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CN115475164B - 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115475164B CN202211008631.9A CN202211008631A CN115475164B CN 115475164 B CN115475164 B CN 115475164B CN 202211008631 A CN202211008631 A CN 202211008631A CN 115475164 B CN115475164 B CN 115475164B
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Abstract

本发明公开一种可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用，抗肿瘤药索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后经由不同类型的链接体与不同类型的E3泛素连接酶配体经酰胺缩合反应连接在一起，得到蛋白降解靶向嵌合分子。本发明的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高，能够用于制备用于治疗或预防癌症的药物中，尤其用于制备以PDGFR‑β靶点的抗肿瘤药物中。

Description

一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。
背景技术
索拉菲尼(Sorafenib)是一种新型多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和血小板衍生生长因子受体PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长，但是临床治疗中常发生严重不良反应，且长期应用极易产生耐药性。
蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一种能够同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶的双功能分子，通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，拉近靶蛋白和E3连接酶之间的距离，从而诱导靶蛋白的泛素化，泛素化的靶蛋白能够被26S蛋白酶体识别并降解，达到彻底清除疾病相关蛋白的目的。与小分子抑制剂相比，PROTAC具有用量少，不易产生耐药性等优点，所以在新药研发领域呈现出蓬勃发展的态势。
传统小分子抑制剂采用“占据驱动”作用机制，依赖于与靶蛋白的紧密结合，长期应用容易导致耐药性的产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用，该蛋白降解靶向嵌合体有诱导PDGFR-β蛋白降解的功能，可用于制备抗肿瘤药物。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，该嵌合体的结构如下：
一种如上所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括以下步骤：
将索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后将带有活性反应基团羧基的化合物经由链接体与E3泛素连接酶配体进行酰胺缩合反应，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体。
进一步的，包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将索拉菲尼、氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2)将γ-氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，待反应完毕后，得到化合物2，结构式如下：
3)将化合物2与HATU溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加DIPEA，搅拌后加入VH032，反应结束后，得到化合物3，结构式如下：
4)将化合物3溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，反应结束后，得到化合物4，结构式如下：
5)将化合物1、化合物4以及HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，反应结束后，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
进一步的，包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2)将γ-氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后逐滴滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，得到化合物2，结构式如下：
3)将化合物2与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，滴加三乙胺，搅拌后加入来那度胺，进行反应后，得到化合物5，结构式如下：
4)将化合物5溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，进行反应，得到化合物6，结构式如下：
5)将化合物1与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物6，进行反应后，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
进一步的，包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2)将化合物1与PyBop，溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺后加入1,4-丁二胺，进行反应，得到化合物7，结构式如下：
3)将4-氟沙利度胺、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、DIPEA以及DMF进行加热反应，得到化合物8，结构式如下：
4)将化合物8溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，逐滴加入三氟乙酸，进行反应，得到化合物9，结构式如下：
5)将化合物9与HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物7，进行反应，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
一种如上所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，抗肿瘤药物为以PDGFR-β激酶为靶点的药物。
进一步的，抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过使用多靶点的小分子抑制剂索拉菲尼和不同的E3泛素连接酶配体连接，获得蛋白降解靶向嵌合体。该蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)能够选择性诱导PDGFR-β蛋白的降解。本发明的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高。
本发明中的小分子蛋白降解靶向嵌合体可以选择性地对PDGFR-β蛋白进行泛素化标记，诱导蛋白降解，抗肿瘤效果优于PDGFR-β蛋白抑制剂。抑制PDGFR-β蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用；而诱导蛋白降解只需要少量的化合物，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用小分子蛋白降解靶向嵌合体可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。本发明的小分子蛋白降解靶向嵌合体能够用于制备治疗或预防癌症的药物中，尤其用于制备以PDGFR-β激酶为靶点的抗肿瘤药物中。
不同于传统小分子抑制剂的“占据驱动”作用机制，蛋白降解靶向嵌合体的“事件驱动”作用模式，因此本发明中的小分子蛋白降解靶向嵌合体，不依赖于与靶蛋白的紧密结合，能够抵制由于点突变而导致的耐药性。本发明中的小分子蛋白降解靶向嵌合体通过识别并泛素化靶蛋白，随后泛素化的靶蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而能够选择性的降低患者细胞中靶标蛋白的水平。
附图说明
图1为本发明构建的蛋白降解靶向嵌合体对U87细胞的蛋白降解效果考察结果；
图2为本发明构建的蛋白降解靶向嵌合体对U87细胞的蛋白降解效果考察结果；
图3为本发明构建的蛋白降解靶向嵌合体SV对U87细胞的蛋白降解时间依赖性考察结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
不同于传统小分子抑制剂的“占据驱动”作用机制，蛋白降解靶向嵌合体的“事件驱动”作用模式，不依赖于与靶蛋白的紧密结合，能够抵制由于点突变而导致的耐药性。蛋白降解靶向嵌合体通过识别并泛素化靶蛋白，随后泛素化的靶蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而能够选择性的降低患者细胞中靶标蛋白的水平，从而达到治疗一些疾病的目的。
目前研究比较成熟且应用较多的只有靶向CRBN的配体(沙利度胺及其类似物)和VHL的配体VH032。
因此本发明选择以索拉菲尼为靶向靶蛋白的小分子抑制剂，VH032及沙利度胺类似物为靶向E3泛素连接酶的配体，构建能够降解VEGFR-2和PDGFR-β的多靶标蛋白降解靶向嵌合分子。
本发明通过使用多靶标小分子抑制剂索拉菲尼和不同E3泛素连接酶配体连接获得蛋白降解靶向嵌合体。本发明中的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)能够选择性诱导PDGFR-β蛋白的降解，能够在制备用于治疗癌症中的药物中应用。
一种基于多靶标抗肿瘤药索拉菲尼和E3泛素连接酶配体所构建的蛋白降解靶向嵌合体的结构如下：
一种以索拉菲尼和E3泛素连接酶配体为靶头所构建的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，具有如下合成步骤：
抗肿瘤药索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后经由不同类型的Linker(链接体)与不同类型的E3泛素连接酶配体经酰胺缩合反应连接在一起，得到一系列蛋白降解靶向嵌合体。
基于多靶标抗肿瘤药索拉菲尼的蛋白降解靶向嵌合体在制备以PDGFR-β激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
该蛋白降解靶向嵌合体在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。
其中，抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤药物。
本发明中的过夜，即12h。
实施例1
一种以E3泛素连接酶配体VH032为靶头构建的蛋白降解靶向嵌合体SV的制备方法，包括以下合成步骤：
1)在氮气保护下，1.9mmol索拉菲尼，29mmol氢氧化钠以及20mL无水乙醇于80℃回流反应10h。TLC检测反应完毕后，减压旋除无水乙醇，加入少量水，用2mol/L盐酸调节pH至3，有黄色固体析出，抽滤，滤饼干燥，得黄褐色粉末，即为化合物1，结构式如下，收0.8g，收率91.45％。LC-MS(ESI,m/z):452.00[M+H]+，450.00[M-H]-。
2)将48.5mmolγ-氨基丁酸溶于80mL的四氢呋喃并置于冰水浴中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液80mL，然后逐滴滴加53.3mmol二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并室温搅拌，茚三酮检测反应进程，待反应完毕后，减压旋除可挥发性溶剂，用1mol/L盐酸调节至2～3，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋除溶剂即得浅黄色化合物2(8.24g)，结构式如下，产率为83.65％，LC-MS(ESI,m/z):204.30[M+H]+，202.10[M+H]+。
3)将0.46mmol化合物2，0.46mmol HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，英文名2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)，溶于20mL干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加0.93mmol DIPEA(二异丙基乙胺)，室温搅拌15min，加入0.23mmol VH032(建议给出名称)，室温搅拌过夜(即12h)，反应结束后，加水，二氯甲烷萃取3次(即3×)，饱和氯化钠洗涤有机相，无水Na2SO4干燥。抽滤除去干燥剂，减压旋除溶剂。经柱色谱分离得透明油状物质，即化合物3(0.11g)，结构式如下，产率为76.97％，LC-MS(ESI,m/z):616.40[M+H]+。
4)将0.158mmol化合物3溶于2mol/L含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌过夜，抽滤所得滤饼(白色固体)即为化合物4(0.081g)，结构式如下，产率为99.45％，LC-MS(ESI,m/z):516.40[M+H]+。
5)将0.24mmol化合物1，0.24mmol化合物4，0.37mmol HATU溶于15mL干燥二氯甲烷中，加入1mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)助溶，在冰浴条件下，逐滴加入0.97mmol DIPEA(二异丙基乙基胺)，室温搅拌。TLC检测反应进程，反应完毕后加入适量的水，乙酸乙酯萃取(3×)，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，经柱色谱分离得白色产物，即蛋白降解靶向嵌合体SV(0.065g)，结构式如下，产率为28.26％，LC-MS(ESI,m/z):949.35[M+H]+，947.45[M-H]-。
实施例2
一种以E3泛素连接酶配体来那度胺(Lenalidomide)为靶头构建的蛋白降解靶向嵌合体SL的制备方法，包括以下合成步骤：
1)在氮气保护下，1.9mmol索拉菲尼，29mmol氢氧化钠以及20mL无水乙醇于80℃回流反应10h。TLC检测反应完毕后，减压旋除无水乙醇，加入少量水，用2mol/L盐酸调节pH至3，有黄色固体析出，抽滤，滤饼干燥，得黄褐色粉末，即为化合物1，结构式如下，收0.8g,收率91.45％。LC-MS(ESI,m/z):452.00[M+H]+，450.00[M-H]-。
2)将48.5mmolγ-氨基丁酸溶于80mL的四氢呋喃并置于冰水浴中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液80mL，然后逐滴滴加53.3mmol二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并室温搅拌，茚三酮检测反应进程，待反应完毕后，减压旋除可挥发性溶剂，用1mol/L盐酸调节至2～3，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋除溶剂即得浅黄色化合物2(8.24g)，结构式如下，产率为83.65％，LC-MS(ESI,m/z):204.30[M+H]+，202.10[M+H]+。
3)将0.85mmol化合物2，HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，滴加三乙胺，室温搅拌15min，加入0.77mmol来那度胺(Lenalidomide)，室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，抽滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，经柱色谱分离得透明油状物质，即化合物5(0.42g)，结构式如下，产率为97.66％，LC-MS(ESI,m/z):467.10[M+Na]+，443.05[M-H]-。
4)将0.94mmol化合物5溶于2mol/L含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌2h，抽滤所得滤饼(白色固体)即为化合物6(0.32g)，结构式如下，产率为99.76％，LC-MS(ESI,m/z):345.05[M+H]+，342.90[M-H]-。
5)将0.24mmol化合物1，0.48mmol HATU溶于20mL DMF中，在冰浴条件下，逐滴加入0.93mmol三乙胺，搅拌30min后，TLC检测是否生成活性酯，随后加入0.24mmol化合物6，室温搅拌。TLC检测反应进程，反应完毕后加入适量的水，乙酸乙酯萃取(3×)，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，经柱色谱分离(乙酸乙酯)得白色产物，即蛋白降解靶向嵌合体SL(0.12g)，结构式如下，产率为64.59％，LC-MS(ESI,m/z):800.05[M+Na]+，776.10[M-H]-。
实施例3
一种以E3泛素连接酶配体Thalidomide fluoride为靶头构建的蛋白降解靶向嵌合体SF的制备方法，包括以下合成步骤：
1)在氮气保护下，1.9mmol索拉菲尼，29mmol氢氧化钠以及20mL无水乙醇于80℃回流反应10h。TLC检测反应完毕后，减压旋除无水乙醇，加入少量水，用2mol/L盐酸调节pH至3，有黄色固体析出，抽滤，滤饼干燥，得黄褐色粉末，即为化合物1，结构式如下，收0.8g，收率91.45％。LC-MS(ESI,m/z):452.00[M+H]+，450.00[M-H]-。
2)将1.33mmol化合物1，2.66mmol PyBop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，英文名:Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidino-phosphoniumHexafluorophosphate)，溶于30mL干燥二氯甲烷中，加入1mL DMF助溶，在冰浴条件下，逐滴加入5.31mmol三乙胺，搅拌15min后，加入2.66mmol 1,4-丁二胺或1,8-辛二胺，室温搅拌，TLC检测反应完毕后，减压旋除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取(3×)，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤除去干燥剂，经柱色谱分离得棕黄色油状产物，即化合物7(0.61g)，结构式如下，收率88.52％。LC-MS(ESI,m/z):522.25[M+H]+。
3)将1.81mmol化合物Thalidomide fluoride，2.00mmol甘氨酸叔丁酯盐酸盐，2.72mmol DIPEA，4mL DMF混溶于100mL茄形瓶中，置于微波反应仪中于85℃下反应50min,反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，经柱色谱分离得黄色荧光物质，即为化合物8(0.48g)，结构式如下，产率为68.57％，LC-MS(ESI,m/z):410.05[M+Na]+，386.00[M-H]-。
4)将0.93mmol化合物8溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，逐滴加入三氟乙酸，室温搅拌过夜，减压旋干，经柱色谱分离得黄色荧光产物，即为化合物9(0.11g)，结构式如下，产率为35.48％。LC-MS(ESI,m/z):331.00[M+H]+，329.90[M-H]-。
5)将0.30mmol化合物9，0.45mmol HATU溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入1mL DMF助溶，在冰浴条件下，逐滴加入1.20mmol DIPEA，搅拌15min，TLC检测是否生成活性酯，随后加入0.30mmol化合物7，室温搅拌。TLC检测反应进程，反应完毕后加入适量的水，二氯甲烷萃取(3×)，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，经柱色谱分离得黄绿色荧光产物，即蛋白降解靶向嵌合体SF(0.03g)，结构式如下，产率为11.95％，LC-MS(ESI,m/z):835.15[M+H]+，833.10[M-H]-。
实施例4
蛋白降解靶向嵌合体细胞增殖抑制活性测定。
蛋白降解靶向嵌合体细胞水平的活性检测采用MTT检测法。将处于对数增长期的EA.hy926细胞，HepG2细胞以及U87细胞用0.25％胰蛋白酶消化，制成单细胞悬液，接种于96孔板(3000个/孔)，每孔180μL。放入37℃，5％CO2恒温培养箱中培养，24h后待细胞贴壁后加药。每组设置3个复孔，阴性对照组与空白组均加入20μL/孔无血清培养基，实验组加入不同浓度的药物20μL/孔(以无血清培养基稀释药物)，放入37℃，5％CO2恒温培养箱中继续培养。药物作用48h后，加入MTT溶液(终浓度为0.5mg/mL)22μL/孔，37℃孵育4h后，小心吸弃上清液，加入DMSO 150μL/孔，脱色摇床上充分振摇10min。用酶联免疫检测仪于490nm波长下测定各孔吸光度(OD)值。
数值处理：抑制率＝(OD阴性组-OD给药组)/(OD阴性组-OD空白组)×100％；
表1蛋白降解靶向嵌合体的细胞增殖抑制活性
从表1可以看出，与母体化合物相比，本发明制备的蛋白降解靶向嵌合体对各种细胞的增殖抑制活性均有所下降，但仍然保留一定的增殖抑制活性。
实施例5
蛋白降解剂对靶蛋白降解效果的考察。
将处于对数增长期的EA.hy926细胞或U87细胞，用0.25％胰蛋白酶消化，制成单细胞悬液，接种于6孔板(5×105个/孔)，每孔2mL。放入37℃，5％CO2恒温培养箱中培养，24h后待细胞贴壁后加药。给予不同浓度的蛋白降解靶向嵌合体处理细胞，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育72h，然后进行蛋白提取，再采用Western Blot免疫印迹法检测相关蛋白水平，结果如图1和图2所示，所构建的细胞内自组装型蛋白降解剂对于U87细胞的作用效果明显优于EA.hy926细胞，所有的蛋白降解靶向嵌合体在浓度为10μM均能明显的降解PDGFR-β蛋白，表明本发明所构建的蛋白降解剂具有良好的应用前景，可用于抗肿瘤药物的制备。
实施例6
蛋白降解剂对靶蛋白降解的时间依赖性考察。
将处于对数增长期的U87细胞，用0.25％胰蛋白酶消化，制成单细胞悬液，接种于6孔板(5×105个/孔)，每孔2mL。放入37℃，5％CO2恒温培养箱中培养，24h后待细胞贴壁后加药。给予10μM的蛋白降解靶向嵌合体SV处理细胞，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育，然后于不同时间点(4h，8h，12h，16h，24h，48h，72h)取样进行蛋白提取，再采用Western Blot免疫印迹法检测相关蛋白水平，结果如图3所示，使用蛋白降解剂SV处理细胞4h就能对PDGFR-β蛋白产生降解效果，16h降解效果最佳，后期随着作用时间的延长，蛋白降解与蛋白合成可能处于一种动态平衡状态，蛋白降解效果保持基本不变。

Claims (6)

1. 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，该嵌合体的结构如下：
、
或
。
2.一种如权利要求1所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后将带有活性反应基团羧基的化合物经由链接体与E3泛素连接酶配体进行酰胺缩合反应，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体。
3.根据权利要求2所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在氮气保护下，将索拉菲尼、氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2）将γ-氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，待反应完毕后，得到化合物2，结构式如下：
3）将化合物2与HATU溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加DIPEA，搅拌后加入VH032，反应结束后，得到化合物3，结构式如下：
4）将化合物3溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，反应结束后，得到化合物4，结构式如下：
5）将化合物1、化合物4以及HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，反应结束后，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
。
4.根据权利要求2所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2）将γ-氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后逐滴滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，得到化合物2，结构式如下：
3）将化合物2与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，滴加三乙胺，搅拌后加入来那度胺，进行反应后，得到化合物5，结构式如下：
4）将化合物5溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，进行反应，得到化合物6，结构式如下：
5）将化合物1与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物6，进行反应后，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
。
5.根据权利要求2所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2）将化合物1与PyBop，溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺后加入1,4-丁二胺，进行反应，得到化合物7，结构式如下：
3）将4-氟沙利度胺、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、DIPEA以及DMF进行加热反应，得到化合物8，结构式如下：
4）将化合物8溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，逐滴加入三氟乙酸，进行反应，得到化合物9，结构式如下：
5）将化合物9与HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物7，进行反应，得到可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
。
6.一种如权利要求1所述的可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体在制备抗神经胶质瘤药物中的应用。
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