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CN102438452B - 包含cdk抑制剂的化合物和组合物以及用于癌症治疗的方法 - Google Patents

包含cdk抑制剂的化合物和组合物以及用于癌症治疗的方法 Download PDF

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CN102438452B CN201080020199.4A CN201080020199A CN102438452B CN 102438452 B CN102438452 B CN 102438452B CN 201080020199 A CN201080020199 A CN 201080020199A CN 102438452 B CN102438452 B CN 102438452B
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Abstract

本文公开的是适合用作抗肿瘤剂的化合物、用于治疗癌症的方法(其中公开的化合物被用于制备治疗癌症的药物)、治疗肿瘤的方法(其包括给予受试者包含一种或多种公开的细胞毒性剂的组合物)和用于制备公开的抗肿瘤剂的方法。

Description

包含CDK抑制剂的化合物和组合物以及用于癌症治疗的方法
相关申请的相互参引
本申请要求享有2009年5月8日提交的临时申请61/176,760的优先权，其公开的全部内容以引用的方式全文纳入本说明书。
技术领域
本文公开的是适合用作抗肿瘤剂的化合物。进一步公开的是用于治疗癌症的方法，其中所公开的化合物被用于制备治疗癌症的药物。本文还公开治疗肿瘤的方法，其包括给予受试者包含一种或多种所公开的细胞毒性试剂的组合物。本文还公开用于制备所述抗肿瘤剂的方法。
背景技术
大致可被认为是2-苯基-1,4-苯并吡喃酮和2-苯基-4H-苯并吡喃的衍生物或变体的天然存在的化合物种类一般被认为是“类黄酮”。这些化合物在整个植物界普遍存在，并且形成植物的多种特性，例如，果实的着色，例如，红色或蓝色葡萄和浆果皮。然而，正是类黄酮的生物学特性引起了制药研究者的注意。很久以来人们就认识到，含有各种类黄酮的食物在提供细胞抗氧化保护方面起着重要作用，科学家以及营养学家寻求利用这些特性。
Ren和同事证明藤黄双黄酮(morelloflavone)——一种从藤黄(Garcinia dulcis)中提取的双黄酮——显示能够“通过它们的抗血管增生活性以比其对癌细胞的细胞毒性效应低得多的浓度并早得多地抑制肿瘤生长”(Ren，W.，et al，″Flavonoids：promising anticancer agents.″MedRes Rev，2003，23(4)：pp.519-34.)。其他研究调查了类黄酮对HIV-1逆转录酶、蛋白酶和整合酶的潜在抑制(Wang，H.K.，et al，″Recent advancesin the discovery and development of flavonoids and their analogues asantitumor and anti-HIV agents.″Adv.Exp.Med.Biol，1998.439：pp.191-225)。因此，研究了类黄酮作为抗血管增生试剂用于对抗肿瘤的可能性(Wang，H.K.，″The therapeutic potential of flavonoids.″Expert Opin.Investig.Drugs，2000.9(9)：pp.2103-19；Zhao，L.，et al.，″Mechanisms oftumor vascular shutdown induced by5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid(DMXAA)：Increased tumor vascular permeability.″Int.J.Cancer，2005.116(2)：pp.322-6；and Gallo，D.，et al，″Antitumour activity of thesilybin-phosphatidylcholine complex，IdB 1016，against human ovariancancer.″Eur.J.Cancer，2003.39(16)：pp.2403-10)。
但是，类黄酮包括12种公认的化学种类：黄酮、异黄酮、黄烷、黄烷酮、黄烷醇、flavanolol、花色素、儿茶酸(包括原花色素)、无色花色素(1eukoanthocyanidins)、查尔酮、二氢查尔酮和橙酮。因此类黄酮提供很大范围的生物活性化学结构可供研究者选择来研究。一种类黄酮——查尔酮可直观地被认为是一些稠环类黄酮的开环形式。例如，2-羟基查尔酮((E)-3-(2-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮)能够被认为是黄酮——2-苯基-1,4苯并吡喃酮的开环形式或非构象限制形式。类似于其他类黄酮，已经研究了查尔酮的生物活性(Dimmock，J.R.，et al，″Bioactivities ofchalcones.″Curr.Med.Chem.，1999，6(12)：pp.1125-49)。
目前正针对多种实体癌(尤其是乳癌和肺癌)以及血液癌研究flavopiridol，其是源自印度的药用植物并在许多当地医药中使用了数个世纪。研究者发现flavopiridol在体外阻断一些细胞系中的细胞从G1/S进展至G2/M期，从而影响整个细胞周期。此外，已显示flavopiridol增强了常规化疗试剂在胃癌和乳癌细胞系中的细胞毒性效应。
尽管目前的研究表明天然存在的和合成的类黄酮都具有用于癌症治疗的潜力，但是没有单个候选的或单个类别的类黄酮化合物显示可作为明确抗癌试剂起作用。因此，非常需要抗肿瘤剂，尤其是表现出细胞依赖激酶(CDK)抑制和增强的细胞毒性活性的试剂。
附图说明
图1描述了使用人结肠癌细胞系HCT116对选出的化合物进行的初始细胞毒性测试结果。在不同浓度下测试了每种化合物，并且测量了所得测试溶液在490nm处的吸光度值。在这些结果中，升高的吸光度与下降的细胞毒性相关，正如下文进一步描述的。对于每个实例，从左到右看，浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、1μM、0μM(对照)和空白。
图2描述了用所述人结肠癌细胞系HCT116对进一步选出的化合物进行的初始细胞毒素测试结果。在不同浓度下测试了每种化合物，并且测量了所得测试溶液在490nm处的吸光度值。在这些结果中，升高的吸光度与下降的细胞毒性相关，正如下文进一步描述的。对于每个实例，从左到右看，浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、1μM、0μM(对照)和空白。
图3描述了用人结肠癌细胞系HCT116对选出的化合物进行的进一步细胞毒素测试结果。在不同浓度下测试了每种化合物，并且测量了所得测试溶液在490nm处的吸光度值。在这些结果中，升高的吸光度与下降的细胞毒性相关，正如下文进一步描述的。对于每个实例，从左到右看，浓度为10μM、1μM、500nM、125nM、62.5nM、0μM(对照)和空白。
图4描述了用人结肠癌细胞系HCT116对选出的化合物进行的进一步细胞毒素测试结果。在不同浓度下测试了每种化合物，并且测量了所得测试溶液在490nm处的吸光度值。在这些结果中，升高的吸光度与下降的细胞毒性相关，正如下文进一步描述的。对于每个实例，从左到右看，浓度为10μM、1μM、500nM、125nM、62.5nM、0μM(对照)和空白。
图5显示被用作阳性对照的盐酸多柔比星的吸光度值图。
图6描述flavopiridol的CDK2抑制曲线。
图7描述(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B2)对有人结肠癌异种移植物的动物的肿瘤重量的效应。数据点(◆)表示对照动物，数据点(■)表示给予了7.5mg/kg/d的B2的动物，数据点(▲)表示用2.5mg/kg/d的B2治疗的动物，而(*)表示接受多柔比星的动物。
图8描述了(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B2)对有人结肠癌异种移植物的动物的体重的效应。数据点(◆)表示对照动物，数据点(■)表示给予了2.5mg/kg/d的B2的动物，数据点(▲)表示用7.5mg/kg/d的B2治疗的动物，而(*)表示接受多柔比星的动物。
图9是对照组动物的照片。
图10是接受2.5mg/kg/d的B2的动物的照片。
图11是接受7.5mg/kg/d的B2的动物的照片。
图12是切除自图9、10和11中展示的动物的肿瘤。最上一行是来自对照组动物的肿瘤，中间一行是来自接受2.5mg/kg/d的B2的动物的肿瘤，而底下一行是来自接受7.5mg/kg/d的B2的动物的肿瘤。
发明内容
通过参考以下对所公开的主题具体方面的详细描述和其中包括的实施例可以更容易地理解本文描述的材料、化合物、组合物、物品和方法。
在公开和描述本发明的材料、化合物、组合物、物品、设备和方法之前，应理解以下描述的方面并不限于具体的合成方法或具体的试剂，因为这些当然都可变化。还应理解本文使用的专门术语是仅用于描述具体方面的目的，并不意欲限制。
同样，在本说明书全文中，参考了各种公开文本。这些公开文本公开的全部内容在此以引用的方式纳入本说明书，以更全面地描述所公开的主题所属领域的现有技术。还就所公开的参考文献中包含的内容单独地并且明确地将其以引用的方式纳入本文，所述内容在参考文献所依赖的句子中被讨论。
一般定义
在本说明书和随后的权利要求书中，将提及很多术语，其被定义为具有以下含义：
除非另有说明，否则本文中所有的百分比、比率和比例都以重量计。除非另有说明，否则所有的温度都以摄氏度(℃)为单位。
“可药用”表示非生物学或其他不利的材料，即，所述材料能够与有关活性化合物一同给予个体而不引起临床上不可接受的生物学效应，或者与其被包含的药物组合物中的任意其他组分以有害方式相互作用。
本文中的范围可表示为从“约”一个具体数值，和/或至“约”另一个具体数值。当表示这样的范围时，另一方面包括从所述具体数值和/或至所述另一具体数值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表达为近似值时，应理解所述具体值形成另一方面。还应理解每个所述范围的端点在与另一端点有关时和与另一端点无关时均是有意义的。
除非另有相反说明，否则组分的重量百分比以包含所述组分的制剂或组合物的总重量计。
本文使用的术语“有效量”表示“一种或多种公开的抗肿瘤剂在给药时和在达到所需或治疗效果所需的一段时间内有效的量”。有效量可随着本领域已知的因素——例如被治疗的人或动物的疾病状态、年龄、性别和重量——变化。尽管在本文的实施例中描述了具体的剂量方案，但是本领域技术人员理解可改变所述剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可每天给予数次分剂量，或者剂量可由所述治疗情况的急需而按比例减少。此外，本文公开的组合物可按照为达到治疗量所需的频率给予。
在本文中一般使用的“混合物”或“掺混物”表示两种或多种不同组分的物理结合物。
本文使用的“赋形剂”包括可包含于或结合至一种或多种所公开的抑制剂的任意其他化合物，其不是治疗或生物学活性化合物。因此，赋形剂应该是可药用或者生物学可接受的或有关的(例如，赋形剂一般应该是对受试者无毒的)。“赋形剂”包括单种这样的化合物，也意欲包括多种赋形剂。
本文使用的“受试者”表示个体。例如，所述“受试者”可以包括家养动物(例如，猫、狗等)、牲畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)和鸟。“受试者”还可以包括哺乳动物，例如灵长类动物或人。
“减少(reduce)”或该词的其他形式，例如“reducing”或“reduction”表示降低事件或特性(例如，肿瘤大小或肿瘤进展)。应理解这一般是相对于一些标准或预期值的，换言之，它是相对的，但不是总需要参考标准或相对值。
“防止(prevent)”或该词的其他形式，例如“preventing”或“prevention”表示停止具体事件或特性、稳定或推迟具体事件或特性的发展或进展，或者使具体事件或特性出现的机会最小化。防止并不需要与对照相比较，因为它一般比减少更绝对。如本文所使用，一些事情可被减少但不能防止，但是被减少的一些事情也可被防止。同样地，一些事情可被防止但不能被减少，但是被防止的一些事情也可被减少。应理解，除非专门指出相反，否则当使用减少或防止时，也明确地公开另一个词的使用。
“治疗(treat)”或该词的其他形式，例如“treated”或“treatment”表示给予组合物或者采用方法以减少、防止、抑制、减弱或消除具体特性或事件(例如，肿瘤大小或肿瘤进展)。所公开的化合物通过抑制CDK(例如，从G1/S至G2/M的转变)影响肿瘤生长。
“化疗试剂”表示可作为结合疗法的部分给予受试者的任意药物、药剂或其他。化疗试剂的非限制性实例包括抗癌药，例如，IL-2、紫杉酚等、抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂等。
在本申请的说明书和权利要求书全文中，词“包括(包含)”和该词的其他形式，例如“comprising”和“comprises”，表示包括(包含)但不限于，并且不意欲排除，例如，其他添加剂、组分、整数或步骤。
如本说明书和所附的权利要求书中所使用，除非上下文明确指出相反，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式。因此，例如，提及“a compound”包括两种或多种这类组合物的混合物，提及“aphenylsulfamic acid”包括两种或多种这类苯基氨基磺酸的混合物，提及“the compound”包括两种或多种这类化合物的混合物，以此类推。
“任选的或任选地(optional或optinally)”表示随后描述的事件或情况可出现，也可不出现，并且本说明书包括所述事件或情况出现的实例和不出现的实例。
范围在本文中可表示为从“约”一个具体数值，和/或至“约”另一个具体数值。当表示这样的范围时，另一方面包括从所述具体数值和/或至所述另一具体数值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表达为近似值时，应理解所述具体数值形成另一方面。还应理解每个所述范围的端点在与另一端点有关时和与另一端点无关时均是有意义的。还应理解本文中公开了很多数值，并且除了该数值自身之外，每个数值在本文中还被公开为“约”所述具体数值。例如，如果数值“10”被公开，那么“约10”也被公开。还应理解当某个数值被公开时，那么也公开了“小于或等于”所述数值、“大于或等于所述数值”和数值之间的可能范围，这是本领域技术人员所是适当地理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。还应理解在整个申请中，数据以多种不同格式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，应理解大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10或15以及10至15也被认为公开了。还应理解两个具体单位之间的每个单位也被公开。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。
在整个说明书中使用以下化学体系以描述并充分公开本文公开内容的范围，并且具体地指出并确定地要求保护包含本发明的化合物的单元，但是，除非另外特别地说明，否则本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的一样。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选地包含一种或多种有机官能团，包含无机原子，包括盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义内的是类别“非环烃基”和“环烃基”，所述术语用于将烃基单元分为环类和非环类。
当涉及以下定义时，“环烃基”单元在环中可仅包含碳原子(即碳环和芳环)，或者在环中可包含一个或多个杂原子(即，杂环和杂芳环)。对于“碳环”，环中碳原子的最少数目为3个碳原子；环丙基。对于“芳环”，环中碳原子的最少数目为6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环中碳原子的最少数目为1个碳原子；二吖丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，是C2杂环。对于“杂芳环”，环中碳原子的最少数目为1个碳原子；1，2，3，4-四唑基。以下是本文使用的术语“非环烃基”和“环烃基”的非限制性描述。
A.被取代的和未被取代的非环烃基：
为本文公开内容的目的，术语“被取代的和未被取代的非环烃基”包括3类单元：
1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的直链或支链烷基，其非限制实例包括羟甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。
2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也是2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也是2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(也是2-chlorovinyl)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也是炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.被取代的和未被取代的环烃基：
为本文公开内容的目的，术语“被取代的和未被取代的环烃基”包括5类单元：
1)术语“碳环”在本文中被定义为“包括含有3至20个碳原子的环，其中组成所述环的原子限于碳原子，并且每个环都可独立地被一个或多个能够替换一个或多个氢原子的部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的碳环”的非限制性实例，其包括以下几类单元：
i)具有单个被取代的或未被取代的烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C3)、2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(cyclooctanyl)(C8)、2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3，3，5-三甲基环己-1-基(C6)。
ii)具有两个或多个被取代的或未被取代的稠和烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)(C8)、八氢-1H-茚基(C9)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、十氢薁基(decahydroazulenyl)(C10)。
iii)是被取代的或未被取代的双环烃环的碳环，其非限制性实例包括，双环-[2.1.1]己烷基(hexanyl)、双环[2.2.1]庚烷基(heptanyl)、双环[3.1.1]庚烷基(heptanyl)、1，3-二甲基[2.2.1]庚烷(heptan)-2-基、双环[2.2.2]辛烷基(octanyl)和双环[3.3.3]十一烷基(undecanyl)。
2)术语“芳基”在本文中被定义为“包含至少一个苯环或萘环并且其中没有杂芳环或杂环稠和于该苯环或萘环、并且每个环都可独立地被能够替换一个或多个氢原子的一个或多个部分取代的单元”。以下是“被取代和未被取代的芳环”的非限制性实例，其包括以下几类单元：
i)C6或C10被取代的或未被取代的芳环；被取代的或未被取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基-萘-1-基(C10)。
ii)与1个或2个饱和环稠和形成C8-C20环系统的C6或C10芳环，其非限制性实例包括，双环[4.2.0]八-1，3，5-三烯基(C8)和2，3-二氢化茚基(C9)。
3)术语“杂环”(“heterocyclic”和／或“heterocycle”)在本文中被定义为“包含一个或多个环的具有3至20个原子的单元，其中至少一个环中的至少一个原子是选自以下的杂原子：氮(N)、氧(O)或硫(S)，或者N、O和S的混合物，并且其中进一步地所述含有杂原子的环也不是芳香族环”。以下是“被取代的和未被取代的杂环”的非限制性实例，其包括以下几类单元：
i)具有单个包含一个或多个杂原子的环的杂环单元，其非限制性实例包括，二吖丙啶基(C1)、吖丙啶基(C2)、尿唑基(urazolyl)(C2)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)(C3)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)(C3)、咪唑烷基(imidazolidinyl)(C3)、噁唑烷基(oxazolidinyl)(C3)，异噁唑啉基(isoxazolinyl)(C3)、噻唑啉基(thiazolidinyl)(C3)、异噻唑啉基(isothiazolinyl)(C3)、oxathiazolidinonyl(C3)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)(C3)、乙内酰脲基(hydantoinyl)(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(Cs)、四氢吡喃基(Cs)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂基(C6)、2，3-二氢-1H-吲哚(Cs)和1，2，3，4-四氢喹啉(C9)。
ii)具有2个或多个环——其中之一是杂环——的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-pyrrolizinyl(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基(C8)、1，2，3，4-四氢喹啉基(C9)和十氢-1H-环八[b]吡咯基(C10)。
4)术语“杂芳基”在本文中被定义为“包含一个或多个环，含有5至20个原子，其中至少一个环中的至少一个原子是选自以下的杂原子：氮(N)、氧(O)或硫(S)，或者N、O或S的混合物，并且其中至少一个含有杂原子的环是芳香族环”。以下是“被取代的和未被取代的杂环”的非限制性实例，其包括以下几类单元：
i)含有单个环的杂芳基，其非限制性实例包括，1，2，3，4-四唑基(C1)、[1，2，3]三唑基(C2)、[1，2，4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)，噻吩基(thiophenyl)(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)和4-二甲基氨基吡啶基(C5)。
ii)含有2个或多个稠环——其中之一是杂芳环——的杂芳环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3--d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)，2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。
5)通过C1-C6亚烷基单元与分子的另一部分、单元或核心相连的C1-C6连接的环烃单元(可以是碳环单元、C6或C10芳基单元、杂环单元或杂芳基单元)。连接的环烃单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)：
其中Ra任选地是一个或多个独立地选出的氢的取代基。其他实例包括其他芳基单元，尤其是(2-羟基苯基)己基C6-(C6)；萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟苄基C1-(C6)、2-(3-羟基苯基)乙基C2-(C6)以及被取代的和未被取代的C3-C10亚烷基碳环单元，例如，环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)。包括在该种类中的是被取代的和未被取代的C1-C10亚烷基-杂芳基单元，例如具有下式的2-吡啶甲基C1-(C6)单元：
其中Ra与上文定义的一样。此外，C1-C12连接的环烃单元包括C1-C10亚烷基杂环单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括，氮丙啶基甲基C1-(C2)和噁唑-2-基甲基C1-(C3)。
对于本文公开内容，碳环为C3至C20；芳环是C6或C10；杂环为C1至C9；杂芳环为C1至C9。
为了本文公开内容的目的，并且为了在定义本发明内容时的一致性，包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等在本文中会被表征并表示为包括在相当于含有杂原子的环的环家族中，但是技术人员可以有其他定义。例如，为了本文公开内容的目的，具有下式：
的1，2，3，4-四氢喹啉被认为是杂环单元。为了本文公开内容的目的，具有下式：
的6，7-二氢-5H-环戊嘧啶被认为是杂芳基单元。为了描述本发明，当稠环单元在饱和环(杂环)和芳环(杂芳环)两者中均包含杂原子时，所述芳环会占主导地位并且决定所述环所属的种类。例如，为了本文公开内容的目的，具有下式：
的1，2，3，4-四氢-[1，8]萘吡啶被认为杂芳基单元。
本说明书全文都使用术语“被取代的”。术语“被取代的”适用于本文作以下描述的单元：“被取代的单元或部分是烃基单元或部分(非环形或环形的)，其一个或者多个氢原子被下文描述的一个取代基或数个取代基取代”。当取代氢原子时，所述单元一次能够取代烃基部分上的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。此外，这些取代基能够取代两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子取代的被取代的单元包括卤素、羟基等。两个氢原子取代包括羰基、肟基等。从相邻的碳原子上取代两个氢原子包括环氧等。三个氢原子取代包括氰基等。本说明书中全文使用术语被取代的表示烃基部分，尤其是芳香族环、烷基链，的一个或者多个氢原子可用取代基取代。当某个部分被描述为“被取代的”时，任意数目的氢原子均可被取代。例如，4-羟基苯基是“被取代的芳香族碳环(芳环)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛烷基是“被取代的C8直链烷基单元”，3-胍基丙基是“被取代的C3直链烷基单元”，而2-羧基吡啶基是“被取代的杂芳基单元”。
以下是能够取代碳环、芳基、杂环或杂芳基环单元中的氢原子的单元的非限制性实例：
i)C1-C12直链、支链或环烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也是2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也是2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也是炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)被取代的或未被取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也被称为亚萘基-1-基(C10)或亚萘基-2-基(C10))；
iii)被取代的或未被取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、亚萘基-2-基甲基；
iv)被取代的或未被取代的C1-C9杂环；如下文所描述；
v)被取代的或未被取代的C1-C9杂芳基环；如下文所描述；
vi)-(CR102aR102b)aOR101；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR102aR102b)aC(O)R101；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR102aR102b)aC(O)OR101；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR102aR102b)aN(R101)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR102aR102b)aCN；
xiii)-(CR102aR102b)aNO2；
xiv)-CHjXk；其中x是卤素，下标j是0至2的一个整数，j+k＝3；
例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR102aR102b)aSR101；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR102aR102b)aSO2R101；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR102aR102b)aSO3R101；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R101独立地是氢，被取代的或未被取代的C1-C6直链、支链或环烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R101单元可被连在一起形成含3-7个原子的环；R102a和R102b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；上标“a”是0至4。
为了本文公开内容的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”等同地相互代表，并且在本说明书中可以交换使用。所公开的化合物包括所有对映异构形式、非对映异构形式、盐等。
本文公开的化合物包括所有的盐形式，例如，碱性基团(尤其是胺)的盐，以及酸性基团(尤其是羧酸)的盐。以下是能与质子化碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例：氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、醋酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、柠檬酸根等。以下是能够与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性实例：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸等。
本文公开的是具有下式的抗肿瘤剂：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2和X将在本文中进一步介绍。
所公开的试剂可以是非构象限制形式的(开放形式)，例如，具有下式的(E)-1-(2-羟基-4,6-羟基/烷氧基-3-X-取代的-苯基)-3-R2-取代的-丙-2-烯-1-酮(查尔酮形式)：
其中标出了本文使用的常规编号系统。
所公开的试剂可以是构象限制的形式，例如，具有下式的5,7-羟基/烷氧基-8-X-取代的-2-R2-取代的-4H-苯并呋喃-4-酮(黄酮形式)：
其中标出了本文使用的常规编号系统。
以下是包括在本文公开内容的抗肿瘤剂中的化合物的非限制性描述。
R2选自：
i)氢；
ii)被取代的或未被取代的苯基；或
iii)被取代的或未被取代的C1-C5杂芳基。
在R2单元的一个方面，R2是氢，从而提供具有下式的抗肿瘤剂：
或
在R2单元的另一个方面，R2是被取代的或未被取代的苯基。在一个实施方案中，R2是未被取代的苯基，从而提供具有下式的抗肿瘤剂：
或
如本文进一步所公开，包括该实施方案的抗肿瘤剂中不存在R3单元，并且下标n如下文所描述等于0。
在R2单元的另一个方面，R2是被取代的苯基，从而提供具有下式的抗肿瘤剂：
或
其中R3代表1至5个独立地选出的氢的取代基，下标n是1至5的一个整数。R3单元的非限制性实例(当与它们结合的苯基单元在一起时，形成该方面的R2单元)各自独立地选自：
i)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
ii)C2-C4被取代的或未被取代的直链或支链烯基；
iii)C2-C4被取代的或未被取代的直链或支链炔基；
iv)卤素；
v)-[C(R22a)(R22b)]xOR10；
R10选自：
a)氢；或
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
Vi)-[C(R22a)(R22b)]xN(R11a)(R11b)；
R1h和R11b各自独立地选自：
a)-H；
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
c)-SO2CH3；或
d)R11a和R11b能够一起形成具有4至6个碳原子的被取代的或未被取代的环；
vii)-[C(R22a)(R22b)]xC(O)R12；
R12是：
a)氢；
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
c)-OR13；
R13是氢、或C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
d)-N(R14a)(R14b)；
R14a和R14b各自独立地是氢、被取代的或未被取代的C1-C4直链烷基；
viii)-[C(R22a)(R22b)]xOC(O)R15；
R15是：
a)C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
b)-N(R16a)(R16b)；
R16a和R16b各自独立地是氢、C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；ix)-[C(R22a)(R22b)]xNR17C(O)R18；
R17是：
a)-H；或
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
R18是：
a)C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
b)-N(R19a)(R19b)；
R19a和R190b各自独立地是氢或C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
x)-[C(R22a)(R22b)]xCN；
xi)-[C(R22a)(R22b)]xNO2；
xii)-[C(R22a)(R22b)]xR20；
R20是被1至9个选自F、Cl、Br或I的卤素原子取代的C1-C4直链或支链烷基；或
xiii)-SO2NH2；
R22a和R22各自独立地是氢或C1-C4烷基；
其中下标x是0至5的一个整数。
在R2单元的另一个方面，R3代表独立地选自以下的取代基：
i)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
ii)卤素；
iii)-OR10；其中R10是氢或甲基；
iv)-N(R11a)(R11b)；其中R11a和R11b各自独立地选自氢或甲基；
v)-C(O)R12；其中R12是氢或甲基
vi)-CN；
vii)-NO2；
viii)被1至9个选自F、Cl、Br或I的卤素原子取代的C1-C4直链或支链烷基；或
ix)-SO2NH2。
在R2单元的一个实施方案中，R3是C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基。在该实施方案的一个重复中，R3是甲基(C1)。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-甲基苯基、3-甲基苯基和4-甲基苯基。其他非限制性实例包括2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基和3,5-二甲基苯基。其他非限制性实例包括2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基和3,4,5-三甲基苯基。其他非限制性实例包括2,3,4,5-四甲基苯基、2,3,4,6-四甲基苯基和2,3,4,5,6-五甲基苯基。
在该实施方案的另一个重复中，每个R3独立地选自乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、3-正丙基苯基、4-正丙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。另外的非限制性实例包括2,3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基和3，5-二乙基苯基。又另外的非限制性实例包括2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基核3，4，5-三乙基苯基。再另外的非限制性实例包括2，3，4，5-四乙基苯基、2，3，4，6-四乙基苯基和2，3，4，5，6-五乙基苯基。
在另一个实施方案中，甲基(C1)单元和C2-C4单元的结合能够提供R2单元。非限制性实例包括2-甲基-3-乙基苯基、2，6-二甲基-3-乙基苯基等。
在该方面的另一个实施方案中，R3是C2-C4被取代的或未被取代的直链或支链烯基。在该实施方案的一个重复中，R3是乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也是2-甲基乙烯基)C3)、异丙烯基(也是2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-异丙烯基苯基、3-异丙烯基苯基、4-异丙烯基苯基等。
在该方面的又另一个实施方案中，R3是C2-C4被取代的或未被取代的直链或支链炔基。在该实施方案的一个重复中，R3是丙-2-炔基(也是炔丙基propargyl)(C3)或丙炔-1-基(C3)。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-丙-2-炔基苯基、3-丙-2-炔基苯基、4-丙-2-炔基苯基等。
在该方面的又另一个实施方案中，R3是-[C(R22a)(R22b)]xOR10，其中R10是氢或C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基，并且R22a和R22b各自是氢。在该实施方案的一个重复中，R3是-OR10(下标x等于0)其中R10是氢或甲基(C1)。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。另外的非限制性实例包括2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基和3，5-二羟基苯基。又另外的非限制性实例包括2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。再又另一个非限制性实例包括2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。再又另一个非限制性实例包括2，3，4，5-四甲氧基苯基、2，3，4，6-四甲氧基苯基和2，3，4，5，6-五甲氧基苯基。
在该方面的又另一个实施方案中，R3是卤素。在该实施方案的一个重复中，R3是氯。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基。另外的非限制性实例包括2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基和3，5-二氯苯基。又另外的非限制性实例包括2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基和3，4，5-三氯苯基。再另外的非限制性实例包括2，3，4，5-四氯苯基、2，3，4，6-四氯苯基和2，3，4，5，6-五氯苯基。
在该实施方案的另一个重复中，R3是溴。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-溴苯基、3-溴苯基和4-溴苯基。另外的非限制性实例包括2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基和3，5-二溴苯基。又另外的非限制性实例包括2，3，4-三溴苯基、2，3，5-三溴苯基、2，3，6-三溴苯基和3，4，5-三溴苯基。再另外的非限制性实例包括2，3，4，5-四溴苯基、2，3，4，6-四溴苯基和2，3，4，5，6-五溴苯基。
在该实施方案的一个重复中，R3是氟。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基。另外的非限制性实例包括2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基和3，5-二氯苯基。再另外的非限制性实例包括2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基和3，4，5-三氯苯基。又另外的非限制性实例包括2，3，4，5-四氯苯基、2，3，4，6-四氯苯基和2，3，4，5，6-五氯苯基。
在该方面的再另一个实施方案中，R3是-[C(R22a)(R22b)]xCN。在该实施方案的一个重复中，下标x等于0。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-氰基苯基、3-氰基苯基和4-氰基苯基。另外的非限制性实例包括2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基和3，5-二氰基苯基。再另外的非限制性实例包括2，3，4-三氰基苯基、2，3，5-三氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基和3，4，5-三氰基苯基。又另外的非限制性实例包括2，3，4，5-四氰基苯基、2，3，4，6-四氰基苯基和2，3，4，5，6-五氰基苯基。
在该方面的又另一个实施方案中，R3是-[C(R22a)(R22b)]xNO2。在该实施方案的一个重复中，下标x等于0。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-硝基苯基、3-硝基苯基和4-硝基苯基。另外的非限制性实例包括2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基和3，5-二硝基苯基。再另外的非限制性实例包括2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基和3，4，5-三硝基苯基。又另外的非限制性实例包括2，3，4，5-四硝基苯基、2，3，4，6-四硝基苯基和2，3，4，5，6-五硝基苯基。
在该方面的又另一个实施方案中，R3是-[C(R22a)(R22b)]xN(R11a)(R11b)其中R11a和R11b各自独立地选自氢和C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基。在该实施方案的一个重复中，R11a和R11b各自独立地选自氢或甲基(C1)，并且下标x等于0。该重复的R2单元的非限制性实例包括2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基和4-二甲基氨基苯基。特别优选包括2-氨基苯基、3-氨基苯基或4-氨基苯基的R2。
在又另一个实施方案中，R2可以是未被取代的苯基或被1至5个独立地选出的R3单元取代的苯基单元(将在本文中进一步描述)，条件是当所述化合物具有下式：
并且X是1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基环时，则：
1.当Ra和Rb都是甲基时，R2不是苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基；并且
2.当Ra和Rb都是氢时，R2不是苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基。
在R2单元的又另一个方面，R2是被取代的或未被取代的C1-C5杂芳基。在该方面的一个实施方案中，R2是选自以下的被取代的或未被取代的C1-C4杂芳基：
i)分别具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基：
ii)分别具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基：
iii)分别具有下式的吡唑-3-基和吡唑-4-基：
iv)分别具有下式的[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基和[1，2，4]三唑-5-基：
v)分别具有下式的1，2，3，4-四唑-1-基和1，2，3，4-四唑-5-基：
vi)分别具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基：
vii)分别具有下式的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基：
viii)分别具有下式的[1，2，4]噁二唑-3-基和[1，2，4]噁二唑-5-基：
ix)具有下式的[1，3，4]噁二唑-2-基：
x)分别具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基：
xi)分别具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基：
xii)分别具有下式的异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基：
xiii)分别具有下式的噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基：
xiv)分别具有下式的[1，2，4]噻二唑-3-基和[1，2，4]噻二唑-5-基：
和
xv)具有下式的[1，3，4]噻二唑-2-基：
在该实施方案的一个实例中，R2是呋喃-2-基。在另一个实例中，R2是呋喃-3-基。在另一个实例中，R2是吡咯-2-基。在另一个实例中，R2是咪唑-2-基。在又另一个实例中，R2是[1，2，3]噻唑-4-基。在又另一个实例中，R2是噁唑-2-基。在又另一个实例中，R2是噻吩-2-基。
在该方面的又一个实施方案中，R2是选自以下的被取代的或未被取代的C5杂芳基：
i)分别具有下式的吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基：
ii)分别具有下式的嘧啶-2-基，嘧啶-4-基和嘧啶-5-基：
iii)具有下式的吡嗪-2-基：
和
iv)具有下式的三嗪-2-基：
Ra和Rb各自独立地是氢或甲基。在一个方面Ra是氢。该方面的一个实施方案是Ra为氢并且Rb为氢。该方面的另一个实施方案是Ra为氢而Rb为甲基。
在另一方面Ra是甲基。该方面的一个实施方案是Ra为甲基而Rb为氢。该方面的另一个实施方案是Ra为甲基并且Rb为甲基。
在另一个方面中Rb是氢。该方面的一个实施方案是Rb为氢并且Ra为氢。该方面的另一个实施方案是Rb是氢而Ra是甲基。
在又另一个方面中Rb是甲基。该方面的一个实施方案是Rb是甲基而Ra是氢。该方面的另一个实施方案是Rb是甲基并且Ra是甲基。
Rd可以是氢，其中本文公开的化合物具有下式：
Rc是羟基或者Rc和Rd一起形成具有下式的杂环：
当Rc和Rd一起形成杂环时，Rd代表Rc的氧原子和Rd结合的碳之间的共价键。
X是选自以下的单元：
i)C1-C6被取代的或未被取代的直链、支链或环烷基；
ii)C1-C6被取代的或未被取代的直链支链或环烯基；或
iii)-[CH2]yR23；R23是C1-C5被取代的或未被取代的杂环；并且下标y是0至5的一个整数。
涉及Rc和Rd一起形成具有下式的杂环：
的X单元的一个方面包括以下例外：当X是1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基环并且：
1.Ra和Rb都是甲基，则R2不是选自苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，4-二甲基氨基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基的单元；并且
2.Ra和Rb都是氢，则R2不是选自苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基的单元。
X单元的另一个方面涉及具有式-[CH2]yR23的X单元；其中R23是C1-C5被取代的或未被取代的杂环；下标y是1。该方面的一个实施方案涉及选自具有下式的C4-C5杂环的R23单元：
i)具有下式的吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基：
ii)具有下式哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基：
iii)具有下式的1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-3-基和1，2，3，6-四氢吡啶-4-基：
iv)具有下式的哌啶-2-酮-1-基、哌啶-2-酮-6-基、哌啶-2-酮-5-基、哌啶-2-酮-4-基和哌啶-2-酮-3-基：
和
v)具有下式的哌嗪-1-基和哌嗪-2-基：
在X单元该方面的一个实施方案中，所述R23单元可以用1至4个取代基取代氢，其中R23的所述取代基可独立地选自：
i)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
ii)卤素；
iii)-OR30；
R30选自：
a)氢；或
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
iv)-N(R31a)(R31b)；
R31a和R31b各自独立地选自：
a)-H；或
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；或
v)-C(O)R32；
R32是：
a)氢；
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
c)-OR33；
R33是氢，或C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
d)-N(R34a)(R34b)；
R34a和R34b各自独立地是氢、被取代的或未被取代的C1-C4直链烷基；
vi)-CN；
vii)-NO2；
viii)被1至9个选自F、Cl、Br或I的卤素原子取代的C1-C4直链或支链烷基。
包含C4-C5杂环的R23单元的一个实施方案涉及包含具有下式的杂环的R23单元：
或
本实施方案包含哌啶-1-基单元的抗肿瘤剂的非限制性实例包括：
和
本实施方案包含吗啉-4-基单元的抗肿瘤剂的非限制性实例包括：
和
X单元的另一个方面涉及具有式-[CH2]yR23的X单元；其中R23是C1-C5被取代的或未被取代的杂环；下标y等于0。该方面的一个实施方案涉及选自具有下式的被取代的或未被取代的C5杂环的R23单元：
其中R1选自：
i)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
ii)卤素；
iii)-OR30；
R30选自：
a)氢；或
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
iv)-N(R31a)(R31b)；
R31a和R31b各自独立地选自：
a)-H；或
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；或
v)-C(O)R32；
R32是：
a)氢；
b)C1-C4被取代的或未被取代的直链或支链烷基；
c)-OR33；
R33是氢或C1-C4被取代的或未被取代的直链烷基；
d)-N(R34a)(R34b)；
R34a和R34b各自独立地是氢、被取代的或未被取代的C1-C4直链烷基；
vi)-CN；
vii)-NO2；或者
viii)被1至9个选自F、Cl、Br或I的卤素原子取代的C1-C4直链或支链烷基。
在该方面的一个实施方案中，R1选自：
i)氢；
ii)C1-C4直链或支链烷基；
iii)-OH；或
iv)C1-C5被取代的或未被取代的杂环。
该实施方案的另一个重复涉及R23单元，其中R1是氢，从而提供1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。
该实施方案的另一个重复涉及R23单元，其中R1是C1-C4直链或支链烷基，从而提供1-烷基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。
该重复的一个实例涉及R1为甲基(C1)，从而提供1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。该重复的另一个实例涉及R1是乙基(C2)，从而提供1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。该重复的另一个实例涉及R1是正丙基(C3)，从而提供1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。该重复的又另一个实例涉及R1是异丙基(C3)，从而提供1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。该重复的又另一个实例涉及R1是正丁基(C4)，从而提供1-丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。该重复的又另一个实例涉及R1是异丁基(C4)，从而提供1-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。该重复的又另一个实例涉及R1是叔丁基(C4)，从而提供1-叔丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基X单元。
本文公开内容的抗肿瘤剂(化合物)被分为数个种类以帮助配方者将合理的合成策略应用于本文没有明确举例描述的类似物的制备中。分类并不表示本文的任何物质的组合物药效的提高或下降。
本文公开的第一类抗肿瘤剂具有下式：
其中X具有式-[CH2]yR23；R23是C1-C5被取代的或未被取代的杂环；并且下标y是0至5的一个整数。
本文公开的第一类抗肿瘤剂的第一个实施方案具有下式：
其中R23是1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基，并且下标y等于0。对于该实施方案，R2单元包含被取代的或未被取代的苯基，其非限制性实例在下表1中进一步公开。
表I
编号 R2 编号 R2
A1 苯基 A30 2-氟苯基
A2 2-氯苯基 A31 2-甲基苯基
A3 2-硝基苯基 A32 2-羟基苯基
A4 2，3-二甲氧基苯基 A33 2-溴苯基
A5 3-甲基苯基 A34 2-氰基苯基
A6 3-甲氧基苯基 A35 2-甲氧基苯基
A7 3-氯苯基 A36 2-二甲基氨基苯基
A8 3-硝基苯基 A37 3-氟苯基
A9 4-甲基苯基 A38 3-溴苯基
A10 4-甲氧基苯基 A39 3-氰基苯基
A11 4-羟基苯基 A40 3-羟基苯基
A12 4-氯苯基 A41 3-二甲基氨基苯基
A13 4-溴苯基 A42 3，4-二甲氧基苯基
A14 4-二甲基氨基苯基 A43 4-硝基苯基
A15 4-氰基苯基 A44 4-氟苯基
A16 2，3，4-三甲氧基苯基 A45 4-磺酰基氨基
A17 3，4，5-三甲氧基苯基 A46 4-甲酰基氨基
构成所公开的第一类抗肿瘤剂的第一个实施方案的化合物可通过路径I描述的方法制备，并且在实施例1中公开。
方案I
反应和条件：(a)HOAc，HCl(g)；加热，3hr。
反应和条件：(b)Ac2O，BF3：Et2O，CH2Cl2；室温，24hr。
1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酮
反应和条件：(c)KOH，EtOH；室温，3hr。
实施例1
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(3)
1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基)-1，2，3，6-四氢吡啶(1)的制备：向三颈烧瓶中加入1，3，5-三甲氧基苯(26.7g，0.16mol)，之后加入乙酸(50mL)。持续搅拌直到固体完全溶解。在25℃或更低温度逐滴加入N-甲基哌啶-4-酮(21.2g，0.19mol)，之后使无水HCl通过反应溶液1小时。将所述反应溶液加热至95℃-100℃，持续3小时。然后减压除去乙酸以提供黏性紫色粗产物。将该产物溶于水(50mL)中，并用乙醚(20mL)萃取所述水溶液。使用40％NaOH水溶液将所述水溶液的pH调节至8-9，这使得形成沉淀，过滤收集。将得到的白色粉末(30g)从石油醚：乙酸乙酯(10：1)中重结晶以提供需要的产物M.p.：118-120℃(从石油醚中重结晶后，文献值118-122℃)。1H-NMR(CDCl3)：δ，6.1(s，2H)，5.5(m，1H)，3.7-3.8(3s，9H)，3.1(m，2H)，2.6(m，2H)，2.4(s，3H)，2.3(m，2H)。
1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酮(2)的制备：将1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基)-1,2,3，6-四氢吡啶，1，(3.2g，0.012mol)溶于二氯甲烷(50mL)并在冰浴中冷却。加入三氟化硼乙醚络合物，BF3·Et2O(9.6mL，0.072mol)，之后加入乙酸酐(6.4mL，0.048m0l)。将所述反应系在室温下搅拌24小时。然后用水(100mL)稀释该反应液。用碳酸钠将所得水溶液的pH调节至8，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取所述水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机层。将溶剂除去以提供黄色粉末状产物(3.7g)，将其溶于甲醇(20mL)中。加入KOH(50mL的5％水溶液)，并将所得混合物搅拌2小时。加入NaOH的10％溶液，通过过滤除去不溶物质。用HCl将所得滤液的pH调节至8-9，收集所得淡黄色沉淀以提供2.6所需产物(76％产率)。ESI-MS：m／z[M+l]+292.3；1HNMR(CDCl3)：δ6.0(1H，s)，5.6(1H，s)，3.9(6H，s)，3.1(2H，m)，2.7(2H，m)，2.6(3H，s)，2.4(3H，s)。
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(3)的制备：将KOH(10.0g，0.18mol)溶于乙醇(80mL)和水(20mL)的混合物中，之后加入1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酮，2，(6-2g，0.02mol)和苯甲醛(0.3mL，0.03mol)。在室温下将反应系搅拌3小时。用2N HCl酸化至pH8-9后，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤直至冲洗物的pH测试为中性。得到的所需产物为黄色固体(6.7g，产率89％)。m.p173-174℃.ESI-MS：m／z[M+l]+380.6；1H-NMR(CD3OD)：δ7.8-7.9(2H，dd)，7.7(2H，m)，7.4-7.5(3H，m)，6.3(1H，s)，5.5(1H，br s)，3.9-4.0(6H，s)，3.1-3.2(2H，m)，2.7(2H，m)，2.4(3H，s)，2.3(2H，m)。
以下是包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第一个实施方案中的化合物的非限制性实例。本领域技术人员应理解上文公开的方法中步骤(c)的苯甲醛可由其他试剂代替，尤其是2-氯苯甲醛，以容易地提供本文公开的化合物并且制备本文没有具体举例说明的其他化合物。
(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A2)的制备。m.p.184-185℃ESI-MS：m／z[M+1]+414.31HNMR(CDCl3)δ8.10-8.14(1H，d，J=15.6Hz)，7.81-7.85(1H，d，J=15.6Hz)，7.68-7.70(2H，m)，7.42-7.45(2H，m)，6.00(1H，s)，5.59-5.60(1H，br s)，3.96(3H，s)，3.86(3H,s)，3.15-3.16(2H,m)，2.70-2.73(2H，m)，2.44(3H，s)，2.40-2.41(2H，m)；IR(KBr)3114，3056，2943，1739，1631，1563，1331，1213，1125，970，759cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(A3)。m.p.149-151℃，ESI-MS：m／z[M+1]+425.6；1HNMR(CD3OD)δ7.99-8.03(1H，d，J=15.6Hz），7.94-7.98(1H，d，J=15.6Hz)，7.82-7.90(2H，m)，7.62-7.71(2H，m)，6.34(1H，s)，5.66-5.67(1H，s)，3.88-3.99(6H，s)，3.19-3.24(2H，m)，2.83-2.85(2H，m)，2.70(3H，s)，2.64-2.68(2H，m)；IR(KBr)3424，2976，1709，1614，1527，1397，1339，1210，1117，805cm-1.
(E)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A4)。m.p.171-172℃；ESI-MS：m／z[M+l]+440.6；1HNMR(CD3OD)δ7.99-8.03(1H，d，J=15.8Hz)，7.91-7.95(1H，d，J=15.8Hz)，7.28-7.30(1H，dd，J1=7.60Hz，J2=1.60Hz)，7.13-7.15(1H，dd，J1=8.04Hz，J2=7.60Hz)，7.08-7.11(1H，dd，J1=8.04Hz，J2=1.60Hz)，6.24(1H，s)，5.52-5.53(1H，s)，4.01(3H，s)，3.88-3.90(9H，s)，3.12-3.14(2H，m)，2.70-2.73(2H，t，J=5.84Hz)，2.40(3H，s)，2.38-2.40(2H，m)；IR(KBr)3423，2937，2836，1735，1623，1562，1419，1264，1119，970，795cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-间-甲基苯基-2-丙烯-1-酮(A5)。m.p.165-166℃；ESI-MS：m／z[M+1]+395.8；1HNMR(CD3OD)δ7.88-7.91(1H，d，J=19.6Hz)，7.69-7.73(1H，d，J=19.6Hz)，7.47-7.48(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，6.34(1H，s)，5.53-5.57(1H，brs)，3.93(3H，s)，3.89-3.90(3H，s)，3.12-3.14(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.35-2.37(2H，m)；IR(KBr)3052，2930，2837，1736，1681，1563，1335，1244，1128，970，794cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(A6)。m.p.140-141℃；ESI-MS：m／z[M+1]+410.5；1HNMR(CD3OD)δ7.79-7.83(1H，d，J=15.6Hz)，7.67-7.71(1H，d，J=15.6Hz)，7.31-7.38(1H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，6.36(1H，s)，5.52-5.57(1H，br s)，3.87-3.93(9H，s)，3.10-3.12(2H，m)，2.72-2.75(2H，m)，2.65-2.68(3H，s)，2.41(2H，m)；IR(KBr)3007，2932，2888，1681，1593，1564，1339，1207，1121，967，796cm-1.
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A7)。m.p.182-184℃；ESI-MS：m/z[M+1]+414.4；1HNMR(CD3OD)δ7.54(1H，d，J=15.6Hz)，7.50(1H，d，J=15.6Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.36-7.38(2H，m)，6.35(1H，s)，5.44-5.48(1H，brs)，3.93(3H，s)，3.90(3H，s)，3.13-3.14(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，2.40(3H，s)，2.36-2.39(2H，m)；IR(KBr)3006，2932，1681，1593，1567，1340，1279，112，966，799cn-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(A8)。m.p.128-130℃；1HNMR(CD3OD)δ8.51(1H，d，J=15.6Hz)，8.46(1H，d，J=15.6Hz)，8.23-8.28(1H，m)，8.05-8.08(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.67-7.71(1H，m)，6.38(1H，s)，5.60-5.63(1H，s)，3.90-3.94(6H，s)，3.16-3.18(2H，m)，2.98-3.00(2H，m)，2.42(3H，s)，2.39-2.40(2H，m)；IR(KBr)3429，3082，2970，1612，1588，1346，1209，1120，967，804cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(A9)。m.p.150-151℃；ESI-MS：m／z[M+1]+395.2；1HNMR(CDC13)δ7.81-7.86(1H，d，J=15.6Hz)，7.73-7.78(1H，d，J=15.6Hz)，7.49-7.52(2H，m)，7.20-7.22(2H，m)，6.11(1H，s)，5.59(1H，br s)，3.95-3.97(3H，s)，3.85-3.86(3H，s)，3.12-3.16(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，2.44(3H，s)，2.40(3H，s)，2.36-2.39(2H，m)；IR(KBr)2971，2939，2883，1737，1673，1562，1510，1327，1210，1124，970.813cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(A10)。m.p.177-178℃；ESI-MS：m／z[M+1]+410.5；1HNMR(CD3OD)δ7.80-7.83(1H，d，J=15.5Hz)，7.71-7.75(1H，d，J=15.5Hz)，7.61-7.64(2H，m)，6.99-7.01(2H，m)，6.25(1H，s)，5.51-5.53(1H，br s)，4.03(3H，s)，3.87-3.9(6H，s)，3.15-3.16(2H，m)，2.73-2.75(2H，t，J=5.80Hz)，2.41(3H，s)，2.39-2.41(2H，m)；IR(KBr)3120，3036，2977，2936，2888，1630，1604，1556，1292，1124，975，828cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(A11)，m.p.98-100℃；ESI-MS：m／z[M+1]+396.4；1HNMR(CD3OD)δ9.7(1H，s)，7.77(1H，d，J=18.4Hz)，7.74(1H，d，J=18.4Hz)，7.25-7.31(2H，m)，6.86-6.8(2H，m)，6.23(1H，s)，5.56(1H，br s)，3.97-3.99(3H，s)，3.87-3.89(3H，s)，3.57-3.58(2H，m)，3.16-3.19(2H，m)，2.61(3H，s)，2.36-2.37(2H，m)；IR(KBr)3438，3005，2973，1675，1615，1273，1127，837cm-1.
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A12)。m.p.169-170℃；ESI-MS：m／z[M+1]+414.4；1HNMR(CD3OD)δ7.89-7.93(1H，d，J=15.5Hz)，7.67-7.71(1H，d，J=15.5Hz)，7.65-7.66(2H，m)，7.41-7.49(2H，m)，6.26(1H，s)，5.52-5.56(1H，br s)，3.93(3H，s)，3.89-3.90(3H，s)，3.13-3.15(2H，m)，2.72-2.75(2H，m)，2.41(3H，s)，2.35-2.37(2H，m)；IR(KBr)3067，3001，2936，1677，1631，1592，1328，1209，969，822cm-1.
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A13)。m.p.164-165℃；ESI-MS：m／z[M+1]+460.4；1HNMR(CD3OD)δ7.90-7.94(1H，d，J=15.6Hz)，7.66-6.70(1H，d，J=15.6Hz)，7.56-7.60(2H，m)，7.40-7.43(2H，m)，6.26(1H，s)，5.53(1H，br s)，3.93(3H，s)，3.89(3H，s)，3.15-3.16(2H，m)，2.74(2H，m)，2.41(3H，s)，2.36(2H，m)；IR(KBr)3008，2934，1678，1623，1593，1322，1209，1123，965，819cm-1.
(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A14)。m.p.176-177℃；ESI-MS：m／z[M+1]+423.5；1HNMR(DMSO-d6)δ7.70-7.74(1H，d，J=15.4Hz)，7.64-7.68(1H，d，J=15.4Hz)，7.55-7.58(2H，d，J=8.92Hz)，6.75-6.77(2H，d，J=8.92Hz)，6.26(1H，s)，5.40-5.41(1H，br s)，3.99(3H，s)，3.85(3H，s)，3.30(2H，m)，3.00(6H，s)，2.92-2.93(2H，m)，2.26(3H，s)，2.20(2H，m)；IR(KBr)2966，2931，2840，1742，1600，1547，1331，1208，1158，971，816cm-1.
(E)-3-(4-氰基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(A15)。m.p.125-126℃；ESI-MS：m/z[M+1]+405.6；1HNMR(DMSO-d6)δ7.85-7.88(1H，d，J=15.6Hz)，7.79-7.82(1H，d，J=15.6Hz)，7.55-7.59(2H，m)，7.45-7.48(2H，m)，6.14(1H，s)，5.62-5.63(1H，br s)，3.90(6H，s)，3.12-3.13(2H，m)，2.63-2.67(2H，m)，2.38(3H，s)，2.22-2.23(2H，m)；IR(KBr)3403，3185，2976，2941，2226，1674，1615，1507，1394，1211，1118，964，805cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2，3-4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(A16)。m.p.145-147℃；ESI-MS：m/z[M+1]+470.5；1HNMR(CD3OD)δ7.81-7.85(1H，d，J=15.6Hz)，7.64-7.68(1H，d，J=15.6Hz)，6.97(1H，d)，6.78(1H，d)，6.25(1H，s)，5.53-5.58(1H，br s)，3.78-3.93(15H，s)，3.09-3.14(2H，m)，2.65-2.67(1H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.40(3H，s)，2.34(2H，m)；IR(KBr)3116，2997，2936，2836，1735，1680，1568，1346，1278，1244，1209，112，970，802cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(A17)。m.p.156-158℃；ESI-MS：m/z[M+1]+470.5；1HNMR(CD3OD)δ7.84-7.88(1H，d，J=15.6Hz)，7.69-7.73(1H，d，J=15.6Hz)，6.96-6.99(2H，m)，6.31(1H，s)，5.61(1H，br s)，3.91-3.93(9H，s)，3.83-3.84(6H，s)，3.21(2H，m)，2.91(2H，m)，2.64(3H，s)；IR(KBr)3116，3004，2936，1674，2837，1623，1565，1506，1320，1278，1209，1126，970，887，825cm-1.
所公开的第一类抗肿瘤剂的第二个实施方案具有下式：
其中R23是1，2，3，6-四氢吡啶-4-基，并且下标y等于0。对于该实施方案，R2单元包括被取代的或未被取代的苯基，其非限制性实例在下文表II中进一步公开。
表II
编号 R2 编号 R2
B1 苯基 B30 2-氟苯基
B2 2-氯苯基 B31 2-甲基苯基
B3 2-硝基苯基 B32 2-羟基苯基
B4 2，3-二甲氧基苯基 B33 2-溴苯基
B5 3-甲基苯基 B34 2-氰基苯基
B6 3-甲氧基苯基 B35 2-甲氧基苯基
B7 3-氯苯基 B36 2-二甲基氨基苯基
B8 3-硝基苯基 B37 3-氟苯基
B9 4-甲基苯基 B38 3-溴苯基
B10 4-甲氧基苯基 B39 3-氰基苯基
B11 4-羟基苯基 B40 3-羟基苯基
B12 4-氯苯基 B41 3-二甲基氨基苯基
B13 4-溴苯基 B42 3，4-二甲氧基苯基
B14 4-二甲基氨基苯基 B43 4-硝基苯基
B15 4-氰基苯基 B44 4-氟苯基
B16 2，3，4-三甲氧基苯基 B45 4-磺酰基氨基
B17 3，4，5-三甲氧基苯基 B46 4-甲酰基氨基
包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第二个实施方案中的化合物可通过在上文示于方案I且公开于实施例1的方法中用哌啶-4-酮取代N-甲基哌啶-4-酮来制备。以下是包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第二个实施方案中的化合物的非限制性实例。
1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(B1)。m.p.118-120℃；ESI-MS：m/z[M+1]+366.3；1H NMR(CD3OD)δ7.91-7.95(1H，d，J=15.6Hz)，7.72-7.76(1H，d，J=15.6Hz)，7.66-7.69(2H，m)，7.43-7.47(3H，m)，6.27(1H，s)，5.58(1H，s)，3.94(3H，s)，3.91(3H，s)，3.50-3.52(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，2.33-2.34(2H，m)；IR(KBr)3440，3057，2938，1668，1611，1209，1120，970，700cm-1.
(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B2)。m.p.105-106℃；ESI-MS：m/z[M+1]+400.7；1H NMR(CD3OD)δ8.07-8.11(1H，d，J=17.9Hz)，7.89-7.93(1H，d，J=17.9Hz)，7.82-7.85(2H，m)，7.49-7.51(2H，m)，6.26(1H，s)，5.57(1H，s)，4.03(3H，s)，3.95(3H，s)，3.47(2H，m)，3.06-3.08(2H，m)，2.29-2.30(2H，m)；IR(KBr)3442，3061，2965，1673，1161，1569，1209，1121，971，753cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(B3)。m.p.128-130℃；ESI-MS：m/z[M+1]+411.5；1HNMR(CD3OD)δ8.11(1H，d，J=15.6Hz)，7.85(1H，m)，7.75(H，d，J=15.6Hz)，7.42-7.43(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，6.26(1H，s)，3.96(6H，s)，3.32(2H，m)，3.15-3.17(2H，m)，2.62(2H，m)；IR(KBr)3423，2979，1613，1500，1462，1276，1211，1123，973，765cm-1.
(E)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B4)。m.p.109-110℃；ESI-
MS：m/z[M+1]+426.5；1H NMR(CD3OD)δ7.99-8.03(1H，d，J=15.8Hz)，7.92-7.96(1H，d，J=15.8Hz)，7.28-7.30(1H，dd，J1=7.6Hz，J2=1.1Hz)，7.11-7.16(2H，m)，6.27(1H，s)，5.60(1H，s)，4.02(3H，s)，3.90(9H，s)，3.64(2H，m)，3.32-3.34(2H，t，J=5.80Hz)，2.43-2.44(2H，m)；IR(KBr)3427，2969，2835，1622，1534，1331，1268，1121，970，799，747cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(B5)。m.p.95-96℃；ESI-MS：m/z[M+1]+380.5；1HNMR(CD3OD)δ7.87-7.91(1H，d，J=15.6Hz)，7.69-7.73(1H，d，J=15.6Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.27-7.34(2H，m)，6.27(1H，s)，5.57-5.59(1H，s)，4.03(3H，s)，3.93(3H，s)，3.50-3.52(2H，m)，3.10-3.13(2H，t，J=5.80Hz)，2.40(3H，s)，2.32-2.34(2H，m)；IR(KBr)3441，3004，2939，2841，1673，1610，1569，1324，1209，1121，971，797cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(B6)。m.p.99-100℃；ESI-MS：m/z[M+1]+396.4；1HNMR(CD3OD)δ7.88-7.92(1H，d，J=15.6Hz)，7.68-7.72(1H，d，J=15.6Hz)，7.38(1H，dd，J1=8.00Hz，J2=7.84Hz)，7.34(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，6.99-7.02(1H，dd，J1=2.40Hz，J2=1.92Hz)，6.27(1H，s)，5.57(1H，s)，4.03(3H，s)，3.93(3H，s)，3.89(3H，s)，3.48(2H，m)，3.06-3.09(2H，m，J=5.80Hz)，2.30-2.32(2H，m)；IR(KBr)3441，2937，2835，1674，1596，1260，1209，1159，1120，970，795cm-1.
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B7)。m.p.102-103℃；ESI-MS：m/z[M+1]+400.4；1HNMR(CD3OD)δ7.90-7.94(1H，d，J=15.6Hz)，7.65-7.69(1H，d，J=15.6Hz)，7.61-7.62(1H，m)，7.44-7.45(1H，m)，7.43-7.44(2H，m)，6.27(1H，s)，5.59(1H，s)，4.04(3H，s)，3.92(3H，s)，3.60(2H，m)，3.14-3.17(2H，m)，2.36-2.38(2H，m)；IR(KBr)3441，3002，2938，1611，1571，1323，1293，1209，1121，971，795cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(B8)。m.p.199-200℃；ESI-MS：m/z[M+1]+411.4；1HNMR(CD3OD)δ8.52(1H，d，J=15.6Hz)，8.46(1H，d，J=15.6Hz)，8.28-8.33(1H，m)，8.03-8.09(1H，m)，7.72-7.87(2H，m)，6.33(1H，s)，5.65(1H，s)，3.99(6H，s)，3.51(2H，m)，3.12(2H，m)，2.71(2H，m)；IR(KBr)3449，2978，1703，1613，1590，1529，1477，1396，1171，870，807cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(B9)。m.p.98-100℃；ESI-MS：m/z[M+1]+380.4；1HNMR(CD3OD)δ7.85-7.89(1H，d，J=15.6Hz)，7.69-7.73(1H，d，J=15.6Hz)，7.54-7.56(2H，d，J=8.08Hz)，7.26-7.28(2H，d，J=7.96HZ)，6.26(1H，s)，5.58(1H，s)，4.03(3H，s)，3.90(3H，s)，3.51-3.52(2H，m)，3.12-3.14(2H，t，J=5.84Hz)，2.39(3H，s)，2.33-2.36(2H，m)；IR(KBr)3425，3003，2920，2842，1611，1567，1208，1160，1121，972，814cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(B10)。m.p.90-91℃；ESI-MS；m/z[M+1]+396.3；1HNMR(CD3OD)δ7.81-7.85(1H，d，J=14.7Hz)，7.73-7.77(1H，d，J=14.7Hz)，7.62-7.64(2H，d，J=8.76Hz)，6.96-7.01(2H，d，J=8.72Hz)，6.29(1H，s)，5.63(1H，s)，4.05(3H，s)，3.94(3H，s)，3.87(3H，s)，3.47-3.52(2H，m)，3.39-3.41(2H，m)，2.57(2H，m)；IR(KBr)3441，3000，2936，2836，1672，1606，1518，1250，1209，1160，1119，970，828cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(B11)。m.p.109-110℃；ESI-MS：m/z[M+1]+382.5；1HNMR(CD3OD)δ7.91-7.95(2H，d，J=15.6Hz)，7.70-7.74(1H，d，J=15.6Hz)，7.66-7.6(2H，m)，7.45-7.47(2H，m)，6.30(1H，s)，5.64(1H，s)，4.03(3H，s)，3.91(3H，s)，3.74(2H，m)，3.40-3.41(2H，m)，2.56-2.59(2H，m)；IR(KBr)3430，2976，1611，1513，1275，1124，803cm-1.
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B12)。m.p.93-94℃；ESI-MS：m/z[M+1]+400.0；1HNMR(CD3OD)δ7.90-7.94(2H，d，J＝15.6Hz)，7.69-7.73(1H，d，J＝15.6Hz)，7.66-7.68(2H，d，J＝8.52Hz)，7.44-7.46(2H，d，J＝8.60Hz)，6.31(1H，s)，5.64(1H，s)，4.03(3H，s)，3.94(3H，s)，3.52-3.54(2H，m)，3.22-3.25(2H，m)，2.43(2H，m)；IR(KBr)3422，2941，1611，1571，1325，1209，1121，970，821cm-1.
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B13)。m.p.120-121℃；ESI-MS：m/z[M+1]+445.4；1HNMR(CD3OD)δ7.91-7.95(1H，d，J＝15.6Hz)，7.66-7.70(1H，d，J＝15.6Hz)，7.60-7.62(2H，dd，J1＝8.52Hz，J2＝3.16Hz)，7.40-7.42(2H，dd，J1＝8.48Hz，J2＝3.52Hz)，6.28(1H，s)，5.60(1H，s)，4.04(3H，s)，3.91(3H，s)，3.50-3.51(2H，m)，3.10-3.11(2H，m)，2.32-2.33(2H，m)；IR(KBr)3444，3002，2936，1673，1610，1599，1329，1208，1120，971，818cm-1.
(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B14)。m.p.127-128℃；ESI-MS：m/z[M+1]+409.6；1HNMR(CD3OD)δ7.76-7.78(2H，d，J＝15.6Hz)，7.53-7.55(2H，d，J＝8.88Hz)，6.78-6.80(2H，d，J＝8.92Hz)，6.28(1H，s)，5.63(1H，s)，4.05(3H，s)，3.91(3H，s)，3.77(2H，m)，3.39(2H，m)，3.06(6H，s)，2.56(2H，m)；IR(KBr)3423，2940，2806，1604，1550，1333，1208，1158，1121，969，815cm-1.
(E)-3-(4-氰基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(B15)。m.p.135-136℃；ESI-MS；m/z[M+1]+391.3；1HNMR(CD3OD)δ7.98-8.02(1H，d，J＝15.5Hz)，7.81-7.85(1H，d，J＝15.5Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.59-7.61(2H，m)，6.28(1H，s)，5.55(1H，s)，3.92(6H，s)，3.47-3.53(2H，m)，3.10-3.13(2H，t，J＝5.80Hz)，2.66-2.68(2H，m)；IR(KBr)3430，2969，2227，1676，1594，1505，1343，1210，1121，829，801cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(B16)。m.p.98-100℃；ESI-MS：m/z[M+1]+456.4；1HNMR(CD3OD)δ7.82-7.6(1H，d，J＝15.5Hz)，7.66-7.70(1H，d，J＝15.5Hz)，6.98(2H，m)，6.26(1H，s)，5.58(1H，s)，4.03(3H，s)，3.93(12H，s)，3.50-3.52(2H，m)，3.10-3.13(2H，t，J＝5.80Hz)，2.33(2H，m)；IR(KBr)3441，2938，2836，1673，1612，1592，1504，1318，1279，1209，1152，1122，970，797cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(B17)。m.p.124-125℃；ESI-MS：m/z[M+1]+456.4；1HNMR(CD3OD)δ7.83-7.87(1H，d，J＝15.5Hz)，7.67-7.71(1H，d，J＝15.5Hz)，6.99(2H，m)，6.28(1H，s)，5.55(1H，s)，3.92(15H，s)，3.52(2H，m)，3.15-3.17(2H，t，J＝5.80Hz)，2.72-2.74(2H，m)；IR(KBr)3442，2938，2836，1674，1593，1504，1320，1279，1124，800cm-1.
所公开的第一类抗肿瘤剂的第三个实施方案具有下式：
其中R23是1，2，3，6-四氢吡啶-4-基或1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基，并且下标y等于0。对于该实施方案，R2单元包括被取代的或未被取代的C1-C5杂芳基单元，其非限制性实例在下文表III中进一步公开。
表III
编号 R23 R2
E1 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 呋喃-2-基
E2 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 呋喃-2-基
E3 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 呋喃-3-基
E4 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 呋喃-2-基
E5 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 [1，2，3]三唑-4-基
E6 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 [1，2，3]三唑-4-基
E7 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 [1，2，3]三唑-5-基
E8 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 [1，2，3]三唑-5-基
E9 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 [1，2，4]三唑-5-基
E10 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 [1，2，4]三唑-5-基
E11 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 咪唑-2-基
E12 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 咪唑-2-基
E13 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 咪唑-4-基
E14 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 咪唑-4-基
E15 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 吡咯-2-基
E16 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 吡咯-2-基
E17 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 吡咯-3-基
E18 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 吡咯-3-基
E19 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噁唑-2-基
E20 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噁唑-2-基
E21 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噁唑-4-基
E22 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噁唑-4-基
E23 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噁唑-5-基
E24 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噁唑-5-基
E25 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噻唑-2-基
E26 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噻唑-2-基
E27 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噻唑-4-基
E28 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噻唑-4-基
E29 1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噻唑-5-基
E30 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基 噻唑-5-基
包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第三个方案中的化合物可通过在上文示于方案I并公开于实施例1的方法中用C1-C5杂芳基甲醛取代被取代的或未被取代的苯甲醛来制备。非限制性实例包括吡咯-2-甲醛[CAS No.1003-29-8]、咪唑-2-甲醛[CAS No.10111-08-7]、噁唑-2-甲醛[CAS No.65373-52-6]、[1，2，3]三唑-4-甲醛[CAS No.32829-25-7]、噻唑-4-甲醛[CASNo.3364-80-5]和噻吩-2-甲醛[CAS No.98-03-3]。以下是包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第二个实施方案的化合物的非限制性实例。
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(E1)。m.p.145-146℃；ESI-MS：m/z[M+I]+370.4；1H NMR(CDCl3)δ7.74-7.78(1H，d，J＝15.8Hz)，7.67(1H，m)，7.55-7.57(1H，d，J＝15.8Hz)，6.80(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，6.23(1H，s)，5.52(1H，s)，4.00(3H，s)，3.88(3H，s)，3.11-3.13(2H，m)，2.69-2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，2.38(2H.m)；IR(KBr)3107，2938，1629，1551，1429，1321，1220，1126，973，920，878，796cm-1.
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮(E2)。m.p.119-120℃；ESI-MS：m/z[M+I]+356.6；1HNMR
(CDCl3)δ9.06-9.10(1H，d，J＝15.6Hz)，8.85-8.89(1H，d，J＝15.6Hz)，8.18-8.21(1H，m)，7.90-7.92(1H，m)，7.55-7.64(1H，m)，5.28(6H，s)，4.23-4.26(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)；IR(KBr)3429，3118，2969，1703，1611，1571，1415，1210，1161，1121，969，82，798，746cm-1.
本文公开的第二类抗肿瘤剂具有下式：
其中X具有式-[CH2]yR23；R23是C1-C5被取代的或未被取代的杂环；并且下标y等于1至5。
所公开的第二类抗肿瘤剂的第一个实施方案具有下式：
其中R23是C1-C5杂环并且下标y等于1。对于该实施方案，R2单元包括被取代的或未被取代的苯基，其非限制性实例将在下表IV中进一步公开。
表IV
编号 R2 R23 编号 R2 R23
C1 4-甲基苯基 哌啶1-基 D1 4-甲基苯基 吗啉-4-基
C2 4-甲氧基苯基 哌啶1-基 D2 4-甲氧基苯基 吗啉-4-基
C3 3-甲氧基苯基 哌啶1-基 D3 4-氯苯基 吗啉-4-基
C4 3-氯苯基 哌啶1-基 D4 4-溴苯基 吗啉-4-基
C5 3-甲基苯基 哌啶1-基 D5 3-氯苯基 吗啉-4-基
C6 4-溴苯基 哌啶1-基 D6 3-甲氧基苯基 吗啉-4-基
C7 4-氰基苯基 哌啶1-基 D7 3-甲基苯基 吗啉-4-基
C8 3-氟苯基 哌啶1-基 D8 3，4，5三甲氧基苯基 吗啉-4-基
C9 4-氟苯基 哌啶1-基 D9 4-氟苯基 吗啉-4-基
C10 3-氰基苯基 哌啶1-基 D10 3-氰基苯基 吗啉-4-基
C11 3-硝基苯基 哌啶1-基 D11 3-硝基苯基 吗啉-4-基
C12 4-硝基苯基 哌啶1-基 D12 4-硝基苯基 吗啉-4-基
C13 4-磺酰基氨基 哌啶1-基 D13 4-磺酰基氨基 吗啉-4-基
C14 4-甲酰基氨基 哌啶1-基 D14 4-甲酰基氨基 吗啉-4-基
C15 4-氰基苯基 哌啶1-基 D15 4-氰基苯基 吗啉-4-基
包括在所公开的第二类抗肿瘤剂该实施方案中的化合物可通过下文方案II中示出的和实施例2中公开的方法来制备。
试剂和条件(a)HCI(g)，CH3CN；-20℃，2hr。
试剂和条件(b)(CH3)2SO4，K2CO3，丙酮；室温，1hr。
试剂和条件(c)KOH，EtOH/H2O；室温，3hr。
试剂和条件(d)HCHO/HCO2H，哌啶；回流，2hr。
实施例2
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(7)
1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮(4)的制备：向三颈烧瓶中加入1，3，5-三羟基苯(10.1g，0.10mol)、无水氯化锌(2.5g，0.018mol)和无水乙醚(50mL)。固体完全溶解后，加入无水CH3CN(11mL，0.20mol)。在低于-20℃的温度下将无水HCl引入反应溶液，持续2小时。通过过滤收集得到的白色固体并用乙醚洗涤。将该粗产物溶于水(20mL)中，并将所得溶液回流2小时。冷却所述反应系并通过过滤收集得到的固体以提供13.5g(80％产率)的作为淡黄色固体的所需产物。M.p.218-219℃。
1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)乙酮(5)的制备：将1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮，4，(16.8g，0.10mol)，无水碳酸钾(41.50g，0.30mol)和无水丙酮(168mL)合并并在室温下搅拌，之后缓慢加入硫酸二甲酯(26.9g，0.21mol)。添加结束后，将所述反应系搅拌1小时。使用2N HCl将所述溶液的pH调节至中性。通过过滤收集所得黄色固体并用水洗涤然后干燥以提供16g(82％产率)作为白色固体的所需产物。M.p.76-78℃。
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(6)的制备：将KOH(10.0g，0.18mol)溶于乙醇(80mL)和水(20mL)的混合物中，之后加入1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)乙酮，5，(4.0g，0.02mol)和4-甲基苯甲醛(3.6mL，0.03mol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用2N HCl将pH调节至8-9，将所得固体通过过滤收集并用水洗涤直到冲洗物的pH被测定为中性。将所述固体干燥以提供5.5g(92％产率)作为黄色粉末的所需产物，其无需进一步鉴定即可用于下一步骤。
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(7)的制备：向反应瓶中加入(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮，6，(1.6g，5.0mmol)、多聚甲醛(0.5g，15.0mmol)、哌啶(1.1mL，11mmol)和甲酸(20mL)。加入数滴HCl。然后将所得溶液回流2小时，之后减压除去溶剂。然后加入水，之后加入5％NaOH。用二氯甲烷(40mL×3)萃取所得水溶液。合并有机层并用饱和氯化钠(30mL×3)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。溶剂蒸发后，将无水乙醚并且收集所得固体以提供1.2g(63％产率)作为黄色粉末的所需产物。M.p.127-128℃；ESI-MS：m/z[M+1]+396.4；1H NMR(CDCl3)：δ7.6-7.9(2H，dd)，7.4(2H，m)，7.2(2H，m)，6.0(1H，s)，3.9(6H，s)，3.7(2H，s)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.6(4H，m)，1.5(2H，m)；IR(KBr)3118，3010，2927，2844，1627，1585，1322，1223，1123，983，894，814，790，730cm-1。
包括在所公开的第二类抗肿瘤剂中的化合物可通过在上文方案II示出的和实施例2公开的方法中用吗啉、被取代的吗啉、吡咯烷、被取代的吡咯烷、哌嗪、被取代的哌嗪等取代哌啶来制备。以下是包括在所公开的第二类抗肿瘤剂中的化合物的非限制性实例。
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(C2).M.p.129-130℃；ESI-MS：m/z[M+1]+413.2；1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.84(1H，d，J＝15.6Hz)，7.76-7.80(1H，d，J＝15.6Hz)，7.51-7.53(2H，m)，6.89-6.91(2H，m)，6.02(1H，s)，3.88(9H，s)，3.68(2H，s)，2.52(4H，m)，1.59(4H，m)，1.44(2H，m)；IR(KBr)3115，3003，2932，2840，1623，1555，1509，1325，1220，1124，986，830，790cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(C3).M.p.130-131℃；ESI-MS：m/z[M+1]+417.9；1HNMR(CDCl3)δ7.83-7.86(1H，d，J＝15.5Hz)，7.79-7.82(1H，d，J＝15.5Hz)，7.42(1H，m)，7.52(1H，m)，7.32(1H，m)，7.39(1H，m)，6.00(1H，s)，3.91(6H，s)，3.69(2H，s)，2.42-2.61(4H，m)，1.56-1.61(4H，m)，1.37-1.45(2H，m)；IR(KBr)3003，2934，1674，1599，1321，1225，1125，1097，986，821，784cm-1.
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基-2-丙烯-1-酮(C4).M.p.134-135℃；ESI-MS：m/z[M+1]+416.6；1HNMR(CDCl3)δ7.85-7.89(1H，d，J＝15.2Hz)，7.66-7.70(1H，d，J＝15.2Hz)，7.50(1H，m)，7.31-7.35(3H，m)，6.10(1H，s)，5.40(1H，s)，3.91(3H，s)，3.84(3H，s)，2.78-2.83(4H，m)，1.55(6H，m)；IR(KBr)3117，3055，2961，1658，1617，1570，1342，1215，1108，811，793cm-1.
(E)-3-(3-甲基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)-苯基-2-丙烯-1-酮(C5)。m.p.113-114℃；ESI-MS：m/z[M+1]+397.7；1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.55(1H，d，J＝15.9Hz)，7.36-7.40(1H，d，J＝15.9Hz)，7.35(2H，m)，7.29(1H，m)，7.17(1H，m)，6.01(1H，s)，5.24(1H，s)，3.91(6H，s)，3.68(2H，s)，2.52(4H，m)，2.36(3H，s)，1.57-1.61(4H，m)，1.44(2H，m)；IR(KBr)3017，2930，1629，1558，1323，1241，1221，1125，981，796cm-1.
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)-苯基-2-丙烯-1-酮(C6)。m.p.99-100℃；ESI-MS：m/z[M+1]+462.4；1HNMR(CDCl3)δ7.70-7.74(1H，d，J＝15.5Hz)，7.50-7.54(1H，d，J＝15.5Hz)，7.47(1H，m)，7.52(1H，m)，7.38(1H，m)，7.40(1H，m)，6.00(1H，s)，3.91(6H，s)，3.72(2H，s)，2.42-2.56(4H，m)，1.56-1.63(6H，m)；IR(KBr)2933，1674，1600，1618，1321，1223，1125，986，818cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(D1)。M.p.126-127℃；ESI-MS：m/z[M+1]+398.2；1HNMR(CDCl3)δ7.66-7.70(1H，d，J＝15.7Hz)，7.56-7.60(1H，d，J＝15.7Hz)，7.47-7.49(2H，d，J＝8.04Hz)，7.19-7.21(2H，d，J＝7.92Hz)，6.02(1H，s)，3.92(3H，s)，3.89(3H，s)，3.70-3.72(4H，m)，3.68(2H，s)，2.56(4H，m)，2.38(3H，s)；IR(KBr)3105，2974，2851，1626，1556，1511，1321，1114，977，865，814，792cm-1.
(E)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(D2)。M.p.159-160℃；ESI-MS：m/z[M+1]+414.4；1HNMR(CDCl3)δ7.66-7.70(1H，d，J＝15.6Hz)，7.54-7.55(2H，d，J＝6.88Hz)，7.50-7.53(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91-6.93(2H，d，J＝8.76Hz)，6.02(1H，s)，3.92(3H，s)，3.88(3H，s)，3.84(3H，s)，3.70(4H，m)，3.66(2H，s)，2.56(4H，m)；IR(KBr)3121，2967，2838，1737，1624，1557，1509，1325，1257，1114，99，829，794cm-1.
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮(D3)。M.p.140-141℃；ESI-MS：m/z[M+1]+420.0；
1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝15.6Hz)，7.63(1H，d，J＝15.6Hz)，7.52-7.54(2H，d，J＝8.44Hz)，7.38-7.40(2H，d，J＝8.44Hz)，6.04(1H，s)，3.93(6H，s)，3.75(4H，m)，3.73(2H，s)，2.60(4H，m)；IR(KBr)3123，3011，2914，1736，1675，1604，1399，1322，1223，1109，912，822cm-1.
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮(D4)。M.p.144-145℃；ESI-MS：m/z[M+1]+462.4；1H NMR(CDCl3)δ7.61(2H，d，J＝15.6Hz)，7.51-7.54(2H，d，J＝8.44Hz)，7.43-7.45(2H，d，J＝8.52Hz)，6.02(1H，s)，3.92(3H，s)，3.90(3H，s)，3.71(4H，m)，3.66-3.70(2H，s)，2.56-2.57(4H，m)；IR(KBr)2949，2917，1679，1604，1576，1399，1323，1224，1110，864，819，772cm-1.
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮(D5)。M.p.135-136℃；ESI-MS：m/z[M+1]+418.4；1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.59(2H，d，J＝15.6Hz)，7.56(1H，m)，7.43(1H，m)，7.33(2H，m)，6.02(1H，s)，3.92(3H，s)，3.89(3H，s)，3.70-3.72(4H，m)，3.67(2H，s)，2.56(4H，m)；IR(KBr)3114，2943，1625，1561，1319，1229，1139，981，864，788，684cm-1.
(E)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉甲基)-苯基)-2-丙烯-1-酮(D6)。M.p.169-170℃；ESI-MS：m/z[M+1]+414.4；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.67(1H，d，J＝15.7Hz)，7.56-7.60(1H，d，J＝15.7Hz)，7.32(1H，dd，J1＝7.84Hz，J2＝7.96Hz)，7.18(1H，d，J＝7.64Hz)，7.10(1H，m)，6，93(1H，ddd，J1＝8.04Hz，J2＝2.24Hz，J3＝2.12Hz)6.02(1H，s)，3.91(9H，s)，3.70-3.72(4H，m)，3.66(2H，s)，2.56(4H，m)；IR(KBr)3006，2936，1660，1618，1570，1266，1214，1157，1109，813，793cm-1.
(E)-3-(3-甲基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉甲基)-苯基)-2-丙烯-1-酮(D7)。m.p.158-159℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝15.7Hz)，7.78(1H，d，J＝15.7Hz)，7.31(1H，m)，7.20(1H，m)，6.91(1H，m)，6，74(1H，m)，6.00(1H，s)，3.90(6H，s)，3.67(4H，m)，3.63(2H，s)，2.60(3H，s)，2.47(4H，m)；IR(KBr)2959，2943，1612，1559，1345，1209，1113，981，796cm-1.
(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(吗啉甲基)-苯基)-2-丙烯-1-酮(D8).M.p.169-170℃；ESI-MS：m/z[M+1]+474.4；1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.62(1H，d，J＝15.6Hz)，7.50-7.54(1H，d，J＝15.6Hz)，6.82(2H，s)，6.03(1H，s)，3.90(15H，s)，3.72(4H，m)，3.71(2H，s)，2.58(4H，m)；IR(KBr)3123，2975，2841，1738，1627，1583，1503，1318，1280，1243，1119，861，824，767cm-1.
所公开的第二类抗肿瘤剂的第二个实施方案具有下式：
其中R23是C1-C5杂环并且下标y等于1。对于该实施方案，R2单元包括被取代的或未被取代的C1-C5杂芳环，其非限制性实例在下表V中进一步公开。
表V
编号 R2 R23 编号 R2 R23
E31 呋喃-2-基 哌啶1-基 E45 吡咯-2-基 哌啶1-基
E32 呋喃-2-基 吗啉-4-基 E46 吡咯-2-基 吗啉-4-基
E33 呋喃-3-基 哌啶1-基 E47 吡咯-3-基 哌啶1-基
E34 呋喃-3-基 吗啉-4-基 E48 吡咯-3-基 吗啉-4-基
E35 [1，2,3]三唑-4-基 哌啶1-基 E49 噁唑-2-基 哌啶1-基
E36 [1，2,3]三唑-4-基 吗啉-4-基 E50 噁唑-2-基 吗啉-4-基
E37 [1，2,3]三唑-5-基 哌啶1-基 E51 噁唑-4-基 哌啶1-基
E38 [1，2,3]三唑-5-基 吗啉-4-基 E52 噁唑-4-基 吗啉-4-基
E39 [1，2,4]三唑-5-基 哌啶1-基 E53 噁唑-5-基 哌啶1-基
E40 [1，2,4]三唑-5-基 吗啉-4-基 E54 噁唑-5-基 吗啉-4-基
E41 咪唑-2-基 哌啶1-基 E55 噻唑-2-基 哌啶1-基
E42 咪唑-2-基 吗啉-4-基 E56 噻唑-2-基 吗啉-4-基
E43 咪唑-4-基 哌啶1-基 E57 噻唑-4-基 哌啶1-基
E44 咪唑-4-基 吗啉-4-基 E58 噻唑-4-基 吗啉-4-基
包括在所公开的第二类抗肿瘤剂的第二个实施方案中的化合物可通过在上文方案I示出的和实施例1公开的方法中用C1-C5杂芳基甲醛取代所述被取代的或未被取代的苯甲醛来制备。非限制实例包括吡咯-2-甲醛[CAS No.1003-29-8]、咪唑-2-甲醛[CAS No.10111-08-7]、嗯唑-2-甲醛[CASNo.65373-52-6]、[1，2,3]三唑-4-甲醛[CAS No.32829-25-7]、噻唑-4-甲醛[CAS No.3364-80-5]和噻吩-2-甲醛[CAS No.98-03-3]。以下是包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第二个实施方案中的化合物的非限制性实例。
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮(E31)。m.p.95-96℃；ESI-MS：m／z[M+1]+370.4；1H NMR(CDCl3)δ8.98(1H，s)，8.59-8.63(1H，d，J=15.6Hz)，8.49-8.53(1H，d，J=15.6Hz)，8.12(1H，m)，7.87(1H，m)，7.54(1H，m)，5.18(6H，s)，4.88(2H，s)，3.75(4H，m)，2.80(4H，m)，2.72(2H.m)；IR(KBr)3119，2933，1617，1548，1416，1314，1276，1231，1123，969，880，860，783，745cm-1.
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-丙-1-酮(E32)。m.p.147-148℃；ESI-MS：m／z[M+1]+374.4；1H NMR(CDCl3)7.68(1H，m)，7.64-7.68(1H,d，J=15.5Hz)，7.50-7.54(1H，d，J=15.5Hz)，6.81(1H，m)，6.59(1H，m)，6.27(1H，s)，3.99(6H，s)，3.67-3.70(4H，m)，3.61(2H，s)，2.56-2.62(4H，m);IR(KBr)3092，2969，1737，1613，1414，1316，1224，1110，885，744cm-1.
本文公开的第三类抗肿瘤剂具有下式：
其中X具有式-[CH2]yR23；R23是C1-C5被取代的或未被取代的杂环，并且下标y是0至5的一个整数。
所公开的第三类抗肿瘤剂的第一个实施方案具有下式：
其中R23是1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基并且下标y等于0。对于该实施方案，R2单元包括被取代的或未被取代的苯基，其非限制性实例在下表VI中进一步公开。
表VI
编号 R2 编号 R2
F1 苯基 F18 2-氟苯基
F2 3-甲氧基苯基 F19 2-甲基苯基
F3 4-甲基苯基 F20 2-羟基苯基
F4 4-甲氧基苯基 F21 2-溴苯基
F5 4-二甲基氨基苯基 F22 2-氰基苯基
F6 2,3-二甲氧基苯基 F23 2-甲氧基苯基
F7 2,3,4-三甲氧基苯基 F24 2-二甲基氨基苯基
F8 3,4,5-三甲氧基苯基 F25 3-氟苯基
F9 4-甲基苯基 F26 3-溴苯基
F10 3-甲基苯基 F27 3-二甲基氨基苯基
F11 4-羟基苯基 F28 3-羟基苯基
F12 4-氯苯基 F29 3-磺酰基苯基
F13 4-溴苯基 F30 3-甲酰氨基
F14 3-硝基苯基 F31 4-硝基苯基
F15 4-氰基苯基 F32 4-氟苯基
F16 3-甲氧基苯基 F33 4-磺酰基氨基
F17 3-氰基苯基 F34 4-甲酰基氨基
包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第一个实施方案的化合物可通过下文方案III示出的和实施例3所公开的方法来制备。
方案III
试剂和条件(a)I2，H2SO4，DMSO；85-90℃，6hr.
实施例3
5,7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(8)
5,7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(8)的制备：将(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮，3，(1.0g，2.37mmol)溶于DMSO(32mL)中，之后加入碘化物(0.1g)和硫酸(0.43mL)。然后将所得溶液在85-90℃加热6小时，之后减压除去DMSO。加入水(100mL)并用2％的NaOH水溶液将所述溶液的pH调节至8-9。用CH2Cl2(3×40mL)萃取所得水溶液并用Na2SO4干燥合并的有机层。减压除去溶剂以提供0.45g(50％产率)所需产物。M.p102-103℃ESI-MS：m／z[M+1]+378.4；1H-NMR(CDCl3)：δ7.5-7.6(2H，m)，7.3(1H，m)，7.1-7.2(2H，m)，6.8(1H，.s)，3.9(6H，s)，3.6(2H，m)，3.2(2H，m)，2.7(3H，s)，2.6(2H，m)。
以下是包括在所公开的第三类抗肿瘤剂的第一个实施方案中的化合物的非限制性实例。本领域技术人员会理解方案I的步骤(c)和实施例1所公开的方法可通过用其他试剂，尤其是2-氯苯甲醛来替换苯甲醛来修改，以制备化合物3的类似物，从而容易地提供本文公开的所述化合物并且制备本文没有具体举例说明的其他化合物。
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(3-甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(F2).m.p.109-110℃；ESI-MS：m／z[M+1]+408.4；1HNMR(CD3OD3)δ
7.47-7.49(2H，m)，7.41-7.42(1H，m)，7.13-7.16(1H，m)，6.68(1H，s)，5.79(1H，s)，3.99(6H，s)，3.90(3H，s)，3.59-3.60(2H，m)，3.14-3.17(2H，m)，2.74(3H，s)，2.61(2H，m);IR(KBr)3056，3001，2940，2887，1640，1594，1493，1334，1284，1205,1134，959，854，791cm-1.
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(4-甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；(F3).M.p.113-114℃；ESI-MS：m／z[M+1]+392.3；1H NMR(CD3OD)δ
7.83-7.85(2H，d，J=8.28Hz)，7.37-7.39(2H，d，J=8.16Hz)，6.78(1H，s)，5.74(1H，s)，3.98(6H，s)，3.25-3.26(2H，m)，2.80-2.83(2H，m)，2.48(3H，s)，2.44(3H，s)；IR(KBr)30723029，2930，2868，1635，1592，1567，1334，1287，1214，1130，841，819cm-1.
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；(F4).M.p.179-181℃；ESI-MS：m／z[M+1]+408.3；1H NMR(CD3OD)
δ7.85-7.87(2H，d，J=9.00Hz)，7.07-7.09(2H，d，J=8.96Hz)，6.65(1H，s)，5.73-5.74(1H，s)，3.97-3.99(6H，s)，3.89(3H，s)，3.36-3.38(2H，m)，2.94-2.97(2H，m)，2.59(3H，s)，2.51-2.55(2H，m)；IR(KBr)3007，2967，2933，2887，1648，1594，1511，1379，1332，1262，1178，1108,950,828cm-1.
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-三羟基吡啶-4-基)-2-(4-(二甲基氨基)-苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(F5)；M.p.148-150℃；ESI-MS：m／z[M+1]+421.6;1H NMR
(CD3OD)δ7.73-7.75(2H，m)，6.80-6.83(2H，m)，6.70(1H，s)，5.75(1H，s)，3.99(6H，s)，3.09(6H，s)，2.85-2.90(4H，m)，2.56(3H，s)，2.54(2H，m);IR(KBr)2936，2842，1635，1601,1523,1380,1206,1120,945,820cm-1.
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(F6)；M.p.195-196℃；ESI-MS：m／z[M+1]+438.5；1H NMR
(CD3OD)δ7.27-7.30(3H，m)，6.79(1H，s)，5.75(1H，s)，4.02(6H，s)，3.90(6H，s)，3.21-3.25(2H，m)，2.76-2.79(2H，m)，2.50(3H，s)，2.48(2H，m)；IR(KBr)2978，2882，1634，1593，1330，1172，967，807cm-1.
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(F7)；M.p.209-210℃；ESI-MS：m／z[M+1]+468.3；1H NMR
(CD3OD)δ7.22(2H，m)，6.68(1H，s)，5.76(1H，s)，4.00(3H，s)，3.98(9H，s)，3.86(3H，s)，3.24-3.25(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，2.51(3H，s)，2.46-2.50(2H，m)；IR(KBr)3066，2999，2936，2836，1643，1592，1502，1342，1211，1124，819cm-1.
5，7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(F8)；M.p.211-212℃；ESI-MS：m／z[M+1]+468.4；1HNMR
(CD3OD)δ7.21(2H，d)，6.68(1H，s)，5.75(1H，s)，4.00(3H，s)，3.97(9H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，m)，2.80-2.82(2H，m)，2.49(2H，m)，2.45(3H，s)；IR(KBr)3065，2999，2935，2836，1643，1592，1502，1343，1211，1125，820cm-1.
所公开的第三类抗肿瘤剂的第二个实施方案具有下式：
其中R23是1-甲基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基并且下标y等于0。对于该实施方案，R2单元包括被取代的或未被取代的苯基，其非限制实例在下标VII中进一步公开。
表VII
编号 R2 编号 R2
G1 苯基 G18 2-氟苯基
G2 3-甲基苯基 G19 2-甲基苯基
G3 4-甲基苯基 G20 2-羟基苯基
G4 4-甲氧基苯基 G21 2-溴苯基
G5 4-二甲基氨基苯基 G22 2-氰基苯基
G6 2,3-二甲氧基苯基 G23 2-甲氧基苯基
G7 2,3,4-三甲氧基苯基 G24 2-二甲基氨基苯基
G8 3,4,5-三甲氧基苯基 G25 3-氟苯基
G9 4-甲基苯基 G26 3-溴苯基
G10 3-甲氧基苯基 G27 3-二甲基氨基苯基
G11 4-羟基苯基 G28 3-羟基苯基
G12 4-氯苯基 G29 3-磺酰基苯基
G13 4-溴苯基 G30 3-甲酰氨基
G14 3-硝基苯基 G31 4-硝基苯基
G15 4-氰基苯基 G32 4-氟苯基
G16 3-甲氧基苯基 G33 4-磺酰基氨基
G17 3-氰基苯基 G34 4-甲酰基氨基
包括在所公开的第一类抗肿瘤剂的第一个实施方案的化合物可通过下文方案IV所示出的和实施例4所公开的方法来制备。
方案IV
试剂和条件(a)吡啶HCI；210-220℃，4hr。
买施例4
5,7-羟基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(9)
5,7-羟基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(9)的制备：在反应容器中将5,7-二甲氧基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮，8，(11.6mmol)和盐酸吡啶(13.4g，116mmol)合并并在210-220℃下加热4小时。然后将反应混合物倒入冰水中。将水溶液的pH用饱和NaHCO3调节至7-8。通过过滤除去形成的沉淀。用含有10％甲醇的三氯甲烷将所述滤液萃取两次。用水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，之后将保留的粗制固体用乙醚洗涤，直到除去残余的吡啶。合并所述过滤的产物和所述洗过的固体，在干燥器中干燥以提供3.4g(85％产率)作为黄色固体的所需产物。M.p.195-196℃：ESI-MS：m／z[M+1]+350.3；1H NMR(CD3OD)δ7.96-7.99(3H，m)，7.58-7.59(2H，m)，6.76(1H，s)，6.29(1H，s)，5.82(1H，s)，3.49-3.50(2H，m)，3.05-3.08(2H，m)，2.67(3H，s)，2.64(2H，m)；IR(KBr)3443，3059，2946，1651，1609，1579，1370，1281，1187，842，770cm-1.
以下是包括在所公开的第三类抗肿瘤剂的第二个实施方案中的化合物的非限制性实例。本领域技术人员理解方案I的步骤(c)和实施例1中所公开的方法可通过用其他试剂，尤其是2-氯苯甲醛替代而修改以制备化合物3的类似物，其能够在方案III中概括和实施例3中描述的条件下被环化以提供化合物8的类似物(其被用作实施例4中的起始原料)，从而容易地提供本文公开的所述化合物并且制备本文没有具体举例说明的其他化合物。
5,7-羟基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(3-甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(G2)；M.p.179-180℃；ESI-MS：m／z[M+1]+364.3；1H NMR(CD3OD)
δ7.76-7.80(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，6.73(1H，s)，6.26(1H，s)，5.81(1H，s)，2.90-2.93(2H，m)，2.58-2.60(2H，m)，2.55(3H，s)，2.47(3H，s)，2.46(2H，m)；IR(KBr)3426，3060，2941，2850，1651，1582，1511，1370，1277，1186，823cm-1.
5，7-羟基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(4-甲基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(G3)；M.p.160-161℃；ESI-MS：m／z[M+1]+364.5；1H NMR(CD3OD)δ
7.75-7.77(2H，m)，7.41-7.42(2H，m)，6.64(1H，.s)，5.91(1H，s)，5.49(1H，s)，2.87-2.89(2H，m)，2.44(3H，s)，2.40(3H，s)；IR(KBr)3423，3074，2909，2842，1637，1594，1388，1287，1126,821cm-1.
5，7-羟基-8-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(G4)；M.p.190-191℃；ESI-MS：m／z[M+1]+380.5；1H NMR(CD3OD)δ
7.95-7.97(2H，m)，7.11-7.13(2H，m)，6.65(1H，s)，5.76(1H，s)，3.90(3H，s)，3.15-3.16(2H，m)，2.82-2.85(2H，m)，2.50(3H，s)；IR(KBr3445，3071，2970，2842，1658，1603，1507，1370，1268，1180，1119，829cm-1.
方法
初步细胞毒性筛选
可将人结肠癌细胞系HCT116用于按照Mosmann，T.，″Rapidcolorimetric assay for cellular growth and survival：application toproliferation and cytotoxicity assays.″J.Immunol.Methods，(1983)65(1-2)：p.55-63(本文中还将其称为“MTT试验”，其以引用方式全文纳入本说明书)所公开进行所述公开化合物的初级细胞毒性筛选。
MTT试验
Mosmann的公开内容列举如下。将“MTT93-(4，5-二甲基三唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑；Sigman货号M2128)以5mg／ml溶于PBS并过滤以消毒并除去存在一些批次MTT中的少量不溶残余物。在以下指出的时间，将MTT储液(10ml／100ml)加入到所述分析的全部孔中，并在37℃将所述板孵育4小时。将酸-异丙醇(100ml溶于异丙醇的0.04N HCI)加至全部孔中并完全混合以溶解深蓝色结晶。在室温放置数分钟以确保所有晶体都溶解后，在Dynatech MR580Microelisa酶标仪上对所述板读数，使用的测试波长为570nm，参考波长为630nm，校正设置为1.99(或1.0，如果样本颜色很深)。一般在加入所述异丙醇1小时内对板读数。
“我们的最后步骤是向0.1ml培养基中的细胞加入0.01ml MTT(5mg／ml，溶于磷酸盐缓冲的盐溶液)。在37℃使MTT断裂4小时后，通过加入0.1ml溶于异丙醇的0.04N HCl来使所述甲臜(formazan)产物溶解。在Dynatech MR580酶标仪上测量光密度，使用的参考波长为630nm，测试波长为570nm。”
3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑为一种四唑，可通过细胞膜进入细胞。该四唑可在活细胞的线粒体中被还原为紫色甲臜，其可扩散出来形成晶体。该晶体可溶于二甲基亚砜以形成有色溶液。可通过使用分光光度计在某个波长(490nm)下进行测量来定量该有色溶液的吸光度。所述甲臜晶体的量与活细胞的数量成比例。
如本文所使用，细胞培养在添加了10％热灭活胎牛血清(FBS)和5％青霉素／链霉素溶液的McCoy's5A培养基中。有L-谷氨酰胺、DPBS(1×，无Ca和Mg)、青霉素／链霉素溶液、胰蛋白酶EDTA(1×)和PBS(1×，无Ca和Mg)的McCoy's5A，1×(Iwakata＆Grace修改的)培养基购自Mediatech，Inc.(美国)。FBS购自Hyclone(美国)。
使用所述MTT分析来估计所述化合物的细胞毒性。将含有悬浮的HCT116细胞的100μl培养基接种在96孔板中，密度为2.5×104个细胞／ml[10]。24小时的孵育之后，用所述化合物处理所述细胞，所述化合物溶于DMSO(二甲基亚砜)作为储液并使用含有0.1％DMSO的培养基稀释至终浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM&1μM(对于以微摩尔浓度测试的化合物)和10μM、1μM、500nM、250nM、125nM＆62.5nM(对于以纳摩尔浓度范围测试的化合物)。所述培养基中DMSO的终浓度保持在0.1％-0.001％(v／v)。在测试化合物存在下孵育48小时之后，将用过的培养基除去并用100μL PBS溶液将所述孔洗涤两次。将100μL新鲜培养基和10μL MTT(5mg／ml，溶于PBS)加至所述孔中并在黑暗中在37℃孵育4小时。在从每孔中除去所述培养基之后，通过加入100μL的100％DMSO来溶解所述甲臜产物，并通过向每孔加入12.5μL Sorensen甘氨酸缓冲液来稳定所述产物。在完全溶解所述甲臜晶体后，用Wallace1420multi plate reader(美国马萨诸塞州PerkinElmerInc.)在490nm测量吸光度。吸光度的水平与活细胞的数目有关。盐酸多柔比星被用作标准。
初步筛选
可对化合物测试其细胞毒性水平作为起始筛选的一部分。例如，将所述公开化合物的样本以100μM和10μM的浓度施用到两个96孔板中的细胞中。基于在490nm处的吸光度值估计所述化合物的细胞毒性。
表IX
二级筛选
初步筛选之后，基于一种或多种标准显示出抑制特性的化合物可在与初步筛选中使用的筛选相同的筛选(例如，在不同的浓度下)进一步测试，或者在一种或多种其他测试方法中筛选，即其他细胞系等。如图1和图2所描述，化合物C01、C02、C08、D03、D04、A01、A04、A09、A12、A24、B02、B03、B04、B05、B06、B08、B09、B11、B12、B15、B16和B17在100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM和1μM的微摩尔浓度下测试。再次地，基于配制者的标准，可对表现出所需IC50值的化合物进一步评估一种或多种所需特性，即，细胞毒性水平、生物利用度等。
如图3和图4所描述，以微摩尔和纳摩尔浓度范围(10μM、1μM、500nM、250nM、125nM和62.5nM)测试flavopiridol(对照)和公开的化合物B01、B06、C03、C05、C06、C07、D06、D07、D08、A07、A13、A16、A26、A28和A29。
图5显示用作阳性对照的盐酸多柔比星的吸光度值的图示。所述标准没有和类黄酮类似物一起被用于细胞，而是分开测试的。
进一步对化合物A04、A24、B01、D04和flavopiridol评价，并将它们的IC50值显示在下表VIII中。
表VIII
激酶分析
可将invitrogen Z'-LYTETM激酶分析试剂盒(CDK2)用于测试化合物对CDK2酶的抑制效应。Z'-LYTE激酶分析适于筛选酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族的抑制剂。该测试利用香豆素和荧光素之间的荧光共振能量转移(FRET)用于检测。使用比率计(ratiometric)法(香豆素发射／荧光素发射)来对反应过程定量。
所述试剂盒利用合成肽底物，其由可构成FRET对的供体荧光团(香豆素)和受体荧光团(荧光素)标记。在第一个反应中，所述激酶将ATP的γ-磷酸转移至底物，而所述抑制剂抑制所述磷酸化。在第一个反应后，加入显色反应物(development reagent)。它猝灭所述反应并且所述蛋白酶以高于切断磷酸化底物的速度切断非磷酸化肽底物。切断破坏所述非磷酸化底物的FRET，而磷酸化底物保持所述FRET。因此，可通过计算发射比例来对反应过程定量。
所述CDK2／细胞周期蛋白A和Z'-LYTETM激酶分析试剂盒的反应物是Ser／Thr12肽。首先进行最佳CDK2浓度和ATP浓度的测定。该初始测试之后，进行所述激酶分析。
对于对所公开的抗肿瘤剂的测试，将激酶反应缓冲液稀释至所需要的浓度。然后将所述类黄酮化合物用激酶缓冲液稀释至100μM，作为最高浓度，并3倍稀释至1.7nM。将所述化合物与一定浓度的ATP(18μM)和CDK2(300ng／mL)混合，并在室温下孵育1小时。之后，将显色溶液稀释至一定浓度，其中所述稀释基于所述分析使用的激酶。将所述样本在室温下孵育1小时。加入显色反应物并通过使用Wallace1420multiplate reader(美国马萨诸塞州PerkinElmer Inc.)在355nm和460nm的激发波长下检测存在的底物的量。然后对每个化合物确定抑制百分比和IC50值。
图6显示flavopiridol的CDK2抑制曲线，IC50=19.5nM。
体内人结肠异种移植物测试
所公开的化合物可通过体内测试进一步评估。本文公开的是体内测试的非限制性实例，其中将人结肠肿瘤注射到测试动物体内。
A.测试方法
1.药物和对动物的处理
将(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1，2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮盐酸盐，B2，溶于含有1％二甲基亚砜(DMSO)的无热原的无菌PBS溶液中。对于每日注射，新制溶液储存于4℃。在注射前，将B2溶液加热至37℃，在漩涡振荡器中激烈震荡。通过腹膜内注射(i.p.)2.5或7.5mg／kg／d，共20天来给予B2。
所述阳性对照动物通过腹膜内(i.p.)接受5mg／kg／d多柔比星，空白组小鼠接受5mL／kg／d含有1％DMSO的PBS溶液(i.p.)。
2.动物
本方法中使用雌性BALB／cASlac-nu小鼠(SLAC实验动物，上海)，年龄4至5周。根据美国国立卫生研究所确立的准则饲养动物。
3.肿瘤细胞系和将肿瘤细胞注射进入动物
将人结肠肿瘤HCT116在含有10％胎牛血清和L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中培养，使用标准组织培养条件来培养细胞。
对于皮下瘤的产生，将0.1mL没有血清的培养基中的1×107个细胞接种于小鼠右侧腹。在所述肿瘤被植入并达到可触知的大小后，将小鼠随机分为对照组和处理组(n=6)。
4.有局部皮下肿瘤的动物的抗肿瘤反应的评估
用测径器测量皮下肿瘤，并且每周至少记录3次所述动物的体重。使用下面公式由测径器测量的肿瘤的两个相互垂直尺寸(毫米)来评估肿瘤体积：
肿瘤体积(mm3)=长(mm)×宽(mm)2／2
肿瘤抑制比率(％)=(空白组平均肿瘤重量-处理组平均肿瘤重量)／空白组平均肿瘤重量×100
相对肿瘤体积(RTV)=Vt／Vo。Vo：随机分组时测量的肿瘤体积；Vt：给药期间每次测量的肿瘤体积。
相对增加比率T／C(％)=处理组(T)RTV／空白对照组(C)RTV×100。T／C(％)>40：无效；T／C(％)≤40，并且P<0.05：有效。
B.测试结果
在给药时，两个B2处理组的小鼠的重量与空白对照组的相似，没有发现显著的毒性。
在HCT116异种移植物中，发明人观察到在2.5mg/kg／天的剂量下有19.0％的最佳T／C(表X)，表明在该剂量水平，所述化合物在减小肿瘤体积方面更有效。
表IX和X显示B2对人结肠肿瘤异种移植物的体内抗肿瘤活性。
表IX
表X
方法
所公开的化合物可用于防止、减轻、最小化、控制并且／或者减少人和动物体内的肿瘤转移。所公开的化合物还可被用于减缓原发瘤生长的速度。当所公开的化合物被给予需要治疗的受试者时，可被用于停止癌细胞的扩散。因此，本文公开的化合物可作为结合治疗的一部分与一种或多种药物或其他药剂被给予。当用作结合治疗的一部分时，所公开的化合物提供的转移减少和原发瘤生长减缓使得被用于治疗所述患者的任何药学或药物治疗更有效并且更高效的使用。此外，所公开的化合物对转移的控制使得所述受试者具有更大的使所述疾病集中在一个位置的能力。
本文公开的是防止恶性肿瘤或其他癌细胞转移以及降低肿瘤生长速率的方法。所述方法包括给予被诊断为患有恶性肿瘤或癌细胞的受试者或者具有肿瘤或癌细胞的受试者有效量的一种或多种所公开的化合物。
本文还公开的是所公开的化合物用于制备用于防止恶性肿瘤或其他癌细胞转移和用于减缓肿瘤生长的药物的用途。
以下是可用所公开的方法和组合物治疗的癌症的非限制性实例：急性成淋巴细胞瘤(Acute Lymphoblastic)；急性髓性白血病(Acute MyeloidLeukemia)；肾上腺皮质癌(Adrenocortical Carcinoma)；儿童肾上腺皮质癌(Adrenocortical Carcinoma.Childhood)；阑尾癌(Appendix Cancer)；基底细胞癌(Basal Cell Carcinoma)；肝外胆管癌(Bile Duct Cancer，Extrahepatic)；膀胱癌(Bladder Cancer)；骨癌(Bone Cancer)；骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤(Osteosarcoma and Malignant FibrousHistiocytoma)；儿童脑干胶质瘤(Brain Stemglioma，Childhood)、成人脑瘤(Brain Tumor，Adult)；儿童脑干胶质瘤脑瘤(Brain Tumor.BrainStemglioma，Childhood)；非典型畸胎样中枢神经系统脑瘤／儿童横纹肌样瘤(Brain Tumor，Central Nervous System Atypical Teratoid／RhabdoidTumor，Childhood)；中枢神经系胚组织瘤(Central Nervous SystemEmbryonal Tumors)；小脑星形细胞瘤(Cerebellar Astrocytoma)；大脑星形细胞瘤／恶性神经胶质瘤(Cerebral Astrocytoma／Malignant Glioma)；颅咽管瘤(Craniopharyngioma)；成室管膜细胞瘤(Ependymoblastoma)；室管膜细胞瘤(Ependymoma)；成神经管细胞瘤(Medulloblastoma)；髓上皮瘤(Medulloepithclioma)；中度分化的松果体实质瘤(Pineal ParenchymalTumors of Intermediate Differentiation)；幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors andPineoblastoma)；视通路和下丘脑神经胶质瘤(Visual Pathway andHypothalamic Glioma)；大脑和脊髓瘤(Brain and Spinal Cord Tumors)；乳癌(Breast Cancer)；支气管瘤(Bronchial Tumors)；伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)；良性肿瘤(Carcinoid Tumor)；胃肠良性肿瘤(carcinoid Tumor,Gastrointestinal)；中枢神经系统非典型畸胎瘤样／横纹肌样瘤(Central Nervous System Atypical Teratoid／Rhabdoid Tumor)；中枢神经细胞胚胎性瘤(Central Nervous System Embryonal Tumors)；中枢神经系统淋巴瘤(Central Nervous System Lymphoma)；小脑星形细胞瘤(Cerebellar Astrocytoma)；儿童大脑星形细胞瘤／恶性神经胶质瘤(Cerebral Astrocytoma／Malignant Glioma，Childhood)；宫颈癌(CervicalCancer)；儿童脊索瘤(Chordoma，Childhood)；慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia)；慢性髓细胞性白血病(ChronicMyelogenous Leukemia)；慢性骨髓增生病(Chronic MyeloproliferativeDiSorders)；结肠癌(Colon Cancer)；结肠直肠癌(Colorectal Cancer)；颅咽管瘤(Craniopharyngioma)；皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-CeIILymphoma)；食道癌(Esophageal Cancer)；尤因瘤(Ewing Family ofTumors)；性腺外恶性生殖细胞肿瘤(Extragonadal Germ Cell Tumor)；肝外胆管癌(Extrahepatic Bile Duct Cancer)；眼癌，眼内黑素瘤(EyeCancer，Intraocular Melanoma)；眼癌，视网膜母细胞瘤(Eye Cancer，Retinoblastoma)；胆囊癌(Gallbladder C ancer)；胃癌(Gastric(Stomach)Cancer)；胃肠良性肿瘤(Gastrointestinal Carcinoid Tumor)；胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor(GIST))；颅外生殖细胞瘤(Germ CellTumor，Extracranial)；性腺外生殖细胞瘤(Germ Cell Tumor.Extragonadal)；卵巢生殖细胞瘤(Germ cell Tumor，Ovarian)；妊娠滋养层瘤(Gestational Trophoblastic Tumor)；神经胶质瘤(Glioma)；儿童脑干神经胶质瘤(Glioma，Childhood Brain Stem)；神经胶质瘤，儿童大脑星形细胞瘤(Glioma，Childhood Cerebral Astrocytoma)；儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤(Glioma.Childhood Visual Pathway and Hypothalamic)；毛细胞白血病(Hairy Cell Leukemia)；头颈癌(Head and Neck Cancer)；肝细胞(肝)癌(Hepatocellular(Liver)Cancer)；朗格汉斯细胞组织细胞增多病(Histiocytosis，Langerhans Cell)；何杰金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)；下咽癌(Hypopharyngeal Cancer)；下丘脑和视通路神经胶质瘤(Hypothalamic and Visual Pathway Glioma)；眼内黑素瘤(IntraocularMelanoma)；胰岛细胞瘤(Islet Cell Tumor)；肾(肾细胞)癌(Kidney(RenalCell)Cancer)；朗格汉斯细胞组织细胞增多病(Langerhans CellHistiocytosis)；喉癌(Laryngeal Cancer)；急性成淋巴细胞性白血病(Leukemia，Acute Lymphoblastic)；急性髓性白血病(Leukemia，AcuteMyeloid)；慢性淋巴细胞性白血病(Leukemia，Chronic Lymphocytic)；慢性髓细胞性白血病(Leukemia，Chronic Myelogenous)；毛细胞性白血病(Leukemia，Hairy Cell)；唇和口腔癌(Lip and Oral Cavity Cancer)；肝癌；非小细胞肺癌(Lung cancerNon-Small Cell)；小细胞肺癌(Lung Cancer，Small Cell)；艾滋病相关的淋巴瘤(Lymphoma，AIDS-Related)；伯基特淋巴瘤(Lymphoma，Burkitt)；皮肤T细胞淋巴瘤(Lymphoma，CutaneousT-Cell)；何杰金淋巴瘤(Lymphoma，Hodgkin)；非何杰金淋巴瘤(Lymphoma，Non-Hodgkin)；原发性中枢神经系统淋巴瘤(Lymphoma，Primary Central Nervous System)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia.)；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone and Osteosarcoma)；成神经管细胞瘤(Medulloblastoma)；黑素瘤(Melanoma)；眼内(眼)黑素瘤(Melanoma，Intraocular(Eye))；梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)；间皮瘤(Mesothelioma)；潜伏的原发性转移性鳞片状颈癌(MetastaticSquamous Neck Cancer with Occult Primary)；口腔癌(Mouth Cancer)；儿童多发性内分泌腺瘤综合征(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome，(Childhood))；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤(Multiple Myeloma/Plasma cellNeoplasm)；蕈样真菌病(Mycosis Fungoides)；骨髓异常增生综合征(Myelodysplastic Syndromes)；骨髓异常增生/骨髓增生病(Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases)；慢性髓细胞性白血病(Myelogenous Leukemia，Chronic)；成人急性髓性白血病(MyeloidLeukemia，Adult Acute)；儿童急性髓性白血病(Myeloid Leukemia，Childhood Acute)；多发性骨髓瘤(Myeloma，Multiple)；慢性骨髓增生病(Myeloproliferative Disorders，Chronic)；鼻腔和鼻旁窦癌(Nasal Cavityand Paranasal Sinus Cancer)；鼻咽癌(Nasopharyngeal Cancer)；神经母细胞瘤(Neuroblastoma)；非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)；口腔癌(Oral Cancer)；口腔癌(Oral Cavity Cancer)；口咽癌(oropharyngealCancer)；骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤(Osteosarcoma andMalignant Fibrous Histiocytoma of Bone)；卵巢癌(Ovarian Cancer)；卵巢上皮癌(Ovarian Epithelial Cancer)；卵巢生殖细胞癌(Ovarian germ CellTumor)；卵巢低度恶性癌(Ovarian Low Malignant Potential Tumor)；胰腺癌(Pancreatic Cancer)；胰腺癌，胰岛细胞癌(Pancreatic Cancer，IsletCell Tumors)；乳头状瘤病(Papillomatosis)；甲状旁腺癌(ParathyroidCancer)；阴茎癌(Penile Cancer)；咽癌(Pharyngeal Cancer)；嗜铬细胞瘤(Pheochromocytoma)；中度分化的松果体实质瘤(Pineal ParenchymalTumors of Intermediate Differentiation)；成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(Pineoblastoma and Supratentorial Primitive NeuroectodermalTumors)；垂体瘤(Pituitary Tumor)；浆细胞瘤/多发性骨髓瘤(Plasma CellNeoplasm/Multiple Myeloma)；胸膜肺母细胞瘤(PleuropulmonaryBlastoma)；原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary Central Nervous SystemLymphoma)；前列腺癌(Prostate Cancer)；直肠癌(Rectal Cancer)；肾细胞(肾脏)癌(Renal Cell(Kidney)Cancer)；肾盂和输尿管移行细胞癌(RenalPelvis and Ureter，Transitional Cell Cancer)；涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌(Respiratory Tract Carcinoma Involving the NUT gene onChromosome15)；视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)；横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)；唾腺癌(Salivary gland Cancer)；尤因瘤肉瘤(Sarcoma，Ewing Family of Tumors)；卡波西肉瘤(Sarcoma，Kaposi)；软组织肉瘤(Sarcoma，Soft Tissue)；子宫肉瘤(Sarcoma，Uterine)；塞扎里综合征(Sezary Syndrome)；皮肤癌(非黑素瘤)(Skin Cancer(Nonmelanoma))；皮肤癌(黑素瘤)(Skin Cancer(Melanoma))；梅克尔细胞皮肤癌(Skin Carcinoma.Merkel Cell)；小细胞肺癌(Small Cell LungCancer)；小肠癌(Small Intestine Cancer)；软组织肉瘤(Soft TissueSarcoma)；鳞状细胞癌，潜伏的原发性转移性鳞片状颈癌(Squamous CellCarcinoma，Squamous Neck Cancer with Occult Primary，Metastatic)；胃癌(Stomach(Gastric)Cancer)；幕上原始神经外胚层瘤(SupratentorialPrimitive Neuroectodermal Tumors)；皮肤T细胞淋巴瘤(T-CeIlLymphoma.Cutaneous)；睾丸癌(Testicular Cancer)；喉癌(ThroatCancer)；胸腺癌(Thymoma and Thymic Carcinoma)；甲状腺癌(ThyroidCancer)；肾盂和尿管的移行细胞癌(Transitional Cell Cancer of the RenalPelvis and Ureter)；妊娠滋养层癌(Trophoblastic Tumor，gestational)；尿道癌(Urethral Cancer)；子宫内膜子宫癌(Uterine Cancer，Endometrial)；子宫肉瘤(Uterine Sarcoma)；阴道癌(Vaginal Cancer)；外阴癌(VulvarCancer)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)和肾母细胞瘤(Wilms Tumor)。
本文公开的是治疗受试者的癌的方法，包括给予患有癌的受试者有效量的一种或多种公开的化合物。所述方法包括治疗患有恶性肿瘤的受试者。
本文还公开的是治疗被诊断为患有癌症的受试者的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种公开的化合物。
本文还公开的是治疗受试者的癌的方法，包括给予患癌的受试者一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种公开的化合物；和
b)有效量的抗癌药物。
本文还公开的是治疗受试者的癌的方法，包括给予患癌的受试者一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种公开的化合物；和
b)有效量的抑制肿瘤生长的化合物。
本文还公开了治疗被诊断为患有癌症的受试者的方法，包括给予所述被诊断为患有癌症的受试者一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种公开的化合物；和
b)有效量的抗癌药物。
本文还公开了治疗被诊断为患有癌症的受试者的方法，包括给予所述被诊断为患有癌症的受试者一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种公开的化合物；和
b)有效量的抑制肿瘤生长的化合物。
本文公开的是本文公开的化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
本文公开的是本文公开的化合物用于制备用于治疗恶性肿瘤的药物的用途。
本文公开的是本文公开的化合物用于制备用于减小患有恶性肿瘤的受试者的肿瘤体积的药物的用途。
组合物
本文公开的是可用于防止受试者中癌细胞转移的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本文公开的化合物。本文还公开的是可用于治疗人或其他哺乳动物中的肿瘤的组合物。
一方面涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)一种或多种可药用成分。
另一方面涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的一种或多种化疗剂；
其中所公开的化合物和所述化疗剂可以一同或以任意顺序给药。
一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的紫杉酚；
其中所公开的化合物和紫杉酚可一同或以任意顺序给药。
另一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的吉西他滨(gemcitabine)；
其中所公开的化合物和吉西他滨可一同或以任意顺序给药。
另一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的erlotinib；
其中所公开的化合物和erlotinib可一同或以任意顺序给药。
另一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的doxil；
其中所公开的化合物和doxil可一同或以任意顺序给药。
另一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的irinortecan；
其中所公开的化合物和irinortecan可一同或以任意顺序给药。
另一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的贝伐单抗(bevacizumab)；
其中所公开的化合物和贝伐单抗可一同或以任意顺序给药。
又另一个实施方案涉及一种组合物，其包含：
a)有效量的一种或多种本文公开的化合物；和
b)有效量的flavopiridol；
其中所公开的化合物和flavopiridol可一同或以任意顺序给药。
“化疗剂”或“化疗化合物”是用于治疗癌症的化学化合物。可与本文公开的化合物结合使用的癌化疗剂包括但不局限于有丝分裂抑制剂(长春花生物碱)。这些癌化疗剂包括长春新碱、长春碱(vinblastine)、脱乙酰长春花碱(vindesine)和NavelbineTM(脱水长春花碱-5’-noranhydroblastine)。在其他实施方案中，化疗剂包括拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物。本文使用的“喜树碱化合物”包括CamptosarTM(盐酸伊立替康)、HycamtinTM(盐酸拓扑替康(topotecan))和从喜树碱及其类似物衍生的其他化合物。可用于本发明的方法和组合物中的另一类癌化疗剂是鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物，例如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷(etoposide)、表鬼臼毒素噻吩糖苷(teniposide)和米托鬼臼肼(mitopodozide)。本发明还包括其他已知为烷化剂的癌化疗剂，其使肿瘤细胞中的遗传物质烷基化。这些癌化疗剂包括但不局限于顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、三亚甲基硫磷酰胺(trimethylene thiophosphoramide)、卡莫司汀(carmustine)、白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、belustine、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、chlomaphazin和达卡巴嗪(dacarbazine)。本发明包括作为化疗剂的抗代谢物。这些类型治疗剂的实例包括胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氨甲喋呤(methotrexate)、巯嘌呤(mercaptopurine)、硫唑嘌呤(azathioprime)和丙卡巴肼(procarbazine)。可用于本发明的方法和组合物的另一类癌化疗剂包括抗生素。非限制性实例包括多柔比星(doxorubicin)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、红比霉素(daunorubicin)、光神霉素(mithramycin)、丝裂霉素(mitomycin)、丝裂霉素C和道诺霉素(daunomycin)。这些化合物有市售的各种脂质体制剂。本发明还包括其他癌化疗剂，其包括但不局限于抗肿瘤抗体、达卡巴嗪(dacarbazine)、5-氮杂胞苷(azacytidine)、氨吖啶(amsacrine)、美法仑(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamide)和米托蒽醌(mitoxantrone)。
本文公开的化合物可单独给予或与其他抗肿瘤剂结合给予，所述其他抗肿瘤剂包括细胞毒性剂/抗肿瘤剂和抗血管生成剂。细胞毒性剂/抗肿瘤剂被定义为攻击并杀死癌细胞的试剂。一些细胞毒性剂/抗肿瘤剂是烷化剂，其使肿瘤细胞中的遗传物质烷基化，例如，顺铂、环磷酰胺、氮芥、三亚甲基硫磷酰胺、卡莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、belustine、尿嘧啶氮芥、chlomaphazin和达卡巴嗪。其他细胞毒性剂/抗肿瘤剂是肿瘤细胞的抗代谢物，例如胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巯嘌呤、硫唑嘌呤和丙卡巴肼。其他细胞毒性剂/抗肿瘤剂是抗生素，例如，多柔比星、博来霉素、放线菌素D、红比霉素、光神霉素、丝裂霉素、丝裂霉素C和道诺霉素。这些化合物有多种市售脂质体制剂。其他细胞毒性剂/抗肿瘤剂是有丝分裂抑制剂(长春花生物碱)。这些包括长春新碱、长春碱和表鬼臼毒素吡喃葡糖苷。多种细胞毒性剂/抗肿瘤剂包括紫杉酚及其衍生物、L-天冬酰胺酶、抗肿瘤抗体、达卡巴嗪、5-氮杂胞苷、氨吖啶、美法仑、VM-26、异环磷酰胺、米托蒽醌和脱乙酰长春花碱。
本领域技术人员熟知抗血管生成剂。适用于本发明方法和组合物的抗血管生成剂包括抗VEGF抗体(包括人化的和嵌合的抗体)、抗VEGF适体和反义寡核苷酸。其他已知的血管生成抑制剂包括血管抑制素、内皮抑制素、干扰素、白细胞介素1(包括α和β)、白细胞介素12、视黄酸和金属蛋白酶1和2的组织抑制剂(TIMP-1和-2)。还可使用小分子，包括拓扑异构酶，例如雷佐生(razoxane)——具有抗血管生成活性的拓扑异构酶II抑制剂。
可与本发明的化合物结合使用的其他抗癌剂包括但不局限于：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；乙酸盐阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨基苯乙哌酮(aminoglutethimide)；氨吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；氮替派(azetepa)；固氮霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苄替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸双蒽生(bisantrene hydrochloride)；bisnafide dimesylate；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)；brequinar sodium；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；二甲睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；放线菌素D；盐酸红比霉素；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西他赛(docetaxel)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬柠(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithinehydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸伊索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫斯汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸酯钠(estramustine phosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；表鬼臼毒素吡喃葡糖苷(etoposide)；磷酸表鬼臼毒素吡喃葡糖苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉宾(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲(hydroxyurea)；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II，或rIL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙立德(leuprolideacetate)；盐酸立阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；麦考酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；萘莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰纳(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；表鬼臼毒素噻吩糖苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙普糖醛酸(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；脱乙酰长春花碱；硫酸脱乙酰长春花碱；硫酸长春匹啶(vinepidine sulfate)；硫酸长春苷酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼泊(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。其他抗癌药物包括但不局限于：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；adecypenol；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；amidox；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；氨柔比星(amrubicin)；氨吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素(antiandrogen)，前列腺癌物质(prostatic carcinoma)，抗雌激素物质(antiestrogen)；抗恶性肿瘤物质(antineoplaston)；反义寡核苷酸；蚜肠菌素甘氨酸(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节物质(apoptosis genemodulators)；细胞凋亡调节物(apoptosis regulators)；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；偶氮丝氨酸(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；baccatin III衍生物；balanol；巴马司他(batimastat)；BCR／ABL拮抗剂；benzochlorins；苯酰星孢素(benzoylstaurosporine)；β-内酰胺衍生物(betalactam derivatives)；beta-alethine；betaclamycin B；桦木酸(betulinicacid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；bisaziridinylspermine；双奈法德(bisnafide)；bistratene A；比折来新(bizelesin)；breflate；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；calphostinC；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；卡培他滨(capecitabine)；酰胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)；羧基酰胺三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN700；软骨衍生的抑制剂(cartilage derived inhibitor)；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(casein kinase inhibitors(ICOS))；粟精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；chlorlns；磺胺氯喹(chloroquinoxalinesulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式-卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托(crisnatol)；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；cytostatin；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；dehydrodidemnin B；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；didemnin B；didox；diethylnorspermine；二氢-5-氮胞苷；9-二氢紫杉酚(dihydrotaxol，9-)；dioxamycin；联苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西他赛(docetaxel)；二十二醇(docosanoB；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；duocarmycin SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决可单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌氮芥类似物；雌激素激动剂(estrogen agonists)；雌激素拮抗剂(estrogen antagonists)；依他硝唑(etanidazole)；磷酸表鬼臼毒素吡喃葡糖苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉宾(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；flavopiridol；氟卓司汀(flezelastine)；fluasterone；氟达拉滨(fludarabine)；fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺(hexamethylene bisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；依班膦酸盐(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；依波米醇，4-(ipomeanol，4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；isohomohalicondrin B；依他司琼(itasetron)；j asplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽(lanreotide)；leinamycin；来格斯汀(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直链多胺类似物(linear polyamine analogue)；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；lissoclinamide7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立滨(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；lutetiumtexaphyrin；lysofylline；裂解肽(lytic peptide)；美坦辛(maitansine)；mannostatin A；马立马司他(marimastat)；马索罗芬(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；溶基质蛋白抑制剂(matrilysin inhibitor)；基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinase inhibitor)；美诺立尔(menogaril)；merbarone；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；mitotoxin fibroblast growth factor-saporin；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多抗药抑制剂；基于多肿瘤抑制剂-1的疗法(multiple tumor suppressor1-based therapy)；芥抗癌试剂(mustard anticancer agent)；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物(mycobacterial cell wall extract)；myriaporone；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代苯酰胺；那法瑞林(nafarelin)；nagrestip；纳洛酮+喷他佐新(naloxone+pentazocine)；napavin；naphterpin；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶(neutralendopeptidase)；尼鲁米特(nilutamide)；nisamycin；一氧化氮调节剂；一氧化二氮抗氧化剂(nitroxide antioxidant)；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂(oral cytokineinducer)；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；oxaunomycin；紫杉醇(paclitaxel)；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronicacid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpinehydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；placetin A；placetin B；血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)；基于蛋白A的免疫调节剂(protein A-based immune modulator)；蛋白激酶C抑制剂(protein kinase C inhibitor)；微藻蛋白激酶C抑制剂(protein kinase Cinhibitors，microalgal)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(protein tyrosinephosphatase inhibitors)；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂(purine nucleosidephosphorylase inhibitors)；羟基茜草素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conj ugate；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基转移酶抑制剂(ras farnesyl protein transferase inhibitor)；ras抑制剂(rasinhibitor)；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞提普汀(retelliptine demethylated)；铼Re186依替膦酸(rhenium Re186etidronate)；根霉素(rhizoxin)；核酶(ribozyme)；RII retinamide；罗谷亚胺(rogletimide)；rohitukine；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；rubiginone B1；ruboxyl；safimgol；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi1模拟物(Sdi1mimetic)；司莫司汀(semustine)；衰老衍生抑制剂1(senescencederived inhibitor1)；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号传导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizoffran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索钠明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；spicamycin D；螺莫司汀(spiromustine)；splenopentin；海绵抑制素1(spongistatin1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂(stromelysin inhibitor)；sulfmosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)；suradista；苏拉明(suramin)；八氢吲嗪三醇(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；甲碘他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；表鬼臼毒素噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物(thrombopoietin mimetic)；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂(thymopoietin receptor agonist)；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化二茂钛(titanocene bichloride)；topsentin；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；转录抑制剂；维生素A酸(tretinoin)；三乙酰胆碱(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；源自泌尿生殖窦的生长抑制因子(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor)；尿激酶受体拮抗剂(urokinase receptor antagonist)；伐普肽(vapreotide)；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗(vector system，erythrocytegene therapy)；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；verdin；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。在一个实施方案中，所述抗癌药是5-氟尿嘧啶、紫杉酚或甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
本文使用的术语“有效量”表示“一种或多种苯基氨基磺酸在给药时和在达到所需或治疗效果的一段时间内有效的量”。有效量可随着本领域已知的因素变化，所述因素例如被治疗的人或动物的疾病状态、年龄、性别和体重。尽管本文的实施例中描述了具体的给药方案，但是本领域技术人员能理解可改变给药方案以提供最优的治疗反应。因此，不可能指定准确的“有效量”。例如，可每天给予数次分剂量或者可按照治疗情况需要所指出的按比例减少所述剂量。此外，本发明的所述组合物可按照为达到治疗量所需的频率给予。
本文公开的是包含本文公开的一种或多种化合物的药物。本文公开的是公开的化合物用于制备适用于减小肿瘤体积的药物的用途。
尽管本发明给出并描述了具体的实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，可在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出各种其他变化和修改。因此所附的权利要求书包括在本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (22)

1.具有下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R2选自：
i)被取代的或未被取代的苯基；或
ii)呋喃基；
R2上的取代基各自独立地选自：
i)C1-C4直链或支链烷基；
ii)卤素；
iii)-OR10；
R10选自：
a)氢；或
b)C1-C4直链或支链烷基；
iv)-N(R11a)(R11b)；
R11a和R11b各自独立地选自：
a)-H；或
b)C1-C4直链或支链烷基；
v)-CN；
vi)-NO2；
X为-[CH2]yR23；R23是具有下式的N-取代的杂环：
其中R1选自氢或甲基；下标y是0或1；
条件为所述化合物不为：
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-(二甲基氨基)苯基)--2-丙烯-1-酮；和
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮。
2.权利要求1的化合物，其中R2是被取代的或未被取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中X是具有下式的N-取代的杂环：
4.权利要求1的化合物，其中X具有式-CH2R23；R23具有下式：
5.选自以下的化合物：
(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(3-溴苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-氰基苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(2-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(3-溴苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-氰基苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2–丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(3-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-2-丙烯-1-酮；
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮；和
(E)-3-(呋喃-2-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是包含选自以下的阴离子的盐：氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、醋酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根和柠檬酸根。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是包含选自以下的阳离子的盐：钠、锂、钾、钙、镁和铋。
8.包含以下的组合物：
a)一种或多种权利要求1至7任一项的化合物；和
b)一种或多种可药用成分。
9.包含以下的组合物：
a)一种或多种权利要求1至7任一项的化合物；和
b)有效量的一种或多种化疗剂；
其中所公开的化合物和所述化疗剂可以一起或以任意顺序给药。
10.权利要求9的组合物，其中所述化疗剂选自紫杉酚、IL-2、吉西他滨、erlotinib、doxil、irinortecan和贝伐单抗。
11.权利要求1至7任一项的化合物用于制备用于给予患有癌症的受试者的药物的用途，其中所述癌症由细胞依赖激酶引起。
12.权利要求1至7任一项的化合物用于制备用于给予患有恶性肿瘤的受试者的药物的用途，其中所述恶性肿瘤由细胞依赖激酶引起。
13.权利要求1至7任一项的化合物用于制备用于给予受试者以减小肿瘤体积的药物的用途，其中所述肿瘤由细胞依赖激酶引起。
14.权利要求1至7任一项的化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述癌症由细胞依赖激酶引起。
15.权利要求1至7任一项的化合物用于制备用于治疗恶性肿瘤的药物的用途，其中所述恶性肿瘤由细胞依赖激酶引起。
16.权利要求1至7任一项的化合物用于制备用于减小受试者的肿瘤体积的药物的用途，其中所述肿瘤由细胞依赖激酶引起。
17.权利要求8至10任一项的组合物用于制备用于给予患有癌症的受试者的药物的用途，其中所述癌症由细胞依赖激酶引起。
18.权利要求8至10任一项的组合物用于制备用于给予患有恶性肿瘤的受试者的药物的用途，其中所述恶性肿瘤由细胞依赖激酶引起。
19.权利要求8至10任一项的组合物用于制备用于给予受试者以减小肿瘤体积的药物的用途，其中所述肿瘤由细胞依赖激酶引起。
20.权利要求8至10任一项的组合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述癌症由细胞依赖激酶引起。
21.权利要求8至10任一项的组合物用于制备用于治疗恶性肿瘤的药物的用途，其中所述恶性肿瘤由细胞依赖激酶引起。
22.权利要求8至10任一项的组合物用于制备用于减小受试者的肿瘤体积的药物的用途，其中所述肿瘤由细胞依赖激酶引起。
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