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CN114980898A - 用于治疗炎性肠病的方法 - Google Patents

用于治疗炎性肠病的方法 Download PDF

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CN114980898A
CN114980898A CN202080080365.3A CN202080080365A CN114980898A CN 114980898 A CN114980898 A CN 114980898A CN 202080080365 A CN202080080365 A CN 202080080365A CN 114980898 A CN114980898 A CN 114980898A
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CN
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amino
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oxo
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CN202080080365.3A
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S·帕卡
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Elicio Therapeutics Inc
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Angion Biomedica Corp
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Publication date
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Abstract

本公开提供了用于通过施用如本文中大体上并且在类别和亚类中所描述的式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物来治疗炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法，并且另外提供了它们的药物组合物。
Figure DDA0003769690530000011

Description

用于治疗炎性肠病的方法
相关申请
本申请要求2019年11月20日提交的美国临时专利申请号62/938248的优先权，其全部内容特此以引用方式并入。
背景技术
炎性肠病(IBD)是一种炎性病状，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。尽管UC影响整个结肠，但CD通常影响回肠但可以发生在胃肠道的任何部分。IBD可以表现为急性或慢性结肠炎，其特征是伴随腹泻和腹痛的复发性肠炎。炎症的反复发作会导致组织重塑，并且是IBD的严重表现，并且是发病的主要原因，通常需要住院和手术干预。
IBD的发生率在全球范围内正不断增加，并且是一个不断扩大的全球健康问题。据估计，欧洲有250万-300万人受到IBD的影响。根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，2015年美国有310万成年人被诊断出患有IBD(即CD或UC)，自2008年报告诊断的约140万成年人显著增加。在美国，IBD造成每年约1,300,000次就诊和约92,000次住院。在这些当中，75％的被诊断出患有CD的患者和25％的被诊断出患有UC的患者需要手术。与IBD相关的风险因素包括环境、遗传和免疫因素。
IBD是患者发病的主要原因，并且是医疗保健预算的主要消耗项。欧洲研究估计，欧洲用于IBD的直接医疗保健费用为每年约50亿欧元。2008年，CDC报告表明，美国用于IBD的直接治疗费用估计为约63亿美元，并且间接费用估计为另外的55亿美元。
IBD是以过度激活适应性免疫应答为特征的自身免疫疾病。各种因素(包括遗传因素)改变肠道菌群并触发炎症反应，这激活结肠中的T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和小胶质细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，从而诱导粘膜破坏。上皮和内皮损伤释放趋化因子，趋化因子促进炎性细胞的募集和激活以及各种细胞因子的释放。
肠纤维化通常定义为由慢性炎症和肠创伤愈合受损导致的细胞外基质(ECM)的过度沉积，代表IBD的严重并发症并具有重要的临床含义。对于UC和CD两者来说都是如此。在UC中，粘膜层和粘膜下层的受累引起粘膜肌层增厚伴ECM积聚，可能促使结肠缩短或变硬，而在CD中，炎性过程的透壁性质之后是肠壁增厚，并最终形成窄缩(stricture)和狭窄(stenosis)。超过三分之一的CD患者出现明显的纤维性狭窄表型，表现为肠腔逐渐缩窄和潜在的梗阻。连同瘘管一起，肠狭窄在CD中代表手术的主要适应症，而在UC中，由于肠狭窄而进行手术的适应症更少见。多达80％的所有罹患CD的患者在其疾病过程期间接受至少一次手术。在大约一半的这些患者中，继发于肠壁纤维化的窄缩形成和梗阻是手术的主要原因，这表示在大约三分之一的所有CD患者中，过度的瘢痕组织形成是需要手术的基础。吻合部位处的疾病复发很常见，并且还可能出现复发性窄缩形成。进行性肠纤维化导致环周肠壁增厚、蠕动受损和肠梗阻。
发明内容
本公开提供了某些用于改进炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的治疗的技术。在一些实施方案中，本公开提供了使用本文所述的化合物治疗IBD的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗IBD(例如，通过诸如延迟其发作和/或降低其一种或多种特征的程度和/或频率来减轻其严重程度)的方法，所述方法可包括施用式(I)化合物：
Figure BDA0003650314700000031
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；
A为N或CH，其中一个A为氮；并且
B为O或S。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用式(II)化合物：
Figure BDA0003650314700000041
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用式(III)化合物：
Figure BDA0003650314700000042
Figure BDA0003650314700000051
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用式(IV)化合物：
Figure BDA0003650314700000052
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
在一些实施方案中，所提供的方法包括经由任何合适的施用途径来施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，所提供的化合物通过为疾病提供益处的任何途径递送。在一些实施方案中，通过非限制性实例，所提供的化合物口服、经直肠、胃肠外、腹膜内或皮下施用。
在一些实施方案中，本公开还提供药物组合物，其包含本文所述的化合物以及任选地药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。此类药物组合物可用于例如本文提供的方法中。
在一些实施方案中，本公开涵盖以下认识，即可能期望将所提供的化合物递送至结肠以用于治疗IBD。因此，在一些实施方案中，本公开考虑了释放特征特别适用于治疗IBD(例如，通过将化合物递送至结肠)的组合物。
附图说明
下列附图形成本说明书的一部分并且被包括在内以进一步说明本公开的某些方面，通过参考这些附图中的一个或多个与本文所呈现的具体实施方案的详细描述的组合可以更好地理解这些方面。
图1A、图1B、图1C和图1D分别示出了乙酸(AA)诱导的结肠炎模型中的小鼠的预随机分配(pre-randomization，pre-Rx)体重、结肠重量、结肠长度和结肠总损伤评分。
图2A、图2B、图2C、图2D和图2E分别示出了用测试化合物(TC；化合物1)的治疗显著减少了小鼠模型中的AA诱导的结肠炎，如通过结肠长度、结肠总损伤评分、组织病理学损伤评分、阿尔新蓝(Alcian blue)染色以及苏木精和伊红(H&E)染色所证明的。
图3示出了用测试化合物的治疗增加了2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎死亡率模型中的存活。
图4A、图4B、图4C和图4D示出了随机化之前TNBS诱导的结肠炎模型中的小鼠的体重、结肠长度和结肠损伤评分。
图5展示了增加测试化合物的剂量对TNBS诱导的结肠炎模型中的小鼠体重的影响。
图5、图6、图7、图8和图9示出了TNBS诱导的结肠炎模型中的动物在用测试化合物治疗时从IBD症状恢复，即体重(图5)、结肠长度(图6)、结肠重量(图7)、结肠长度(图8)和疾病严重程度指数(图9)。
图10描绘了TNBS诱导的结肠炎模型中的动物结肠的组织学。图11和图12中示出了结肠组织病理学评分。
图13描绘了TNBS诱导的结肠炎模型中的动物结肠的阿尔新蓝染色。图14中示出了杯状细胞的阿尔新蓝染色(％面积)并且图15中示出了的隐窝细胞的阿尔新蓝染色(％面积)。
图16描绘了TNBS诱导的结肠炎模型中的动物结肠的绿过氧物酶(MPO)染色。图17和图18中示出了MPO染色百分比覆盖面积。
图19描绘了TNBS诱导的结肠炎模型中的动物结肠的F4/80染色。图20和图21中示出了MPO染色百分比覆盖面积。
图22A、图22B、图22C、图22D、图22E和图22F展示了用测试化合物的治疗在DSS IBD小鼠模型中显著恢复了结肠长度(图22A和图22B)、降低了结肠损伤评分(图22C)并且降低了羟脯氨酸(HYP)水平(图22D)。图22E和图22F中分别示出了DSS IBD模型中的动物结肠的结肠组织病理学评分和组织学。
图23示出了测试化合物的抗纤维化活性，如通过治疗时胶原蛋白水平降低所证明的。
图24A、图24B和图24C示出了随机化之前TNBS诱导的结肠炎模型中的小鼠的体重、结肠长度和结肠损伤评分。
图25A、图25B、图25C、图25D、图25E和图25F示出了TNBS诱导的结肠炎模型中的动物在用测试化合物治疗时从IBD症状恢复，即结肠长度(图25A和图25B)、结肠总损伤评分(图25C)、杯状细胞的阿尔新蓝染色(图25D和图25E)和结肠组织病理学评分(图25F)。
图26示出了用测试化合物的治疗显著阻断了TNBS诱导的结肠炎小鼠模型中的TNBS诱导的血清细胞因子增加。
定义
除非本文另外定义，否则结合本申请使用的科学术语和技术术语应具有由本领域的普通技术人员通常所理解的含义。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。
在本公开中，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用，并且对特定数值的引用至少包括那个特定值。因此，例如，对“一种化合物”的引用是对一种或多种此类化合物以及本领域技术人员已知的其等效物等等的引用。如本文所用，术语“多个”意指超过一个。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。
类似地，在通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应理解特定值形成另一个实施方案。所有范围都包括在内并且可以组合。在本公开的上下文中，“约”一定量意指量在所述量的±20％内，或优选地在所述量的±10％内，或更优选地在所述量的±5％内。
如本文所用，术语“治疗(treat,treatment)”或“疗法(therapy)”(以及其不同形式)是指治疗性治疗，包括预防性或防止性措施，其中目的是防止或减慢(减轻)与疾病或病状相关的不期望的生理变化。有益的或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻、疾病或病状的程度的减弱、疾病或病状的稳定(即，当疾病或病状不恶化时)、疾病或病状的进程的延迟或减慢、疾病或病状的改善或减轻以及疾病或病状的缓解(无论是部分缓解还是全部缓解)，无论是可检测的或是不可检测的。需要治疗的对象包括已经患有疾病或病状的对象以及易患疾病或病状的对象或待预防疾病或病状的对象。例如，在一些实施方案中，“治疗”描述了各种形式的IBD的一种或多种物理和病理生理体征中的任一种的改进、缓解、益处。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指动物，例如人。在一些实施方案中，受试者是人。人可以是任何年龄的任何人。在一些实施方案中，人是成人。在一些实施方案中，人是儿童。人可以是男性、女性、孕妇、中年人、青少年和/或老年人。在一些实施方案中，受试者是非人动物，诸如像哺乳动物，诸如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、母牛、马；和非哺乳动物，诸如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡。本文所述的组合物可以用于治疗任何合适的哺乳动物，包括灵长类动物(诸如猴和人)、马、母牛、猫、狗、兔和啮齿动物(诸如大鼠和小鼠)。在一些实施方案中，受试者是非人灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是鼠科动物，其在一个实施方案中是小鼠，并且在另一个实施方案中是大鼠。在一些实施方案中，受试者是犬科动物、猫科动物、牛科动物、马科动物、兔科动物或猪科动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者处于疾病病症或病状的风险中(例如易患疾病病症或病状)，例如处于相对于适当的对照个体或其群体升高的风险中。在一些实施方案中，受试者表现出疾病、病症或病状的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者不表现出疾病、病症或病状的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是被施用和/或已被施用诊断和/或疗法和/或预防的个体。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指在作为治疗方案的一部分施用时引发期望的生物应答的物质(例如治疗剂、组合物和/或制剂)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量是当向罹患或易患疾病、病症和/或病状的受试者施用时足以治疗、诊断、预防疾病、病症和/或病状和/或延迟其发作的量。如本领域普通技术人员将理解的，物质的有效量可根据诸如期望的生物终点、待递送的物质、靶细胞或组织等等的因素而变化。例如，制剂中的化合物治疗疾病、病症和/或病状的有效量是减轻、改善、缓和、抑制、预防疾病、病症和/或病状、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其一种或多种症状或特征的发生率的量。在一些实施方案中，治疗有效量以单剂量施用；在一些实施方案中，递送治疗有效量需要多个单位剂量。
如本文所述，应当理解，所提供的化合物(例如，可用于如本文所述方法的化合物)可在化合价允许的情况下被任何数量的取代基或官能部分取代。一般来讲，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”都指代用指定取代基的基团替换给定结构中的一个或多个氢基团。当任何给定结构中的超过一个位置可以被选自指定基团的超过一个取代基取代时，在每个位置处，取代基可相同或不同。如本文所用，术语“取代的”考虑包括用任何可允许的取代基进行的取代。在一些实施方案中，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支化和非支化、碳环和杂环、芳族和非芳族碳和杂原子取代基。出于本公开的目的，杂原子(诸如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。如上文一般描述的，本公开所设想的取代基和变量的组合优选为导致形成例如可用于治疗和预防例如病症的稳定化合物的那些。描述为“取代的”的基团优选具有1至4个取代基，更优选地1或2个取代基。描述为“任选取代”的基团可以是未取代的或如上所述“取代的”。
取代基的实例包括但不限于脂肪族；杂脂肪族；脂环族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；芳烷基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或–GRG1，其中G为–O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中RG1、RG2和RG3的每次出现独立地包括但不限于氢、卤素或任选取代的脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。在一些实施方案中，RG1、RG2和RG3的每次出现独立地包括但不限于氢、卤素或脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。一般适用的取代基的另外实例由本文所述的实施例中示出的具体实施方案说明。
如本文所用，术语“稳定的”优选是指具有足以允许制造的稳定性并且维持化合物在待检测的足够时间段内并且优选地在待用于本文详述的目的的足够时间段内的完整性的化合物。
如本文所用，术语“脂肪族”包括如IUPAC定义的饱和的和不饱和的、直链(即，非支化)或支化脂肪族烃，其任选被一个或多个如本文所述的官能团取代。如本文所定义，“脂肪族”旨在包括任选取代的烷基、烯基和炔基部分。因此，如本文所用，术语“烷基”包括直链和支化烷基。类似的惯例适用于其他通用术语，诸如“烯基”、“炔基”等等。此外，如本文所用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等等涵盖取代和未取代的基团。在某些实施方案中，如本文所用，“低级烷基”用于指示具有约1-6个碳原子的那些烷基(取代、未取代、支化或非支化的)。在一些情况下，脂肪族可以包括脂环族或环烷基，在其中包括不饱和度。
在一些实施方案中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-20个、2-20个、3-20个、4-20个、5-20个、6-20个、7-20个或8-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-10个、2-10个、3-10个、4-10个、5-10个、6-10个、7-10个或8-10个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个、2-8个、3-8个、4-8个、5-8个、6-20个或7-8个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-6个、2-6个、3-6个、4-6个或5-6个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，本公开中采用的烷基、烯基和炔基含有1-4个、2-4个或3-4个脂肪族碳原子。因此，例示性脂肪族基团包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基等等，它们同样可带有一个或多个取代基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。代表性炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等等。
如本文所用，术语“脂环族”是指组合了脂肪族和环状化合物的性质的部分，并且包括但不限于环状或多环脂肪族烃和桥接的环烷基化合物，它们任选地被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂环族”在本文中旨在包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，它们任选地被一个或多个官能团取代。因此，例示性脂环族基团包括但不限于例如环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基、降冰片基部分等等，它们同样可带有一个或多个取代基。
如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷基，特别是指具有三至七个、优选地三至十个碳原子的基团。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等，它们可任选地是取代的。类似的惯例适用于其他通用术语，诸如“环烯基”、“环炔基”等等。一般适用的取代基的另外实例由本文所述的实施例中示出的具体实施方案说明。
如本文所用，术语“杂脂肪族”是指其中主链中的一个或多个碳原子已经被杂原子替代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基团是指含有替代脂肪族主链中的碳原子的一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族链。杂脂肪族部分可以是支化的或线性非支化的。在某些实施方案中，杂脂肪族部分如本文所述被取代。一般适用的取代基的另外实例由本文所述的实施例中示出的具体实施方案说明。
如本文所用，术语“杂脂环族”、“杂环烷基”或“杂环”是指组合了杂脂肪族和环状部分的性质并且包括但不限于具有5-16个原子的饱和和不饱和单环或多环环系的部分，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选地被氧化)，其中环系任选地被一个或多个如本文所定义的官能团取代。在某些实施方案中，术语“杂环”是指非芳香族5元、6元或7元环或多环基团，包括但不限于包含具有独立地选自氧、硫和氮的一个至三个杂原子的稠合六元环的双环或三环基团，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iii)氮杂原子可任选被季铵化，并且(iv)以上杂环中的任一个均可与芳基或杂芳基环稠合。代表性杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施方案中，使用“取代的杂环烷基或杂环”基团，并且如本文所用，其是指如上所定义的如本文所述被取代的杂环烷基或杂环基团。一般适用的取代基的另外实例由本文所述实施例中示出的具体实施方案说明。
此外，应当理解，上文和本文所述的任何脂环族或杂环部分均可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。
一般来讲，如本文所用，术语“芳香族部分”是指优选具有3-14个碳原子(例如，6-14个碳原子)的稳定单环或多环不饱和部分，其各自可以是取代或未取代的。在某些实施方案中，术语“芳香族部分”是指包含在每个环原子处具有垂直于环平面的p-轨道的至少一个平面环并满足休克尔规则的部分，其中环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数。不满足这些芳香性标准中的一个或全部的单环或多环不饱和部分在本文中被定义为“非芳香族”，并且由术语“脂环族”涵盖。芳香族部分的实例包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基和蒽基。
一般来讲，如本文所用，术语“杂芳族部分”是指稳定的取代或未取代的不饱和单杂环或多杂环部分，其优选具有3-14个环成员(例如，5-10个环成员)和选自氮、氧和硫的1-4个杂原子，包含在每个环原子处具有垂直于环平面的p-轨道的至少一个环，并且满足Huckel规则，其中环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数。杂芳族部分的实例包括但不限于吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑基和四氢喹唑基。
还应当理解，如本文所定义的芳香族和杂芳族部分可经由脂肪族(例如，烷基)或杂脂肪族(例如，杂烷基)部分连接，并且因此还包括诸如-(脂肪族)芳香族、-(杂脂肪族)芳香族、-(脂肪族)杂芳族、-(杂脂肪族)杂芳族、-(烷基)芳香族、-(杂烷基)芳香族、-(烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族部分的部分。因此，如本文所用，短语“芳香族或杂芳族部分”和“芳香族、杂芳族、-(烷基)芳香族、-(杂烷基)芳香族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族”是可互换的。在一些情况下，对应的部分可同义地称为芳烷基、杂芳烷基等等。取代基包括但不限于导致形成稳定化合物的任何先前提及的取代基，即，针对脂肪族部分或针对如本文公开的其他部分所述的取代基。
一般来讲，术语“芳基”是指如上所述的芳香族部分，不包括经由脂肪族(例如，烷基)或杂脂肪族(例如，杂烷基)部分连接的那些。在本公开的某些实施方案中，“芳基”是指具有一个或两个满足芳香性的休克尔规则的环的单环或双环碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等等。
相似地，术语“杂芳基”是指如上所述的杂芳族部分，不包括经由脂肪族(例如，烷基)或杂脂肪族(例如，杂烷基)部分连接的那些。在本公开的某些实施方案中，如本文所用，术语“杂芳基”是指具有约五个至约十个环原子的环状不饱和基团，其一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的另外的杂原子；并且其余的环原子是碳，所述基团经由任何环原子连接到分子的其余部分，诸如像，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
如本文所定义，“芳基”和“杂芳基”基团(包括双环芳基)可以是未取代或取代，如本文所述。此外，应当理解，任何两个相邻基团合在一起可形成4、5、6或7元取代或未取代的脂环或杂环部分。一般适用的取代基的另外实例由本文所述的实施例中示出的具体实施方案说明。
如本文所用，术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的饱和(即，O-烷基)或不饱和(即，O-烯基和O-炔基)基团。在一些实施方案中，烷基含有1-20个、2-20个、3-20个、4-20个、5-20个、6-20个、7-20个或8-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-10个、2-10个、3-10个、4-10个、5-10个、6-10个、7-10个或8-10个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个、2-8个、3-8个、4-8个、5-8个、6-20个或7-8个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-6个、2-6个、3-6个、4-6个或5-6个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-4个、2-4个或3-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等等。
如本文所用，术语“烷硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的饱和(即，S-烷基)或不饱和(即，S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施方案中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施方案中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在又其他实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在仍其他实施方案中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在又其他实施方案中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等等。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用，短语“药学上可接受的衍生物”表示这种化合物的任何药学上可接受的盐、酯或这种酯的盐或者在向患者施用时能够提供(直接或间接)如本文另外描述的化合物或其代谢物或残基的任何其他加合物或衍生物。因此，药学上可接受的衍生物尤其包括前药。前药是化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理活性，其含有另外的部分，所述部分易于在体内去除，产生呈药理活性物质的母体分子。前药的一个实例是酯，其在体内裂解以产生感兴趣的化合物。另一个实例是化合物的N-甲基衍生物，其易于氧化代谢，导致N-脱甲基化。多种化合物的前药和用于衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的并且可适用于本公开。下文将更详细地讨论某些示例性药物组合物和药学上可接受的衍生物。
术语“互变异构化”是指化合物的两种或更多种结构异构体容易相互转化的现象。通常，互变异构化经由质子从分子的一个原子移位到另一个原子而发生。参见JerryMarch,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures,第四版,John Wiley&Sons,第69-74页(1992)。如本文所用，术语“互变异构体”是指容易相互转化的结构异构体(例如，由质子移位产生的化合物)。
如本文所用，术语“分离的”当应用于本公开的化合物时，是指这样的化合物：(i)自然界中或当它们被制成时与它们相关的至少一些组分分离和/或(ii)由人工生产、制备或制造。
具体实施方式
通过参考形成本公开的一部分的以下详细描述可更容易地理解本发明主题。应当理解，本公开不限于本文所述和/或所示的指定产物、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语是出于仅通过举例的方式描述特定的实施方案的目的并且不旨在限制所要求保护的发明。
炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)折磨着大量人群，并且对生活品质以及持续时间具有显著不良的后果。已发现本文所述的化合物在类似人类疾病的IBD模型中有效，并因此证明可用于治疗人类的IBD。如在下文的实例中所述，使用TNBS模型、乙酸模型和DSS模型，示例性化合物为IBD模型中的动物提供了许多益处，包括但不限于体重、结肠长度、结肠重量、总形态学疾病严重程度指数、结肠组织病理学评分、隐窝结构(architecture)和炎性标志物绿过氧物酶和F4/80的改善。
炎性肠病(IBD)是一种病因未知的炎性疾病。IBD是以过度激活适应性免疫应答为特征的自身免疫疾病。各种因素(包括遗传因素)改变肠道菌群并触发炎症反应，这激活结肠中的T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和小胶质细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，从而诱导粘膜破坏。上皮和内皮损伤释放趋化因子，趋化因子促进炎性细胞的募集和激活以及各种细胞因子的释放。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗IBD(例如，通过诸如延迟其发作和/或降低其一种或多种特征的程度和/或频率来减轻其严重程度)。在一些实施方案中，如果在患者或其群体中观察到以下结果中的一种或多种，则认为所提供的化合物对治疗IBD有效：体重改善；腹泻的严重程度和/或频率降低；发热的严重程度和/或频率降低；疲劳的严重程度和/或频率降低；腹痛的严重程度和/或频率降低；排便频率降低；腹部绞痛的严重程度和/或频率降低；血便的严重程度和/或频率降低；食欲改善；IBD的和症状的严重程度和/或频率体征大体上降低；发生主要临床应答；肠结构损伤减少；总体躯体功能改善；维持临床缓解(例如，在特定时间段内)；克罗恩病活动指数(CDAI)改善；Mayo评分改善(例如，在溃疡性结肠炎患者中)；一种或多种循环细胞因子(例如，IL-1、TNF-α或PDGF)的水平降低；和/或发生临床缓解(例如，在克罗恩病患者中或在溃疡性结肠炎患者中)。
所提供的化合物和方法
2013年1月26日提交并于2013年8月1日作为WO2013/112959公开的PCT申请号PCT/US2013/023324描述了某些抗纤维化化合物，所述参考文献的全部内容以引用方式并入本文。这些化合物是酪氨酸激酶抑制剂，具有针对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR2)的活性。WO2013/112959描述了具有纤维化组分的某些适应症，这些化合物可用作针对所述适应症的疗法。
本公开涵盖以下认识，即WO2013/112959中所述的化合物令人惊讶地还可用于治疗IBD(例如，根据本文所述的方法)。如上所述，IBD主要是炎性自身免疫疾病，并且因此尚不知道抗纤维化化合物(诸如WO2013/112959中所述的那些)是否可用于治疗IBD。然而，如下文在实施例中所示，所提供的化合物在IBD动物模型中显示出治疗益处，潜在地不仅仅是抗纤维化作用。
仍需要新的IBD疗法。目前，抗炎药(包括基于5-氨基水杨酸(5-ASA)的制备剂)通常是IBD的一线疗法(Segars,L.W.等人，Clin.Pharm.1992年6月；11(6):514-28)。还使用抗TNFα抗体，诸如英夫利昔单抗(infliximab，REMICADE)和阿达木单抗(adalimumab，HUMIRA)。然而，用HUMIRA治疗的患者发展严重感染和淋巴瘤的风险增加(Dulai,P.S.等人，Clin.Gastroenterol.Hepatol.2014年9月；12(9):1443-51)。皮质类固醇、其他免疫抑制剂和抗生素表现出多种副作用，但治疗应答相对较差(Kopylov,U.和Seidman，E.,Adv.Gastroenterol.2016年7月；9(4):513-26；Waljee,A.K.等人，PLoS One.2016年6月23日；11(6):e0158017；Cosnes,J.等人，Gut.54(2005)第237-241页)。尽管在管理方面取得了巨大进步，但IBD仍显示出慢性炎性过程，并且在过去25年期间，继发于炎症的窄缩形成和狭窄的发病率没有显著变化。与IBD的抗炎疗法的进展相比，关于肠纤维化的治疗方法发生了相对较小的进展。迄今为止，抗炎疗法不能完全预防纤维化或逆转已建立的纤维化。肠切除术和窄缩成形术(stricture-plasty)保持针对继发于肠纤维化的并发症的基本干预。越来越多地使用侵入性较小的程序来治疗窄缩，诸如球囊扩张、导丝上聚乙烯扩张(polyvinyl over-the-guide wire dilatation)和扩张后将糖皮质激素注射到窄缩中。然而，这些措施的长期功效受到问题的频繁复发的限制。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗IBD的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)化合物：
Figure BDA0003650314700000201
或其药学上可接受的盐；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；
A为N或CH，其中一个A为氮；并且
B为O或S。
在式(I)的一些实施方案中，R2为氢。
在式(I)的一些实施方案中，R2为氨基甲酸酯前药部分。
在式(I)的一些实施方案中，R2为酰胺前药部分。
在式(I)的一些实施方案中，R3为氢。
在式(I)的一些实施方案中，R4为芳基，诸如苯基。在一些实施方案中，R4为任选地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代的芳基。在一些实施方案中，R4为任选地被NR6COR7取代的苯基。在一些实施方案中，R4为被NR6COR7取代的苯基。
在式(I)的一些实施方案中，R5为低级烷基，诸如甲基。
在式(I)的一些实施方案中，R6为烷基，诸如甲基。
在式(I)的一些实施方案中，R7为烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。在一些实施方案中，R7为
Figure BDA0003650314700000211
在式(I)的一些实施方案中，R8为低级烷基，诸如甲基。
在式(I)的一些实施方案中，R9为氢。
在式(I)的一些实施方案中，位置4处的A为N，并且A的其他出现为C。在一些实施方案中，位置5处的A为N，并且A的其他出现为C。在一些实施方案中，位置7处的A为N，并且A的其他出现为C。
在式(I)的一些实施方案中，B为O。在一些实施方案中，B为S。
式(I)化合物的非限制性实例包括：(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗IBD的方法，其包括向有需要的受试者施用式(II)化合物：
Figure BDA0003650314700000231
或其药学上可接受的盐；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
在式(II)的一些实施方案中，R2为氢。
在式(II)的一些实施方案中，R2为氨基甲酸酯前药部分。
在式(II)的一些实施方案中，R2为酰胺前药部分。
在式(II)的一些实施方案中，R3为氢。
在式(II)的一些实施方案中，R4为芳基，诸如苯基。在一些实施方案中，R4为任选地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代的芳基。在一些实施方案中，R4为任选地被NR6COR7取代的苯基。在一些实施方案中，R4为被NR6COR7取代的苯基。
在式(II)的一些实施方案中，R5为低级烷基，诸如甲基。
在式(II)的一些实施方案中，R6为烷基，诸如甲基。
在式(II)的一些实施方案中，R7为烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。在一些实施方案中，R7为
Figure BDA0003650314700000241
在式(II)的一些实施方案中，R8为低级烷基，诸如甲基。
在式(II)的一些实施方案中，R9为氢。
在式(II)的一些实施方案中，B为O。在一些实施方案中，B为S。
式(II)化合物的非限制性实例包括：(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗IBD的方法，其包括施用式(III)化合物：
Figure BDA0003650314700000251
或其药学上可接受的盐；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
在式(III)的一些实施方案中，R2为氢。
在式(III)的一些实施方案中，R2为氨基甲酸酯前药部分。
在式(III)的一些实施方案中，R2为酰胺前药部分。
在式(III)的一些实施方案中，R3为氢。
在式(III)的一些实施方案中，R4为芳基，诸如苯基。在一些实施方案中，R4为任选地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代的芳基。在一些实施方案中，R4为任选地被NR6COR7取代的苯基。在一些实施方案中，R4为被NR6COR7取代的苯基。
在式(III)的一些实施方案中，R5为低级烷基，诸如甲基。
在式(III)的一些实施方案中，R6为烷基，诸如甲基。
在式(III)的一些实施方案中，R7为烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。在一些实施方案中，R7为
Figure BDA0003650314700000261
在式(III)的一些实施方案中，R8为低级烷基，诸如甲基。
在式(III)的一些实施方案中，R9为氢。
在式(III)的一些实施方案中，B为O。在一些实施方案中，B为S。
式(III)化合物的非限制性实例包括：(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗IBD的方法，其包括施用式(IV)化合物：
Figure BDA0003650314700000271
或其药学上可接受的盐；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
在式(IV)的一些实施方案中，R2为氢。
在式(IV)的一些实施方案中，R2为氨基甲酸酯前药部分。
在式(IV)的一些实施方案中，R2为酰胺前药部分。
在式(IV)的一些实施方案中，R3为氢。
在式(IV)的一些实施方案中，R4为芳基，诸如苯基。在一些实施方案中，R4为任选地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代的芳基。在一些实施方案中，R4为任选地被NR6COR7取代的苯基。在一些实施方案中，R4为被NR6COR7取代的苯基。
在式(IV)的一些实施方案中，R5为低级烷基，诸如甲基。
在式(IV)的一些实施方案中，R6为烷基，诸如甲基。
在式(IV)的一些实施方案中，R7为烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。在一些实施方案中，R7为
Figure BDA0003650314700000281
在式(IV)的一些实施方案中，R8为低级烷基，诸如甲基。
在式(IV)的一些实施方案中，R9为氢。
在式(IV)的一些实施方案中，B为O。在一些实施方案中，B为S。
式(IV)化合物的非限制性实例包括：(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-二氧桥3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
除非另有说明，否则本文描绘的结构意图包括所述结构的所有立体异构(例如，对映异构或非对映异构)形式，以及所述结构的所有几何或构象异构形式。例如，每个立体中心的R和S构型被考虑是本公开的一部分。因此，所提供的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则所提供的化合物的所有互变异构形式(吡唑、吡啶酮和烯醇等)均在本公开的范围内。
除了上文提及的化合物本身之外，本公开还涵盖这些化合物的药学上可接受的衍生物，以及包含一种或多种本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
在一些实施方案中，化合物以盐(例如，药学上可接受的盐)的形式提供和/或使用。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内、适合用于与人和/或低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏应答等等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。胺、羧酸和其他类型化合物的药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用方式并入本文。盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱或游离酸官能团与合适的试剂反应而单独制备，如下文一般性描述。例如，游离碱官能团可以与合适的酸反应。此外，当本公开的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括金属盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是碱性基团与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或者通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。在适当时，另外的药学上可接受的盐包括，使用抗衡离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
在一些实施方案中，化合物以药学上可接受的衍生物的形式提供和/或使用，包括但不限于药学上可接受的盐、酯、此类酯的盐或前药或者在向有需要的患者施用时能够直接或间接地提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残基的本发明的化合物的其他加合物或衍生物。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸(特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸)的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指在合理医学判断的范围内，适合用于与人和/或低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏应答等等，与合理的益处/风险比相称，并且对其预期用途有效的本公开的化合物的那些前药。术语“前药”是指例如通过血液中的水解或化合物的N-脱甲基化在体内快速转化以产生母体化合物(例如式(I)化合物)的化合物。透彻讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,A.C.S.Symposium Series的第14卷以及Edward B.Roche编,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中，所述参考文献均以引用方式并入本文。通过其他非限制性实例，本文中体现了式(I)-(IV)化合物的氨基甲酸酯和酰胺前药，诸如Rautio等人,2008,Nature Rev DrugDiscov 7:255-70；Jordan等人,2003,Bioorg Med Chem 10:2625-33；以及Hay等人,2003,JMed Chem 46:5533-45中讨论的那些。
本公开的化合物可通过式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物在不同条件下的结晶来制备，并且可以呈通式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的多晶型物之一或组合存在。例如，可通过以下方式鉴定和/或制备不同的多晶型物：使用不同的溶剂或溶剂的不同混合物以进行重结晶；通过在不同温度下执行结晶；或者通过使用各种冷却方式，其范围是在结晶期间从非常快至非常慢的冷却。多晶型物也可通过加热或熔化化合物，然后逐渐或快速冷却来获得。多晶型物的存在可通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其他技术来确定。因此，本公开涵盖所提供的化合物、它们的衍生物、它们的互变异构和几何异构形式、它们的立体异构体、它们的位置异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂合物和包含它们的药学上可接受的组合物。
药物组合物
如上所讨论的，本公开提供了可用于治疗炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的化合物。因此，在本公开的另一个方面，提供了用于治疗IBD的药物组合物，其包含本文所述的任何一种或多种化合物(或其前药、药学上可接受的盐或其他药学上可接受的衍生物)，并且任选地包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所提供的药物组合物是固体组合物，诸如片剂或胶囊。
如上所述，在一些实施方案中，本公开的用于治疗IBD的药物组合物另外包含药学上可接受的载体，如本文所用，其包括适合期望的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等等。Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了与本公开的化合物不相容(诸如通过产生任何不期望的生物效应或另外以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用)的任何常规的载体介质外，载体的用途考虑在本公开的范围内。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如椰子油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，诸如像水或其他溶剂、溶解剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生(花生)油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可注射制备剂(例如无菌可注射水性或油性混悬液)可根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制备剂也可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，呈1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)用于制备可注射制剂。
可注射制剂可以例如通过滤过细菌滞留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常期望减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液来完成。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，溶解速率继而可取决于晶体大小和晶形。替代地，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。可注射长效(depot)形式通过在可生物降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制得。根据药物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。
用于直肠施用的组合物优选地是可以通过将本公开的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物任选与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可任选地使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等等的赋形剂来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和包壳(诸如肠溶衣和制药领域中众所周知的其他包衣)来制备。它们可任选地含有遮光剂。在一些实施方案中，固体剂型包含控释包衣，使得例如它们仅或优先在肠道的某一部分(诸如结肠)中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照正常操作，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，片剂润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物可以与一种或多种剂共沉淀，诸如甘露糖醇、甘露糖醇和乳糖酸的组合、甘露糖醇和葡萄糖酸的组合、甘露糖醇和甲磺酸的组合、微晶纤维素和油酸的组合或预糊化淀粉和油酸的组合。有助于制备所提供的化合物的制剂的一种或多种剂的前述实例仅是例示性和非限制性的。
在一些实施方案中，本公开涵盖以下认识，即可能期望将所提供的化合物递送至结肠以用于治疗IBD。例如，在一些实施方案中，所提供的化合物被配制成控制化合物的释放，使得治疗有效量被递送至结肠。在一些实施方案中，所提供的化合物被配制为口服控释组合物。在一些实施方案中，所提供的化合物被配制为栓剂。不希望受理论束缚，本公开认识到提供本文公开的具有低口服生物利用度的化合物的组合物可能比提供具有高口服生物利用度的化合物的组合物更适合将所述化合物递送至结肠。
用于结肠靶向药物递送的各种策略在本领域中是已知的。参见例如Amidon,S.等人,AAPS PharmSciTech,第16卷,第4期,2015年8月,第731-741页；Philip,A.K.和Philip,B.Oman Med.J.2010,第25卷,第2期,第70-78页；Kotla,N.G.等人,Int.J.Nanomedicine,2016:11,1089-1095，所述参考文献各自以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，本公开提供了一种包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的固体剂型。在一些实施方案中，固体剂型是胶囊或片剂。
在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物和载体、赋形剂或稀释剂，其中所述药物组合物在向受试者施用时将特定量(例如，治疗有效量)的化合物释放至结肠。在一些实施方案中，相对于药物组合物中的化合物的总量，所提供的药物组合物将>95％、>90％、>85％、>80％、>75％、>70％、>65％、>60％、>55％、>50％、>45％、>40％、>35％、>30％、>25％或>20％的化合物递送至结肠。递送至结肠的化合物的量可以通过本领域已知的任何合适的方法来确定。例如，结肠中的药物吸收可以使用结肠镜检查和插管法和/或以γ闪烁扫描法监测。参见例如Philip,A.K.和Philip,B.Oman Med.J.2010,第25卷,第2期,第70-78页。
不希望受理论束缚，本公开内容还涵盖以下认识，即可能期望口服施用所提供的化合物(例如，以提供高口服生物利用度的方式)以用于治疗IBD。在一些实施方案中，所提供的药物组合物在向受试者施用时实现大于约5％、大于约10％、大于约15％或大于约20％的口服生物利用度。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含所提供的化合物与适当的局部乳膏基料的组合。在一些这样的实施方案中，乳膏组合物包含约5重量％至约75重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，乳膏组合物包含约7.5重量％至约50重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，乳膏组合物包含约10重量％至约35重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，乳膏组合物包含约15重量％至约25重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，本文所述的乳膏组合物可以直接应用于结肠内的解剖组织。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含所提供的化合物与适当的局部凝胶基料的组合。在一些实施方案中，凝胶组合物包含约5重量％至约75重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，凝胶组合物包含约7.5重量％至约50重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，凝胶组合物包含约10重量％至约35重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，凝胶组合物包含约15重量％至约25重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，本文所述的凝胶组合物可以直接应用于结肠内的解剖组织。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含所提供的化合物与适当的局部洗剂基料的组合。在一些实施方案中，洗剂组合物包含约5重量％至约75重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，洗剂组合物包含约7.5重量％至约50重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，洗剂组合物包含约10重量％至约35重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，洗剂组合物包含约15重量％至约25重量％的所提供的组合物。在一些实施方案中，本文所述的洗剂组合物可以直接应用于结肠内的解剖组织。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含所提供的化合物与适当的局部泡沫基料的组合。在一些实施方案中，泡沫组合物包含约5重量％至约75重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，泡沫组合物包含约7.5重量％至约50重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，泡沫组合物包含约10重量％至约35重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，泡沫组合物包含约15重量％至约25重量％的所提供的化合物。在一些实施方案中，本文所述的泡沫组合物可以直接应用于结肠内的解剖组织。
在一些实施方案中，本公开还提供了包含所提供的化合物的栓剂组合物。栓剂通常作为分配各种活性成分或药物的手段向直肠施用。栓剂被制成各种形状(包括卵形、球状、圆锥形和子弹形)和各种大小。栓剂的重量通常在1克至5克的范围内。栓剂可以是由合适的栓剂基料材料和活性成分或药物的混合物组成的固体主体。替代地，栓剂可以被制成具有封闭非固体活性成分或药物的栓剂基料材料的固体外壁。通常，选择栓剂基料材料使得它们在暴露于阴道或直肠(即直肠管或肛管)的水分(例如，体液)和/或热(例如，体温)时溶解或融化，从而将活性成分或药物释放到体内。合适的栓剂基料材料包括油质(脂肪)基料材料(诸如可可脂、可可豆油和合成甘油三酯)或水溶性或水混溶性基料材料(诸如甘油化明胶和聚乙二醇(PEG)聚合物)。优选的是，基料材料是无毒、无刺激、惰性并且生物相容的。适合用于本公开的方面的栓剂可以根据用于制备栓剂的常规方法(包括压塑模制和熔合模制)以各种方式制备。
在一些实施方案中，本公开提供了例如用于直肠施用的包含所提供的化合物的灌肠剂组合物。灌肠剂组合物可以由所提供的化合物和合适的液体载体(例如，水性缓冲液或盐水)制备。灌肠剂组合物还可包含另外的成分，诸如抗氧化剂和/或防腐剂。
本公开还涵盖所提供化合物的药学上可接受的局部制剂，诸如本文所述的局部乳膏、凝胶、洗剂和泡沫。如本文所用，术语“药学上可接受的局部制剂”意指药学上可接受用于通过向表皮应用制剂来施用本公开的化合物的任何制剂。在本公开的一些实施方案中，局部制剂包含载体体系。药学上有效的载体包括但不限于溶剂(例如醇、聚醇、水)、乳膏、洗剂、膏剂、油、膏药、脂质体、散剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低渗或缓冲盐水)或本领域中已知的用于局部施用药物的任何其他载体。本领域已知的载体的更完整的列表由作为本领域的标准的参考文本提供，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,1980和第17版,1985，二者均由Mack Publishing Company,Easton,Pa.出版，所述参考文献的公开内容以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，本公开的局部制剂可包含赋形剂。本领域中已知的任何药学上可接受的赋形剂可用于制备所提供的药学上可接受的局部制剂。可以包括在本公开的局部制剂中的赋形剂的实例包括但不限于防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、其他渗透剂、皮肤保护剂、表面活性剂和推进剂和/或与活性剂组合使用的另外的治疗剂。合适的防腐剂包括但不限于醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂(如EDTA和柠檬酸)。合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。适合与本公开一起使用的缓冲剂包括但不限于柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲液。合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可以用于本公开的局部制剂中的合适的皮肤保护剂包括但不限于维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲基硅油、甘油、凡士林和氧化锌。
在一些实施方案中，所提供的组合物可呈膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷剂、吸入剂或药贴的形式。在一些实施方案中，所提供的制剂是乳膏，其还可含有饱和或不饱和脂肪酸，诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇。在一些实施方案中，所提供的乳膏制剂还包含硬脂酸。本公开的乳膏还可含有非离子型表面活性剂，例如硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxy-40-stearate)。在一些实施方案中，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和提供本文所述的组合物可能需要的任何所需防腐剂或缓冲液混合。
还应当理解，可以在组合疗法中配制和/或采用所提供的化合物和药物组合物，即，化合物和药物组合物可以与一种或多种其他期望的治疗剂或医疗程序一起配制和/或与其同时、在其之前或在其之后施用。用于组合方案中的疗法(例如，治疗剂和/或程序)的特定组合将考虑到期望治疗剂和/或程序的相容性以及待实现的期望治疗效果。还应当理解，所采用的疗法可针对相同病症实现期望的效果(例如，所提供的化合物可与另一种抗炎剂同时施用)，或者它们可实现不同效果(例如，控制任何不良效果)。在一些实施方案中，所提供的组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。替代地，本公开的化合物可与一种或多种其他治疗剂的施用组合向有需要的患者施用。例如，用于与本公开的化合物联合施用或包含在药物组合物中的其他治疗剂可以是治疗相同或相关适应症的获批准的剂，或者它可以是正在接受美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)的批准、最终获得治疗与IBD相关的任何病症的批准的许多剂中的任一种。
在一些实施方案中，本文涵盖所提供的化合物与可用于治疗IBD的任何一种或多种剂的共制剂。在非限制性实例中，本公开的一种或多种化合物可与至少一种细胞因子抑制剂、生长因子或其他生物制剂(诸如干扰素，例如α干扰素)或与另一种小分子化合物一起配制。可与本公开的化合物在治疗上组合的药剂的非限制性实例包括：抗病毒剂和抗纤维化剂，诸如干扰素α、干扰素α和利巴韦林(ribavirin)的组合、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)和干扰素γ；抗凝剂，诸如肝素和华法林(warfarin)；抗血小板药物，例如阿司匹林(aspirin)、噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)；其他涉及再生的生长因子，例如VEGF和FGF以及这些生长因子的模拟物；抗凋亡剂；以及运动性和形态发生剂(motility and morphogenic agent)。在一些实施方案中，本公开的的药物组合物还包含一种或多种另外的治疗活性成分(例如，抗炎性和/或姑息性)。出于本发明的目的，术语“姑息性”是指集中于缓解疾病的症状和/或治疗方案的副作用但不能治愈的治疗。例如，姑息性治疗涵盖止痛药、止吐药物以及抗晕(anti-sickness)药物。
施用
如上所述，本公开提供了用于治疗IBD的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。应当理解，根据本公开的方法，化合物和组合物可使用对治疗IBD有效的任何量和任何施用途径来施用。在一些实施方案中，所提供化合物的治疗有效量是足以调节纤维化和/或调节炎症和/或表现出治疗效果的量。所需的精确量将因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定治疗剂、它的模式和/或施用途径等等。
本公开的组合物优选被配制成便于施用并且剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用，表达“剂量单位形式”是指适合用于待治疗的患者的物理上离散的治疗剂单元。然而，应当理解，本公开的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。对任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
此外，在一些实施方案中，在以期望的剂量与适当的药学上可接受的载体配制之后，本文所述的药物组合物可以向人和其他动物以口服、直肠、胃肠外、腹膜内、皮下或任何其他有效施用途径施用。在一些实施方案中，基于受试者的体重，本公开的化合物可每天或每天一次或多次以约0.001mg/kg至约50mg/kg，优选地用于肠胃外施用的约0.1mg/kg至约10mg/kg，或优选地约1mg/kg至约50mg/kg，更优选地用于口服施用的约10mg/kg至约50mg/kg的剂量水平施用，以获得期望的治疗效果。还应当理解，小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量也可以向受试者施用。在一些实施方案中，化合物是口服或胃肠外施用的。如本文所述，在一些实施方案中，期望递送至结肠，其中化合物基本上被递送至结肠并且被最小程度地口服吸收。本公开还涵盖通过栓剂、泡沫、乳膏、凝胶或灌肠剂的直肠施用。
治疗药盒
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于方便且有效地实施根据本公开的方法的药盒。一般来讲，药物包装或药盒包括一个或多个容器，所述容器填充有本公开的药物组合物的一种或多种成分。在一些实施方案中，此类药盒特别适合于递送固体口服形式，诸如片剂或胶囊。在一些实施方案中，药盒包括多个单位剂量，并且还可包括具有按照其预期用途的顺序定向的剂量的卡片。如果需要，则可以例如以数字、字母或其他标记的形式或用日历插页(指定治疗时间表中可以施用剂量的天数)提供记忆辅助。替代地，可以包括以与药物组合物的剂量相似或不同的形式的安慰剂剂量或钙饮食补充剂，以提供其中每天服用剂量的药盒。任选地，与此类容器相伴的可以是由监管药物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的报告书，所述报告书反映了制造、使用或销售机构核准供人施用。
示例性实施方案
以下编号的实施方案虽然是非限制性的，但是例示了本公开的某些方面。
1.一种用于治疗炎性肠病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如下文式(I)中所述的化合物或其药物组合物：
Figure BDA0003650314700000421
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；
A为N或CH，其中一个A为氮；并且
B为O或S。
2.如实施方案1所述的方法，其中R2为氢。
3.如实施方案1所述的方法，其中R2为氨基甲酸酯前药部分或酰胺前药部分。
4.如实施方案1所述的方法，其中R3为氢。
5.如实施方案1所述的方法，其中R4为苯基。
6.如实施方案1所述的方法，其中R5为甲基。
7.如实施方案1所述的方法，其中R6为甲基。
8.如实施方案1所述的方法，其中R7为甲基哌嗪基甲基。
9.如实施方案1所述的方法，具有下文式(II)中的结构：
Figure BDA0003650314700000431
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
10.如实施方案9所述的方法，选自(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
11.如实施方案1所述的方法，具有下文式(III)中的结构：
Figure BDA0003650314700000441
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
12.如实施方案11所述的方法，选自
(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯。
13.如实施方案1所述的方法，具有下文式(IV)中的结构：
Figure BDA0003650314700000461
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1为-COOR5；
R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
B为O或S。
14.如实施方案13所述的方法，选自(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；和(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
15.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
16.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗改善所述受试者的体重。
17.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗改善所述受试者的腹泻。
18.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少所述受试者的发热。
19.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少所述受试者的疲劳。
20.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少所述受试者的腹痛。
21.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少所述受试者的排便。
22.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少所述受试者的绞痛。
23.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少所述受试者的血便。
24.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗改善所述受试者的食欲。
25.如实施方案1所述的方法，其中所述治疗减少结肠的结构损伤。
26.如实施方案15所述的方法，其中所述治疗改善患有克罗恩病的患者的克罗恩病活动指数。
27.如实施方案15所述的方法，其中所述治疗改善患有溃疡性结肠炎的受试者的Mayo评分。
28.如实施方案1所述的方法，其包括将有效量的所述式(I)化合物直接施用至结肠。
29.如实施方案28所述的方法，其中所述化合物口服施用并且基本上到达结肠。
30.如实施方案28所述的方法，其中所述化合物呈乳膏直接施用至结肠中或结肠上。
31.如实施方案28所述的方法，其中所述化合物呈凝胶直接施用至结肠上或结肠中。
32.如实施方案28所述的方法，其中所述化合物呈洗剂直接施用至结肠上或结肠中。
33.如实施方案28所述的方法，其中所述化合物呈泡沫直接施用至结肠上或结肠中。
34.如实施方案28所述的方法，其中所述化合物经由栓剂递送至结肠。
35.如实施方案34所述的方法，其中所述栓剂含有所述式(I)化合物并且所述栓剂在暴露于水分或热时溶解或融化。
36.如实施方案34所述的方法，其中所述栓剂由可生物降解的材料组成。
等效方案
以下的代表性实施例旨在帮助说明本公开，并且不旨在也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，根据本文件的全部内容(包括以下的实施例和对本文所引用的科学和专利文献的提及)，本发明的各种修改以及除如本文所示和所述的实施方案以外的许多另外的实施方案对于本领域的技术人员将变得明显。还应当理解，那些引用的参考文献的内容以引用方式并入本文以帮助说明现有技术。
以下实施例含有它的各种实施方案及其等效方案适用于本发明的实践的重要附加信息、例证和指导。
例证
实施例1
所提供的化合物的合成
本文所述的化合物的合成和纯化公开于PCT/US2013/23324中，其于2013年1月26日提交并于2013年8月1日作为WO2013/112959公开，并且以引用方式整体并入本文。
下文提供了示例性化合物(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(“化合物1”)的合成。
Figure BDA0003650314700000501
步骤1：在室温下，向2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]嘧啶-6-甲酸甲酯(1g,5.20mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液中加入将原苯甲酸三乙酯(3.40g,15.59mmol)并将混合物加热至回流3小时。蒸发反应混合物，并且使用二氯甲烷中的5％CH3OH作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物，得到呈橙色固体的(E)-1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.25(d,J＝12.1Hz,1H),8.04(d,J＝12.1Hz,1H),7.53-7.60(m,3H),7.38-7.45(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,3H),2.63(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：在室温下，向(E)-1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(2.6g,7.10mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(1.94g,7.43mmol)，并且将反应混合物加热至110℃并搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用哌啶(3mL)处理并搅拌30分钟。蒸发反应混合物，并且使用二氯甲烷中的5％CH3OH作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物，得到呈黄色固体的(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。MS(ES+):m/z541.1(MH+)。
本文所述的其他化合物可以使用相同的程序以及一般知识来制备，化合物包括但不限于：
(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；
(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯；和
(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
实施例2
炎性肠病模型：乙酸(AA)
乙酸诱导的结肠炎是IBD常见的实验动物模型。用乙酸治疗的动物发展出许多与人溃疡性结肠炎相同的病理和组织病理学特征。直肠施用乙酸会损伤粘膜上皮并诱导溃疡性结肠炎。乙酸诱导的结肠炎中发展的粘膜损害的严重程度取决于乙酸浓度和暴露时长。例如，将25％的乙酸(AA)注射到胃腔中造成的溃疡性损害比注射5％的乙酸大。已经报告了不同浓度的乙酸和不同的暴露时间在大鼠模型中诱导IBD。肠壁所有层的透壁坏死、肠组织的严重嗜中性粒细胞浸润、杯状细胞耗尽、浮肿和粘膜下溃疡是此模型的常见表现。还已经观察到血性腹泻、肠粘液减少、核酸(DNA和RNA)和总蛋白含量减少以及结肠重量和血管通透性增加。MPO活性和MDA水平升高，并且在乙酸诱导的结肠炎中，GSH、超氧化物歧化酶(SOD)和CAT的含量显著降低。在乙酸治疗的动物中，血清硝酸盐和乳酸脱氢酶、半胱天冬酶-3、促炎性介质iNOS、COX-2、IL-1、IL-6和TNF-α显著增加。乙酸诱导的结肠炎还与NF-κB、κB抑制剂(IκB)和IκB激酶表达的变化有关。
所有研究均按照批准的实验动物使用与管理委员会(IACUC)方案进行。所有研究程序均由有资格的人员进行，并且根据批准的IACUC方案和标准操作程序。最终研究报告中报告的所有数据由研究人员或研究负责人审查。
在异氟烷麻醉下，通过直肠灌肠，将雄性CD-1小鼠输注150μL体积的盐水中的4％AA。假手术组(n＝6)接受等体积的盐水。在72小时的AA(或假手术)输注后，处死几只小鼠以证明显著的AA诱导的IBD病变，包括体重减轻(图1A)、结肠重量增加(图1B)、结肠长度减少(图1C)和总形态结肠损伤增加(图1D)。
然后将其余的AA治疗的小鼠(每组n＝9)随机分配至以50mg/kg的媒介物和/或化合物1治疗，PO(口服)，BID(每天两次)持续三天。与媒介物队列相比，化合物1治疗通过减少粘膜壁厚度和保留和隐窝/绒毛结构(图2C、图2D和图2E)而显著减轻结肠长度的减少(图2A)、总形态结肠损伤(图2B)和组织病理学结肠损伤。
实施例3
炎性肠病模型：2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)
结肠内施用TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)/乙醇诱导严重的疾病，其特征是在第一周内出现血性腹泻和体重急剧下降，结肠损伤评分增加(Mateus,V.等人,Clin.Exp.Gastroenterol.2018；11:325-334)。TNBS诱导的结肠炎是急性结肠炎和早期IBD的特征，是啮齿动物中常用的与人类克罗恩病共有显著性质的动物模型。此模型的优点包括再现性和技术简单性(Filipescu,I.E.等人,PLoS One 2018年8月23日；13(8):e0202929)。使用TNBS诱导的结肠炎对于阐明介导疾病免疫发病机制的机制非常宝贵。TNBS诱导的结肠炎是评估具有潜在治疗效果的化合物(诸如抗TNFα、皮质类固醇、天然化合物和传统药物)的经过充分验证的动物模型(Mateus 2018；Filipescu 2018；Wirtz,S.等人,Nat.Protoc.2017年7月；12(7):1295-1309)。因此，在充分建立的TNBS诱导的IBD/急性结肠炎模型中测试了化合物1。
在此IBD模型中，使用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导疾病。炎性肠病(IBD)/急性结肠炎模型在来自Charles River Laboratories(CRL)的体重30-35克的雄性CD-1小鼠中进行。从供应商处收到后，在动物设施标准操作程序后至少5天使动物适应动物设施。所有动物都喂食正常的食物，可以随意饮水，并且饲养在动物设施的单间内，所述单间具有12:12小时的明暗循环和独立的通风、温度和湿度控制。
将化合物1以0.9mg/mL、2.7mg/mL和8.1mg/mL溶解在蒸馏水中，并经由口服管饲将200μL施用至每只小鼠中。
所使用的其他试剂包括：2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)(Sigma，目录号P2297)、10％中性缓冲福尔马林(formalin)、F4/80抗体(Cl:A3-1(MCA497)Bio-Rad)、MPO轻链抗体(C-3)：sc-390109，抗大鼠二抗(sigma-目录号AP136P)、抗小鼠免疫球蛋白(Sigma)、稳定的二氨基联苯胺(DAB-目录号：750118)、过氧化氢(H2O2)、BSA、PBS和Triton X-100。
将雄性CD-1小鼠饥饿处理过夜。然后，在异氟烷麻醉下，经由直肠灌肠，将小鼠(n＝33)输注100μL体积的50％乙醇中的5％TNBS(2mg/小鼠)。假手术组(n＝6)接受等体积的50％乙醇。在TNBS(或假手术)输注后72小时(3天)，处死几只小鼠(n＝5)以证明显著的TNBS诱导的结肠炎症和病变，包括与假手术组(n＝2)相比，体重减轻(图4A)、结肠长度减少(图4B和图4D)和结肠总形态宏观损伤评分增加(图4C)。将其余的假手术小鼠(n＝4)和TNBS小鼠(n＝7/组)随机分配至以5mg/kg、15mg/kg和45mg/kg的媒介物或化合物1治疗，PO，BID持续4天。
在化合物1或媒介物治疗4天后，处死小鼠。记录体重(图5)、结肠长度(图6和图8)、结肠重量(图7)和总形态评分/疾病严重程度评分(图9；正常＝0和严重＝4)。收集血液/血清。将结肠的中间和远侧部分固定在10％中性缓冲福尔马林中，并且将结肠的近侧部分在液氮中快速冷冻，并在-80℃下储存直至使用。
组织学评分。在福尔马林中固定过夜后，将组织脱水(梯度醇(graded alcohol))并透明化(cleared)(二甲苯)，之后包埋于石蜡中。切割组织切片并用苏木精和伊红(H&E)染色并以盲法方式评分(图10)。组织学评分基于如已公布的半定量评分系统(LabInvest.1993年8月；69(2):238-49)。排序如下：正常的粘膜结构的破坏程度(0，正常；1、2和3分别为轻度、中度和广泛损伤)；细胞浸润的存在和程度(0，正常；1、2和3分别为轻度、中度和透壁浸润)；肌肉增厚的程度(0，正常；1、2和3分别为轻度、中度和广泛增厚)；隐窝损伤/杯状细胞耗尽(0，无损失，1、2、3分别为杯状细胞的轻度、中度和广泛损失)(图11)。将每个特征的评分相加，最大可能的结肠损伤分数为12(图12)。
阿尔新蓝/固红染色。将福尔马林固定、石蜡包埋的结肠组织切片用于阿尔新蓝染色，以评估隐窝损伤/杯状细胞损失。对于阿尔新蓝染色，将切片在pH 2.5的3％乙酸中的1％阿尔新蓝孵育30分钟，并且在0.1％核固红中孵育10秒。染色后，将切片在乙醇中脱水，用二甲苯透明化并且用CytosealTM 60封片(mounted)。在尼康显微镜上拍摄图像。具有杯状形态的阿尔新蓝阳性细胞是定向良好的结肠横截面(图13)。杯状细胞的数量和成熟度，以及粘液的含量、细胞浸润的强度和它们的特征通过组织学评估来确定。进行Bioquant图像分析以量化每个切片和每个组的蓝色染色的杯状细胞，以评价统计显著性(图14和图15)。
MPO和F4/80的免疫组织化学(IHC)染色。将结肠组织固定在4.0％缓冲多聚甲醛中，包埋于石蜡中并切成5μm厚的片。将内源性过氧化物酶用甲醇中的3.0％过氧化氢淬灭30分钟。将切片用PBS中的3.0％牛血清白蛋白(BSA)进一步封闭，暴露于0.5％Triton X-1001小时以减少非特异性抗体结合，并且与大鼠抗小鼠小鼠F4/80抗体(Cl:A3-1(MCA497)Bio-Rad)和小鼠MPO轻链抗体(C-3)：sc-390109,SantaCruz)一起在4℃下孵育过夜。将切片用PBS洗涤三次，与针对F4/80的HRP缀合的抗大鼠二抗(Sigma-目录号AP136P)和针对MPO的抗小鼠免疫球蛋白(Sigma目录号AP130P)一起孵育1小时，然后用1x PBS洗涤3次。然后，将切片与稳定的二氨基联苯胺(DAB，Invitrogen目录号：750118)一起孵育2-3分钟以获得干净的染色。然后将切片用PBS洗涤并用苏木精复染。在用一系列递增浓度的乙醇洗涤脱水后，将切片用中性胶封片。对治疗不知情的研究人员使用配备有计算机的尼康显微镜拍摄了10倍放大图像的随机场(图16和图19)。使用Bioquant图像分析软件程序(Nashville,TN)对每个切片的阳性染色面积和总组织面积进行量化。阳性染色结果表达为每个IHC染色的组织面积的百分比(图17、图18、图20和图21)。
结果表达为平均值±SEM/组。将非配对T测试用于统计显著性。当p<0.05时，结果被认为是显著的。
结果。预治疗总形态观察结果。TNBS(或假手术)输注三天后，处死一组小鼠(n＝5)以评价TNBS诱导的对总体动物健康和结肠的影响。将假手术注射的动物(n＝2)用作对照。如图4所示，如通过结肠损伤评分(图4C)所确定的，发现TNBS降低体重(图4A)、减少结肠长度(图4B、图4D)并诱导结肠损伤。如文献(PPAR Res.2018:6079101)中所述确定疾病严重程度评分DAI。简而言之，由两名独立的观察人员基于体重减轻、结肠外观、粪便稠度和直肠出血的总形态观察结果分配评分0(正常)-4(严重)。
总体而言，在TNBS施用后三天，并且在将动物随机分配至媒介物或化合物1治疗组之前，观察到显著的TNBS诱导的结肠损伤。
结肠总形态终点。将动物用媒介物或化合物1(5mg/kg、15mg/kg和45mg/kg，BID，PO)治疗4天，然后处死动物。将动物称重，收集结肠以及结肠重量和长度(图5、图6、图7和图8)。如前所述，对总体疾病严重程度进行评分(图9)。以15mg/kg和45mg/kg BID的化合物1治疗显著恢复了体重、结肠重量和结肠长度。以15mg/kg和45mg/kg，疾病严重程度指数也有明显改善。
结肠组织学。H&E染色的结肠组织切片(代表性切片在图10中示出)由两名独立的观察人员使用先前公布的系统(Lab Invest.1993年8月；69(2):238-49)针对以下参数进行评分：结肠结构(正常，0-严重隐窝变形伴有整个隐窝损失，3)；炎性细胞浸润的程度(正常，0-致密炎性浸润，3)；肌肉增厚(正常，0-存在明显的肌肉增厚，3)；隐窝损伤/和杯状细胞损失(0-3)。每个单独评分的组织学损伤评分在图11中示出。复合/总组织学损伤评分是每个单独评分的总和并且在12中示出。组织学评分显示，与预治疗和媒介物治疗的动物相比，以15mg/kg和45mg/kg的化合物1治疗明显改善了结肠组织学。
隐窝结构/杯状细胞。将结肠组织切片用阿尔新蓝染色，以评价隐窝结构/杯状细胞(代表性切片在图13中示出)。量化阿尔新蓝染色的程度以确定隐窝损伤和杯状细胞损失(图14和图15)。与预治疗和媒介物治疗的动物相比，以15mg/kg和45mg/kg的化合物1治疗显著减少了TNBS诱导的杯状细胞损失(图14和图15)。
细胞浸润标志物绿过氧物酶(MPO)和F4/80。绿过氧物酶(MPO)在噬中性粒细胞中大量表达，而F4/80表达仅限于嗜酸性粒细胞。因此，这些标志物的染色指示炎症。对结肠组织进行染色并量化MPO(代表性切片在图16中示出；定量在图17和图18中示出)和F4/80(代表性切片在图19中示出；定量在图20和图21中示出)的强度。MPO染色的结肠组织的定量分析(图17和图18Error！Reference source not found.)显示，与用TNBS+媒介物治疗的动物相比，以5mg/kg和更高浓度的化合物1治疗显著降低了MPO染色。F4/80染色的结肠组织的定量分析显示，与TNBS+媒介物治疗的动物相比，以15mg/kg和更高浓度的测试化合物治疗显著降低了F4/80染色(图20和图21)。
实施例4
炎性肠病模型：葡聚糖硫酸钠(DSS)
DSS是一种硫酸化聚合物，其改变紧密连接蛋白，导致肠屏障的破坏，并且对上皮细胞有毒。在DSS诱导的动物IBD模型中获得的结果已帮助了解IBD的发病机制并筛选潜在的治疗剂。DSS诱导的IBD简单且可再现，并且导致类似于溃疡性结肠炎的那些的症状。IBD的急性、慢性或再发症状的发展是剂量依赖性的，并且DSS的分子量不仅在诱导结肠炎方面是关键的，而且在诱导位置方面也是关键的。例如，比较研究发现，用5kDa和40kDa DSS而不是500kDa治疗的动物发展出结肠炎，并且在施用40kDa后，下部结肠发展出严重结肠炎，而在施用5kDa后，盲肠和上部结肠发展出轻度结肠炎。在一些动物模型中，使用各种DSS剂量和持续时间来诱导IBD。施用DSS后，动物通常发展出结肠炎，伴有体重减轻和严重的血性腹泻。DSS结肠炎的特征在于粘膜溃疡、白细胞浸润、肠隐窝变形和上皮增生。
据信，DSS结肠炎导致上皮细胞损伤并增加肠粘膜对大分子的通透性。DSS结肠炎伴随着肠道菌群失调，并且与先天性和适应性淋巴元件的刺激以及促炎性细胞因子和趋化因子的分泌有关。在DSS治疗的动物中，派尔集合淋巴结(Peyer's patch)中的CD3+T淋巴细胞、肠系膜淋巴结中的自然杀伤(NK)和B淋巴细胞以及上皮内淋巴细胞中的NK CD8-细胞的百分比升高。DSS治疗后，T辅助细胞和细胞毒性T细胞对P-选择素糖蛋白配体1、白细胞功能相关抗原1和C-C趋化因子受体9型的表达也增加。暴露于DSS后，组织细胞因子和趋化因子水平，包括白介素(IL)-1、IL-1、IL-6、IL-17、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-1(eotaxin-1)、单核细胞化学吸引蛋白(monocytechemoattractant protein)1、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1和MIP-1也发生变化。氧化还原状态也受到干扰，如通过GSH和过氧化氢酶(CAT)减少以及反应性氧物质(ROS)、丙二醛(MDA)、一氧化氮和绿过氧物酶(MPO)增加所示。核因子-κB(NF-κB)通路的激活已经与DSS诱导的结肠炎的发病机制有关，并且DSS通过调节B细胞淋巴瘤(Bcl)-2和Bcl-2相关X蛋白(Bax)凋亡因子和受体相互作用蛋白3、混合谱系激酶结构域样蛋白和半胱天冬酶-8坏死因子来诱导细胞死亡信号传导。已经报告了在IBD中发生由细胞死亡增加导致的肠炎症。
向成年雄性CD-1小鼠喂食饮用水中的3％DSS持续5天，交替进行正常饮用水5天的循环，并在4周内继续总共3个DSS循环。此模型已经建立成诱导慢性结肠炎/IBD。在DSS后72小时，施用媒介物(n＝10/组)或化合物1(50mg/kg，PO，BID)并继续治疗4周，然后处死所有小鼠。包括了饮用水正常的小组(n＝6)作为假手术对照。评估了总形态学和组织病理学终点。此外，对来自所有组的中部结肠的组织(100mg)进行羟脯氨酸测定，以进行作为纤维化终点的胶原蛋白估计。
DSS-媒介物队列的结肠长度最短；与DSS-媒介物队列相比，DSS-化合物1队列的结肠长度显著增加(图22A和图22B)。化合物1治疗降低了关于外观、炎症和直肠出血的宏观结肠损伤评分，降低了基于隐窝损伤、上皮侵蚀和炎性细胞浸润的结肠羟脯氨酸(图22D)和组织病理学损伤评分，如在H&E染色的结肠切片中所见(图22C、图22E和图22F)。这些结果表明，化合物1可以防止炎症诱导的纤维化的进展。
实施例5
炎性肠病模型：2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)
使用如实施例3中所述的用于IBD的相同TNBS小鼠模型，用50mg/kg剂量的化合物1进行实验，如下所述。
在异氟烷麻醉下，通过直肠灌肠，将雄性CD-1小鼠输注150μL体积的45％乙醇和5％PBS中的TNBS(2mg/小鼠)。假手术组(n＝6)接受等体积的45％乙醇和PBS混合物。在TNBS(或假手术)输注后72小时，处死几只小鼠以证明显著的TNBS诱导的IBD病变，包括体重减轻(图24A)、结肠长度减少(图24B)和结肠损伤增加(图24C)。
将其余的TNBS小鼠(n＝12/组)随机分配至以50mg/kg的媒介物或化合物1，PO，BID持续3天。与媒介物队列相比，用化合物1的延迟治疗显著降低了死亡率(图3)，恢复了结肠长度(图25A和图25B)，降低了结肠损伤评分(图25C)，保持了对隐窝/绒毛的杯状细胞的阿尔新蓝染色所呈现的结肠结构(图25D和图25E)并且降低了结肠组织病理学评分(图25F)。
与对IBD患者的观察结果一致，在TNBS诱导的结肠炎模型中，白介素-1α、TNFα和PDGF的血清水平升高。化合物1治疗显著阻断了TNBS诱导的血清细胞因子增加(图26)。
尽管本文已经说明并描述了本发明的某些特征，但本领域的普通技术人员现在将能够做出许多修改、替代、改变和等效方案。因此，应当了解，所附权利要求书旨在涵盖本发明实际精神内的所有此类修改和改变。

Claims (33)

1.一种用于治疗炎性肠病的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)化合物：
Figure FDA0003650314690000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-COOR5；
R2为H；
R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
R5为低级烷基；
R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
R8和R9独立地为H或低级烷基；
A为N或CH，其中一个A为氮；并且
B为O或S。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0003650314690000021
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0003650314690000022
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA0003650314690000023
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R2为氢。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R3为氢。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R4为任选地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代的苯基。
8.如权利要求7所述的方法，其中R4为被NR6COR7取代的苯基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R5为甲基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R6为甲基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中R7为
Figure FDA0003650314690000031
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中B为O。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(2-(1,1-二氧桥硫代吗啉代)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)-3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患或易患溃疡性结肠炎。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患或易患克罗恩病。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述化合物作为药物组合物施用。
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