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CN102050714B - 一种合成替普瑞酮的方法 - Google Patents

一种合成替普瑞酮的方法 Download PDF

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CN102050714B
CN102050714B CN201010578339.1A CN201010578339A CN102050714B CN 102050714 B CN102050714 B CN 102050714B CN 201010578339 A CN201010578339 A CN 201010578339A CN 102050714 B CN102050714 B CN 102050714B
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teprenone
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acid alkyl
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周武春
李仕林
吴刚
桂亚华
严强
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CHONGQING HEALTHY MEDICINE CO., LTD.
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CHONGQING HEALTHY MEDICINE Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种用Carroll反应合成替普瑞酮的改进工艺与分离纯化方法。该方法针对反应中易产生难以分离的醇类副产物，采用经处理的有机铝催化剂，添加酮类溶剂稀释，同时在反应过程中采用低真空快速转移反应产生的低级醇和二氧化碳，从而降低了反应温度，很好控制了副反应，降低了醇类副产物的生成，反应转换率可达95％以上；本发明还解决了纯化过程中的乳化难题，使得精馏前产品的收率已提高到了87％以上；很好实现了短程蒸馏，分离出的替普瑞酮完全符合上市药品标准，纯度不少于99.0％，高纯度产品收率66％以上。该改进工艺与后处理分离技术操作简单，易于控制，稳定性好，反应转换率高，质量稳定，易工业化生产。

Description

一种合成替普瑞酮的方法
技术领域
本发明涉及一种合成替普瑞酮的方法，具体地，是一种用Carroll反应合成替普瑞酮的工艺及分离纯化技术。
背景技术
替普瑞酮(teprenone，geranylgeranylacetone)，为萜烯类的一种，又名戊四烯酮，化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯2-酮，结构式如下：
1984年日本上市，1994年FDA获批准，2000年国内从日本进口胶囊剂，2006年原料药进口，卫材(中国)药业有限公司2009年批准胶囊剂，独家生产。替普瑞酮是具有广谱抗溃疡药物，对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用。本药可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，提高胃粘液中的重碳酸盐。由于本药可以改善氢化可的松诱发溃疡中胃粘膜增生区细胞增生能力的降低，维持粘膜增生细胞区的平衡，故可促进胃粘膜损伤的治愈。提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力：本药可以提高正常大鼠胃体及幽门部粘膜中前列腺素(PGE2，I2)的生物合成能力。改善胃粘膜血流。临床上治疗急性胃炎及慢性胃炎急性加重期，胃溃疡。
由于已上市药品标准替普瑞酮要求纯度大于99.0％，单顺式(5Z，9E，13E)和全反式(5E，9E，13E)异构体比值为0.61～0.68，合成和纯化高质量标准的替普瑞酮技术难度大，国内无厂家申请该产品原料和制剂上市许可。目前，报道的替普瑞酮的合成主要采用两种方法：方法一，香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯进行Carroll反应；Carroll反应是指β，γ-不饱和醇类化合物与具有活泼亚甲基的化合物(如β-酮酸酯)，在催化剂存在的条件下反应形成γ，δ-饱和酮。其反应机理为：
Figure BSA00000377603400021
方法二，卤代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烷基酯钠进行取代反应在皂化脱酸。由于方法二中，其卤代四甲基十六碳四烯必须满足为两种异构体混合物(3∶2)，合成上增加难度，因此采用Carroll反应最为实用。
但是，现有报道的Carroll反应中，由于有机铝催化剂的存在，不可避免产生醇类副产物，而生成的醇类副产物难于分离，且后处理过程中，在溶剂提取分离洗涤后乳化现象较为严重，不能得到高纯度的产品，反应的转化率较低，从而导致了终产品的收率较低。且Carroll反应采用通氮或常压蒸馏排除反应过程中产生低级醇(甲醇、乙醇等)和二氧化碳，反应温度均超过170℃，高温蒸馏也会导致杂质增加。日本卫材专利WO0203981A1公开了，使用正己烷作提取分离溶剂，不断加入甲醇、乙醇或异丙醇，该溶剂体系沸点低易蒸馏，但水溶性大，破乳效果不理想，不能较好地实现工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成替普瑞酮的方法，该方法对现有的Carroll反应进行了改进，减少反应过程中杂质的生成，提高产品的纯度；优化产品的后处理技术，改善破乳效果，有利于替普瑞酮的工业化生产。
本发明提供了一种合成替普瑞酮的方法，该方法具有以下步骤：
a、取香叶基芳樟醇，乙酰乙酸烷基酯、有机铝催化剂，其中，香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯用量摩尔比是1∶1.0-2.0，有机铝催化剂用量为香叶基芳樟醇用量的0.5-10％mol；
b、预处理有机铝催化剂：取乙酰乙酸烷基酯总量的19.9％-50％，加入有机铝催化剂，于40-120℃溶解成混合液，负压蒸馏，弃去溜出液，得预处理的催化剂；其中，催化剂的预处理温度低，有利于实现工业化。
c、取香叶基芳樟醇、b步骤预处理后的有机铝催化剂、剩余的乙酰乙酸烷基酯，进行Carroll反应，升温、除去反应中生成的低级醇及CO2，停止反应，冷却，得到替普瑞酮粗产品；
d、将c步骤制得的替普瑞酮粗产品进行分离后，再精制得到纯品替普瑞酮。
进一步地，a步骤所述的香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯用量摩尔比是1∶1.2-1.6。
进一步地，所述的有机铝催化剂为异丙醇铝、仲丁醇铝、乙酰丙酮铝、三乙酰乙酸乙酯铝，优选为异丙醇铝。
进一步地，所述的乙酰乙酸烷基酯中的烷基为低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，优选为甲酯、乙基。
其中，在c步骤所述的Carroll反应前，加入2-100％香叶基芳樟醇重量的酮类溶剂。
进一步地，所述的酮类溶剂为丁酮、戊酮、己酮、庚酮、环戊酮、环己酮、环庚酮或甲基戊基酮。
其中，c步骤所述的升温最高不超过160℃。
进一步地，所述的升温方法为逐步升温：先升温到125℃±10℃反应1-2小时，然后逐步提高到150℃±5℃反应2-4小时。
其中，在步骤c中，采用0.01-0.05MPa真空蒸馏除去反应中产生的低级醇和CO2，所述的低级醇是指乙酰乙酸烷基酯在反应中生成的烷链醇。
其中，在d步骤所述的分离方法为：取c步骤制备的替普瑞酮混合物，加入由正丁醇50-100份，异丙醚或正己烷0-50份组成的分离溶剂提取；再依次用5％酸水溶液及10％弱碱水溶液洗涤，然后水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂，即得替普瑞酮粗产品；其中，在提取和洗涤过程中，补加正丁醇或反复冷冻加热破坏乳化分层，正丁醇的加入量及冷冻加热的次数以较好地实现破乳效果为指标。
进一步地，所述的提取分离溶剂是由正丁醇50-80份，异丙醚或正己烷20-50份组成的。
其中，d步骤所述的精制方法为：
(1)、取经d步骤分离后的产品，采用分子蒸馏进行粗蒸馏，其参数设置为：进料速度1ml/min，进料口不超过80℃温度，加热温度100-160℃，真空度1.1-30pa；和/或
(2)、采用填料塔精馏，其条件为：真空度10-100pa，玻璃填料，精馏回流比从50∶1逐步提高到5∶2控制分离前馏分效果，精馏塔底不超过195℃。
通过本发明改进合成方法得到的替普瑞酮完全符合上市药品标准，单顺式(5Z，9E，13E)和全反式(5E，9E，13E)异构体的比值为0.61～0.68，按无水物计，含C23H38O不少于99.0％，其他总杂小于1％。
采用本发明的改进合成工艺，对催化剂进行预处理，降低反应温度，较好地控制了传统Carroll反应中副反应的发生，抑制了醇类副产物的生成，反应所得粗产品中替普瑞酮的纯度就可达95％以上，再经过本发明的分离步骤、精制步骤，进一步提高产品纯度，所得替普瑞酮质量标准完全符合上市药品标准；采用沸点适中、溶解适合的正丁醇、异丙醚或正己烷混合提取分离，并采用本发明的破乳方法，破乳效果好，利于分层，并且还可以冷冻分离出有机层，解决蒸馏前提取分离过程中的乳化难题，使得精馏前产品的收率提高到了87％以上；很好实现了短程蒸馏，分离出的替普瑞酮完全符合上市药品标准，纯度不少于99.0％，高纯度产品收率66％以上，较好地实现了产业化。
附图说明
图1施维舒(日本卫材市售胶囊)气相色谱图
图2精馏品-1气相色谱图
图3精馏品-2气相色谱图
图4精馏品-3气相色谱图
具体实施方式
实施例1本发明替普瑞酮的合成、分离方法
先在40-100℃下，将5.0g(24.5mmol)异丙醇铝溶解在20g(0.172mol)乙酰乙酸甲酯中，然后在40-120℃下负压蒸馏，压力为0.03MPa，弃去溜出液，得预处理的催化剂。在三口瓶中加入香叶基芳樟醇120g(0.413mol)、乙酰乙酸甲酯38g(0.327mol)、环己酮40g和预处理的催化剂，搅拌升温，于125℃反应30-60分钟，再提高至135℃反应30-60分钟，再在150℃反应2-4小时，同时水泵0.03MPa真空蒸馏甲醇和排除CO2，停止反应，快速冷却，得替普瑞酮粗产品，GC测定反应液中残留原料香叶基芳樟醇0.85％，产物95.76％(双峰)，醇类副产物占0.12％(双峰)，反应液直接加入到1L分液漏斗中再加入600ml正丁醇提取，分别用5％硫酸洗涤两次、10％碳酸氢钠洗涤一次，然后水洗至中性，在提取和洗涤过程中，补加正丁醇或反复冷冻加热破坏乳化分层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，水泵减压蒸馏溶剂正丁醇，分离后得产物121g，收率88.61％。该收率的计算方法为：
121/[(120/290.49)*330.55]＝88.61％。
实施例2本发明替普瑞酮的合成、分离方法
先在40-100℃下，将5.0g(24.5mmol)异丙醇铝溶解在38.4g(0.330mol)乙酰乙酸甲酯中，然后40-120℃下负压蒸馏，压力为0.03MPa，弃去溜出液，得预处理的催化剂。在三口瓶中加入香叶基芳樟醇120g(0.413mol)、乙酰乙酸甲酯38.4g(0.330mol)、甲基戊基酮100g和预处理的催化剂，搅拌升温，于125℃反应30分钟，再提高至135℃反应60分钟，再在150℃反应3小时，同时水泵0.03MPa真空蒸馏甲醇和排除CO2，停止反应，快速冷却，得替普瑞酮粗产品，GC测定反应液中残留原料香叶基芳樟醇0.65％，产物95.9％(双峰)，醇类副产物占0.09％(双峰)，反应液直接加入到1L分液漏斗中，再加入600ml含50％正丁醇的异丙醚或正己烷提取分别用5％盐酸洗涤两次、10％碳酸氢钠洗涤一次，然后水洗至中性，在提取和洗涤过程中，补加正丁醇或反复冷冻加热破坏乳化分层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，水泵减压蒸馏溶剂，分离后得产物122g，收率89.34％。收率的计算方法：
122/[(120/290.49)*330.55]＝89.34％。
实施例3本发明替普瑞酮的合成、分离方法
先在40-100℃下，将5.0g(24.5mmol)异丙醇铝溶解在19g(0.165mol)乙酰乙酸甲酯中，然后在40-120℃下负压蒸馏，压力为0.03MPa，弃去溜出液，得预处理的催化剂。在三口瓶中加入香叶基芳樟醇120g(0.413mol)、乙酰乙酸甲酯77g(0.661mol)、庚酮20g和预处理的催化剂，于125℃反应30-60分钟，再提高至135℃反应30-60分钟，再在150℃反应2-4小时，同时水泵0.03MPa真空蒸馏甲醇和排除CO2，停止反应，快速冷却，得替普瑞酮粗产品，GC测定反应液中残留原料香叶基芳樟醇0.98％，产物95.3％(双峰)，醇类副产物占0.16％(双峰)，反应液直接加入到1L分液漏斗中，再加入600ml含80％正丁醇的异丙醚或正己烷提取，分别用5％硫酸洗涤两次、10％碳酸氢钠洗涤一次，然后水洗至中性，在提取和洗涤过程中，补加正丁醇或反复冷冻加热破坏乳化分层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，水泵减压蒸馏溶剂，分离后得产物119g，收率87.14％。该收率的计算方法为：119/[(120/290.49)*330.55]＝87.14％。
在实施例1-3中，负压蒸馏采用有机合成中常用的负压蒸馏装置；有机铝催化剂均可用等摩尔量的仲丁醇铝、乙酰丙酮铝、三乙酰乙酸乙酯铝替代异丙醇铝；乙酰乙酸烷基酯可用等摩尔量的乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙基酯、乙酰乙酸异丙基酯、乙酰乙酸乙酰正丁基酯、乙酰乙酸仲丁基酯、乙酰乙酸叔丁酯替代乙酰乙酸甲酯，可以达到相同的效果。
实施例4本发明替普瑞酮的精制方法
将实施例1-3所得粗产品分子精馏和/或塔精馏纯化分别得到替普瑞酮精馏品1-3，分别为95g、101g、91g，收率分别为69.57％、73.96％、66.64％。具体精制方法如下：
(1)采用分子精馏(短程蒸馏)粗蒸馏，其参数设置为：进料速度1ml/min，进料口温度不超过80℃，加热温度100-160℃，真空度1.1-30pa。
(2)采用玻璃填料的直径80mm高600mm精馏塔内减压精馏，真空度10-100pa，精馏回流比从50∶1(摩尔比)逐步提高到5∶2控制分离前馏分效果，精馏塔底不超过195℃。
实施例6产品的结构确认
用HNMR、IR、MS确认精馏品1的结构：
HNMR(CDC13)6：1.61-1.65(15H，S，19，20，21，22，23-CH3)，1.87(6H，m，7，11，15-CH2)，2.07(6H，m，8，12，16-CH2)，2.13(3H，S，1-CH3)，2.27(2H，m，3-CH2)，5.2(4H，m，5，9，13，17-CH＝)。
CNMR(CDC13)6：5.89-43.87{[6(-CH)+8(-CH2-)]×2}122.53-124.32[4(＝CH-)×2]130.97-136.34[4(＞C＝)×2]，208.18，208.27[(＞C＝O)×2]。
IR(KBr)V(cm)：3423，3035，2966，2919，2856，1721，1669，1446，1377，1358，1159，984，837，740。
MS(m/z)：330。
实施例7
采用气相色谱测定上述方法所得产品，并以施维舒(日本卫材市售胶囊)、现有技术报道的替普瑞酮合成方法作对比。
比较例：采用现有技术制备替普瑞酮：
在三口瓶中加入香叶基芳樟醇100g(0.345mol)、乙酰乙酸甲酯44g(0.379mol)和1g(4.9mmol)异丙醇铝后搅拌升温于140℃反应4小时，同时蒸馏甲醇和排除CO2，再升温至170℃反应2小时，停止反应，快速冷却，采用GC测定，残留原料香叶基芳樟醇2.5％，产物87.86％(双峰)，副产物醇类占0.87％(双峰)，反应液不经处理直接加入到带有玻璃填料的直径80mm高600mm精馏塔内减压精馏真空度1.5mmHg，收集188-198℃主馏分85g，纯度96.85％(双峰)，收率74.69％，醇类副产物增加至1.69％(双峰)。该收率的计算方法为：85/[(100/290.49)*330.55]＝74.69％。
色谱条件：
色谱柱：FFAP毛细管柱  30mX0.32mmX0.25μm；
柱温：程序升温至180℃-220℃；
检测器温度：280℃；进样口温度250℃；进样量：直接进样1μl；
分流比：20∶1。
供试品溶液：取待测样品用正己烷稀释制成每ml约含5mg的样品，即得。
色谱图见图1-4，其色谱数据见表1-4，测定结果见表5。
表1施维舒(日本卫材市售胶囊)气相色谱数据
  保留时间   峰面积   峰面积％   峰高  理论塔板数(USP)
  2.395   3433   0.01   1505   25325
  4.275   3646   0.01   976   31732
  4.427   19876   0.07   3351   12870
  7.378   11424   0.04   2887   76273
  7.502   4462   0.02   1240   97435
  8.432   35635   0.12   9315   117717
  9.222   8676   0.03   2126   122061
  9.413   9393   0.03   2599   158923
  10.150   8337   0.03   1608   151053
  10.940   5394   0.02   1554   240043
  11.043   5224   0.02   1501   245644
  11.648   5174   0.02   878   97886
  12.370   10336   0.04   2262   161130
  12.720   6925   0.02   1205   103662
  12.898   6461   0.02   1199   105000
  13.158   35533   0.12   6206   120619
  13.567   11083940   38.68   1796747   107032
  13.920   31787   0.11   8427   107091
  14.325   17286637   60.33   2537495   101696
  14.860   32110   0.11   3951   81160
  15.717   39307   0.14   5195   97271
  总数   28653745   100.00   4392227
表2精馏品-1气相色谱数据
  保留时间   峰面积   峰面积％   峰高   理论塔板数(USP)
  4.288   8250   0.03   1418   11715
  5.665   2555   0.01   566   42998
  8.423   4044   0.01   1072   111621
  9.070   2457   0.01   614   140229
  9.255   3676   0.01   1018   164450
  9.432   4317   0.01   900   88316
  9.987   2652   0.01   767   207279
  11.085   9011   0.03   1768   89931
  11.892   19452   0.06   3684   112528
  12.143   21997   0.07   3337   80661
  12.487   43584   0.13   7922   109948
  12.643   26731   0.08   5573   158373
  12.913   20382   0.06   3587   117331
  13.295   12194804   37.72   2027811   104763
  13.640   37977   0.12   6158   112828
  14.028   19908422   61.58   2935199   93140
  14.377   4927   0.02   942   175727
  14.532   4443   0.01   812   169919
  15.375   11785   0.04   1637   101098
  总数   32331465   100.00   5002958
表3精馏品-2气相色谱数据
  保留时间   峰面积   峰面积％   峰高   理论塔板数(USP)
  3.068   2953   0.01   1465   56804
  7.178   3740   0.01   839   58595
  9.053   5347   0.02   1488   158150
  9.245   10515   0.04   2932   168436
  9.408   5149   0.02   1260   115960
  11.082   5411   0.02   1176   124513
  11.438   2865   0.01   687   168909
  11.873   17808   0.06   3615   121941
  12.482   60384   0.21   11346   120412
  12.638   50490   0.18   10781   148566
  12.908   11195   0.04   2067   110512
  13.287   10798399   38.37   1857397   110157
  13.627   8693   0.03   1684   161971
  14.018   17073362   60.66   2586799   98047
  14.373   4034   0.01   1003   302862
  14.547   28255   0.10   4709   138774
  15.368   57815   0.21   7953   101287
  总数   28146415   100.00   4497201
表4精馏品-3气相色谱数据
  保留时间   峰面积   峰面积％   峰高  理论塔板数(USP)
  1.877   4336   0.01   1634   15261
  2.835   17483   0.05   4170   11933
  3.408   4253   0.01   1017   17782
  4.387   16265   0.05   2651   12435
  4.853   2131   0.01   465   26556
  5.690   2187   0.01   303   0
  6.280   6872   0.02   1143   25449
  7.535   4343   0.01   606   22532
  8.857   4651   0.01   564   31732
  9.070   3609   0.01   626   46525
  11.433   3841   0.01   487   0
  11.703   5606   0.02   643   33313
  12.412   23117   0.07   2003   24763
  12.762   18408   0.05   1665   25800
  14.207   13574507   39.00   1005962   24804
  14.820   2215   0.01   318   119493
  15.125   8021   0.02   757   39857
  15.863   21069363   60.54   1435934   24575
  16.853   33545   0.10   2389   31220
  总数   34804753   100.00   2463337
表5替普瑞酮样品与对比样品质量标准对比
Figure BSA00000377603400091
从以上实施例可以看出，比较例中所述的现有Carroll反应中采用未经处理的催化剂，反应转化率较低，且在后处理过程中醇类副产物反而增加，产品质量标准达不到上市药品标准。采用本发明的改进合成工艺与分离纯化方法降低反应温度至160℃以下，大大降低了现有Carroll反应中醇类副产物的生成，反应所得粗产品中替普瑞酮的纯度就可达95％以上，本发明还解决了纯化过程中的乳化难题，使得精馏前产品的收率提高到了87％以上；很好实现了短程蒸馏，分离出的替普瑞酮完全符合上市药品标准，纯度不少于99.0％，高纯度产品收率66％以上。该工艺操作简单，易于控制，稳定性好，质量稳定，易工业化生产。

Claims (1)

1.一种合成替普瑞酮的方法，其特征在于：该方法具有以下步骤：
a、取香叶基芳樟醇，乙酰乙酸烷基酯、有机铝催化剂，其中，香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯用量摩尔比是1：1.0-2.0；有机铝催化剂用量为香叶基芳樟醇用量的0.5-10%mol；
b、预处理有机铝催化剂：取乙酰乙酸烷基酯总重量的19.9%-50%，加入有机铝催化剂，于40-100℃溶解成混合液，负压蒸馏，弃去溜出液，得预处理的催化剂；
c、取香叶基芳樟醇、b步骤预处理后的有机铝催化剂、剩余的乙酰乙酸烷基酯，进行Carroll反应，升温、除去反应中生成的低级醇及CO2，停止反应，冷却，得到替普瑞酮粗产品；
d、将c步骤制得的替普瑞酮粗产品进行分离后，再精制得到纯品替普瑞酮；
其中，c步骤所述的Carroll反应前，加入10-100%香叶基芳樟醇重量的酮类溶剂；步骤c中采用0.01-0.05MPa真空蒸馏除去反应中产生的低级醇和CO2；
其中，d步骤所述的分离方法为：
取c步骤制备的替普瑞酮粗产品，加入由正丁醇50-100份，异丙醚或正己烷0-50份组成的分离溶剂提取；再依次用5%酸水溶液及10%弱碱水溶液洗涤，然后水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂；其中，在提取和洗涤过程中，补加正丁醇或反复冷冻加热破坏乳化分层。
2.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：a步骤所述的香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯用量摩尔比是1：1.2-1.6。
3.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的有机铝催化剂为异丙醇铝、仲丁醇铝、乙酰丙酮铝、三乙酰乙酸乙酯铝。
4.根据权利要求3所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的有机铝催化剂为异丙醇铝。
5.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的乙酰乙酸烷基酯中的烷基为低级烷基；该低级烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
6.根据权利要求5所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的乙酰乙酸烷基酯中的烷基为甲基、乙基。
7.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的酮类溶剂为丁酮、戊酮、己酮、庚酮、环戊酮、环己酮、环庚酮或甲基戊基酮。
8.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：c步骤所述的升温最高不超过160℃。
9.根据权利要求8所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的升温方法为逐步升温：先升温到125℃±10℃反应1-2小时，然后逐步提高到150℃±5℃反应2-4小时。
10.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：所述的分离溶剂的比值为：正丁醇50-80份，异丙醚或正己烷20-50份。
11.根据权利要求1所述的合成替普瑞酮的方法，其特征在于：d步骤所述的精制方法为：
（1）、取分离后的产物，采用分子蒸馏进行粗蒸馏，其参数设置为：进料速度1ml/min，进料口不超过80℃温度，加热温度100-160℃，真空度1.1-30pa；和/或
（2）、采用填料塔精馏，其条件为：真空度10-100pa，玻璃填料，精馏回流比从50：1逐步提高到5：2控制分离前馏分效果，精馏塔底不超过195℃。
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