CN117700389B - 新型含有香豆素结构药物小分子的合成及抗肿瘤活性研究 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有香豆素结构药物小分子式（1）的合成及抗肿瘤用途。其中R为
Description
技术领域
本发明涉及一种新型含有香豆素结构药物小分子的合成及抗肿瘤活性研究
背景技术
恶性肿瘤的早期诊断和治疗是医学界的一大难题，如果能对肿瘤患者在发病早期采取有效而准确的诊断，就能使患者获得早期治疗。但由于诊断技术的不成熟，早期诊断效果并不理想，使得肿瘤患者的5年存活率不高。恶性肿瘤的早期诊断和治疗成为了当今医学和化学领域的研究热点。
传统的肿瘤治疗方法包括外科手术治疗、放射治疗、化疗、中医药治疗、内分泌治疗等，临床上一般釆用多种手段综合治疗，药物治疗作为肿瘤的主要疗法之一，在癌症治疗中发挥着重大作用，特别是对出现肿瘤转移的患者来说尤其重要。传统的放疗和 化疗是应用放射线，细胞毒药杀伤或抑制肿瘤细胞的过度增殖。不言而喻，这些治疗由于选择性不强，必然对机体正常细胞尤其是那些增殖旺盛的组织也有毒性。因此，放疗受照射部位正常组织的耐受性的影响，重要脏器如骨髓、肝肾、心脏功能和消化道黏膜耐受性都对化疗和放疗的剂量有一定限制。
首先，香豆素类衍生物具有抗心律失常、抗骨质疏松、抗凝血、抗氧化及抗HIV、抗肿瘤、抗菌等多方面的生物学活性，具有潜在的药用价值。香豆素类化合物作为极具潜力的抗癌药物，其抗癌机制涉及癌症通路的多个方面，对大部分癌症有效，且不良反应较少。目前，基于对高效低毒的抗肿瘤药物的迫切需要，加之香豆素类化合物结构较为简单，易于进行化学合成和修饰，一些香豆素类化合物正在被开发和筛选为抗癌药物。
发明内容
1.本发明公开了一种含有香豆素结构药物小分子的制备方法，使用CCK8法对细胞进行毒性实验，评价化合物对A549、HELA、MCF7和正常小鼠成纤维细胞L929的抗增殖效果。
2.本发明采用如下技术方案，含有香豆素结构药物小分子，结构式为
3.本发明中R为，R1,R2,R3是各自单独的H，OCH3，F或CH3。
4.本发明以 4-(二乙氨基)水杨醛为起始原料， 经过典型的付克烷基化反应和NBS 溴代反应及维蒂希反应，最后经过水解反应等多步反应合成3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸，结构式为：
5.本发明中，3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸与不同的胺类化合物通过偶联反应得到含有香豆素结构药物小分子：式（1）。
6.本发明通过核磁共振，高分辨质谱，红外光谱等表征，结果充分证实了化合物的合成。
附图说明
图1为合成路线；
图2为合成路线的目标产物；
图3为中间体化合物5的氢谱图和碳谱图；
图4为中间体化合物6的氢谱图和碳谱图；
图5-10为目标化合物7a-7f的氢谱图和碳谱图；
图11为目标化合物7a-7f和5-氟尿嘧啶在20微摩浓度下对不同癌细胞的抑制率。
图12为目标化合物7a-7f的IC50值图
实施方式
（1）（E）-3-（7-（二乙基氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸甲酯的合成（中间体化合物6）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲醛0.1g，加入三苯基膦烯基乙酸甲酯0.26g，加入定量二氯甲烷将其溶解，将整个反应体系转移至40摄氏度油锅中，连接直型冷凝管，通入氮气，计时，反应3小时。反应结束后冷却至室温，浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=40：1）经柱层析洗脱，洗脱后将溶剂用旋转蒸发仪旋出，将残留物置于真空干燥箱干燥，得到黄色的固体。收率：80%。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz,1H), 6.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.51 – 6.45(m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
（2）（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸的合成（中间体化合物7）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙基氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸甲酯0.1g，加入氢氧化钠1.47g，加入水10ml，以及定量无水乙醇做反应溶剂，将整个反应体系转移至80摄氏度油锅中，连接冷凝管，氮气保护，回流4小时。待反应结束后将其冷却至室温，后将转子取出后去除乙醇，再加入稀释后的浓盐酸，使PH值呈酸性后析出絮状沉淀，过滤，将滤饼置于真空干燥箱干燥一夜，得到黄色固体。收率：58%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 1H), 6.74(dd, J = 24.2, 13.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.47 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.13 (t,J = 6.9 Hz, 6H).
（1）（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）-N-苯基丙烯酰胺的合成（化合物7a）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸0.1g，加入1-（3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）0.13g，1-羟基苯并三唑（HoBt）0.09g，N,N-Diisopropylethylamine（DIPEA）120μl,加入定量的二氯甲烷和超干四氢呋喃将其溶解，将整个反应体系转移至磁力搅拌器上，氮气保护，室温反应1小时。1小时后加入苯胺80μl，继续反应12小时。反应结束后用饱和NaCl溶液和二氯甲烷水洗多次，用无水硫酸镁干燥一小时，干燥结束后抽滤，将滤液浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=30：1）经柱层析洗脱，洗脱后去除溶剂，将残留物置于真空干燥箱干燥一夜，得到黄色固体。收率：32%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H),6.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.46 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 6H)。
（2）（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）-N-（对甲苯基）丙烯酰胺的合成（化合物7b）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸0.1g，加入EDC 0.13g，HOBT 0.09g，DIPEA 120μl,加入定量的二氯甲烷和超干四氢呋喃将其溶解，将整个反应体系转移至磁力搅拌器上，氮气保护，室温反应1小时。1小时后加入对氨基苯甲醚80μl继续反应12小时。反应结束后用饱和NaCl溶液和二氯甲烷萃取，后用无水硫酸镁干燥一小时，干燥结束后抽滤，将滤液浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=30：1）经柱层析洗脱，洗脱后去除溶剂，将残留物置于真空干燥箱干燥一夜，得到黄色固体。收率：75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 – 7.19(m, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H),3.73 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
（3）（E）-3-（7-（二乙基氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）-N-（2-甲氧基苯基）丙烯酰胺的合成（化合物7c）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸0.1g，加入EDC 0.13g，HoBt 0.09g，DIPEA 120μl,加入定量的二氯甲烷和超干四氢呋喃将其溶解，将整个反应体系转移至磁力搅拌器上，通入氮气，室温反应1小时。1小时后加入邻氨基苯甲醚80μl，继续反应12小时。反应结束后用饱和NaCl溶液和二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸镁干燥一小时，干燥结束后抽滤，将滤液浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=30：1）经柱层析洗脱，洗脱后去除溶剂，将残留物置于真空干燥箱干燥，得到白色固体。收率：45%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 – 7.19 (m,2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
（4）（E）-3-（7-（二乙基氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）-N-（3-甲氧基苯基）丙烯酰胺的合成（化合物7d）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸0.1g，加入EDC 0.13g，HoBt 0.09g，DIPEA 120μl,加入定量的二氯甲烷和超干四氢呋喃将其溶解，将整个反应体系转移至磁力搅拌器上，通入氮气，室温反应1小时。1小时后加入间氨基苯甲醚80μl，继续反应12小时。反应结束后用饱和NaCl溶液和二氯甲烷水洗多次，用无水硫酸镁干燥一小时，干燥结束后抽滤，将滤液浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=30：1）经柱层析洗脱，洗脱后去除溶剂，将残留物置于真空干燥箱干燥一夜，得到浅黄色固体。收率：61%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.7 Hz,1H), 7.12 – 7.01 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.7 Hz,1H), 6.58 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 6.9Hz, 6H)。
（5）（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）-N-（4-甲氧基苯基）丙烯酰胺的合成（化合物8d）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸0.1g，加入EDC 0.13g，HoBt 0.09g，DIPEA 120μl,加入定量的二氯甲烷和超干四氢呋喃将其溶解，将整个反应体系转移至磁力搅拌器上，通入氮气，室温反应1小时。1小时后加入对氨基苯甲醚80μl，继续反应12小时。反应结束后用饱和NaCl溶液和二氯甲烷水洗多次，用无水硫酸镁干燥一小时，干燥结束后抽滤，将滤液浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=30：1）经柱层析洗脱，洗脱后去除溶剂，将残留物置于真空干燥箱干燥一夜，得到浅黄色固体。收率：71%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 4H), 1.14 (t, J =6.5 Hz, 6H)。
（6）（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）-N-（4-氟苯基）丙烯酰胺的合成（化合物8d）
取100ml单口瓶，在常温下依次加入（E）-3-（7-（二乙氨基）-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基）丙烯酸0.1g，加入EDC 0.13g，HoBt 0.09g，DIPEA 120μl,加入定量的二氯甲烷和超干四氢呋喃将其溶解，将整个反应体系转移至磁力搅拌器上，通入氮气，室温反应1小时。1小时后加入对对氨基苯甲醚80μl，继续反应12小时。反应结束后用饱和NaCl溶液和二氯甲烷水洗多次，用无水硫酸镁干燥一小时，干燥结束后抽滤，将滤液浓缩，使用洗脱剂（V二氯甲烷：V乙酸乙酯=30：1）经柱层析洗脱，洗脱后去除溶剂，将残留物置于真空干燥箱干燥一夜，得到浅黄色固体。收率：46%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 4H), 1.14 (t, J =6.5 Hz, 6H)。
1.本发明对目标化合物8a-8f进行了CCK-8实验测试，对HELA，A549，MCF-7和L929进行表达，目标化合物8a-8f和5-氟尿嘧啶在20μM浓度下测试。由图12可以看出，含有香豆素结构苯环末端枝接甲氧基取代基胺类化合物结构的7c对HELA细胞、MCF-7细胞和A549细胞抑制效果最好，抑制率分别为60.9%、70.47%和75.80%，5-氟尿嘧啶对HELA细胞、MCF-7细胞和A549细胞的抑制率分别为74.43%、52.79%和46.87%。含有香豆素结构苯环末端无枝接胺类化合物结构7a对MCF-7细胞和A549细胞抑制效果其次，抑制率为65.82%和74.12%，而5-氟尿嘧啶对MCF-7细胞的抑制率为52.79%和46.87%。
2.本发明计算出对化合物8a-8f在40μM、20μM、10μM、5μM浓度下对HELA、A549、MCF-7细胞的IC50值，其中，化合物7a、7c对MCF-7细胞和A549细胞的IC50值较低，7a对HELA细胞的IC50值较低。对于苯环末端同在4号位连接不同基团的胺类化合物，在MCF-7细胞和A549细胞中含有甲氧基和无取代基的化合物的药效明显优于含有F原子的化合物，而含F原子的化合物药效会优于含甲基的化合物。不同的是，同在4号位，在MCF-7细胞中，含有F原子的化合物的药效会更优于含甲基的化合物，而含甲氧基的化合物药效依然为最优。图12为目标化合物7a-7f对不同细胞的IC50值。
Claims (3)
1.一种含有香豆素结构的化合物，其特征在于，所述化合物结构为如下任一种：
2.一种如权利要求1中所述含有香豆素结构的化合物的合成方法，其特征在于，具体如下：
其中PIP为哌啶；MC为二氯甲烷；R为
任一种。
3.一种如权利要求1所述含有香豆素结构的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述应用具体为：7a在制备抗A549、MCF-7药物中的应用；7c在制备抗A549药物中的应用；7d在制备抗A549、MCF-7药物中的应用。
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| CN117700389A CN117700389A (zh) | 2024-03-15 |
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| WO2022258792A1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Novel anti-fibrotic drugs |
| CN116375672A (zh) * | 2023-02-21 | 2023-07-04 | 广州医科大学 | 香豆素丙烯醛衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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2023
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| WO2022258792A1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Novel anti-fibrotic drugs |
| CN116375672A (zh) * | 2023-02-21 | 2023-07-04 | 广州医科大学 | 香豆素丙烯醛衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
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