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CN1185013C - 赋形剂 - Google Patents

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CN1185013C
CN1185013C CNB998086274A CN99808627A CN1185013C CN 1185013 C CN1185013 C CN 1185013C CN B998086274 A CNB998086274 A CN B998086274A CN 99808627 A CN99808627 A CN 99808627A CN 1185013 C CN1185013 C CN 1185013C
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sugar
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鎌田悦雄
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Asahi Kasei Kogyo KK
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Abstract

一种含有纯度为99.0%或以上的海藻糖的赋形剂，其中颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例为2-90重量%，平均颗粒大小为10-250μm，表观比容为1.5-3.5ml/g，白度为90%或以上。

Description

赋形剂
本发明涉及一种制备用于药物或食品等的片剂、胶囊、粉剂、细颗粒剂、颗粒剂等的赋形剂及含有该赋形剂的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种含有特定海藻糖的赋形剂及含有所述赋形剂的药物组合物。
背景技术
当通过直接挤压制备片剂时，将赋形剂与其它药物配比用于药物组合物时，需要其具有低的与其它药物的反应性、并具有流动性、密实性及粉末分散特性，同时具有好的均衡性。例如，为了制备诸如粉末状、细颗粒或颗粒状药物组合物，可将药物组合物的组份混合，然后将得到的混合物进行加工处理如通过使用合适的湿料进行造粒，如需要，可通过挤压颗粒制备湿片剂，希望赋形剂同时具有下述特点：从药物成份的均匀性出发希望赋形剂在混合粉末时具有好的可混合性，赋形剂对于湿料具有适宜的亲合性，且具有如此之好的造粒性从而由于颗粒间的结合力使其颗粒聚集在一起，赋形剂改善了颗粒的密实性，并且有效地赋予其分散特性。此外，由于赋形剂一般是药物组合物的主要部分，从制备药物组合物的成本出发，希望其价格便宜。
对于由此具有药物组合物的所需物理特性，需要赋形剂同时具有多种功能。在此种赋形剂中，一般情况下，糖类使用乳糖，糖醇类使用甘露糖醇，天然多糖类使用淀粉。但是乳糖的缺点在于，当配制成药物组合物的药物具有氨基时，乳糖与药物发生反应，从而难以将其用于此种药物配制成的药物组合物。并且，由于乳糖在湿料中具有低溶解性，其难以聚集成颗粒从而具有差的造粒性。此外，当通过使用乳糖制备的药物组合物具有应有的硬度时，该药物组合物的分散特性很差，从而还需要添加分散剂。甘露糖醇不具有还原性并且与药物的反应性低，但它的缺点在于，在挤压成片剂的过程中，其严重地粘附于型模和冲头上，并且由于其密实性差，为了使片剂的硬度足以承受运输过程的撞击需要较高的压力，从而加速了型模和冲头的磨损。另外，甘露糖醇的缺点还在于，由于其在湿料中的溶解性不够，甘露糖醇难以聚集成颗粒从而具有差的造粒性。淀粉具有分散特性，但其缺点是流动性差。另外，虽然淀粉具有分散功能，但其缺点还在于，其不仅在不添加结合剂的情况下无法配制成药物组合物(由于其几乎没有密实性)，而且在不添加造粒配料的情况下无法配制成药物组合物(由于其造粒性不充分)。
如上所述，用于与药材组成药物组合物的糖类和糖醇类的赋形剂既有优点也有缺点，因此需要一种方法以得到药物组合物所需的特性如赋形剂的结合性。因此大量的时间和人力需要用于配制配方，从而需要赋形剂在具有低反应性、可混合性、流动性、密实性、造粒性等特性的同时还具有好的均衡性。
海藻糖是一种非还原的二糖，有许多关于海藻糖与药物不反应的报道。然而，由于其昂贵的原料成本、低纯度、低产量的原因，已知的海藻糖制备方法很昂贵，再加上将其作为赋形剂使用的方法如将其大量与药物配比用于药物组合物还没有实现。此外，还没有任何已知信息显示当海藻糖用作赋形剂时能具有低反应性、流动性、可混合性、密实性、造粒性等同时具有好的均衡性的物理特性。
关于使用海藻糖作为赋形剂，国际公开文本WO 98/5305公开了含有海藻糖和其它赋形剂的纤毛刺酸(clavulanicacid)和羟氨苄青霉素的片剂。该文献的说明书描述了海藻糖作为结晶水合物、玻璃质非晶体物或脱水物(脱水非晶体海藻糖或脱水结晶海藻糖)，并描述了从药物稳定性和防潮效果出发优选脱水非晶体海藻糖。说明书还描述了从流动性的角度出发，脱水非晶体海藻糖或结晶水合物的颗粒大小为50-500μm，优选为100-250μm。国际公开文本WO97/9037公开了通过低压挤压制备的，含有从海藻糖、麦芽糖醇、山梨糖醇等中选出的赋形剂的泡腾片剂。关于赋形剂的特性，该文献描述了赋形剂的平均颗粒大小优选为约100-125μm。然而，这些文献并没有描述赋形剂的75μm或以上颗粒的比例与其表观比容，并且即使赋形剂的平均颗粒大小在文献所描述的范围之内，在某些情况下其流动性和可混合性也不够。举例来说，即使赋形剂粉末的平均颗粒大小在文献所描述的范围之内，其流动性也差，并且例如当粉末中细颗粒的比例高时贮存时就会固结成为硬态。此外，当粉末中粗颗粒的比例高时，粉末与药物组合物中其它组分的可混合性差。当可混合性差时，药物组合物缺少药物成分的均匀性。上述文献并没有描述造粒性、密实性和分散性，也没有说明药物的稳定性及海藻糖在具有流动性、可混合性、造粒性、密实性、分散性等的同时具有好的均衡性的物理特性。JP-A-6-217716公开了制备含有海藻糖的药物组合物的一种添加剂。其中海藻糖被描述为熔点是203℃并且是脱水物(“Rikagaku-Jiten，4th ed.”IWANAMI-SHOTEN LTD.(1987)中的术语“海藻糖”，该海藻糖脱水物的熔点为203℃，海藻糖二水合物的熔点为97℃)。该脱水物是不受欢迎的，因为随着时间的流逝其吸收水分，从而改变药物组合物的物理特性。此现有技术文献中描述的海藻糖优选完全通过200目的筛网，但是该海藻糖的缺点在于其流动性低。该现有技术文献并没有描述海藻糖75μm或以上颗粒的比例、平均颗粒大小与其表观比容，也没有给出药物的稳定性及海藻糖在具有流动性、可混合性、造粒性、密实性、分散性等的同时具有好的均衡性的物理特性。
JP-A-7-143876和JP-A-9-9986公开了包括用酶处理一种或一种以上淀粉降解产品的海藻糖生产方法及含有所述海藻糖用于食物、化妆品或药物的组合物。这些文献公开的生产方法可以低成本生产海藻糖，因为该方法的原料成本低。但是，以上述文献中任何方法生产的海藻糖纯度只有约95％，并且在一些情况下含有大量的葡萄糖杂质。还完全不知道这些杂质在一些情况下会破坏药物的稳定性。此外，以上述文献中任何方法生产的海藻糖是粗结晶形式，海藻糖并没有呈现出在具有流动性、可混合性、造粒性、密实性、分散性等的同时具有好的均衡性的物理特性，这些事实根本没有得到考虑。
美国专利4678812和4762857公开了由S-1喷雾方法制备的含海藻糖的粉剂。在S-1喷雾方法中，将所有要配制成片剂的组分混合在一起，悬浮或溶解在溶剂中，然后进行喷雾干燥，以改善组分的均匀性。JP-A-154493公开了一种含有海藻糖的糖浆。当将海藻糖用于任何这些文献中描述的方法中时，并不总是需要海藻糖具有赋形剂挤压成片剂或造粒等所需要的特性，诸如粉剂的流动性、密实性、分散性、造粒性等。上述的文献中并没有考虑到特定的海藻糖在挤压成片剂或造粒等时需要的物理特性的重要性和必须性。当一种药物、一种赋形剂等以粉末的形式混合在一起时，将混合的粉末分开，然后悬浮或溶解在溶剂或类似物中，根据本发明的海藻糖粉剂特性是理想的，因为它们起到了优异的使组分均匀的作用。上述文献并没有公开这些事实。
已有许多专利申请是关于使用糖类作为赋形剂以制备药物组合物，特别地，它们使用于那些能迅速溶于口中的成型产品中。
JP-A-5-271054公开了口内溶解型片剂及制备此片剂的方法。该片剂是通过将活性成分、糖及水的混合物挤压获得的，其中含水的量为：所述糖的颗粒表面是湿的。在此文献中，糖(如白糖或耦合糖)、淀粉糖(如葡萄糖、麦芽糖或麦芽糖糖浆粉末)、乳糖、蜂蜜、糖醇(如山梨糖醇或甘露糖醇)等都作为糖提及。
国际公开文本WO93/15724公开了含有糖或糖醇作为主要成分的快速溶化的片剂，是通过湿法造粒法在制片干燥前将搅拌好的产品挤压成型而制备的。在此文献中，白糖、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇都作为糖或糖醇提及。
JP-A-9-48726公开了一种口内快速分散的药物组合物，该药物组合物是通过下述方法制备的：将糖、糖醇、水溶性高分子量物质和药物混合；以低浓度将混合物润湿；然后干燥混合物。在此文献中，葡萄糖、果糖、白糖、甘露糖醇和山梨糖醇都作为糖和糖醇提及。
国际公开文本WO97/47287公开了含有平均颗粒大小为30μm或以下的糖或糖醇、活性成分和分散剂的片剂。在此文献中，D-甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖和葡萄糖都作为糖和糖醇提及。
国际公开文本WO95/20380公开了一种口内溶解型压模产品及该压模产品的生产方法。该产品含有一种低密实性的糖和一种高密实性的糖，能够在口内快速分散和溶化。在此文献中，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、白糖和木糖醇都作为前一种糖提及，而麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇和低聚糖都作为后一种糖提及。
其它有关快速分散或溶解在口内的模制产品的公开文本为JP-A-8-333243、JP-A-9-316006、日本专利2540131、JP-A-8-291051等。但是，这些公开文本根本没有描述使用海藻糖。并且，模制产品的硬度和口内分散特性的均衡性在某些情况下不够。也就是说，当模制产品快速分散时，其硬度在某些情况下不够。另一方面，为了使模制产品形成足够的硬度而加大压力时，模制产品的分散速度在某些情况下会变慢。此外，通常地使用乳糖和糖醇类也有缺点，因为它们在某些情况下起到松散作用。
“Collection of the summaries of lectures in the 15th symposium onparticulate preparations and designs(1998)”的第166页描述了将海藻糖用作糖的情况，但根本没有描述海藻糖的物理特性。在此文献中，实际研究了将海藻糖使用于口内分散片剂，但使用海藻糖制备的模制产品的分散性不够，虽然其硬度有所提高。因此，作为快速分散的模制产品，该模制产品的效果并不理想。
JP-A-11-116464公开了在快速溶解的固体药物组合物中使用海藻糖，但其并没有描述海藻糖所需的密实性、分散性同时具有好的均衡性的物理特性。
发明的公开
本发明试图提供一种含有海藻糖的赋形剂，该海藻糖与药物的反应性低，并且具有制备药物组合物所需的各种物理特性，如流动性、可混合性(药材成分的均匀性)、密实性、分散性、造粒性等同时具有好的均衡性。本发明还试图提供一种具有低反应性、同时具有如流动性、密实性、分散性、造粒性等各种好的物理特性的药物组合物。本发明进一步试图提供一种可用作诸如药品、食品等片剂的快速分散的模制产品及其生产方法，该产品可在放入口中或水中后立即迅速分散或溶解，并具有足够的硬度使其在生产、运输或储存过程中不会受损。
本发明者经过认真的研究并最终发现使用具有特殊物理特性的海藻糖作为赋形剂解决了上述问题，从而实现了本发明。
即，本发明涉及：
(1)一种含有纯度为99.0％或以上的海藻糖的赋形剂，其中颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例为2-90重量％，平均颗粒大小为10-250μm，表观比容为1.5-3.5ml/g，白度为90％或以上；
(2)根据上述(1)的赋形剂，其中海藻糖中所含有的葡萄糖杂质成分小于1.0％；
(3)根据上述(1)的赋形剂，其中海藻糖的纯度是99.3％或以上，海藻糖中所含有的葡萄糖杂质成分为0.5％或更小，海藻糖的平均颗粒大小为10-150μm；
(4)根据上述(3)的赋形剂，其平均颗粒大小为30-150μm；
(5)根据上述(1)的赋形剂，其中海藻糖是二水合物；
(6)根据上述(1)的赋形剂，其中海藻糖是通过用酶处理具有葡萄糖聚合度为3或以上的一种或多种淀粉降解产品制备的；
(7)根据上述(1)的赋形剂，其用于生产并配制固体成为药物组合物；
(8)根据上述(1)至(7)中任一项的含赋形剂的药物组合物；
(9)根据上述(8)的药物组合物，是一种迅速分散的模制产品；
(10)根据上述(9)的药物组合物，其还包括纤维素；
(11)用于生产上述(1)的赋形剂的方法，其包括用选自下述组中至少一种处理方法生产海藻糖晶体：纯化、研磨、筛分和结晶；
(12)根据上述(11)的生产方法，其中海藻糖是那些通过用酶处理具有葡萄糖聚合度为3或以上的一种或更多淀粉降解产品制备的；
(13)根据上述(11)的生产方法，其中海藻糖中葡萄糖杂质成分小于1.0％；和
(14)根据上述(11)至(13)的任一生产方法，其中所述的处理方法包括在冲击能小的条件下研磨。
实现本发明的最佳方式
用于本发明的海藻糖，虽然天然α，α-海藻糖最佳，但α，α-海藻糖、α，β-海藻糖或β，β-海藻糖也可用。在固态时，海藻糖可以两种形态存在，即，可以脱水物或二水合物形态存在。优选以二水合物形态存在，因为它不会随着时间的流逝而吸收水分。尤其是结晶形态的二水合物更好。在DSC测量法中，二水合物在接近100℃的熔解热量峰出现时会分散。
本文提及的海藻糖是那些通过用酶处理具有葡萄糖聚合度为3或以上的一种或多种淀粉降解产品制备的。从成本的角度看，工业应用优选通过纯化、研磨、颗粒大小调整等方法处理下述起始材料制备的海藻糖：如：市售“海藻糖”(可从Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.得到的“Trehaose”)或JP-A-7-143876公开的海藻糖和由一种或多种淀粉降解产品生产的海藻糖如使用酶的方法(具有增加了海藻糖含量的海藻糖制备方法，是通过使用能够生成在末端具有海藻糖结构的非还原糖的酶来处理含有一种或更多从具有葡萄糖聚合度为3或以上的还原淀粉部分-降解产品。)然后使用葡糖淀粉酶或α-葡糖苷酶来制备含有海藻糖和糖类的溶液作为杂质，再使用强酸性的阳离子交换树脂对此溶液进行柱色谱法分析。
海藻糖的纯度为99.0％或以上。海藻糖中葡萄糖杂质含量优选小于1.0％。当海藻糖的纯度小于99.0％或其葡萄糖含量为1.0％或以上时，海藻糖与活性成分的反应性趋于增大。高纯度海藻糖可期待用作药物的稳定剂，但并未已知微量葡萄糖杂质的存在会显著破坏药物的稳定性。海藻糖的纯度优选为99.3％或以上。葡萄糖含量优选为0.5％更少，特别优选0.3％或更少。虽然海藻糖和葡萄糖的含量优选分别为尽可能地接近100％和0％，但海藻糖的纯化应视所需的人工及效果而定，因为过度纯化会降低产量并提高成本。
海藻糖的平均颗粒大小为10-250μm。当平均颗粒大小小于10μm时，由于海藻糖粉末的聚集性增强而使得其流动性和可操纵性降低了。此外，由于模制产品的孔隙量减少，该模制产品的分散性会被破坏。当其平均颗粒大小大于250μm时，与活性组分和其它添加成份的可混合性遭到破坏，因此通过使用海藻糖获得的药物组合物的各种活性组分等的量就不均匀。况且，海藻糖的颗粒粗大会造成初期口感粗糙。海藻糖的平均颗粒大小优选为20-150μm，最优选为30-100μm。
至于海藻糖粉末的颗粒大小，颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例优选占2-90重量％。当此比例小于2重量％时，粉末的流动性明显变差。当此比例大于90重量％时，与活性组分等的可混合性变差，令使用海藻糖获得的药物组合物的各种活性组分等的量就不均匀。颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例特别优选5-80重量％，更优选10-60重量％。
海藻糖的表观比容为1.5-3.5ml/g。当其表观比容小于1.5ml/g时，与活性组分和其它添加成份的可混合性遭到破坏，令使用海藻糖获得的药物组合物的各种活性组分等的量就不均匀。当其表观比容大于3.5ml/g时，海藻糖粉末的流动性明显变差，造成低的可操纵性。海藻糖的表观比容优选为1.5-3.0ml/g，特别优选为1.6-2.5ml/g。
通过如此控制海藻糖的物理特性使其保持在本发明所限定的特定范围内，制备药物组合物所需的各种物理特性可被赋予好的均衡性，并且药物组合物可在使用海藻糖而不一起使用其它赋形剂的情况下制备。
此外，海藻糖的白度为90％或以上，优选93％或以上。药物组合物的质量等级经常随着其外部白度的提高而得到提高。当一种药物组合物是着色的，希望通过提高增白添加剂的量而令其颜色变浅。所以，当海藻糖的白度小于90％时，不可实际使用。
用于本发明的海藻糖可使用诸如市售的海藻糖晶体或用酶处理具有葡萄糖聚合度为3或以上的一种或多种淀粉降解产品来制备的海藻糖晶体与选自下述生产步骤如纯化、研磨、筛分、结晶等进行适当组合来制备。海藻糖纯化的方法并不特别限定，只要能将葡萄糖除去即可，如可使用离子交换树脂、调整含在储备液中糖类的柱分离操作次数、重结晶、通过氢化作用使葡萄糖转化为糖醇等方法。研磨可通过干式磨机进行，如滚筒磨机、锤磨机、针式磨机、球磨机、振动式研磨机、喷射式碾磨机、振动式球磨机等。筛分可通过使用连续式振动筛、气压力输送筛等进行。虽然研磨机和筛子的型号无特别限定，只要处理的海藻糖颗粒大小为75μm或以上颗粒比例、平均颗粒大小和表观比容在本发明限定的范围内即可，优选在研磨时将冲击能设定在较低的值，因为本发明限定的物理特性值令海藻糖呈现出可作为具有好的均衡性的赋形剂的功能(即：流动性、可混合性、造粒性、吸湿性、密实性和分散性)并令产品在储存期间保持好的状态(如防止硬结作用)。海藻糖易于研磨因为它是晶体粉末。当海藻糖被过分研磨时，它的细颗粒会彼此牢牢结合在一起，从而产生硬结作用的顾虑。推测这种现象是由海藻糖颗粒间强的结合能造成的。当硬结作用出现时，有益的粉末特性将意外丧失。研磨得到的颗粒的大小取决于应用于颗粒上的冲击能。研磨机产生的能量并没有全部应用于颗粒，有一部分作为热能损失掉了。根据研磨机的型号和种类不同，能量损失的程度也不同，研磨机产生的能量也需要进行控制从而使研磨制备的颗粒具有上述所需的物理特性。能够决定研磨机研磨室能量的进料速度也是改变冲击能大小的一个因素。例如，当进料速度高时，与研磨片的撞击量小，作用于颗粒上的冲击能的量也就小。并且，当颗粒从研磨机的研磨室排出时，筛网的孔目影响粉末在研磨室的停留时间。当筛网的孔目大时，颗粒在研磨室的停留时间短。当筛网的孔目小时，停留时间长。因此，筛网的孔目也是影响冲击能的因素之一。以此来看，冲击能应是实际作用于颗粒的能量。例如，以锤磨机为例，研磨机产生的能量、进料速度、筛网孔目等决定冲击能的量。例如，当使用锤磨机时，将产生的能量调整到20-90％，从而也就适当决定了进料速度和筛网孔目。当使用如小型研磨机时，根据起始原料的颗粒大小将转速控制在3,000-15,000rpm进料速度控制在3-6kg/hr。当转速超过上述范围时，储存过程中趋于出现粘合和聚集。当转速低于上述范围时，粗颗粒的比例就会增加。筛网的孔目根据研磨的不同等级可适当调整在0.3mmφ-最大(不过筛)。当考虑到颗粒在研磨机的停留时间时，筛网孔目优选在0.5-3.0φ。在喷射式碾磨机中，由于在研磨中施加了大量的冲击能，趋于发生过度研磨，气压优选调整为3.5kg/cm2或更小。
本发明使用的海藻糖具有上述特性，并呈现出作为具有好的均衡性的赋形剂的各种功能，其特别用作一种赋形剂以生产粉末并将粉末配制成药物组合物。
虽然本文所述的赋形剂可以用于最终形式为如液体、悬浮液、固体、糊状等的各种药物组合物，特别地，其优选使用于制备成固体如片剂、颗粒剂、粉剂等的药物组合物。
本文所述的药物组合物除了可含有本发明的赋形剂外，还可含有药用活性组分粉末、农业化学用活性组分粉末、肥料用活性组分粉末、饲料用活性组分粉末、食物用活性组分粉末、化妆品用活性组分粉末、色素粉末、风味剂粉末、金属粉末、陶瓷粉末、催化剂粉末、表面活性剂粉末等。此外，如果需要，药物组合物可任意地含有其它赋形剂、分散剂、结合剂、润滑剂、甜味剂等作为添加剂。
生产和将一种固体配制成本文所提及的药物组合物的赋形剂是一种用于将活性组份混合的赋形剂以及各自以粉末形式存在的赋形剂、其在不将混合物悬浮或溶解就通过如研磨、挤压成片剂等生方步骤将混合物配制成药物组合物。该含有药用活性组份粉末的药物组合物可以是所述的浸出物、片剂、粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、锭剂、泥敷剂等，当制备的药物组合物使用时，可与悬浮液、溶液、浆液、擦剂、洗剂等合用。
含有本发明海藻糖的赋形剂的量可根据活性组份的量及所需药物组合物的物理特性等而有所不同，其在固体药物组合物如片剂中的含量优选为约1-99.9重量％。当赋形剂的含量小于1重量％时，药物组合物不具有所需的物理特性。当赋形剂的含量大于99.9重量％时，活性组份的量无法保证。赋形剂的量尤其优选为约5-约80重量％，更优选为约10-约70重量％。举例来说，在悬浮液形式或诸如悬浮液、溶液、浆液等液体药物组合物中，含有本发明海藻糖的赋形剂的含量比例优选约1-50重量％。当此含量小于1重量％时，药物组合物不能具有所需的物理特性。当此含量大于50重量％时，海藻糖晶体会沉淀，从而无法获得所需的药物组合物特性。此含量特别优选为约5-约40重量％，更优选为约10-约30重量％。
本文所提及的快速分散的模制产品含有一种或多种活性组份，并且除含有含本发明的海藻糖的赋形剂外、选择性地含有其它活性成份。虽然含有本发明海藻糖的赋形剂的量根据活性组份的量及所需模制产品的物理特性不同而不同，其优选占模制产品的约5-99.9重量％。当赋形剂的量小于5重量％时，生成的模制产品不具有硬度，也不具有一种快速分散模制产品所需的分散特性。当赋形剂的量小于99.9重量％时，活性组份的量无法得到保证。赋形剂的含量尤其优选约10-约80重量％，特别优选约20-约70重量％。
用于本发明的活性组份可以是任何形式诸如粉末、晶体、油、溶液等，其可用于各种口服药品的模制产品如心律不齐药物、抗高血压药物、扩张血管药物、利尿剂、退热镇痛消炎药物、抗溃疡药物、胃肠部用药物、控制肠功能的药物、治疗骨质疏松症的药物、止咳祛痰药物、止喘药物、抗菌药物、治疗尿频的药物、滋补药物及维生素制品等。至于活性组份，可使用一种活性组份或两种或以上活性组份的结合。本发明不仅包括药物组合物也包括应用于模制产品形式如健康食品、洗浴用品、动物用药物、诊断用药物、农用化学品、肥料等的组合物。本发明的赋形剂用于含一个或以上氨基的药品时具有独特的效果，因为其不与药品发生反应。
虽然活性组份的量依活性组份的种类及特性不同而不同，但其大约占0.01-90重量％(基于模制产品的量)。当其量小于0.01重量％时，活性组份经常不发生效力。当其量大于90重量％，难于实现所需的快速分散特性。其量优选为0.01-80重量％，特别优选0.01-50重量％。
可随意添加其它添加剂如赋形剂、分散剂、结合剂、润滑剂、风味原料、色素、甜味剂、表面活性剂等。
例如，赋形剂包括：诸如微晶纤维素、粉末纤维素等纤维素；诸如白糖、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖等糖类；诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤海藻糖醇、山梨糖醇等糖醇类；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类；及诸如磷酸氢钙、碳酸钙、硅酸酐、水合硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁等有机盐类。
例如，分散剂包括：诸如卡梅林纤维素钠(sodiumcroscarmellose)、卡梅林纤维素钙(calcium carmelose)、卡梅林纤维素(carmelose)、低取代的羟丙基纤维素等纤维素；诸如羧甲基淀粉钠盐、羟丙基淀粉、部分预胶化的淀粉等淀粉类及交联聚唏吡酮。
例如，结合剂包括：诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素；诸如预胶化的淀粉、淀粉糊等淀粉类；诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物等合成聚合物；及诸如海藻酸钠、生物胶、阿拉伯树胶等天然聚合物。
例如，润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、脂肪酸糖酯、滑石粉等。
当不仅将一种或更多活性组份与本发明的赋形剂适当组合、并且与其它赋形剂、分散剂、结合剂、润滑剂适当组合时，本发明的快速分散模制产品将具有改进的质量。特别优选并纤维素、糖类、糖醇类和淀粉类用作赋形剂；将纤维素用作分散剂和结合剂；将纤维素用作结合剂；将硬脂酸盐类用作润滑剂。
使用含本发明海藻糖的赋形剂制备的模制产品用作迅速溶解的模制产品，因为在将其放入口中或水中后其可迅速分散并溶解、同时具有适当的硬度。
一般来说，本发明的迅速分散的模制产品在口中的分散时间和在日本药典所要求的分散测试中的分散时间优选为约2秒钟-约2.0分钟。特别优选为约2秒种-约1.0分钟，更优选为约3秒钟-约30秒钟。一般地，模制产品的硬度优选约1-约20kg。模制产品的硬度特别优选约2-12kg，更优选约3-约8kg。
本发明迅速分散的模制产品可以传统的制造模制产品的方法来制备。下面将描述生产方法的几个具体实施例，但迅速分散的模制产品的生产方法并不限于这些具体实施例。
1.将一种或以上活性组份、本发明的赋形剂和可选的其它添加剂混合，将其加水揉和，在经过一次干燥步骤后，混合物还略微润湿时将揉和的混合物挤压成片，将片剂干燥。本实施例中，虽然因片剂中的组合物不同而变化，压力通常大约为3-200kg/cm2，优选约5-100kg/cm2，最优选约为5-50kg/cm2。
2.上述1的方法，其中所采用的传统的润湿片剂的方法是令揉和的混合物彻底干燥后挤压成片剂。
3.将一种或以上活性组份、本发明的赋形剂和可选的其它添加剂混合并置入模内，令其在每平方厘米约几百克的载荷下保持加热和润湿。
4.可采用直接成片法，其中将一种或以上活性组份、本发明的赋形剂和可选的其它添加剂混合然后按其情况挤压成片剂。当混合的粉末可保持润湿后将其挤压成片剂。
5.将一种或以上活性组份、本发明的赋形剂和可选的其它添加剂混合并加水揉和形成糊状，然后将其置于模内按其情况慢慢干燥。
优选上述方法中1和2制备的模制产品，因为它们在分散特性和模制产品的硬度间具有最好的均衡性。当本发明的迅速分散的模制产品不仅与含海藻糖的赋形剂混合，并且与其它诸如包括天然纤维素(如微晶纤维素和粉末纤维素)和纤维素衍生物(如低取代的羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠盐)的纤维素的赋形剂混合时，其密实性显著地得到了改善，从而使模制成片步骤的压力可大大地减少。因此该混合有利于获得迅速分散特性。在高的压力下，海藻糖具有好的结合特性，因此其分散性趋于延迟。当任何纤维素类混合入模制产品时，其作为分散剂对海藻糖的延迟分散具有抑制作用。当未将纤维素类混合时，虽然根据模制产品的组合物的不同压力也不同，但是在通常为约200-约1,000kg/cm2的压力下可用制备的片剂获得具有实际硬度(4-8kg)、分散时间为1分钟或更短的迅速分散的模制产品。当混合了任何纤维素类时，可在压力为约100-500kg/cm2时制备具有实际硬度的迅速分散的挤压模制产品而不破坏分散特性。需要压力减小以防止其与模具粘连并改善模具和冲头的使用寿命。混合纤维素类的比例为约1-约30重量％，优选约1-约20重量％。当此比例小于1重量％时，即使减小压力也无法获得密实性。当此比例大于30重量％时，就会产生粗糙感等不良味道，所以当服用时，模制产品会带来不良感觉。
通过下述实施例对本发明进行进一步描述。
海藻糖纯度和葡萄糖含量
除去结晶化的水，以下述方法转换糖的量为它们的脱水产物的量。
(1)将1.0g样品精确测量，然后溶于水获得总体积为精确100ml的溶液。
(2)取20ml此溶液在下述操作条件下用液体色谱法分析。
(3)按照低聚糖、海藻糖和葡萄糖的顺序分别显示峰值。
(4)以自动积分法进行测量，然后测算出海藻糖或葡萄糖的峰面积与总的峰面积的比值。
海藻糖纯度(％)＝(A2/(A1+A2+A3))×00
葡萄糖含量(％)＝(A3/(A1+A2+A3))×00
其中A1：低聚糖的峰面积，
A2：海藻糖的峰面积，
A3：葡萄糖的峰面积。
操作条件
测量仪：差示折光检测器(ERC-7515B)
柱：MCI-GEL CK04SS(Mitsubishi Chemical Industries Ltd.)
柱温度：85℃
流动相：水
流率：0.4mL/分钟。
水含量
以测量约0.1g海藻糖所获得的值来决定水的量，以Karl Fisher法来决定其水的量。
75μm 或以上的颗粒的比例
称5g海藻糖置于筛孔为75μm的筛网上，以空气喷射筛(200LS型，ALPINE制造)筛分5分钟，测量出的留在筛网上颗粒的重量基于颗粒总重量的重量百分比为颗粒大小为75μm或以上的比例。
平均颗粒大小
将5g海藻糖在筛孔分别为500μm、300μm和250μm的筛网上筛分，然后在筛孔分别为150μm、75μm、45μm、38μm和32μm的空气喷射筛上筛分。测量每一筛网上超尺寸颗粒的重量百分比(％)，平均颗粒大小表示为相当于累积重量百分比50％的颗粒大小。
表观比容
将全部10g海藻糖粉末以不会造成碰撞的力道轻轻注入100ml的量筒内(在此情况下，将一外径小于量筒内径的筒置于量筒内，当将海藻糖注入后缓慢地抬起该筒)，表观比容就是显示的刻度除以海藻糖重量所得到的值。
复位角
用Sugiwara的设备测量复位角(Yakuzaigaku 27，p.260，1965)。
片剂硬度
称量约0.5g的细颗粒或粉末置于底面面积为1cm2的模具上，将其在特定的负荷下保持10秒钟以制备成片。用Schleuniger硬度计测量破坏片剂所需的负荷，然后计算所得到的5枚片剂的平均值。
口内分散时间
找三个健康成年男性对象，测量一模制产品在他们口内唾液中完全分散所需时间。对每一对象测量两次，然后使用三人的平均值。按照日本药典的分散时间
按照日本药典第13次修订本规定的分散时间测量方法使用离子交换水测量每六个模制产品的分散时间，计算出测量值的平均值。
白度
对于海藻糖粉末或含海藻糖的药物组合物，用颜色分析器(TC-1800MKII，由Tokyo Denshoku Co.，Ltd.制造)测量其L、a和b的值，海藻糖或药物组合物的白度用下示公式计算：
白度＝100-[(100-L)2+(a2+b2)]0.5。
盐酸去甲麻黄碱的定量
将盐酸去甲麻黄碱样品在105℃干燥4小时，取此干燥化合物20mg进行精确测量。另一方面，精确测量约1g粉末也就是1纸包装的粉末。将干燥化合物和粉末各自溶化为流动相。然后加入精确的5ml内标溶液。能过加入流动相令最后的溶液总体积为50ml。从而获得标准溶液和样品溶液。
在下述条件下，取样品溶液和标准溶液各10μl用液相色谱分析法测试，计算QT/QS的值，即苯丙醇胺的峰面积与内标物峰面积的比值。
盐酸去甲麻黄碱(C9H13NO·HCL)的量(mg)＝盐酸去甲麻黄碱样品的量(mg)×QT/QS。
操作条件
测量仪：紫外线分光光度仪(测量波长：254nm)。
柱：将十八烷硅凝胶填入内径为4.6mm、长度为约15-30cm的不锈钢筒中。
柱温度：40℃。
流动相：5mM己烷基磺酸钠(以磷酸调节为pH2.6)/乙腈混合溶剂是(85/15)。
流速：调整使苯丙醇胺的停留时间为5-7分钟。
内标溶液：
流动相的对羟基苯甲酯溶液(0.2→500)。
细精细粉粒(subtilaes)的产率
以能通过355μm筛网但不能通过75μm筛网的颗粒占颗粒总重量的重量百分比表示。
实施例1
将100g市售“海藻糖”(从Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.购得)溶解在水中制成浓度为35重量％的溶液，将得到的溶液加热至60℃、减压进行浓缩，从而得到75重量％的浓度，并将其置于室温下沉淀结晶，以50ml水洗涤。以上述纯化过程一至二次除去葡萄糖以增加海藻糖的纯度。海藻糖A是通过下述方法获得的：进行两次纯化过程获得结晶体，干燥结晶体，以小型研磨机研磨干燥的结晶体(转速15,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为350μm的筛网。海藻糖B是通过下述方法获得的：进行一次纯化过程获得结晶体，干燥结晶体，以小型研磨机研磨干燥的结晶体(转速10,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.00mmφ)，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为350μm的筛网。海藻糖C是通过下述方法获得的：进行一次纯化过程获得结晶体，干燥结晶体，以小型研磨机研磨干燥的结晶体(转速8,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为350μm的筛网。海藻糖A-C的物理特性示于表1。
与海藻糖B和C相比，海藻糖A在贮存中会固结。海藻糖A-C均以500kg/cm2的压力挤压成片。比较刚刚挤压成型的片剂的硬度和在40℃、75RH％的气氛下放置3天的片剂硬度。结果示于表2。
如表1所示，正像它们的复位角所表示的，海藻糖A-C具有好的流动性。如表2所示，海藻糖A-C在贮存过程中含水量不发生变化，因此它们的片剂硬也很难发生变化因为它们是二水合物。
实施例2
将实施例1得到的海藻糖和异烟肼各1g混合并放置在40℃、75％RH的气氛下，观察海藻糖白度的变化。另外，将实施例1得到的海藻糖和氨茶碱各1g混合并放置在40℃、75％RH的气氛下，观察海藻糖白度的变化。结果示于表3。
如表1所示，海藻糖A-C具有99％或以上的海藻糖纯度，只含有小于1.0％的葡萄糖，作为伯胺其与异烟肼的反应性很低，所以它们的白度保持在90％或以上而几乎不减小。同样地，换成氨茶碱时，海藻糖A-C具有99％或以上的海藻糖纯度，只含有小于1.05的葡萄糖，其与氨茶碱的反应性很低，所以它们的白度保持在90％或以上而几乎不减小。但是，在海藻糖A-C中，与海藻糖A、B相比，海藻糖C的白度略微差一点，因为其海藻糖纯度小于99.3％，葡萄糖含量超过0.5％。
对比实施例1
100目的乳糖1g(从De Melkindustrie Veghel bv购得)或1g甘露糖醇S(从Tohwa Kasei Co.，Ltd.购得)和1g氨茶碱混合并放置于40℃、75％RH的气氛下，观察乳糖或甘露糖醇S的白度变化。表4示出了100目的乳糖和甘露糖醇的物理特性，表5示出了观察到的白度变化结果。
100目的乳糖显著地降低了白度，因为其与氨茶碱进行反应。已知甘露糖醇S不与药物反应。实施例1获得的海藻糖在白度上的变化与甘露糖醇S的一样，这说明海藻糖与药物的反应性低。
实施例3
将实施例1制备海藻糖490g与10g盐酸去甲麻黄碱在聚乙烯袋中混合并置于流化床造粒(入口温度：75℃，出口温度：29℃，气流：20-65m3/hr，喷射速度：21ml/分钟)用Multiplex(型号：MP-01，由Powrex制造)制备细精细粉粒。表6所示为细精细粉粒的产量以机器制备分装粉末将细精细粉粒以每纸包装1g的量装入，每个装有细精细粉粒的纸包装中的苯丙醇胺定量。取10个装有细精细粉粒的纸包装，计算每个纸包装细精细粉粒中盐酸去甲麻黄碱的平均量和标准偏差的量，根据日本药典第13次修订本要求的含量均匀测试法计算调整值(＝|100-平均量|+2.2×标准偏差)。结果示于表6。
由于海藻糖A-C颗粒大小为75μm或以上的颗粒占一定的比例，且具有本说明书描述的权利要求1中具体的平均颗粒大小和表观比容，它们具有与粉末一样的可混合性，所以药物组合物的药材成份的均匀性极好，如表6所示。此外，由于海藻糖A-C具有适于造粒的颗粒物理特性，在只有海藻糖和药材造粒的情况下也顺利进行，得到非常高的细精细粉粒产量。
对比实施例2
使用由纯化的市售“海藻糖”(从Hayashibara BioscienceLaboratories Co.，Ltd.购得)获得的起始原料、用实施例1描述的方法料制备海藻糖D和E。海藻糖D是通过下述方法获得的：进行一次如实施1所述的纯化过程获得结晶体，干燥结晶体，以喷射式研磨机研磨干燥的结晶体(压力7.0kg/cm2，填料速度130kg/hr，(最大螺旋回转速度))，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为250μm的筛网。海藻糖E是通过下述方法获得的：进行两次纯化过程获得结晶体，干燥结晶体，以喷射式研磨机研磨干燥的结晶体(压力6.0kg/cm2，填料速度130kg/hr，(最大螺旋回转速度))，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为500μm的筛网。海藻糖D-E的物理特性示于表7。
海藻糖D颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例小于2％，表观比容大于3.5ml/g，复位角为65°，形成很低的流动性。
海藻糖E的表观比容大于3.5ml/g，复位角大于50°，形成低的流动性。
实施例4
“海藻糖”(从Hayashibara Bioscience Laboratories Co.，Ltd.购得)按如实施例1描述的方法进行一次纯化过程获得结晶，干燥结晶，以小型研磨机研磨干燥的结晶(转速12,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)，然后在105℃干燥4小时获得海藻糖无水晶体。在压力为500kg/cm2下将晶体挤压成片，按实施例1的方法比较片剂的硬度。表8和9示出了海藻糖的物理特性和比较结果。
由于海藻糖F以无水晶体的形式存在，具有如表8所示的溶点，在制成片剂的贮存期间，如表9所示其片剂硬度显著地变差。
实施例5
作为起始原料，“海藻糖”(从Hayashibara Bioscience LaboratoriesCo.，Ltd.购得)不经纯化即以小型研磨机研磨(转速15,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)，然后通过350μm的筛网以获得海藻糖G。以实施2的相同方法观察海藻糖G的白度变化。表10和11示出了海藻糖的物理特性和观察到的结果。
由于海藻糖G未经纯化，其葡萄糖含量高至0.9％，其白度也较差为小于90％。
对比实施例3
海藻糖H和I是利用“海藻糖”(从Hayashibara BioscienceLaboratories Co.，Ltd.购得)作为起始原料制备的。海藻糖H和I都是通过下述方法制备的：将起始原料进行如实施例1所述的纯化过程两次以获得结晶体，干燥结晶体，将干燥的晶体不经研磨使用筛网调整颗粒大小。将490g制备的海藻糖(其物理特性示于表12)和10g盐酸去甲麻黄碱在聚乙烯袋中混合并用Multiplex(型号：MP-01，由Powrex制造)置于流化床造粒(入口温度：75℃，出口温度：29℃，气流：20-65m3/hr，喷射速度：21ml/分钟)制备细精细粉粒。另外，将200目的乳糖(从DMV购得)和甘露糖醇P(从Tohwa Kasei Co.，Ltd.购得)各490g与10g盐酸去甲麻黄碱在聚乙烯袋中混合并用Multiplex(型号：MP-01，由Powrex制造)置于流化床造粒(入口温度：75℃，出口温度：29℃，气流：20-65m3/hr，喷射速度：21ml/分钟)制备细精细粉粒。表13示出了上述4种细精细粉粒的产量。以机器制备分装粉末将细精细粉粒以每纸包装1g的量装入，每个装有细精细粉粒的纸包装中的苯丙醇胺定量。取30个装有细精细粉粒的纸包装，计算每个纸包装细精细粉粒中盐酸去甲麻黄碱的平均量和标准偏差的量，根据日本药典第13次修订本要求的含量均匀测试法计算调整值(＝|100-平均量|+1.9×标准偏差)。结果示于表13。
如复位角所示，海藻糖H具有极好的流动性，因为其颗粒大小为75μm或以上的颗粒的比例超过90％。但是，如表13所示，海藻糖H的成份均匀性却很低，因为在混合中海藻糖H与具有小的平均颗粒大小的药材分离开来。此外，海藻糖H具有太高的粗颗粒含量，所以造粒形成的颗粒太大，形成的细精细粉粒的产量较低。
海藻糖I含有颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例大于90％，平均颗粒大小大于250μm，表观比容小于1.5ml/g，因此如复位角所示具有很高的流动性。但是，如表13所示，海藻糖I的成份均匀性却很低，因为在混合中海藻糖I与具有小的平均颗粒大小的药材分离开来。此外，海藻糖I具有太高的粗颗粒含量，所以造粒形成的颗粒太大，形成的细精细粉粒的产量较低。
实施例6
海藻糖J和K是利用市售“海藻糖”(从Hayashibara BioscienceLaboratories Co.，Ltd.购得)作为起始原料制备的。海藻糖J是通过下述方法制备的：将起始原料进行如实施例1所述的纯化过程一次以获得结晶体，干燥结晶体，以小型研磨机研磨干燥的结晶体(转速11,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为350μm的筛网。海藻糖K是通过下述方法获得的：将起始原料进行如实施例1所述的纯化过程两次以获得结晶体，干燥结晶体，以小型研磨机研磨干燥的结晶体(转速12,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)，然后将磨碎的结晶体通过筛孔为350μm的筛网。表14示出了海藻糖J和K的物理特性。取50重量份的微溶药物非那西汀(从Yamamoto Kagaku Kogyo K.K.购得)、各30重量份的海藻糖、10重量份的玉米淀粉和10重量份的微晶纤维素(从Asahi KaseiKogyo K.K.购得)在聚乙烯袋中混合3分钟，以100g-260g的3％羟丙基纤维素(HPC-SL，从Nippon Soda Co.，Ltd.购得)水溶液作为结合溶液向获得的混合粉末喷洒以进行造粒。表15示出了喷洒的结合溶液的量，造粒的平均颗粒大小，细精细粉粒的产量，及在压力为1,000kg/cm2将颗粒挤压成的片剂的硬度。海藻糖J和K具有一定比例的颗粒大小为75μm或以上的颗粒，本发明所述的特定范围的平均颗粒大小和表观比容，及因此其极适宜于造粒。当海藻糖J和K各自作为赋形剂使用时，即使结合溶液的量很小，其也可呈现出足够的造粒性。此外，也可获得高的细颗粒产量和颗粒的均匀大小。另外，当控制结合溶液的量时，颗粒硬度为4.5kg或以上，这说明海藻糖J和K也具有优异的密实性。
对比实施例4
分别使用对比实施例2制备的海藻糖D及用200目的乳糖和甘露糖醇P代替实施例6获得的海藻糖来制成颗粒。具体讲，取50重量份的微溶药物非那西汀(从Yamamoto Kagaku Kogyo K.K.购得)、各30重量份的海藻糖、10重量份的玉米淀粉和10重量份的微晶纤维素(从Asahi Kasei Kogyo K.K.购得)在聚乙烯袋中混合3分钟，以100g-260g的3％羟丙基纤维素(HPC-SL，从Nippon Soda Co.，Ltd.购得)水溶液作为结合溶液向获得的混合粉末喷洒以进行造粒。表16示出了喷洒的结合溶液的量，造粒的平均颗粒大小，细精细粉粒的产量，及在压力为1,000 kg/cm2将颗粒挤压成的片剂硬度。
海藻糖D含有如此大量的细颗粒，其中颗粒大小为75μm或以上的颗粒的比例小于2重量％，因此其表观比容超过3.5cm3/g。所以，当使用海藻糖D时，需要大量的结合溶液以获得与实施6中制备的海藻糖相同的颗粒大小，所以造粒时间和干燥时间就延长了。因此海藻糖D被评价为不受欢迎。在使用海藻糖D时，片剂的硬度好，但细精细粉粒的产量低，并获得了具有颗粒大小分配较宽的颗粒，即，造粒特性被破坏了。
与海藻糖D相比较，200目的乳糖和甘露糖醇P具有低的造粒特性，并需要更大量的结合溶液和更长的造粒时间和干燥时间。因此，它们被评价为增加了制备湿颗粒的成本。此外，它们只赋予了低的片剂硬度，即，它们的密实性差。在细精细粉粒的产量方面，它们也比本发明的海藻糖差。
实施例7
根据日本药典第13次修订本规定的溶解测试对实施6制得的湿颗粒进行溶解测试。用药典中列在最前面的液体用作测试液，在5分钟后测量药物的溶解率。以含在颗粒中药物的总量作为100％来测量溶解率。表17示出了结果。海藻糖J和K在5分钟后的溶解率高达80％。
对比实施例5
根据日本药典第13次修订本规定的分解测试对对比实施例4中由乳糖和甘露糖醇P制备的颗粒进行溶解测试。用药典中列在最前面的液体用作测试液，在5分钟后测量药物的溶解率。以含在颗粒中药物的总量作为100％来测量溶解率。表17示出了结果。乳糖和甘露糖醇P在5分钟后的溶解率低于海藻糖J和K的溶解率。
实施例8
将实施1制备的海藻糖各1kg填入行星式混合器(由ShinagawaSeisakusho Co.，Ltd.制造)，边搅拌边喷洒80g水，然后进行造粒。在压力为30kg/cm2将0.5g得到的颗粒模压为直径为11mm的柱状物。将此柱状物的在40℃下干燥过夜以制备快速分散的模制产品。图19示出了模制产品的硬度和分散时间。
实施例9
将实施1制备的海藻糖A、B和C各950g和50g盐酸去甲麻黄碱填入行星式混合器，边搅拌边喷洒80g水，然后进行造粒。在压力为30kg/cm2将0.5g得到的颗粒模压为直径为11mm的柱状物。将此柱状物的在40℃下干燥过夜以制备快速分散的模制产品。图19示出了由此制备的模制产品的硬度和分散时间。
实施例10
重复实施例9的方法以制备快速分散的模制产品，只是模制时的压力为60kg/cm2。表19示出了模制产品的硬度和分散时间。
实施例11
将750g实施1制备的海藻糖B、200玉米淀粉和50g盐酸去甲麻黄碱填入行星式混合器，边搅拌边喷洒150g水，然后进行造粒。在压力为60kg/cm2将0.5g得到的颗粒模压为直径为11mm的柱状物。将此柱状物的在40℃下干燥过夜以制备快速分散的模制产品。表19示出了模制产品的硬度和分散时间。
对比实施例6
重复实施例9的方法制备模制产品，只是使用市售的“甘露糖醇P”(从Towa Kasei Co.，Ltd.购得)。表19示出结果。
对比实施例7
重复实施例9的方法制备模制产品，只是使用对比实施例3中制备的海藻糖。表19示出模制产品的硬度和分散时间。此模制产品的口感粗糙，即，其服用时感觉不好。
对比实施例8
作为起始原料，将“海藻糖”用小型研磨机(转速12,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)研磨，然后通过筛孔为350μm的筛网以制备海藻糖L。表18示出了海藻糖L的物理特性。
重复实施例9的方法制备模制产品，只是使用海藻糖L。表19示出了模制产品的硬度和分散时间。
将实施例9使用海藻糖B制备的模制产品和快速分散模制产品分别置于不同的玻璃瓶中，在40℃下贮存3个月。结果是，前者的颜色无变化，而后者的颜色有些变黄。
对比实施例9
海藻糖M是通过下述方法制备的：进行一次实施例1描述的纯化方法以获得结晶体，干燥结晶体，然后用小型研磨机(转速18,000rpm，填料速度1kg/hr，筛孔0.5mmφ)猛烈地研磨干燥的结晶体。
表18示出了海藻糖M的物理特性。
由于海藻糖M具有显著的聚集特性，因此使其难以分散模制产品的组分，重复实施例9的方法制备模制产品，只是使用海藻糖M并改变水的量为150g。表19示出了模制产品的硬度和分散时间。
实施例12
将950g实施例1制备的海藻糖A和50g抗坏血酸填入行星式混合器，边搅拌边喷洒100g水，然后仔细揉和。将揉和的产品通过筛孔为840μm的筛网，将通过筛网的颗粒在40℃下干燥过夜。表20示出了在压力为500或800kg/cm2下挤压干燥颗粒制成的片剂的物理特性。并且，片剂的制备与上述的过程相同，只是使用了下述方法制备的混合物作为起始原料：将750g实施例1制备的海藻糖A、200g的微晶纤维素(″Avicel″PH-101，由Asahi Kasei Kogyo K.K.制造)和50g抗坏血酸在聚乙烯袋中混合3分钟。表20示出了这些片剂的物理特性。
对比实施例10
用一种非还原糖处理淀粉部分降解产品(Pinedex#4，从MatsutaniChemical Industry Co.，Ltd.购得)以产生酶，然后令酶钝化。使用未经活性碳脱色的离子交换树脂令反应溶液脱盐，然后浓缩令其浓度为60％。使用盐型强酸性阳离子交换树脂对浓缩液进行柱色谱法分析以得到一小部分具有高海藻糖含量的浓缩液，接着再重复进行两次重结晶进行浓缩，从而得到海藻糖晶体。用小型研磨机(转速10,000rpm，填料速度5kg/hr，筛孔2.0mmφ)将海藻糖晶体研磨以得到海藻糖N。如表21所示，海藻糖N的白度很低，故其外观没有吸引力。
工业应用性
根据本发明，提供一种含有海藻糖的赋形剂，该赋形剂具有低的反应性并且具有制备药物组合所需的各种物理特性，如流动性、可混合性(成份均匀性)、造粒特性、吸湿性、密实性、分散特性(可溶性)等，并同时具有好的均衡性。本发明的赋形剂同时具有上述各种物理特性，因此即使当单独使用此赋形剂、不与其它赋形剂组合使用时也可赋予药物组合物所需的物理特性。此外，由于本发明的模制产品具有非常出色的分散特性，因此在使用时其易于服用且口感好。同时，此模制产品的硬度好，因此在运输和储存时的稳定性好。再者，海藻糖的优点还在于，其具有一点令人放松的作用和适宜的甜度。
                                                   表1
海藻糖    熔点(℃)  海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％) 颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％) 平均颗粒大小(μm) 表观比容(cm3/g) 白度(％) 复位角(°)
    ABC     979797     99.599.399.2     0.20.30.6     154673     3572127     3.12.21.9     989795     484240
                                             表2
海藻糖                             0天     3天
    水含量     片剂硬度(kgf)     水含量     片剂硬度(kgf)
    ABC     9.79.89.8     2.62.52.3     9.89.89.8     2.52.42.3
                          表3
    药物     海藻糖       白度(％)
    0天     1个月
    异烟肼     ABC     989897     979693
    氨茶碱     ABC     1009998     989793
                                           表4
赋形剂   颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％)     平均颗粒大小(μm)     表观比容(cm3/g)     复位角(°)
    100目乳糖甘露糖醇5     7668     104102     1.51.7     4353
                     表5
赋形剂           白度(％)
    0天     5天     1个月
    100目乳糖甘露糖醇S     99100     3098     -93
                                            表6
  海藻糖   细颗粒产量(％)   每张纸的平均含量(％)     标准偏差     评价值
    ABC     959493     979898     0.311.031.04     3.74.34.3
                                                   表7
海藻糖   熔点(℃) 海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％)   颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％) 平均颗粒大小(μm)   表观比容(cm3/g)   白度(％)    复位角(°)
    DE     9797     99.099.3     0.40.2     13     1225     4.53.7     9696     6555
                                                    表8
 海藻糖   熔点(℃) 海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％) 颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％) 平均颗粒大小(μm) 表观比容(cm3/g) 白度(％) 复位角(°)
  F   203  99.0     0.4     28     49   2.3  94  45
                                      表9
海藻糖              0天            3天
    水含量   片剂硬度(kgf)     水含量     片剂硬度(kgf)
    F     0.5     4.5     9.8     2/4
                                                        表10
海藻糖   熔点(℃)   海藻糖纯度(％)   葡萄糖含量(％)   颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％) 平均颗粒大小(μm)   表观比容(cm3/g)   白度(％) 复位角(°)
    G     97     99.0     0.9     13     31     3.1     94   49
               表11
海藻糖     白度(％)
    0天     1个月
    G     94     87
                                                    表12
海藻糖   熔点(℃) 海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％) 颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％) 平均颗粒大小(μm)   表观比容(cm3/g)   白度(％) 复位角(°)
海藻糖H     97     99.2     0.3     91     180     1.5    98     37
海藻糖I     97     99.4     0.2     95     280     1.4    96     30
200目乳糖     -     -     -     15     60     2.1    95     45
甘露糖醇P     -     -     -     20     47     2.1    96     45
                                            表13
赋形剂 细精细粉粒产量(％)   每张纸的平均含量(％) 标准偏差 评价值
    海藻糖H海藻糖I200目乳糖甘露糖醇P     50407585     98979798     15.416.011.26.1     35.933.424.313.6
                                                    表14
海藻糖 熔点(℃) 海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％) 颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％) 平均颗粒大小(μm) 表观比容(cm3/g) 白度(％) 复位角(°)
    JK     9797     99.499.6     0.5O.1     4021     6050     2.02.1     9697     4142
                                          表15
海藻糖 结合溶液的量(g) 颗粒的平均颗粒大小(μm) 细颗粒的产量(％) 压力为1000kg/cm2时海藻糖的硬度(kgf)
J     100120160     110130270     708580     5.14.73.0
K     100120160     120140180     748580     5.04.52.9
                                     表16
赋形剂 结合溶液的量(g) 颗粒的平均颗粒大小(μm) 细颗粒的产量(％) 压力为1000kg/cm2时片剂硬度(kgf)
海藻糖D     100120160     80121205     554837     4.54.13.0
200目乳糖     180220240     91150220     707575     2.53.03.7
甘露糖醇P     180200240     106144313     808035     3.93.03.1
                                    表17
赋形剂 结合溶液 颗粒的平均颗粒大小(μm) 5分钟后药物溶解率(％)
实施例7     海藻糖J海藻糖K     120160     130180     8080
对比实施例5     乳糖甘露糖醇P     240200     220144     6070
                                              表18
海藻糖 海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％) 颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％)   平均颗粒大小(μm)   表观比容(ml/g)     白度(％)
    LM     98.799.2     1.00.3     251     458     2.53.8     9597
                                        表19
片剂硬度(kg) 口内分散时间(秒)   根据日本药典的消化时间(秒)
实施例8     ABC     7.56.66.0     181814     151210
实施例9     ABC     7.06.55.6     161815     161410
实施例10     ABC     10.29.48.6     605642     524533
    实施例11     7.2     26     18
    对比实施例6     0.8     20     15
    对比实施例7     3.5     30     23
    对比实施例8     6.7     18     15
    对比实施例9     7.2     130     140
                                              表20
    赋形剂     压力(kg/cm2)     片剂硬度(kgf)     根据日本药典的消化时间(秒)
海藻糖A     500800     4.07.0     1725
    海藻糖A+微晶纤维素     300500     4.06.5     1523
                                                  表21
海藻糖   海藻糖纯度(％) 葡萄糖含量(％) 颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例(％)   平均颗粒大小(μm)     表观比容(ml/g)     白度(％)
  N     99.2     0.4     45     70     2.2     88

Claims (13)

1.一种含有海藻糖的赋形剂，其中海藻糖是通过用酶处理具有葡萄糖聚合度为3或以上的一种或更多淀粉降解产品制备的，其中海藻糖纯度为99.0％或以上，海藻糖中所含有的葡萄糖杂质成分为0.5％或以下，颗粒大小为75μm或以上的颗粒比例为2-90重量％，平均颗粒大小为10-250μm，表观比容为1.5-3.5ml/g，白度为90％或以上。
2.根据权利要求1所述的赋形剂，其中海藻糖的纯度为99.3％或以上，海藻糖中所含有的葡萄糖杂质成分为0.5％或以下，海藻糖的平均颗粒大小为10-150μm。
3.根据权利要求2所述的赋形剂，其平均颗粒大小为30-150μm。
4.根据权利要求1所述的赋形剂，其中海藻糖是二水合物。
5.权利要求1所述的赋形剂的应用，其用于制备固体形式的药物组合物。
6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其含有根据权利要求2所述的赋形剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其含有根据权利要求3所述的赋形剂。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其含有根据权利要求4所述的赋形剂。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，是一种迅速分散的模制产品。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其还包括纤维素。
12.用于生产权利要求1所述的赋形剂的方法，其包括用选自下述组中至少一种处理方法生产海藻糖晶体：纯化、研磨、筛分和结晶。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的处理方法包括在冲击能小的条件下研磨。
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