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CN102675286B - 一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 - Google Patents

一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 Download PDF

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CN102675286B CN201110054443.5A CN201110054443A CN102675286B CN 102675286 B CN102675286 B CN 102675286B CN 201110054443 A CN201110054443 A CN 201110054443A CN 102675286 B CN102675286 B CN 102675286B
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Abstract

本发明提供了通式(I)的吲唑类化合物，其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药形式、N-氧化物和药学上可接受的盐，及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物。该类化合物能抑制PI3K活性，因此可以用于治疗由与PI3K有关的异常的细胞存活、增殖、分化、凋亡等功能所导致的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病。

Description

一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
技术领域
本发明涉及如下通式(I)所示的一类吲唑类化合物及其制备方法和用途。该类化合物可用作PI3K抑制剂，因此可以用于治疗由与PI3K有关的异常的细胞功能和行为导致的疾病和病症。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药学上可接受的组合物。
背景技术
磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases，PI3K)为一类脂激酶，做为受体型酪氨酸激酶及G蛋白偶联受体主要的下游效应器，PI3K通过磷酸化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其转化为3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，而将各种生长因子及细胞因子的信号传至细胞内。PIP3做为细胞内第二信使可以激活Akt(PKB)以及其他下游的效应器如mTOR等从而引起一系列的生物学效应(Vivanco I，Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer 2002；2：489-501)。
根据PI3K的结构特点和底物特异性不同可将其分为I、II、III三类，其中以I类研究得最为深入。I类PI3Ks为异源二聚体，由一个催化亚基(分子量110kDa，表示为p110)和一个调节亚基组成，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ四个同源异构体，其催化亚基分别为p110α、p110β、p110γ及p110δ。I类PI3Ks又可进一步分为IA、IB两个亚类。IA亚类，包括PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ，其催化亚基p100(p110α、p110β及p110δ)与调节亚基p85结合。PI3Kγ则属于IB亚类，其催化亚基p100γ与调节亚基p101、p84或p87结合。IA亚类可被受体型酪氨酸激酶(RTKs)、G蛋白偶联受体(GPCRs)及某些癌基因蛋白如RAS蛋白激活，而IB亚类只能被GPCRs激活(Kong DX，Yamori T.Curr.Med.Chem.2009；16：2839-2854)。
PI3K介导的信号转导通路调控着细胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等众多细胞生物学过程，而这些生物学过程在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。肿瘤抑制基因蛋白PTEN(Phosphatase and tensin homolog)做为一个磷酯酶，其催化PIP3脱磷酸化成PIP2，从而拮抗PI3K的作用，负性调节PI3K信号通路。近年来人类肿瘤基因组学的研究表明，在多种人类肿瘤中，PI3K信号通路由于其中的许多蛋白的编码基因存在突变而过度激活，如编码PI3K的基因在多种肿瘤中存在不同程度的功能获得性突变、放大或过度表达，而PTEN则普遍缺失，这些使得抑制PI3K活性成为肿瘤治疗的重要策略(Liu PX，Cheng HL，Roberts TM，Zhao JJ.Nat.Rev.Drug Discovery 2009；8：627-644)。目前已有数个PI3K抑制剂进入临床研究阶段，这预示着PI3K抑制剂极有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。本发明正是针对PI3K作为疾病，特别是肿瘤的靶标。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类吲唑类化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药形式、N-氧化物和药学上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。
本发明的还一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。
根据本发明的目的，提供了具有如下结构通式(I)表示的吲唑类化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药形式、N-氧化物和药学上可接受的盐：
其中：
R1与环上1位氮原子键合或者与环上2位氮原子键合；并且为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基或者含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳基(如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基等)；
R2为氢、C6-C10芳基、杂环基(如哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基等)、或含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元～10元的单环或双环的杂芳基(如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基等)；所述芳基、杂环基和杂芳基非必须地被1-3个选自下列的基团所取代：氧、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基氨基羰基、羟基C1-C6烷基氨基羰基、(C1-C6烷基)-SO2-NH-、(C1-C6烷基)-SO2-、(C1-C6烷基)-CO-NH-(C1-C6烷基)-、叔丁氧羰基、杂环基羰基、C1-C6烷基取代的杂环基羰基、羟基C1-C6烷基取代的杂环基羰基、杂环基C1-C6烷基、未取代或C1-C6烷基取代的杂环基、NH2-SO2-、C1-C6烷基氨基磺酰基或者羟基C1-C6烷基氨基磺酰基；所述杂环基为5元～7元，且含有1-2个选自N、O和S中的杂原子；
R3为C6-C10芳基或含有1-2个N杂原子的5元或6元的杂芳基(如吡啶基、嘧啶基等)；所述芳基和杂芳基非必须地被卤素、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NHR7或-NHSO2R7取代；其中R7选自：未取代或羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元～10元杂芳基，该芳基和杂芳基非必须地被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基或-(CH2)pCOOH，其中p为0-2的整数；
R4选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、卤素、氨基、氰基、羟基和硝基中；
n为0、1或2；其表示R4的数目；
X为C或N；
Y不存在或为反式双键或三键；
Z不存在或为三键或亚甲基。
根据本发明的化合物，当R1与环上1位氮原子键合时，具有如下结构式(Ia)所示的结构：
其中R1、R2、R3、R4、n、X、Y和Z的定义同上。
特别地，在上述结构式(Ia)中：
R1优选为氢或甲基；
R3优选为吡啶基；所述吡啶基非必须地被卤素、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NHR7或-NHSO2R7取代；其中R7选自：未取代或羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元～10元杂芳基，该芳基和杂芳基非必须地被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基或-(CH2)pCOOH，其中p为0-2的整数；
Y和Z优选为不存在。
根据本发明的化合物，当R1与环上2位氮原子键合时，具有如下结构式(Ib)所示的结构：
其中R1、R2、R3、R4、n、X、Y和Z的定义同上。
特别地，在上述结构式(Ib)中：
R1优选为甲基；
R3优选为吡啶基；所述吡啶基非必须地被卤素、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NHR7或-NHSO2R7取代；其中R7选自：未取代或羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元～10元杂芳基，该芳基和杂芳基非必须地被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基或-(CH2)pCOOH，其中p为0-2的整数；
Y和Z优选为不存在。
根据本发明的化合物，当Y和Z不存在，R3为取代的吡啶基，具有如下结构式(Ic)和(Id)所示的结构：
其中：
R1、R2、R4、n和X如结构式(I)中所定义；
特别地，在上述结构式(Ic)和(Id)中，R1优选为氢或甲基；
R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤素、氨基、氰基或羟基；
m为0或1；其表示R5的数目；
R6为-SO2NHR7或-NHSO2R7，其中R7选自：未取代或羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元～10元杂芳基，该芳基和杂芳基非必须地被1-5个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基或-(CH2)pCOOH，其中p为0-2的整数。
本发明的化合物优选为：
结构式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)均形成本发明的一部分。
结构式(I)的化合物还可以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
结构式(I)的化合物可以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
结构式(I)的化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”，当这种盐可能时，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理结构式(I)化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明具有结构通式(I)的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如西格玛奥德里奇公司获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
为了说明本发明之目的，下述的方案一和方案二示出了制备结构式(I)的化合物和关键中间体的一般方法。关于各个反应步骤的更详细说明，参见后述的实施例部分。本领域技术人员将理解可以使用其它合成路线来合成本发明化合物。虽然在以下方案中描述并且讨论了具体的原料和试剂，但可以容易地换用其它原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，用下述方法制备的许多化合物可以根据本公开内容，使用本领域技术人员熟知的常规化学方法加以进一步修饰。
本发明的结构式(I)的吲唑类化合物可以通过下述方案进行制备，方案中R1、R2、R3、R4、n、X、Y和Z的定义如前所述；
方案一：
如方案一之反应方程式所示，原料A可从商业来源得到或者参考文献方法(CheungM，Boloor A，Stafford JA.J.Org.Chem.2003；68：4093-4095，其公开的全部内容通过引用的方式并入到本申请中)制得。
a：原料A的3位碘代得到化合物B，反应试剂为碘、吡啶及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为20℃-100℃之间；
b：Z不存在时，化合物B与R2基团取代的硼酸或其硼酸酯在钯催化剂存在下发生Suzuki偶联反应，或者Z为三键时，化合物B与R2基团取代的乙炔在钯催化剂及碘化亚铜存在下发生Sonogashira偶联反应，得到3位取代的化合物C；
c：Y不存在时，化合物C与R3取代的硼酸或其硼酸酯进行Suzuki偶联反应，或Y为三键时，化合物C与R3取代的乙炔进行Sonogashira偶联反应，或Y为反式双键时，化合物C与R3取代的乙烯进行Heck偶联反应，从而得到化合物(I)。
方案二：
如方案二之反应方程式所示，原料A可从商业来源得到或者参考文献方法(CheungM，Boloor A，Stafford JA.J.Org.Chem.2003；68：4093-4095)制得。
a：Y不存在时，原料A与R3取代的硼酸或其硼酸酯进行Suzuki偶联反应，或Y为三键时，原料A与R3取代的乙炔进行Sonogashira偶联反应，或Y为反式双键时，原料A与R3取代的乙烯进行Heck偶联反应，得到化合物E；
b：化合物E的3位碘代得到化合物F，反应试剂为碘、吡啶及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为20℃-100℃之间；
c：Z不存在时，化合物F与R2基团取代的硼酸或其硼酸酯在钯催化剂存在下发生Suzuki偶联反应，或者Z为三键时，化合物F与R2基团取代的乙炔在钯催化剂及碘化亚铜存在下发生Sonogashira偶联反应，得到化合物(I)；
特别地，当化合物(I)的R2定义为氢时，则仅进行方案二中的步骤a，而不进行后续的b、c两步反应。
在上述制备本发明的结构式(I)的吲唑类化合物的方案一或方案二中：
Suzuki偶联反应中使用的钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，反应溶剂为1，4-二氧六环/水混合溶剂，反应温度为80℃-130℃之间，可采用常规加热或者微波条件；
Sonogashira偶联反应中使用的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯，反应溶剂为1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为20℃-100℃之间；
Heck偶联反应中使用的钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯，反应溶剂为1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为20℃-100℃之间。
生物学测试表明本发明提供的化合物是PI3K抑制剂，因此，本发明的化合物可以用于治疗由与P13K相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症。这些疾病和病症包括增殖性疾病(如癌症)、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。可以使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌以及皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。
本发明还提供一种治疗由与PI3K相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种具有结构通式(I)的吲唑类化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药形式、N-氧化物和药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体、助剂或辅料。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料有市售，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用VarianAMX-300型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-Deca XP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层析分离纯化产物使用的是ISCORf75快速制备色谱仪，载体采用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶。微波加热使用的是Biotage Initiator微波合成仪。
制备实施例：
实施例1：5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-(4-吡啶基)-2H-吲唑
按照方案一的反应路线来进行，具体路线为：
试剂与条件：a)碘，吡啶，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，二氯甲烷，室温；b)吡啶-4-硼酸，碳酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，1，4-二氧六环-水(4：1)，100℃；c)6-甲氧基吡啶-3-硼酸，碳酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，1，4-二氧六环-水(4∶1)，100℃。
a)2-甲基-5-溴-3-碘-2H-吲唑
碘(5.08g，20mmol)溶于40mL二氯甲烷，依次加入吡啶(3.2mL，40mmol)及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(8.6g，20mmol)，室温搅拌15分钟后再加入2-甲基-5-溴-2H-吲唑(3.8g，18mmol)，继续于室温搅拌过夜，抽滤收集析出的固体，得到标题化合物4.8g，为类白色固体，收率79.1％。MS(ES)：m/z 337.0[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.18(s，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)。
b)2-甲基-5溴-3-(4-吡啶基)-2H-吲唑
2-甲基-5-溴-3-碘-2H-吲唑(1.02g，3.0mmol)及吡啶-4-硼酸(0.37g，3.0mmol)溶于24mL二氧六环中，加入6mL蒸馏水及碳酸钾(1.25g，9.0mmol)，通氩气鼓泡数分钟后再加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(123mg，0.15mmol)，然后于100℃油浴中反应1小时。反应液冷却至室温，分出二氧六环层，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2∶1)洗脱，得到标题化合物0.73g，为类白色固体，收率84.5％。MS(ES)：m/z 288.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3：δ4.23(s，3H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.83(d，J＝6.0Hz，2H)。
c)5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-(4-吡啶基)-2H-吲唑
2-甲基-5-溴-3-(4-吡啶基)-2H-吲唑(115mg，0.4mmol)及6-甲氧基吡啶-3-硼酸(74mg，0.48mmol)溶于4mL二氧六环中，加入1mL蒸馏水及碳酸钾(166mg，1.2mmol)，通氩气鼓泡数分钟后再加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)，然后于100℃油浴中反应2小时。反应液冷却至室温，分出二氧六环层，减压浓缩，黑褐色残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱，得到标题化合物95mg，为黄褐色固体，收率75.2％。MS(ES)：m/z 317.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.98(s，3H)，4.27(s，3H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.56(m，3H)，7.70(s，1H)，7.81(dd，J＝8.7，2.4Hz，2H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83(d，J＝5.4Hz，2H)。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例1化合物的一般方法制备：
实施例10：(E)-2，4-二氟-N-{5-[(2-甲基-3-(4-吡啶基)-2H-5-吲唑基)乙烯基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
标题化合物采用制备实施例1化合物的方法制备，a、b两步相同，只是将c步改为Heck偶联反应：向10mL反应管内依次加入2-甲基-5-溴-3-(4-吡啶基)-2H-吲唑(70mg，0.24mmol)、2，4-二氟-N-(5-乙烯基-吡啶-4-基)苯磺酰胺(80mg，0.27mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(2.2mg，0.0024mmol)、三叔丁基膦(10％的正戊烷溶液，15μL，0.0049mmol)、N-甲基二环己基胺(52mg，0.26mmol)及无水1，4-二氧六环(1mL)，然后将反应物氩气保护下置于100℃油浴中反应过夜。反应液直接减压蒸干，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱，得到标题化合物68mg，为亮黄色粉末，收率56.3％。MS(ES)：m/z 504.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.25(s，3H)，6.88-6.94(m，2H)，7.01(d，J＝16.5Hz，1H)，7.19(d，J＝16.5Hz，1H)，7.52(d，J＝5.1Hz，2H)，7.60-7.74(m，3H)，7.85-7.92(m，2H)，8.24(s，1H)，8.51(s，1H)，8.87(d，J＝4.2Hz，2H)。
实施例11：2-甲基-3-(4-吡啶基)-5-(3-吡啶乙炔基)-2H-吲唑
标题化合物采用制备实施例1化合物的方法制备，a、b两步相同，只是将c步改为Sonogashira偶联反应：向10mL反应管内依次加入2-甲基-5-溴-3-(4-吡啶基)-2H-吲唑(120mg，0.42mmol)、3-乙炔基吡啶(48mg，0.47mmol)、碘化亚铜(6.5mg，0.034mmol)、二(氰基苯)二氯化钯(6.5mg，0.017mmol)、三叔丁基膦(10％的正戊烷溶液，100μL，0.033mmol)、二异丙基胺(90μL，0.64mmol)及无水1，4-二氧六环(3mL)，然后将反应混合物于氩气保护下室温反应过夜。反应液以乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶2)洗脱，得到标题化合物98mg，为黄褐色固体，收率75.3％。MS(ES)：m/z 311.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.26(s，3H)，7.26-7.30(m，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.71-7.82(m，2H)，7.88(s，1H)，8.53(d，J＝3.9Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.85(d，J＝4.2Hz，2H)。
实施例12：2-甲基-3-(4-吡啶基)-5-苯乙炔基-2H-吲唑
标题化合物采用制备实施例11化合物的方法制备，只是将3-乙炔基吡啶替换为苯乙炔，为黄褐色固体，收率64.2％。MS(ES)：m/z 310.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.25(s，3H)，7.32-7.34(m，3H)，7.44-7.54(m，5H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.83(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例13：2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺
按照方案二的反应路线来进行，只是仅进行方案中的a步反应而不进行后续的b、c两步，具体路线为：
试剂与条件：a)2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]苯磺酰胺，碳酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，1，4-二氧六环-水(4∶1)，100℃。
a)2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺
2-甲基-5-溴-2H-吲唑(253mg，1.2mmol)及2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]苯磺酰胺(426mg，1.0mmol)溶于8mL二氧六环中，加入2mL蒸馏水及碳酸钾(415mg，3.0mmol)，通氩气鼓泡数分钟后再加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg，0.05mmol)，然后于100℃油浴中反应1小时。反应液冷却至室温，分出二氧六环层，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱，得到标题化合物328mg，为类白色固体，收率76.3％。MS(ES)：m/z 431.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.94(s，3H)，4.25(s，3H)，6.90-6.97(m，2H)，7.40(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.87(m，1H)，7.96(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例13化合物的一般方法制备：
实施例22：2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
按照方案二中的反应路线来进行，具体路线为：
试剂与条件：a)2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]苯磺酰胺，碳酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，1，4-二氧六环-水(4∶1)，100℃；b)碘，吡啶，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，二氯甲烷，室温；c)1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯，碳酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，1，4-二氧六环-水(4∶1)，微波120℃，30分钟。
a)2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺
标题化合物的合成与实施例13相同。
b)2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-3-碘-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺
碘(508mg，2.0mmol)溶于5mL二氯甲烷，依次加入吡啶(0.32mL，4.0mmol)及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(860mg，2.0mmol)，室温搅拌15分钟后再加入2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺(810mg，1.9mmol)，继续于室温搅拌过夜，抽滤收集析出的固体，得到标题化合物756mg，为类白色固体，收率71.6％。MS(ES)：m/z557.0[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.66(s，3H)，4.22(3H)，7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.70-7.82(m，2H)，7.90(s，1H)，8.37(s，1H)，10.31(s，1H)。
c)2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-3-碘-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺(112mg，0.20mmol)及1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(58mg，0.28mmol)溶于4mL二氧六环中，加入1mL蒸馏水及碳酸钾(104mg，0.75mmol)，通氩气鼓泡数分钟后再加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg，0.012mmol)，然后于微波120℃下反应30分钟。反应液冷却至室温，分出二氧六环层，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶2)洗脱，得到标题化合物68mg，为类白色固体，收率66.6％。MS(ES)：m/z 511.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.93(s，3H)，4.08(s，3H)，4.22(s，3H)，6.93(m，2H)，7.42(d，J＝9.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.72-7.86(m，4H)，7.96(s，1H)，8.10(s，1H)。
下列化合物通过或可通过用于制备实施例22化合物的一般方法制备：
实施例67：2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-(3-吡啶乙炔基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
标题化合物采用制备实施例21化合物的方法制备，a、b两步相同，只是将c步改为Sonogashira偶联反应：向10mL反应管中加入2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-3-碘-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基]苯磺酰胺(112mg，0.20mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(7mg，0.01mmol)及碘化亚铜(1.9mg，0.01mmol)，抽真空，再通氩气，如此重复三次，再依次加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)、二异丙基乙胺(175μL，1.0mmol)及3-乙炔基吡啶(25mg，0.24mmol)。反应混合物在氩气保护下于60℃油浴中反应过夜。反应物冷却至室温，以二氯甲烷稀释，然后依次以水、饱和食盐水洗涤，有机相再以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶2)洗脱，得到标题化合物57mg，为类白色固体，收率53.6％。MS(ES)：m/z 532.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.94(s，3H)，4.34(s，3H)，6.89-6.97(m，2H)，7.31(s，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.95(m，4H)，8.03(s，1H)，8.16(s，1H)，8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.88(s，1H)。
实施例68：2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-(4-吡啶乙炔基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
标题化合物采用制备实施例67化合物的方法制备，只是将3-乙炔基吡啶替换为4-乙炔基吡啶盐酸盐，为黄褐色固体，收率61.3％。MS(ES)：m/z 532.1[M+H]+。
实施例69：2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-((4-甲砜基哌嗪-1-基)甲基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
标题化合物的合成路线如下：
试剂与条件：a)二异丙胺锂，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，-78℃；b)硼氢化钠，甲醇，0℃；c)二氯亚砜，二氯甲烷，室温；d)1-甲砜基哌嗪，碳酸钾，碘化钠，N，N-二甲基甲酰胺，60℃；e)2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]苯磺酰胺，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，碳酸钾，1，4-二氧六环-水(4∶1)，100℃。
a)2-甲基-5-溴-2H-吲唑-3-甲醛
2-甲基-5-溴-2H-吲唑(6.0g，28.4mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)，然后冷却至-78℃(干冰-丙酮浴)，缓慢滴加二异丙胺锂(2mol/L，24mL，48.0mmol)，约30分钟滴加完毕，撤去干冰-丙酮浴，反应液于室温下搅拌40分钟后再次冷却至-78℃，缓慢滴加无水N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL，77.5mmol)，约60分钟滴加完毕。反应液于室温搅拌过夜，滴入饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，反应液再以乙酸乙酯萃取两次(120mL×2)，有机相再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝10∶1)洗脱，得到标题化合物6.0g，为黄褐色固体，收率88.5％。MS(ES)：m/z 239[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.48(s，3H)，7.53(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，8.35(s，1H)，10.31(s，1H)。
b)(2-甲基-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲醇
2-甲基-5-溴-2H-吲唑-3-甲醛(1.0g，4.1mmol)溶于甲醇(20mL)，冰水浴冷却下加入硼氢化钠(0.19g，5.0mmol)，继续于冰水浴中搅拌30分钟，滴入饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，反应液再加入50mL水，以乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，有机相再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，固体残留物分散到石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2∶1)混合溶剂中，超声数分钟后抽滤，得到标题化合物0.68g，为黄褐色粉末，收率68.8％。MS(ES)：m/z 241[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.12(s，3H)，4.87(d，J＝5.7Hz，2H)，5.45(t，J＝5.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(d，J＝1.2Hz，1H)。
c)2-甲基-3-氯甲基-5-溴-2H-吲唑
(2-甲基-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲醇(241mg，1.0mmol)及二氯亚砜(90μL，12mmol)于无水二氯甲烷(6mL)中室温搅拌过夜。抽滤，收集析出的固体，得到标题化合物237mg，为米黄色粉末，收率91.5％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.18(s，3H)，5.41(s，2H)，7.34(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)。
d)2-甲基-5-溴-3-[(4-甲砜基哌嗪-1-基)甲基]-2H-吲唑
2-甲基-3-氯甲基-5-溴-2H-吲唑(150mg，0.58mmol)、1-甲砜基哌嗪(114mg，0.69mmol)、碳酸钾(97mg，0.70mmol)及碘化钠(10mg，0.067mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后反应液置于60℃油浴中反应2小时。反应液冷却至室温后加入40mL乙酸乙酯，再依次以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2∶1)洗脱，得到标题化合物196mg，为淡黄褐色固体，收率87.5％。MS(ES)：m/z 387[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.50(m，4H)，2.87(s，3H)，3.09(m，4H)，3.98(s，2H)，4.15(s，3H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(s，1H)。
e)2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-((4-甲砜基哌嗪-1-基)甲基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
2-甲基-5-溴-3-[(4-甲砜基哌嗪-1-基)甲基]-2H-吲唑(70mg，0.18mmol)及2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]苯磺酰胺(100mg，0.23mmol)及溶于4mL二氧六环中，加入1mL蒸馏水及碳酸钾(70mg，0.50mmol)，通氩气鼓泡数分钟后再加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.4mg，0.009mmol)，然后于微波100℃下反应30分钟。反应液冷却至室温，分出二氧六环层，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱，得到标题化合物78mg，为类白色固体，收率71.6％。MS(ES)：m/z 606.9[M+H]+。
实施例70：2，4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-5-吲唑基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
标题化合物采用制备实施例69化合物的方法制备，只是将步骤d的1-甲砜基哌嗪替换为1-甲基哌嗪，为黄褐色固体。MS(ES)：m/z 543.2[M+H]+。
实施例71：2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(2-甲基-3-吗啉甲基-2H-5-吲唑基)-3-吡啶基]苯磺酰胺
标题化合物采用制备实施例69化合物的方法制备，只是将步骤d的1-甲砜基哌嗪替换为吗啉，为类白色固体。MS(ES)：m/z 530.1[M+H]+。
药理实验实施例
ELISA检测化合物对Rh30细胞Akt1S473磷酸化的影响(pAkt-S473ELISA Assay)
Akt为PI3K下游重要的效应蛋白之一，Akt磷酸化水平直接反映了细胞内PI3K的活性。为了研究本发明的化合物的药理活性，建立了在细胞水平筛选PI3K抑制剂的方法，即通过检测化合物作用后细胞内Akt磷酸化变化，判断化合物是否抑制PI3K活性。
实验过程：将细胞以1×105个/孔/500μL培液种于24孔板中，培养过夜。第二天，用D-PBS清洗两次细胞后换无血清RPMI 1640培养24小时。然后加入待测化合物和DMSO对照，作用1小时，在作用的最后10分钟加入终浓度为100ng/mL的IGF1。弃尽孔内液体，加入预冷的裂解液裂解细胞，立即将细胞裂解液转入用Akt抗体包被并用BSA封闭的酶标板孔中，加入50μL/孔稀释后的Akt pS473抗体，4℃放过夜。吸尽酶标板孔内AktpS473抗体，用D-PBST清洗板孔3次，加入50μL/孔稀释后的HRP标记的抗兔抗体，于摇床上湿盒内室温孵育2小时。用D-PBST清洗板孔3次，加入TMB显色液，100μL/孔，固定于振荡器上显色至蓝色明显为止。最后用2M H2SO450μL/孔终止显色，读取OD450值。
抑制率(％)＝100×(IGF1刺激的DMSO对照孔OD450-IGF1刺激的化合物孔OD450)/(IGF1刺激的DMSO对照孔OD450-没有IGF1刺激的孔OD450)。
细胞水平PI3K/Akt通路药理实验数据
下表1为本发明制备实施例中的部分化合物在药理实验实施例中得到的生物活性结果，测试的化合物浓度为10μM：
表1
  化合物   抑制率(％)   化合物   抑制率(％)
  实施例1   62.5   实施例29   114.7
  实施例2   107.3   实施例50   99.5
  实施例7   111.0   实施例51   105.5
  实施例8   107.2   实施例52   103.1
  实施例9   110.5   实施例53   113.3
  实施例10   61.6   实施例54   106.4
  实施例13   99.6   实施例55   113.4
  实施例16   98.6   实施例56   112.7
  实施例17   69.6   实施例58   103.7
  实施例19   104.7   实施例60   111.1
  实施例20   118.7   实施例61   108.5
  实施例22   112.9   实施例67   96.1
  实施例28   110.7   LY294002   58.3
  实施例43   100.4   PI-103   103.3
  实施例46   76.2
其中：LY294002(Vlahos CJ，Matter WF，Hui KY，et al.J.Biol.Chem.1994；269：5241-5248)和PI-103(Raynaud FI，Eccles S，Clarke PA，et al.Cancer Res.2007；67：5840-5850)为文献报道的PI3K抑制剂。
表1所列的所有化合物对Akt磷酸化的抑制率均大于PI3K抑制剂LY294002，多数化合物对Akt磷酸化的抑制率与PI3K抑制剂PI-103相当，表明本发明的化合物在细胞水平对PI3K具有明显地抑制活性，因此本发明的化合物可用于治疗由与PI3K有关的异常的细胞功能所导致的疾病，特别是癌症。

Claims (8)

1.一类吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的吲唑类化合物具体为：
2.一种结构通式(I)表示的吲唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其采用以下两种方案中的任何一种；
其中，
R1与环上1位氮原子键合或者与环上2位氮原子键合；并且为甲基；
R2为氢、C6-C10芳基或含有1-4个N杂原子的5元～10元的单环或双环的杂芳基；所述芳基和杂芳基非必须地被1-3个选自下列的基团所取代：氨基、羟基、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基羰基、羟基C1-C6烷基氨基羰基、(C1-C6烷基)-SO2-NH-或(C1-C6烷基)-SO2-；
R3为吡啶基；所述吡啶基被卤素、C1-C6烷氧基或-NHSO2R7取代；其中R7为C6-C10芳基，该芳基非必须地被1-5个卤素所取代；
R4选自C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基和硝基中；
n为0；
X为C；
Y不存在；
Z不存在或为三键；
方案一：
a：原料A的3位碘代得到化合物B，反应试剂为碘、吡啶及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为20℃-100℃；
b：Z不存在时，化合物B与R2基团取代的硼酸或其硼酸酯在钯催化剂存在下发生Suzuki偶联反应，或者Z为三键时，化合物B与R2基团取代的乙炔在钯催化剂及碘化亚铜存在下发生Sonogashira偶联反应，得到3位取代的化合物C；
c：Y不存在时，化合物C与R3取代的硼酸或其硼酸酯进行Suzuki偶联反应，从而得到化合物(I)；
方案二：
a：Y不存在时，原料A与R3取代的硼酸或其硼酸酯进行Suzuki偶联反应；
b：化合物E的3位碘代得到化合物F，反应试剂为碘、吡啶及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为20℃-100℃；
c：Z不存在时，化合物F与R2基团取代的硼酸或其硼酸酯在钯催化剂存在下发生Suzuki偶联反应，或者Z为三键时，化合物F与R2基团取代的乙炔在钯催化剂及碘化亚铜存在下发生Sonogashira偶联反应，得到化合物(I)；
当化合物(I)的R2定义为氢时，仅进行方案二中的步骤a，而不进行后续的b、c两步反应。
3.根据权利要求2所述的吲唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
所述Suzuki偶联反应中使用的钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，反应溶剂为1,4-二氧六环/水混合溶剂，反应温度为80℃-130℃；
Sonogashira偶联反应中使用的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯，反应溶剂为1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为20℃-100℃。
4.权利要求1所述的吲唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PI3K抑制剂的药物中的用途。
5.权利要求1所述的吲唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由与P13K相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的疾病和病症为增殖性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经疾病。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述增殖性疾病为癌症，所述代谢/内分泌障碍为糖尿病和肥胖症。
8.一种治疗由与PI3K相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的吲唑类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
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