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CN1178789A - 呫吨和吖啶衍生物及其用途 - Google Patents

呫吨和吖啶衍生物及其用途 Download PDF

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CN1178789A CN97116160A CN97116160A CN1178789A CN 1178789 A CN1178789 A CN 1178789A CN 97116160 A CN97116160 A CN 97116160A CN 97116160 A CN97116160 A CN 97116160A CN 1178789 A CN1178789 A CN 1178789A
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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的新的和公知的三环二酮衍生物,其中取代基见说明书,以及上述化合物的盐,它们在治疗和预防由单纯带状疱疹病毒引起的感染中用作单纯带状疱疹病毒胸苷激酶的抑制剂。

Description

呫吨和吖啶衍生物及其用途
本发明涉及通式如下的呫吨和吖啶衍生物和其盐及它们的用途：其中
W表示氢或低级烷基；
X表示低级烷基；
Y表示氧原子或NR1；
R1表示氢，低级烷基，低级烷氧羰基或低级烷氧羰基-低级烷基；
Z表示被下述一个或多个取代基非强制取代的芳基或杂芳基：卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基；和/或在邻近碳原子上被低级亚烷基二氧基取代；
R2，R3，R4和R5每个独立地表示氢，低级烷基，Ar，Ar-低级烷基，Het或Het-低级烷基取代基；或者R2和R3一起表示-CH＝CH-CH＝CH或-CH＝N-CH＝CH；Ar表示被一个或多个卤素，低级烷基，低级烷氧基或硝基取代基非限制性取代的芳基；
Het表示被一个或多个卤素，低级烷基，低级烷氧基或硝基取代基非限制性取代的杂芳基；n表示0，1或2。
目前属于式(I)范围内的许多化合物尤其公开于USP3,414587，USP 3454577，USP3,539,590，EPA-524,041，EPA369,762，EPA539,154，EPA539,153及德国专利说明书No2,003,148，PCT未列公开Wo 9408966以及J.Med.Chem(药物化学杂志)1974，17(9)，956-965页(B.Loev等人)中，并且被报道具有抗蠕虫，抗菌，抗高血压活性，或者用作治疗尿失禁的药剂，但是上述参考文献没有报道过这些化合物能够抑制单纯性疱疹病毒(HSV)胸苷激酶(TK)。
现在本发明警异地发现式I化合物能够抑制HSV TK，因之能够治疗和预防由单纯性疱疹病毒引起的感染。
因此，本发明的一个方面是目前的式I化合物在治疗和预防由单纯性疱疹病毒引起的感染方面的用途，以及特别是在制备相应的药物方面的用途。
本文所用术语“芳基”是指单环或多环芳基，优选至多含14个碳原子，特别是苯基和萘基，尤其是苯基；术语“杂芳基”是指5-或6-元含N-，S-或O-的杂芳基，它可以和苯环稠合，例如是吡啶基，噻吩基，呋喃基、嘧啶基，喹啉基，苯并呋喃基等。
所用术语“低级”是指含至多7个，优选4个碳原子的基团。低级烷基和低级烷氧基可以是直链的或支链的，例如甲基，乙基、正丙基，异丙基，正丁基和叔丁基以及甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。三氟甲基是卤代低级烷基的实例；三氟甲氧基是卤代低级烷氧基的实例。亚甲二氧基和亚乙二氧基是低级亚烷基二氧基的实例。低级烷氧羰基例如可以是甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基等。术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
在式I化合物的上述用途中，优选其中W和X表示甲基的式I化合物。在上述用途中还优选其中Y表示NR1，其中R1表示氢，以及其中Z表示被下述基团取代的芳基或杂芳基的式I化合物：i)两个或多个卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基，Het或Het-低级烷基；和/或在邻近的碳原子上被低级亚烷基二氧基取代；或者ii)选自OHet，O-低级烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′的一个取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-。
在一个特别优选的实例中，Z表示在间位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基，以及在对位被卤素，氰基或硝基取代的苯基，尤其是在间位被苯基，苄氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基取代的苯基，以及在对位被氯，溴，氟，氰基或硝基取代的苯基。在另一特别优选的实例中，Z表示单取代的苯基，尤其是在间位被OHet；O-低级烷基-Het或NHCOHet取代的苯基，其中Het表示吡啶基。
另一方面本发明还涉及本身是新的式I化合物或基盐，在这些式I化合物中，W，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，Ar，Het和n的定义如上，Z表示被下述基团取代的芳基或杂芳基：i)两个或多个卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基，Het或Het-低级烷基；和/或在邻近碳原子上被亚烷基二氧基取代；ii)选自OHet，O-低级烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′中的一个取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-；其条件是：a)当W和X表示甲基以及Y表示氧原子时，Z不表示2，4-二羟基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基，4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3，5-二氯-2-羟基苯基，4-羟基-3-甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧-苯基或2，4，5-三甲氧苯基；以及b)当W和X表示甲基以及Y表示NR1，其中R1是氢时，Z不表示2，5-二苄氧基-4-甲基苯基或2，5-二羟基-4-甲基苯基。
式I中优选的新化合物是其中W和X表示甲基的化合物。其中Y表示NR1，R1是氢以及Z表示在间位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基，和在对位被卤素，氰基或硝基取代的苯基的式I化合物也是优选的，特别是那些Z表示在间位被苯基，苄氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基以及在对间被氯、溴，氟，氰基或硝基取代的苯基的式I化合物。在另一些特别优选的实例中，Z表示单取代的苯基，优选在间位被OHet，O-低级烷基-Het或NHCOHet单取代的苯基，其中Het是吡啶基。
碱性的式I化合物能和无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸形成盐，也能和有机酸例如甲酸，乙酸，柠檬酸，富酸酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸或对甲苯磺酸形成盐。酸性的式I化合物能和金属例如碱金属如钠或钾，碱土金属如钙或镁形成盐，也能和有机碱例如和胺如N-乙基哌啶，普鲁卡因碱或二苄基胺形成盐，或者和碱性的氨基酸如精氨酸或赖氨酸形成盐。这些盐可以用本领域公知的方法形成并分离。
式I中特别优选的新化合物的实例是：
9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-(6-氯-3-联苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；和
9-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
本发明还涉及制备上述新化合物的方法，该方法包括：a)对于制备其中Y是氧原子的式I化合物，使通式(II)的醛
Z-CHO    (II)其中Z的定义同前，和通式(III)的环己二酮衍生物反应：
Figure A9711616000111
其中W和X定义同前。b)对于制备其中Y是NR1，R1是氢的式(I)化合物，使式II的醛或其缩醛，或半缩醛与式III的环己二酮衍生物及氨水反应；或者，c)对于制备其中Y是NR1，R1是氢，低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基的式I化合物，使式II的醛或其缩醛或半缩醛和通式(IV)的环己酮衍生物反应：
Figure A9711616000121
其中W和X定义同前，R6表示氢，低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基；或者d)对于制备Y是NR1，其中R1是低级烷氧羰基的式I化合物，使其中Y是NR1，且R1是氢的式I化合物和氯代甲酸低级烷基酯反应；或者e)对于制备其中Z带有氨基或NHCOR5取代基的式I化合物，用其中Z带有硝基取代基的相应的式I化合物进行还原反应，需要时将其中Z带有氨基取代基的式I化合物进行酰基化反应，需要的话再进行成盐反应。
按照方法a)实施的式II的醛和式III环己二酮衍生物的反应可以按照已经公知的方法，例如在USP3,414,587，USP 3,454,577和3,539,590中公开的方法进行。例如反应在惰性有机溶剂如低级烷醇如甲醇或乙醇中，芳香烃如苯或甲苯中或羧酸如乙酸中进行，并且适当升温，例如在反应混合物的回流温度下进行。当用非酸性溶剂时，可以使用酸性催化剂，例如磺酸如对甲苯磺酸。
实施方法(b)也能用公知的方法例如Martin等人在杂环化学(J.Heteroegelic Chem.)1995，Vol 32，P.235中描述的方法进行。例如反应可以在惰性有机溶剂和升温下，优选在反应混合物回流温度下进行。合适的溶剂包括在实施方法a)中提到的那些溶剂。
公知的方法，例如Greenhill在在学会誌(J.Chem.Soc(c))1971，P.2699中描述的方法也可以用于实施方法c)，同样，反应是在惰性有机溶剂中及升温下，特别是在反应混合物的回流温度下进行。典型的溶剂是在实施方法a)中提到的那些溶剂。当使用非酸性溶剂时，反应通常是在酸，特别是氢卤酸，优选盐酸存在下进行。
实施方法d)可用公知方法进行，即通常是在惰性有机溶剂例如甲酰胺如二甲基甲酰胺中，在升温下例如在反应混合物回流温度下，用碱金属氢化物特别是氢化钠使式(I)化合物的溶液脱质子，然后再和所需的氯甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸甲酯于约室温下反应。
公知的方法也能用于实施方法e)。因之，例如还原反应可以在合适的催化剂例如钯催化剂如Pd/c存在下，在惰性溶剂例如低级烷醇如乙醇中，使用氢气来完成。另外，随后的酰化反应可以在惰性有机溶剂中及通常的缩合试剂或捕酸剂存在下，使上述胺和通常的酰化剂，例如酸或其活性衍生物如酰卤进行缩合来实现。
在本发明方法中作为原料使用的式(II)，(III)和(IV)化合物，若至今不是公知化合物或公知化合物的类似物，可以按下述实施例或依类似方法制备。
式I化合物的药理学活性可以根据以下抑制HSV-1和HSV-2胸苷激酶的试验方法阐明。
在该试验方法中，试验混合物含有50mmol Tris Hcl(PH＝8)，5mmol氯化镁，5mmol ATP，0.3mmol 3H-胸苷(50 Ci/mmol)，适当稀释的酶制剂，和各种浓度的试验化合物，其总体积为100ml。将上述试样于37℃保温30分钟，浸入沸水中2分钟以终止反应。从每个试样取85ml，放于DEAE-纤维素纸盘中干燥，用4mmol甲酸铵洗涤以便除去未磷酸化的3H-胸苷。用闪烁分光光度测定法测量粘于盘上的残留放射性。试验化合物在每个浓度下的抑制程度以从含热失活酶反应中减去空白值以后在对照反应(100％)中所占的百分数表示，上述空白值表示粘于上述盘中的放射性的量，然后计算IC50值，即抑制酶活性达50％时的试验化合物浓度。
使用有代表性的化合物在上述试验中得到的结果列于下表
                        表
化合物 抗HSV-1 TK活性 抗HSV-2 TK活
ABCDEFGHIJK IC50(nmol)0.30.560.529.45.90.445.8120.80.92.6 性IC50(nmol)0.0950.120.270.640.440.181.11.50.190.380.54
A＝9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
B＝9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
C＝9-(6-氯-3，-联苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
D＝9-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
E＝9-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
F＝9-〔4-氯-3-(1H-吡咯-1-基苯基)〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
G＝3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(苯氧基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
H＝9-(4-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
I＝9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
J＝9-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；和
K＝9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
式I化合物具有抑制HSV-1KT和HSV-2KT的活性，并且可以和公开于PCT专利公开No WO/9603259中的嘧啶核苷，即2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔(9-呫吨基)甲酰氨基〕尿苷进行比较，后者在上述试验中抗HSV-1 TK的IC50值(nmol)是4.2，抗HSV-2TK的IC50值(nmol)是0.34。但是本发明的式I化合物比嘧啶核苷的优点在于它们能以更容易并且更为经济有效的方式被制备。
式I化合物能以药物制剂的形式用作药物。药物制剂能以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬及软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式进行口服给药，但是以栓剂形式直肠给药或者以注射溶液形式非肠道给药都是有效的。
式I化合物可以和药学上惰性的有机或无机载体一起加工成为药物制剂。作为片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体，例如可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等。对于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。但是根据活性成分的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要使用载体。对于制备溶液和糖浆的合适载体例如是水，多元醇，蔗糖，软化糖，葡萄糖等。对于栓剂的合适载体例如是天然的或硬化的油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，香味剂，改变渗透压的盐类，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧剂。还可以含有其它有治疗价值的物质。
含式I中新化合物的药物也是本发明的目的，制备这种药物的方法也是本发明的目的，该方法包括，将一个或多个新化合物，如果需要还可以有一种或多种有治疗价值的物质和药学上可接受的载体一起加工成盖仑派医学的给药形式。
式I化合物的给药剂量可以在很宽范围内变化，当然在每种特殊情况下也要适合于个别的要求。一般来说，成年人的给药剂量为每天约1mg-1000mg，优选5mg-500mg。每天剂量可以一次给药，也可以分几次给药。
下述实施例用以说明式I中新化合物的制备方法。
                      实施例1
1.39g3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮和793mg4-氟-3-氯-苯甲醛溶于10ml无水乙醇形成的溶液与1ml 1M盐酸水溶液在N2保护下加热回流18个小时。冷却后的混和物经过滤，残渣用25ml冷的乙醚洗涤，经无水乙醇/水结晶，产出302mg 9-(4-氟-3-氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的浅黄色固体结晶，熔点274-275℃(分解)。
                      实施例2
1.94g5，5，-二甲基-1，3-环己烷二酮与1.5ml25％的氨水溶于10ml无水乙醇形成的溶液在N2保护下加热回流2个小时，混和物冷却到室温，加入1.588g4-溴-3-硝基苯甲醛，混和物再加热回流18小时，冷却，过滤。残渣用25ml冷的乙醚洗涤，经二甲基甲酰胺/水结晶产出2.36g9-(4-溴-3-硝基-苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的黄色固体结晶，熔点大于300℃。
                      实施例3
以与实施例2描述的相似的方式，5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮与3，4-二甲基苯甲醛反应生成9-(3，4-二甲基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的黄色固体，熔点大于300℃。
                      实施例4
以与实施例2描述的相似的方式，5，5-二甲基-1，3′-环己烷二酮与4-甲基-3-硝基苯甲醛反应生成9-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经甲醇结晶给出一黄色固体，熔点大于300℃。
                     实施例5
以与实施例2描述的相似的方式，5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮与3，4-二氯苯甲醛反应生成9-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-四氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经二甲基甲酰胺/水结晶给出一黄色固体结晶，熔点大于300℃。
                     实施例6
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与3，4，-二溴-苯甲醛反应生成9-(3，4-二溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经无水乙醇结晶给出一浅黄色固体结晶，熔点大于290℃(分解)。
                     实施例7
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-溴-4-氟苯甲醛反应生成9-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经无水乙醇结晶给出一浅黄色固体结晶，熔点260℃(分解)。
                     实施例8
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-，4-二氟苯甲醛反应生成9-(3，4-二氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经无水乙醇/水结晶给出一浅黄色固体结晶，熔点270℃(分解)。
                     实施例9
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-氟苯甲醛反应生成9-(4-氯-3-氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经无水乙醇结晶给出-浅黄色固体结晶，熔点大于300℃(分解)。
                     实施例10
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-苯甲氧基-4-氯苯甲醛反应生成9-(3-苯甲氧基-4-氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经二甲基甲酰胺/水结晶给出-浅黄色固体结晶，熔点243-244℃。
                     实施例11
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-苯氧基苯甲醛反应生成9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经二甲基甲酰胺/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点246-248℃。
                     实施例12
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-苯硫基-苯甲醛二甲基缩醛反应生成9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经二甲基甲酰胺/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点202-204℃。
4-氯-3-苯硫基-苯甲醛二甲基缩醛作为反应原料按如下方法制备：
312mg硫醇和85mg NaH(80％的矿物油悬浮液)溶于10ml二甘醇二甲醚而成的溶液在N2保护下于50℃的温度下搅拌30分钟，然后加入500mg3-溴-4-氯-苯甲醛二甲基缩醛和500mg溴化铜(I)，该混和物在N2气氛中于155-160℃下搅拌3天。减压除去溶剂，残渣用30ml二氯甲烷抽提。溶液用10ml 1M KOH水溶液和10ml盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥，溶液蒸发至干，残渣用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(96∶4)作洗脱液，产出4-氯-3-苯硫基-苯甲醛二甲基缩醛，为无色油状物。
                     实施例13
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与2-氯-1，1′-联苯-5-羰基醛反应生成9-〔6-氯-3-(1，1′-联苯)〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经二甲基甲酰胺/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点301-302℃(分解)。
用作反应原料的2-氯-1，1′-联苯-5-羰基醛按下列方法制备：
(A)5.63g5-(溴甲基)-2-氯-1，1′-联苯溶于60ml四氯化碳而成的溶液在干燥的N2气氛下，用10分钟以上的时间，滴加到2.81g六次甲基四胺的回流液中。混和物继续加热回流1小时，然后冷却，把产生的固体过滤出来，用石油醚(沸点40-60℃)洗涤，得到6.2g偏白色固体。
(B)6.2g(A)中得到的固体溶于60ml50％乙酸溶液而成的溶液加热回流2小时，然后加入8ml浓盐酸，混和物继续加热回流10分钟，冷却后混和物用4份50ml的乙醚萃取，合并萃取物，用50ml盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，产出2.49g黄色油状物、用硅胶柱色谱纯化，环己烷/乙酸乙酯(95∶5)作洗脱剂，得到2-氯-1，1′-联苯-5-羰基醛的白色固体结晶，熔点84℃。
                     实施例14
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-氰基-4-氟-苯甲醛反应生成5-(2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1H-吖啶-9-基)-2-硝基苯腈。经乙醇结晶得到-黄色固体结晶，熔点274-275℃。
用类似于实施例13(A)和(B)中描述的方法从2-氟-5-甲基苯腈制备3-氰基-4-氟苯甲醛。
                     实施例15
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氰基-3-硝基-苯甲醛反应生成4-(2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧代-1H-吖啶-9-基)-2-硝基苯腈。经甲醇结晶得到-黄色固体结晶，熔点274-275℃。
                     实施例16
330mg5，5-二甲基-3-(甲基氨基)-2-环己烯-1-酮和300mg4-氯-3-苯氧基-苯甲醛二甲基缩醛溶于10ml无水乙醇与1.5ml 1M盐酸而成的溶液在N2气氛下加热回流18小时。混和物蒸发至干，残渣用环己烷和乙醚洗涤。经乙酸乙酯/甲醇重结晶得到9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6，10-戊甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的黄色固体结晶，熔点183-185℃。
                     实施例17
以与实施例2所述的相似的方式，5，5，-二甲基-1，3-环己烷二酮与2，4-二氯苯甲醛反应生成9-(2，4-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮，经二甲基甲酰胺/水结晶得到-浅绿色固体结晶，熔点大于300℃。
                     实施例18
以与实施例2所述的相似的方式，5，5，-二甲基-1，3-环己烷二酮与3，5-二溴苯甲醛反应生成9(3，5-二溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点288-290℃。
                     实施例19
以与实施例2所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3，-环己烷二酮与3，5-二氯苯甲醛反应生成9-(3，5-二氯苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点288-290℃。
                     实施例20
以与实施例2所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3，-环己烷二酮与2，4，6-三氟苯甲醛反应生成9-(2，4，6-三氟苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经甲醇/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点大于300℃。
                     实施例21
以与实施例1所述的相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛反应生成9-〔4-氯-3(1H-吡咯-1-基)苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。该产物经二甲基甲酰胺/水重结晶得到-黄色固体结晶，熔点282-283℃(分解)。
用作原料的4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛按下列方法制备：
(A)5.0g4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸溶于200ml二氯甲烷，依次加入3.13ml三乙胺，4.33g1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺的盐酸盐(EDAC、HCL)。混和物在室温下搅拌直到变为澄清，然后冷却到0℃，加入2.21g N，0-二甲基羟胺盐酸盐。混和物自然放置到室温，继续搅拌18小时，用1M盐酸溶液和盐水依次洗涤，然后用无水MgSO4干燥。减压蒸馏得到5.73g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺的粘稠油状物。
(B)1.5g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-3(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺溶于30ml无水四氢呋喃而成的溶液经30分钟滴加到一已预先冷却至0-5℃，由237mg LiALH4(98％)溶于30ml无水四氢呋喃形成的溶液中。0-5℃下继续搅拌该混和物45分钟，然后通过加入25ml饱和氯化铵溶液和25ml50％盐酸溶液停止反应。混和物用3份100ml乙醚萃取，合并萃取液，用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(90∶10)作洗脱剂得到0.84g-4-氯-3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛的黄色油状物；NMR(CDcl3，250MHZ)δH10.00(CHO)。
                     实施例22
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-苯磺酰基-苯甲醛二甲基缩醛反应生成9-〔3-苯磺酰基-4-氯苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶给出-黄色固体结晶，熔点252-254℃(分解)。
作为反应原料的4-氯-3-苯磺酰基苯甲醛二甲基缩醛按下列方法制备：
500mg4-氯-3-苯硫基苯甲醛二甲基缩醛(按实施例12所述的方法制备)，1.09g偏高碘酸钠，然后是催化量的RuCL3分散于由4ml水，2ml乙腈和2ml CCl4组成的溶剂而成的悬浮液，在N2气氛下，室温下，搅拌12小时。混和物用25ml乙醚和25ml水进行相分配，乙醚相用2份10ml的饱和Na2CO3溶液洗涤，然后用2份10ml的盐水洗涤，再用无水MgSO4干燥。溶液经减压浓缩得到388mg4-氯-3-苯磺酰基苯甲醛二甲基缩醛的澄清油状物。
                     实施例23
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(1-咪唑基)-苯甲醛二甲基缩醛反应生成3，4，6，7，9，10-六氢-9-〔3-(1-咪唑基)-苯基〕-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经甲醇/水结晶得到-黄色固体结晶，熔点286-288℃。
用作反应原料的3-(1-咪唑基)-苯甲醛二甲基缩醛按以下方法制备：
296mg咪唑与131 mg NaH(80％的矿物油悬浮液)溶于2ml无水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2气氛下，室温下，搅拌1小时，然后加入1.0g3-溴苯甲醛二甲基缩醛和30mg铜粉，混和物在N2气氛中150-160℃下搅拌36小时。冷却后，混和物用20ml水稀释，用4份25ml的二氯甲烷萃取，合并萃取液，用2份25ml25％的氨水洗涤，然后用2份25ml的盐水洗涤，再用无水MgSO4干燥，溶液经减压浓缩，得到0.75g3-(1-咪唑基)-苯甲醛二甲基缩醛的澄清、粘稠油状物。
                     实施例24
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛反应生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-吡啶氧基)-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱液，得到-沙岩色固体，熔点186-188℃。
用作反应原料的3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛按以下方法制备：
1g3-羟基苯甲醛二甲基缩醛和2g叔丁醇钾溶于10ml无水二甲基甲酰胺而成的溶液在干燥的N2气氛中于60℃下加热1小时，混和物冷至室温，在20分钟内，分批加入900mg4-氯-吡啶盐酸盐。然后在160℃加热混和物18小时，冷却，加入100ml水，产物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液用1MNaOH洗涤，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发至干，留下-棕色油状物，用硅胶柱色谱纯化该油状物，以环己烷/乙酸乙酯(梯度：90∶10-20∶80)作洗脱液，得到3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛的浅棕色油状物。
                     实施例25
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛反应生成9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二二甲基甲酰胺/水结晶，得到-黄色固体结晶，熔点242-244℃。
用作原料的4-氯-3-(4-吡啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛其制备与实施例24中所述方法相似，用硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯/环己烷(70∶30)作洗脱液得到淡黄色油状物产品。
                     实施例26
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(4-吡啶甲氧基)-苯甲醛二甲基缩醛反应生成9-〔3-(4-吡啶甲氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经甲醇/j水结晶，得到-黄色固体结晶，熔点156-158℃。
以与实施例24中所述相似的方式，制备用作原料的3-(4-吡啶甲氧基)-苯甲醛二甲基缩醛。用硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯/环己烷(70∶30)作洗脱液，得到一无色油状产物。
                     实施例27
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(2-吡嗪氧基)-苯甲醛二甲基缩醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(2-吡嗪氧基)苯基〕-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-浅棕色固体结晶，熔点204-207℃。
用作原料的3-(2-吡嗪氧基)-苯甲醛二甲基缩醛按下列方法制备：
168mg3-羟基苯甲醛二甲基缩醛溶于10ml无水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2气氛中搅拌，加入220mg叔丁醇钾。混和物在60℃下加热1小时，然后冷却至室温，分批加入115mg2-氯吡嗪。混和物在160℃下再加热18小时。冷却后，加入15ml水，产物用50ml乙酸乙酯萃取，萃取液用25ml1M NaOH洗涤，用25ml盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。经过滤和滤液的蒸发，残留物，黄色油状物用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/环己烷(1∶1)作洗脱液，得到3-(2-吡嗪氧基)-苯甲醛二甲基缩醛的黄色油状物。
                     实施例28
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(2-嘧啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛反应生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(2-嘧啶氧基)苯基〕-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-浅黄色固体结晶，熔点220-221℃。
用作原料的3-(2-嘧啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛按下列方法制备：
168mg3-羟基苯甲醛二甲基缩醛溶于2ml无水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2气氛下搅拌，加入220mg叔丁醇钾。混和物在60℃下加热1小时，然后冷却到室温，分批加入114mg2-氯嘧啶，混和物在150℃下加热20小时，冷却后加入20ml水，产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用10ml1MNaOH溶液洗涤，用5ml盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。经过滤和滤液的蒸发，残留的棕色胶状物用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/环己烷(1∶1)作洗脱液，得到3-(2-嘧啶氧基)-苯甲醛二甲基缩醛的浆液。
                       实施例29
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-硝基-3-苯甲氧基-苯甲醛二甲基缩醛反应生成9-(3-苯甲氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经甲醇/水结晶，得到-黄色固体结晶，熔点239-240℃。
用作原料的4-硝基-3-苯甲氧基苯甲醛按以下方法制备：
1.0g4-硝基-3-羟基苯甲醛二甲基缩醛和212mgNaH(80％的矿物油悬浮液)溶于10ml无水二甲基甲酰胺而成的溶液在N2保护下，50℃下搅拌1小时，滴加1.20g苄基溴溶于10ml无水二甲基甲酰胺而成的溶液，然后加入174mg碘化四丁基铵，混和物在N2气氛下，于60℃搅拌48小时。
冷却后的混和物经减压浓缩，黄色油状残留物溶于150ml乙酸乙酯，用4份25ml的水洗涤，然后用2份25ml的盐水洗涤，再用无水MgSO4干燥。溶液蒸发后得到1.47g4-硝基-3-苯甲氧基-苯甲醛二甲基缩醛的淡黄色油状物。
                       实施例30
57mg异烟酸溶于2.5ml无水四氢呋喃而成的溶液在N2下搅拌，用冰冷却至5℃，往该溶液中加入48mg4-乙基-吗啉，加入150mg3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9(3-氨基-苯基)-1，8(2H，5H)、吖啶二酮，加入57mg1-羟基苯并三唑和80mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰胺盐酸盐。让混和物慢慢地暖热至室温，然后搅拌18小时。蒸去溶剂后，残渣用15ml水浸泡，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和NaHcO3溶液洗涤，用盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。过滤，然后蒸发滤液，得到一固体，用硅胶柱色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷(1∶9)作洗脱液，给出3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-吡啶基)-碳酰胺基-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的浅黄色固体，熔点295-297℃。
用作原料的3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(3-氨基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮按如下方法制备：
(A)以与实施例1所述相似的方式，18.4g3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与10g3-硝基苯甲醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(3-硝基苯基)-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰/水结晶，得到22.6g纯粹的、淡黄色结晶，熔点大于280℃。
(B)10g3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(3-硝基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮溶于190ml乙醇与100ml1M盐酸而成的溶液在常温常压下，在0.5g10％的Pd/c催化剂存在下氢化。当吸氢作用停止后，过滤除去催化剂，蒸发滤液，残渣用水溶解(20ml)，溶液用过量1MNa2CO3溶液调成碱性。把沉淀的固体过滤出来，用水洗涤，再干燥，得到9.0g3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(3-氨基苯基)-1，8(2H，5H)-酮的浅棕色固体；质谱(ESP)m/e365(M+H)+。
                       实施例31
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-1-酮与3-氟-4-三氟甲基苯甲醛反应生成9-〔3-氟-4-三氟甲基苯基〕3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-黄色固体结晶，熔点296-300℃。
                       实施例32
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯甲醛二甲基缩醛反应，生成9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯基-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。质谱(ESP)m/e493〔M+H+〕。
用作原料的4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯甲醛二甲基缩醛按如下方法制备：
(A)向10.0g3-溴-4-氯苯甲酸溶于275ml无水二氯甲烷而成的溶液中，0℃，搅拌下，加入7.6g1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和5.5mt三乙胺，然后加入3.9gN，0-二甲基羟胺盐酸盐。室温下搅拌过夜后，混和物用200ml水洗涤，然后用200ml1M盐酸溶液洗涤。有机溶液用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到10.7g3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的膏状固体。
(B)10.7g3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺溶于100ml无水四氢呋喃的溶液在低于5℃的温度下，滴加到43ml1MLialU4的四氢呋喃溶液中，再搅拌1小时。然后小心地加入100ml饱和氯化铵溶液，随后加入100ml1M盐酸溶液，混和物用400ml乙醚萃取2次。合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥。减压浓缩得到6.8g3-溴-4-氯苯甲醛的浅黄色固体。
(C)6.8g3-溴-4-氯苯甲醛溶于17ml三甲基原甲酸酯的溶液与6.9g大孔树脂15在室温下搅拌过夜。混和物经过滤，蒸发滤液，得到4.5g3-溴-4-氯苯甲醛二甲基缩醛的无色油状物，质谱(EI)m/e 266〔Mt〕。
(D)222mg4-疏基吡啶溶于2ml无水二甲基甲酰胺的溶液在低于5℃的温度下，滴加到80mg60％的NaH的矿物油分散液分散到15ml无水二甲基甲酰胺中而成的悬浮液中。50分钟后，滴加0.5g3-溴-4-氯-苯甲醛溶于1ml无水二甲基甲酰胺的溶液。混和物在150℃下加热29小时。然后将混和物冷至50℃以下，小心地加入5ml1M盐酸溶液。混和物用50ml水稀释，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机萃取液，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干。残留物用硅胶柱色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷(5∶95)作洗脱液，得到120mg4-氯-3-(4-吡啶硫基)-苯甲醛二甲基缩醛的浅黄色油状物，质谱(CI)m/e296(Mt)。
下列实例说明式I所代表的其它化合物的制备方法：
                       实施例33
以与实施例2中所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮与1，4-苯并二恶烷反应，生成9-(1，4-苯并二恶烷-6-基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水重结晶，得到-黄色固体结晶。熔点大于300℃。
                       实施例34
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-酮与3-苯基苯甲醛反应，生成9-(3-联苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙醇结晶，得到-浅黄色固体结晶，熔点227-229℃。
                       实施例35
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5，-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-苯氧基-苯甲醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(3-苯氧基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲酰胺/水结晶，得到一黄色固体结晶，熔点205-207℃。
                       实施例36
以与实施例1中所述相似的方式，3--氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-苯硫基苯甲醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(3-苯硫基苯基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-黄色固体结晶，熔点252-253℃。
                       实施例37
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(4-甲基苯氧基)苯甲醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-甲基苯氧基)-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙醇结晶，得到-浅黄色固体结晶，熔点202-203℃。
                       实施例38
以与实施例1所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(4-甲氧基苯氧基)-苯甲醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-〔3-(4-甲氧基苯氧基)-苯基〕-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙醇/水结晶，得-浅黄色固体结晶，熔点210-212℃。
                       实施例39
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(3，5-二氯苯氧基)-苯甲醛反应，生成9-〔3-(3，5-二氯苯氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-黄色固体结晶，熔点254-255℃。
                       实施例40
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-(4-氯苯氧基)苯甲醛反应，9-〔3-(4-氯苯氧基)-苯基〕-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-沙岩色固体结晶，熔点238-239℃。
                       实施例41
以与实施例2中所述相似的方式(除了加入醛之后的反应时间为5天之外)5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮与4-氟甲氧基苯甲醛反应，生成9-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙醇结晶后，该化合物形成-黄色固体结晶，熔点234℃。
                      实施例42
以与实施例2中所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮与4-氰基苯甲醛反应，生成4-(2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-3，3，6，6-四甲基-1，8-二氧-1H-吖啶-9-基)苯基腈。经二甲基甲酰胺/水结晶，得黄绿色固体，熔点大于300℃(分解)。
                      实施例43
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与2-溴苯甲醛反应生成9-(2-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-黄色粉末，熔点大于285℃(分解)。
                      实施例44
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-苯甲酸基苯甲醛反应，生成9-(3-苯甲酸基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙醇结晶，得到-浅黄色固体结晶，熔点274-275℃(分解)。
                      实施例45
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与3-苯甲氧基苯甲醛反应，生成9(3-苯甲氧基-苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙醇结晶，得到-奶油色固体结晶，熔点大于300℃(分解)。
                      实施例46
以与实施例2中所述相似的方式，5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮与萘二羰基醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(2-萘基)-1，8-(2H，5H)-吖啶二酮。经甲醇结晶，得到-奶油色粉末，熔点大于300℃。
                     实施例47
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与吡啶-4-羰基醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(4-吡啶基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经二甲基甲酰胺/水结晶，得到-浅黄色结晶固体，熔点218-219℃(分解)。
                      实施例48
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与5-甲基-2-硫基苯基羰基醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙酸乙酯/甲醇结晶，得到-沙岩色固体结晶，熔点266-268℃(分解)。
                      实施例49
以与实施例1中所述相似的方式，3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与5-硝基-糖醛反应，生成3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(5-硝基-2-呋喃基)-1，8(2H，5H)-吖啶二酮。经乙酸乙酯/甲醇结晶，得到-沙岩色固体结晶，熔点248-250℃(分解)。
                      实施例50
980mg5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮，550mg5-硝基-2-硫苯基羰基醛和7mg对甲苯磺酸溶于70ml甲苯而成的溶液加热回流90分钟。混和物蒸发至干，残留物用乙酸乙酯结晶，得到3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-9-(5-硝基-2-噻吩基)-1H-占吨-1，8(2H)-二酮的黄色固体结晶，熔点298-300℃。
                      实施例51
17mg NaH(80％矿物油分散液)溶于10ml无水四氢呋喃的浆料，在干燥的N2气氛下，室温下搅拌，用200mg3，4，6，7，9，10-四氢-3，3，6，6-四甲基-9-(4-硝基苯基)-1，8(2H，5H)-酮溶于5ml二甲基甲酰胺的溶液滴定。混和物再加热回流15分钟，冷至室温，加44ml氯甲酸甲酯，在干燥的N2气氛中室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，最后的蜡状残留物用乙醚提取，不溶物过滤掉。然后，滤液用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(梯度：80∶20至50∶50)作洗脱液，得到2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-3，3，6，6-四甲基-9-(4-硝基苯基)-1，8-二氧代-1H-酮-10-羧酸甲酯的白色固体结晶，熔点189-190℃。
                      实施例52
1.39g3-氨基-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮，1.26g5-甲基-环己烷-1，3-二酮和1.51g4-溴苯甲醛溶于18ml无水乙醇与6ml冰乙酸所成的溶液在N2气氛下加热回流12小时。然后将混和物冷至室温，加入约10ml水直到产物沉淀为止。产物过滤出来，用3份50ml冷的乙醚洗涤，得到9-(4-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6(RS)-三甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的浅黄色固体。产物被HPLC证明是-9∶1的非对映异构体的混和物，给出-414CFAB，〔M+H〕+的物质离子。
                      实施例53
以与实施例2中所述相似的方式，5-甲基-环己烷-1，3-二酮与4-溴苯甲醛反应，生成9-(4-溴苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，6-二甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的白色固体结晶。产物被HPLC证明是-非对映异构体混和物，并给出-401(FAB，〔M+H〕+)的物质离子。
                      实施例54
以与实施例2所述相似的方式，5-乙基-环己烷-1，3-二酮与4-溴苯甲醛反应，生成9(RS)-(4-溴苯基)-3(RS)，6(RS)-二乙基-3，4，6，7，9，10-六氢-1，8(2H，5H)-酮的白色固体结晶。产物被HPLC证明是3种非对映异构体的混和物，并给出-428(CFAB，〔M+H〕+)的物质离子。
                      实施例55
以与实施例2中所述相似的方式，5-异丙基-丙己烷-1，3-二酮与4-溴苯甲醛反应，生成9(RS)-(4-溴苯基)-3(RS)，6(RS)-二异丙基-3，4，6，7，9，10-六氢-1，8(2H，5H)-吖啶二酮的白色固体结晶。产物被HPLC证明是3种非对映异构体的混和物，并给出-456(FAB，〔M+H 〕+的物质离子。
下面的例子说明含有式I的化合物的药物的制备。
                      例A
含有下列成份的药片可以以传统方式生产：
式I的化合物                      100mg
乳糖                             70mg
玉米淀粉                         70mg
聚乙烯吡咯烷酮                   5mg
硬质酸镁                         5mg
              药片重             250mg

Claims (22)

1.如下通式的三环二酮衍生物及其盐用于治疗和预防由单纯疱疹病毒引起的感染及用于制备相应药物的用途，其中W表示氢或低级烷基；X表示低级烷基；Y表示氧原子或NR1；R1表示氢原子，低级烷基，低级烷氧羰基或低级烷氧羰基-低级烷基；Z表示被下述一个或多个取代基非强制地取代的芳基或杂芳基：卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(o)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基，Het或het-低级烷基；和/或它们在邻近碳原子上被低级亚烷基二氧基取代；R2，R3，R4和R5每个独立地表示氢，低级烷基，Ar，Ar-低级烷基，Het，Het-低级烷基取代基；或者R2和R3一起表示基团-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-；Ar表示非强制地被一个或多个卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基或硝基取代的芳基；Het表示非强制地被一个或多个卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基或硝基取代的杂芳基；以及n表示0，1或2。
2.按照权利要求1中提出的式I化合物的权利要求1的用途，其中R2，R3和R5每个表示氢，低级烷基，Ar，Ar-低级烷基，Het，Het-低级烷基，或者R2和R3一起表示基团-CH＝CH-CH＝CH
3.按照权利要求1或2中提出的式1化合物的权利要求1的用途，其中W和X表示甲基。
4.按照权利要求1-3中任何一项中提出的化合物的权利要求1的用途，其中Y表示NR1，其中的R1表示氢。
5.按照权利要求1-4中任何一项提出的式I化合物的权利要求1的用途，其中Z表示被下述基团取代的芳基或杂芳基：
i)两个或多个卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基，Het，Het-低级烷基；和/或在两个邻近的碳原子上被亚烷基二氧基取代；或者
ii)选自OHet，O-低级烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′中的一个取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-。
6.按照权利要求5提出的式I化合物的权利要求1的用途，其中的Z表示在间位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基和在对位被卤素，氰基或硝基取代的苯基。
7.按照权利要求6提出的式I化合物的权利要求1的用途，其中Z表示在间位被苯基，苄氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基取代的苯基和在对位被氯，溴，氟，氰基，或硝基取代的苯基。
8.按照权利要求5提出的式I化合物的权利要求1的用途，其中Z表示被OHet，O-低级烷基-Het或NHCOHet单取代的苯基，其中的Het是吡啶基。
9.权利要求1提出的式I化合物，其中W，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，Ar，Het和n定义如权利要求1，Z表示被下述基团取代的芳基或杂芳基：
i)两个或多个卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基，Het或Het-低级烷基；和/或在邻近碳原子上被低级亚烷基二氧基取代；或者
ii)从OHet，O-低级烷基-Het，N(R4)COHet和NR2′R3′中选出一个取代基，其中R2′和R3′一起表示-CH＝CH-CH＝CH-或-CH＝N-CH＝CH-，
其条件是：
a)当W和X表示甲基并且Y表示氧原子时，Z不表示2，4-二羟基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-苄氧基-3，5-二甲氧基-苯基，4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3，5-二氯-2-羟基-苯基，4-羟基-3-甲氧基-苯基，3，4-亚甲二氧基苯基或2，4，5-三甲氧基苯基；以及
b)当W和X表示甲基并且Y表示NR1，其中R1是氢时，Z不表示2，5-二苄氧基-4-甲基-苯基或2，5-二羟基-4-甲基-苯基。
10.按照权利要求9的化合物，其中Z表示被两个或多个卤素，氰基，硝基，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷氧基，COR2，OCOR2，CO2R2，OR2，S(O)nR2，NR2R3，N(R4)COR5，Ar，Ar-低级烷基，Het，Het-低级烷基取代的芳基或杂芳基；和/或在邻近的碳原子上被低级亚烷基二氧基取代；以及R2，R3，R4和R5每个独立代表氢，低级烷基，Ar，Ar-低级烷基，Het，Het-低级烷基或R2和R3一起表示基团-CH＝CH-CH＝CH-。
11.按照权利要求9或10的化合物，其中W和X表示甲基。
12.按照权利要求9-11中任何一项的化合物，其中Y表示NR1，其中的R1表示氢。
13.按照权利要求10-12中任何一项的化合物，其中的Z表示在间位被Ar，OR2或S(O)nR2取代的苯基和在对位被卤素，氰基或硝基取代的苯基。
14.按照权利要求13的化合物，其中Z表示在间位被苯基，苄氧基，苯氧基，吡啶氧基，苯硫基或吡啶硫基取代的苯基，和在对位被氯，溴，氟，氰基或硝基取代的苯基。
15.按照权利要求9，11和12中任何一项的化合物，其中Z表示被OHet，O-低级烷基-Het或NHCOHet单取代的苯基，其中的Het是吡啶基。
16.按照权利要求10中的式I化合物，选自：
9-(4-氯-3-苯氧基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-(4-氯-3-苯硫基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-(6-氯-3-联苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
17.按照权利要求9的式I化合物，选自：
9-〔4-氯-3-(4-吡啶氧基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
9-〔4-氯-3-(4-吡啶硫基)苯基〕-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；和
9-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-3，3，6，6-四甲基-1，8(2H，5H)-吖啶二酮；
18.制备权利要求9-17中任何一项要求的式I化合物的方法，该方法包括：
a)对于制备其中Y表示氧原子的式I化合物，使通式(II)的醛
Z-CHO  (II)
其中Z的定义如权利要求9，
和通式(III)的环己烷二酮衍生物反应，
Figure A9711616000061
其中W和X定义如权利要求1；或者
b)对于制备其中Y表示NR1并且R1是氢的式I化合物，使通式(II)的醛或其缩醛或半缩醛和通式(III)的环己烷二酮衍生物及氨水反应；或者
c)对于制备其中Y表示NR1并且R1表示氢，低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基的式I化合物，使式(II)的醛或其缩醛或其半缩醛和通式(IV)的环己烯酮衍生物反应，
Figure A9711616000062
其中W和X定义如权利要求1，R6表示氢，低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基；或者
d)对于制备其中Y是NR1，并且R1是低级烷氧羰基的化合物，使其中Y是NR1，且R1是氢的通式I化合物和氯代甲酸低级烷基酯反应；或者
e)对于制备其中Z带有氨基或NHCOR5取代基的式I化合物，还原其中Z带有硝基的相应的式I化合物，并且当需要时，酰化其中Z带有氨基的式I化合物，并且如需要再进行成盐反应。
19.用于治疗和预防由单纯带状疱疹病毒引起的感染的，含权利要求1-8中任何一项中的化合物及合适的药用载体的药剂。
20.含权利要求9-17中任何一项中的化合物及合适的药用载体的药剂。
21.作为治疗活性物质使用的，特别是用作治疗和预防由单纯疱疹病毒引起的感染的权利要求9-17中任何一项中的化合物。
22.用权利要求18的方法或者和它明显相似的化学方法制备的权利要求9-17中任何一项中的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102985415A (zh) * 2010-07-09 2013-03-20 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 用于治疗色素沉着和皮肤衰老疾病的呫吨二酮衍生物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
DK1768704T3 (da) * 2004-06-18 2012-07-02 Univ Johns Hopkins Billeddannelse af infektion med forbindelser der binder til thymidinkinase
TW201444827A (zh) 2013-03-12 2014-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 苯基□衍生物
CN103396362B (zh) * 2013-08-21 2015-11-04 郑州西格玛化工有限公司 一种制备吖啶酮乙酸的方法
JP6156845B2 (ja) * 2014-03-04 2017-07-05 株式会社島津製作所 マトリックス支援レーザ脱離イオン化質量分析用マトリックス
US11040965B2 (en) * 2017-03-13 2021-06-22 Assembly Biosciences, Inc. Process for making Hepatitis B core protein modulators
US11976041B1 (en) 2023-10-23 2024-05-07 King Faisal University 9-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-10-[3-(dimethylamino)propyl]-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)-dione as an antimicrobial compound
US11952385B1 (en) 2023-10-31 2024-04-09 King Faisal University 12-bromo-2,16-dioxa-9,9,18,18-tetramethylpentacyclo[7.7.5.0 1, 21.0 3,8.0 10,15]henicosa3(8),10,12,14-tetraene-7,20-dione as an antimicrobial compound

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3414587A (en) * 1965-11-09 1968-12-03 Hoffmann La Roche 4-(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 8-dioxo-9-xanthenyl)-benzene-sulfonamide and derivatives
US3454577A (en) * 1965-11-09 1969-07-08 Hoffmann La Roche 4-(1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydro - 1,8 - dioxo-9-acridanyl) - benzenesulfonamide and derivatives
US3539590A (en) * 1968-05-20 1970-11-10 Monsanto Co Substituted 3,3,6,6 - tetramethyl-1,8 - diketo - 9 - (2 - hydroxyphenyl) octahydroxanthenes
DE2003148A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
GB9113624D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Wellcome Found Pesticides
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent
JP3285963B2 (ja) * 1991-10-21 2002-05-27 インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー 治療剤
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
CA2119315A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-19 Tsujiaki Hata Nucleoside derivatives and anti-herpes composition

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102985415A (zh) * 2010-07-09 2013-03-20 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 用于治疗色素沉着和皮肤衰老疾病的呫吨二酮衍生物
CN102985415B (zh) * 2010-07-09 2015-07-01 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 用于治疗色素沉着和皮肤衰老疾病的呫吨二酮衍生物

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