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CN110546509A - 用cd80细胞外结构域多肽进行治疗的方法 - Google Patents

用cd80细胞外结构域多肽进行治疗的方法 Download PDF

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CN110546509A
CN110546509A CN201880024161.0A CN201880024161A CN110546509A CN 110546509 A CN110546509 A CN 110546509A CN 201880024161 A CN201880024161 A CN 201880024161A CN 110546509 A CN110546509 A CN 110546509A
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T·布伦南
B·森尼诺
S·D·巴比
U·杰弗里
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Five Prime Therapeutics Inc
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Wurui Therapeutic Co Ltd
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Abstract

本申请涉及CD80(B7‑1)细胞外结构域(ECD)多肽和CD80‑ECD融合分子的用途以及它们在使中枢性记忆T细胞的数目增加的方法中或用于治疗癌症或用于在癌症疫苗组合物中使用的用途。

Description

用CD80细胞外结构域多肽进行治疗的方法
序列表
本申请含有已以ASCII格式电子提交，并且据此以引用方式整体并入本文的序列表。所述序列表的所述ASCII拷贝，于2018年4月26日创建，名为3986.007PC01_SequenceListing_ST25.txt，并且大小是60,296字节。
技术领域
本申请涉及CD80(B7-1)细胞外结构域(ECD)多肽和CD80-ECD融合分子以及它们在使中枢性记忆T细胞增加方面和在治疗方法(诸如治疗癌症的方法)中的用途。
背景技术
CD80，也称为B7-1，是B7膜结合蛋白质家族中的一者，所述膜结合蛋白质通过它们的配体结合活性来递送共刺激性或共抑制性应答而参与免疫调控中。B7蛋白质家族的其他成员包括CD86(B7-2)、诱导性共刺激配体(ICOS-L)、程序性死亡-1配体(PD-L1；B7-H1)、程序性死亡-2配体(PD-L2；B7-H2)、B7-H3和B7-H4。CD80是一种在T细胞、B细胞、树突细胞和单核细胞的表面上表达的跨膜蛋白质，并且与受体CD28、CTLA4(CD152)和PD-L1结合。(参见例如M.Collins等,Genome Biol.6:223doi:10.1186/bg-2005-6-6-223(2005)。)CD80和CD86以及它们的受体CTLA4和CD28作为共刺激性-共抑制性系统起作用，例如以控制T细胞活化、扩增、分化和存活。CD80和CD86与CD28的相互作用会产生共刺激性信号，所述共刺激性信号例如导致T细胞应答的活化。CD80继而刺激CTLA4的上调，所述CTLA4在与CD80结合后作用以抑制先前由CD80/CD28相互作用触发的T细胞应答。这个反馈环路允许对免疫应答进行精细控制。(参见例如R.Peach等,J.Biol.Chem.270(36):21181-87(1995)。)
也已显示CD80以与对CD28的亲和力类似的亲和力与另一B7家族成员PD-L1相互作用，而CD86不与PD-L1相互作用。(参见例如P.Greaves和J.G.Gribbon,Blood 121(5):734-44(2013)。)PD-L1是程序性死亡-1(PD-1)蛋白的两种配体中的一者，其也参与T细胞调控。具体来说，可在T细胞已被活化之后诱导PD-1在T细胞上的表达，并且PD-1与PD-L1的结合通过促进T细胞失活来使T细胞活性下调。(参见例如S.Ostrand-Rosenberg,J.Immunol.193:3835-41(2014)。)许多肿瘤细胞在它们的表面上表达PD-L1，从而潜在导致PD-1/PD-L1相互作用以及对针对肿瘤的T细胞应答的抑制。这个观察结果已导致开发出PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂作为被设计来刺激针对患者中的肿瘤的天然免疫应答的癌症治疗剂。(参见同上)CD80与PD-L1的结合可作为替代性机理来阻断PD-1/PD-L1相互作用，并且防止对肿瘤部位处的T细胞应答的抑制。(参见同上，在3839页。)然而，与此同时，增加水平的CD80可能也可用于与CD28结合和诱导CTLA4，由此诱导或抑制T细胞应答。一些可溶性形式的CD80也可通过阻断内源性CD80活性来起阻断CTLA4活化的作用。(参见同上)
本发明人已证实向食蟹猴施用CD80细胞外结构域(ECD)融合多肽以剂量依赖性方式诱导CD4+中枢性记忆T细胞和CD8+中枢性记忆T细胞的扩增和增殖。记忆T细胞是由于先前与特定抗原遭遇而针对那些抗原的T细胞子组。记忆T细胞的存在可允许如果在未来再遭遇所述抗原，则对所述抗原的免疫应答更强烈和更迅速。中枢性记忆T细胞(Tcm)是可保留一些干细胞样性质的记忆T细胞子组。(参见Y.D.Mahnke,Eur.J.Immunol.43:2797-2809(2013)。)已在鼠类研究中证实特定Tcm子组对某些癌症具有活性，例如当对小鼠再呈现先前遭遇的肿瘤抗原时，发动活性肿瘤抗原回忆应答。(参见Klebanoff等,PNAS 102(27:9571-76(2005)。关于抗CTLA4抗体易普利单抗(ipilimumab)的临床研究也已显示在对抗体治疗具有响应的患者中存在T细胞群体的改变。(J.Felix等,Oncoimmunology 5(7):e1136045(2016)；J.S.Weber,J.Immunother.35(1):89-97(2012))。
发明内容
本文提供测定受试者中CD80细胞外结构域(ECD)融合分子的活性的方法，其包括在向所述受试者施用所述CD80 ECD融合分子之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖，其中所述CD80 ECD融合分子包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域。
本文也提供检测受试者中中枢性记忆T细胞频率或增殖的方法，其包括在向所述受试者施用CD80 ECD融合分子之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖，其中CD80 ECD融合分子包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域。
本文也提供测定受试者中CD80细胞外结构域(ECD)融合分子的活性的方法，其包括(a)在已向所述受试者施用CD80 ECD融合分子之后从所述受试者获得样品，和(b)在所述样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖，其中所述CD80ECD融合分子包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域。
本文也提供检测受试者中中枢性记忆T细胞频率或增殖的方法，其包括(a)在已向所述受试者施用CD80 ECD融合分子之后从所述受试者获得样品，和(b)在所述样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖，其中所述CD80 ECD融合分子包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域。
在某些情况下，方法进一步包括在样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖之后，向受试者施用CD80ECD融合分子。在某些情况下，受试者患有癌症。
本文也提供治疗受试者的癌症的方法，其包括(a)向所述受试者施用包含人CD80ECD多肽和人IgG1 Fc结构域的CD80 ECD融合分子；和(b)在所述施用之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖。
在某些情况下，方法进一步包括在施用CD80 ECD融合分子之前，在从受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的频率或检测中枢性记忆T细胞的增殖。
在某些情况下，方法包括测定中枢性记忆T细胞的频率，但不检测中枢性记忆T细胞的增殖。在某些情况下，方法包括检测中枢性记忆T细胞的增殖，但不测定中枢性记忆T细胞的频率。在某些情况下，方法包括测定中枢性记忆T细胞的频率，并且检测中枢性记忆T细胞的增殖。
在某些情况下，频率使用流式细胞术来测定。
在某些情况下，增殖使用流式细胞术来检测。在某些情况下，增殖通过测量Ki67表达来检测。在某些情况下，在施用CD80 ECD融合分子之后至少7天获得的样品中检测增殖。
本文也提供治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域的CD80 ECD融合分子，其中(a)已在所述施用之前在从所述受试者获得的样品中测定记忆T细胞的频率和/或(b)已在所述施用之前在从所述受试者获得的样品中检测记忆T细胞的增殖。
在某些情况下，已测定记忆T细胞的频率，但尚未检测记忆T细胞的增殖。在某些情况下，已检测记忆T细胞的增殖，但尚未测定记忆T细胞的频率。在某些情况下，已测定记忆T细胞的频率，并且已检测记忆T细胞的增殖。
在某些情况下，频率已使用流式细胞术来测定。
在某些情况下，增殖已使用流式细胞术来检测。在某些情况下，增殖已通过测量Ki67表达来测定。在某些情况下，已在施用CD80 ECD融合分子之后至少7天获得的样品中检测增殖。
在某些情况下，样品是血液样品。在某些情况下，样品是血浆样品。
在某些情况下，中枢性记忆T细胞是CD95+细胞和CD28+细胞。在某些情况下，中枢性记忆T细胞是CD4+中枢性记忆T细胞。在某些情况下，中枢性记忆T细胞是CD8+中枢性记忆T细胞。在某些情况下，中枢性记忆T细胞是CD4+中枢性记忆T细胞和CD8+中枢性记忆T细胞。
在某些情况下，在施用CD80 ECD融合分子之后获得的样品是在施用之后至少一周获得的。在某些情况下，在施用CD80 ECD融合分子之后获得的样品是在施用之后至少两周获得的。在某些情况下，在施用CD80 ECD融合分子之后获得的样品是在施用之后至少一个月获得的。
在某些情况下，人CD80 ECD多肽包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。在某些情况下，人CD80 ECD多肽包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。在某些情况下，人CD80 ECD多肽包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
在某些情况下，人IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。
在某些情况下，CD80 ECD融合分子包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。在某些情况下，CD80 ECD融合分子包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。
在某些情况下，CD80 ECD融合分子包含10-60个唾液酸(SA)分子。在某些情况下，CD80 ECD融合分子包含15-40个SA分子。在某些情况下，CD80 ECD融合分子包含15-25个SA分子。在某些情况下，CD80 ECD融合分子包含15-30个SA分子。
在某些情况下，癌症是实体肿瘤。在某些情况下，癌症选自由以下组成的组：结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、膀胱癌和子宫内膜癌。在某些情况下，癌症是在选自由手术、化学疗法、放射疗法及它们的组合组成的组的疗法之后的复发性或进行性癌症。
在某些情况下，CD80 ECD融合分子与程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂组合施用。在某些情况下，PD-1/PD-L1抑制剂是抗体。在某些情况下，PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-1抗体。在某些情况下，抗PD-1抗体包含纳武单抗(nivolumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)或派姆单抗(pembrolizumab)的重链CDR和轻链CDR。在某些情况下，抗PD-1抗体包含纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗的重链可变区和轻链可变区。在某些情况下，抗PD-1抗体是纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗。在某些情况下，PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在某些情况下，抗PD-L1抗体包含阿维鲁单抗(avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或BMS-936559的重链CDR和轻链CDR。在某些情况下，抗PD-L1抗体包含阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559的重链可变区和轻链可变区。在某些情况下，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559。在某些情况下，PD-1/PD-L1抑制剂是PD-1融合分子。在某些情况下，融合分子是AMP-224。在某些情况下，PD-1/PD-L1抑制剂是AUR-012。
在某些情况下，CD80 ECD融合分子与癌症疫苗组合施用。在某些情况下，癌症疫苗是个性化癌症疫苗。在某些情况下，CD80 ECD融合分子和癌症疫苗并行或依序施用。
本公开涵盖治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括施用CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子，其中所述CD80 ECD或CD80 ECD融合分子以有效增加所述受试者中中枢性记忆T细胞的数目的量施用。在一些实施方案中，中枢性记忆T细胞的数目增加持续至少一周、至少两周或至少一个月。在一些实施方案中，在受试者的血液或血浆样品中测定中枢性记忆T细胞的数目。在一些实施方案中，中枢性记忆T细胞是CD95+细胞和CD28+细胞。本公开也涵盖治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括：(a)向所述受试者施用CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子；和(b)在施用所述CD80 ECD或CD80 ECD融合分子之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，方法进一步包括在施用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子之前，在从受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，如果在施用之后获得的样品中中枢性记忆T细胞的浓度不大于在施用之前获得的样品中中枢性记忆T细胞的浓度，那么方法进一步包括使向受试者施用的CD80 ECD或CD80 ECD融合分子的剂量或频率增加。在一些实施方案中，用于测定中枢性记忆T细胞的浓度的样品是血液或血浆样品。在一些实施方案中，中枢性记忆T细胞是CD95+细胞和CD28+细胞。
本公开也涵盖使有需要的受试者中中枢性记忆T细胞的数目增加的方法，其包括施用CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子，其中所述CD80 ECD或CD80 ECD融合分子以有效增加所述受试者中中枢性记忆T细胞的数目的量施用。在一些实施方案中，中枢性记忆T细胞的数目增加持续至少一周、至少两周或至少一个月。在一些实施方案中，在受试者的血液或血浆样品中测定中枢性记忆T细胞的数目。在一些实施方案中，中枢性记忆T细胞是CD95+细胞和CD28+细胞。
本公开也涵盖一种使有需要的受试者中中枢性记忆T细胞的数目增加的方法，其包括：(a)向所述受试者施用CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子；和(b)在施用所述CD80 ECD或CD80 ECD融合分子之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，方法进一步包括在CD80 ECD或CD80 ECD融合分子施用之前，在从受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，如果在施用之后获得的样品中中枢性记忆T细胞的浓度不大于在施用之前获得的样品中中枢性记忆T细胞的浓度，那么方法进一步包括使向受试者施用的CD80 ECD或CD80 ECD融合分子的剂量或频率增加。在一些实施方案中，用于测定中枢性记忆T细胞的浓度的样品是血液或血浆样品。在一些实施方案中，中枢性记忆T细胞是CD95+细胞和CD28+细胞。
本公开也涵盖检测例如癌症受试者等受试者中中枢性记忆T细胞的方法，所述方法包括例如在向所述受试者施用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。
在以上方法中的一些中，施用CD80 ECD。在其他方法中，施用CD80 ECD融合分子。在任一情况下，在一些实施方案中，CD80 ECD或融合分子的CD80 ECD部分都包含选自(a)SEQ ID NO:1的氨基酸35至末端，(b)SEQ ID NO:3，(c)SEQ ID NO:4和(d)SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
在施用CD80 ECD融合分子的一些实施方案中，CD80 ECD融合分子包含融合配偶体，所述融合配偶体包括Fc结构域。在一些实施方案中，Fc结构域是人IgG1 Fc结构域。在一些实施方案中，Fc结构域包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，CD80ECD融合分子包含SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21所示的序列。
在以上方法的一些实施方案中，CD80 ECD包含每mol蛋白质10-60mol唾液酸(SA)，每mol蛋白质15-40mol SA，每mol蛋白质15-25mol SA，或每mol蛋白质15-30mol SA。在一些实施方案中，CD80 ECD融合分子包含每mol蛋白质10-60mol唾液酸(SA)，每mol蛋白质15-40mol SA，每mol蛋白质15-25mol SA，或每mol蛋白质15-30mol SA。
在本文方法中，在一些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子与程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂组合施用。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是抗体。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗的重链CDR和轻链CDR。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包含纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559的重链CDR和轻链CDR。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是PD-1融合分子。在一些实施方案中，融合分子是AMP-224。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是AUR-012。
在本文方法的一些实施方案中，受试者患有癌症，并且受试者的癌症是实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、膀胱癌和子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是在选自手术、化学疗法、放射疗法或其组合的疗法之后的复发性或进行性癌症。
在以上方法的一些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子与癌症疫苗组合施用。在一些实施方案中，癌症疫苗是个性化癌症疫苗。在一些实施方案中，CD80 ECD或CD80ECD融合分子和癌症疫苗并行或依序施用。
本公开也涵盖癌症疫苗组合物，所述癌症疫苗组合物包含至少一种肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原以及CD80细胞外结构域(ECD)或CD80-ECD融合分子。在一些实施方案中，疫苗组合物进一步包含来自待用疫苗治疗的受试者的自体免疫细胞。在一些此类实施方案中，自体免疫细胞包括抗原递呈细胞。
应理解先前一般性描述与以下详细描述两者均仅为示例性和说明性的，并且不限制权利要求。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，都出于任何目的以引用方式整体并入本文。
附图说明
图1示出在用人CD80 ECD-Fc(hCD80 ECD-Fc)以10mg/kg和50mg/kg剂量处理之后，而非在以1mg/kg剂量或用媒介物对照处理之后，在食蟹猴中中枢性记忆CD4+ T细胞(CD4+Tcm)的频率方面存在增加。数据呈现为中枢性记忆CD4+ T细胞的给药前频率的百分比(％)。竖直虚线表示施用hCD80 ECD-Fc的时机。
图2示出在用1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg hCD80 ECD-Fc或媒介物对照处理之后，食蟹猴中中枢性记忆CD8+ T细胞(CD8+ Tcm)的频率变化。数据呈现为中枢性记忆CD8+ T细胞的给药前频率的百分比(％)。竖直虚线表示施用hCD80 ECD-Fc的时机。
图3示出在用1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg hCD80 ECD-Fc或媒介物对照处理之后，增殖性(Ki67+)中枢性记忆CD4+ T细胞的变化。数据呈现为中枢性记忆CD4+ T细胞的平均给药前频率的百分比(％)。竖直虚线表示施用hCD80 ECD-Fc的时机。Ki67+ CD4+ Tcm的最大频率出现在第一剂之后7天。
图4示出在用1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg hCD80 ECD-Fc或媒介物对照处理之后，增殖性(Ki67+)中枢性记忆CD8+ T细胞的变化。数据呈现为中枢性记忆CD8+ T细胞的平均给药前频率的百分比(％)，并且表示为平均值+/-标准偏差。竖直虚线表示施用hCD80 ECD-Fc的时机。Ki67+ CD8+ Tcm的最大频率出现在第二剂之后7天。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则与本发明关联使用的科学和技术术语将具有由本领域普通技术人员通常所理解的含义。此外，除非另外为上下文所需，否则单数术语将包括复数，并且复数术语将包括单数。
在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。在多项从属权利要求的情形下，“或”的使用仅以替代方式引用多于一个先前独立或从属权利要求。此外，除非另外明确陈述，否则诸如“元件”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的元件和组分与包含超过一个亚单元的元件和组分两者。
如根据本公开所用，除非另外指示，否则以下术语应被理解为具有以下含义：
术语“多肽”和“蛋白质”可互换用于指代氨基酸残基聚合物，并且不限于最小长度。此类氨基酸残基聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基，并且包括但不限于由氨基酸残基组成的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。全长蛋白质与其片段两者均由所述定义涵盖。所述术语也包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外，出于本发明的目的，“多肽”是指这样的蛋白质，所述蛋白质包含对天然序列的诸如缺失、添加和取代等修饰(在性质上通常是保守性的)，只要所述蛋白质维持所需活性即可。这些修饰可为故意的，如通过定点诱变，或可为偶然的，诸如通过产生蛋白质的宿主的突变或归因于PCR扩增的错误。
如本文所用的“融合分子”是指这样的分子，所述分子由在自然界中不一起存在的两个或更多个不同分子组成，所述两个或更多个不同分子共价或非共价接合以形成新分子。举例来说，融合分子可包含多肽和聚合物(诸如PEG)，或包含两个不同多肽。“融合蛋白”是指由两个或更多个在自然界中不存在于单一分子中的多肽组成的融合分子。
“CD80细胞外结构域”或“CD80 ECD”是指人CD80的细胞外结构域多肽，包括天然多肽及其经工程改造变体。“CD80 ECD融合分子”是指包含CD80 ECD和诸如Fc结构域、白蛋白或PEG等融合配偶体的分子。融合配偶体可共价附接至例如CD80 ECD的N末端或C末端或附接在内部位置处。
如本文所用，“中枢性记忆T细胞”或“Tcm”是指鉴定为CD95+和CD28+、CD95+和CD27+、或CD95+、CD28+和CD27+的T细胞，包括CD4+ T细胞或CD8+ T细胞。
术语“程序性细胞死亡蛋白1”以及缩写“PD-1”和“PD1”是指全长成熟人PD-1蛋白，其是一种属于CD28家族的免疫抑制性受体。
术语“程序性细胞死亡1配体1”和“PD-L1”(PD-L1；B7同源物-1；B7-H1；或CD274)以及“程序性死亡配体-2”(PD-L2；B7-DC；或CD273)是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，其在与PD-1结合后使T细胞活化和细胞因子分泌下调。除非另外明确指示，否则如本文所用的术语“PD-L1”是指全长成熟人PD-L1。
如本文所用的术语“免疫刺激剂”是指这样的分子，所述分子通过充当包括共刺激性分子在内的免疫刺激性分子的激动剂，或充当包括共抑制性分子在内的免疫抑制性分子的拮抗剂来刺激免疫系统。免疫刺激剂可为生物制剂，诸如抗体或抗体片段、其他蛋白质或疫苗，或可为小分子药物。“免疫刺激性分子”包括起增强、刺激、诱导或以其他方式“开启”免疫应答的作用的受体或配体。如本文定义的免疫刺激性分子包括共刺激性分子。“免疫抑制性分子”包括起降低、抑制、遏制或以其他方式“切断”免疫应答的作用的受体或配体。如本文定义的免疫抑制性分子包括共抑制性分子。此类免疫刺激性分子和免疫抑制性分子可为例如在诸如T细胞等免疫细胞上存在，或在参与先天免疫性的细胞(诸如NK细胞)上存在的受体或配体。
术语“PD-1/PD-L1抑制剂”是指破坏PD-1/PD-L1信号传导途径的部分。在一些实施方案中，抑制剂通过与PD-1和/或PD-L1结合来抑制PD-1/PD-L1信号传导途径。在一些实施方案中，抑制剂也与PD-L2结合。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。非限制性示例性PD-1/PD-L1抑制剂包括与PD-1结合的抗体；与PD-L1结合的抗体；融合蛋白，诸如AMP-224；以及多肽，诸如AUR-012。
术语“抑制PD-1的抗体”是指与PD-1结合或与PD-L1结合，并且由此抑制PD-1和/或PD-L1信号传导的抗体。在一些实施方案中，抑制PD-1的抗体与PD-1结合，并且阻断PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合。在一些实施方案中，抑制PD-1的抗体与PD-L1结合，并且阻断PD-1与PD-L1的结合。抑制与PD-L1结合的PD-1的抗体可被称为抗PD-L1抗体。抑制与PD-1结合的PD-1的抗体可被称为抗PD-1抗体。
关于CD80 ECD和CD80 ECD融合分子，术语“阻断与配体的结合”及其语法变化形式是指能够抑制CD80与诸如CD28、CTLA4或PD-L1等CD80配体之间的相互作用。所述抑制可通过任何机理来发生，包括通过CD80 ECD或CD80 ECD融合分子竞争与CD80配体的结合。
关于抗PD-1抗体和PD-1融合分子或肽，术语“阻断与诸如PD-L1等配体的结合”及其语法变化形式用于指代能够抑制PD-1与诸如PD-L1等PD-1配体之间的相互作用。此类抑制可通过任何机理而发生，包括直接干扰配体结合，例如由于PD-1上的重叠结合位点，和/或PD-1中由抗体诱导的改变配体亲和力的构象变化等，或在PD-1融合分子或肽的情况下，通过竞争与PD-1配体的结合。
“亲和力”或“结合亲和力”是指分子(例如，多肽)的单一结合位点与其结合配偶体(例如，配体)之间的非共价相互作用的总和的强度。在一些实施方案中，“结合亲和力”是指固有结合亲和力，所述固有结合亲和力反映结合对的成员(例如，多肽和配体)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力可通常由解离常数(Kd)表示。
如本文所用的术语“抗体”是指这样的分子，所述分子包含重链的至少互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3以及轻链的至少CDR1、CDR2和CDR3，其中所述分子能够与抗原结合。术语抗体包括但不限于能够与抗原结合的片段，诸如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab’和(Fab’)2。术语抗体也包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体和诸如小鼠、人、食蟹猴等各种物种的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含至少一条重链和至少一条轻链，所述至少一条重链包含重链可变区以及重链恒定区的至少一部分，所述至少一条轻链包含轻链可变区以及轻链恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，抗体包含两条重链和两条轻链，其中每条重链包含重链可变区以及重链恒定区的至少一部分，其中每条轻链包含轻链可变区以及轻链恒定区的至少一部分。如本文所用，单链Fv(scFv)或任何其他包含例如含有全部六个CDR(三个重链CDR和三个轻链CDR)的单一多肽链的抗体被视为具有重链和轻链。在一些此类实施方案中，重链是抗体的包含三个重链CDR的区域，并且轻链在抗体的包含三个轻链CDR的区域中。
术语“重链可变区”是指包含重链HVR1、框架(FR)2、HVR2、FR3和HVR3的区域。在一些实施方案中，重链可变区也包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。
术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的区域。非限制性示例重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性示例重链恒定区也包括ε和μ。每个重恒定区对应于某一抗体同种型。举例来说，包含γ恒定区的抗体是IgG抗体，包含δ恒定区的抗体是IgD抗体，并且包含α恒定区的抗体是IgA抗体。此外，包含μ恒定区的抗体是IgM抗体，并且包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型可进一步再分成子类。举例来说，IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)抗体、IgG2(包含γ2恒定区)抗体、IgG3(包含γ3恒定区)抗体和IgG4(包含γ4恒定区)抗体；IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)抗体和IgA2(包含α2恒定区)抗体；并且IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
术语“重链”是指包含至少重链可变区，具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，重链包含重链恒定区的至少一部分。术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区，具有或不具有前导序列的多肽。
术语“轻链可变区”是指包含轻链HVR1、框架(FR)2、HVR2、FR3和HVR3的区域。在一些实施方案中，轻链可变区也包含FR1和/或FR4。
术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定结构域CL的区域。非限制性示例性轻链恒定区包括λ和κ。
术语“轻链”是指包含至少轻链可变区，具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。术语“全长轻链”是指包含轻链可变区和轻链恒定区，具有或不具有前导序列的多肽。
术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域的在序列方面高度可变和/或形成结构确定的环(“高变环”)的各区域。通常，天然四链抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，并且三个在VL中(L1、L2、L3)。HVR通常包含来自高变环和/或来自“互补决定区”(“CDR”)的氨基酸残基，所述互补决定区具有最高序列可变性和/或参与抗原识别。示例性高变环存在于氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处。(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)。)示例性CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)存在于L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-65、以及H3的氨基酸残基95-102处。(Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。术语高变区(HVR)与互补决定区(CDR)两者均指可变区的形成抗原结合区的部分。
如本文所用的“嵌合抗体”是指包含至少一个来自第一物种(诸如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的可变区和至少一个来自第二物种(诸如人、食蟹猴等)的恒定区的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个大鼠可变区和至少一个小鼠恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的所有可变区都来自第一物种，并且所述嵌合抗体的所有恒定区都来自第二物种。
如本文所用的“人源化抗体”是指其中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已被来自人可变区的对应氨基酸替换的抗体。在一些实施方案中，人源化抗体包含至少一个人恒定区或其片段。在一些实施方案中，人源化抗体是Fab、scFv、(Fab’)2等。
如本文所用的“人抗体”是指在人中产生的抗体、在包含人免疫球蛋白基因的非人动物诸如中产生的抗体、以及使用诸如噬菌体展示等体外方法选择的抗体，其中抗体谱系基于人免疫球蛋白序列。
术语“前导序列”是指位于多肽的N末端处的促进多肽从哺乳动物细胞分泌的氨基酸残基序列。前导序列可在多肽从哺乳动物细胞输出后被裂解，从而形成成熟蛋白质。前导序列可为天然的或合成的，并且它们可与它们所连接的蛋白质异源或同源。非限制性示例性前导序列也包括来自异源性蛋白质的前导序列。在一些实施方案中，抗体缺乏前导序列。在一些实施方案中，抗体包含至少一个前导序列，其可选自天然抗体前导序列和异源性前导序列。
如本文所用的术语“经分离”是指分子已与至少一些它通常在自然界中与其一起得见的组分分离。举例来说，当多肽与它在其中产生的细胞的至少一些组分分离时，它被称为“经分离的”。当多肽在表达之后由细胞分泌时，以物理方式使含有所述多肽的上清液与产生它的细胞分离被视为“分离”所述多肽。类似地，当多核苷酸不是它通常在自然界中存在于其中的较大多核苷酸(诸如像在DNA多核苷酸的情况下的基因组DNA或线粒体DNA)的一部分，或与它在其中产生的细胞的至少一些组分分离(例如在RNA多核苷酸的情况下)时，它被称为“经分离的”。因此，含于宿主细胞内部的载体中的DNA多核苷酸可被称为“经分离的”，只要那个多核苷酸在自然界中不存在于那个载体中即可。
术语“降低(reduce/reduces)”在应用于诸如肿瘤体积的参数时意指以可观察可测量方式使那个参数的水平下降。在一些实施方案中，相较于替代性处理或对照，降低可为统计显著的。
术语“增加”或“扩增”在应用于诸如细胞类型诸如T细胞类型的参数时意指使浓度增加(也就是使某一区域内诸如肿瘤样品内或一定体积的血液或血浆内的数目扩增或增多)。在一些实施方案中，相较于替代性处理或对照，扩增可为统计显著的。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换用于指代人。在一些实施方案中，也提供治疗其他哺乳动物的方法，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物、猿猴、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪科动物、羊科动物、山羊科动物、哺乳动物实验室动物、哺乳动物农场动物、哺乳动物体育动物和哺乳动物宠物。
术语“抗性”或“非响应性”在用治疗剂进行治疗的情形下使用时意指相对于受试者在过去对标准剂量的所述治疗剂的响应，或相对于所预期的患有类似病症的类似受试者对所述标准剂量的所述治疗剂的响应，受试者显示对所述标准剂量的所述治疗剂的响应降低或缺乏所述响应。因此，在一些实施方案中，尽管受试者先前尚未被给予治疗剂，但所述受试者可对所述治疗剂具有抗性，或受试者可在先前已一次或多次对药剂起响应之后显现对治疗剂的抗性。
如本文所用的术语“样品”是指从受试者获得或源于受试者的含有待例如基于物理、生物化学、化学和/或生理特征加以表征、定量和/或鉴定的细胞实体和/或其他分子实体的组合物。一示例性样品是组织样品。
术语“组织样品”是指从受试者的组织获得的类似细胞的集合。组织样品的来源可为如来自新鲜、冷冻和/或保存器官或组织样品或活检体或抽吸物的实体组织；血液或任何血液成分；体液，诸如脑脊髓液、羊水、腹膜液、滑液或间质液；来自受试者的妊娠或发育中的任何时间的细胞。在一些实施方案中，组织样品是滑液活检组织样品和/或滑液样品。在一些实施方案中，组织样品是滑液样品。组织样品也可为原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织样品从疾病组织/器官获得。组织样品可含有在自然界中不与组织天然混杂的化合物，诸如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。如本文所用的“对照样品”或“对照组织”是指从已知或据信未受治疗受试者所针对的疾病折磨的来源获得的样品、细胞或组织。
出于本文目的，组织样品的“切片”意指组织样品的部分或碎片，诸如从实体组织样品切割的组织或细胞的薄片。
术语“癌症”在本文中用于指代展现异常高水平的增殖和生长的一组细胞。癌症可为良性的(也被称为良性肿瘤)、恶化前的或恶性的。癌细胞可为实体癌细胞(即“实体肿瘤”)或可为血液(例如淋巴性或白血病性)癌细胞。术语“癌生长”在本文中用于指代由构成癌的一个或多个细胞达成的导致所述癌的尺寸或程度相应增加的增殖或生长。
癌症的示例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。所述癌症的更特定非限制性示例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食道癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌(包括鳞状细胞非小细胞肺癌)、肺腺癌、肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌(livercancer)、前列腺癌、阴门癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑素瘤以及各种类型的头颈部癌(包括头颈部鳞状细胞癌)。
如本文所用的“治疗”是指治疗性治疗，例如其中目标在于减轻所靶向病理性疾患或病症的严重性或减缓其进展，以及例如其中目标在于抑制疾患或病症的复发。在某些实施方案中，术语“治疗”涵盖在患者中针对疾病进行治疗剂的任何施用或施加，并且包括抑制或减缓所述疾病或所述疾病的进展；部分或完全减轻所述疾病，例如通过导致消退或恢复或修复丧失、缺失或缺陷性功能；刺激低效过程；或导致疾病平稳状态具有降低的严重性。术语“治疗”也包括降低任何表型特征的严重性和/或降低那个特征的发生、程度或可能性。需要治疗者包括已患有病症的那些以及处于病症复发的风险下的那些或病症复发待预防或减缓的那些。
如本文所用的术语“功效”可根据一个或多个参数确定，所述参数诸如历经一段时期诸如1年、5年或10年的存活率或无疾病存活率，以及诸如受试者中一个或多个肿瘤的生长降低的参数。药物动力学参数诸如生物可用度以及潜伏参数诸如清除率也可影响功效。因此，“功效增强”(即功效改进)可归因于药物动力学参数改进以及效能改进，并且可通过比较在测试动物中或在人受试者中的清除率和肿瘤生长以及诸如存活率、复发率或无疾病存活率的参数来测量。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指药物的有效治疗受试者的疾病或病症的量。在某些实施方案中，有效量是指在必要剂量下以及持续必要时期，有效实现所需治疗或防治结果的量。CD80 ECD或CD80 ECD融合分子的治疗有效量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量以及药物在个体中引发所需响应的能力的因素而变化。治疗有效量涵盖治疗有益作用胜过药物的任何毒性或有害作用所处的量。在一些实施方案中，表述“有效量”是指药物的有效治疗癌症的量。
“与一种或多种其他治疗剂诸如免疫刺激剂或癌症疫苗组合”施用包括同时(并行)施用和以任何顺序连续(依序)施用。
“药学上可接受的载体”是指供与治疗剂一起使用，共同构成用于向受试者施用的“药物组合物”的本领域中常规的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封物质、配制助剂或载体。药学上可接受的载体应在所用剂量和浓度下对接受者无毒，并且可与制剂的其他成分相容。药学上可接受的载体应适于所用制剂。举例来说，如果治疗剂将以口服方式施用，那么载体可为凝胶胶囊。如果治疗剂将以皮下方式施用，那么理想的是，载体对皮肤无刺激，并且不导致注射部位反应。
术语“抗原”用于表示由抗体特异性识别的化合物诸如多肽。如本文所用，“肿瘤特异性抗原”是指仅由肿瘤细胞大量表达的抗原，诸如对应于在肿瘤细胞中突变的蛋白质的突变多肽抗原。如本文所用，“肿瘤相关抗原”是指对应于由肿瘤细胞过度表达，并且也可由相同或不同组织的正常细胞表达的多肽的抗原。
如本文所用的术语“癌症疫苗”是指被施用来促进针对肿瘤抗原的特异性免疫应答的治疗组合物。在一些实施方案中，癌症疫苗可包含肿瘤特异性和/或肿瘤相关抗原或递呈肿瘤特异性和/或肿瘤相关抗原的细胞以促进针对那些抗原的免疫应答。这种疫苗组合物也可包含促进免疫应答的其他试剂诸如免疫刺激剂。
术语“个性化癌症疫苗”或“个性化疫苗”是指包含取自待治疗的患者，并且任选在再引入患者中之前加以离体扩增或扩大的细胞或抗原的癌症疫苗。举例来说，个性化癌症疫苗可包括来自患者的肿瘤特异性抗原，或可包括已取自患者，并且使其离体增殖的免疫细胞或其他造血细胞。
示例性CD80细胞外结构域和细胞外结构域融合分子
本文提供用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子进行癌症治疗的方法，本文也提供用包含CD80 ECD或CD80 ECD融合分子的癌症疫苗进行癌症治疗的方法。CD80 ECD例如可包括人CD80同种型1、同种型2和同种型3的ECD(参见SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:3)。在一些实施方案中，CD80 ECD可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。
CD80 ECD融合分子可包含融合配偶体，诸如聚合物、多肽、亲脂性部分和丁二酰基。示例性多肽融合配偶体包括但不限于血清白蛋白和IgG Fc结构域。其他示例性聚合物融合配偶体包括但不限于聚乙二醇，包括具有支链和/或直链的聚乙二醇。某些示例性Fc结构域的氨基酸序列在本文中以SEQ ID NO:9至SEQ ID NO:16显示。
在某些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子缺乏信号肽。在某些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子包括至少一个信号肽，其可选自天然CD80信号肽(SEQ IDNO:7，或SEQ ID NO:1所示的氨基酸1-34)和/或异源性信号肽。
在CD80 ECD融合分子的情况下，融合配偶体可连接于多肽的氨基末端或羧基末端。在某些实施方案中，多肽和融合配偶体共价连接。如果融合配偶体也是多肽(“融合配偶体多肽”)，那么多肽和融合配偶体多肽可为连续氨基酸序列的一部分。在所述情况下，多肽和融合配偶体多肽可从编码多肽与融合配偶体多肽两者的编码序列翻译成单一多肽。在一些所述情况下，两个多肽依序直接连接以使一个多肽的N末端紧接在另一多肽的C末端之后，而无间插氨基酸。在其他情况下，接头肽序列插入在两个多肽之间，诸如GS接头序列。在某些实施方案中，CD80 ECD和融合配偶体通过其他手段来共价连接，诸如像除肽键以外的化学连接。在某些实施方案中，多肽和融合配偶体非共价连接。在某些所述实施方案中，它们可例如使用结合对来连接。示例性结合对包括但不限于生物素和亲和素或链霉亲和素、抗体和它的抗原等。
在一些实施方案中，CD80 ECD融合分子包含SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21所示的序列。
视它们如何产生而定，CD80 ECD融合分子可具有不同水平的特定糖基化修饰。举例来说，相对于CD80 ECD蛋白的浓度，CD80 ECD融合分子可具有不同浓度的唾液酸残基。在一些实施方案中，较高唾液酸含量可具有在身体中较长清除时间，因此具有增加的总体生物可用度。
为产生具有各种唾液酸化水平的CD80 ECD融合分子，由细胞培养制备的CD80 ECD融合分子可使用例如阴离子交换色谱法来分级分离。在一些情况下，可使CD80 ECD融合分子在分级分离之前经受一个或多个初始纯化过程。汇合级分可使用基于4,5-亚甲基二氧基-1,2-苯二胺二盐酸盐(DMB)-高效液相色谱法(HPLC)的唾液酸测定来进一步分析以测定唾液酸含量。
在一些实施方案中，CD80 ECD融合分子的唾液酸含量是每mol蛋白质10至60mol唾液酸(SA)。在一些实施方案中，CD80 ECD融合分子的唾液酸含量是每mol蛋白质15至60molSA。举例来说，在一些实施方案中，SA含量是10-40mol SA/mol蛋白质，诸如15-30mol SA/mol蛋白质，诸如15-25mol SA/mol蛋白质，诸如20-40mol SA/mol蛋白质，诸如20-30molSA/mol蛋白质，诸如30-40mol SA/mol蛋白质，诸如10、15、20、25、30、35或40mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，SA含量是至少15mol SA/mol蛋白质，诸如至少20mol SA/mol蛋白质、至少25mol SA/mol蛋白质、至少30mol SA/mol蛋白质、至少35mol SA/mol蛋白质、或至少40mol SA/mol蛋白质。在一些所述实施方案中，融合配偶体是Fc结构域，诸如人IgG1、IgG2或IgG4Fc结构域。
在一些实施方案中，相较于当前CD80 ECD融合分子，CD80 ECD融合分子的SA含量增加或维持在相对高水平下。在一些实施方案中，SA含量增加，诸如每mol CD80 ECD蛋白增加5mol、10mol、15mol、20mol、30mol、40mol或50mol SA，可导致在至少一个小鼠同基因或异种移植肿瘤模型中的功效增强。举例来说，在一些实施方案中，当存在SA含量增加，诸如每mol CD80 ECD蛋白增加5mol、10mol、15mol、20mol、30mol、40mol或50mol SA时，小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长可被进一步降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或98％。
举例来说，在一些实施方案中，包含每mol蛋白质10mol与60mol之间的SA的CD80ECD Fc融合分子，诸如包含人IgG1 Fc结构域的融合分子，能够在用肿瘤细胞接种之后，历经至少十天或至少两周或至少三周，诸如十天至两周或两周至三周的时期，在至少一个小鼠同种同基因或异种移植物癌症模型中达成至少80％，诸如至少90％，诸如至少95％，诸如至少98％肿瘤细胞生长抑制。在一些所述实施方案中，分子包含至少15mol SA/mol蛋白质，诸如至少20mol SA/mol蛋白质，或15-30、15-25、或20-30mol SA/mol蛋白质的范围。在一些实施方案中，小鼠模型是CT26、MC38或B16小鼠肿瘤模型。在一些实施方案中，一旦肿瘤已达到最小体积，即在0.3mg/kg至3.0mg/kg下，诸如在0.3mg/kg至0.6mg/kg下，例如历经一周的时期，对小鼠给予一次至三次剂量的分子。在一些实施方案中，Fc结构域包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，CD80 ECD融合分子包含SEQ ID NO:20或SEQ IDNO:21所示的序列。
在一些实施方案中，相比于具有相同氨基酸序列，但每mol蛋白质的SA水平较低的CD80 ECD Fc融合蛋白，在接种之后，历经至少十天或至少两周或至少三周，诸如十天至两周或两周至三周的时期，CD80 ECD Fc融合分子使小鼠中CT26肿瘤细胞的生长降低的程度更大。在一些实施方案中，相比于抗CTLA4抗体诸如抗CTLA4抗体克隆9D9，在接种之后，历经至少十天或至少两周的时期，诸如历经十天至两周或两周至三周，CD80 ECD Fc融合分子使小鼠中CT26肿瘤的生长降低的程度更大。在一些所述实施方案中，CD80 ECD Fc分子在0.3mg/kg、0.6mg/kg或3.0mg/kg下给药一至三次，而抗CTLA4抗体在1.5mg/kg或10mg/kg下给药相同次数。在一些所述实施方案中，模型是CT26、MC38或B16鼠肿瘤模型。
示例性Fc结构域融合配偶体
在一些实施方案中，CD80 ECD融合分子具有Fc结构域作为融合配偶体。在一些实施方案中，Fc结构域源于人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些实施方案中，Fc结构域具有野生型序列，诸如野生型人IgG1或IgG2(例如IgG2a)序列。在其他实施方案中，Fc结构域是天然的，或是经工程改造变体。在一些实施方案中，选择Fc与一种或多种Fcγ受体的相互作用改变的Fc结构域。在一些实施方案中，选择Fc与一种或多种补体因子的相互作用改变的Fc结构域。在一些实施方案中，选择Fc与一种或多种Fcγ受体的相互作用改变，并且与一种或多种补体因子的相互作用改变的Fc结构域。
在一些实施方案中，Fc结构域包含至少一个如WO 2014/144960中所述的点突变。在一些实施方案中，Fc结构域是人Fc结构域，在位置E233、L234、L235、P238、D265、N297、A327、P329或P331中的一者或多者处具有取代(其中这些位置的编号根据如Kabat中的EU索引)。在一些实施方案中，Fc结构域是人Fc结构域，在L234、L235和/或P331处具有突变。在一些实施方案中，Fc结构域是具有取代L234F、L235E和P331S的人Fc结构域。(参见例如SEQ IDNO:12。)在一些实施方案中，Fc结构域在位置N297处具有氨基酸取代。(参见例如SEQ IDNO:13。)在一些实施方案中，Fc结构域包含C237S突变。(参见例如SEQ ID NO:9。)
在一些实施方案中，相较于除Fc结构域突变之外具有相同氨基酸序列的CD80 ECD融合分子与一种或多种Fcγ受体的相互作用，突变Fc融合配偶体导致CD80 ECD Fc融合分子与一种或多种Fcγ受体的相互作用改变。在某一实施方案中，相较于野生型Fc结构域，Fc对Fcγ受体诸如FcRN、RI、RIIA、RIIB和RIII中的一者或多者的亲和力降低。在一些实施方案中，相较于野生型Fc结构域，Fc对FcRN、RI、RIIA、RIIB和RIII全体的亲和力都降低。
在一些实施方案中，突变Fc融合配偶体导致CD80 ECD Fc融合分子与一种或多种补体因子诸如C1、C2、C3、C4以及它们的裂解产物诸如C4a、C4b、C2a、C2b、C3a和C3b的相互作用改变。在一些实施方案中，相较于除Fc结构域突变之外具有相同氨基酸序列的CD80 ECD融合分子与一种或多种补体因子的相互作用，突变Fc融合配偶体导致CD80 ECD Fc融合分子与一种或多种补体因子的相互作用改变。
在一些实施方案中，CD80 ECD和融合配偶体诸如Fc融合配偶体直接连接以使Fc的N末端或C末端氨基酸紧靠在CD80 ECD序列的N末端或C末端之前或之后。(参见例如SEQ IDNO:20和21。)在其他实施方案中，CD80 ECD和融合配偶体由接头分子，诸如由接头肽序列，诸如由GS接头序列接合。
CD80 ECD和CD80 ECD融合分子也可包括例如在2016年11月1日提交的美国专利申请号15/340,238中所述的CD80和CD80 ECD融合分子，所述专利以引用的方式整体并入本文。
中枢性记忆T细胞和T细胞子组
若干不同类型或子组的T细胞可存在于身体中。具有特定表位特异性的原初T细胞(Tn)在胸腺中产生。在原初T细胞遭遇适当抗原之后，它们增殖并分化成效应细胞，所述效应细胞可行进至炎症部位。在例如感染或疫苗接种之后，绝大多数效应T细胞通过凋亡而死亡，而小部分发展成各种类型的记忆T细胞，其可保持在身体组织中，并且可帮助防御抗原再感染。多个类型或子组的记忆T细胞可持续存在于身体中。这些已部分地由于它们的不同表面蛋白质标志物组合而得以鉴定。如早先所指示，“中枢性记忆T细胞”或“Tcm”是鉴定为CD95+和CD28+、CD95+和CD27+、或CD95+、CD28+和CD27+的T细胞，包括CD4+ T细胞或CD8+ T细胞。所述细胞进一步涵盖至少三个记忆T细胞同种型。首先，如本文定义的Tcm涵盖可在从原初T细胞(Tn细胞)进行分化的早期出现的记忆T细胞类型，称为干性中枢性记忆T细胞(Tscm)。Tscm过度表达CD95，并且也呈CD45RO-、CCR7+和CD28+。其次，Tcm包括CD45RO+细胞、CCR7+细胞、CD95+细胞和CD28+细胞，其可在其他地方称为Tcm或Tcm的组分。第三，Tcm可包括称为过渡性记忆T细胞(Ttm)的记忆T细胞子组，其呈CD45+、CCR7-、CD95+和CD28+。这些Tscm、Tcm和Ttm细胞全部都呈CD95+/CD28+，因此，在如本文所用的Tcm的范围内。此外，在一些实施方案中，Tcm也可表达CD62L。
Tscm细胞可为包括其他Tcm、Ttm以及效应记忆T细胞(Tem)和终末效应记忆细胞(Tte)的其他类型的记忆T细胞中的一些或全部的前体。Tem呈CD45RO+、CCR7-、CD28-和CD95+，并且Tre呈CD45RO-、CCR7-、CD28-和CD95+。此外，Tem不表达CD62L。
Tcm可存在于组织诸如淋巴结、脾和血液中，而Tem相比之下可初始存在于外周非淋巴组织诸如肺、肝和肠中，但可迁移至其他组织诸如淋巴结。
在一些实施方案中，例如在向患者施用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子之前或之后测定Tcm的数目或浓度。
治疗性组合物和方法
使中枢性记忆T细胞增加的方法和治疗癌症的方法
本公开提供例如使有需要的患者中中枢性记忆T细胞(Tcm)的数目增加的方法，其包括施用人CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子，其中所述CD80 ECD或CD80 ECD融合分子以有效增加所述患者中Tcm的数目的量施用。在一些实施方案中，患者中Tcm的数目通过分析来自患者的血液或血浆样品中或来自患者的患病组织的样品诸如肿瘤样品中Tcm的数目或浓度来测定。在所述实施方案中，患者中Tcm的数目的增加或降低基于相对于在不同时间点诸如在施用之前获取的样品的Tcm数目或浓度，测试样品中Tcm的数目或浓度是否增加或降低。在一些实施方案中，患者中中枢性记忆T细胞的数目增加持续施用之后至少一周，诸如持续施用之后至少两周或持续至少一个月。
本公开也提供使有需要的患者中Tcm细胞的数目增加的方法，其包括：向所述患者施用人CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子，以及在施用之后在来自所述患者的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，也在施用之前获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，将施用前样品和施用后样品中Tcm的浓度进行比较以确定Tcm浓度是否已在施用之后增加。在一些实施方案中，如果Tcm的浓度尚未增加，那么施用更多CD80 ECD或CD80 ECD融合分子。在一些实施方案中，在血液或血浆样品中测量Tcm浓度，而在其他实施方案中，在患病组织的样品诸如肿瘤样品中测量Tcm浓度。在一些实施方案中，相较于施用前水平，来自患者的样品中中枢性记忆T细胞的浓度保持增加持续施用之后至少一周，诸如持续施用之后至少两周或持续至少一个月。
本公开提供例如治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括施用人CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子，其中所述CD80 ECD或CD80 ECD融合分子以有效增加所述患者中中枢性记忆T细胞(Tcm)的数目的量施用。在一些实施方案中，患者中Tcm的数目通过分析来自患者的血液或血浆样品中或来自患者的肿瘤样品中Tcm的数目或浓度来测定。在所述实施方案中，患者中Tcm的数目的增加或降低基于相对于在不同时间点诸如在施用之前获取的样品的Tcm数目或浓度，测试样品中Tcm的数目或浓度是否增加或降低。在一些实施方案中，患者中中枢性记忆T细胞的数目增加持续施用之后至少一周，诸如持续施用之后至少两周或持续至少一个月。
本公开也提供治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括：向受试者施用人CD80细胞外结构域(ECD)或CD80 ECD融合分子，以及在施用之后在样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，也在施用之前获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。本公开也涵盖检测受试者中例如癌症受试者中中枢性记忆T细胞的方法，所述方法包括例如在向所述受试者施用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子之前和/或之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的浓度。在一些实施方案中，将施用前样品和施用后样品中Tcm的浓度进行比较以确定Tcm浓度是否已在施用之后增加。在一些实施方案中，如果Tcm的浓度尚未增加，那么施用更多CD80 ECD或CD80 ECD融合分子。在一些实施方案中，在血液或血浆样品中测量Tcm浓度，而在其他实施方案中，在肿瘤样品中测量Tcm浓度。在一些实施方案中，相较于施用前水平，来自患者的样品中中枢性记忆T细胞的浓度保持增加持续施用之后至少一周，诸如持续施用之后至少两周或持续至少一个月。
在一些实施方案中，癌症可为良性的(也被称为良性肿瘤)、恶化前的或恶性的。在一些实施方案中，癌症可为非血液或“实体肿瘤”形式的癌症，或替代地，癌症可包含血液(例如淋巴瘤或白血病)癌细胞。在一些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子有效降低人或动物受试者中或所治疗癌症的小鼠同种同基因或异种移植物模型中的癌生长。在一些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子有效降低诸如所治疗癌症的小鼠同种同基因或异种移植物模型中的肿瘤体积。肿瘤体积变化可例如通过监测动物中原发性肿瘤的尺寸(例如直径)，以及任选监测形状来测量。肿瘤生长可例如被测量为肿瘤体积随时间的变化。
可治疗的特定癌症的示例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。所述癌症的更特定非限制性示例包括但不限于鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食道癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌(包括鳞状细胞非小细胞肺癌)、肺腺癌、肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌(liver cancer)、前列腺癌、阴门癌、甲状腺癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑素瘤以及各种类型的头颈部癌(包括头颈部鳞状细胞癌)。
在以上方法实施方案的任一者中，向受试者施用的CD80 ECD或CD80 ECD融合分子都可历经1周、10天、2周或3周的时期使小鼠同种同基因异种移植物癌症模型中的肿瘤生长抑制例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％。在一些实施方案中，在接种后两周或在三周，CD80ECD融合分子可使CT26小鼠异种移植物肿瘤模型中的肿瘤生长抑制至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％。在一些所述情况下，融合分子可在0.3mg/kg至3mg/kg下，诸如在0.3mg/kg至0.6mg/kg下给药一至三次。在任何以上方法实施方案中，施用向受试者施用的CD80 ECD或CD80 ECD融合分子都可例如历经一个月、两个月、三个月、六个月或一年的时期，使人或动物受试者中至少一个肿瘤的体积降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％。在一些情况下，CD80 ECD Fc融合分子可能够在小鼠肿瘤模型诸如CT26模型中，例如在重大部分的测试小鼠诸如至少40％或至少50％的小鼠中导致完全肿瘤消退。
在这些方法的任一者中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子可为这样的CD80 ECD Fc，所述CD80 ECD Fc包含每mol CD80 ECD Fc蛋白10-60mol SA，诸如15-60mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，含量是10-40mol SA/mol蛋白质，诸如15-40mol SA/mol蛋白质，诸如20-40mol SA/mol蛋白质、20-30mol SA/mol蛋白质、15-25mol SA/mol蛋白质、15-30molSA/mol蛋白质、或30-40mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，SA含量是每mol蛋白质至少15mol，诸如至少20mol、至少25mol、至少30mol、至少35mol或至少40mol SA。在一些实施方案中，SA含量是15mol、20mol、25mol、30mol、35mol或40mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，Fc结构域是人IgG1、IgG2或IgG4Fc结构域。在一些实施方案中，Fc结构域包含SEQ IDNO:14所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，融合分子包含SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。所述CD80 ECD和CD80 ECD融合分子例如描述于2016年11月1日提交的美国专利申请号15/340,238中，所述专利以引用方式整体并入本文。
用包括PD-1/PD-L1抑制剂的免疫刺激剂进行的组合治疗
在一些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子在本文方法中与有效量的至少一种免疫刺激剂组合施用。免疫刺激剂可包括例如小分子药物或生物制剂。生物免疫刺激剂的示例包括但不限于抗体、抗体片段、受体或配体多肽的例如阻断受体-配体结合的片段、疫苗和细胞因子。
在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括免疫刺激性分子的激动剂，所述免疫刺激性分子包括共刺激性分子，而在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括免疫抑制性分子的拮抗剂，所述免疫抑制性分子包括共抑制性分子。在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括存在于免疫细胞诸如T细胞上的包括共刺激性分子的免疫刺激性分子的激动剂。在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括存在于免疫细胞诸如T细胞上的包括共抑制性分子的免疫抑制性分子的拮抗剂。在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括存在于参与先天免疫性中的细胞诸如NK细胞上的包括共刺激性分子的免疫刺激性分子的激动剂。在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括存在于参与先天免疫性中的细胞诸如NK细胞上的包括共抑制性分子的免疫抑制性分子的拮抗剂。在一些实施方案中，组合使所治疗受试者中的抗原特异性T细胞应答增强和/或使受试者中的先天免疫性应答增强。在一些实施方案中，相较于单独施用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子或免疫刺激剂，组合导致动物癌症模型诸如同种同基因或异种移植物模型中的抗肿瘤应答改进。在一些实施方案中，相较于单独施用CD80 ECD或CD80 ECD融合分子或免疫刺激剂，组合在动物癌症模型诸如同种同基因或异种移植物模型中导致协同应答。
在以上组合疗法方法实施方案的任一者中，向受试者施用的CD80 ECD或CD80 ECD融合分子与免疫刺激剂诸如PD-1/PD-L1抑制剂的组合可历经1周、10天、2周或3周的时期使小鼠同种同基因或异种移植物癌症模型中的肿瘤生长抑制例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％。在以上组合疗法方法实施方案的任一者中，向受试者施用的CD80 ECD或CD80 ECD融合分子与免疫刺激剂诸如PD-1/PD-L1抑制剂的组合可例如历经一个月、两个月、三个月、六个月或一年的时期，使受试者中或动物模型中至少一个肿瘤的体积降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
在组合疗法方法的任一者中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子可为这样的CD80 ECDFc，所述CD80 ECD Fc包含每mol CD80 ECD Fc蛋白10-60mol SA，诸如15-60mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，含量是10-40mol SA/mol蛋白质，诸如15-40mol SA/mol蛋白质，诸如20-40mol SA/mol蛋白质、20-30mol SA/mol蛋白质、15-25mol SA/mol蛋白质、15-30mol SA/mol蛋白质、或30-40mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，SA含量是每mol蛋白质至少15mol，诸如至少20mol、至少25mol、至少30mol、至少35mol或至少40mol SA。在一些实施方案中，SA含量是15mol、20mol、25mol、30mol、35mol或40mol SA/mol蛋白质。在一些实施方案中，Fc结构域是人IgG1、IgG2或IgG4Fc结构域。在一些实施方案中，Fc结构域包含SEQID NO:14所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，融合分子包含SEQ ID NO:20或SEQ IDNO:21所示的氨基酸序列。在本文组合治疗实施方案的任一者中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子可为例如2016年11月1日提交的美国申请号15,340,238中所述的分子。
在某些实施方案中，免疫刺激剂靶向是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员的刺激性或抑制性分子。举例来说，免疫刺激剂可为靶向(或特异性结合)B7多肽家族的另一成员的药剂。免疫刺激剂可为靶向TNF膜结合型配体家族的成员或特异性结合TNF家族的成员的共刺激性或共抑制性受体的药剂。可由免疫刺激剂靶向的示例性TNF和TNFR家族成员包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY和NGFR。
在一些实施方案中，免疫刺激剂可包括(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，所述蛋白质为诸如CTLA4(例如抗CTLA4抗体，例如叶沃(YERVOY)(易普利单抗)或曲美木单抗(tremelimumab))、LAG-3(例如抗LAG-3抗体，例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273))、TIM3、半乳糖凝集素9(Galectin 9)、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、B7-H3(例如MGA271(WO11/109400))、B7-H4、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、TIM-4和ILT4，和/或可包括(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，所述蛋白质为诸如B7-2、CD28、4-1BB(CD137)(例如CD137激动抗体诸如乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433))、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40(例如OX40激动抗体，例如MEDI-6383、MEDI-6469或MOXR0916(RG7888；WO06/029879))、OX40L、GITRL、CD70、CD27(例如激动性CD27抗体诸如瓦利鲁单抗(varlilumab)(CDX-1127))、CD40、CD40L、DR3和CD28H。在一些实施方案中，刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂是抗体。
在一些实施方案中，免疫刺激剂可包括抑制细胞因子或是细胞因子的拮抗剂的药剂，所述细胞因子抑制T细胞活化(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制性细胞因子)，并且在一些实施方案中，免疫刺激剂可包括是刺激T细胞活化的细胞因子的激动剂的药剂，所述细胞因子诸如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21和IFNα(例如，细胞因子自身)。TGF-β抑制剂包括例如GC1008、LY2157299、TEW7197和IMC-TR1。在一些实施方案中，免疫刺激剂可包括趋化因子的拮抗剂，所述趋化因子为诸如CXCR2(例如，MK-7123)、CXCR4(例如AMD3100)、CCR2或CCR4(莫木利珠单抗(mogamulizumab))。
在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂包括Toll样受体激动剂，例如TLR2/4激动剂(例如，卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))；TLR7激动剂(例如，喜通诺(Hiltonol)或咪喹莫特(Imiquimod))；TLR7/8激动剂(例如，雷西莫特(Resiquimod))；或TLR9激动剂(例如，CpG7909)。
在一些实施方案中，免疫刺激剂可包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化性受体的激动剂。在一些实施方案中，至少一种免疫刺激剂是KIR的拮抗剂，例如抗体立鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施方案中，免疫刺激剂可包括抗GITR激动抗体，诸如TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)、MK-4166(WO11/028683)或WO2015/031667中公开的GITR抗体。
免疫刺激剂也可包括使肿瘤抗原递呈增强的药剂，例如树突细胞疫苗、GM-CSF分泌性细胞疫苗、CpG寡核苷酸和咪喹莫特或使肿瘤细胞的免疫原性增强的疗法(例如，蒽环霉素(anthracycline))。
免疫刺激剂也可包括某些疫苗，诸如靶向间皮素的疫苗或减毒李斯特菌(listeria)癌症疫苗诸如CRS-207。
免疫刺激剂也可包括消减或阻断Treg细胞的药剂，诸如特异性结合CD25的药剂。
免疫刺激剂也可包括抑制代谢酶诸如吲哚胺双加氧酶(IDO)、双加氧酶、精氨酸酶或一氧化氮合成酶的药剂。IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚莫德(indoximod)、NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)和F001287。
免疫刺激剂也可包括抑制腺苷形成或抑制腺苷A2A受体的药剂。
免疫刺激剂也可包括逆转/防止T细胞无反应性或耗竭的药剂和在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
治疗组合也可进一步组合在靶向免疫途径的多个要素的组合方法中，诸如以下中的一者或多者：至少一种使肿瘤抗原递呈增强的药剂(例如，树突细胞疫苗、GM-CSF分泌性细胞疫苗、CpG寡核苷酸、咪喹莫特)；至少一种例如通过抑制CTLA4途径和/或消减或阻断Treg或其他免疫抑制细胞来抑制负性免疫调控的药剂；刺激正性免疫调控的疗法，例如采用刺激CD-137和/或OX-40途径和/或刺激T细胞效应物功能的激动剂；至少一种以全身性方式使抗肿瘤T细胞的频率增加的药剂；消减或抑制Treg诸如肿瘤中的Treg的疗法，例如使用CD25的拮抗剂(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒消减；至少一种影响肿瘤中的抑制骨髓细胞的功能的药剂；使肿瘤细胞的免疫原性增强的疗法(例如，蒽环霉素)；继承性T细胞或NK细胞转移，包括经遗传修饰细胞，例如用嵌合抗原受体修饰的细胞(CAR-T疗法)；至少一种抑制代谢酶诸如吲哚胺双加氧酶(IDO)、双加氧酶、精氨酸酶或一氧化氮合成酶的药剂；至少一种逆转/防止T细胞无反应性或耗竭的药剂；在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的疗法；施用免疫刺激性细胞因子或阻断免疫阻遏性细胞因子。
举例来说，至少一种免疫刺激剂可包括一种或多种连接正性共刺激性受体的激动剂；一种或多种使通过抑制性受体进行的信号传导减弱的拮抗剂(阻断剂)，诸如克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制途径的拮抗剂；一种或多种以全身性方式使抗肿瘤免疫细胞诸如T细胞的频率增加，消减或抑制Treg(例如，通过抑制CD25)的药剂；一种或多种抑制代谢酶诸如IDO的药剂；一种或多种逆转/防止T细胞无反应性或耗竭的药剂；以及一种或多种在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
在一些实施方案中，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子与有效量的PD-1/PD-L1抑制剂组合施用。
PD-1/PD-L1抑制剂
PD-1/PD-L1抑制剂包括抗体、融合蛋白和肽。是PD-1/PD-L1抑制剂的一非限制性示例性融合蛋白是AMP-224(Amplimmune,GlaxoSmithKline)。作为PD-1/PD-L1抑制剂的非限制性示例多肽是AUR-012。其他示例性PD-1/PD-L1抑制剂包括抑制PD-1的抗体，诸如抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。所述抗体可为人源化抗体、嵌合抗体、小鼠抗体和人抗体。
在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体，诸如阿特珠单抗度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或BMS-936559。
在一些实施方案中，PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(也称为先前指定为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，由此阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等,2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。在一些实施方案中，将纳武单抗以3mg/kg的剂量每2周进行施用或以240mg的固定剂量每2周进行施用。在另一实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(也称为先前称为兰罗利珠单抗(lambrolizumab)和MK-3475)是一种人源化单克隆IgG4抗PD-1抗体。派姆单抗例如描述于美国专利号8,900,587中；也参见www(dot)cancer(dot)gov(slash)drugdictionary？cdrid＝695789(最后访问：2017年3月27日)。派姆单抗已由FDA核准用于治疗复发或难治性黑素瘤。举例来说，抗PD-1抗体派姆单抗的固定剂量可为200mg。在一些实施方案中，派姆单抗可以200mg每3周进行施用。在其他实施方案中，抗PD-1Ab是MEDI0608(先前是AMP-514)。MEDI0608例如描述于美国专利号8,609,089,B2中或www(dot)cancer(dot)gov(slash)drugdictionary？cdrid＝756047(2017年3月27日最后访问)中。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是皮地利珠单抗(CT-011)，其是一种人源化单克隆抗体。皮地利珠单抗描述于美国专利号8,686,119B2或WO2013/014668 A1中。
额外组合疗法
CD80 ECD或CD80 ECD融合分子也可在其他治疗模式之前，大致上与其他治疗模式同时，或在其他治疗模式之后加以提供，所述其他治疗模式例如手术、化学疗法、放射疗法或施用另一生物制剂。
对于例如癌症治疗，CD80 ECD或CD80 ECD融合分子可与一种或多种额外抗癌剂诸如化学治疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂和/或抗赘生组合物联合施用。可与本发明的抗体组合使用的化学治疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、抗癌剂和抗赘生组合物的非限制性示例提供于以下定义中。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于烷基化剂，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和保释芬(piposulfan)；氮丙啶，诸如本多帕(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、米特多帕(meturedopa)和优多帕(uredopa)；亚乙亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；凯利他汀(callystatin)；CC-1065(包括它的阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯玛法辛(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(参见例如Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白(chromoprotein)烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、波弗霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢剂，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如二甲睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如弗罗林酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(galliumnitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；洛尼代宁(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹达洛(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉烷(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、无克列莫佛(Cremophor-free)太平洋紫杉醇的经白蛋白工程改造纳米粒子制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)和多西他赛(doxetaxel)( Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺凡特龙(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(开普拓沙(Camptosar)，CPT-11)(包括伊立替康联合5-FU和甲酰四氢叶酸(leucovorin)的治疗方案)；拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluorometlhylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)，诸如视黄酸(retinoicacid)；卡培他滨；考布他汀(combretastatin)；甲酰四氢叶酸(LV)；奥沙利铂，包括奥沙利铂治疗方案(FOLFOX)；PKC-α、Raf、H-Ras、EGFR(例如，埃罗替尼(erlotinib))和VEGF-A的使细胞增殖减少的抑制剂，以及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
其他非限制性示例性化学治疗剂包括用于调控或抑制激素对癌症的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)；抑制调控肾上腺中的雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如像4(5)-咪唑、胺鲁米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)；和抗雄激素剂，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮脯利特(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉于异常细胞增殖中的信号传导途径中的基因的表达的那些，所述基因诸如像PKC-α、Ralf和H-Ras；核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如核酶)和HER2表达抑制剂；疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂；rmRH；以及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
“抗血管生成剂”或“血管生成抑制剂”是指直接或间接抑制血管生成、血管发生或不合需要的血管渗透性的小分子量物质、多核苷酸(包括例如抑制性RNA(RNAi或siRNA))、多肽、经分离蛋白质、重组蛋白、抗体、或其缀合物或融合蛋白。应了解抗血管生成剂包括结合和阻断血管生成因子或它的受体的血管生成活性的那些药剂。举例来说，抗血管生成剂是针对血管生成剂的抗体或其他拮抗剂，例如针对VEGF-A的抗体(例如贝伐单抗(bevacizumab))或针对VEGF-A受体(例如KDR受体或Flt-1受体)的抗体、抗PDGFR抑制剂诸如(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、阻断VEGF受体信号传导的小分子(例如PTK787/ZK2284、SU6668、(苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate))、AMG706、或描述于例如国际专利申请WO 2004/113304中的那些)。抗血管生成剂也包括天然血管生成抑制剂例如血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)等。参见例如Klagsbrun和D’Amore(1991)Annu.Rev.Physiol.53:217-39；Streit和Detmar(2003)Oncogene 22:3172-3179(例如，表3列出在恶性黑素瘤的情况下的抗血管生成疗法)；Ferrara和Alitalo(1999)Nature Medicine 5(12):1359-1364；Tonini等(2003)Oncogene 22:6549-6556(例如，表2列出已知抗血管生成因子)；以及Sato(2003)Int.J.Clin.Oncol.8:200-206(例如，表1列出用于临床试验中的抗血管生成剂)。
如本文所用的“生长抑制剂”是指在体外或在体内抑制细胞(诸如表达VEGF的细胞)的生长的化合物或组合物。因此，生长抑制剂可为使处于S期的细胞(诸如表达VEGF的细胞)的百分比显著降低的抑制剂。生长抑制剂的示例包括但不限于阻断细胞周期进展(在除S期以外的处境时)的药剂，诸如诱导G1阻滞和M期阻滞的药剂。经典M期阻断剂包括长春类阻断剂(长春新碱和长春花碱)、紫杉烷和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博莱霉素。阻滞G1的那些药剂也波及S期阻滞，例如DNA烷基化剂诸如他莫昔芬、泼尼松、达卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C。其他信息可见于Mendelsohn和Israel编,The Molecular Basis of Cancer,第1章,题为"Cellcycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs"，由Murakami等人所写(W.B.Saunders,Philadelphia,1995)中，例如第13页。紫杉烷(太平洋紫杉醇和多西他赛)是均源于紫杉树的抗癌药物。源于欧洲紫杉的多西他赛(Rhone-PoulencRorer)是太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb)的一种半合成类似物。太平洋紫杉醇和多西他赛通过防止解聚来促进从微管蛋白二聚体进行微管装配，并且使微管稳定，此导致对细胞中的有丝分裂的抑制。
术语“抗赘生组合物”是指包含至少一种活性治疗剂的可用于治疗癌症的组合物。治疗剂的示例包括但不限于例如化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、用于放射疗法中的药剂、抗血管生成剂、除PD-1/PD-L1抑制剂之外的其他癌症免疫治疗剂、凋亡剂、抗微管蛋白剂和其他用以治疗癌症的药剂，诸如抗HER-2抗体、抗CD20抗体、表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)、HER1/EGFR抑制剂(例如埃罗替尼)、血小板源性生长因子抑制剂(例如(甲磺酸伊马替尼))、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib))、干扰素、CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA抗体易普利单抗)、PD-L2抑制剂(例如抗PD-L2抗体)、TIM3抑制剂(例如抗TIM3抗体)、细胞因子、结合以下靶标中的一者或多者的拮抗剂(例如中和抗体)：ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-β、BlyS、APRIL、BCMA、PD-L2、CTLA-4、TIM3或VEGF受体、TRAIL/Apo2，以及其他生物活性剂和有机化学剂等。其组合也包括在本发明中。
施用途径和载体
在各种实施方案中，多肽和融合分子可通过各种途径来在体内施用，包括但不限于口服、动脉内、胃肠外、鼻内、静脉内、肌肉内、心内、室内、气管内、经颊、经直肠、腹膜内、真皮内、经表面、经皮和鞘内，或另外通过植入或吸入。主题组合物可被配制成呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂；包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、灌肠剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。编码多肽的核酸分子可被涂布于金微粒上，并且通过粒子轰击装置或“基因”来在真皮内递送，如文献(参见例如Tang等,Nature 356:152-154(1992))中所述。适当制剂和施用途径可根据预定应用加以选择。
在各种实施方案中，包含多肽的组合物与广泛多种药学上可接受的载体(参见例如Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts andComparisons:Drugfacts Plus,第20版(2003)；Ansel等,Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems,第7版,Lippencott Williams and Wilkins(2004)；Kibbe等,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000))一起以制剂形式提供。包括媒介物、佐剂和稀释剂的各种药学上可接受的载体是可用的。此外，各种药学上可接受的辅助物质也是可用的，诸如pH调整和缓冲剂、张力调整剂、稳定剂、湿润剂等。非限制性示例性载体包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其组合。
在各种实施方案中，包含多肽和融合分子的组合物可通过以下方式来配制以用于包括皮下施用的注射：将它们溶解、混悬或乳化于水性或非水性溶剂诸如植物油或其他油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪酸的酯、或丙二醇中；并且如果需要，那么与常规添加剂诸如增溶剂、等张剂、混悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起配制。在各种实施方案中，组合物可例如使用加压可接受的推进剂诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等来配制以用于吸入。在各种实施方案中，组合物也可诸如与生物可降解或非生物可降解聚合物一起被配制成持续释放微胶囊。一非限制性示例性生物可降解制剂包括聚乳酸-乙醇酸聚合物。一非限制性示例性非生物可降解制剂包括聚甘油脂肪酸酯。制备所述制剂的某些方法例如描述于EP 1 125584 A1中。
也提供包括一个或多个容器的药物包装和药盒，所述容器各自含有一次或多次剂量的多肽或多肽的组合。在一些实施方案中，提供单位剂量，其中所述单位剂量含有预定量的包含多肽或多肽的组合，伴有或不伴有一种或多种额外药剂的组合物。在一些实施方案中，这种单位剂量提供于用于注射的单次使用预填充注射器中。在各种实施方案中，单位剂量中含有的组合物可包含盐水、蔗糖等；缓冲剂，诸如磷酸盐等；和/或在稳定和有效pH范围内配制。或者，在一些实施方案中，组合物可以可在添加适当液体例如无菌水后加以复原的冻干粉末形式提供。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质，包括但不限于蔗糖和精氨酸。在一些实施方案中，本发明的组合物包含肝素和/或蛋白聚糖。
药物组合物以有效治疗或防治特定适应症的量施用。治疗有效量通常取决于所治疗受试者的重量、他的或她的身体或健康状况、待治疗疾患的广泛性、或所治疗受试者的年龄。
CD80 ECD和ECD融合分子与癌症疫苗组合或作为癌症疫苗的组分
本公开也包括将CD80 ECD或CD80 ECD融合分子与包含至少一种肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的癌症疫苗组合物组合施用的方法。本公开也提供包含CD80 ECD或CD80 ECD融合分子和至少一种肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的癌症疫苗组合物。在任一情况下(无论CD80 ECD或CD80 ECD融合分子被单独施用还是作为癌症疫苗的组分)，癌症疫苗都可为个性化癌症疫苗。
在一些实施方案中，肿瘤特异性或肿瘤相关抗原可为通常发现与肿瘤相关的抗原。在一些实施方案中，肿瘤特异性或肿瘤相关抗原可为存在于特定患者的肿瘤上，并且已例如离体产生或扩增，接着再作为疫苗进行引入的抗原。在一些实施方案中，抗原可被提供在免疫细胞诸如抗原递呈细胞的表面上，接着向患者施用所述免疫细胞。
本公开也提供CD80 ECD或CD80 ECD融合蛋白作为癌症疫苗组合物的组分。举例来说，癌症疫苗组合物可包含肿瘤特异性或肿瘤相关抗原与CD80 ECD或CD80 ECD融合蛋白组合。
在所述疫苗组合物和方法中，CD80 ECD或CD80 ECD融合蛋白可能够改变被施用疫苗的患者中的记忆T细胞子组。
实施例
以下讨论的实施例意图仅例示本发明，并且不应被视为以任何方式限制本发明。实施例不意图表示以下实验是进行的所有或仅有实验。已努力确保关于所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份是重量份，分子量是重量平均分子量，温度以摄氏度计，并且压力处于或接近大气压。
实施例1：CD80 ECD-Fc施用对食蟹猴中CD4+中枢性记忆T细胞和CD8+中枢性记忆T细胞的影响
使用由人CD80的细胞外结构域(ECD)连接至野生型人IgG1的Fc结构域组成的人CD80 ECD-Fc在原初食蟹猴(食蟹猕猴(Macaca fascicularis))中进行研究。以每周施用1mg/kg、10mg/kg和50mg/kg持续4周来测试人CD80 ECD-Fc。
在第1天、第8天、第15天和第22天向16只猴施用媒介物或人CD80-ECD-Fc。各实验组由2只雌性和2只雄性共4只动物组成。在第26天使来自各剂量组的每一性别的一只动物安乐死。将剩余动物保留，并且在六周的投配后恢复期内进行观察。
在以下时间点收集静脉全血样品：两个给药前样品相隔至少一周，在第2天在第一剂后24小时，第4天，在第8天给药前，在第15天给药前，以及在预定尸检日，即第26天和第64天。
对全血样品进行流式细胞术分析以评估T细胞(CD8+ T细胞和CD4+ T细胞)、T调控性细胞(Treg)、NK细胞和T细胞记忆子组谱系(原初、中枢性记忆、和效应记忆)的频率、活化和增殖。
用人CD80 ECD-Fc处理不诱导食蟹猴的外周血中主要淋巴细胞(NK细胞、B细胞、总体CD4+ T细胞或总体CD8+ T细胞、或Treg)的频率的明显变化。人CD80 ECD-Fc诱导中枢性记忆T细胞子组(Tcm)以剂量依赖性方式扩增和增殖。在以10mg/kg和50mg/kg给药的组中而不是在以1mg/kg给药的组中观察到表达CD95和CD28的中枢性记忆CD4+ T细胞和中枢性记忆CD8+ T细胞的扩增。中枢性记忆CD4+ T细胞和中枢性记忆CD8+ T细胞群体在各剂人CD80ECD-Fc之后在频率方面继续扩增，接着截至研究结束得以降低(图1和图2)。在以10mg/kg和50mg/kg处理的组中，如通过Ki67表达测量的，中枢性记忆CD4+ T细胞和中枢性记忆CD8+ T细胞的增殖也得以增加。在CD4+ Tcm的情况下在第一剂之后7天，以及在CD8+ Tcm的情况下在第二剂之后7天，Ki67表达是最大的；到研究结束时，Ki67表达返回至基线水平(图3和图4)。
序列表
下表提供本文引用的某些序列的清单。
序列表
<110> 戊瑞治疗有限公司(FIVE PRIME THERAPEUTICS, INC.)
布伦南?托马斯(BRENNAN, THOMAS)
森尼诺?芭芭拉(SENNINO, BARBARA)
巴比?苏珊娜?D (BARBEE, SUSANNAH D.)
杰弗里?厄休拉(JEFFRY, URSULA)
<120> 用CD80细胞外结构域多肽进行治疗的方法
<130> 3986.007PC01
<150> 62/491,479
<151> 2017-04-28
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80前体(具有信号序列)氨基酸序列
<400> 1
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 2
<211> 306
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 小鼠CD80前体(具有信号序列)氨基酸序列
<400> 2
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp
35 40 45
Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser
50 55 60
Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val
65 70 75 80
Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu
85 90 95
Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser
100 105 110
Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr
115 120 125
Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp
130 135 140
Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr
145 150 155 160
Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe
165 170 175
Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile
180 185 190
Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp
195 200 205
Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly
210 215 220
Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp
225 230 235 240
Pro Pro Asp Ser Lys Asn Thr Leu Val Leu Phe Gly Ala Gly Phe Gly
245 250 255
Ala Val Ile Thr Val Val Val Ile Val Val Ile Ile Lys Cys Phe Cys
260 265 270
Lys His Arg Ser Cys Phe Arg Arg Asn Glu Ala Ser Arg Glu Thr Asn
275 280 285
Asn Ser Leu Thr Phe Gly Pro Glu Glu Ala Leu Ala Glu Gln Thr Val
290 295 300
Phe Leu
305
<210> 3
<211> 222
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80同种型2 (不具有信号序列)
<400> 3
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Ser Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg
195 200 205
Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
210 215 220
<210> 4
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80同种型3 (不具有信号序列)
<400> 4
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Gly Phe Ala Pro Arg Cys Arg
100 105 110
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
115 120 125
<210> 5
<211> 208
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80 ECD序列(不具有信号序列)
<400> 5
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 6
<211> 209
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 小鼠CD80 ECD序列(不具有信号序列)
<400> 6
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80信号序列
<400> 7
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly
<210> 8
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 小鼠CD80信号序列
<400> 8
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp
35
<210> 9
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Fc C237S
<400> 9
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 10
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Fc
<400> 10
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 11
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Fc
<400> 11
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 12
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人IgG1 Fc L234F、L235E、P331S突变体
<400> 12
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 13
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人IgG1 Fc N297突变体
<400> 13
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 14
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Fc人IgG1
<400> 14
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 15
<211> 279
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Fc人IgG3
<400> 15
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1 5 10 15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
20 25 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
35 40 45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro
50 55 60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
85 90 95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
100 105 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
115 120 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145 150 155 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
165 170 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
180 185 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
195 200 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn
210 215 220
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser
245 250 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
260 265 270
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
275
<210> 16
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Fc人IgG4
<400> 16
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 17
<211> 442
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 小鼠CD80 ECD小鼠Fc IgG2a
<400> 17
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
275 280 285
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
290 295 300
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
305 310 315 320
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
325 330 335
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
405 410 415
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440
<210> 18
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 小鼠CD80 ECD人Fc IgG1 WT
<400> 18
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 19
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 小鼠CD80 ECD Fc IgG1 MT (234、235、331)
<400> 19
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 20
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80 ECD人 Fc IgG1 WT
<400> 20
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 21
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人CD80 ECD人Fc IgG1 L234F、L235E、P331S MT
<400> 21
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 22
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人PD-1前体(具有信号序列) UniProtKB/Swiss-Prot：Q15116.3，01-OCT-2014
<400> 22
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 23
<211> 268
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人PD-1 (成熟形式，不具有信号序列)
<400> 23
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly Leu Leu Gly Ser
145 150 155 160
Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys Ser Arg Ala Ala
165 170 175
Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp
180 185 190
Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe
195 200 205
Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro Cys Val Pro Glu
210 215 220
Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly Met Gly Thr Ser
225 230 235 240
Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser Ala Gln Pro
245 250 255
Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
260 265
<210> 24
<211> 290
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人PD-L1前体(具有信号序列) UniProtKB/Swiss-Prot：Q9NZQ7.1，01-OCT-2014
<400> 24
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 25
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人PD-L1 (成熟形式，不具有信号序列)
<400> 25
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val
210 215 220
Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
225 230 235 240
Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
245 250 255
Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu Glu Thr
260 265 270

Claims (59)

1.一种测定受试者中CD80细胞外结构域(ECD)融合分子的活性的方法，其包括在向所述受试者施用所述CD80 ECD融合分子之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖，其中所述CD80 ECD融合分子包含人CD80ECD多肽和人IgG1 Fc结构域。
2.一种检测受试者中中枢性记忆T细胞频率和/或增殖的方法，其包括(a)在已向所述受试者施用CD80 ECD融合分子之后从所述受试者获得样品，以及(b)在所述样品中测定所述中枢性记忆T细胞的频率和/或检测所述中枢性记忆T细胞的增殖，其中所述CD80 ECD融合分子包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域。
3.如权利要求1或2所述的方法，其进一步包括在所述样品中测定所述中枢性记忆T细胞的频率和/或检测所述中枢性记忆T细胞的增殖之后，向所述受试者施用CD80 ECD融合分子。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
5.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括(a)向所述受试者施用包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域的CD80 ECD融合分子；以及(b)在所述施用之后，在从所述受试者获得的样品中测定中枢性记忆T细胞的频率和/或检测中枢性记忆T细胞的增殖。
6.如权利要求5所述的方法，其进一步包括在施用所述CD80 ECD融合分子之前，在从所述受试者获得的样品中测定所述中枢性记忆T细胞的频率或检测所述中枢性记忆T细胞的增殖。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其包括测定所述中枢性记忆T细胞的频率，但不检测所述中枢性记忆T细胞的增殖。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其包括检测所述中枢性记忆T细胞的增殖，但不测定所述中枢性记忆T细胞的频率。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其包括测定所述中枢性记忆T细胞的频率，以及检测所述中枢性记忆T细胞的增殖。
10.如权利要求1-7和9中任一项所述的方法，其中所述频率使用流式细胞术来测定。
11.如权利要求1-6、8和9中任一项所述的方法，其中所述增殖使用流式细胞术来检测。
12.如权利要求1-6、8、9和11中任一项所述的方法，其中所述增殖通过测量Ki67表达来检测。
13.如权利要求1-6、8、9、11和12中任一项所述的方法，其中在施用所述CD80 ECD融合分子之后至少7天获得的样品中检测所述增殖。
14.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用包含人CD80 ECD多肽和人IgG1 Fc结构域的CD80 ECD融合分子，其中(a)已在所述施用之前在从所述受试者获得的样品中测定记忆T细胞的频率和/或(b)已在所述施用之前在从所述受试者获得的样品中检测记忆T细胞的增殖。
15.如权利要求14所述的方法，其中已测定所述记忆T细胞的频率，但尚未检测所述记忆T细胞的增殖。
16.如权利要求14所述的方法，其中已检测所述记忆T细胞的增殖，但尚未测定所述记忆T细胞的频率。
17.如权利要求14所述的方法，其中已测定所述记忆T细胞的频率，并且已检测所述记忆T细胞的增殖。
18.如权利要求14、15和17中任一项所述的方法，其中所述频率已使用流式细胞术来测定。
19.如权利要求14、16和17中任一项所述的方法，其中所述增殖已使用流式细胞术来检测。
20.如权利要求14、16、17和19中任一项所述的方法，其中所述增殖已通过测量Ki67表达来测定。
21.如权利要求14、16、17、19和20中任一项所述的方法，其中已在施用所述CD80 ECD融合分子之后至少7天获得的样品中检测所述增殖。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述样品是血液样品。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述样品是血浆样品。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述中枢性记忆T细胞是CD95+和CD28+细胞。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述中枢性记忆T细胞是CD4+中枢性记忆T细胞。
26.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述中枢性记忆T细胞是CD8+中枢性记忆T细胞。
27.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述中枢性记忆T细胞是CD4+和CD8+中枢性记忆T细胞。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中在施用所述CD80 ECD融合分子之后获得的所述样品是在所述施用之后至少一周获得的。
29.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中在施用所述CD80 ECD融合分子之后获得的所述样品是在所述施用之后至少两周获得的。
30.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中在施用所述CD80 ECD融合分子之后获得的所述样品是在所述施用之后至少一个月获得的。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述人CD80 ECD多肽包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
32.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述人CD80 ECD多肽包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
33.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述人CD80 ECD多肽包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述人IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
35.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列。
36.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子包含10-60个唾液酸(SA)分子。
38.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子包含15-40个SA分子。
39.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子包含15-25个SA分子。
40.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子包含15-30个SA分子。
41.如权利要求4-40中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
42.如权利要求4-41中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、膀胱癌和子宫内膜癌。
43.如权利要求4-42中任一项所述的方法，其中所述癌症在选自由手术、化学疗法、放射疗法及它们的组合组成的组的疗法之后是复发性或进行性的。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子与程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂组合施用。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是抗体。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-1抗体。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗的重链和轻链CDR。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗的重链和轻链可变区。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗、皮地利珠单抗或派姆单抗。
50.如权利要求45所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包含阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559的重链和轻链CDR。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包含阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559的重链和轻链可变区。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、阿特珠单抗或BMS-936559。
54.如权利要求44所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是PD-1融合分子。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述融合分子是AMP-224。
56.如权利要求44所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂是AUR-012。
57.如权利要求1-56中任一项所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子与癌症疫苗组合施用。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述癌症疫苗是个性化癌症疫苗。
59.如权利要求57或58所述的方法，其中所述CD80 ECD融合分子和所述癌症疫苗并行或依序施用。
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