CN110613689A - 一种含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种含有两亲性聚合物‑普瑞巴林复合物的口崩片及其制备方法，将普瑞巴林与不同分子量的两亲性聚合物材料以自组装溶剂蒸发法制备成聚合物胶束，采用冷冻干燥技术将胶束冻干得到冻干粉末，并采用粉末直压工艺制成口崩片。本申请的实施旨为改善普瑞巴林的稳定性和可压性，并提高患者的服药顺应性。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物口崩片及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林是新型的γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，分子式为C8H17NO2 ，分子量为159.23，是一种白色结晶性粉末，易溶于水、碱性和酸性水溶液，本申请普瑞巴林特指 S-普瑞巴林。普瑞巴林由辉瑞公司开发成功，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作，也可以用于治疗疼痛和焦虑如带状疱疹后遗神经痛。
普瑞巴林目前已在多个国家和地区上市，上市剂型主要有胶囊剂和口服溶液（商品名为“乐瑞卡”，LYRICA®）。但普瑞巴林制剂的制备过程中存在以下难度：（1）普瑞巴林分子内存在伯氨基和羧基，易发生分子内缩合而产生内酰胺，湿热作用及填充剂类辅料均会加速普瑞巴林发生分子内环化生成内酰胺杂质。另中国专利 CN02806750.9显示，乳糖与普瑞巴林之间会产生美拉德反应，生成多降解产物的乳糖络合物。（2）普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，可压性和流动性均较差，达不到常规的粉末直压或干法制粒要求。同时乐瑞卡的服用方法为：起始剂量为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次。可在一周内根据疗效及耐受性增加至每次150 mg，每日2次。频繁服药常规胶囊剂对于老年患者以及同期服用多种药物的患者来说，服药顺应性是一个难点，基于此，开发出一种安全可靠、疗效稳定、服用方便的普瑞巴林新剂型至关重要。
口崩片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。与普通片剂相比，口崩片具有起效快，生物利用度高，服用方便，首过效应低等优点，其更适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。
因此，本申请提供了一种含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片及其制备方法，将普瑞巴林与不同分子量的两亲性聚合物材料以自组装溶剂蒸发法制备成聚合物胶束，采用冷冻干燥技术将胶束冻干得到冻干粉末，并采用粉末直压工艺制成口崩片。该方法显著改善普瑞巴林的稳定性和可压性，并提高患者的服药顺应性。
发明内容
粉末直接压片是将药物粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而自接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度，以及产业自动化程度高等，正越来越多地被各国的医药企业所采用。普瑞巴林由于分子中存在氨基和羧基，在湿热条件或填充剂类辅料作用下，易发生分子内缩合而产生内酰胺，稳定性较差，同时可压性和流动性均较差。
基于此，本申请的目的在于提供一种含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片及其制备方法。采用自组装溶剂蒸发法将原料药包合在两亲性聚合物胶束内，该方法将原料药与辅料有效隔离，提高原料药的稳定性同时改善流动性。其后将胶束冷冻干燥得到冻干粉末，最后采用粉末直接压片工艺制备口崩片。
本申请的目的是通过如下方案解决的：
含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片，其由25%-50%的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物和50%-75%的药学上可接受的其他辅料组成。
根据本申请，所述的两亲性聚合物材料为PEG-DSPE。
根据本申请，所述的两亲性聚合物材料分子量为1000-6000。
进一步的，所述的两亲性聚合物材料分子量为3000-5000。
根据本申请，所述的普瑞巴林和两亲性聚合物材料的重量比为1:0.5-1:5。
进一步的，所述的普瑞巴林和两亲性聚合物材料的重量比为1:1-1:3。
根据本申请，所述的口崩片制备方法为：采用自组装溶剂蒸发法将普瑞巴林与两亲性聚合物制成胶束，采用冷冻干燥技术将胶束冻干得到冻干粉末，其后采用粉末直压工艺制成口崩片。
根据本申请，所述的聚合物胶束固体制剂的制备方法为自组装溶剂蒸发法，具体步骤如下：
（1）将两亲性聚合物与普瑞巴林在有机溶剂中充分溶解，于茄形瓶中在适当的温度下，减压旋转蒸发除去有机溶剂，得到均匀薄膜。
（2）在均匀薄膜中加入预热的缓冲溶液，于水浴锅内旋转水化。
（3）将得到的聚合物胶束过微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
根据本申请，所述的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物制备过程中，加入的有机溶剂包括乙醇、氯仿的一种或二者的混合溶剂。
根据本申请，所述的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物制备过程中，加入的缓冲盐溶液选自pH值为6.8-7.4的磷酸盐缓冲溶液。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势和有益效果进行详细描述和说明，但这些实施例并不限制本发明。
实施例1
制备工艺：
将处方量的PEG1000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例2
制备工艺：
将处方量的PEG6000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例3
制备工艺：
将处方量的PEG3000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例4
制备工艺：
将处方量的PEG3000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例5
制备工艺：
将处方量的PEG3000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例6
制备工艺：
将处方量的PEG3000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例7
制备工艺：
将处方量的PEG5000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例8
制备工艺：
将处方量的PEG5000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例9
制备工艺：
将处方量的PEG5000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
实施例10
制备工艺：
将处方量的PEG5000-DSPE与普瑞巴林在乙醇中充分溶解，于茄形瓶中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂，得到均匀薄膜，加入37℃预热的缓冲溶液，于37℃水浴锅内旋转水化，将得到地聚合物胶束过0.45 μm的微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
将制得的载药聚合物胶束粉末依次与处方量的喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为25N-40N。
对比实施例1
制备工艺：
将普瑞巴林依次与处方量的喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦混合均匀。其后在混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片，硬度为15N-25N。
表1 影响因素试验结果
实验结果及结论
（1）由实施例1-10影响因素试验结果可知，含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片在放置影响因素试验（高温60℃、高湿92.5%、光照）10天后，最大未知单杂及总杂质均未明显增加；而对比实施例1未将原料药制备成聚合物胶束，直接采用粉末直压技术制备的样品，在放置影响因素试验10天后，有关物质明显增加。
（2）实施例1-10采用两亲性聚合物-普瑞巴林复合物制备口崩片，在保证崩解时间合格的基础上，口崩片硬度范围为25N-40N，且硬度仍有可压空间；对比实施例1中未将原料药制备成聚合物胶束，直接采用粉末直压技术制备的样品，口崩片硬度范围为15N-25N，且压片设备出现明显的磨损声，可压性较差。
综上所述，采用两亲性聚合物材料对普瑞巴林进行包合，显著改善了原料药的稳定性和可压性。
Claims (10)
1.一种含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片，其由25%-50%的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物和50%-75%的药学上可接受的其他辅料组成。
2.根据权利要求1所述的含两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片，两亲性聚合物材料为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(Polyethylene glycol distearoyl phosphatidylethanolamine，PEG-DSPE)。
3.根据权利要求2所述的两亲性聚合物材料，两亲性聚合物材料分子量为1000-6000。
4.根据权利要求2所述的两亲性聚合物材料，两亲性聚合物材料分子量为3000-5000。
5.根据权利要求1所述的含两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片，其特征在于普瑞巴林和两亲性聚合物材料的重量比为1:0.5-1:5。
6.根据权利要求5所述的含两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片，其特征在于普瑞巴林和两亲性聚合物材料的重量比为1:1-1:3。
7.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物-普瑞巴林复合物的口崩片，制备方法包含采用自组装溶剂蒸发法将普瑞巴林与两亲性聚合物制成胶束，采用冷冻干燥技术将胶束冻干得到冻干粉末，其后采用粉末直压工艺制成口崩片。
8.根据权利要求7所述的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物，其特征在于聚合物胶束固体制剂的制备方法为自组装溶剂蒸发法，具体步骤如下：
将两亲性聚合物与普瑞巴林在有机溶剂中充分溶解，于茄形瓶中在适当的温度下，减压旋转蒸发除去有机溶剂，得到均匀薄膜;在均匀薄膜中加入预热的缓冲溶液，于水浴锅内旋转水化;将得到的聚合物胶束过微孔滤膜整粒，将滤液通过冷冻干燥机冻干得到载药聚合物胶束粉末。
9.根据权利要求8所述的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物，其特征在于加入的有机溶剂包括乙醇、氯仿的一种或二者的混合溶剂。
10.根据权利要求8所述的两亲性聚合物-普瑞巴林复合物，其特征在于缓冲盐溶液选自pH值为6.8-7.4的磷酸盐缓冲溶液。
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