CN114555082B - 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物 - Google Patents
包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114555082B CN114555082B CN202080054022.XA CN202080054022A CN114555082B CN 114555082 B CN114555082 B CN 114555082B CN 202080054022 A CN202080054022 A CN 202080054022A CN 114555082 B CN114555082 B CN 114555082B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium bicarbonate
- esomeprazole
- tablet
- administration
- coating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 158
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 title claims abstract description 79
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 79
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 title claims description 68
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 title claims description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 51
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 claims 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 63
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- VEVZQDGATGBLIC-OXLUMUBXSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C VEVZQDGATGBLIC-OXLUMUBXSA-N 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 6
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027423 Metabolic alkalosis Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- -1 etc.) Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940112641 nexium Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物。具体地，涉及如下的稳定性得到改善的药剂学组合物，即，包含低含量的碳酸氢钠，具备优秀的溶出率及生物利用率，减少了因高含量的碳酸氢钠引起的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物。具体地，涉及如下的稳定性得到改善的药剂学组合物，即，包含低含量的碳酸氢钠，具备优秀的溶出率及生物利用率，减少了因高含量的碳酸氢钠引起的副作用。
背景技术
奥美拉唑(omeprazole)的化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。奥美拉唑存在两个异构体，即，R-异构体及S-异构体。与R-异构体相比，S-异构体在治疗效果及副作用方面尤为优秀。上述S-异构体为(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，通常被称作埃索美拉唑(esomeprazole)。
埃索美拉唑为用于治疗消化不良、消化性溃疡疾病(peptic ulcer disease)、胃食管返流病(gastroesophageal reflux disease)以及佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等的代表性的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor；PPI)。
在奥美拉唑方面，尤其，埃索美拉唑在酸性介质及中性介质中易分解或易变形这在本领域中广为人知，更具体地，在pH值达到3以下的水溶液中，埃索美拉唑的分解半衰期不足10分钟。因此，埃索美拉唑的分解将由酸性化合物促进，还受水分、热量、有机溶剂以及光的影响。
因此，存在很多与稳定的埃索美拉唑制剂相关的需求，为了解决稳定性问题，在韩国专利第384960号中公开了如下的方法，即，在制备包含埃索美拉唑镁盐的小丸后，对其进行肠溶包衣，之后通过添加赋形剂来实现配制片剂。通过上述方法制备的制剂当前以商品名耐信(Nexium)在市场上销售。
但是，耐信等肠溶包衣片不会在胃里立即发生吸收，而是在肠内溶解及吸收，这种设计并不适合治疗胃酸相关疾病等需在给药后立即产生治疗效果的疾病。
在韩国专利第1104349号中公开了通过由氧化镁和聚维酮制备固体分散体剂形来改善奥美拉唑的稳定性及物性方面的问题点的肠溶包衣片及胶囊剂。
在韩国专利公报第10-1996-0003605号中公开了如下的方法，即，将奥美拉唑作为有效成分，将β-环糊精及氢氧化钠作为稳定化成分，从而制备固体分散体剂形。但是，在上述专利中所记述的发明存在使用了对人体有害的氢氧化钠的问题。由于制备固体分散体的过程包括将作为有效成分的奥美拉唑溶解在溶剂的过程，在这过程中，为使奥美拉唑实现稳定化，需要氢氧化钠等的特殊稳定剂。
为了解决这种问题，在韩国专利第679767号中公开了对奥美拉唑使用碳酸氢钠(sodium bicarbonate)等缓冲剂的方法。
但是，在使用大量的碳酸氢钠的情况下，有降低奥美拉唑的功效并引起副作用的缺点。具体地，在碳酸氢钠大量给药的情况下，有可能会因胃部膨胀而加重危重患者的痛苦，碳酸氢钠的吸收有可能引起打嗝，打嗝将引起胃酸向上移动，有可能恶化胃食管反流病。并且，有高血压或心衰竭等症状的患者需抑制有可能引起高血压症状的钠(sodium)的摄入，对于有这种症状的患者而言，碳酸氢钠的大量给药并不合适。并且，对于有多种综合征的患者而言，碳酸氢钠的大量给药存在造成代谢性碱中毒的危险。并且，改变胃和尿中pH的缓冲剂可对药物吸收、分布及代谢过程造成影响，因而在一同使用大量碳酸氢钠和奥美拉唑方面，存在很多注意点。
现有技术文献
专利文献
现有文献1：韩国授权专利第384960号
现有文献2：韩国授权专利第1104349号
现有文献3：韩国公开专利公报第10-1996-0003605号
现有文献4：韩国授权专利第679767号
发明内容
要解决的问题
为了在低pH水平下实现不稳定的奥美拉唑的稳定，本发明人开发了包含碳酸氢钠的制剂。为了解决之前内容中的为了使胃中pH值上升而需使用大量碳酸氢钠的问题，开发了使用低含量碳酸氢钠并具有优秀的溶出率及生物利用率的药剂学组合物，从而完成了本发明。
解决问题的方案
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的稳定性得到改善的药剂学组合物。
奥美拉唑的对映体可以为S-异构体或R-异构体，但优选为作为S-异构体的埃索美拉唑。
本发明的“药剂学上可接受的盐”可以是钠、钾、钙、镁、锌、锂等金属盐或铵盐等，但并不限定于此。其中，优选为镁盐。
上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐可以为其溶剂化物，溶剂化物包含一水合物、二水合物、三水合物等水合物，可以为非结晶形或结晶形。
相对于1重量的奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的奥美拉唑，本发明的药剂学组合物可包含15重量至50重量的碳酸氢钠，优选地，可包含20重量至40重量。
本发明涉及如下的药剂学组合物，即，包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，按奥美拉唑重量基准，包含20mg或40mg的上述奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐，包含600mg至1000mg的碳酸氢钠。
当碳酸氢钠的含量达到600mg以上时，可通过使胃液的pH达到中性环境，来抑制奥美拉唑的分解等，当碳酸氢钠的含量达到1000mg以上时，胃液的pH几乎没有变化。
优选地，上述碳酸氢钠的含量可达到700mg至900mg，更优选地，可达到800mg。
本发明涉及如下的药剂学组合物，即，包含埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，在此情况下，以埃索美拉唑重量为基准，包含40mg的上述埃索美拉唑，包含800mg的上述碳酸氢钠，当上述药剂学组合物给药时，上述埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐的血药浓度达峰时间为1个小时。上述埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐可呈小丸或颗粒的形态。上述小丸或颗粒可有包衣剂包衣而成。
当本发明的组合物单次给药时，上述埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐的血药浓度达峰时间可以为1.5个小时以内。优选地，可以为1个小时以内。
当本发明的组合物反复给药时，上述埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐的血药浓度达峰时间可以为1.25个小时以内。优选地，可以为1个小时以内。
在本发明中，“小丸”可通过向球形白糖喷洒包含活性成分或赋形剂的包衣液来进行制备。
在本发明中，“颗粒”可通过使用将结合液用在其中的湿式颗粒法或未使用结合液的干式颗粒法制备。
优选地，上述埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐为埃索美拉唑镁盐，更优选为埃索美拉唑镁盐三水合物。
本发明的组合物中所包含的碳酸氢钠能够以湿式颗粒的形态存在。
当本发明的组合物给药时，相比于给药前24小时期间的胃内pH维持4以下的时间，给药后的24小时期间的胃内pH维持4以下的时间可减少50％以上。
在本发明的组合物的单次给药后，胃内pH可在50分钟内增加。并且，在本发明的组合物的反复给药后，胃内pH可在30分钟内增加。
本发明的组合物的口服给药后的24小时胃总酸度(integrated gastricacidity)减少率(％)达到80％以上。
本发明的组合物可通过剂形化来形成小丸、胶囊剂、片剂(包括单层片、双层片、内核片等)、颗粒剂等，但并不限定于此。优选地，本发明的剂形为片剂。
上述的本发明的制剂可通过该技术领域中公知的任意口服用固体制剂的制备方法来制备，具体地，可通过颗粒、小丸、胶囊或片剂的制备方法来制备。
具体地，本发明涉及上述药剂学制剂的制备方法，本发明包括：步骤(a)，用包含埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐的第一次包衣液来对芯进行包衣，从而制备第一次包衣物；步骤(b)，用包含包衣剂的第二次包衣液来对上述第一次包衣物进行包衣，从而制备第二次包衣物；步骤(c)，通过混合上述第二次包衣物和碳酸氢钠来获得混合物；步骤(d)，通过对上述混合物进行打片来获得裸片；以及步骤(e)，在用第三次包衣液来对上述裸片进行包衣后，通过干燥来获得包衣片。在一实施方式中，步骤(c)中的碳酸氢钠将在湿式颗粒化后与包衣物混合。在再一实施方式中，上述芯可以为球形白糖。
上述包衣剂可选自由聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
本发明还提供上述药剂学制剂的制备方法，本发明包括：步骤(a)，可通过对埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐进行湿式颗粒化或湿式颗粒化来获得颗粒物；步骤(b)，通过混合上述颗粒物和碳酸氢钠来获得混合物；步骤(c)，通过对上述混合物进行打片来获得裸片的步骤；以及步骤(d)，在用包衣液对上述裸片进行包衣后，通过干燥来获得包衣片。在一实施方式中，步骤(a)中的颗粒物可包含碳酸氢钠，在此情况下，相对于制剂中所包含的总碳酸氢钠重量，可包含0重量百分比至75重量百分比的碳酸氢钠，优选地，可包含50重量百分比以下，更优选地，可包含30重量百分比以下。
在一实施方式中，步骤(b)中的碳酸氢钠将在湿式颗粒化后与颗粒物混合。
发明的效果
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的稳定性得到改善的药剂学组合物。本发明的药剂学组合物的稳定性得到改善，可通过包含少量的碳酸氢钠来具有溶出率及生物利用率优秀、减少副作用的效果。并且，对于在对碳酸氢钠进行湿式颗粒化后与埃索美拉唑小丸或颗粒混合来制备的药剂学组合物而言，呈现出埃索美拉唑的溶出速度得到提升的效果。
附图说明
图1及图2示出根据试验例3来对试验药(40/800mg及40/900mg片剂)和对照药(耐信片)进行单次给药及反复给药时的埃索美拉唑的浓度。
图3及图4为示出在对碳酸氢钠进行湿式颗粒化后与埃索美拉唑小丸混合并打片的片剂以及单纯混合碳酸氢钠和埃索美拉唑小丸制备而成的片剂的埃索美拉唑溶出率的曲线图。
图5及图6示出根据试验例6来对试验药(40/800mg片剂)和对照药(耐信片(D02640mg))进行单次给药及反复给药时的24小时pH监测(monitoring)结果。
具体实施方式
以下，通过实施例进一步具体说明本发明。但是这些实施例仅用于帮助理解本发明，本发明的范围并不限定于以下实施例。
[实施例1]包含800mg的碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂的制备
通过以下方法制备了包含埃索美拉唑和碳酸氢钠的片剂。
1.第一次小丸包衣
在放入纯化水和羟丙基纤维素来进行溶解之后，放入精氨酸、二甲基硅油、埃索美拉唑镁三水合物(作为埃索美拉唑放入40mg)、氧化镁及滑石进行分散，从而调配了第一次包衣液。向流动层包衣机放入球形白糖并喷洒上述第一次包衣液，从而进行了第一次小丸包衣工序(第一次包衣物)。
2.第二次小丸包衣
向调配罐放入纯化水、聚乙烯醇、滑石、氧化钛、癸酸单己基甘油酯及月桂基硫酸钠进行分散，从而调配了第二次包衣液。向流动层包衣机放入上述第一次包衣物并喷洒第二次包衣液，从而进行了第二次小丸包衣工序(第二次包衣物)。
3.后混合(单纯混合法)
向混合器放入上述第二次包衣物并放入碳酸氢钠(800mg)。在此情况下，可根据水分含量来包含纯化水。其中，追加放入共聚维酮、交联聚维酮及富马酸硬脂酸钠并混合(最终混合物)。
4.打片
使用打片机对最终混合物进行了打片(裸片)。
5.第三次包衣
向调配罐放入聚乙烯醇、滑石、氧化钛、癸酸单己基甘油酯、月桂基硫酸钠、氧化铁红、氧化铁黑、氧化铁黄及纯化水进行溶解，从而调配了第三次包衣液。向包衣机放入上述裸片并用第三次包衣液进行包衣，之后通过干燥来获得最终包衣片。
[实施例2]包含900mg的碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂的制备
除了在实施例1中的第三步骤中使用900mg的碳酸氢钠之外，以与实施例1相同的方法制备了埃索美拉唑片剂。
[实施例3]包含800mg的湿式颗粒化碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂的制备
通过以下方法制备了包含埃索美拉唑和碳酸氢钠的片剂。
1.第一次小丸包衣
在放入纯化水和羟丙基纤维素来进行溶解之后，放入精氨酸、二甲基硅油、埃索美拉唑镁三水合物(作为埃索美拉唑放入40mg)、氧化镁及滑石进行分散，从而调配了第一次包衣液。向流动层包衣机放入球形白糖并喷洒上述第一次包衣液，从而进行了第一次小丸包衣工序(第一次包衣物)。
2.第二次小丸包衣
向调配罐放入纯化水、聚乙烯醇、滑石、氧化钛、癸酸单己基甘油酯及月桂基硫酸钠进行分散，从而调配了第二次包衣液。向流动层包衣机放入上述第一次包衣物并喷洒第二次包衣液，从而进行了第二次小丸包衣工序(第二次包衣物)。
3.后混合(湿式颗粒法)
在用共聚维酮和水来在单独的容器调配结合液后，通过与碳酸氢钠(800mg)聚合及干燥来制备了聚合物。之后，向混合器放入上述聚合物和第二次包衣物并放入共聚维酮、交联聚维酮及富马酸硬脂酸钠来进行了混合(最终混合物)。
4.打片
使用打片机对最终混合物进行了打片。(裸片)
5.第三次包衣
向调配罐放入聚乙烯醇、滑石、氧化钛、癸酸单己基甘油酯、月桂基硫酸钠、氧化铁红、氧化铁黑、氧化铁黄及纯化水进行溶解，从而调配了第三次包衣液。向包衣机放入上述裸片并用第三次包衣液进行包衣，之后通过干燥来获得最终包衣片。
[实施例4]包含900mg的湿式颗粒化的碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂的制备
除了在实施例3中的第三步骤中使用900mg的碳酸氢钠之外，以与实施例3相同的方法制备了埃索美拉唑片剂。
[实施例5]
通过以下制备方法制备了实施例5的制剂(40mg的埃索美拉唑、800mg的碳酸氢钠)。
1.混合
放入埃索美拉唑镁三水合物及非结晶纤维素并用高速混合机(High SpeedMixer)进行了混合。
2.第一混合部的制备(湿式颗粒)
向纯化水放入羟丙基纤维素来进行溶解，从而调配了结合液。向上述混合物放入结合液并进行聚合及干燥来制备了第一混合部的湿式颗粒。
3.第二混合部的制备、混合及润滑
在向混合器放入上述第一混合部的湿式颗粒、碳酸氢钠、共聚维酮及交联羧甲基纤维素钠来进行混合之后，放入富马酸硬脂酸钠来进行润滑，从而制备了最终混合物。在此情况下，除上述第一混合部之外的部分将形成第二混合部。
4.打片及包衣
使用打片机对最终混合物进行了打片(裸片)。向调配罐放入聚乙烯醇、氧化钛、聚乙二醇、滑石及纯化水来进行溶解。向包衣机放入上述裸片来进行包衣，之后通过干燥来获得了包衣片。
[实施例6]
通过以下制备方法制备了实施例6的制剂(40mg的埃索美拉唑、800mg的碳酸氢钠)。
1.混合及润滑
放入埃索美拉唑镁三水合物、碳酸氢钠、氧化镁及交联聚维酮进行混合，之后通过放入富马酸硬脂酸钠来获得润滑后的混合物。
2.第一混合部的制备(干式颗粒)
用击打器对上述混合物进行击打来制备了第一混合部。
3.第二混合部的制备、混合以及润滑
在放入上述第一混合部、碳酸氢钠、共聚维酮及交联聚维酮来进行混合之后，放入富马酸硬脂酸钠来进行润滑，从而制备了最终混合物。在此情况下，除第一混合部之外的部分将形成第二混合部。
4.打片及包衣
使用打片机对最终混合物进行了打片(裸片)。向调配罐放入羟丙基甲基纤维素、氧化钛、聚乙二醇及纯化水来进行溶解。向包衣机放入上述裸片来进行包衣，之后通过干燥来获得了包衣片。
[实施例7]
1.第一混合部的制备
通过均匀地混合埃索美拉唑镁三水合物、甘露醇、共聚维酮、交联聚维酮及富马酸硬脂酸钠来制备了第一混合部。
2.第二混合部的制备
通过均匀地混合碳酸氢钠、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及富马酸硬脂酸钠来制备了第二混合部。
3.打片
使用打片机对第一混合部及第二混合部进行了打片(裸片)。
4.包衣
向调配罐放入聚乙烯醇、氧化钛、聚乙二醇、滑石及纯化水来进行溶解。向包衣机放入上述裸片来进行包衣，之后通过干燥来获得了包衣片。
[实施例8及实施例9]
根据上述实施例7中的制备方法来制备实施例8及实施例9的制剂，并在上述制备方法的第一步骤的第一混合部制备工序中追加混合碳酸氢钠来使得碳酸氢钠包含在第一混合部及第二混合部。
在实施例8及实施例9的第一混合部中，相对于各个制剂的总碳酸氢钠(800mg)，包含了5重量百分比及10重量百分比的碳酸氢钠。
[实施例10至实施例14]
根据上述实施例5的制备方法来制备实施例10至实施例14的制剂，并在上述制备方法的第一步骤的混合工序中追加混合碳酸氢钠来使得碳酸氢钠包含在第一混合部及第二混合部。在实施例8至实施例12的制剂的第一混合部中，相对于各个制剂的总碳酸氢钠(800mg)，包含了10重量百分比、30重量百分比、40重量百分比、50重量百分比以及75重量百分比的碳酸氢钠。
[试验例1]基于pH的埃索美拉唑及奥美拉唑的稳定性试验
在向100mL的缓冲溶液分别添加2mL的浓度为20mg/mL的埃索美拉唑及奥美拉唑溶液之后，分析了基于pH的含量，分析方法如下。
<分析方法>
1)检测器：紫外可见分光光度计(测定波长：280nm)
2)柱：Inertsil C8-3(4.6×150mm、5μm)或与此等同的柱
3)注入量：20μl
4)流量：1.5mL/分钟
5)柱温度：40℃左右的恒定温度
6)样本温度：10℃左右的恒定温度
7)分析时间：6分钟
8)流动相：pH7.6缓冲液和乙腈的混合液(65:35)
上述pH7.6缓冲液为如下的液体，即，向容量为1L的烧瓶放入0.725g的磷酸氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)及4.472g的磷酸氢二钠无水物(NaH2PO4)并用纯化水溶化后，取250mL标线程度的液体来放到容量为1L的烧瓶，在用纯化水标线后，用磷酸调整到pH7.6。
以下的表1示出了上述分析结果。
表1
如上述表1所示，确认到如下内容，当pH达到7.0以上时，埃索美拉唑及奥美拉唑表现出至少2个小时的稳定性。
[试验例2]基于碳酸氢钠容量的人工胃液的pH确认试验
为了设定碳酸氢钠含量，如下设定了药物释放条件及胃液条件。具体地，1)空腹条件下的胃液量通常为20mL至50mL，2)胃液分泌量为约2L/day(约83mL/hr)，3)假设与药物(制剂)反应的胃液的总量为约200mL，4)服用药物时与水一同服用，这时的水量为约200mL。
因此，以改变碳酸氢钠容量的方式对通过放入200mL的人工胃液和200mL的纯化水而成的溶液(37℃)测定了pH，以下的表2示出了测定结果。
表2
如上述表2所示，确认到如下内容，随着碳酸氢钠的容量增加，pH值随之上升，在碳酸氢钠达到1000mg以上的情况下，pH几乎没有变化。并且，确认到如下内容，中和200mL的人工胃液来呈现中性pH的碳酸氢钠的量为至少600mg以上。
[试验例3]药动力学特性(PK)评价
将分别在实施例3及4中制备的包含40/800mg的埃索美拉唑/碳酸氢钠的片剂和包含40/900mg的埃索美拉唑/碳酸氢钠的片剂作为试验药(T)，将市面上销售的40mg作为对照药(R)，在给受试者口服给药后测定了埃索美拉唑的血液中的浓度。
执行了随机分配、wash-out 7天以上、3X3交叉临床试验，各个药品组的受试者分别为6名，使用该药物进行了单次给药/反复给药。
图1及图2示出了对各个药物得到的埃索美拉唑的血液中浓度-时间曲线。从图1及图2中的曲线测定了AUC值，在表3中示出了对于对照药(R)的各个试验药(T)的比例(T/Rratio)及其90％可靠区间。
表3
从表3及图1及图2中的结果中确认到了如下的内容，本发明的试验药40/800mg及40/900mg片剂在AUC值方面与耐信片处在几乎相同的范围(即，T/R比例在0.96至1.13)。由此，确认到试验药与作为对照药的耐信片的AUC值在生物学方面相同。
尤其，当考虑到包含埃索美拉唑/碳酸氢钠的市面上销售的片剂(商品名：Eso)的含量为20/800mg，在将埃索美拉唑增加到40mg的情况下，通常碳酸氢钠也会增量。但是，令人意外的是，从以上结果确认到，本发明的40/800mg片剂和40/900mg片剂呈现出几乎相同的AUC值，同时与对照药呈现出生物学等同性。
从上述结果中确认到，即使在使埃索美拉唑增量的情况下(例如，2倍)，本发明的片剂也能够以低含量使用碳酸氢钠，无需增量，由此没有因大量使用碳酸氢钠而引起的副作用，呈现出优秀的溶出率及生物利用率。
[试验例4]药效特性(PD)评价
在以37名受试者作为对象的临床试验中，将包含40/800mg的埃索美拉唑/碳酸氢钠的实施例3的片剂作为试验药(T)来以一天一次的方式在7天内反复口服给药及单次口服给药，之后评价了24小时胃总酸度(Integrated Gastric Acidity)并在以下的表4中示出了其结果。
表4
<单次给药/反复给药后的胃总酸度(Integrated gastric acidity)减少率(％)>
| 患者人数 | 胃总酸度减少率(％) | |
| 反复给药 | 37 | 90.01 |
| 单次给药 | 36 | 87.15 |
如上述表4所示，用试验药7天反复口服给药后的24小时期间，从基准线(baseline)开始的胃总酸度(integrated gastric acidity)减少率(％)为约90％，单次口服给药后的胃总酸度减少率为约87％。
[试验例5]基于碳酸氢钠的制备方法的埃索美拉唑的溶出率评价
由于碳酸氢钠的含量为800mg，在片剂重量中占很大的比重，因而根据碳酸氢钠的物性来对埃索美拉唑释放速度产生影响。在本试验例中，对通过单纯混合碳酸氢钠和埃索美拉唑小丸来制备的片剂(实施例1)和通过对碳酸氢钠实施湿式颗粒化来制备的片剂(实施例3)的埃索美拉唑溶出率进行了比较。
通过以下paddle法条件对溶出率进行了比较，图3中示出了其结果。
<溶出试验条件>
1)溶出法：韩国药典第2法(paddle法)
2)溶出液：pH7.4液(在1L的纯化水中溶化1.56g的氢氧化钠、6.8g的磷酸二氢钾而成的溶液)、900mL
3)溶出温度：37±0.5℃
4)转速：75rpm
5)试验时间：45分钟
<分析条件>
1)检测器：紫外部吸光光度计(测定波长：302nm)
2)柱：Capcell Pak C18(4.6X 150mm、5μm)或与此等同的柱
3)注入量：20μl
4)流量：1.0mL/分钟
5)柱温度：30℃左右的恒定温度
6)样本温度：10℃左右的恒定温度
7)流动相：乙腈、pH7.3缓冲液及水的混合液(350:500:150)
*pH7.3缓冲液：各取10.5mL的1mol/L磷酸氢二钠溶液和60mL的0.5mol/L磷酸氢二钠溶液并放到1L的容量烧瓶且用纯化水标线的液体
-4法溶出率(ng/mL)
通过以下Flow Through Cell法条件对溶出率进行了比较，图4中示出了其结果。
<溶出试验条件>
1)溶出法：韩国药典第3法(Flow Through Cell法)
2)溶出液：pH 1.2→pH 4.0
3)溶出温度：37±0.5℃
4)流速：2mL/分钟
5)试验小时：pH1.2(15分钟)→pH4.0(15分钟)
5)Cell大小：22.4mm
<分析条件>
1)检测器：紫外部吸光光度计(测定波长：302nm)
2)柱：Capcell Pak C18(4.6X 150mm、5μm)或与此等同的柱
3)注入量：20μl
4)流量：1.0mL/分钟
5)柱温度：30℃左右的恒定温度
6)样本温度：10℃左右的恒定温度
7)流动相：乙腈、pH7.3缓冲液及水的混合液(350:500:150)
*pH7.3缓冲液：各取10.5mL的1mol/L磷酸氢二钠溶液和60mL的0.5mol/L磷酸氢二钠溶液并放到1L的容量烧瓶且用纯化水标线的液体
如图3及图4所示，对于使碳酸氢钠湿式颗粒化的片剂而言，与单纯混合碳酸氢钠的片剂相比，确认到埃索美拉唑的溶出率高。这种结构是因为如下的原因，即，当单纯混合碳酸氢钠和埃索美拉唑小丸时，在以达到适当磨损基准(0.5％以内)的方式打片的情况下，将受到很高的打片压力，这会造成药物缓慢释放。相反，若在使碳酸氢钠湿式颗粒化后与埃索美拉唑小丸混合并打片，则可通过低打片压力来在适当磨损基准内实现适当的打片，由此可使药物快速释放。
[试验例6]埃索美拉唑及碳酸氢钠复合剂的临床试验-Tmax测定
以健康的成人作为对象，在将实施例1的片剂(40mg的埃索美拉唑/800mg的碳酸氢钠)和作为对照药的耐信片(D026 40mg)单次给药及反复给药后，为了比较并评价药动力学及药效特性和安全性，按表5所示的方式以随机分配、公开、反复给药、2x2交叉设计进行了临床试验。
表5
所有对象均在上午的相同时间服用临床试验用药品(R或T)，在约1个小时后，开始进行规定的标准用餐(700-800kcal、脂肪含量5-25％)，并在20分钟以内结束用餐。
在第一期对所有对象执行baseline24小时pH监测(monitoring)后，从第一期第一天开始，以一天一次共7天的方式用临床试验用药品分别根据已分配的组给药。所有对象将在临床试验用药品给药后的约1个小时之后开始进行标准用餐，并在20分钟以内结束用餐。
在第一期最后投药后，停药7天以上，之后重新住院并执行了第二期临床试验。第二期临床试验与第一期临床试验相同，在执行baseline24小时pH监测后，从第二期第一天开始，以一天一次共7天的方式用临床试验用药品分别根据已分配的组给药。但是，与第一期临床试验不同，用对照药来在规定时间给A组的对象给药，用实施例1的片剂来在规定时间给B组的对象给药，在给药后的约1个小时之后开始进行标准用餐，并在20分钟以内结束用餐。
为了比较实施例1的片剂和对照药的药动力学特性，单次给药后的药动力学采血分别在第一期临床试验及第二期临床试验的第一天执行，反复给药后的药动力学采血分别在第一期临床试验及第二期临床试验的第七天执行，分别在给药前和给药后的第0.17(＝10min)h、第0.33(＝20min)h、第0.5h、第0.75h、第1h、第1.25h、第1.5h、第2h、第2.5h、第3h、第3.5h、第4h、第5h、第6h、第8h、第10h、第12h(在各个试验期分别实施18次)。对从采血后的血液中分离的血浆测定埃索美拉唑的浓度，分析了血液中的最高浓度的到达时间(Tmax)的中间值并在表6中示出。
表6
当单次给药时及反复给药时，实施例1的片剂的血药浓度达峰时间明显比对照药短。由此确认到，实施例1的片剂可通过迅速释放埃索美拉唑来呈现出快速的药效。
[试验例7]埃索美拉唑及碳酸氢钠复合剂的临床试验结果–胃内pH测定
在试验例6的临床试验中，通过24小时pH监测来测定了胃内pH。单次给药后的24小时pH监测分别在第一期临床试验及第二期临床试验的第一天执行，反复给药后的24小时pH监测分别在第一期临床试验及第二期临床试验的第七天执行，胃内pH测定使用了MMSOhmega R pH。利用标准溶液来对酸度计(pH meter)导管实施校准(calibration)，仅将成功完成校准的导管和pH检查设备用于24小时胃内pH检查。之后，通过将润滑用凝胶或水充分蘸到导管来减少异物感之后，经由鼻腔向胃内插入，从而测定了pH。在图5中示出了单次给药后的24小时pH监测结果，在图6中示出了反复给药后的24小时pH监测结果。
确认到如下的内容，即，从单次给药后经过约30分钟的时间点开始，实施例1的片剂的pH开始增加，相反，从单次给药后经过1个小时的时间点开始，对照药的pH开始增加。
并且，确认到如下的内容，即，从反复给药后经过约20分钟的时间点开始，实施例1的片剂的pH开始增加，相反，从反复给药后经过30分钟的时间点开始，对照药的pH逐渐增加。
最终可知，实施例1的片剂可在给药时使得胃内pH迅速上升。
[试验例8]埃索美拉唑及碳酸氢钠复合剂的临床试验结果–胃内pH测定
在根据上述试验例7来观察到的各个临床试验用药品在给药后的24小时内的胃内pH中，测定了维持pH≤4的时间百分比(％)，对其与在药品给药前24小时内观察到的胃内pH中的维持pH≤4的时间百分比进行比较来测定差异，从而确认到，单次给药时减少了54.36％，反复给药时减少了65.81％。
因此，当实施例1的片剂给药时，可看到胃内pH维持4以下的时间减少。
Claims (3)
1.一种片剂，其特征在于，
包含埃索美拉唑镁三水合物；以及碳酸氢钠，所述片剂中的埃索美拉唑镁三水合物中的埃索美拉唑重量为40mg，所述片剂中的上述碳酸氢钠重量为800mg，
当上述片剂给药时，上述埃索美拉唑或其药剂学上可接受的盐的血药浓度达峰时间为1小时以内，上述组合物的口服给药后的24小时胃总酸度减少率达到80％以上，
其中，上述埃索美拉唑镁三水合物呈小丸或颗粒的形态，上述小丸或颗粒由包含聚乙烯醇的包衣剂包衣而成，
其中，相比于上述组合物的给药前24小时期间的胃内pH维持4以下的时间，给药后的24小时期间的胃内pH维持4以下的时间减少50％以上，
其中，上述碳酸氢钠能够以湿式颗粒形态存在，并且
其中，在制备颗粒时，首先用包含埃索美拉唑镁三水合物的包衣液来对芯进行包衣。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，在上述片剂的单次给药后，胃内pH在50分钟内增加。
3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，在上述片剂的反复给药后，胃内pH在30分钟内增加。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0091266 | 2019-07-26 | ||
| KR20190091266 | 2019-07-26 | ||
| PCT/KR2020/009250 WO2021020771A1 (ko) | 2019-07-26 | 2020-07-14 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114555082A CN114555082A (zh) | 2022-05-27 |
| CN114555082B true CN114555082B (zh) | 2024-08-16 |
Family
ID=74230797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080054022.XA Active CN114555082B (zh) | 2019-07-26 | 2020-07-14 | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220288045A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022541948A (zh) |
| KR (2) | KR102290295B1 (zh) |
| CN (1) | CN114555082B (zh) |
| BR (1) | BR112022001287A2 (zh) |
| MX (1) | MX2022000968A (zh) |
| WO (1) | WO2021020771A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102809183B1 (ko) | 2021-09-06 | 2025-05-20 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 라베프라졸과 탄산수소나트륨을 포함하는 약학조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1551768A (zh) * | 2001-07-09 | 2004-12-01 | ����˹���ѧ���»� | 新型取代的苯并咪唑剂型及其应用方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9600857A (es) | 1994-07-08 | 1997-06-28 | Astra Ab | Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples. |
| KR960003605A (ko) | 1994-07-19 | 1996-02-23 | 김충식 | 해조류(海藻類)성분이 함유된 저염(低鹽) 재제염의 제조방법 |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| JP2003073270A (ja) * | 2001-08-30 | 2003-03-12 | Nisshin Seiyaku Kk | 安定性および溶出性の良好なプラバスタチンナトリウム錠 |
| US20050220870A1 (en) | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| AR045068A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| JP2008500365A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | サンタラス インコーポレイティッド | 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにその製造方法および使用方法 |
| GB2444593B (en) * | 2006-10-05 | 2010-06-09 | Santarus Inc | Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| AU2008304033B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-05-01 | Ctc Bio, Inc. | Pharmaceutical composition containing esomeprazole |
| WO2009105568A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| BRPI0918492A2 (pt) * | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| KR20100066742A (ko) * | 2008-12-10 | 2010-06-18 | 삼일제약주식회사 | 안정화된 프로톤 펌프 억제제 함유 약학 조성물 |
| CN204428461U (zh) | 2014-12-29 | 2015-07-01 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 埃索美拉唑碳酸氢钠片中片 |
| NZ742220A (en) * | 2015-02-10 | 2023-07-28 | Axsome Therapeutics Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| KR20160124368A (ko) * | 2015-04-17 | 2016-10-27 | 대원제약주식회사 | 프로피온산 계열의 비스테로이드성 항염증 약물(nsaid) 및 프로톤 펌프 저해제(ppi)를 함유하는 생체이용률이 증진된 약제학적 조성물 |
| KR102408645B1 (ko) * | 2015-12-24 | 2022-06-14 | (주)휴온스 | 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 이중코팅정 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN105669649B (zh) * | 2015-12-24 | 2018-06-01 | 寿光富康制药有限公司 | 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法 |
| KR102227486B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2021-03-12 | 롯데정밀화학 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| CA3071623A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition |
| KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
-
2020
- 2020-07-14 JP JP2022505339A patent/JP2022541948A/ja not_active Ceased
- 2020-07-14 MX MX2022000968A patent/MX2022000968A/es unknown
- 2020-07-14 CN CN202080054022.XA patent/CN114555082B/zh active Active
- 2020-07-14 BR BR112022001287A patent/BR112022001287A2/pt unknown
- 2020-07-14 WO PCT/KR2020/009250 patent/WO2021020771A1/ko active Application Filing
- 2020-07-14 KR KR1020200086634A patent/KR102290295B1/ko active Active
- 2020-07-14 US US17/630,261 patent/US20220288045A1/en active Pending
-
2021
- 2021-06-28 KR KR1020210083913A patent/KR20220008760A/ko active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1551768A (zh) * | 2001-07-09 | 2004-12-01 | ����˹���ѧ���»� | 新型取代的苯并咪唑剂型及其应用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220008760A (ko) | 2022-01-21 |
| KR20210012919A (ko) | 2021-02-03 |
| BR112022001287A2 (pt) | 2022-04-12 |
| WO2021020771A1 (ko) | 2021-02-04 |
| JP2022541948A (ja) | 2022-09-28 |
| MX2022000968A (es) | 2022-02-14 |
| KR102290295B1 (ko) | 2021-08-17 |
| KR102290295B9 (ko) | 2023-06-30 |
| US20220288045A1 (en) | 2022-09-15 |
| CN114555082A (zh) | 2022-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111670030B (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂 | |
| KR102146395B1 (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 | |
| CN111727036B (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学组合物 | |
| US10946003B2 (en) | Formulation having improved pH-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| HK175796A (en) | Oral dosage forms containing pimobendan | |
| EP3733167A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
| CN114555082B (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物 | |
| US20230084129A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate having excellent release properties | |
| TW201114422A (en) | Solid compositions comprising an oxadiazoanthracene compound and methods of making and using the same | |
| KR20200018527A (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 | |
| HK40070726A (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物 | |
| KR20210012881A (ko) | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 | |
| Uma et al. | Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets of metformin hydrochloride | |
| HK40050171A (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂 | |
| HK40076705A (zh) | 释放特性优异的埃索美拉唑及碳酸氢钠的药物组合物 | |
| HK40032565A (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学组合物 | |
| HK40032565B (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学组合物 | |
| HK40031629A (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂 | |
| BR112020014306B1 (pt) | Composição farmacêutica | |
| HK40031570A (zh) | 新型细颗粒涂覆(含药物的空心颗粒及其制造方法) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40070726 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |