，并且与在相应的癌症类型中使用总TMB和驱动基因TMB的那些相比，差异更显著(图9A)。
TCR负责肽-MHC复合物的识别，并且其多样性与外源或突变的蛋白质，例如来自癌细胞的新抗原的数目直接相关。使用TCGA RNA-seq数据执行TCRβ储库分析，并且比较高和低过客TMB患者之间的TCRβ读取计数。如图9B中所示，检测到的TCRβ读数计数数目在8种不同的癌症类型中的高和低过客TMB患者之间显著不同(子宫内膜的子宫内膜样癌，p<3.210-6；结肠腺癌，p<4.5 10-6；宫颈鳞状细胞癌，p<2.4 10-3；乳腺浸润性癌，p<7.3 10-3；皮肤的皮肤黑色素瘤，p<9.2 10-3；肺腺癌，p<1.5 10-2；卵巢浆液性囊腺癌，p<2.7 10-2；前列腺腺癌，p<3.8 10-2)。与细胞溶解活性中的观察一致，与使用总TMB和驱动TMB的那些相比，TCRβ差异在由过客TMB分开的组之间更显著。
最后，进行测试以查看TCGA数据中是否存在与TMB相关的存活优点。在宫颈和肺鳞状细胞癌(CESC和LUSC)中，尽管并非统计学显著的，但总TMB显示与更好的存活结果的正相关趋势，而驱动TMB与更差的预后相关(图9C)。图9C示出了通过以下的突变负载分开的患者群组的临床结果：(i)所有基因，(ii)驱动基因，以及(iii)皮肤的皮肤黑色素瘤(SKCM)、宫颈鳞状细胞癌(CESC)和宫颈内腺癌中的过客基因，并且肺鳞状细胞癌(LUSC)仅在由过客TMB而不是总/驱动TMB分开的患者群组中产生明显的存活差异。在高/低总/过客TMB组之间，SKCM显示患者存活中的显著差异。
仅当使用过客TMB时，在CESC和LUSC两者中，高和低TMB患者组之间的存活结果差异是统计学显著的。在皮肤的皮肤黑色素瘤(SKCM)中，使用过客和总TMB两者的患者分层均显示在存活曲线中的相似的显著分离，指示存在非常少的或不存在驱动基因突变，其强烈影响黑色素瘤中的免疫原性抑制。使用转移性黑色素瘤中的CTLA-4阻断的独立数据集，通过突变负荷将110个患者分为相等大小的两个组。使用200个过客基因的TMB的分层，将所选患者组的临床受益率从基线的24.55％改善到36.36％(费希尔精确检验p＝0.0035)。使用总TMB的患者分层产生临床利益中的相同改善，进一步确证了使用TCGA数据在细胞溶解活性、TCR检测和关于黑素瘤的存活优点中的观察。
图11显示了抗PD1 1期临床研究中的患者群组的TMB。实心圆、实心正方形和实心三角形分别指示具有部分应答(PR)、稳定疾病(SD)和进行性疾病(PD)的患者。空心形状显示关于各个患者的数据，并且实心形状显示每个PR/SD/PD组的平均值。总TMB显示为突变基因的总数目(左y轴)，且驱动/过客TMB以z得分显示(右y轴)。PR相对于PD和PR相对于PD+SD两者在过客TMB中均显示统计学显著差异，不变的是所使用的顶部(50/100/1000)过客基因的数目。PR组在总TMB或驱动TMB中没有产生明显差异。
实例4
过客基因肿瘤突变负荷和临床免疫疗法应答
为了评估各种恶性肿瘤对免疫疗法的临床应答，来自针对PD-1(程序性死亡-1)的单克隆人抗体的1期研究的体细胞突变数据作为单一疗法使用，以及与其他抗癌疗法组合使用。总之，可从74个患有晚期恶性肿瘤的患者中获得临床应答数据(具有部分应答的n＝8；具有稳定疾病SD的n＝29；具有进行性疾病PD的n＝37)。总TMB表示为突变基因的总数目，并且驱动/过客TMB以z得分表示，以便对于患者的总TMB归一化。通过使用相等大小的随机选择基因，将突变的驱动/过客基因的数目与背景分布进行比较，来计算Z得分。较高的z得分指示，尽管总TMB背景，但所选驱动/过客基因集合中较高的突变负荷。驱动TMB的总TMB和z得分并未将PR与其他患者组区分开，而与PD或PD+SD患者组中的那些相比，PR患者中的过客TMB z得分显著更高。结果在使用顶部50、100、500(图12)和1000个过客基因计算的TMB中是一致的。
序列表
<110> Regeneron
<120> 用于其肿瘤携带高过客基因突变负荷的患者的免疫治疗方法
<130> 37595.0015P1
<150> 62/560,955
<151> 2017-09-20
<160> 217
<170> PatentIn version 3.5
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Phe Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Gly Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Asn
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Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Tyr Tyr Tyr Asp Thr Ser Asp Tyr Trp Thr Phe Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
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Gly Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Asn
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<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Ile Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Ala Arg Pro Gly His Trp Asn Tyr Phe Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ile Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Arg Asp Ile His Cys Ser Ser Thr Arg Cys Tyr Gly Met Asp Val Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Asn Glu
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Thr Thr Asp Gln Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Gly Ala
100 105 110
Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
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Ser Ser
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 13
Gln Met Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val Tyr Gly Gly Ser Leu Asn Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Asn Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Ile Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Glu Gly Leu Leu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
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Thr Val Ser Ser
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Asp
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Thr
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Thr Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Ser Met Ser Tyr Asn Gly Asn Asn Tyr Tyr Asn Pro Ser
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Leu Lys Ser Arg Val Ala Ile Ser Ala Gly Thr Ser Gln Lys Gln Phe
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Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr His
85 90 95
Cys Ala Arg His Leu Gly Tyr Asn Gly Asn Trp Tyr Pro Phe Asp Phe
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 17
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Asn Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Lys Asp Ile Ser Ile Thr Gly Thr Leu Asp Ala Phe Asp Val Trp
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ile Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ile Trp Ser Asp Gly Asp Ser Glu Tyr Asn Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Asp Leu Glu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg
100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Asp Gly Lys Thr Val Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Trp Gln Tyr Leu Ile Glu Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 24
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
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100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Trp Thr Gly Gly Arg Ser Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Arg Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Val Thr Phe Arg Asn Phe
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65 70 75 80
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115 120
<210> 31
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Arg Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Trp Ser Asn Val Lys Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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100 105 110
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115
<210> 35
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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115
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Glu Asp Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ile Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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100 105 110
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115 120
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ala Leu His Asp Tyr
20 25 30
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115 120
<210> 39
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 39
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Thr
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<210> 40
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
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100 105 110
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115
<210> 41
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 41
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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100 105
<210> 43
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 43
Gln Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr
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115 120 125
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<210> 45
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 45
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 46
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 47
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ile Ser Asn
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Asn Phe Phe Tyr Thr Gly Ala Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Tyr Asn Arg Asn Tyr Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Ala Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Gly Tyr Cys Ser Ser Pro Thr Cys Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Phe
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 50
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 50
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Phe Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 51
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser
50 55 60
Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Thr Asn Leu Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Pro Glu Phe Thr Ser Ser Ser Trp Ala Leu Tyr Tyr
100 105 110
Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 52
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 52
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Ser Thr
20 25 30
Tyr Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro
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Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105
<210> 53
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Asp Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Trp Asn Trp Gly Ser Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 54
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 54
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 55
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 56
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Met Tyr Ser
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100 105 110
<210> 57
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 57
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 58
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
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100 105
<210> 59
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 59
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val His Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Asp Tyr Tyr Asn Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 60
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 61
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Pro Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Ile Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 62
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 63
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Arg Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Thr Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Ile Asn Phe Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Glu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 64
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 65
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 65
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Glu Phe
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Met Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Asp Phe Arg Ser Ser Tyr Glu Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 66
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
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Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 67
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 67
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
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<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 68
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1 5 10 15
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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100 105 110
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115 120 125
Ser Ser
130
<210> 70
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
<210> 71
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr
20 25 30
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100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 72
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 72
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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35 40 45
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50 55 60
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Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 73
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 74
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 74
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
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Asp Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 75
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Leu Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Thr Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Trp Asn Ser Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 76
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Ala Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 77
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 78
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Thr
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 79
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Ile Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Arg Gly Leu Phe Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 81
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ile Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Lys Val Ala Ala Ala Asn Asn Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 82
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Lys Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gly Glu Val Glu Tyr Ser Ser Ser Asn Tyr Asn Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 84
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 85
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe His Asn Phe
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Gly Ser Gly Thr Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Tyr Asp Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 86
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ser
85 90 95
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100 105
<210> 87
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Asn Ile Trp Ser Gly Tyr Tyr Ala Ala Tyr Tyr Phe
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 88
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 88
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Val Gln Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 89
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 89
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Asn Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ala Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Ile Trp Asn Gly Tyr Tyr Gln Glu Lys Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 91
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Ile Ser Thr Trp Trp Phe Ala Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 92
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 92
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 94
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 95
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Val Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Asp Thr Ile Phe Pro Ser Tyr Pro Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 96
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 96
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ile Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 97
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 97
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Thr Leu Ile Tyr Trp Asn Glu Asn Lys His Tyr Ser Pro Ser
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65 70 75 80
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85 90 95
Cys Val His Arg Gly Trp Leu Gly Ala Ile Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 98
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 98
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 99
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 99
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
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Ala Lys Gly Thr Gly Gln Gln Val Asp Leu Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Ala
100 105 110
Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 100
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 100
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Gly Ile Ser Gly Ile Lys Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 101
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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100 105 110
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115 120
<210> 102
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Asn Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 103
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Lys Thr Gly Thr Gly Ile Thr Gly Tyr Ser Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Thr Asn
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Gly Asp Pro Ser Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 105
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Ser Tyr Ser Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ser Leu Asp Ile Met Ala Thr Val Gly Gly Leu Phe Ala Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Arg Asp Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asn Tyr
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Asn Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
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Val Ser Ser
130
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 108
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Glu Ile Ser His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
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Arg Asp Glu Glu Leu Glu Phe Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 107
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 109
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 110
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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85 90 95
Thr Lys Glu Ser Thr Thr Gly Thr Tyr Ser Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 111
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Leu Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 112
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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<211> 107
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 113
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 121
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 114
Gln Glu His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Leu Trp Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Ala Arg Gly Arg Gly Ala Pro Gly Ile Pro Ile Phe Gly Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Ala Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 116
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
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Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu His Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
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Ser Ser
130
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 117
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 118
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 118
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Gln Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Thr Lys Lys Tyr Ala His Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Ile Leu Ser Ser Leu Ile Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Glu Asp Trp Asn Phe Gly Ser Trp Phe Asp Ser Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 119
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Leu Val His Gly
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Ile Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Gln Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Phe Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr His Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 120
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 120
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Thr Gly Thr Thr Lys Tyr Ile Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Thr Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Gly Ser Trp Phe Asp Thr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 121
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 121
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Pro Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr His Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Arg
100 105 110
<210> 122
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile His Trp His Gly Lys Arg Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 123
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<211> 115
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Gly Ser Asn
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115
<210> 127
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Ile Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 128
Glu Glu Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Gly Thr Asn
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 129
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 130
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met Pro Gly Ser
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50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Lys Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Gly Leu Gly Ser Phe Tyr Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 131
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 131
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Asn Phe Asn
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Gly Val Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Ala Pro
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 132
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val His Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Ser Asn Asn Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 133
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
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Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
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Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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<220>
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<400> 136
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 137
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 138
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 141
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly
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130
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 142
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 144
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 145
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Gly Thr Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 146
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 147
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 148
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 149
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 150
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 151
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 152
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 153
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115
<210> 154
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala
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115
<210> 155
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 155
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<211> 107
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 156
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100 105
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<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 157
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
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115 120 125
<210> 158
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 158
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ala Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 159
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1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp His Glu Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Leu Val
65 70 75 80
Val Leu Ala Met Ala Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala His Arg Asn Ile Glu Tyr Arg Arg Ser Tyr Phe Phe Asp Tyr
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 161
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Tyr
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 163
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 164
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 166
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 169
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 170
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 171
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 172
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 173
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 174
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Ala Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 175
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 176
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 177
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<211> 107
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 178
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 179
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<211> 108
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 180
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 181
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 182
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1 5 10 15
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100 105 110
<210> 183
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 183
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 184
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 184
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 185
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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<210> 186
<211> 107
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Ser Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 187
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 187
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Val Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Phe Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Arg Arg Leu Gly Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 188
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val His Ile Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Arg Asp Gly Pro Phe Lys Ile Ser Phe Phe Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 192
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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50 55 60
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Ser Tyr
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Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 194
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 195
Gln Val Gln Leu His Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 196
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<211> 108
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 198
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 199
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20 25 30
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100 105 110
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115
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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100 105
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 201
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 203
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Gly
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 204
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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100 105
<210> 205
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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<210> 207
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 207
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 208
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 209
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115 120
<210> 210
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 210
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105
<210> 211
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 211
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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115 120
<210> 212
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 212
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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100 105
<210> 213
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
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115 120
<210> 214
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 214
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr
100 105
<210> 215
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 215
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asn Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Ser Ser Thr Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Phe Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 216
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 216
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 217
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体：抗原结合结构域
<400> 217
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Gly Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asn Phe Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115

Claims (77)

1.一种用免疫疗法治疗癌症患者的方法，其包括
通过以下确定癌症患者是否为免疫疗法响应者，
确定患者的肿瘤的总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者基因型；以及
向分类为免疫疗法响应者的癌症患者施用免疫疗法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中生成背景分布包括从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中针对背景分布归一化总过客基因突变负荷包括生成z得分，所述z得分指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因。
5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因包括从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述过客基因指数包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞抑制受体的抑制剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PD1结合的抗体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述与PD1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)序列。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PDL1结合的抗体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述与PDL1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:122的HCVR序列和SEQ ID NO:123的LCVR序列。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
16.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与CTLA4结合的抗体。
17.根据权利要求1所述的方法，其中确定癌症患者是否是免疫疗法响应者还包括接收遗传序列数据，其中所述遗传序列数据包含多个基因，并且源自所述患者的肿瘤。
18.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞活化受体的活化剂。
19.根据权利要求1所述的方法，其中癌症患者患有皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺浸润性癌(BRCA)、宫颈鳞状细胞癌和子宫颈内腺癌(CESC)、结肠/直肠腺癌(CORE)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾脏肾透明细胞癌(KIRC)、肾脏肾乳头状细胞癌(KIRP)、急性髓样白血病(LAML)、肝脏肝细胞癌(LIHC)、脑低级别神经胶质瘤(LGG)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、前列腺腺癌(PRAD)、皮肤的皮肤黑色素瘤(SKCM)或胃腺癌。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述免疫疗法是cemiplimab、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗、IFN-α、IL-2或其组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症患者患有CSCC。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫疗法是cemiplimab。
23.一种用于选择用于免疫疗法的癌症患者的方法，其包括：
从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；以及
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中生成背景分布包括从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中针对背景分布归一化总过客基因突变负荷包括生成z得分，所述z得分指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其还包括将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因包括从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述过客基因指数包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
29.根据权利要求23-2328中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞抑制受体的抑制剂。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PD1结合的抗体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述与PD1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)序列。
32.根据权利要求30至31中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
34.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与PDL1结合的抗体。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述与PDL1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:122的HCVR序列和SEQ ID NO:123的LCVR序列。
36.根据权利要求34至35中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法还包含与LAG-3结合的抗体。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
38.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含与CTLA4结合的抗体。
39.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述免疫疗法包含T细胞活化受体的活化剂。
40.一种计算机可读介质，其包含适于使一个或多个计算设备执行以下的处理器可执行指令：
从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；以及
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
41.根据权利要求40所述的计算机可读介质，其中适于使一个或多个计算设备生成背景分布的所述处理器可执行指令包括：适于使一个或多个计算设备从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷的处理器可执行指令，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
42.根据权利要求40或41所述的计算机可读介质，其中适于使一个或多个计算设备针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷的所述处理器可执行指令包括：适于使一个或多个计算设备生成z得分的处理器可执行指令，所述z得分指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的计算机可读介质，其中所述处理器可执行指令还适于使一个或多个计算设备在总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约两个标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的计算机可读介质，其还包括适于使一个或多个计算设备将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因的处理器可执行指令。
45.根据权利要求44所述的计算机可读介质，其中适于使一个或多个计算设备将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因的所述处理器可执行指令包括：适于使一个或多个计算设备从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配的处理器可执行指令，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。
46.根据权利要求45所述的计算机可读介质，其中所述过客基因指数包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
47.根据权利要求40-46中任一项所述的计算机可读介质，其中所述癌症患者被分类为免疫疗法响应者，并且其中所述处理器可执行指令还适于使一个或多个计算设备推荐向所述癌症患者施用免疫治疗方案。
48.根据权利要求47所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用T细胞抑制受体的抑制剂。
49.根据权利要求47或48所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用与PD1结合的抗体。
50.根据权利要求49所述的计算机可读介质，其中所述与PD1结合的抗体至少包含SEQID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)序列。
51.根据权利要求49至50中任一项所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案还包括向所述患者施用与LAG-3结合的抗体。
52.根据权利要求51所述的计算机可读介质，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
53.根据权利要求47或48所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用与PDL1结合的抗体。
54.根据权利要求53所述的计算机可读介质，其中所述与PDL1结合的抗体至少包含SEQID NO:122的HCVR序列和SEQ ID NO:123的LCVR序列。
55.根据权利要求53至54中任一项所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案还包括向所述患者施用与LAG-3结合的抗体。
56.根据权利要求55所述的计算机可读介质，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
57.根据权利要求47或48所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用与CTLA4结合的抗体。
58.根据权利要求47所述的计算机可读介质，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用T细胞活化受体的活化剂。
59.一种装置，其包括：
一个或多个处理器；和
存储处理器可执行指令的存储器，当由所述一个或多个处理器执行时，所述处理器可执行指令使所述装置：
从癌症患者的肿瘤确定总过客基因突变负荷；
对于肿瘤的突变负荷生成背景分布；
针对所述背景分布归一化总过客基因突变负荷；以及
当总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约一个半标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
60.根据权利要求59所述的装置，其中当由一个或多个处理器执行时，使所述装置生成背景分布的处理器可执行指令包括：当由一个或多个处理器执行时，使所述装置从得自肿瘤的随机选择基因的多个样品确定突变负荷的处理器可执行指令，条件是每个样品中的随机选择基因的数目等于用于计算总过客基因突变负荷的过客基因数目。
61.根据权利要求59或60所述的装置，其中当由一个或多个处理器执行时，使所述装置针对背景分布归一化总过客基因突变负荷的所述处理器可执行指令包括：当由一个或多个处理器执行时，使所述装置生成z得分的处理器可执行指令，所述z得分指示偏离背景分布的平均值的标准偏差数目。
62.根据权利要求59至61中任一项所述的装置，其中当由所述一个或多个处理器执行时，所述处理器可执行指令使所述装置在总过客基因突变负荷大于背景分布平均值至少约两个标准偏差时，将所述癌症患者分类为免疫疗法响应者。
63.根据权利要求59至62中任一项所述的装置，其中当由一个或多个处理器执行时，所述处理器可执行指令还使所述装置将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因。
64.根据权利要求63所述的装置，其中当由一个或多个处理器执行时，使所述装置将所述肿瘤中的突变基因分类为过客基因的所述处理器可执行指令包括：当由所述一个或多个处理器执行时，使所述装置从肿瘤中选择突变基因，并且将突变基因与数据结构匹配的处理器可执行指令，所述数据结构包含根据过客基因指数确定的过客基因。
65.根据权利要求64所述的装置，其中所述过客基因指数包括在包含从癌症患者群组获得的突变基因的样品分数与癌症患者群组内的每种类型的肿瘤中的突变基因的中位数之间的相关系数。
66.根据权利要求59至65中任一项所述的装置，其中所述癌症患者被分类为免疫疗法响应者，并且当由一个或多个处理器执行时，所述处理器可执行指令使所述装置推荐向所述癌症患者施用免疫治疗方案。
67.根据权利要求66所述的装置，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用T细胞抑制受体的抑制剂。
68.根据权利要求66或67所述的装置，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用与PD1结合的抗体。
69.根据权利要求68所述的装置，其中所述与PD1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:21的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:22的轻链可变区(LCVR)序列。
70.根据权利要求68至69中任一项所述的装置，其中所述免疫治疗方案还包括向所述患者施用与LAG-3结合的抗体。
71.根据权利要求70所述的装置，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
72.根据权利要求66或67所述的装置，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用与PDL1结合的抗体。
73.根据权利要求72所述的装置，其中所述与PDL1结合的抗体至少包含SEQ ID NO:122的HCVR序列和SEQ ID NO:123的LCVR序列。
74.根据权利要求72至73中任一项所述的装置，其中所述免疫治疗方案还包括向所述患者施用与LAG-3结合的抗体。
75.根据权利要求74所述的装置，其中所述与LAG-3结合的抗体至少包含SEQ ID NO:93的HCVR序列和SEQ ID NO:94的LCVR序列。
76.根据权利要求66或67所述的装置，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用与CTLA4结合的抗体。
77.根据权利要求66所述的装置，其中所述免疫治疗方案包括向所述患者施用T细胞活化受体的活化剂。
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