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CN111018860B - 吡咯并三嗪类化合物及其应用 - Google Patents

吡咯并三嗪类化合物及其应用 Download PDF

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CN111018860B CN201811212157.5A CN201811212157A CN111018860B CN 111018860 B CN111018860 B CN 111018860B CN 201811212157 A CN201811212157 A CN 201811212157A CN 111018860 B CN111018860 B CN 111018860B
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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关疾病的药物中的用途。

Description

吡咯并三嗪类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪类结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关疾病的药物中的用途。
背景技术
基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶-组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDACs抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等。研究认为HDACs的亚型1-5以及7、9等抑制有助于肿瘤的治疗，HDAC6、8的抑制则有可能与此类化合物的毒性相关。
HDACs靶点是一类具有应用前景的抗肿瘤靶标，已有的HDACs抑制剂仍然未能完全满足临床需求，有待发现结构新颖、选择性的HDACs抑制剂用来预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病，特别是肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型、有效的HDACs抑制剂及其药学上可接受的盐。
本发明的技术方案如下：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA0000172130500000011
其中R1是羟基、或任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、巯基、氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)氨基、苯基、5或6元杂芳基；
R2是-L-R3，其中L是键、O、S、NR4；R3是芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基，每个芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基任选被一个或多个R6取代，R6选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、巯基、氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基、叔丁氧羰基；
其中R4选自氢、(C1-C6)烷基；
X是NH、NR7、O、S(O)n，R7选自(C1-C6)烷基，n的取值范围是0～2；
Q是芳基或杂芳基，其中芳基或芳杂基各自独立地任选被一个或多个R8取代，R8选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、巯基、(C1-C6)烷氧基；
其中，所述芳基是6-10元芳基；所述的杂芳基是五元或六元杂芳基，其中1-4个环原子是选自氧、氮、硫的杂原子，剩余环原子是碳；所述的杂环基含有5-10个环原子，其中1-4个环原子是选自氧、氮、硫的杂原子，剩余环原子是碳。
本发明的优选方案在于：
R1是羟基、或选自被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、苯基、噻吩基；
R2是-L-R3，其中L是键、O、S、NR4；R3是芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基，每个芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基任选被一个或多个R6取代，R6选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、甲氨基、叔丁氧羰基；
其中R4选自H、(C1-C6)烷基；
X是NH、NR7、O、S(O)n，R7选自甲基、乙基、丙基，n的取值范围是0～2；
Q是苯基、吡啶基；
其中，所述芳基是苯基；杂环基是哌啶基、吗啉基、哌嗪基；所述的芳杂基是吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
本发明的另一优选方案在于：
R1是羟基、或选自被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5选自氢、卤素；
R2是-L-R3，其中L是键、-NH；R3是下列的芳香环、杂环或取代的芳香环、取代的杂环：苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1，4-恶嗪-4-基，取代基选自甲基、乙基、叔丁基、1～2个卤素、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基；
X是NH、O、S(O)n，n的取值范围是0～2；
Q是苯基、吡啶基；
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-1)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-2)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-3)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-4)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-5)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-6)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-7)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-8)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-9)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-10)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-11)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-12)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-13)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-14)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-15)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-16)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-17)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-18)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-19)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-20)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-21)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-22)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-23)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-24)
N-羟基-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-25)
N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-26)
N-(2-氨基-4-甲基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-27)
N-(2-氨基-5-氰基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-28)
N-(2-氨基-5-苯基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-29)
N-(2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-30)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氧]甲基]苯甲酰胺(I-31)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-32)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]亚砜基]甲基]苯甲酰胺(I-33)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]砜基]甲基]苯甲酰胺(I-34)
N-(2-氨基苯基)-4-[[乙基[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-35)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-36)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4H-(1，4-恶嗪-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-37)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-哌啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-38)
N-(2-氨基苯基)-5-[[[4-(2-呋喃)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]吡啶甲酰胺(I-39)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(3-吡啶基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-40)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-41)
本发明的化合物制备方法如下：
方法一：
Figure BSA0000172130500000051
Figure BSA0000172130500000061
方法二：
Figure BSA0000172130500000062
方法三：
Figure BSA0000172130500000063
方法四：
Figure BSA0000172130500000064
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对HDAC1具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与上上述靶标有关的临床病症。与HDAC1有关的疾病可以是，但不限于：肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、直肠癌、结肠癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)、间皮瘤、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物对HDAC1抑制活性测定及结果
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对HDAC1的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。HDAC1通过纯化或直接购买试剂盒获得。
具体方法：在反应孔中加入酶，对照孔中加入反应缓冲液。在反应孔中加入溶解在DMSO中的样品，使用非接触式纳升级声波移液系统进行孵育。在每一个反应孔中加入相应的荧光底物旋转震荡。30℃密封孵育1-2h。加入含有TMP26的显色剂中止反应，产生荧光。使用EnVision多标记微孔板检测仪(Perkin Elmer)检测荧光强度(激发光：490nM，发射光：520nM)。显色达到稳定后读取端点数值。使用GraphPad Prism 4软件进行百分数(相对于DMSO对照组)以及半数抑制率的计算。
部分化合物对HDAC1抑制活性结果
Figure BSA0000172130500000071
Figure BSA0000172130500000081
(2)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
本实验采用CTG方法测定化合物对白血病细胞株HL60和K562、结肠癌细胞株HCT116、淋巴瘤细胞株HuT78等肿瘤细胞株的抑制作用。
实验方法：收集处于指数生长期的细胞进行活细胞计数。用各细胞相应培养基调整细胞悬液浓度。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板。以DMSO溶解各供试化合物为10mM或5mM储存液。然后分别用培养基稀释至10倍溶液，各2复孔。每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，最终配制药物浓度为5μM或20μM，DMSO终浓度分别为0.1％～0.5％(见化合物配制方法和加样设计：实验孔板加样设计)。置于37℃，5％CO2孵箱中培养72h。药物处理72h后，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2min，于室温放置10min后用Envision2104读板仪测定荧光信号值。细胞抑制率用公式：(1-Vsample/Vvehicle control×100％)计算。其中Vsample为药物处理组的平均值，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。
5μM浓度下化合物对四种肿瘤细胞株的抑制率％
Figure BSA0000172130500000082
Figure BSA0000172130500000091
具体实施方式
实施例1
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-1)
Figure BSA0000172130500000092
步骤a：1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1)的制备
一氯胺乙醚溶液的制备：在-25℃条件下，将氯化铵(8.00g，0.150mol)缓慢加入到乙醚(100mL)中，加入氨水(15mL)，在-10℃条件下，15min内缓慢滴加次氯酸钠溶液(100mL)，加完继续搅拌15min后停止反应，静置3min，迅速分出有机层，在-25℃条件下用无水硫酸镁干燥1h，此即为一氯胺的乙醚溶液。
将1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.00g，7.99mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在氮气保护下反应15min，加入溶有钠氢(1.20g，50.00mmol)的无水四氢呋喃悬浮液(45mL)，室温反应45min后，氮气保护，冰浴条件下，逐滴滴加上述新制备的一氯胺的乙醚溶液。2h后TLC显示反应结束。加入无水乙醇(1mL)淬灭过量的钠氢，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得淡黄色固体0.91g，产率：81.25％。重复操作数次，得淡黄色固体11.32g。mp：40-42℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.03-7.01(m，1H)，6.71(dd，J＝4.2Hz，2.0Hz，1H)，6.26(s，2H)，5.98(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，3.74(s，3H).
步骤b：1-(3-苯甲酰硫脲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2)的制备
将上述制备所得化合物1(9.90g，70.64mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，滴加苯甲酰基异硫氰酸酯(13.83g，84.77mmol)，室温反应10h，TLC显示反应结束。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚)，得白色固体16.12g，产率：75.23％。mp：159-161℃；ESI-MS m/z：326.0[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.90(s，1H)，11.93(s，1H)，7.99(d，J＝7.4Hz，2H)，7.71-7.66(m，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，2H)，7.20-7.18(m，1H)，6.89(dd，J＝4.2Hz，1.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝4.1Hz，3Hz，1H)，3.69(s，3H).
步骤c：2-巯基-4-羟基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3)的制备
将上述制备所得化合物2(15.20g，50.11mmol)溶于甲醇(400mL)中，分批加入甲醇钠(22.70g，420.21mmol)，室温反应3h后，TLC显示反应结束。调节pH至中性，浓缩后硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体6.52g，产率：77.83％。mp：＞280℃；ESI-MSm/z：166.0[M-H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.93(br.s，1H)，7.10-7.09(m，1H)，6.53(dd，J＝4.2Hz，1.7Hz，1H)，6.21(dd，J＝4.2Hz，2.5Hz，1H).
步骤d：4-[[(4-羟基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)硫]甲基]苯甲酸乙酯(4)的制备
在250mL茄形瓶中加入上述制备所得化合物3(6.00g，35.89mmol)，甲醇(400mL)，对氯甲基苯甲酸乙酯(7.13g，35.89mmol)，冰浴条件下反应3h后TLC显示反应结束。将反应液倒入水(70mL)中，乙酸乙酯萃取(60mL×5)，合并有机相，饱和食盐水(70mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体8.58g，产率：72.58％。mp：198-200℃；ESI-MS m/z：352.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.08(s，1H，-OH)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57-7.56(m，1H)，6.84(dd，J＝4.2Hz，1.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝4.2Hz，2.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤e：4-[[(4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)硫]甲基]苯甲酸乙酯(5)的制备
冰浴条件下，将上述制备所得化合物4(8.10g，24.59mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N，N-二乙基苯胺(11.01g，73.78mmol)，氮气保护，加热回流10h后TLC显示反应结束。减压蒸除大部分三氯氧磷，真空冷却至室温后，将反应物倒入冰水(400mL)中，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(60mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶1)，得白色固体7.10g，产率：83.01％。mp：106-108℃；ESI-MS m/z：370.0[M+Na]+；1H-NMR(300MHz DMSO-d6)δ(ppm)：8.19-8.20(m，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(dd，J＝4.6Hz，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝4.6Hz，2.5Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤f：4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6a)的制备
将上述制备所得5(400mg，1.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(1.91g，11.50mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(743mg，5.75mmol)和5-甲基-3-氨基吡唑(223mg，2.30mmol)，80℃下反应36h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体321mg，产率：68.33％。mp：200-202℃；ESI-MS m/z：431.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(br.s，1H)，10.62(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.59(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.42(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤g：4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7a)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6a(300mg，0.73mmol)和氢氧化钠(59mg，1.46mmol)，加入水(10mL)和乙醇(20mL)，60℃下反应12h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(5mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体262mg，产率：92.86％。mp：＞270℃；ESI-MS m/z：379.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(br.s，2H)，10.65(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66-7.65(m，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.60(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.41(s，2H)，2.22(s，3H).
步骤h：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-1)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(100mg，0.26mmol)、TBTU(93mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(31mg，0.29mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体28mg，产率：22.64％。mp：145-147℃；ESI-MS m/z：493.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，10.63(s，1H)，9.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.94-6.59(m，2H)，6.48(s，1H)，5.17(br.s，2H)，4.43(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例2
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-2)
Figure BSA0000172130500000121
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-2)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(150mg，0.39mmol)、TBTU(140mg，0.43mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(55mg，0.43mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体25mg，产率：12.98％。mp：147-149℃；ESI-MS m/z：511.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(br.s，1H)，10.64(s，1H)，9.54(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.60(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，6.54-6.49(m，2H)，6.37-6.31(m，1H)，5.23(s，2H)，4.42(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例3
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-3)
Figure BSA0000172130500000131
步骤a：4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6b)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和3-氨基吡唑(239mg，2.88mmol)，80℃下反应36h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体314mg，产率：55.38％。mp：185-187℃；ESI-MS m/z：393.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.58(br.s，1H)，10.74(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.71(s，1H)，6.62-6.60(m，1H)，4.42(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤b：4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7b)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6b(300mg，0.76mmol)和氢氧化钠(61mg，1.52mmol)，加入水(10mL)和乙醇(20mL)，60℃下反应12h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(5mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体233mg，产率：83.54％。mp：＞270℃；ESI-MS m/z：389.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.73(br.s，2H)，10.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69-7.66(m，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.70(s，1H)，6.62-6.60(m，1H)，4.41(s，2H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-3)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7b(100mg，0.27mmol)、TBTU(97mg，0.30mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(141mg，1.09mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(32mg，0.30mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体69mg，产率：55.38％。mp：194-196℃；ESI-MS m/z：479.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.58(s，1H)，10.75(s，1H)，9.61(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72(d，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.78-6.75(m，2H)，6.63-6.56(m，2H)，4.92(s，2H)，4.43(s，2H).
实施例4
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-4)
Figure BSA0000172130500000141
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-4)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7b(100mg，0.27mmol)、TBTU(97mg，0.30mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(141mg，1.09mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(38mg，0.30mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体82mg，产率：63.32％。mp：166-168℃；ESI-MS m/z：473.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.58(s，1H)，10.74(s，1H)，9.53(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.74(s，1H)，6.61(dd，J＝4.2Hz，2.5Hz，1H)，6.54-6.50(m，1H)，6.37-6.30(m，1H)，5.22(s，2H)，4.43(s，2H).
实施例5
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-5)
Figure BSA0000172130500000151
步骤a：4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6c)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和5-叔丁基-3-氨基吡唑(400mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体579mg，产率：89.39％。mp：130-132℃；ESI-MS m/z：473.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ(ppm)：8.88(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54-7.51(m，3H)，6.73(s，1H)，6.64-6.63(m，1H)，6.56(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(s，9H).
步骤b：4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7c)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6c(500mg，1.11mmol)和氢氧化钠(89mg，2.22mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，60℃下反应12h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(20mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体369mg，产率：78.70％。mp：269-271℃；ESI-MS m/z：423.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.51(br.s，2H)，10.71(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66-7.65(m，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.61(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.45(s，2H)，1.23(s，9H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-5)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7c(150mg，0.36mmol)、TBTU(126mg，0.39mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(183mg，1.42mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(42mg，0.39mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体134mg，产率：73.63％。mp：160-162℃；ESI-MS m/z：535.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.30(br.s，1H)，10.68(s，1H)，9.60(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.60-6.56(m，3H)，4.88(s，2H)，4.47(s，2H)，1.26(s，9H).
实施例6
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-6)
Figure BSA0000172130500000161
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-6)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7c(150mg，0.36mmol)、TBTU(126mg，0.39mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(183mg，1.42mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(49mg，0.39mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得淡黄色固体144mg，产率：76.60％。mp：152-154℃；ESI-MS m/z：553.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.30(s，1H)，10.68(s，1H)，9.53(s，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.60-6.50(m，3H)，6.36-6.31(m，1H)，5.21(s，2H)，4.46(s，2H)，1.26(s，9H).
实施例7
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-7)
Figure BSA0000172130500000171
步骤a：4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6d)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和吗啉(250mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体563mg，产率：98.28％。mp：95-97℃；ESI-MS m/z：421.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96-6.95(m，1H)，6.63(s，1H)，4.38(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94-3.92(m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤b：4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7d)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6d(500mg，1.25mmol)和氢氧化钠(100mg，2.50mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体350mg，产率：75.30％。mp：156-158℃；ESI-MS m/z：371.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96-6.94(m，1H)，6.62(dd，J＝4.2Hz，2.7Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.93-3.91(m，4H)，3.72-3.70(m，4H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-7)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7d(150mg，0.41mmol)、TBTU(143mg，0.45mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(44mg，0.41mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体61mg，产率：32.62％。mp：180-182℃；ESI-MS m/z：483.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，6.64-6.56(m，2H)，4.89(s，2H)，4.39(s，2H)，3.94-3.93(m，4H)，3.74-3.72(m，4H).
实施例8
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-8)
Figure BSA0000172130500000181
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-8)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7d(150mg，0.41mmol)、TBTU(143mg，0.45mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(51mg，0.41mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体68mg，产率：35.05％。mp：198-200℃；ESI-MS m/z：501.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.96(dd，J＝4.6Hz，1.2Hz，1H)，6.63(dd，J＝4.6Hz，2.7Hz，1H)，6.55-6.50(m，1H)，6.35-6.34(m，1H)，5.22(s，2H)，4.38(s，2H)，3.96-3.93(m，4H)，3.73-3.70(m，4H).
实施例9
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-9)
Figure BSA0000172130500000191
步骤a：4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6e)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和对氟苄胺(360mg，2.88mmol)，80℃下反应4h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体594mg，产率：94.66％。mp：94-96℃；ESI-MS m/z：459.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.91(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.90(dd，J＝4.2Hz，1.2Hz，1H)，6.55(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤b：4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7e)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6e(500mg，1.15mmol)和氢氧化钠(92mg，2.30mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体368mg，产率：78.66％。mp：180-182℃；ESI-MS m/z：409.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.90(br.s，1H，COOH)，8.95(t，J＝5.7Hz，1H，NH-CH2-)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H，ph-H)，7.59-7.57(m，1H，pyrrole-H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H，ph-H)，7.37-7.33(m，2H，ph-H)，7.17-7.12(m，2H，ph-H)，6.90(dd，J＝4.3Hz，1.3Hz，1H，pyrrole-H)，6.55(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H，pyrrole-H)，4.69(d，J＝5.8Hz，2H，NH-CH2-)，4.35(s，2H，-SCH2-).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-9)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7e(150mg，0.37mmol)、TBTU(130mg，0.40mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(190mg，1.47mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(40mg，0.37mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色固体94mg，产率：51.34％。mp：133-135℃；ESI-MS m/z：521.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，8.93(t，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.58(m，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，6.98-6.94(m，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.61-6.54(m，2H)，4.89(s，2H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，4.36(s，2H).
实施例10
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-10)
Figure BSA0000172130500000201
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-10)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7e(200mg，0.49mmol)、TBTU(173mg，0.54mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(253mg，1.96mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(62mg，0.49mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得灰白色固体145mg，产率：57.31％。mp：205-207℃；ESI-MS m/z：539.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.53(s，1H)，8.93(t，J＝5.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59-7.58(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.19-7.06(m，3H)，6.90(dd，J＝4.3Hz，1.4Hz，1H)，6.57-6.50(m，2H)，6.35-6.34(m，1H)，5.23(s，2H)，4.70(d，J＝5.7Hz，2H)，4.36(s，2H).
实施例11
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-11)
Figure BSA0000172130500000211
步骤a：4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6f)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和对三氟甲基苄胺(504mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体658mg，产率：94.08％。mp：91-93℃；ESI-MS m/z：509.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3-d6)δ(ppm)：7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.42(m，5H)，6.57-6.51(m，2H)，4.86(d，J＝5.6Hz，2H)，4.39-4.32(m，4H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤b：4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7f)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6f(600mg，1.23mmol)和氢氧化钠(98mg，2.46mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体459mg，产率：81.18％。mp：200-202℃；ESI-MS m/z：481.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.00(br.s，1H)，9.07(t，J＝5.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60-7.59(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(dd，J＝4.3Hz，1.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，4.31(s，2H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-11)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7f(150mg，0.33mmol)、TBTU(116mg，0.36mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(169mg，1.31mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(35mg，0.33mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体115mg，产率：64.25％。mp：172-174℃；ESI-MS m/z：571.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)，9.03(t，J＝5.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.3Hz，1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，6.59-6.56(m，2H)，4.89(s，2H)，4.81(d，J＝5.6Hz，2H)，4.33(s，2H).
实施例12
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-12)
Figure BSA0000172130500000221
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-12)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7f(150mg，0.33mmol)、TBTU(116mg，0.36mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(169mg，1.31mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(41mg，0.33mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体123mg，产率：66.49％。mp：129-131℃；ESI-MS m/z：589.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，9.02(s，1H)，7.84(d，J＝6.9Hz，2H)，7.70(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.53(m，3H)，7.44(d，J＝7.1Hz，2H)，7.09-7.07(m，1H)，6.92(s，1H)，6.57-6.50(m，2H)，6.35-6.33(m，1H)，5.21(s，2H)，4.81(s，2H)，4.32(s，2H)。
实施例13
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-13)
Figure BSA0000172130500000231
步骤a：4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6g)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和对甲氧基苄胺(394mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体582mg，产率：90.26％。mp：74-76℃；ESI-MS m/z：471.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.88(t，J＝5.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.55(m，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89-6.86(m，3H)，6.53(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤b：4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7g)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6g(500mg，1.11mmol)和氢氧化钠(89mg，2.22mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体383mg，产率：81.71％。mp：185-187℃；ESI-MS m/z：421.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.00(br.s，1H)，8.89(t，J＝5.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.86(m，3H)，6.53(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.71(s，3H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-13)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7g(150mg，0.36mmol)、TBTU(126mg，0.39mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(185mg，1.43mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(39mg，0.36mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体79mg，产率：43.41％。mp：184-186℃；ESI-MS m/z：533.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)6(ppm)：9.60(s，1H)，8.87(t，J＝5.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(dd，J＝2.4Hz，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝7.1Hz，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.90-6.87(m，3H)，6.78-6.75(m，1H)，6.61-6.53(m，2H)，4.89(s，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.71(s，3H).
实施例14
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-14)
Figure BSA0000172130500000241
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-14)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7g(150mg，0.36mmol)、TBTU(126mg，0.39mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(185mg，1.43mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(45mg，0.36mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色固体90mg，产率：47.62％。mp：116-118℃；ESI-MS m/z：551.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.53(s，1H)，8.86(t，J＝5.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.90-6.87(m，3H)，6.55-6.50(m，2H)，6.38-6.34(m，1H)，5.22(s，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，3.71(s，3H).
实施例15
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-15)
Figure BSA0000172130500000251
步骤a：4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6h)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N，-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和3，4-二甲氧基苄胺(481mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体637mg，产率：92.59％。mp：149-151℃；ESI-MS m/z：501.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.86(t，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56-7.55(m，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，6.99-6.87(m，3H)，6.83-6.80(m，1H)，6.53(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(d，J＝2.4Hz，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤b：4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7h)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6h(600mg，1.25mmol)和氢氧化钠(100mg，2.50mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体453mg，产率：81.71％。mp：111-113℃；ESI-MS m/z：473.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.02(t，J＝5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.93-6.92(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.52(dd，J＝4.0Hz，2.6Hz，1H)，4.62(d，J＝5.5Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.70(s，6H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-15)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7h(150mg，0.33mmol)、TBTU(118mg，0.37mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(172mg，1.33mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(36mg，0.33mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色固体115mg，产率：63.89％。mp：98-100℃；ESI-MS m/z：563.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.62(s，1H)，8.86(t，J＝5.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，7.02-6.78(m，6H)，6.61(m，1H)，6.54(dd，J＝4.3Hz，2.6Hz，1H)，5.10(br.s，2H)，4.63(d，J＝5.5Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.71(d，J＝2.6Hz，6H).
实施例16
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-16)
Figure BSA0000172130500000271
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-16)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7h(200mg，0.44mmol)、TBTU(157mg，0.49mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(230mg，1.78mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(56mg，0.44mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色固体85mg，产率：34.27％。mp：118-120℃；ESI-MS m/z：581.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，8.85(t，J＝5.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.56(m，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(m，1H)，7.02-7.01(m，1H)，6.91-6.83(m，3H)，6.54-6.50(m，2H)，6.38-6.32(m，1H)，5.22(s，2H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.71(d，J＝2.2Hz，6H).
实施例17
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-17)的制备
Figure BSA0000172130500000272
步骤a：4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6i)的制备
将上述制备所得5(300mg，0.86mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碘化钾(1.43g，8.63mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(557mg，4.31mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(288mg，1.73mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体341mg，产率：82.61％。mp：84-86℃；ESI-MS m/z：501.1[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.71(t，J＝5.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55-7.54(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.3Hz，1.4Hz，1H)，6.56-6.53(m，2H)，6.49-6.45(m，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤b：4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7i)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6i(335mg，0.70mmol)和氢氧化钠(56mg，1.40mmol)，加入水(15mL)和乙醇(30mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体260mg，产率：82.45％。mp：93-95℃；ESI-MS m/z：451.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.91(br.s，1H)，8.72(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56-7.55(m，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.3Hz，1.4Hz，1H)，6.57-6.52(m，2H)，6.49-6.45(m，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-17)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得9i(120mg，0.27mmol)、TBTU(94mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(137mg，1.06mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(29mg，0.27mmol)，继续常温搅拌5h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体71mg，产率：49.31％。mp：177-179℃；ESI-MS m/z：539.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，8.71(t，J＝5.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.09(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.76(m，1H)，6.61-6.52(m，3H)，6.48(dd，J＝8.3Hz，2.3Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H).
实施例18
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-18)
Figure BSA0000172130500000291
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-18)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得9i(120mg，0.27mmol)、TBTU(94mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(137mg，1.06mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(34mg，0.27mmol)，继续常温搅拌5h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体65mg，产率：43.62％。mp：182-184℃；ESI-MS m/z：581.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，8.69(t，J＝5.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.93(m，1H)，6.57-6.47(m，4H)，6.38-6.34(m，1H)，5.22(s，2H)，4.60(d，J＝5.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H).
实施例19
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-19)
Figure BSA0000172130500000301
步骤a：4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6j)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和2-氨基-3-甲基吡啶(311mg，2.88mmol)，80℃下反应12h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体491mg，产率：81.42％。mp：87-89℃；ESI-MS m/z：442.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.44(s，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.69(s，1H)，7.38-7.32(m，3H)，6.95-6.94(m，1H)，6.65-6.63(m，1H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，2.18(s，3H).
步骤b：4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7j)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6j(491mg，1.17mmol)和氢氧化钠(94mg，2.34mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体420mg，收率91.67％。mp：240-242℃；ESI-MS m/z：390.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.91(br.s，1H)，10.51(s，1H)，8.38-8.37(m，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.69(s，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96-6.95(m，1H)，6.64-6.62(m，1H)，4.17(s，2H)，2.19(s，3H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-19)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7j(200mg，0.51mmol)、TBTU(180mg，0.56mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(264mg，2.04mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(55mg，0.51mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体146mg，产率：59.35％。mp：165-167℃；ESI-MS m/z：504.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(s，1H)，9.60(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.71(s，1H)，7.36-7.34(m，3H)，7.14-7.12(m，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，6.66-6.63(m，1H)，6.58(m，1H)，4.89(s，2H)，4.23(s，2H)，2.21(s，3H).
实施例20
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-20)
Figure BSA0000172130500000311
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-20)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7j(200mg，0.51mmol)、TBTU(180mg，0.56mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(264mg，2.04mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(64mg，0.51mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体74mg，产率：29.02％。mp：212-214℃；ESI-MS m/z：522.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(s，1H)，9.53(s，1H)，8.40-8.39(m，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.70(s，1H)，7.35-7.33(m，3H)，7.10-7.05(m，1H)，6.96-6.95(m，1H)，6.65-6.63(m，1H)，6.54-6.49(dd，J＝11.3Hz，2.7Hz，1H)，6.37-6.30(td，J＝8.6Hz，2.7Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.22(s，2H)，2.21(s，3H).
实施例21
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-21)
Figure BSA0000172130500000321
步骤a：4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6k)的制备
将上述制备所得5(2g，5.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碘化钾(9.55g，57.50mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(3.72g，28.75mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(2.30g，11.50mmol)，80℃下反应10h，TLC检测反应完全。反应液中加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得黄绿色固体1.83g，产率：62.20％。mp：220-222℃；ESI-MS m/z：510.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(s，1H)，6.86(dd，J＝4.3Hz，1.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24-4.16(m，1H)，3.94(d，J＝12.0Hz，2H)，2.83(s，2H)，1.80(d，J＝12.0Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.38(s，2H)，1.30(t，3H).
步骤b：4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7k)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6k(300mg，0.59mmol)和氢氧化钠(47mg，1.17mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体204mg，产率：71.94％。重复操作数次，得白色固体约1.10g。mp：218-220℃；ESI-MS m/z：482.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.88(br.s，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58-7.55(m，3H)，6.86(dd，J＝4.2Hz，1.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.23-4.20(m，1H)，3.94(d，J＝10.7Hz，2H)，2.83(s，2H)，1.81(d，J＝10.8Hz，2H)，1.41(s，11H).
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-21)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7k(500mg，1.03mmol)、TBTU(124mg，1.14mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(534mg，4.14mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(124mg，1.14mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(160mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体414mg，产率：69.79％。mp：116-118℃；ESI-MS m/z：596.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.63(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.56(m，3H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62-6.57(m，1H)，6.63(dd，J＝4.1Hz，2.6Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.39(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.99-3.95(m，2H)，2.89(s，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.41(m，11H).
实施例22
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-22)
Figure BSA0000172130500000331
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-22)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7k(500mg，1.03mmol)、TBTU(124mg，1.14mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(534mg，4.14mmol)，常温搅拌1h，再加入对氟邻苯二胺(144mg，1.14mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(160mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体386mg，产率：63.09％。mp：159-161℃；ESI-MS m/z：614.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.56(m，3H)，7.11-7.06(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.55-6.50(m，2H)，6.38-6.32(m，1H)，5.21(br.s，2H)，4.39(s，2H)，4.27-4.25(m，1H)，3.97(m，2H)，2.89(s，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.41(s，11H).
实施例23
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-23)
Figure BSA0000172130500000341
步骤a：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-23)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得I-21(250mg，0.44mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌3h后，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得黄色固体168mg，产率：81.41％。mp：88-90℃；ESI-MS m/z：474.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.55(m，3H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.91(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.55-6.54(m，1H)，5.00(s，2H)，4.40(s，2H)，4.34-4.32(m，1H)，3.43-3.33(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.73-1.66(m，2H).
实施例24
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-24)
Figure BSA0000172130500000342
步骤a：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-24)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得I-22(250mg，0.42mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌3h后，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体78mg，产率：37.55％。mp：225-227℃；ESI-MS m/z：492.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.55(s，1H)，8.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.55(m，3H)，7.11-7.06(m，1H)，6.93(dd，J＝4.3Hz，1.2Hz，1H)，6.55-6.50(m，2H)，6.37-6.34(m，1H)，5.22(s，2H)，4.40(s，2H)，4.33-4.31(m，1H)，3.35-3.33(m，2H)，3.09-3.01(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)，1.79-1.67(m，2H).
实施例25
N-羟基-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-25)
Figure BSA0000172130500000351
步骤a：N-羟基-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-25)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(100mg，0.26mmol)和无水THF(10mL)，冷却至-5℃后，加入氯甲酸乙酯(35mg，0.32mmol)和三乙胺(0.045mL，0.32mmol)，室温搅拌30min后，滤除析出的固体。母液中继续加入新鲜配置的羟胺甲醇溶液(10mg/mL)(3mL)。室温下搅拌反应1h后，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得白色固体45mg，产率：43.7％。mp：175-176℃；ESI-MS m/z：396.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，11.12(s，1H)，10.63(s，1H)，10.57(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.94-6.77(m，1H)，6.48(s，1H)，4.43(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例26
N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-26)
Figure BSA0000172130500000352
步骤a：N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-26)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(150mg，0.39mmol)、TBTU(140mg，0.43mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)，常温搅拌1h，再加入对氯邻苯二胺(62mg，0.43mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体45mg，产率：22.60％。mp：161-163℃；ESI-MS m/z：506.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.24(br.s，1H)，10.64(s，1H)，9.54(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.61(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，6.54-6.49(m，2H)，6.37-6.31(m，1H)，5.23(s，2H)，4.42(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例27
N-(2-氨基-4-甲基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-27)
Figure BSA0000172130500000361
步骤a：N-(2-氨基-4-甲基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-27)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(150mg，0.39mmol)、TBTU(140mg，0.43mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)，常温搅拌1h，再加入对甲基邻苯二胺(53mg，0.43mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体76mg，产率：39.78％。mp：145-147℃；ESI-MS m/z：485.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.20(br.s，1H)，10.62(s，1H)，9.53(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.57(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，6.52-6.46(m，2H)，6.30-6.27(m，1H)，5.01(s，2H)，4.41(s，2H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H).
实施例28
N-(2-氨基-5-氰基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-28)
Figure BSA0000172130500000371
步骤a：N-(2-氨基-5-氰基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-28)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(150mg，0.39mmol)、TBTU(140mg，0.43mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)，常温搅拌1h，再加入对甲基邻苯二胺(58mg，0.43mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体31mg，产率：15.86％。mp：177-179℃；ESI-MS m/z：496.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(br.s，1H)，10.66(s，1H)，9.54(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.20(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.57(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.42(s，2H)，2.26(s，3H).
实施例29
N-(2-氨基-5-苯基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-29)
Figure BSA0000172130500000381
步骤a：N-(2-氨基-5-苯基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-29)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(150mg，0.39mmol)、TBTU(140mg，0.43mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)，常温搅拌1h，再加入对苯基邻苯二胺(80mg，0.43mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体56mg，产率：25.98％。mp：182-184℃；ESI-MS m/z：547.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(br.s，1H)，10.65(s，1H)，9.55(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.62-7.50(m，7H)，7.31-7.25(m，2H)，7.21(s，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.56(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.42(s，2H)，2.26(s，3H).
实施例30
N-(2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-30)
Figure BSA0000172130500000382
步骤a：N-(2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-30)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7a(150mg，0.39mmol)、TBTU(140mg，0.43mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(204mg，1.58mmol)，常温搅拌1h，再加入2-氨基4-(2-噻吩基)苯胺(83mg，0.43mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体63mg，产率：28.91％。mp：189-191℃；ESI-MS m/z：553.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.25(br.s，1H)，10.65(s，1H)，9.55(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79-7.70(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.21(s，1H)，7.16-7.06(m，2H)，6.56(dd，J＝4.2Hz，2.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.43(s，2H)，2.26(s，3H).
实施例31
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氧]甲基]苯甲酰胺(I-31)
Figure BSA0000172130500000391
步骤a：2-硫甲基-4-羟基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(8)的制备的制备
将上述制备所得化合物4(2.38g，14.25mmol)溶于甲醇(20mL)中，依次加入甲醇钠(769.06m g，14.5mmol)，碘甲烷(886.23mml，14.25mmol)加热至45℃反应4h后，TLC显示反应结束。用水洗涤，调节pH至中性，析出固体，抽滤，用甲醇洗涤，得白色固体1.9g，产率：79.83％。ESI-MS m/z：180.0[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.03(s，1H)，7.53(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，6.84(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝4.3，2.6Hz，1H)，2.53(s，3H).
步骤b：4-氯-2-硫甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(9)的制备
将上述制备所得化合物8(1.9g，10.49mmol)溶于三氯氧磷(20mL)中，加热回流3h后TLC显示反应结束。减压蒸除大部分三氯氧磷，真空冷却至室温后，将反应物倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(60mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体1.58g，产率：83.01％。ESI-MS m/z：199[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.13(s，1H)，7.10-6.94(m，2H)，2.56(d，J＝1.9Hz，3H).
步骤c：2-硫甲基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-甲基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(10)的制备
将上述制备所得化合物9(1.58g，7.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(1.31g，79mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(5.11g，39.5mmol)和5-甲基-3-氨基吡唑(845mg，8.69mmol)，120℃下反应6h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体758mg，产率：48％。ESI-MS m/z：259[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.20(s，1H)，10.56(s，1H)，7.62(dd，J＝2.6，1.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.65(s，1H)，6.48(s，1H)，2.48(s，3H)，2.33-2.23(s，3H).
步骤d：2-砜甲基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-甲基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(11)的制备
将上述制备所得化合物10(758mg，2.92mmol)溶于分析纯二氯甲烷(15mL)，加入间氯过氧苯甲酸(1g，5.84mmol)常温反应3h后，用水和饱和氯化铵溶液(50mL)萃取洗涤后加无水硫酸钠干燥静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体646mg，产率：85.21％。ESI-MS m/z：291[M-H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.20(s，1H)，10.56(s，1H)，7.27(dd，J＝2.6，1.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.67(s，1H)，6.11(s，1H)，3.00(s，3H)，2.29(s，3H).
步骤e：4-(((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(12a)的制备
将上述制备所得的化合物11(600mg，2.05mmol)，4-羟甲基苯甲酸甲酯(512mg，3.08mmol)，NaH(164mg，4.11mmol)，干燥的NMP(10mL)置于封管中，200℃下反应8h，加入饱和氯化铵溶液(50mL)后，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机项，无水硫酸钠干燥静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体320mg，产率：41.20％。ESI-MS m/z：379.2[M+H]+.
步骤f：4-(((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氧基)甲基)苯甲酸(13a)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物12a(300mg，0.79mmol)和氢氧化钠(64mg，1.59mmol)，加入水(10mL)和乙醇(20mL)，60℃下反应12h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(5mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体250mg，产率：86.54％。ESI-MS m/z：365.2[M+H].
步骤g：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氧基]甲基]苯甲酰胺(I-31)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得13a(95mg，0.26mmol)、TBTU(93mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(31mg，0.29mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体52mg，产率：44.00％。mp：151-153℃；ESI-MS m/z：455.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，10.63(s，1H)，9.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.94-6.59(m，2H)，6.48(s，1H)，5.24(s，2H)，5.10(br.s，2H)，2.24(s，3H).
实施例32
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-32)
Figure BSA0000172130500000411
步骤a：4-(((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(12b)的制备
将上述制备所得的化合物11(600mg，2.05mmol)，4-氨基甲基苯甲酸甲酯(510mg，3.08mmol)，NaH(164mg，4.11mmol)，干燥的NMP(10mL)置于封管中，200℃下反应8h，加入饱和氯化铵溶液(50mL)后，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机项，无水硫酸钠干燥静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体303mg，产率：39.11％。ESI-MS m/z：378.2[M+H]+.
步骤b：4-(((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氨基)甲基)苯甲酸(13b)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物12b(300mg，0.79mmol)和氢氧化钠(64mg，1.59mmol)，加入水(10mL)和乙醇(20mL)，60℃下反应12h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(5mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体259mg，产率：89.67％。ESI-MS m/z：364.2[M+H]+.
步骤g：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氧基]甲基]苯甲酰胺(I-32)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得13b(95mg，0.26mmol)、TBTU(93mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(31mg，0.29mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体48mg，产率：40.71％。mp：166-169℃；ESI-MS m/z：454.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，10.63(s，1H)，9.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.94-6.59(m，3H)，6.48(s，1H)，5.12(br.s，2H)，4.65(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例33
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]亚磺酰基]甲基]苯甲酰胺(I-33)
Figure BSA0000172130500000421
步骤a：4-(((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)亚磺酰基)甲基)苯甲酸(14a)的制备
将上述制备所得化合物7a(1.00g，2.63mmol)溶于分析纯二氯甲烷(30mL)，加入间氯过氧苯甲酸(0.635g，3.68mmol)常温反应3h后，用水和饱和氯化铵溶液(50mL)萃取洗涤后加无水硫酸钠干燥静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体438mg，产率：42.03％。ESI-MS m/z：396.2[M+H]+.
步骤b：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]亚磺酰基]甲基]苯甲酰胺(I-33)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得14a(103mg，0.26mmol)、TBTU(93mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(31mg，0.29mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体52mg，产率：41.11％。mp：188-190℃；ESI-MS m/z：487.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，10.63(s，1H)，9.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.94-6.59(m，2H)，6.48(s，1H)，5.12(br.s，2H)，4.07(s，2H)，2.24(s，3H).
实施例34
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]磺酰基]甲基]苯甲酰胺(I-34)
Figure BSA0000172130500000431
步骤a：4-(((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)磺酰基)甲基)苯甲酸(14b)的制备
将上述制备所得化合物7a(1.00g，2.63mmol)溶于分析纯二氯甲烷(30mL)，加入间氯过氧苯甲酸(1.36g，7.89mmol)常温反应3h后，用水和饱和氯化铵溶液(50mL)萃取洗涤后加无水硫酸钠干燥静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体898mg，产率：82.83％。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+.
步骤b：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]磺酰基]甲基]苯甲酰胺(I-34)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得14b(107mg，0.26mmol)、TBTU(93mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(31mg，0.29mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体76mg，产率：58.16％。mp：195-198℃；ESI-MS m/z：503.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，10.63(s，1H)，9.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.94-6.59(m，2H)，6.48(s，1H)，5.31(s，2H)，5.12(br.s，2H)，2.24(s，3H).
实施例35
N-(2-氨基苯基)-4-[[乙基[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-35)
Figure BSA0000172130500000441
步骤a：4-((乙基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(12c)的制备
将上述制备所得的化合物11(600mg，2.05mmol)，N-乙基-4-氨基甲基苯甲酸甲酯(595mg，3.08mmol)，NaH(164mg，4.11mmol)，干燥的NMP(10mL)置于封管中，200℃下反应8h，加入饱和氯化铵溶液(50mL)后，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机项，无水硫酸钠干燥静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体387mg，产率：46.50％。ESI-MS m/z：406.2[M+H]+.
步骤b：4-((乙基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)氨基)甲基)苯甲酸(13c)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物12c(300mg，0.74mmol)和氢氧化钠(59mg，1.48mmol)，加入水(10mL)和乙醇(20mL)，60℃下反应12h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(5mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体252mg，产率：87.01％。ESI-MS m/z：392.2[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[乙基[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-35)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得13c(102mg，0.26mmol)、TBTU(93mg，0.29mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(31mg，0.29mmol)，继续常温搅拌4h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体62mg，产率：49.52％。mp：159-162℃；ESI-MS m/z：482.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(br.s，1H)，10.63(s，1H)，9.65(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.67(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.94-6.59(m，2H)，6.48(s，1H)，5.12(br.s，2H)，4.97(s，2H)，3.32(m，2H)2.24(s，3H)，1.39(m，3H).
实施例36
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-36)
Figure BSA0000172130500000451
步骤a：4-[[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(61)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和对甲氧基苯胺(354mg，2.88mmol)，80℃下反应4h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体560mg，产率：89.46％。ESI-MS m/z：435.2[M+H]+；
步骤b：4-[[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(71)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物61(500mg，1.15mmol)和氢氧化钠(92mg，2.30mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体351mg，产率：86.45％。ESI-MS m/z：407.1[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-36)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得71(150mg，0.37mmol)、TBTU(130mg，0.40mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(190mg，1.47mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(40mg，0.37mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色固体94mg，产率：51.34％。mp：173-175℃；ESI-MS m/z：497.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，8.93(t，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.58(m，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，6.98-6.94(m，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.61-6.54(m，2H，ph-H)，4.89(s，2H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.83(s，3H).
实施例37
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4H-(1，4-恶嗪-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-37)
Figure BSA0000172130500000461
步骤a：4-[[[4H-(1，4-恶嗪-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6m)的制备
将上述制备所得5(2g，5.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碘化钾(9.55g，57.50mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(3.72g，28.75mmol)和4H-1，4-恶嗪(0.96g，11.50mmol)，80℃下反应10h，TLC检测反应完全。反应液中加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得黄绿色固体1.56g，产率：68.72％。ESI-MS m/z：395.2[M+H]+.
步骤b：4-[[[4H-(1，4-恶嗪-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7m)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6m(300mg，0.76mmol)和氢氧化钠(47mg，1.17mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体182mg，产率：65.67％。重复操作数次，得白色固体约1.10g；ESI-MS m/z：367.2[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4H-(1，4-恶嗪-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-37)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7m(377mg，1.03mmol)、TBTU(124mg，1.14mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(534mg，4.14mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(124mg，1.14mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(160mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体271mg，产率：59.33％。mp：136-139℃；ESI-MS m/z：457.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.63(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H，)，7.59-7.56(m，3H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62-6.57(m，1H)，6.63(dd，J＝4.1Hz，2.6Hz，1H)，5.50-5.45(m，4H)，5.00(s，2H)，4.39(s，2H).
实施例38
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-哌啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-38)
Figure BSA0000172130500000471
步骤a：4-[[[4-哌啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6n)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和哌啶(245mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体552mg，产率：96.68％。ESI-MS m/z：397.2[M+H]+.
步骤b：4-[[[4-哌啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7n)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6n(500mg，1.26mmol)和氢氧化钠(101mg，2.52mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体338mg，产率：72.75％；ESI-MS m/z：369.2[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-哌啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-38)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7n(151mg，0.41mmol)、TBTU(143mg，0.45mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(44mg，0.41mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体65mg，产率：34.57％。mp：176-178℃；ESI-MS m/z：459.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，6.64-6.56(m，2H)，4.89(s，2H)，4.39(s，2H)，3.98-3.96(m，4H)，1.72-1.69(m，5H).
实施例39
N-(2-氨基苯基)-5-[[[4-(2-呋喃)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]吡啶甲酰胺(I-39)
Figure BSA0000172130500000481
步骤a：5-[[[4-(2-呋喃)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]吡啶甲酸乙酯(6o)的制备
将上述制备所得5(500mg，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碘化钾(2.39g，14.38mmol)，70℃搅拌5分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(929mg，7.19mmol)和2-氨基呋喃(239mg，2.88mmol)，80℃下反应3h，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体533mg，产率：94.00％。ESI-MS m/z：396.2[M+H]+.
步骤b：4-[[[4-(2-呋喃)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7o)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备所得化合物6o(500mg，1.27mmol)和氢氧化钠(101mg，2.54mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体320mg，产率：68.90％；ESI-MS m/z：368.2[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(2-呋喃)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-39)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7o(150mg，0.41mmol)、TBTU(143mg，0.45mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(44mg，0.41mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体59mg，产率：31.52％。mp：185-188℃；ESI-MS m/z：458.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.78(s，1H)，8.66(m，1H)，8.50(s，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，6.68-6.56(m，2H)，4.89(s，2H)，4.39(s，2H).
实施例40
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(3-吡啶基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-40)
Figure BSA0000172130500000491
步骤a：4-[[[4-(3-吡啶基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6p)的制备
将上述制备所得5(660mg，1.91mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(590mg，2.86mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(156mg，0.21mmol)，2M的磷酸钾水溶液(2.86mL)加入至THF(8.2mL)中，回流反应6h。反应液中加水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体255mg，产率：34.19％。ESI-MS m/z：391.2[M+H]+.
步骤b：4-[[[4-(3-吡啶基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7p)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备并累积所得化合物6p(500mg，1.28mmol)和氢氧化钠(102mg，2.56mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体336mg，产率：72.40％。ESI-MS m/z：363.2[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(3-吡啶基)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-40)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7p(150mg，0.41mmol)、TBTU(143mg，0.45mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(44mg，0.41mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体66mg，产率：35.57％。mp：180-183℃；ESI-MS m/z：453.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.62(s，1H)，9.23(s，1H)，8.72-8.69(m，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.57-7.55(m，3H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，6.68-6.56(m，2H)，4.89(s，2H)，4.39(s，2H).
实施例41
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-41)
Figure BSA0000172130500000501
步骤a：4-[[[4-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸乙酯(6q)的制备
将上述制备所得5(660mg，1.91mmol)，2-(4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(670mg，2.86mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(156mg，0.21mmol)，2M的磷酸钾水溶液(2.86mL)加入至THF(8.2mL)中，回流反应6h。反应液中加水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体289mg，产率：36.07％。ESI-MS m/z：420.2[M+H]+.
步骤b：4-[[[4-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酸(7q)的制备
往100mL茄型瓶中加入上述制备并累积所得化合物6q(500mg，1.19mmol)和氢氧化钠(95mg，2.38mmol)，加入水(20mL)和乙醇(40mL)，回流反应10h，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，加水(30mL)，冰浴下用冰醋酸溶液调节pH至6-7，冰箱中冷冻静置2h，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体330mg，产率：70.73％。ESI-MS m/z：392.2[M+H]+.
步骤c：N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(4-甲氧基苯基)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-41)的制备
往25mL茄型瓶中加入上述制备所得7p(160mg，0.41mmol)、TBTU(143mg，0.45mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，常温搅拌1h，再加入邻苯二胺(44mg，0.41mmol)，继续常温搅拌8h后，TLC检测反应完全。反应液中加水(80mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，静置，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体74mg，产率：37.48％。mp：169-172℃；ESI-MS m/z：482.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.62(s，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48-7.43(m，3H)，7.15(d，J＝7.1Hz，1H)，7.05-7.00(m，3H)，6.89-6.86(m，3H)，6.53(m，1H)，4.37(s，2H)，3.71(s，3H)。

Claims (8)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 881706DEST_PATH_IMAGE001
其中R 1是羟基、或任选被一个或多个R 5取代的2-氨基苯基，R 5选自氢、C 1 -C 6 烷基、氰基、卤素、苯基、5元杂芳基；
R 2 是 - L - R 3 ，其中L是键、NR 4 ；R 3 是芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基，每个芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基任选被一个或多个R 6 取代，R 6 选自氢、C 1-C 6 烷基、卤素、卤代C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、叔丁氧羰基；
其中R 4 选自氢、C 1 -C 6 烷基；
X是NH、NR 7 、O、S(O)n，R 7 选自C 1 -C 6 烷基，n的取值范围是0～2；
Q是苯基、吡啶基；
其中，所述芳基是6-10元芳基；所述的杂芳基是五元或六元杂芳基，其中1-4个环原子是选自氧、氮、硫的杂原子，剩余环原子是碳；所述的杂环基含有5-10个环原子，其中1-4个环原子是选自氧、氮、硫的杂原子，剩余环原子是碳。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
R 1 是羟基、或选自被一个或多个R 5 取代的2-氨基苯基，R 5 选自氢、C 1 -C 6 烷基、氰基、卤素、苯基、噻吩基；
R 2 是 - L - R 3 ，其中L是键、NR 4 ；R 3 是芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基，每个芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基任选被一个或多个R 6 取代，R 6 选自氢、C 1-C 6 烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基；
其中R 4 选自H、C 1 -C 6 烷基；
X是NH、NR 7 、O、S(O)n，R 7 选自乙基，n的取值范围是0～2；
Q是苯基、吡啶基；
其中，所述芳基是苯基；杂环基是哌啶基、吗啉基；所述的芳杂基是吡唑基、呋喃基、吡啶基。
3.权利要求1的化合物，其特征在于：
R 1 是羟基、或选自被一个或多个R 5 取代的2-氨基苯基，R 5 选自氢、卤素；
R 2 是-L-R 3 ，其中L是键、NH；R 3 是下列的芳香环、杂环或取代的芳香环、取代的杂环：苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、1，4-恶嗪-4-基，取代基选自甲基、叔丁基、1～2个卤素、三氟甲基、甲氧基、叔丁氧羰基；
X是NH、O、S(O)n，n的取值范围是0～2；
Q是苯基、吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其特征在于是以下化合物：
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-1)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-2)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-3)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-4)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-5)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-6)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-7)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-吗啉基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-8)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-9)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-氟苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-10)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-11)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-三氟甲基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-12)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-13)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-14)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-15)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-16)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-17)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-18)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-19)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-20)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-21)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(N-Boc哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-22)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-23)
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(哌啶-4-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-24)
N-羟基-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-25)
N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-26)
N-(2-氨基-4-甲基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-27)
N-(2-氨基-5-氰基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-28)
N-(2-氨基-5-苯基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-29)
N-(2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(I-30)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氧]甲基]苯甲酰胺(I-31)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-32)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]亚砜基]甲基]苯甲酰胺(I-33)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]砜基]甲基]苯甲酰胺(I-34)
N-(2-氨基苯基)-4-[[乙基[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-35)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-36)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4H-(1，4-恶嗪-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-37)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-哌啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-38)
N-(2-氨基苯基)-5-[[[4-(2-呋喃)氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]吡啶甲酰胺(I-39)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(3-吡啶基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-40)
N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺(I-41) 。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1-4任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中与HDACs有关的疾病是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、直肠癌、结肠癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
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