CN115850297A - 一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种重要的药物中间体9,10‑二氟‑3‑甲基‑7‑氧代‑2,3‑二氢‑7H‑[1,4]恶嗪[2,3,4‑ij]喹啉‑6‑羧酸的合成方法，该药物中间体用于合成沙星类抗生素具有很大的优势，包括以下步骤：采用2‑(2‑乙氧基丙氧基)‑3,4‑二氟苯胺和2‑(氯亚甲基)‑1,3‑二乙酯丙二酸作为起始原料，依次经过偶联环合、还原、再环合后得到产物，原料供应充足，反应流程清晰简单，产物最终收率高，纯度高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种沙星类抗生素药物中间体9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式I)的合成方法。
背景技术
9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式I)是一种重要的医药化工中间原料，主要用于沙星类抗生素的合成，如左氧氟沙星等。以式I所示的9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸为原料，只需要经一步取代反应即可得到左氧氟沙星，因此，其质量决定了左氧氟沙星的质量，对其合成工艺的研究显得特别重要。
目前，合成式I所示的化合物，有如下几种方法，诸如中国专利氧氟沙星制备方法(专利号为ZL201210099767.5)，以四氟苯甲酰氯和3-[[1-甲基-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基](三甲基甲硅烷基)氨基]-2-丙烯酸乙酯为起始原料，在甲苯、盐酸、氟化钾、DMF、硫酸和乙酸等试剂和溶剂作用下，合成得到9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸，此方法原辅料种类多又杂，且收率未知。中国专利申请左氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法(申请号为200910131332.2)，也报道了相似的方法，以四氟苯甲酰乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和DL-氨基丙醇为原料。
Synthesis，(6)，963-968；2006文章报道了一种9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸的合成方法，以丙炔酸甲酯、DL-氨基丙醇和四氟苯甲醛为原料，反应试剂有氯化锆、四丁基碘化铵、二氯甲烷、Martin‘sreagent、三乙胺、四氢呋喃、氢华钠、甲醇、1,4-二氧六环等，也是原辅料种类多又杂，文章也没有报道产物的收率。
因此，对原料进行合理选择，开发出适用于工业化推广的9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式I)高收率合成方法，是目前急需解决的技术难题。
发明内容
本发明为了克服上述技术问题，提供了一种适用于工业化推广的9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式I)高收率合成方法，收率高达88％以上，选用价廉易得的原料为后续生产沙星类抗生素奠定了坚实的基础。
解决上述技术问题的技术方案如下：
以2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联、环合反应、还原反应、再环合反应得到；
合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤A1)偶联环合反应：
室温条件下，将2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺按照重量比为1：1.4～2.1加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入碳酸钾作为缚酸剂，缚酸剂的存在会使得反应朝着有利于生成产物的方向进行，缚酸剂的用量为2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸重量的0.6～0.8倍，升温至100±2℃，搅拌反应12～14h，用二苯醚稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，再分别用1N的HCl水溶液、质量浓度为10％的NaOH水溶液和饱和NaCl溶液洗涤至少一次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入酸性环合剂多聚磷酸，2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸与多聚磷酸的重量体积比为1：5～8(g/mL)；加热至85～95℃，反应3～5h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
步骤A2)还原反应：
将步骤A1)得到的式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、氢氧化铜、硼氢化钠和甲醇按照质量比为1：0.016～0.028：0.4～0.6：0.06～0.08加入至反应容器中，加热至70±2℃，反应至少30min，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物过滤，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤至少2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发回收溶剂得到式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；
步骤A3)再环合反应：
将步骤A2)得到的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和碘代三甲硅烷按照重量比为1∶0.5～0.8加入反应容器中，再以二氯甲烷为反应溶剂，式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与二氯甲烷的重量体积比为1：1～2(g/mL)；避光室温搅拌反应12h，反应完减压蒸发溶剂，然后加入乙腈，式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与乙腈的重量体积比为1：1～2(g/mL)。回流反应6～8h，反应完倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂，混合物用中压制备纯化得到式I所示的化合物9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸。
本发明的有益效果是：
本发明创造性地以2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，经过偶联环合、还原再环合等三步反应得到9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸，偶联环合步骤中，使用碳酸钾作为缚酸剂，在反应过程中，吸收反应中产生的酸，有利于反应朝着生成产物的方向进行，使得产物最终收率高达88％以上。
本发明创新地设计了还原反应，为后续提高产物纯度提供了可能。氢氧化铜、硼氢化钠、甲醇和8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯采用一锅煮的方法加入到反应容器内，简化了反应条件，并且还原反应的原子经济性好，有利于工业放大生产的进行。
总而言之，该反应流程简单，条件温和，操作方便，后处理方便，制得的9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸收率可达88％以上，纯度高达98％以上，可以为9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸的合成提供新思路。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
图1是实施例3最终产品的核磁氢谱图；
图2是实施例3最终产品的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售。
实施例1：
步骤A1)偶联环合反应：
室温条件下，将100g的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和140g的2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺加入至反应容器内，并分三次向反应容器内加入60g的碳酸钾，升温至100±2℃，搅拌反应12h，用二苯醚稀释至体积为原来的1.3倍，再分别用1N的HCl水溶液、质量浓度为10％的NaOH水溶液和饱和NaCl溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入500mL多聚磷酸，加热至85℃，反应5h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率83.7％。
步骤A 2)还原反应：
取100g的步骤A1)得到的式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、1.6g的氢氧化铜、40g的硼氢化钠加入至反应容器中，向反应容器内加入100mL的甲醇，加热至70±2℃，反应30min后，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物过滤，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发回收溶剂得到式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，收率91.2％；
步骤A3)再环合反应：
取100g的步骤A2)得到的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和50g的碘代三甲硅烷加入反应容器中，再向反应容器内加入100mL二氯甲烷；避光室温搅拌反应12h，反应完减压蒸发溶剂，然后加入100mL乙腈，回流反应8h，反应完倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂，混合物用中压制备纯化得到式I所示的化合物9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸，收率88.1％。
实施例2：
步骤A1)偶联环合反应：
室温条件下，将100g的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和210g的2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺加入至反应容器内，并分四次向反应容器内加入80g的碳酸钾，升温至100±2℃，搅拌反应14h，用二苯醚用二苯醚稀释至体积为原来的1.5倍，再分别用1N的HCl水溶液、质量浓度为10％的NaOH水溶液和饱和NaCl溶液交替洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。然后再加入800mL多聚磷酸，加热至95℃，反应3h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率85.3％。
步骤A2)还原反应：
取100g的步骤A1)得到的式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、2.8g的氢氧化铜、60g的硼氢化钠加入至反应容器中，向反应容器内加入100mL的甲醇，加热至70±2℃，反应30min后，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物过滤，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发回收溶剂得到式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，收率92.7％；
步骤A3)再环合反应：
取100g的步骤A2)得到的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和50g的碘代三甲硅烷加入反应容器中，再向反应容器内加入200mL二氯甲烷；避光室温搅拌反应12h，反应完减压蒸发溶剂，然后加入200mL乙腈，回流反应6h，反应完倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂，混合物用中压制备纯化得到式I所示的化合物9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸，收率88.9％。
实施例3：
步骤A1)偶联环合反应：
室温条件下，将100g的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和160g的2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺加入至反应容器内，并分三次向反应容器内加入70g的碳酸钾，升温至100±2℃，搅拌反应13h，用二苯醚用二苯醚稀释至体积为原来的1.4倍，再分别用1N的HCl水溶液、质量浓度为10％的NaOH水溶液和饱和NaCl溶液交替洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
然后再加入600mL多聚磷酸，加热至90℃，反应4h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率84.7％。
步骤A2)还原反应：
取100g的步骤A1)得到的式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、2.0g的氢氧化铜、50g的硼氢化钠加入至反应容器中，向反应容器内加入100mL的甲醇，加热至70±2℃，反应35min后，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物过滤，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发回收溶剂得到式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，收率90.9％；
步骤A 3)再环合反应：
取100g的步骤A2)得到的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和60g的碘代三甲硅烷加入反应容器中，再向反应容器内加入150mL二氯甲烷；避光室温搅拌反应12h，反应完减压蒸发溶剂，然后加入150mL乙腈，回流反应7h，反应完倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂，混合物用中压制备纯化得到式I所示的化合物9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸，收率88.2％。
将该实施例最终得到的式I所示的化合物9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸进行结果表征，数据如下：
mp＞250℃；
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:14.99(s,1H),8.67(s,1H),7.05-7.03(m,1H),4.26-4.22(m,2H),3.26-3.23(m,1H),1.22-1.20(m,3H)；
13C NMR(75MHz,DMSO)δ:177.42,166.04,150.72,146.12,140.07,131.71,130.50,129.50,110.95,107.54,71.79,65.94,18.35；
IR(KBr):3012,2987,3085,1574,1480,1717,1299,1251,1632cm-1；
HR(ESI)MS(m/z):[M+H]+:272.0593.
HPLC：98.6％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种沙星类抗生素药物中间体的合成方法，该药物中间体为式I所示的9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸，其特征在于，以2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺和2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联环合反应、还原反应、再环合反应得到；
合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤A1)偶联环合反应：
室温条件下，将2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸和2-(2-乙氧基丙氧基)-3,4-二氟苯胺按照重量比为1：1.4～2.1加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入缚酸剂，所述的缚酸剂为碳酸钾，加入总量为2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸重量的0.6～0.8倍，升温至100±2℃，搅拌反应12～14h，后处理得偶联化合物；然后再加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为多聚磷酸；所述的2-(氯亚甲基)-1,3-二乙酯丙二酸与多聚磷酸的重量体积比为1：5～8(g/mL)；加热至85～95℃，反应3～5h；反应完冷却至60±1℃，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，经萃取、洗涤、干燥、过滤处理后得到式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；
步骤A2)还原反应：
将步骤A1)得到的式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、氢氧化铜、硼氢化钠和甲醇按照质量比为1：0.016～0.028：0.4～0.6：0.06～0.08加入至反应容器中，加热至70±2℃，反应至少30min，TLC跟踪监测，反应终止后，将反应容器内的混合物过滤，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤至少2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发回收溶剂得到式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；
步骤A3)再环合反应：
将步骤A2)得到的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、二氯甲烷和碘代三甲硅烷加入反应容器中，避光室温搅拌反应12 h，反应完减压蒸发溶剂，然后加入乙腈，回流反应6～8 h，反应完倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发溶剂，混合物用中压制备纯化得到式I所示的化合物9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A1)所述的后处理是用溶剂稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，再分别用1N的HCl水溶液、质量浓度为10％的NaOH水溶液和饱和NaCl溶液洗涤至少一次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为二苯醚。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A1)所述的萃取、洗涤、干燥、过滤处理的具体步骤如下：
用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式III所示的化合物8-(2-乙氧基丙氧基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A3)所述的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与碘代三甲硅烷的重量比为1∶0.5～0.8。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A3)所述的式II所示的化合物6,7-二氟-8-(2-羟基丙氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与二氯甲烷、乙腈的重量体积比为1：1～2：1～2(g/mL)。
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