CN115850150A - 一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化工医药领域，涉及一锅法合成3‑四取代吲哚啉‑2‑酮类化合物的方法。本发明以苯胺衍生物、3‑重氮吲哚啉酮衍生物、烯丙基碳酸酯衍生物为原料，铑盐、钯盐、膦配体作为催化剂，再加入适量的溶剂，密封充氩气反应，在室温附近搅拌反应一段时间，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析或重结晶分离得到目标产物；实现了三组分一锅法合成3‑四取代吲哚啉‑2‑酮化合物。本方法优点有：原料易得、底物适应性广、反应条件温和、操作较简单、效率高、原子经济较好，较为符合绿色化学的要求。
Description
技术领域
本发明属于有机化工医药领域，涉及金属铑盐、金属钯盐和膦配体催化的苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物和烯丙基碳酸酯三组分串联反应合成3-四取代吲哚啉-2-酮化合物的方法。
背景技术
吲哚啉酮化合物是天然产物、药物分子以及农药分子中常见的结构。它们具有广泛的生物活性，如抗菌、抗惊厥、抗肿瘤、抗抑郁和抗艾滋病毒(Hu,W.,etal.Org.Lett.2019,21,9878；Banerjee,A.,et al.Acc.Chem.Res.2007,40,151)。
鉴于其特殊的结构和应用，其合成吸引了越来越多人的关注。传统的合成吲哚啉酮的方法主要有通过吲哚的氧化来合成吲哚啉酮(Schmid,W.,et al.Monatsh.Chem.2009,140,509)。由于其底物适用性方面的限制，所以该方法还存在着局限性。另一种方法是通过吲哚醌的还原来合成吲哚啉酮化合物(Lin,W.,et al.Tetrahedron Lett.2014,55,2238)。3-吲哚啉-2-酮三位引入螺环结构的季碳中心(Hu,W.,et al.Adv.Synth.Catal.,2017，359,58)。
本发明充分利用卡宾前体3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物在Rh盐催化下可以形成Rh卡宾，对苯胺衍生物的对位进行C-H键插入，再和第三组分原料烯丙基碳酸酯通过pd和配体协同接力催化烯丙基化。这样通过双金属接力催化实现了苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物和烯丙基碳酸酯的三组分一锅串联反应生成了在吲哚啉-2-酮的4位同时引入对氨基苯基和烯丙基这两类活性基团，构建了新的季碳中心。原料易得，方法操作简单，原子经济性较高，环境友好，极大地丰富了吲哚啉酮衍生物的合成方法和种类。
发明内容
本发明属于有机化工医药领域，涉及金属铑盐、金属钯盐和膦配体催化的苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物和烯丙基碳酸酯三组分串联反应合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法。
本发明以一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物，反应首先加入铑催化剂、钯催化、膦配体，再加入适量的溶剂并在氩气保护下，加入苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物、烯丙基碳酸酯衍生物，在室温附近搅拌反应一定时间，待反应结束后减压蒸去溶剂，以硅胶吸附，通过柱层析或混合溶剂重结晶分离得到目标产物；反应后用柱色谱分离方法提纯，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂或者以乙酸乙酯/石油醚体系为重结晶溶剂，对产物进行提纯以得到纯净的3-四取代吲哚啉-2-酮化合物。
3-四取代吲哚啉-2-酮化合物合成方法为：
R1为苄基、甲基、苯基、对甲苯磺酰基；R2为氢、4-溴、5-溴、5-甲基、6-氟、6-甲氧基、7-甲基；(R3)2为双苄基、1,4-丁叉基、双(2-甲氧基乙基)；R4为氢、3-甲基、3-甲氧基、3-甲氧羰基、2-甲基；R5为氢、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、胡椒环-4-基。
苯胺衍生物为下述结构：
3-重氮吲哚啉-2-酮下述结构：
烯丙基碳酸酯衍生物为下述结构：
所用的铑催化剂为Rh2(OAc)4、Rh2(PTTL)4、Rh2(Oct)4、Rh2(esp)2、Rh2(OPiv)4；钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd[(allyl)Cl]2；膦配体为Xantphos、XPhos、DavePhos、BINAP、SPhos、
当量比[Rh]：[Pd]：[配体]：苯胺衍生物为1～2％：1～5％：3～12％。
苯胺衍生物：3-重氮吲哚啉-2-酮：烯丙基碳酸酯衍生物的当量比为：1：1～2：1～2。
先加入铑催化剂、钯催化剂以及膦配体，再加入适量的溶剂并用氩气保护，在通氩气条件下，加入苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉酮衍生物、烯丙基碳酸酯衍生物，在室温附近搅拌反应3-36小时，待反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到产物，或者用乙酸乙酯/石油醚体系进行重结晶提纯。
所述反应溶剂为有机溶剂。具体的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种。
优选为：铑催化剂为Rh2(PTTL)4；钯催化剂为Pd2(dba)3；配体为XPhos；溶剂为DCM；Rh2(PTTL)4：Pd2(dba)3和XPhos配体的优选摩尔比例为1:2.5:6。
苯胺衍生物在溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L。
本发明合成了3-四取代吲哚啉-2-酮化合物。
本发明实现了以苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物、烯丙基碳酸酯衍生物为原料，通过双金属接力催化以及条件的筛选，在简单的一锅投料法下在吲哚啉-2-酮衍生物的三位同时引入了取代的对氨基苯基和取代的烯丙基，构造了新的季碳中心，从而合成了新型的吲哚啉-2-酮衍生物。所有产物其结构经1H NMR、13C NMR、HRMS和熔点等确证。该反应投料的方式简便，底物适应性较广。
有益效果：
1).反应原料易得，市售或者容易制备。
2).反应操作较为简单，中间产物无需分离即可进行下一步反应，可以实现三组分串联反应。
3).反应条件较为温和，室温附近即可实现，绝大多数底物反应时间较短，效率较高。
4).原子经济性较高，副产物仅为氮气和取代碳酸盐，环境友好，较符合绿色化学的要求。
5).底物适应性广，产率优良，在吲哚啉-2-酮衍生物的3-位构造了新的季碳中心，特别是当使用市售的手性膦配体的时候，具有中等的对映选择性，大大丰富吲哚啉-2-酮衍生物的结构。并且3-同时引入的对氨基苯基和烯丙基，这些高活性基团可以方便的进行衍生反应，得到更为丰富的吲哚啉-2-酮衍生物，有益于后继高效药物筛选提供分子库。
附图说明
图1为实施例1得到的4aaa的1H-NMR(核磁氢谱)；
图2为实施例1得到的4aaa的13C-NMR(核磁碳谱)；
图3为实施例1得到的4aaa的HRMS(高分辨质谱)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
实施例1
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd(OAc)2 2.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 86.5mg，收率81％。m.p.121-123℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.29(m,4H),7.2-7.21(m,12H),7.16-7.12(m,3H),7.04-7.00(m,1H),6.70-6.65(m,3H),5.46-5.35(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.98(d,J＝15.6Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.66-4.57(m,4H),3.12-3.07(m,1H),3.01-2.96(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.8,148.4,143.0,138.6,136.0,133.0,132.2,128.7,128.7,127.9,127.9,127.5,127.5,127.4,127.0,126.7,125.1,122.4,119.1,112.4,109.2,55.8,54.3,43.9,41.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C38H35N2O 535.2744；Found 535.2742.
实施例2
向反应管中依次加入催化剂Rh2(Oct)4 2.3mg(0.002mmol)，Pd(OAc)2 2.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 80.1mg，收率75％。
实施例3
向反应管中依次加入催化剂Rh2(Opiv)4 2.3mg(0.002mmol)，Pd(OAc)2 2.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 76.9mg，收率72％。
实施例4
向反应管中依次加入催化剂Rh2(esp)2 1.5mg(0.002mmol)，Pd(OAc)2 2.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 66.2mg，收率62％。
实施例5
向反应管中依次加入催化剂Rh2(OAc)4 0.88mg(0.002mmol)，Pd(OAc)2 2.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 60.8mg，收率57％。
实施例6
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd(PhCN)2Cl22.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 42.7mg，收率40％。
实施例7
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd(TFA)2 2.2mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 46.0mg，收率43％。
实施例8
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 89.7mg，收率84％。
实施例9
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，[Pd(allyl)Cl]22.3mg(0.01mmol),XantPhos 7mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa71.6mg，收率67％。
实施例10
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 89.7mg，收率84％。
实施例11
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),DavePhos 5.6mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa78.0mg，收率73％。
实施例12
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),BINAP 5.6mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 64.1mg，收率60％。
实施例13
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),SPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL甲苯，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 83.3mg，收率78％。
实施例14
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 102.6mg，收率96％。
实施例14-1
放大反应：向100mL反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.02mmol)，Pd2(dba)3 46mg(0.05mmol),XPhos 56mg(0.12mmol)20mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 0.55g(2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 0.80g(3.2mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 0.63g(4mmol)和20mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，收集母液后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa1.01g，收率96％。或先用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集母液后减压蒸去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯(4/1)重结晶，获得产物0.908g，收率85％。
实施例15
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL二甲苯，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸脂衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL二甲苯。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa97.2mg，收率91％。
实施例16
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL四氢呋喃，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸脂衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL四氢呋喃。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa32.0mg，收率30％。
实施例17
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL乙腈，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL乙腈。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 56.6mg，收率53％。
实施例18
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL三氯甲烷，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL三氯甲烷。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa37.4mg，收率35％。
实施例19
向反应管中依次加入催化剂Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，无产物。
实施例20
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，无产物。
实施例21
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，无产物。
实施例22
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 1.2mg(0.001mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.0025mmol),XPhos 5.6mg(0.006mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 96.1mg，收率90％。
实施例23
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 59.8mg(0.24mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 96.1mg，收率90％。
实施例24
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)1mL DCM，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和1mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 98.3mg，收率92％。
实施例25
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在25℃下反应5h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaa 97.2mg，收率91％。
实施例26
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2b 55.4mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aba 80.7mg，收率88％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.19(m,12H),7.15-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.83-6.81(m,1H),6.64-6.62(m,1H),5.43-5.32(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.89-4.86(m,1H),4.63-4.54(m,4H),3.14(s,3H),2.99-2.92(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.6,148.3,143.9,138.6,132.9,132.1,128.7,128.0,127.9,127.3,127.0,126.7,125.2,122.3,118.9,112.4,108.1,55.7,54.3,42.0,26.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC32H31N2O 459.2431；Found 459.2432.
实施例27
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2c 75.2mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aca 89.5mg，收率86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.44(m,2H),7.36-7.27(m,8H),7.25-7.17(m,9H),7.10-7.07(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.68-6.66(m,2H),5.52-5.42(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.98-4.95(m,1H),δ4.66-4.57(m,4H),3.16-3.10(m,1H),3.02-2.97(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,148.4,143.9,138.6,134.8,132.8,132.0,129.,128.7,128.0,127.9,127.9,127.4,127.0,126.8,126.7,125.4,122.8,119.2,112.4,109.4,55.8,54.3,42.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C37H33N2O 521.2587；Found 521.2587.
实施例28
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2d 100.0mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4ada 83.5mg，收率70％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,1H),7.91-7.89(m,2H),7.32-7.15(m,15H),6.92-6.90(m,2H),6.57-6.55(m,2H),4.98-4.88(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.64-4.55(m,4H),4.50-4.47(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.35(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.0,148.7,145.5,139.3,138.4,135.4,131.6,131.2,129.6,128.8,128.7,128.1,127.8,127.1,126.6,126.3,125.4,124.9,119.5,113.8,112.4,56.2,54.3,42.2,21.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C38H35N2O3S 599.2363；Found 599.2358.
实施例29
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2e 105.0mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aea 100.4mg，收率82％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.27(m,4H),7.23-7.18(m,11H),7.12-7.10(m,1H),7.01-6.96(m,3H),6.67-6.61(m,3H),5.39-5.29(m,1H),5.18-5.13(m,1H),4.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.89-4.86(m,1H),4.71(d,J＝15.6Hz,1H),4.64-4.55(m,4H),3.50-3.45(m,1H),3.30-3.25(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.2,148.6,145.3,138.6,135.6,132.6,130.7,129.6,128.7,128.7,127.7,127.7,127.4,127.0,126.8,126.8,125.5,120.4,119.1,112.5,108.1,58.1,54.2,44.1,37.5.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C38H34BrN2O613.1849；Found 613.1847.
实施例30
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2f 105.0mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4afa 110.2mg，收率90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,5H),7.26-7.21(m,12H),7.12-7.10(m,2H),6.78-6.66(m,2H),6.56-6.53(m,1H),5.45-5.34(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.97-4.93(m,2H),4.75-4.70(m,1H),4.67-4.58(m,4H),3.10-3.05(m,1H),2.98-2.93(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.2,148.6,142.1,138.5,135.6,134.6,132.4,130.8,128.8,128.8,128.1,127.8,127.7,127.4,127.0,126.8,126.7,119.7,115.3,112.5,110.7,56.0,54.3,44.0,41.7.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C38H34BrN2O613.1849；Found 613.1846.
实施例31
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2g 84.2mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aga 93.2mg，收率85％，mp:148-150℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.14(m,17H),7.03(s,1H),6.94-6.91(m,1H),6.67-6.64(m,2H),6.58-6.55(m,1H),5.47-5.34(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.98-4.89(m,2H),4.75-4.70(m,1H),4.66-4.55(m,4H),3.13-3.06(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.27(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.7,148.4,140.6,138.6,136.2,133.1,132.4,131.9,128.7,128.7,128.2,127.9,127.8,127.5,127.4,127.0,126.7,125.8,119.1,112.4,109.0,55.9,54.3,43.9,41.8,21.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C39H37N2O549.2900；Found 549.2898.
实施例32
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2h 85.5mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aha 103.8mg，收率94％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.20(m,15H),7.15-7.12(m,3H),6.71-6.65(m,3H),6.44-6.41(m,1H),5.45-5.34(m,1H),5.02-5.02(m,1H),4.96-4.90(m,2H),4.72-4.68(m,1H),4.65-4.56(m,4H),3.09-3.04(m,1H),2.98-2.93(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.0,162.7(d,J＝243.1Hz),148.5,144.5(d,J＝11.3Hz),138.5,135.5,132.7,128.8,128.7,127.8,127.7,127.5(d,J＝2.9Hz),127.4,127.2,127.0,126.7,126.1(d,J＝9.5Hz),119.4,112.5,108.6(d,J＝22.0Hz),98.0(d,J＝27.2Hz),55.4,54.3,44.1,42.0.19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-112.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C38H34FN2O553.2650；Found 553.2648.
实施例33
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2i 89.4mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aia 103.8mg，收率92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,4H),7.24-7.18(m,11H),7.17-7.15(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.66-6.64(m,2H),6.53-6.51(m,1H),6.29-6.29(m,1H),5.47-5.37(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.96-4.89(m,2H),4.72-4.68(m,1H),4.64-4.56(m,4H),3.68(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.98-2.98(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.3,159.8,148.4,144.3,138.6,136.1,133.2,128.7,127.9,127.6,127.5,127.0,126.7,125.7,124.1,119.1,112.4,106.2,97.3,55.4,55.3,54.3,44.0,42.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC39H37N2O2 565.2850；Found 565.2849.
实施例34
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 54.6mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2j 84.2mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aja 102.0mg，收率93％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,4H),7.23-7.14(m,11H),7.11-7.08(m,3H),6.96-6.89(m,2H),6.66-6.64(m,2H),5.53-5.42(m,1H),5.19-5.15(m,1H),5.09-5.05(m,2H),4.97-4.94(m,1H),4.64-4.55(m,4H),3.17-3.11(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.7,148.3,141.2,138.6,138.0,133.3,132.9,131.9,128.7,128.7,128.1,127.9,127.0,127.0,126.7,125.9,123.2,122.5,119.7,119.1,112.4,55.1,54.3,45.1,42.1,19.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C39H37N2O 549.2900；Found 549.2898.
实施例35
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1b 29.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4baa 62.1mg，收率76％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.21(m,8H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.52-6.50(m,2H),5.49-5.39(m,1H),5.19-5.05(m,1H),4.97-4.91(m,2H),4.83-4.79(m,1H),3.26-3.22(m,4H),3.13-3.07(m,1H),3.04-3.0(m,1H),1.97-1.94(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,147.2,143.1,136.2,133.1,132.5,128.7,127.9,127.5,127.4,125.2,122.4,119.1,111.8,109.2,55.8,47.7,43.9,42.0,25.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C28H29N2O 409.2274；Found 409.2273.
实施例36
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1c 36.2mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4caa 89.4mg，收率95％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.14(m,9H),7.06-7.02(m,1H),6.73-6.73(m,1H),6.65-6.63(m,2H),5.48-5.38(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.97(d,J＝15.6Hz,1H),4.94-4.91(m,1H),4.79(d,J＝15.6Hz,1H),3.53-3.51(m,8H),3.33(s,6H),3.13-3.08(m,1H),3.03-2.98(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,147.0,143.1,136.1,133.0,132.3,128.7,128.0,127.9,127.5,127.4,126.8,125.2,122.4,119.2,111.7,109.2,70.1,59.1,55.7,50.9,43.9,42.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C30H35N2O3471.2642；Found471.2643.
实施例37
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1d 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4daa 98.7mg，收率90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.40(m,3H),7.31-7.29(m,6H),7.25-7.21(m,7H),7.15-7.1(m,1H),6.96-6.91(m,2H),6.78-6.76(m,1H),6.62-6.59(m,1H),6.44-6.43(m,1H),5.38-5.28(m,1H),5.08(d,J＝15.2Hz,1H),5.02-4.98(m,1H),4.88-4.86(m,1H),4.74(d,J＝15.2Hz,1H),4.63-4.54(m,4H),3.08-3.03(m,1H),3.00-2.96(m,1H),1.49(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.1,148.6,143.2,138.7,138.0,136.2,133.5,132.3,128.7,128.7,128.5,128.2,127.7,127.6,127.0,126.8,126.0,123.6,122.8,119.4,115.8,109.6,108.7,55.6,53.9,44.4,42.9,20.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C39H37N2O549.2900；Found 549.2899.
实施例38
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1e 60.7mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4eaa 82.4mg，收率73％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.42(m,2H),7.34-7.27(m,7H),7.24-7.20(m,7H),7.08-7.04(m,1H),6.91-6.85(m,2H),6.70-6.68(m,1H),6.39-6.36(m,1H),6.12-6.11(m,1H),5.41-5.31(m,1H),5.03-4.94(m,2H),4.90-4.84(m,2H),4.64-4.55(m,4H),3.02(s,3H),2.97-2.96(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.8,158.1,150.0,143.5,138.7,136.8,134.2,132.4,128.7,128.5,128.1,128.1,127.4,127.1,127.0,126.7,122.7,122.0,119.1,117.7,108.1,104.7,97.7,55.4,54.5,53.3,44.1,41.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C39H37N2O2 565.2850；Found 565.2848.
实施例39
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1f 66.3mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4faa 82.9mg，收率70％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.59(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.34-7.20(m,14H),7.14-7.10(m,1H),6.98-6.92(m,2H),6.86-6.80(m,2H),6.73-6.71(m,1H),5.43-5.32(m,1H),5.26-5.23(m,1H),4.99-4.95(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.69-4.55(m,5H),3.00-2.90(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.6,169.8,148.1,144.1,137.9,136.6,134.2,133.0,132.3,130.5,128.9,128.6,128.0,127.9,127.5,127.2,126.8,124.0,123.9,122.1,119.5,114.1,112.7,108.6,55.0,53.7,51.8,44.7,43.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC40H37N2O3 593.2799；Found 593.2796.
实施例40
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1g 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4gaa 62.5mg，收率57％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.15(m,18H),7.06-6.01(m,2H),6.87-6.85(m,1H),6.74-6.72(m,1H),5.43-5.33(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.96(d,J＝15.8Hz,1H),4.93-4.90(m,1H),4.82(d,J＝15.8Hz,1H),4.07-3.99(m,4H),3.13-3.08(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,149.4,143.0,138.6,136.1,134.4,133.6,132.8,132.1,129.8,128.8,128.7,128.3,128.0,127.6,127.5,127.0,125.3,124.7,122.5,122.1,119.3,109.3,56.7,56.1,44.0,42.1,19.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C39H37N2O 549.2900；Found 549.2898.
实施例41
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3b 76.8mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡红色油4aab 100.4mg，收率82％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.01(m,23H),6.91-6.88(m,2H),6.68-6.60(m,3H),6.45-6.41(m,1H),5.80-5.72(m,1H),5.13(d,J＝15.8Hz,1H),4.66-4.57(m,4H),4.52(d,J＝15.8Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.15-3.10(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,148.5,143.0,138.6,137.2,135.7,134.2,132.1,128.8,128.7,128.5,128.1,127.9,127.7,127.3,127.1,127.0,126.7,126.4,125.1,124.5,122.5,112.5,109.5,56.3,54.3,44.0,41.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C44H39N2O 611.3057；Found 611.3057.
实施例42
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3c 88.8mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡红色油4aac 112.7mg，收率88％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.19(m,13H),7.14-7.08(m,4H),7.05-7.01(m,3H),6.96-6.92(m,2H),6.76-6.74(m,2H),6.69-6.66(m,2H),6.63-6.60(m,1H),6.40-6.36(m,1H),5.66-5.57(m,1H),5.13(d,J＝15.8Hz,1H),4.67-4.58(m,4H),4.54(d,J＝15.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.30-3.24(m,1H),3.14-3.08(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,159.0,148.5,143.1,138.6,135.8,133.6,132.2,130.1,128.8,128.7,128.0,128.0,127.7,127.5,127.3,127.1,127.0,126.7,125.1,122.5,122.2,113.9,112.5,109.4,56.4,55.4,54.3,44.0,41.5.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C45H41N2O2641.3163；Found641.3163.
实施例43
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3d 90.4mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡红色油4aad 92.8mg，收率72％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-6.92(m,24H),6.69-6.63(m,3H),6.38-6.34(m,1H),5.75-5.67(m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.66-4.51(m,5H),3.31-3.25(m,1H),3.12-3.07(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.6,148.5,143.0,138.5,135.7,135.7,132.9,132.8,132.0,128.7,128.7,128.6,128.1,127.9,127.5,127.5,127.4,127.2,127.0,126.7,125.2,125.1,122.5,112.5,109.4,56.2,54.3,44.0,41.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C44H38ClN2O 645.2667；Found 645.2665.
实施例44
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3e 82.4mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aae 108.8mg，收率87％,mp:113-114℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.18(m,13H),7.13-6.97(m,7H),6.94-6.89(m,4H),6.90-6.66(m,2H),6.63-6.60(m,1H),6.43-6.38(m,1H),5.81-5.72(m,1H),5.1-5.10(m,1H),4.66-4.52(m,5H),3.32-3.25(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.24(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,148.5,143.0,138.6,138.0,137.1,135.7,134.4,132.1,128.7,128.7,128.4,128.1,128.0,127.9,127.7,127.3,127.2,127.1,127.0,126.7,125.1,124.2,123.4,122.5,112.5,109.4,56.3,54.3,43.9,41.4,21.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C45H41N2O 625.3213；Found 625.3213.
实施例45
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3f 90.4mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到白色固体4aaf 96.6mg，收率75％,mp:139-140℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.18(m,13H),7.16-7.02(m,8H),6.98-6.93(m,3H),6.69-6.64(m,3H),6.37-6.33(m,1H),5.81-5.73(m,1H),5.12(d,J＝15.8Hz,1H),4.67-4.58(m,4H),4.55(d,J＝15.8Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),3.14-3.09(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,148.5,143.0,139.0,138.6,135.7,134.4,133.0,131.9,129.7,128.8,128.7,128.2,127.9,127.5,127.3,127.1,127.0,126.7,126.2,126.2,125.1,124.6,122.6,112.5,109.5,56.1,54.3,44.0,41.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C44H38ClN2O 645.2667；Found 645.2667.
实施例46
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3g 82.4mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡红色固体4aag 88.7mg，收率71％,mp:145-146℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.20(m,13H),7.14-7.0(m,9H),6.92-6.8(m,2H),6.69-6.67(m,2H),6.63-6.61(m,1H),6.57-6.53(m,1H),5.72-5.65(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.67-4.5(m,5H),3.32-3.27(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.07(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,148.5,143.1,138.6,136.5,135.7,135.5,132.6,132.2,130.2,128.8,128.7,128.1,128.0,127.6,127.3,127.2,127.0,126.8,126.0,125.9,125.9,125.2,122.5,112.5,109.5,56.4,54.4,43.9,41.7,19.7.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C45H41N2O 625.3213；Found 625.3213.
实施例47
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3h 94.4mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得到淡黄色油4aah 113.8mg，收率87％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,4H),7.27-7.18(m,9H),7.15-7.10(m,4H),7.05-6.98(m,3H),6.68-6.62(m,4H),6.60-6.55(m,2H),6.34-6.30(m,1H),5.89(s,2H),5.61-5.54(m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.67-4.54(m,5H),3.27-3.22(m,1H),3.12-3.07(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,148.5,147.9,147.0,143.0,138.6,135.8,133.7,132.1,131.8,128.8,128.7,128.1,127.9,127.6,127.4,127.2,127.0,126.7,125.1,122.7,122.5,121.0,112.5,109.4,108.3,105.7,101.0,56.3,54.3,44.0,41.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C45H39N2O3 655.2955；Found 655.2954.
实施例48
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),(R,R)-L 8.2mg(0.012mmol),
MS(100mg),Cs2CO3(130mg,0.4mmol)2mLDCE，再加入苯胺衍生物1a 57.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2b 55.4mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3b 76.8mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应3h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/7]纯化得到白色固体4abb 61.2mg，收率57％，对映选择性68％ee；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.03(m,20H),6.81-6.79(m,1H),6.67-6.64(m,2H),6.34-6.30(m,1H),5.81-5.74(m,1H),4.65-4.56(m,4H),3.15-3.03(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.6,148.4,143.9,138.6,137.4,133.8,128.7,128.5,128.1,128.0,127.2,127.2,127.0,126.7,126.2,125.4,124.6,122.4,112.4,108.2,56.1,54.3,41.3,26.4.HPLC(IA,i-PrOH/n-hexane＝30/70,流速＝1.0mL/min,I＝215nm)tR＝8.69min(major),12.02min(minor),68％ee.[α]D 25:59.4°(c:0.1,CHCl3).
对比例1
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入N,N-二苄基-2-氯苯胺61.4mg(0.2mmol)，3-重氮吲哚啉酮衍生物2a 79.7mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a 63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，一当量N,N-二苄基-2-氯苯胺转化了30％，目标产物产率小于5％。
对比例2
向反应管中依次加入催化剂Rh2(PTTL)4 2.5mg(0.002mmol)，Pd2(dba)3 4.6mg(0.005mmol),XPhos 5.6mg(0.012mmol)2mL DCM，再加入N,N-二苄基苯胺54.6mg(0.2mmol)，1-苄基-3-重氮-7-硝基吲哚-2-酮94.2mg(0.32mmol)，烯丙基碳酸酯衍生物3a63.2mg(0.4mmol)和2mL DCM。密封充氩气反应。反应在30℃下反应24h，一当量N,N-二苄基-2-氯苯胺转化了40％，目标产物产率小于20％。
Claims (10)
1.一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：苯胺衍生物和烯丙基碳酸酯通过Rh/Pd双催化实现3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物的双官能化的方法；
具体反应为：
反应先加入铑催化剂、钯催化剂和膦配体，再加入溶剂并在氩气保护下将苯胺衍生物、3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物、烯丙基碳酸酯衍生物加入，反应后得到目标产物；
其中，R1为苄基、甲基、苯基、对甲苯磺酰基；R2为氢、4-溴、5-溴、5-甲基、6-氟、6-甲氧基、7-甲基；(R3)2为双苄基、1,4-丁叉基、双(2-甲氧基乙基)；R4为氢、3-甲基、3-甲氧基、3-甲氧羰基、2-甲基；R5为氢、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、胡椒环-4-基。
2.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述的苯胺衍生物包括以下结构式：
3.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述的3-重氮吲哚啉-2-酮衍生物包括以下结构式：
4.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述的烯丙基碳酸酯衍生物包括以下结构式：
5.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述重氮化合物的用量为苯胺衍生物用量的1～2当量，烯丙基碳酸酯衍生物的用量为苯胺衍生物用量的1～2当量。
6.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述铑催化剂为Rh2(OAc)4、Rh2(PTTL)4、Rh2(Oct)4、Rh2(esp)2、Rh2(OPiv)4，用量为苯胺衍生物摩尔数的1-2％；钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd[(allyl)Cl]2，用量为苯胺衍生物摩尔数的1-5％。
7.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述膦配体为Xantphos、XPhos、DavePhos、BINAP、SPhos、
8.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷中的一种；苯胺衍生物在溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L。
9.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述具体反应温度为20～35℃。
10.根据权利要求1所述一锅法合成3-四取代吲哚啉-2-酮类化合物的方法，其特征在于：所述具体反应时间为3～36小时。
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| CN114560802A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-31 | 常州大学 | 一种构建碳-氮轴手性吲哚-萘酚联芳基化合物的方法 |
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