CN1152899C - 线型嵌段聚合物和它的生产方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及特别适合在人或动物中作为植入物如作为韧带的线型嵌段聚合物。所述的嵌段聚合物含有脲和脲烷基团并具有至少10⁴道尔顿，优选10⁵道尔顿的分子量，它也含有伯NH₂和/或OH端基。除了所述嵌段聚合物在生物环境中作为植入物用途外，本发明也包括其制备方法，其方法特征在于每分子具有2个异氰酸酯端基的预聚物以0.95-1.05的NH₂/NCO摩尔比用脂族或芳族二胺进行增链。

Description

线型嵌段聚合物和它的生产方法及其用途

本发明范围

本发明涉及包括脲和脲烷基团和具有高分子量及在生物如人和动物中适合作为植入物的线型嵌段聚合物。本发明也包括生产所讨论的嵌段聚合物的方法和其作为植入物例如，作为韧带形式的植入物的用途。

现有技术

当在人或动物体上出现损伤或是由于某种疾病，常常必须用某种植入物暂地或永久地置换损伤的器官。这样的植入物适用的条件是：首先应具有例如强度等性能，能替代损伤器官的功能和其次，有生物相容性，即，植入物对机体无毒性或其它方式的损害。不同的材料，例如纯钛和一些塑料材料已表现出具有这些性能并在很大的程度上已经应用。在这方面还已知有其它的材料。

金属植入物，例如钛和一些类型的钢，其特征在于它们的很强的强度，因此它们被用作例如牙齿植入物或修复骨折等。外科上植入的在长时间内以小剂量给药的贮存容器优选由钛来制成。能够替代静脉或排出某些体液的不同形式的管道已得到应用，它们通常是由热塑性材料制成。既可暂时性使用也可永久性使用。

技术问题

诸如替代或支撑韧带等的某些植入物必须具有一定的伸拉强度和具有合适的拉伸性。另外，对这样的植入物而言，它也必须有生物相容性同时所述的植入物必须能同时促进损伤的本身韧带生长，因为在许多情况下，植入物应是可生物降解的，因而它慢慢消失同时再生的韧带重新恢复它的功能。

解决方法

根据本发明，应用新的线型嵌段聚合物上述的问题迎刃而解，并得到一种新的植入物，所述线性嵌段聚合物具有至少1.66×10^-23kg(10⁴道尔顿)，优选至少1.66×10^-22g(10⁵道尔顿)的分子量，包含脲和脲烷基团并包含NH₂和/或OH端基。

根据本发明，所述的线型嵌段聚合物应具有至少像脲烷基同样多或更多的脲基团。

根据本发明的线型嵌段聚合物，在链上也包含像聚环氧丁烷、聚环氧乙烷、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、亚甲苯基、二苯基甲烷、1，6-亚己基、1，4-亚丁基、亚萘基、甘油单烯丙醚、三羟甲基丙烷一烯丙醚、甘油单缩水甘油醚、二羟甲基丙酸甲酯、二羟甲基丙酸溴丁酯、甘油和三羟甲基丙烷的单羧酸甲基醚的酯类的基团和另外改变所述嵌段聚合物性能的其它基团。

本发明也包括制备线型嵌段聚合物的方法，其特征在于每分子具有两个异氰酸酯末端基团的预聚物为用具有NH₂/NCO的摩尔比为0.95-1.05、优选0.98-1.02的脂族或芳族的二胺来增链。

根据本发明，所述的预聚物通过提供每分子具有两个异氰酸酯末端基团的二醇适合地生产。所述的预聚物可以是具有不同组成的预聚物的混合物。

根据本发明，合适的情况是所述的二醇包括：聚酯二醇，例如聚己二酸二甘醇酯二醇、聚己内酯二醇或聚己二酸乙二醇酯二醇或聚醚二醇如聚环氧丁烷二醇、聚环氧乙烷二醇或单二醇如甘油单烯丙醚、三羟甲基丙烷单烯丙醚、甘油单缩水甘油醚、二羟甲基丙酸甲酯、二羟甲基丙酸溴丁酯、甘油三羟甲基丙烷和其它类的单羧酸甲基醚的酯类，提供异氰酸酯的适合化合物是4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、二异氰酸亚甲苯酯、1，6-亚己基异氰酸酯、1，4-亚丁基二异氰酸酯、亚萘基二异氰酸酯和其它类。所述的二醇也可以由二醇类混合物组成。

根据本发明，合适的是二胺构成为伯二胺，优选乙二胺或1，3-二氨基丙烷或可水解二胺类，例如，1，3-丙烷二醇-双-对-氨基苯甲酸酯或乙二醇-双-二氨基乙酸酯。

根据本发明，分子量及其分布可通过化学计量关系控制，但主要通过加入少量的单胺，如丁胺或乙醇胺来控制。

根据本发明的方法也包括通过与生理活性物质反应改性链中固有的基团。合适的根据本发明改性的基团有甘油单烯丙醚、三羟甲基丙烷一烯丙醚、甘油单缩水甘油醚、二羟甲基丙酸甲酯和二羟甲基丙酸溴丁酯。

根据本发明的线型嵌段聚合物在人和动物中适合作为植入物材料。

当嵌段聚合物作为植入物应用时，可适合作为韧带、腱、皮肤或软骨的植入物。

根据本发明，当所述聚合物被用作植入物时，它被编织或纺织成纤维状或线状形式是合适的。

根据本发明，借助其NH₂或OH端基，所述嵌段聚合物被用来以共价结合促进生长基团是合适的。OH基团能通过例如使用乙醇胺作为链终止剂来得到。

详细描述

嵌段聚合物或嵌段共聚物可定义为参与的单体以不同长度的序列或嵌段存在并且相互线型结合成具有高分子量(＞1.66×10^-23kg((＞10⁴道尔顿)的分子的共聚物。后者对机械性能是重要的，对制成纤维和膜薄是必需的。

嵌段聚合物的优点是属于几种均聚物特性的多种性能可在同一个分子上建立起来。这样，可使不相容的聚合物在一种物质中协同作个分子上建立起来。这样，可使不相容的聚合物在一种物质中协同作用和能使表面上非相容的性质相组合。从而，可以引入反应活性的侧基。此外，例如可以引入可水解的嵌段，其水解后，可提供由机体分泌的足够小的聚合物片段。

描述嵌段聚合物的通常方法如下，单体A形成嵌段A-A-A-A-A…，称聚A或pA，单体B形成嵌段B-B-B-B…，称聚B或pB。在生产过程中，它们结合成-A-A-A-A-B-B-B-或pA-pB。典型的嵌段聚合物类型为双嵌段，三嵌段和多嵌段聚合物。在本发明中，多嵌段类型是最常使用的一种。可写成pA-pB-pA-pB-pA-pB…其中嵌段类型为交替的。通过部分交换嵌段类型，可产生变体，而赋予聚合物另外的性质。本发明涉及产生这样的变体，其中第三个成分(和可能是第四个)可任意置换一种所述的嵌段，例如pB。

本发明利用异氰酸酯化学来合成嵌段聚合物，它是聚氨酯脲类型，因为聚合物链含有脲烷和脲基团。二者在分子之间形成氢键，给出在物质中保持分子在一起所需要的内聚力。尤其是，当若干的基团具有协同作有的可能性时，通过脲基团得到的强大的分子间力。由于这个原因，当脲嵌段量增加时，内聚力增强。

下文聚脲嵌段将由pA表示，其它的嵌段由pB、pC等表示。它们通常在异氢酸酯基为端基的预聚物偶联到下式二胺上的链增长时形成：

其中OCN-R-NCO是根据式 (其中R是上述的pB、pC等嵌段)由二醇和二异氰酸酯形成的脲烷二异氰酸酯。在反应中，化学计量是非常重要的。这样，如果要获得满意的机械性能，n必须有很大的值以致相应分子量至少为10⁴，优选10⁵或更大。为了取得这样高的值，使用-NH₂/-NCO的摩尔比＝0.95-1.05。过量的-NH₂将产生伯胺特性的末端基团，它们可用于共价连接生物活性基团到聚合物分子上。如果使用乙醇胺作为链终止剂，获得的OH端基也可以用于将活性剂例如生长因子偶合到聚合物中。过量的异氰酸酯基团将给出可根据已知的异氰酸酯反应进一步反应的末端基团。

如果需要借助更多和/或更长的脲嵌段来获得更好的机械性能，那末可按例如下列两种途径来获得：

1.在增链反应中，进一步加入二异氰酸酯以及相应量的二胺。当增加脲嵌段的平均长度时，必须小心，因为即使适度的长度增加都可能形成难熔的胶体物。

2.在增链反应中过程中，加入含有脲基团的异氰酸酯端基的预聚物。当增链反应开始时，所述的预聚物必须溶解于反应混合物中。

作为链增长剂，优选使用伯二胺，它们可以是脂族或是芳族的伯二胺。脂族伯二胺将给出很高的反应速度，能引起多相反应和多相产物。可通过使用其结构对反应性有非常大影响的芳族胺或通过加入与胺和/或异氰酸酯基团协同作用的一些试剂如丙酮、肟等来改变反应速度。因此，就有了控制其活度的相当大的可能性。

增链也可以在能溶解起始原料而不是聚合物的溶剂中进行。例如，产物以粉末沉淀并然后可通过过滤得到。

聚脲嵌段pA常称为“硬性”，因为它们引起物质的内聚力，为其含量和长度的函数。相应地，pB常称为“软性”嵌段，因为它们使所述物质具有拉伸性和弹性。在大规模生产的已知材料中，它们由聚环氧丁烷二醇组成。其它的实例是聚环氧乙烷二醇、聚己内酯二醇、聚己二酸乙二醇酯二醇等。它们全部具有羟基末端基团并根据下式：

通过与二异氰酸酯反应转换为预聚物。

在所述式中，每摩尔二醇配以两摩尔二异氰酸酯。这样得到了最短链的可能存在的预聚物。如果需要较长的预聚物，根据已知的聚合物化学的关系每摩尔二醇使用少于两摩尔的二异氰酸酯。在该反应中形成脲烷基团。它可在较高的温度(60-80℃)或在催化剂存在下以较低的温度下进行。应避免过高的温度(＞90℃)以减少不希望的付反应，例如，异氰酸酯的二聚反应或三聚反应。

在本发明中使用的异氰酸酯必须是二官能的以致形成的聚合物是线型的并能形成纤维和薄膜。二官能分子的含量最好应是大于99％。如果杂质由不参与反应的试剂组成，可允许异氰酸酯的含量稍低些。如果存在单异氰酸酯，将导致分子链的终止。如果存在具有三个或更多的异氰酸酯基团的异氰酸酯，将形成支链分子或交联的聚合物，它们不能纺成纤维或形成薄膜。在有用的异氰酸酯中，可以提及的是苯二异氰酸亚甲苯酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯(MDI)、1，6-亚己基二异氰酸酯(HDI)、1，4-亚丁基二异氰酸酯、亚萘基二异氰酸酯等。

根据上述的相应方法，可以生产其它官能嵌段(pC、pD等)的预聚物。原则上讲，除含与异氰酸酯反应的羟基外不含其它基团的每种二醇均可使用。其实例是甘油单烯丙醚、三羟甲基丙烷单烯丙醚、甘油单缩水甘油醚、二羟甲基丙酸甲酯、二羟甲基丙酸溴丁酯、甘油、三羟甲基丙烷的单羧酸甲基醚的酯和许多其它物质。这些物质或是具有，或是通过已知方法可将其转化成环氧基团，在增链反应之后环氧基团可以经许多方式反应而有助于与生物活性基团如促生长肽结合。

适合在能降低反应速度、粘度和成胶倾向的溶液中进行增链反应。二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或一些类似的极性溶剂可作为溶剂使用。所得到的溶液可直接或改性后作为纺纤维的纺丝液使用。

或者，如上所述，增链可以在溶解起始原料但聚合物不能溶解的试剂中进行。在那种情况下，在纺丝前将起始原料溶解于溶剂中，以上述相同的方法来完成。

根据已知的方法，可用干纺或湿纺来进行纺丝。后者方法包括通过喷丝帽将纺丝液喷入(insert)水中。在纺丝凝固方面，纤维束可以拉伸到所需的拉伸程度，然后将所纺丝线卷起同时加捻。

用类似的方法，通过在辊上模制、凝固、拉伸和绕卷来生产薄膜。然后将可拉伸的薄膜切成纤维样的条状物。

实施例1

真空干燥分子量为560的聚己二酸二甘醇酯二醇16小时。在装有温度计和搅拌器的三颈瓶中，熔融90.78g的结晶的4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)，随后在加热过程中，滴加分子量为560的99.86g的聚己二酸二甘醇酯二醇。通过冷却保持反应温度在80℃和90℃之间，4小时后完成反应。滴定测定异氰酸酯的含量，为1.22。

在二甲基甲酰胺中溶解得到的预聚物(22.81g)至浓度为20％。在室温以最有效的搅拌下使用稍微过量的乙二胺(1.05g)进行增链。加料完成之后，用几分钟完成反应。

通过在玻璃平板上铺展溶液并在干燥箱中蒸发溶剂来制备薄膜。得到的薄膜即使在潮湿空气中仍具有柔韧性和机械强度。

在水浴中，通过具有50个直径80μm喷丝孔的喷丝帽挤压来湿纺所述溶液。在随后的水浴中将得到的纤维束(丝线)拉伸5倍并卷绕在筒管上。在水中漂洗两天后，干燥，在张力测试装置上测定其强度为1.6N和断裂伸长为70％。将这种纤维纺织成带状物并在手术中插入兔膝内。

实施例2

在80-90℃的温度下，用3小时将分子量为2000的102.2g的聚己内酯二醇滴加进17.19g的1，6-亚己基二异氰酸酯中。将具有异氰酸酯数为0.78的42.1g的产物溶解于二甲基甲酰胺的25％的溶液中。冷却溶液至0℃并在剧烈搅拌下与0.96g的乙二胺和0.039g乙醇胺反应。反应实际是瞬时的。

用二甲基甲酰胺稀释至15％浓度后，加入12g的LiCl，得到澄清溶液，在水中通过具有50个80μm直径径喷丝孔的喷丝帽来湿纺，拉伸6倍并卷绕在线筒上。在水中漂洗后，这种纤维束具有1.18N的断裂强度和80％的断裂伸长。

实施例3

将118g干燥的分子量为530的聚己酸内酯滴加进11.32g的二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)中，并保持温度在70-80℃两小时。将16.13g形成的预聚物(异氰酸酯数1.98)溶解于二甲亚砜(DMSO)至15％的溶液并在20℃加入溶于DMSO中的0.95g乙二胺和0.04g的乙醇胺。搅拌这种迅速变为高粘性的溶液1小时。随后用实施例1中的相同方法进行湿纺。得到的丝线的断裂强度为1.1N，断裂伸长为22％。纤维具有text数7。

实施例4

在98.78g干燥的分子量为1250的聚己酸内酯在保持温度70-80℃下用3小时内滴加入39.51g MDI中。在30.48g具有异氰酸酯数1.2溶解于丙酮的预聚物中在20℃剧烈搅拌下加入1.13g乙二胺。形成白色粉末状的产物，并溶解于DMF+LiCl中，湿纺成线。其断裂张力为2.18N和断裂伸长为175％。

实施例5

通过在维持在70-80℃的温度下，用2小时将干燥的分子量为600的47.58g的聚(己二酸1，4-丁二醇酯)和90.2g的MDI滴加进熔融的异氰酸酯中来制备预聚物。得到的预聚物的异氰酸酯数为1.61。

取预聚物29.78g溶解在二甲亚砜(DMSO)中成为30％的溶液。加入7.72g 1，3-丙烷二醇-双-对-氨基苯甲酸酯并在100℃并同时搅拌的条件下进行增链22小时。根据实施例1提供方法将得到的澄清溶液纺成纤维。该纤维被拉伸4倍。其断裂张力是0.8N，断裂伸长为200％。

实施例6

将17.02由具有分子量375的己二酸二甘醇酯和MDI形成的预聚物与6.12g由3-烯丙氧基-1-2-丙二醇和MDI(摩尔比1-2)制备的第二种预聚物通过溶于DMSO中进行混合。测得的异氰酸酯(isocyonite)数为2.52mmol/g。用含有0.07g的乙醇胺的溶于3.5g丙酮和30g DMSO的混合物中的2.17g 1-2二氨基丙烷在室温下使之增链。得到的高粘度溶液必须用15％固体稀释使之可以纺丝。所述溶液通过具有60孔(直径80mm)的喷丝帽湿纺在80℃温度的水中。在80℃水中将所述丝线拉伸6倍。得到的丝线有3特的纤度和0.17N/特的比断裂张力。

实施例7

将22g由实施例3得到的预聚物在100℃、真空中脱水。在140℃加热器中熔融6.5g 1，3-丙二醇-双-对-氨基苯甲酸酯并与温热的预聚物混合。将该混合物倾入圆柱形容器内并保持在100℃加热器中18小时。形成的圆柱体为黄色并在肖氏硬度计上有72的硬度。

实施例8

由具分子量为530的聚己内酯和dicyklo hexyl metan二异氰酸酯(H12 MDI)以1-2的摩尔比制备预聚物。将所述的预聚物27g溶解于122.4g DMF中并在室温下加入溶解于41g DMF中的1.9g 1，3-二氨基丙烷。反应完成后，按实施例1湿纺所述溶液并拉伸5倍。其比断裂张力是0.20N/特。

实施例9

使实施例6中的聚合物与过量的(相对于聚合物中烯丙基双键)的巯基乙醇在偶氮二异丁腈作为催化剂下进行反应。因此从聚合物链上形成具有伸出的羟基的加合物。在水中沉淀之后，用水和DMSO洗涤，将聚合物溶解于DMSO中并与肽甘氨酰-组氨酰-赖氨酸(GHK)在二环己基碳二亚胺的影响下进行反应。反应之后，制膜，用蒸馏水洗涤，与硫酸铜(II)水溶液接触，用蒸馏水洗涤直到水中不存在有铜离子为止。在以这样方法制备的薄膜上condrocytes的组织生长表明与未经处理的对照膜相比有大的改善的生长率。

在生物环境中，根据本发明的聚合物可裂解并且它们结合在促生长基上。可将它们制成薄膜和纤维，它们具有足够的机械性能可制成纺织的或编织的带状物，用作韧带替代品。

如上所述，根据本发明的聚合物可作为暂时性的植入物。以适当的手术方法将植入物连接到受损害的机体部位，例如韧带上，随后受损害的机体部位可以生长并在植入物的保护和协助作用下痊愈。痊愈后，可将植入物除去或者植入物可在痊愈过程中变成碎片并从机体中分泌出去。

本发明并不局限于上述的实施例，在权利要求范围内以不同的方式可以改变。

Claims (12)

1.具有分子量至少10⁴的线型嵌段聚合物，它含有脲基和脲烷基以及酯基并进一步包含伯-NH₂和/或-OH端基，所述聚合物可通过如下(a)和(b)反应获得：

(a)具有两个-NCO末端基团的聚氨酯预聚物，其来自二异氰酸酯和包括聚酯二醇的二醇，

(b)脂族或芳族伯二胺，任选地再加入二异氰酸酯或含有脲基团的异氰酸酯端基的预聚物，

条件是NH₂/NCO摩尔比为0.95-1.05。

2.根据权利要求1的线型嵌段骤合物，其中所述分子量至少为10⁵。

3.根据权利要求1的线型嵌段聚合物，其特征在于所述脲基团在数量上与脲烷基团相等或更多。

4.制备权利要求1-3中任一项的线型嵌段聚合物的方法，其特征在于每分子具有两个异氰酸酯端基的预聚物用NH₂/NCO摩尔比为0.95-1.05的脂族或芳族的二胺进行增链。

5.根据权利要求4的方法，其中NH₂/HCO摩尔比为0.98-1.02。

6.根据权利要求4的方法，其特征在于通过每个分子提供一个二醇和两个异氰酸酯基来制备所述预聚物。

7.根据权利要求4的方法，其特征在于所述二胺包括伯二胺。

8.根据权利要求7的方法，其中二胺是乙二胺或水解二胺。

9.根据权利要求4-8中任一项的方法，其特征在于分子量和其分布通过化学计量或通过加入少量选自丁胺或乙醇胺的单胺来控制。

10.权利要求1-3中任一项的线型嵌段聚合物作为人和动物中的植入物材料的用途。

11.根据权利要求10的用途，其特征在于所述的嵌段聚合物是用作韧带、腱、皮肤或软骨的植入物的部分或全部。

12.根据权利要求10或11中任一项的用途，其特征在于所述的嵌段聚合物以纤维或丝线形式存在并被编织或纺织。