CN1168792A - 通过口服途径给药后使噻萘普汀钠盐延长释放的骨架片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及延长释放噻萘普汀钠盐的骨架片，其可确保通过口服途径给药后持续且均匀释放活性成分。
Description
本发明是一种可使噻萘普汀钠盐延长释放的骨架片，其经口服途径吸收盖仑制剂后可提供均一且恒定的血药水平。
通式(I)化合物-噻萘普汀的钠盐是一种三环类抗抑郁剂。适用于对人体给药的分子是钠盐。
迄今，噻萘普汀的钠盐是通过口服途径以迅速释放的含有12.5mg剂量的片剂形式给药的。平均常用量是每日三次。
但是，迅速释放形式在某些患者中可导致高血药峰。延长释放的形式可以避免这些血药高峰，并且可在患者中获得均一血药浓度。这样可以减少不必要的作用，这种作用可通过“峰效应”发生，并伴随水电解质-和代谢产物-型障碍(与活性成分的血浆水平变化有关)。
因此，噻萘普汀的钠盐延长释放形式可以确保治疗焦虑和抑郁中的良好治疗指数。
为此，有必要确保长期的以完善的控制方式延长释放。释放速率应可重现，并且与给药后观察的血药浓度相关。
从控制可溶性活性成分分散的机制中选择出主要的一种，即，活性成分从凝胶(亲水性聚合物膨胀后形成)中分散出并与溶液(体外)接触，或者与胃肠液(体内)接触。
很多聚合物都可形成这种凝胶。主要的种类是纤维素衍生物，特别是纤维素醚，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素，在这些醚不同的商用量级中，其具有相当高的粘度。应注意到，理论上描述的这些体系在释放等式动力学中不能获得零级释放。
适用于生产这种骨架片常规生产方法为在混合不同赋形剂和活性成分后直接压片，或者湿法制粒。
本发明的骨架片以原方式结合有从纤维素获得的聚合物和钙盐，这种结合可获得活性成分的完善控制释放。此外，这种结合极适合于噻萘普汀钠盐的物理化学特性。
这种控制释放在实践中逾8小时都是线性的，因此噻萘普汀的钠盐在5至1 4小时之间可释放总量的50％。此外，本发明的骨架片可获得噻萘普汀的延长释放，其使患者血药水平在50至300ng/ml之间(给予药片后至多24小时)。单位剂量可根据患者年龄和体重、疾病的特点和严重度的不同而不同。一般而言，每日治疗的范围在12.5和50mg之间。
所用的聚合物是高粘度的甲基羟丙基纤维素，无机盐是二水合磷酸氢钙。这两种化合物的结合可以对释放动力学达到完善控制。来自于纤维素的聚合物百分数为总片重的30至50％，无机盐的百分数为总片重的10至60％。可加入各种赋形剂以完成该片剂。
本发明也涉及这种骨架片的制备。将活性成分、无机盐和乳糖进行湿法制粒以在活性成分周围产生良好溶解的亲水性环境，同时也可获得最均一的可能单位剂量。但是，为获得均一片剂，不必在制剂中加入粘合剂。完成该制粒阶段后，直接将混合物压片，然后成片。
以下实施例阐明了本发明，但并不以任何方式限定本发明。按照以下生产方法制备延长释放的片剂：
阶段A：
将噻萘普汀钠盐、二水合磷酸氢钙和乳糖混合，然后用纯化水或含水醇溶液将该混合物润湿。然后将制备而得的湿块制粒、干燥、过筛，以此得到的颗粒的物理特性可使快速成片机很好地填充基质。
阶段B；
将阶段A获得的颗粒与甲基羟丙基纤维素混合。
阶段C：
将阶段B获得的混合物与胶态硅石和硬脂酸镁润滑。
阶段D：
将阶段C得到的润滑混合物在旋转成片机上压片，从而获得硬度(通过直径压碎测量diametal crushing)为约6至12daN的片剂。
实施例1：
实施例表明了各组分对体外释放动力学的影响。实验方法中，每片中甲基羟丙基纤维素的含量为80至120毫克不等，二水合磷酸氢钙的含量为每片0至146.4毫克，乳糖的含量为每片146.4至0毫克。稀释剂(乳糖+二水合磷酸氢钙)的总量为每片146.4毫克。
按照阶段A至D描述的操作方法进行制备。
表1：用于优化制剂的配方，每片mg
表2表明活性成分在8小时的溶解百分数，作为所用制剂的函数。表2-片剂特性
| 成分 | 批次 | |||||
| PR1 | PR2 | PR3 | PR4 | PR5 | PR6 | |
| 噻萘普汀钠盐 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 乳糖 | 0 | 0 | 0 | 146.4 | 146.4 | 146.4 |
| 二水合磷酸氢钙 | 146.4 | 146.4 | 146.4 | 0 | 0 | 0 |
| 甲基羟丙基纤维素 | 100 | 80 | 120 | 100 | 80 | 120 |
| 硬酯酸镁 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 胶态硅石 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
| 总量 | 300 | 280 | 320 | 300 | 280 | 320 |
| 成分 | 批次 | ||||
| PR7 | PR8 | PR9 | PR10 | PR11 | |
| 噻萘普汀钠盐 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 乳糖 | 73.2 | 73.2 | 73.2 | 50 | 96.4 |
| 二水合磷酸氢钙 | 73.2 | 73.2 | 73.2 | 96.4 | |
| 甲基羟丙基纤维素 | 100 | 80 | 120 | 100 | 100 |
| 硬酯酸镁 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 胶态硅石 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
| 总量 | 300 | 280 | 320 | 300 | 300 |
| 参数 | 批次 | |||||
| PR1 | PR2 | PR3 | PR4 | PR5 | PR6 | |
| 质量8小时溶解的活性成分 | 29949 | 30064 | 30237 | 28071 | 32060 | 28043 |
| 参数 | 批次 | ||||
| PR7 | PR8 | PR9 | PR10 | PR11 | |
| 质量硬度8小时溶解的活性成分 | 3209.040 | 30 18.949 | 2809.051 | 3209.044 | 3009.544 |
图1和2代表所用不同制剂溶解动力学曲线。
图1-批次PR1至PR5的体外溶解动力学
图2-批次PR6至PR11的体外溶解动力学
这些曲线清楚地表明甲基羟丙基纤维素和二水合磷酸氢钙的百分数在控制体外溶解动力学中发挥重要的作用。甲基羟丙基纤维素从80增加至120毫克可降低8小时溶解的活性成分约7个百分数。用二水合磷酸氢钙全部代替乳糖可降低这一相同百分数约25。
实施例2：
用表3所列配方按照阶段A至D所述方法制备延长释放片剂(PR12)。
表3：PR12片剂的单位配方
| 成分 | 含量(mg) |
| 噻萘普汀钠盐 | 50 |
| 二水合磷酸氢钙 | 50 |
| 一水合乳糖 | 96.4 |
| 甲基羟丙基纤维素 | 100 |
| 无水胶态硅石 | 0.6 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 白色包衣 | 15 |
这一形式(PR12)的体外溶解曲线入下图所示。
图3-PR12形式的体外溶解曲线
在4位患者中于一次给予一个PR12药片后测量血浆噻萘普汀钠盐的动力学。下图给出了平均血浆浓度。
图4-一次给予4位健康志愿者PR12形式后血浆噻萘普汀的动力学(平均曲线)
说明：
Temps(heures)→时间(小时)
concentration plasmatique→血浆浓度
该曲线表明基质型溶解曲线(活性成分的持续释放)和双相血浆动力学(两个血浆峰值)。
实施例3：
按照阶段A至D描述的操作方法用表2给出的配方制备两种延长释放片剂PR13和PR14。使用两种级别的甲基羟丙基纤维素以制备慢溶解批次和较快溶解批次。
表4：片剂PR13和PR14的单位配方
| 成分 | 片剂PR13(mg) | 片剂PR14(mg) |
| 噻萘普汀钠盐 | 50 | 50 |
| 二水合磷酸氢钙 | 74 | 74 |
| 一水合乳糖 | 74 | 74 |
| 甲基羟丙基纤维素220840 Ps | 100 | 82 |
| 甲基羟丙基纤维素2208 1Ps | 0 | 18 |
| 无水胶态硅石 | 0.5 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5 |
| 白色包衣 | 5 | 5 |
这种形式的体外溶解曲线如下图所示。
图5-PR13和PR14形式的体外溶解动力学
说明：
Temps(heures)→时间(小时)
LP→PR
Pourcentage de principe actif dissou→溶解的活性成分百分数
该血浆噻萘普汀钠盐的动力学是在一次给予PR13或PR14后在8位受试者中测得的。平均血浆浓度如下图所示。
图6-给予PR13平片剂或PR14片剂后获得的血浆浓度
对仅在所用甲基羟丙基纤维素量级上有差别的制剂PR13和PR14的比较表明噻萘普汀钠盐的体外溶解动力学也可通过这种方式控制。与体内测得的血液动力学之间的关系也很好。这两种血液动力学明显不同。观察到两种活性成分释放峰值。
Claims (7)
1.用于延长释放噻萘普汀钠盐的骨架片，其中该延长释放是通过使用源于纤维素的聚合物和其钙盐控制的。
2.权利要求1的噻萘普汀骨架片，其中源于纤维素的聚合物是甲基羟丙基纤维素。
3.权利要求1的噻萘普汀骨架片，其中钙盐是二水合磷酸氢钙。
4.权利要求1的噻萘普汀骨架片，其中纤维素衍生物和钙盐的百分数分别在总片重的30至50％之间和总片重的10至60％之间。
5.权利要求1的噻萘普汀骨架片，其中纤维素衍生物和钙盐的百分数应使噻萘普汀延长释放而在口服给予该片剂至多24小时后使患者体内达到50至300ng/ml的血药水平。
6.一种制备权利要求1的噻萘普汀骨架片的方法，其中使用湿法制粒和直接压片技术，其中包括以下阶段：
-阶段A：将噻萘普汀钠盐、二水合磷酸氢钙和乳糖混合，然后用纯化水或含水醇溶液将该混合物润湿，然后将制备而得的湿块制粒、干燥、过筛，以此得到的颗粒的物理特性可使快速成片机很好地填充基质，
-阶段B：将阶段A获得的颗粒与甲基羟丙基纤维素混合，
-阶段C：将阶段B获得的混合物与胶态硅石和硬脂酸镁润滑，
-阶段D：将阶段C得到的润滑混合物在旋转成片机上压片，从而获得硬度(通过直径压碎测量)为约6至12daN的片剂。
7.权利要求1的噻萘普汀骨架片，用于治疗抑郁症。
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