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CN102010298A - 作为药物活性剂的茚衍生物 - Google Patents

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CN102010298A
CN102010298A CN2010105275708A CN201010527570A CN102010298A CN 102010298 A CN102010298 A CN 102010298A CN 2010105275708 A CN2010105275708 A CN 2010105275708A CN 201010527570 A CN201010527570 A CN 201010527570A CN 102010298 A CN102010298 A CN 102010298A
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CN
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optional
alkyl
group
hydrogen
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Pending
Application number
CN2010105275708A
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J·R·雷蒙德
韩康
周园林
何月华
B·诺伦
J·G·K·伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taro Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aquinox Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文公开了通式(Ia)的化合物及其它茚衍生物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R5和R6如本文所定义。还公开了含有所述化合物的药物组合物和这些化合物的使用方法。

Description

作为药物活性剂的茚衍生物
本申请是申请号为200480016607.3(PCT/CA2004000566)、申请日为2004年4月15日、发明名称为“作为药物活性剂的茚衍生物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及茚衍生物、使用所述衍生物的方法和含有它们的药物组合物。
背景技术
正常的炎症反应是对侵入的微生物或包括免疫系统细胞的组织损伤的必要局部宿主反应。炎症反应使得身体可以特异性识别和消除侵入的生物体和/或修复组织损伤。炎症的典型体征包括发红(红斑)、肿胀(水肿)、疼痛和损伤部位上产热增加(血碳(质)正常(pyrema))。炎症部位上的许多急性改变直接或间接归因于对这种反应而言固有的白细胞(例如中性白细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、单核细胞)大量流入。组织中的白细胞浸润和蓄积导致其活化且随后释放炎症介体，诸如：例如LTB4、前列腺素、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-5、IL-6、组胺、蛋白酶和活性氧簇。
正常的炎症对反应中涉及的各细胞类型而言是在几种水平上受到紧密控制的高度调节的过程。例如，促炎细胞因子TNF-α的表达在基因表达、翻译、翻译后修饰和来自细胞膜的成熟形式释放水平上受到控制。促炎反应一般受到内源性抗炎机制的抵抗，诸如产生IL-10或IL-4。正常炎症反应的特征在于它实际上是暂时的且随后是使组织返回其先前情况的状态的消退期(resolution phase)。认为消退期涉及抗炎机制例如IL-10的增量调节以及促炎过程的减量调节。
炎性疾病在炎症应以适宜和/或不以正常方式消退的形式启动时发生，并持续进行且导致慢性炎症状态。疾病还可能涉及干扰导致将宿主蛋白(抗原)识别为外来物的细胞免疫反应。此时，炎症反应在具有效应细胞靶向特异性器官或组织的宿主组织处受到误导，通常导致不可逆的损害。自身免疫病的自身识别方面通常反映为特征在于疾病状态中的特定T-细胞受体(TCR)亚型的T-细胞亚群克隆扩充。炎性疾病的特征通常还在于T-辅助细胞(Th)亚群(即Th1细胞与Th2细胞)水平失衡。炎性疾病可以为系统性的(例如狼疮)或局限至特定组织或器官(例如哮喘)且可以影响庞大人群并对社会造成经济负担。最常见和最成问题的炎性疾病的实例为哮喘、多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、牛皮癣和特应性皮炎。
目的在于炎性疾病的治疗策略通常属于两类之一：(a)疾病状态中增量调节的过程的减量调节；或(b)受侵害细胞或组织中抗炎途径的增量调节。目前临床上使用的大部分方案属于第一类。其中的某些实例为皮质甾类和非类固醇类消炎药(NSAIDs)。
已经阐明了干扰炎性疾病的许多组织、细胞和生化过程且这使得研发模拟疾病状态的实验模型或试验成为可能。这些试验和模型能够筛选和选择在相关炎性疾病中具有合理治疗功效可能性的化合物。尽管使用了这些模型，但是尚未发现针对许多炎性疾病的有效药物。对有效阻止或逆转疾病状态或病理情况的疾病发展的治疗剂存在显著需求，所述的疾病状态或病理情况诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、牛皮癣和炎性肠病。
发明概述
本发明的化合物用作抗炎药。
因此，本发明在第一个方面中提供了作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通式(I)的化合物或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物：
其中：
A、C或D环独立地为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的；
C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被如下取代基中的两个取代，所述的取代基独立地选自：氢、烷基、-R8-OR7或-R8-N(R7)2，条件是C4不被两个甲基取代；
C9和C14各自独立地被氢、烷基、-R8-OR7或-R8-N(R7)2取代；
R1为-OR7或-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
本发明在另一个方面中提供了作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通式(II)的化合物或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物：
Figure BDA0000030268720000041
其中：
A、C或D环独立地为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的；
C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被如下基团取代：
(a)下列基团之一：＝O、＝C(R14)2、＝C＝C(R14)2、-[C(R14)2]n-(其中n为2-6)和-O-[C(R14)2]m-O-(其中m为1-6)；或
(b)下列基团中的两个，它们独立地选自：-R14、-OR15和-N(R16)2；
C3被下列基团中的两个取代，所述的基团独立地选自：-R14、-OR15和-N(R16)2；
C5、C8、C9、C10、C13、C14和C17各自独立地任选被下列基团之一取代：-R14、-OR15和-N(R16)2；
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、＝O、-OR15、-N(R16)2和C1-30有机部分组成的组；
R13为-R14、-OR15、-N(R16)2、＝C(R14)2、＝C＝C(R14)2、-[C(R14)2]n-(其中n为2-5)或-O-[C(R14)2]m-O-(其中m为1-5)；
R14各自独立地选自氢、卤素和C1-30有机部分，其中两个成对的R14基团可以一起形成含有它们所连接的碳的环；
R15各自独立地选自下列基团组成的组：氢；氧保护基，使得-OR15为被保护的羟基；离去基团引发剂，使得-OR15为离去基团；和可以任选含有至少一个选自硼、卤素、氮、氧、磷、硅和硫组成的组的杂原子的C1-30有机部分，其中邻位-OR15基团与它们所连接的碳一起可以形成保护邻位羟基的环状结构，且其中成对的-OR15基团与它们所连接的碳一起可以形成保护羰基的环状结构；
R16各自独立地选自氢、-OR17、氧(以便形成硝基或肟基)和可以任选含有至少一个选自硼、卤素、氮、氧、磷、硅和硫组成的组的杂原子的C1-30有机部分；或
两个R16基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且
R17各自独立地选自氢和C1-30烃基；
但条件是：
(1)C4不能被两个甲基取代；
(2)R13不能为＝O或6-甲基庚-2-基；
(3)当C17被氢取代时，R13不能为-OH或-OC(O)R，其中R为甲基、乙基、苯基或环己基；
(4)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11是＝O，且R12为-CH2C(O)H时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3或-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H；
(5)当C1、C2、C4、C11、C12和C15各自被两个氢取代，C16被氢和羟基取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C3被氢和羟基取代，R11是＝O，且R12为-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OCH3时，R13不能为-C(CH3)HNHCH2CH2N(CH3)2、-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H或-C(CH3)H-R(其中R为5-甲基哌啶-2-基)；
(6)当C1、C2、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C4被两个氢取代或C4为与C3结合的双键、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11是＝O，且R12为-CH2CN时，R13不能为-C(O)OCH3；
(7)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11是＝O，且R12＝CHC(O)H时，R13不能为-C(CH3)HCHCHC(CH3)HC(CH3)2H；
(8)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11是＝O，且R12为-CH2CH3时，R13不能为-C(CH3)HOC(O)CH3；
(9)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C5、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为羟基，且R12为＝CHCH2OH时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H或-C(CH3)HCHCHC(CH3)HC(CH3)2H，-C(CH3)HCH2CH2C(CH2)C(CH3)2H或-C(CH3)HCHC[CH2C(CH3)2H]H；
(10)当C1、C2、C4、C11、C12和C15各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C16被两个氢取代或被一个氢和羟基取代，R11为羟基，且R12为-CH2CH2OH时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H、-C(CH3)HCH2OH、-CH2OH或-C(CH3)H-R(其中R为5-甲基哌啶-2-基)；
(11)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为羟基，且R12为-CH2CH3时，R13不能为-C(CH3)HCH2C(CH3)HC(CH3)2H或-C(OH)HCH3；
(12)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为羟基，且R12为-CHCH2时，R13不能为-C(OH)HCH3；
(13)当C1、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C2被氢和羟基取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-C(O)OH，且R13为-C(CH3)HC(OH)HC(OH)HC(CH2CH3)HC(CH3)2H时，R12不能为-CH2SH或-CH2SSCH2R(其中R为氢或C1-30有机部分)；
(14)当C1、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C2被两个氢或被氢和羟基取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-C(O)OH或-CH2OH，且R12为-CH2OH时，R13不能为-CH2OH、-C(CH3)HC(OH)HC(OH)HC(CH3)HC(CH3)2H或-C(CH3)HC(OH)HC(OH)HC(CH2CH3)HC(CH3)2H；
(15)当C1、C2、C11、C12和C15各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C4被氢和甲基或被两个氢取代，C5和C9各自被氢取代，C8和C14各自被氢或各自被甲基取代，C10和C13各自被甲基取代，C16被氢和-OC(O)CH3取代，R11为-C(O)H，且R12为-C(O)H时，R13不能为＝C[C(O)OH]CH2CH2CHC(CH3)2或-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3；
(16)当C1、C2、C4、C11、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C12被氢和羟基取代，R11为-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OCH3，且R12为-NH2或-N(CH3)3时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3或-C(CH3)HCH2CH2C(O)OH；
(17)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-NH2或-N(CH3)2，且R12为-CH2C(O)OH或-CH2C(O)OCH3时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3或-C(CH3)HCH2CH2C(O)OH；
(18)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和羟基取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11＝NNHC(NH)NH2，且R12为-CH2CH2C(O)OH时，R13不能为-C(CH3)NNHC(NH)NH2)；
(19a)当C1、C2、C4、C11和C12各自被两个氢取代，C3被＝O取代，C8、C14和C17各自被氢取代，C9被氢或羟基取代，C10和C13各自被甲基取代，C15被两个氢取代或C15被氢取代且与C16双键结合，C16被氢或羟基取代且与C15双键结合或C16被＝CH2OH取代，R11为＝O，且R12为＝CHC(O)OH时，R13不能为-C(CH3)HC(O)CH2C(CH3)HC(CH3)2H；
(19b)当C1、C2、C4、C11和C12各自被两个氢取代，C3被＝O取代，C8和C14一起双键结合，C9被羟基取代，C10和C13各自被甲基取代，C15被氢取代且与C16双键结合，C16被甲氧基取代且与C15双键结合，C17被氢取代，R11为＝O，且R12为-CH2C(O)OCH3时，R13不能为-C(CH3)HC(O)CH2C(CH3)HC(CH3)2H；
(20)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被＝O取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2CN时，R13不能为-C(O)NHR(其中R为5-三氟甲基-2-叔丁基苯基)或-C(O)OCH3；
(21)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被＝O取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10被甲基或-CH2OC(O)H取代，C13被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2CH3或-CH2I时，R13不能为-C(O)CH3；
(22)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C 3被＝O取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-C(O)OH，且R12为-C(O)OH时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OH或-C(CH3)HCH2CH2CH3；
(23)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被＝O取代，C5、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-CN，且R12为＝O时，R13不能为-C(CH3)HCHCHC(CH3)HC(CH3)2H；
(24)当C1、C2、C4、C12和C15各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8、C9和C14各自被氢取代，C11被两个氢、氢和羟基或氢和-OC(O)CH3取代，C16被两个氢或＝CH2取代，C17被氢、羟基或-OC(O)CH3取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2C(O)OH时，R13不能为-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、环戊酮、-C(CH3)HOC(O)R(其中R为苯基)、-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3、-C(O)CH2OC(O)CH3或-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H；
(25)当C1、C2、C4、C11、C12和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8和C9各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C14被甲基或-OC(O)CH3取代，C15被两个氢或＝O取代，C17被氢或-OC(O)CH3取代，R11为＝O，且R12为-CH2C(O)H时，R13不能为-C(O)OCH3、-C(O)CH3或-CH3；
(26)当C1、C2、C4、C11、C12和C15各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8、C9和C14各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C16被两个氢取代或与C 17形成双键，R11为＝O，且R12为-CH2CN时，R13不能为-C(O)CH3；
(27)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10被氢或-CH2C(O)OH取代，C13被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2I或-CH2C(O)OCH3时，R13不能为-C(O)CH3；
(28)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10被氢或-CH2C(O)OH取代，C13被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2I、-CHCH2、-CCH、-C(O)OCH3或-CH2OCH3时，R13不能为-C(CH3)HOC(O)CH3；
(29)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2NCO、-CH2C(O)N3或-C(O)OH时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H；
(30)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C8、C9和C14各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C17被-OC(O)CH3取代，R11为＝O，且R12为-CH2CHNNHR(其中R为2，4-二硝基苯基)时，R13不能为-CH3；
(31)当C1、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C2被氢和-OC(O)CH3取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-C(O)OH，且R12为-C(O)H时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2CH2CH3；
(32)当C1、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C2被氢和-OC(O)CH3取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-C(O)OH或-C(O)OCH3，且R12为-C(O)H、-CH2SSCH2R(其中R为氢或C1-30有机部分)、-CH2OS(O)2CH3或-CH2OH时，R13不能为-C(CH3)HC[OC(O)CH3]HC[OC(O)CH3]HC(CH2CH3)HC(CH3)2H；
(33)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-C(O)OH，且R12为-C(O)OH时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OH；
(34)当C1、C2、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C4被氢和甲基取代，C5、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-CH2C(O)H，且R12为＝O时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)C(CH3)2H；
(35)当C1、C2、C4、C11C 12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，且R11和R12均为-CHNOCH3或-CHNOCH2CH3时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3；
(36)当C1、C2、C4、C11、C12和C15各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)CH3取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，C16被氢和-OC(O)CH3取代，R11为-OC(O)CH3，且R12为-CH2CH2OC(O)CH3时，R13不能为-C(CH3)HR(其中R为5-甲基-1-乙酰基哌啶-2-基)；
(37)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和三异丙基甲硅烷氧基取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2C(O)OH、-CH2C(O)H、-CH2CH2N3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OS(O)2CH3或-CH2C(O)N3时，R13不能为-C(O)N(CH2CH3)2；
(38)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和三异丙基甲硅烷氧基取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2C(O)OH、-CH2C(O)H或-CH2C(O)C1时，R13不能为-C(O)OCH3；
(39)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和三异丙基甲硅烷氧基取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11和R12均为-CHNOCH3时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OCH3；
(40)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(O)R(其中R为4-硝基苯基或3，5-二硝基苯基)取代，C 5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-OH，且R12为-CH2CH2OC(O)R(其中R为4-硝基苯基或3，5-二硝基苯基)时，R13不能为-C(CH3)HCH2OC(O)R(其中R为4-硝基苯基或3，5-二硝基苯基)或-C(CH3)HCH2CH2C(CH2CH3)HC(CH3)2H；
(41)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OCH2OCH3取代，C5、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-CN，且R12为-OH或＝O时，R13不能为-C(CH3)HCHCHC(CH3)HC(CH3)2H；
(42)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OCH2CH2CH3取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-CH2C(O)OH时，R13不能为-OCH2CH2CH3；
(43)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被＝NNHR(其中R为2，4-二硝基苯基)取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，且R11和R12均为-C(O)OH时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(O)OH；
(44)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OCH2R(其中R为苯基)取代，C5、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为-CH2C(O)H，且R12为＝O时，R13不能为-C(CH3)HCH2CH2C(CH3)HC(CH3)2H；
(45)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-CH3取代，C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为＝O，且R12为-C(O)OH时，R13不能为-OC(CH3)3；和
(46)当C1、C2、C4、C11、C12、C15和C16各自被两个氢取代，C3被氢和-OC(CH3)3取代，C5、C8、C9、C14和C17各自被氢取代，C10和C13各自被甲基取代，R11为羟基，且R12为-CH2OH时，R13不能为-OC(CH3)3。
本发明的另一个方面中提供了药物组合物，它包括药物上可接受的赋形剂和如上所述的通式(I)的化合物或(II)的化合物。
本发明的另一个方面中提供了治疗哺乳动物炎性病症或疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上所述的通式(I)的化合物或(II)的化合物。
发明详述
本发明提供了用于治疗和/或预防各种疾病情况的药物组合物和方法。例如，本发明在一个方面中提供了治疗哺乳动物、优选人的炎症的方法。该方法包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药物上可接受的盐或有效量的药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物或其药物上可接受的盐。
在进一步详细描述本发明前，提供具有如下定义的本文使用的某些定义且还列出了本文所用的某些约定。
术语的定义
除非上下文中另有说明，本文所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)(and)″和″所述的(the)″包括复数的涉及对象。例如，″一种化合物″指的是一种或多种这类化合物，而″所述的酶″包括本领域技术人员公知的特定酶以及其它族成员及其等效物。除非有相反的说明，本说明书和待批权利要求中所用的下列术语具有指定的含义。
″烷基″指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它们不含不饱和性，带有1-7个碳原子且通过单键与分子的剩余部分连接；例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
″链烯基″指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它们含有至少一个双键，带有2-7个碳原子且通过单键与分子的剩余部分连接；例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
″炔基″指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它们含有至少一个三键，带有2-7个碳原子且通过单键与分子的剩余部分连接；例如乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、戊-2-炔基、戊-1，4-二炔基等。
″芳基″仅由氢和碳组成且含有6-19个碳原子的芳族单环或多环烃环系，其中所述的环系可以为部分或完全饱和的。芳基包括，但不限于诸如芴基、苯基和萘基......这类基团。除非本说明书中另有说明，术语″芳基″或前缀″芳-″(诸如在″芳烷基″中)指的是包括任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基选自下列基团组成的组：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-R8-OR7、R8-N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-N(R9)C(O)OR9、-R8-N(R9)C(O)R9、-R8-N(R9)(S(O)tR9)(其中t为1-2)、-R8-S(O)pOR9(其中p为1-2)、-R8-S(O)tR9(其中t为0-2)和-R8-S(O)pN(R9)2(其中p为1-2)，其中R7、R8和R9各自如上述发明概述中所定义。
″芳烷基″指的是通式-RaRb的基团，其中Ra为如上述所定义的烷基且Rb为一个或多个如上述所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳基可以任选如上所述被取代。
″芳链烯基″指的是通式-RcRb的基团，其中Rc为如上述所定义的链烯基且Rb为一个或多个如上述所定义的芳基，它们可以任选如上所述被取代。
″亚烷基(Alkylene)″和″亚烷基链″指的是仅由碳和氢原子组成的连接分子剩余部分与基团的直链或支链二价烃链，它们不含不饱和性且带有1-7个碳原子；例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基链可以与分子的剩余部分连接且通过链内的任意两个碳与基团连接。
″亚链烯基″和″亚链烯基链″指的是连接分子的剩余部分与基团、仅由碳和氢组成、含有至少一个双键且带有2-7个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚链烯基链通过单键与分子的剩余部分连接且通过双键或单键与基团连接。亚链烯基链与分子剩余部分和基团的连接点可以通过链内的任意两个碳。
″烷叉(Alkylidene)″指的是仅由碳和氢组成、含有至少一个双键、带有1-7个碳原子且通过双键与分子的剩余部分连接的直链或支链烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。
″环烷基″指的是仅由碳和氢原子组成、带有3-10个碳原子且为饱和的并通过单键与分子的剩余部分连接的稳定单环或双环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非本说明书中另有具体说明，术语″环烷基″指的是包括任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述的取代基独立地选自下列基团组成的组：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-R8-OR7、R8-N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-N(R9)C(O)OR9、-R8-N(R9)C(O)R9、-R8-N(R9)(S(O)tR9)(其中t为1-2)、-R8-S(O)pOR9(其中p为1-2)、-R8-S(O)tR9(其中t为0-2)和-R8-S(O)pN(R9)2(其中p为1-2)，其中R7、R8和R9各自如上述发明概述中所定义。
″环烷基烷基″指的是通式-RaRd的基团，其中Ra为如上述所定义的烷基且Rd为如上述所定义的环烷基。所述的烷基和环烷基可以任选如上所述被取代。
″卤素″指的是溴、氯、氟或碘。
″卤代烷基″指的是如上述所定义的被一个或多个卤素基团取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
″卤代链烯基″指的是如上述所定义的被一个或多个卤素基团取代的链烯基，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。
″卤代亚烷基″指的是如上述所定义的被一个或多个卤素基团取代的亚烷基，例如二氟亚甲基、二氯亚甲基等。
″杂环基″由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定3-至18-元非芳族环基团。就本发明的目的而言，所述的杂环基可以为单环、双环、三环或四环环系，可以包括稠合或桥连环系；且所述杂环基上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选季铵化；且所述的杂环基可以为部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括，但不限于二氧戊环基、十氢异喹琳基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0000030268720000151
唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜和硫杂吗啉基砜。除非本说明书中另有具体说明，术语″杂环基″指的是包括如上所定义的任选被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自下列基团组成的组：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-R8-OR7、R8-N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-N(R9)C(O)OR9、-R8-N(R9)C(O)R9、-R8-N(R9)(S(O)tR9)(其中t为1-2)、-R8-S(O)pOR9(其中p为1-2)、-R8-S(O)tR9(其中t为0-2)和-R8-S(O)pN(R9)2(其中p为1-2)，其中R7、R8和R9各自如上述发明概述中所定义。
″杂环基烷基″指的是通式-RaRe的基团，其中Ra为如上述所定义的烷基且Re为如上述所定义的杂环基，且如果所述的杂环基为含氮的杂环基，那么该杂环基与氮原子上的烷基连接。所述的杂环基可以任选如上所述被取代。
″杂芳基″指的是由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的3-至18-元芳族环基团。就本发明的目的而言，所述的杂环基可以为单环、双环、三环或四环环系，可以包括稠合或桥连环系；且所述杂环基上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选季铵化；且所述的杂环基可以为部分或完全饱和的。实例包括，但不限于氮杂
Figure BDA0000030268720000161
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BDA0000030268720000162
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二
Figure BDA0000030268720000163
烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(thienyl)(苯并噻吩基(thiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异
Figure BDA0000030268720000164
唑基、萘啶基、
Figure BDA0000030268720000165
二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0000030268720000166
基、
Figure BDA0000030268720000167
唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA0000030268720000168
嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(thiophenyl)。除非本说明书中另有具体说明，术语″杂芳基″指的是包括如上所定义的任选被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自下列基团组成的组：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-R8-OR7、R8-N(R7)2、-R8-C(O)R7、-R8-C(O)OR7、-R8-C(O)N(R7)2、-R8-N(R9)C(O)OR9、-R8-N(R9)C(O)R9、-R8-N(R9)(S(O)tR9)(其中t为1-2)、-R8-S(O)pOR9(其中p为1-2)、-R8-S(O)tR9(其中t为0-2)和-R8-S(O)pN(R9)2(其中p为1-2)，其中R7、R8和R9各自如上述发明概述中所定义。
″杂芳基烷基″指的是通式-RaRf的基团，其中Ra为如上述所定义的烷基且Rf为如上述所定义的杂芳基。所述的杂芳基可以任选如上所述被取代。
″杂芳基链烯基″指的是通式-RbRf的基团，其中Rb为如上述所定义的链烯基且Rf为如上述所定义的杂芳基。所述的杂芳基可以任选如上所述被取代。
本文所用的为″商购″的化合物可以获自标准商品来源，包括：Acros Organics(Pittsburgh PA)；AldrichChemical(Milwaukee W1；包括Sigma Chemical和Fluka)；美国组织培养物保藏所(AmericanTissue Culture Collection)(ATCC，Rockville，MD)；Apin ChemicalsLtd.(Milton Park UK)；Avocado Research(Lancashire U.K.)，BDHInc.(Toronto，Canada)；Bionet(Cornwall，U.K.)；ChemserviceInc.(West Chester PA)；Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)；Eastman Organic Chemicals；Eastman Kodak Company(Rochester NY)；EM Industries，Inc.(Hawthorne，NY；World Wide Web)；FisherScientific Co.(Pittsburgh PA)，Fisher Scientific Co.(Hampton，NH)；Fisons Chemicals(Leicestershire UK)；FrontierScientifiC(Logan UT)；ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)；Key Organics(Cornwall U.K.)；Lancaster Synthesis(Windham NH；www.lancaster.co.uk)；Maybridge Chemical Co.Ltd.(CornwallU.K.)；Parish Chemical Co.(Orem UT)，Pfaltz &Bauer，Inc.(Waterbury CN)；Polyorganix(Houston TX)；Pierce ChemicalCo.(RockfordIL)；Praxair(Vancouver，B.C.)；Riedel de HaenAG(Hannover，Germany)，Spectrum Quality Product，Inc.(NewBrunswick，NJ)；Steraloids Inc.(Newport，RI)；TCIAmerica(Portland OR)；Trans World Chemicals，Inc.(RockvilleMD)；和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文中明确提供了本文所用的用于进行合成步骤的″合适的条件″或可以参照涉及用于合成有机化学的方法的公开文献中得到。详细描述用于制备本发明化合物的反应剂合成的上述参考书和论文中也提供了用于进行本发明合成步骤的合适的条件。
本文所用的″本领域技术人员公知的方法″可以提供各种参考书和数据库得到确定。详细描述用于制备本发明化合物的反应剂合成或提供描述制备所涉及的文章的合适的参考书和论文包括：例如《合成有机化学》(″Synthetic Organic Chemistry″)，John Wiley&Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等《有机官能基制备》(″OrganicFunctional Group Preparations″)第2版，Academic Press，New York，1983；H.O.House《现代合成反应》(″Modern Synthetic Reactions″)第2版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo.Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist《杂环化学》(″Heterocyclic Chemistry″)第2版，JohnWiley&Sons，New York，1992；J.March《高级有机化学反应、机理和结构》(″Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanis ms和Structure″)第4版，Wiley-Interscience，New York，1992。还可以通过美国化学协会化学文摘服务器制作的可以在大部分公共和大学图书馆中得到的已知化学物质索引和通过联机数据库(更详细内容可以与美国化学协会(American Chemical Society)接触，Washington，D.C.)确定具体和类似的反应剂。可以通过委托化学合成室制备已知，但在目录上无法商购的化学物质，其中许多标准化学供应室(例如上述所列的那些)提供定制合成服务。用于制备和选择本发明药用盐的参考书为P.H.Stahl&C.G.Wermuth的《药用盐手册》(″Handbook ofPharmaceutical Salts″)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002。
本文所用的C1-30有机部分指的是由至少1个、但不超过所述范围中所列的最大碳原子数、一般不超过约30个碳原子和任意数量的非碳原子组成的稳定原子排列。
C1-30有机部分可以为饱和或不饱和的烃基。本发明将饱和的烃基定义为仅由碳和氢组成的任意基团，其中仅单键用于一起连接碳原子。因此，含有至少一个碳原子的碳和氢原子的任意稳定排列包括在本发明饱和烃基的范围内。下文讨论用以指具体碳原子排列的某些具体术语。
碳原子可以形成如本文所定义的烷基。碳原子可以形成如本文定义的环烷基。如本文定义的″环烷基″范围内的其它基团为如下所述的多环烷基。
多环烷基为至少一个碳原子为至少两个可分别确定的环的组成部分的碳原子排列。多环烷基可以在两个碳原子之间含有桥连部分，其中双环[1.1.0]丁基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、三环[2.2.1.01]庚基、降冰片基和蒎烷基是有代表性的实例。多环烷基可以含有一个或多个稠合环系，其中十氢萘基(来自十氢萘的基团)和全氢蒽基为有代表性的实例。多环烷基可以含有一个螺接(spirounion)，其中单原子为两个环中唯一的共同的原子。螺[3.4]辛基、螺[3.3]庚基和螺[4.5]癸基为有代表性的实例。
此外，饱和烃基可以由任意两个或多个上述的组合，即烷基和环烷基的任意组合组成。因此，C1-30有机部分可以为带有环烷基(例如环己基)取代基的烷基(例如甲基)，使得C1-30有机部分为环己基甲基。作为另一个实例，C1-30有机部分可以为带有两个烷基取代基(例如甲基和乙基取代基)的环烷基(例如环辛基)，使得C1-30有机部分为甲基乙基环辛基。作为最终的实例，C1-30有机部分可以为带有烷基取代基的环烷基，其中烷基取代基被多环烷基取代基取代。
如上所述，C1-30有机部分可以为不饱和的烃基。将这类C1-30有机部分定义为具有上述对饱和烃基所述的碳排列，其它特征在于任意两个碳原子之间的至少一个键不是单键。含有至少一个单一双键的烷基在本文中称作链烯基。含有至少一个三键的烷基在本文中称作炔基。
同样，环烷基可以带有一个或多个双键或三键且包括在本发明不饱和烃基范围内。环烯基和环炔基为指定为带有单一基于碳的环的基团的一般名称，其中在环上分别带有单键和三键。环烷二烯基为带有在环结构上含有的两个双键的环烷基。双键可以在环外，例如环的碳原子可以带有＝CH2基团(即亚甲基)或与之结合的高级同系物。
环可以不饱和至芳族程度且仍然包括在不饱和烃基范围内。因此，本文定义的芳基包括在这类烃基范围内。作为也包括在不饱和烃基范围内的上述任意组合，芳烷基(C1-30有机部分为含有至少一个芳基取代基，例如苄基的烷基)和烷基芳基(C1-30有机部分为含有至少一个烷基取代基的芳基环，例如甲苯基)包括在C1-30有机部分的范围内。C6芳基为本发明有机部分中的优选成员。
C1-30有机部分范围内还包括含有一个或多个杂原子的那些有机部分。本发明的杂原子为非碳和氢的任意原子。优选类的杂原子为天然存在的原子(非碳和氢)。另一优选类为非金属(非碳和氢)。另一优选类由硼、氮、氧、磷、硫、硒和卤素(即氟、氯、溴和碘，优选氟和氯)组成。另一优选类由氮、氧、硫和卤素组成。另一优选类由氮、氧和硫组成。氧是优选的杂原子。氮是优选的杂原子。
例如，C1-30有机部分可以为如上述所定义的烃基，其中至少一个取代基含有至少一个杂原子。换句话说，C1-30有机部分可以为如上述所定义的烃基，其中至少一个氢原子被杂原子取代。例如，如果杂原子为氧，那么取代基可以为羰基，即单一碳原子上的两个氢被氧取代而形成酮或醛基。另一方面，一个氢可以被羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基芳氧基(其中烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基芳氧基可以共同称作烃氧基)、杂芳氧基、-OC(O)R、酮缩醇、缩醛、半缩酮、半缩醛、环氧和-OSO3M形式的一个氧原子取代。杂原子可以为卤素。杂原子可以为氮，其中氮形成氨基(-NH2、-NHR、-N(R)2)、烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳基烷基酰氨基、烷基芳基酰氨基、硝基、-N(R)SO3M或氨基羰基酰胺基的组成部分。杂原子可以为硫，其中硫形成巯基、硫代羰基、-SO3M、磺酰基、磺酰胺或砜酰肼基的组成部分。杂原子可以为含碳取代基的组成部分，诸如甲酰基、氰基、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)OM、-C(O)R、-C(O)N(R)2、氨基甲酸酯、碳酰肼和碳异羟肟酸。
在上述含有典型杂原子的取代基中，R表示C1-30有机部分的剩余部分且M表示质子或金属离子。优选的金属离子与抗衡离子形成生理上耐受的盐。可以形成金属离子的优选金属包括碱金属[例如，锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)]、碱土金属(例如，镁(Mg)、钙(Ca)和锶(Sr))或锰(Mn)、铁(Fe)、锌(Zn)或银(Ag)。碱金属或碱土金属为优选的M组。钠、钾、镁和钙为优选的M组。钠和钾为优选的M组。
本发明另一类C1-30有机部分为如上述所定义的烃基，其中至少一个杂原子取代了烃基上的碳原子。这类有机部分的一个实例为本文定义的杂环基。这类有机部分的另一个实例带有与(a)该有机部分所连接的基团和(b)该有机部分的剩余部分桥连的杂原子。实例包括烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和烷基芳氧基，它们可以共同在本文中称作烃氧基基团或部分。因此，-OR为本发明典型的C1-30有机部分(其中R为C1-30有机部分的剩余部分)。另一个实例为-NHR(其中R为C1-30有机部分的剩余部分)。其它实例包括-R8-OR7和-R8-N(R7)2，其中R7和R8如上文发明概述中所定义，且R10为键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链。
尽管C1-30有机部分可以至多带有约30个碳原子，但是本发明的优选有机部分带有30个以下的碳原子，例如至多约25个碳原子，更优选至多约20个碳原子。该有机部分可以带有至多约15个碳原子或至多约12或10个碳原子。优选类的有机部分带有至多约8或6个碳原子。
″前体药物″用以表示可以在生理条件下或通过溶剂解转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语″前体药物″指的是药物上可接受的本发明化合物的代谢前体。前体药物在对需要的受试者给药时可能无活性，但在体内可以转化成本发明的活性化合物。前体药物一般在体内，例如通过在血液中水解快速转化成本发明的母体化合物解。前体药物化合物通常在哺乳动物生物体内提供了溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(参见Bundgard，H.《前体药物设计》(Designof Prodrugs)(1985)，7-9，21-24页(Elsevier，Amsterdam)。
下列文献中提供了有关前体药物的讨论：Higuchi，T.等《作为新递送系统的前体药物》(″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″)A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷；和《药物设计中的生物可逆性载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987，将这两篇文献全文引入本文作为参考。
术语″前体药物″还用以包括在对哺乳动物受试者给予这类前体药物时在体内释放本发明活性化合物的任意共价结合的载体。可以通过修饰本发明化合物上存在的官能基制备本发明化合物的前体药物，按照这类方式使得通过常规操作或在体内将修饰物裂解成本发明的母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中在将本发明化合物的前体药物对哺乳动物受试者给药时，羟基、氨基或巯基与任意基团分别结合成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的实例包括，但不限于本发明化合物上的醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
″稳定的化合物″和″稳定的结构″用以表示足以持续从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
″哺乳动物″包括人和家畜，诸如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔等。
″任选(Optional)″或″任选(optionally)″指的是随后所述的情况可以发生，也可以不发生，且描述包括所述结果或情况的例子和其不发生的例子。例如，″任选取代的芳基″指的是可以被取代或可以不被取代的芳基且描述包括取代的芳基和不含取代的芳基。
″氧保护基″指的是在随后的化学反应中保护和维持羟基的基团。这类基团包括，但不限于三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。可以按照本领域技术人员众所周知的标准技术和如本文所述添加或除去保护基。保护基，特别是氧保护基的应用详细描述在Green，T.W.和P.G.M.Wutz的《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991)第2版，Wiley-Interscience中。
″离去基团引发剂″指的是与连接的氧一起形成在适宜亲核体攻击时易于从分子剩余部分上除去的离去基。羟基并非良好的离去基且由此必须转化成确实离去的基团。一种方式在于使羟基质子化(形成更具酸性的离去基)。另一种方式在于将羟基转化成活性酯，最常见的是转化成磺酸酯。通常使用磺酸酯基甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和甲磺酸酯。其它离去基包括氧鎓离子、高氯酸烷基酯类、铵烷磺酸酯类、氟磺酸烷基酯类和氟化的化合物三氟甲磺酸酯类和nonaflates。
″药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂″包括，但不限于美国食品与样品监督管理局批准作为可接受用于人或家畜的任意佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
″药物上可接受的盐″包括酸和碱加成的盐。
″药物上可接受的酸加成的盐″指的是那些保持游离碱的生物有效性和特性、不是生物上或其它不需要的作用且与无机酸和有机酸形成的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸诸如乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、，环己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
″药物上可接受的碱加成的盐″指的是那些保持游离酸的生物有效性和特性的盐，无生物上或其它不需要的作用。通过使无机碱或有机碱与游离酸加成制备这些盐。来源于无机碱的盐包括，但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。来源于有机碱的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺类的盐，包括天然存在的取代胺类、环状胺类和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
″治疗有效量″指的是在如下所述对哺乳动物，优选人给药时足以进行治疗哺乳动物炎性疾病的本发明化合物用量。构成″治疗有效量″的本发明化合物用量可以随化合物、病情及其严重程度和所治疗哺乳动物的年龄的不同而改变，但通常可以由本领域技术人员根据其自身拥有的知识和本文公开的内容确定。
本文所用的″治疗(Treating)″或″治疗(treatment)″包括治疗患有所关注疾病或病症的哺乳动物，优选人的疾病或病症且包括：
(i)特别在这类哺乳动物易感疾病但尚未诊断为具有它时，预防哺乳动物发生所述疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即阻止其发展；或
(iii)缓解疾病或病症，即使所述疾病或病症退化。
本发明的化合物含有如下所示本文命名为A、C和D三环中心核：
Figure BDA0000030268720000251
将中心核的碳如上所述编号。就本文的目的而言，本文将中心核的1位上的碳表示为C1等。
在本发明的化合物中，除非另有说明，环A、C和D各自独立为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的。即氢与1-5位上的任意碳连接且8-17位可以除去，以使A、C和/或D环内不饱和。例如，当5、8、9、10、13和14位上的碳表示为被一个氢取代且还表示环A、C和D各自独立为完全饱和、部分饱和或完全不饱和时，则与5、8、9、10、13和14位上的碳连接的任意一个或多个氢可以除去以使碳原子不饱和。
本发明的化合物或其药物上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心且由此可以产生对映体、非对映体和可以根据绝对立体化学定义为对氨基酸所述的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的其它立体异构体形式。本发明用以包括所有这类可能的异构体及其外消旋和旋光纯形式。可以使用手性合成子或手性试剂制备旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体或使用常规技术，诸如反相HPLC拆分它们。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心且除非另有说明时，预计化合物包括E和Z型几何异构体。同样，还包括所有互变体形式。
用于本发明化合物的本文所用的命名法为I.U.P.A.C.命名系统的改变形式，其中将化合物在本文中命名为茚部分的衍生物。本发明化合物名称中的茚环外的不同取代基的位标编号基于用于茚环的标准位标编号系统。此外，将化合物名称中的取代基构型表示为″α″，条件是取代基位于茚环平面下，并将化合物名称中的取代基构型表示为″β″，条件是取代基在茚环平面上。例如，通式(Ia)的化合物(表示碳的编号：
Figure BDA0000030268720000261
其中C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被两个氢取代；C9和C14各自独立地被氢取代；R1为β-羟基；R2为β-(2-羟乙基)；R3为α-羟基；R4a和R4b一起形成亚甲基；R5为β-甲基；且R6为氢，即在本文中命名为5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-羟乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚的如下通式的化合物：
Figure BDA0000030268720000262
本发明的化合物可以且一般作为固体存在，包括可以从常用溶剂，诸如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等或其混合物中结晶的结晶固体。随结晶条件的不同，结晶过程可以产生各种多晶型结构。一般来说，更具热力学稳定性的多晶型物对商业化规模生产本发明类固醇化合物而言是有利的且为优选的化合物形式。
结晶通常产生本发明化合物的溶剂合物。本文所用的术语″溶剂合物″指的是包括本发明的一种或多种化合物与一种或多种分子溶剂的聚集物。所述的溶剂可以为水，在这种情况中，溶剂合物可以为水合物。另一方面，所述的溶剂可以为有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等以及相应的溶剂合物形式。本发明的化合物可以为真的溶剂合物，而在其它情况中，本发明的化合物可以仅保留外加的水或溶剂或水与溶剂的混合物。
本文所用的″药物上可接受的溶剂合物″指的是保留本发明生物活性化合物的生物有效性和特性的溶剂合物。药物上可接受的溶剂合物的实例包括，但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、EtOAc、乙酸和乙醇胺。本领域技术人员应理解溶剂合物形式与非溶剂合物形式等效且用以包括在本发明范围内。Sykes，P.A.的《有机化学机理指南》(Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry)第6版(1986，JohnWiley&Sons，N.Y.)是描述溶剂合物的典型参考书。
B.药物组合物
本发明提供了含有如上所述的本发明化合物与药物上可接受的载体的混合物的药物或兽药组合物(下文共同称作药物组合物)。本发明进一步提供了含有如上所述的有效量的化合物与药物上可接受的载体的组合物，优选药物组合物。
本发明的药物组合物可以为预先对患者给予该组合物的任意形式。例如，该组合物可以为供体、液体或气体(气溶胶)形式。典型给药途径包括，但不限于口服、局部、非肠道、舌下、直肠、阴道、眼部和鼻内。本文所用的术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。可以将本发明的药物组合物配制成活性组分包含在其中以便在对患者给予该组合物时成为生物可利用的。对患者给予的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中，例如片剂可以为单一剂量单位，且气溶胶形式的本发明化合物的容器可以保存多个剂量单位。
用于制备药物组合物的物质应为药物纯的且在使用量上无毒性。药物组合物中活性组分的最佳剂量取决于各种因素，这对本领域技术人员而言显而易见。相关因素包括，但不限于受试者的类型(例如人)、活性组分的具体形式、给药方式和所用的组合物。
一般来说，药物组合物包括如上所述的本发明一种(其中″一种(a)″和″一种(an)″在此处和本说明书全文中指的是一种或多种)活性化合物与一种或多种载体的混合物。载体可以为颗粒，使得组合物例如为片剂或粉剂形式。载体可以为液体，例如，该组合物为口服糖浆剂或可注射液体。此外，载体可以为气体，以便制成例如用于吸入器给药的气溶胶组合物。
当用于口服给药时，组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包括在本文考虑为固体或液体的形式范围内。
作为用于口服给药的固体组合物，可以将组合物配制成粉剂、颗粒、压制片、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂等形式。这类固体组合物一般含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可以存在下列佐剂中的一种或多种：粘合剂，诸如羧甲基纤维素纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂，诸如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，诸如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，诸如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，诸如胶态二氧化硅；增甜剂，诸如蔗糖或糖精；矫味剂，诸如薄荷，水杨酸甲酯或橙矫味剂；和着色剂。
当组合物为胶囊形式时，例如明胶胶囊，它除含有上述类型的物质外，还可以含有液体载体，诸如聚乙二醇、环糊精或脂肪油。
组合物可以为液体形式，例如酏剂、糖浆剂、溶液、乳剂或混悬液。作为两个实例，该液体可以用于口服给药或用于通过注射递送。当用于口服给药时，优选的组合物除含有本发明的化合物外还含有一种或多种增甜剂、防腐剂、染料/着色剂和香味增强剂。在通过注射给予的组合物中，可以包括一种或多种表面活性剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，无论是溶液、混悬液，还是其它类似形式，可以包括一种或多种下列佐剂：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格溶液、等渗氯化钠；固定油，诸如可以用作溶剂或悬浮介质的合成的单酸甘油酯或二脂酰甘油酯、聚乙二醇类、甘油、环糊精、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。可以将非肠道制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水为优选的佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌的。
用于非肠道或口服给药的液体组合物应含有一定量的本发明化合物，使得能够获得合适的剂量。一般来说，该用量在组合物中至少为0.01％的本发明化合物。当用于口服给药时，该用量可以在组合物重量的0.1％-约80％之间改变。优选的口服组合物含有约4％-约50％的本发明活性化合物。可以制备本发明优选的组合物和制剂，使得非肠道剂量单位含有0.01％-2％重量的活性化合物。
药物组合物可以用于局部给药，在这种情况中，载体可以适当包括溶液、乳剂、软膏或凝胶基质。例如，该基质可以包括下列组分中的一种或多种：凡士林；羊毛脂；聚乙二醇类；蜂蜡；矿物油；稀释剂，诸如水和醇；以及乳化剂和稳定剂。局部给药用组合物中可以含有增稠剂。如果用于透皮给药，那么组合物可以包括透皮贴剂或离子导入装置。局部用制剂可以含有约0.01％-约10％w/v(重量/单位体积)浓度的本发明的通式化合物。
所述的组合物例如以栓剂形式用于直肠给药，栓剂在直肠中熔化并释放药物。直肠给药用组合物可以含有油性基质作为合适的非刺激性赋形剂。这类基质包括，但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
组合物可以包括各种改变固体或液体剂量单位的物理形式的物质。例如，组合物可以包括在活性组分周围形成包衣外壳的物质。形成包衣外壳的物质一般为惰性的且可以选自：例如糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。另一方面，可以将活性组分包装在胶囊中。
固体或液体形式的组合物可以包括与活性组分结合的试剂且由此有助于活性成分的递送。可以在这种能力上起作用的合适的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由气体剂量单位组成，例如，它可以为气溶胶形式。术语气溶胶用于表示从胶体性质的系统到由加压包装组成的系统范围内的各种系统。递送可以通过液化或加压气体进行或通过调配活性组分的合适的泵系统进行。可以使用单相、二相或三相系统递送本发明化合物的气溶胶以便递送活性组分。气溶胶的递送包括包括必要的容器、激活剂、阀、辅助容器、间隔物等，它们一起可以形成试剂盒。优选的气溶胶可以由本领域技术人员不经过度实验确定。
无论是固体、液体还是气体形式，本发明的药物组合物均可以含有一种或多种已知的药物活性剂，它们用于治疗炎症(包括哮喘、变态反应、类风湿性关节炎、多发性硬化等)、自身免疫病(包括糖尿病和红斑狼疮)和增殖性疾病(癌症)。
可以通过制药领域中众所周知的方法制备药物组合物。
可以通过将本发明的化合物与水合并成溶液制备通过注射给药的组合物。加入表面活性剂以有利于形成均匀溶液或混悬液。表面活性剂为与本发明化合物发生非共价相互作用的化合物以有利于活性化合物在含水递送系统中溶解或均匀混悬。
C.使用方法
本发明的化合物或包括这些化合物中的一种或多种和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物可以用于治疗或预防患者的炎性病症或疾病的方法中，其中该方法包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防患者的炎性病症或疾病。
所述的炎性病症或疾病可以包括骨和/或关节软骨的急性或慢性炎症；所述的炎性病症或疾病可以为选自类风湿性关节炎、痛风性关节炎或青少年类风湿性关节炎的关节炎；所述的炎性病症或疾病可以为自身免疫病症或疾病；所述的炎性病症或疾病可以包括中枢神经系统炎症(例如，其中所述的中枢神经系统疾病为多发性硬化或其中所述的中枢神经系统疾病为阿尔茨海默病)；所述的炎性病症或疾病可以为红斑狼疮疾病；所述的炎性病症或疾病可以为炎性肠病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)；所述的炎性病症或疾病可以为炎性皮肤病(例如银屑病或皮炎)；所述的炎性病症或疾病可以为移植物抗宿主病；所述的炎性病症或疾病可以为血管性的(例如脉管炎)；所述的炎性病症或疾病可以为动脉粥样硬化疾病；所述的炎性病症或疾病可以包括呼吸系统炎症(例如，其中所述的呼吸系统疾病为哮喘或其中所述的呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病或其中所述的呼吸系统疾病为肺气肿)；所述的炎性病症或疾病可以为肺结节病(sarcadosis)；所述的炎性病症或疾病可以为眼部炎症或变态反应；所述的炎性病症或疾病可以为过敏性鼻炎；所述的病症或疾病可能与白细胞浸润相关；所述的病症或疾病可能与水肿相关；所述的病症或疾病可能与缺血性再灌注损伤相关；所述的病症或疾病可能与炎性细胞因子水平升高相关(例如，其中所述的炎性细胞因子为IL-1；或其中所述的炎性细胞因子为IL-2；或其中所述的炎性细胞因子为IL-3；或其中所述的炎性细胞因子为白细胞介素(IL)-4；或其中所述的炎性细胞因子为IL-5；或其中所述的炎性细胞因子为IL-6；或其中所述的炎性细胞因子为IL-8；或其中所述的炎性细胞因子为IL-9；或其中所述的炎性细胞因子为IL-10；或其中所述的炎性细胞因子为IL-12；或其中所述的炎性细胞因子为IL-13；或其中所述的炎性细胞因子为IL-18；或其中所述的炎性细胞因子为TNF-α；或其中所述的炎性细胞因子为TGF-β；或其中所述的炎性细胞因子为GM-CSF；或其中所述的炎性细胞因子为IFN-γ；或其中所述的炎性细胞因子为LTB4；或其中所述的炎性细胞因子为半胱氨酰白细胞三烯族的成员；或其中所述的炎性细胞因子在表达和分泌的活化正常T细胞上得到调节(RANTES)；或其中所述的炎性细胞因子为嗜酸细胞活化趋化因子-1、2或3；或其中所述的炎性细胞因子为巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1α；或其中所述的炎性细胞因子为单核细胞趋化蛋白-1、2、3或4)；或其中所述的炎性细胞因子可能与改变的炎性粘着分子水平相关(例如其中所述的粘着分子为免疫球蛋白，诸如血管细胞粘着分子(VCAM-1或2)或胞间粘着分子(ICAM-1或2)；其中所述的粘着分子为整联蛋白，诸如极迟抗原-4(VLA-4)或Mac-1；其中所述的粘着分子为选择蛋白，诸如e-选择蛋白)。
此外，本发明提供了治疗或预防患者疾病或病症的方法，其中所述的疾病或病症与涉及白细胞浸润的病理情况相关，该方法包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防与涉及白细胞浸润的病理情况相关的疾病或病症。
此外，本发明提供了治疗或预防患者关节炎的方法，包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防患者的关节炎。
此外，本发明提供了治疗或预防患者炎性肠病的方法，包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防患者的炎性肠病。
此外，本发明提供了治疗或预防患者炎性肠病的方法，包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防患者的银屑病。
此外，本发明提供了治疗或预防患者动脉粥样硬化的方法，包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防患者的动脉粥样硬化。
在本发明的方法中，尽管不一定需要，但是本发明的化合物或包括本发明的一种或多种化合物和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物在给予了如上所述的本发明化合物或含有这些化合物之一和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物的受试者中获得了下列所需效果中的一种或多种：
1.抑制白细胞浸润(例如中性白细胞、巨噬细胞等)；
2.抑制白细胞活化；
3.改变白细胞比例(例如TH1与TH2细胞)；
4.抑制白细胞趋化性；
5.抑制TNF-α产生和/或释放；
6.抑制趋化因子产生和/或释放(例如嗜酸细胞活化趋化因子等)；
7.抑制粘着分子产生、释放和/或功能(例如VCAM、VLA-4等)；
8.抑制水肿；
9.抑制白细胞介素细胞因子产生和/或释放(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL6、IL-8、IL-9、IL10、IL-12、IL-13、IL-18)；
10.抑制炎性介体释放(例如白三烯类、类胰蛋白酶、腺苷等)；
11.抑制关节炎参数；
12.抑制炎性肠病参数；
13.抑制牛皮癣参数；
14.抑制动脉粥样硬化参数。
本文公开的本发明的化合物或包括这些化合物中的一种或多种和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物可以用于治疗或预防患者的增殖性疾病的方法中，其中该方法包括对需要的患者给予一定量的本发明化合物或组合物，其中所述的用量有效治疗或预防患者的增殖性疾病。本文所用的增殖性疾病包括，但不限于所有在细胞周期中断时易于发生分化或编程性细胞死亡的白血病和实体瘤。
因此，本发明的方法可以用于这类炎症，包括急性和慢性炎症以及某些增殖性疾病(癌症)。本文所用的炎症包括，但不限于：关节炎(其中该术语包括100种以上的疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风和滑膜炎)；大脑炎症(包括多发性硬化、阿尔茨海默病、AIDS痴呆、中风、脑炎、创伤和克-雅病)；炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)；过敏性肠综合征；缺血-再灌注损伤，包括心肌梗死；结节病；牛皮癣；组织/器官移植；移植物抗宿主病；系统性红斑狼疮；I型青少年糖尿病；脉管炎；动脉粥样硬化；心肌病；自身免疫性心肌炎；特应性皮炎；哮喘；变态反应；过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病(包括肺气肿和支气管炎)。
本发明的方法提供了给予治疗有效量的本发明化合物，包括其盐、组合物等。本文所用的术语″治疗有效量″包括的实际用量取决于给药途径、所治疗的温血动物类型和考虑中的温血动物身体特征。用于测定该用量的这些因素及其相关性是医药领域的普通技术人员众所周知的。这一用量和给药方法可以适合于获得最佳功效，但取决于诸如体重、膳食、同时使用的药物这类因素和其它医药领域普通技术人员能够认识到的因素。
本发明化合物或药物组合物的治疗有效量足以治疗温血动物，诸如人的炎性或增殖性疾病。治疗有效量的抗炎药的给药方法在本领域中众所周知且包括吸入、口服或非肠道形式的给药。这类剂型包括，但不限于非肠道用溶液、片剂、胶囊、缓释植入物和透皮递药系统或使用干粉吸入器或加压多剂量吸入装置的吸入剂量系统。
选择产生活性剂的治疗有效水平但没有有害作用的剂量和频率。一般的剂量范围在约0.001-100mg/Kg/天，且如果通过口服或静脉内给药，那么一般在0.01-10mg/Kg/天。此外，如果通过鼻内或通过吸入给药，那么剂量范围一般在约0.0001-10mg/Kg/天。
D.本发明的优选实施方案
在发明概述中所述的通式(I)的化合物中，优选的一组化合物为通式(Ia)的那些化合物：
其中：
A、C或D环独立地为完全饱和或部分饱和的；
C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被两个氢取代；
C9和C14各自独立地被氢取代；
R1为-OR7或-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在该组化合物中，优选的亚组化合物为这类亚组，其中：
R1为-OR7；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在该组化合物中，优选的一类化合物为这类化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在该亚类化合物中，优选的一亚类化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为R8-OR7；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基；
R6为氢；
R7各自独立地选自氢、烷基、取代的芳基或任选取代的芳烷基组成的组；且
R8各自独立地选自直接键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在该类化合物中，另一亚类优选的化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为-R10-N(R7)2；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成亚烷基或卤代亚烷基；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在上述优选亚组的化合物中，另一类优选的化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R10-N(R7)2；
R3选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在这类优选的化合物中，一亚类优选的化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R10-N(R7)2；
R3为-R8-OR7；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在这类优选的化合物中，另一亚类优选的化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R10-N(R7)2；
R3为-R10-N(R7)2；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在上文首先描述的化合物组中，另一亚组优选的化合物为这类亚组，其中：
R1为-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；且
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在上文首先描述的优选类化合物中，另一亚类优选的化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)或-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；且
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在上文首先描述的优选亚组化合物中，另一优选类的化合物为这类化合物，其中：
R1为-OR7；
R2选自下列基团组成的组：-R8-OC(O)R9、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基和任选取代的杂芳基链烯基；
R3为-R8-OR7或-R8-OC(O)R9；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；且
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在上文首先描述的优选类化合物中，另一亚类化合物为这类亚类，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基或任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
或R4a和R4b一起形成烷叉或卤代烷叉；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；且
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
在上述优选组的化合物中，本发明最优选的化合物为公开在下文″合成实施例″中的那些化合物。在上述优选组的化合物中，可以从下文公开的″合成实施例″中辨别出最优选的R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9和R10的选择。例如，在R4a和R4b一起形成亚甲基或乙叉基团(ethylidene)时是R4a和R4b的最优选择。例如，优选的R1为-R8-OR7，其中R8为直接的键且R7为氢。例如，优选的R5为甲基。例如，优选的R6为氢。类似的优选实施方案易于通过下列公开内容和附加的权利要求中辨别。
在如上文发明概述中所述的通过给予本发明化合物治疗哺乳动物炎性病症或疾病的方法中，优选的方法给予通式(Ia)的化合物。此外，优选方法为这样一种方法，其中所述的优选病症或疾病选自下列疾病组成的组：
关节炎(包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风和滑膜炎)、大脑炎症(包括多发性硬化、阿尔茨海默病、AIDS痴呆、中风、脑炎、创伤和克-雅病)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、缺血-再灌注损伤(包括心肌梗死)、结节病、牛皮癣、组织/器官移植、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、I型青少年糖尿病、脉管炎、动脉粥样硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特应性皮炎、哮喘、变态反应、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病(包括肺气肿和支气管炎)。
E.本发明化合物的制备
可以通过使用本领域技术人员公知步骤或与这些步骤类似的步骤的方法制备本发明的化合物。用于使类固醇反应的一般方法可以在《类固醇反应》(″Steroid Reactions″)，C.Djerassi，Ed.Holden Day，San Francisco，Calif.，1963及其中引述的参考文献中找到。一般合成方法可以在《综合有机转化》(″Comprehensive OrganicTransformations″)，R.C.Larock，VCH Publishers，New York，N.Y.，1989及其中引述的参考文献中找到。用于合成本发明化合物的其它参考文献如下：T.Reichstein；C.H.Meystre，Helv.Chim.Acta，1932，22，728；H.Westmijze；H.Kleyn；P.Vermeer；L.A.van Dijck《四面体通讯》(Tet.Lett.)1980，21，2665；K.Prezewowsky；R Wiechert美国专利US 3,682,983；P.Kaspar；H.Witzel《类固醇生物化学杂志》(J.Steroid Biochem.)1985，23，259；W.G.Dauben；T.Brookhart《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1981，103，237；A.J.Manso等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1963，6，1；R.O.Clinton等《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1961，83，1478；M.S.Ahmad；L.A.Khan《匈牙利化学科学院学报》(Acta.Chim.Acad.Sci.Hung.)1981，106，111。
特别地，可以通过下列方案或通过下列合成实施例中公开的反应方案制备本发明的化合物。应理解可以按照与如下所述类似的方式或通过本领域技术人员公知的方法制备本发明的其它化合物。还应理解尽管下列合成实施例涉及所述化合物上特定碳上具体取代基的制备，但是本领域技术人员能够基于本文提供的教导并根据本领域的通常公知的内容在所述化合物的其它碳上制备类似的取代基。
就如下方案A而言，可以使用各种烷基化基团使化合物1的酮类或与之类似的化合物烷基化而得到带有但不限于烷基、环烷基、芳基和杂芳基取代的本发明化合物。用乙炔的阴离子使17-酮1烷基化产生17α-乙炔基-17β-羟基中间体2。使C17取代基的立体化学反转可以通过下列步骤进行：首先形成磺酸甲酯，随后用硝酸银(I)在四氢呋喃(THF)和水中处理。使用在2，4-卢剔啶中的POCl3使化合物2脱水得到化合物3。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物4。
方案A
Figure BDA0000030268720000451
i)KCCH；ii)POCl3，2，4-卢剔啶；iii)Bu4NF。
就下列方案B而言，可以由与化合物2类似的中间体制备带有丙二烯官能度的本发明化合物。典型的是化合物2与LiAlH4和AlCl3在THF中反应得到丙二烯5。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物6。
方案B
Figure BDA0000030268720000461
i)LiAlH4，AlCl3，THF；ii)Bu4NF.
就下列方案C而言，由丙二烯中间体制备带有炔基官能度的本发明化合物。典型的是用在THF中的n-BuL i处理化合物5而得到17β-乙炔基化合物7。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物8。
方案C
Figure BDA0000030268720000462
i)n-BuLi，THF；ii)Bu4NF.
就下列方案D而言，由炔中间体制备带有链烯基官能度的本发明化合物。典型的是使用Pd-CaCO3作为催化剂对化合物7进行受控氢化而得到烯烃9。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物10。
方案D
Figure BDA0000030268720000471
i)H2，Pd-CaCO3；ii)Bu4NF.
化合物1可以用于众多烯化反应，包括维悌希型反应而得到带有环外烯烃的本发明化合物。例如，正如下列方案E中解释的，用溴化乙基三苯基鏻和叔丁醇钾处理化合物1而得到带有R1＝甲基且R2＝氢的化合物11。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物12。
按照与下列方案E中所示的合成，使诸如化合物1这类酮类与其它维悌希类试剂反应，诸如但不限于溴化甲基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基三苯基-鏻而得到与化合物12类似的带有R2＝氢且R1＝氢、乙基、丙基、丁基或戊基的本发明化合物。
方案E
Figure BDA0000030268720000472
i)EtPPh3Br，KOtBu，甲苯；ii)Bu4NF。
本发明的化合物可以含有E和/或Z几何构型的环外双键。例如，例如，正如下列方案F中解释的，可以在有二苯基二硫化物存在下用UV光处理环己烷中的Z-烯烃11而使其异构化为E-烯烃13。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物14。
方案F
Figure BDA0000030268720000481
i)(PhS)2，hv，环己烷；ii)Bu4NF。
可以使用诸如路易斯酸促进的与醛类和Michael受体的偶联这类方法制备带有官能化侧链的众多本发明化合物。例如，正如下列方案G中解释的，可以在有氯化二乙基铝存在下使化合物11与丙炔酸甲酯反应而得到化合物15。使用诸如铂这类催化剂使双键氢化而得到化合物16。用氟化四丁基铵处理除去叔丁基二甲基甲硅烷基而得到化合物17。
方案G
Figure BDA0000030268720000482
i)HCCCO2Me，Et2AlCl；ii)H2，Pt；iii)Bu4NF.
提供下列具体实施例作为有助于实施本发明的指导且它们在本发明范围内并不起限定作用。
除非另有说明，可以使用Merck硅胶60(230-400目)进行下列实施例中的快速色谱法和柱色谱法。可以按照下列文献中所述的步骤进行快速色谱法：《实验室化学物质的纯化》(″Purification ofLaboratory Chemicals″)第3版，Butterworth-Heinemann Ltd.，Oxford(1988)，Eds.D.D.Perrin和W.L.F.Armarego，23页。柱色谱法指的是通过填充物质的洗脱剂流速通过重力测定的方法。在所有情况中，快速色谱法和径向色谱法可以互换使用。使用硅胶在Chromatotron Model#7924T(Harrison Research，Palo Alto，California)上进行径向色谱法。除非另有说明，通过使用硅胶60F254(MerckKGaA，64271，Darmstadt，Germany)的薄层色谱法获得标出的Rf值。盐水指的是氯化钠饱和溶液。
此外，除非另有说明，化学反应剂和试剂获自标准化学供应室，诸如Aldrich(Milwaukee，WI；www.aldrich.sial.com)；EMIndustries，Inc.(Hawthorne，NY)；Fisher Scientific Co.(Hampton，NH)；和Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)。气体获自Praxair(Vancouver，B.C.)。除非另有说明，细胞系获自公共来源或商品来源，例如American Tissue Culture Collection(ATCC，Rockville，MD)。
合成实施例
实施例1
可以按照反应方案1制备化合物25，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物25相关的任意数目的化合物。可以按照美国专利US 6,046,185中概括的步骤制备起始化合物18。
反应方案1
Figure BDA0000030268720000501
a)H2，Pd/C，EtOAc；b)MCPBA，CHCl3；c)LiAlH4，THF；d)TBDPSCl，咪唑，DMF；e)80％AcOH；f)MePPh3Br，KOtBu，THF；g)BuN4F，THF，回流。
一般来说，使用Pd/碳作为催化剂氢化化合物18而得到化合物19。使用在CHCl3中的3-氯过苯甲酸(MCPBA)进行Baeyer-Villager氧化得到内酯化合物20。对在THF中的内酯进行氢化铝锂还原得到二醇化合物21。使化合物21与叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)和咪唑在DMF中反应来保护化合物22上的伯羟基。用80％乙酸处理除去酮缩醇和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)而得到化合物23。在THF中使用溴化甲基三苯基-鏻和KOtBu使化合物23烯化而得到亚甲基化合物24。用Bu4NF在THF中的回流溶液处理除去TBDPS基团而得到化合物25。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物19的合成
在有催化量的Pd/碳存在下用氢(气囊压力)将化合物18(2.03g，4.41mmol)在EtOAc(135mL)中的溶液处理过夜。通过过滤除去催化剂并将该溶液浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc/CH2Cl2，8∶1∶1)而得到化合物19(1.79g，88％)，为白色固体。
化合物20的合成
将化合物19(2.38g，5.14mmol)和MCPBA(3.11g，10.3mmol)在氯仿(26mL)中的混合物回流4小时。在冷却至环境温度后，用EtOAc(25mL)稀释该反应混合物，用饱和Na2SO3(2x20mL)、饱和NaHCO3(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥并浓缩至干。将化合物20粗品(2.43g，白色固体)不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物21的合成
在0℃下向化合物20(1.00g，2.09mmol)在THF中的溶液中加入LiAlH4(21mL的1M在THF中的溶液，2.09mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后缓慢加入盐水(5mL)。用CH2Cl2(2x15mL)提取该溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc)而得到化合物21(0.786g，78％)，为白色固体。
化合物22的合成
将化合物21(0.93g，1.93mmol)、TBDPSCl(1.1mL，4.4mmol)和咪唑(0.57g，8.5mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释该反应混合物并用盐水(2x20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，3∶1)而得到化合物22(1.22g，66％)，为白色固体。
化合物23的合成
将化合物22(1.00g，1.39mmol)和80％乙酸(20mL))的混合物在50℃下搅拌2小时，然后用甲苯(30mL)稀释并浓缩。将化合物23粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物24的合成
在氩气环境中将KOtBu(0.487g，4.12mmol)和MePPh3Br(1.47g，4.12mmol)在THF(6mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在THF(6mL)中的化合物23(0.773g，1.37mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用EtOAc(40mL)稀释并用盐水(2x30mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，1∶1)而得到化合物24(0.606g，79％)，为白色固体。
化合物25的合成
将化合物24(0.15g，0.267mmol)和Bu4NF(0.4mL的1.0M在THF中的溶液)在THF(5mL)中的溶液在氩气环境中回流2小时。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/EtOAc，2∶98)而得到化合物25(0.073g，82％)，为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)287.10；C20H31O。
实施例2
可以按照下列反应方案2制备化合物29，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物29相关的任意数目的化合物。可以按照上文实施例1中所述的步骤制备起始化合物20。
反应方案2
Figure BDA0000030268720000531
a)MeLi，THF；b)MCPBA，CHCl3；c)80％AcOH；d)MePPh3Br，KOtBu，THF，回流。
一般来说，用在THF中的MeLi处理内酯化合物20而得到乳醇化合物26。使用在CHCl3中MCPBA进行Baeyer-Villager氧化得到化合物27。用80％乙酸处理除去酮缩醇和TBS基团而得到化合物28。使化合物28与溴化甲基三苯基-鏻和KOtBu在THF中反应引入亚甲基基团并除去酰基基团而得到化合物29。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物26的合成
向在0℃下化合物20(2.0g，4.18mmol)在干燥THF(12mL)中的溶液中滴加MeLi(8.95mL的1.4M在乙醚中的溶液)。将该反应混合物搅拌2小时，然后倾倒在冰上并用EtOAc(3x100mL)提取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，8∶2)而得到化合物26(1.49g，72％)，为白色固体。
化合物27的合成
向化合物26(1.49g，3.00mmol)在氯仿中的溶液中加入MCPBA(1.8g，6.00mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后用EtOAc(200mL)稀释。将该溶液依次用5％NaHSO3溶液(2x100mL)、饱和K2CO3溶液(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物27(1.3g，85％)，为白色固体。
化合物28的合成
将化合物27(400mg，0.783mmol)和80％乙酸(5mL)的混合物在50℃下搅拌5小时，然后用甲苯(50mL)稀释并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/丙酮，1∶1)而得到化合物28(322mg，86％)，为白色固体。
化合物29的合成
在氩气环境中将KOtBu(286mg，2.55mmol)和MePPh3Br(911mg，2.55mmol)在THF(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在THF(2mL)中的化合物28(300mg，0.85mmol)。将该反应混合物回流4小时，然后冷却至环境温度并用水(5mL)稀释。用EtOAc(3x50mL)提取该溶液并用盐水(2x20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，2∶8)而得到化合物29(144mg，55％)，为白色固体：LC/MS。(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)273.01；C19H29O。
实施例3
可以按照下列反应方案3制备化合物38，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物38相关的任意数目的化合物。可以按照美国专利US6,046,185中概括的步骤制备起始化合物30。
反应方案3
Figure BDA0000030268720000551
a)OsO4，吡啶；b)Pb(OAc)4，CH2Cl2；c)LiEt3BH，THF；d)TBDPSCl，咪唑，DMF；e)LiAlH4，THF；f)80％HOAc；g)CH3PPh3Br，KOtBu，THF；
h)Bu4NF，THF，回流。
一般来说，在吡啶中使用四氧化锇使化合物30二羟基化而得到化合物31。使用在CH2Cl2中的四乙酸铅对二醇进行氧化裂解而得到化合物32。使用在THF中的LiBEt3H对醛基进行选择性还原而得到化合物33。使化合物33与TBDPSCl和咪唑在DMF中反应来保护游离羟基而得到化合物34。对酮基进行氢化铝锂还原得到化合物35。用80％乙酸处理除去酮缩醇而得到化合物36。在THF中使用溴化甲基三苯基鏻和KOtBu进行烯化而得到亚甲基化合物37。用Bu4NF在THF中的回流溶液处理除去TBDPS基团而得到化合物38。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物31的合成
向化合物30(0.45g，0.89mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液中加入OsO4(0.25g，0.98mmol)。将该反应混合物在90℃下搅拌过夜，然后加入Na2S2O3(0.5g)在水(8mL)和吡啶混合物中的溶液。将该反应混合物搅拌20分钟，然后用CH2Cl2(2x20mL)提取并用盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，4∶1)而得到化合物31(0.249g，58％)，为白色固体。
化合物32的合成
向化合物31(0.52g，1.08mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入Pb(OAc)4(0.527g，1.19mmol)。在氩气环境中将该反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶垫过滤残余物(己烷/EtOAc，1∶1)而得到化合物32(0.482g，58％)，为白色固体。
化合物33的合成
在0℃下向化合物32(0.562g，1.17mmol)在THF中的溶液中加入LiBEt3H(1.29mL的1M在THF中的溶液)。在氩气环境中将该反应混合物在环境温度下搅拌40分钟，用冰浴冷却并缓慢加入NaOH(1.29mL，1M)和H2O2(0.2mL，30％)。将所得溶液在0℃下再搅拌5分钟。用CH2Cl2(2x15mL)提取该溶液并用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，75∶25-40∶60)而得到化合物33(256mg，46％)，为白色固体。
化合物34的合成
将化合物33(0.185g，0.385mmol)、TBDPSCl(0.175mL，0.673mmol)和咪唑(0.09g，1.161mmol)在干燥DMF(4mL)中的溶液搅拌过夜。用甲苯(30mL)稀释该反应混合物并用盐水(2x15mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物34粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物35的合成
在氩气环境中向化合物34(粗品，0.104mmol)在THF中的溶液中加入LiAlH4(0.1mL的1M在THF中的溶液)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后缓慢加入盐水(5mL)。用CH2Cl2(2x15mL)提取该溶液并用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，2∶3)而得到化合物35(39mg，两步内51％)，为白色固体。
化合物36的合成
将化合物35(120mg，0.197mmol)和80％乙酸(1.5mL)的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用甲苯(10mL)稀释并浓缩。将化合物36粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物37的合成
在氩气环境中将KOtBu(60mg，0.54mmol)和MePPh3Br(194mg，0.54mmol)在THF(0.9mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入化合物36(97mg，0.17mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用EtOAc(80mL)稀释并用盐水(2x30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，2∶3)而得到化合物37(63mg，65％)，为白色固体。
化合物38的合成
将化合物37(59mg，0.105mmol)和n-Bu4NF(0.16mL的1.0M在THF中的溶液)在THF(0.35mL)中的溶液在氩气环境中回流2小时。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/EtOAc，2∶98)而得到化合物38(38mg)为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)286.93；C20H31O。
实施例4
可以按照下列反应方案4制备化合物45，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物45相关的任意数目的化合物。可以按照美国专利US 6,046,185中概括的步骤制备起始化合物18。
反应方案4
Figure BDA0000030268720000581
a)NaIO4，RuO2.H2O，CCl4，丙酮，H2O；b)LiAlH4，THF；c)Pb(OAc)4，CH2Cl2；d)MeLi，THF；e)MCPBA，CHCl3；f)80％AcOH，50℃；g)CH3PPh3Br，KOtBu，THF；K2CO3，MeOH，回流。
一般来说，使用高碘酸钠和催化量的氧化钌对化合物18进行氧化开环而得到化合物39。与氢化铝锂在THF中反应得到化合物40。使用在CH2Cl2中的四乙酸铅对二醇进行氧化裂解而得到内酯化合物41。用在THF中的MeLi处理得到乳醇化合物42。使用在CHCl3中的MCPBA进行Baeyer-Villager氧化得到化合物43。用80％乙酸处理除去酮缩醇和TBS而得到化合物44。使化合物44与溴化甲基三苯基鏻和KOtBu在THF中反应引入亚甲基基团且随后在回流的甲醇中用K2CO3处理除去酰基基团而得到化合物45。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物39的合成
向NaIO4(13.96g，65.2mmol)和RuO2·H2O(87mg，0.66mmol)在水(120mL)中的溶液中加入CCl4(80mL)和丙酮(100mL)。然后缓慢加入在CCl4(40mL)和丙酮(60mL)中的化合物18(粗品，0.81mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌3小时。用CH2Cl2(2x200mL)提取该溶液并用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc/MeOH，70∶25∶5)而得到化合物39(3.41g，37％)，为白色固体。
化合物40的合成
向化合物39(0.509g，1.00mmol)在THF中的溶液中缓慢加入LiAlH4(3mL的1M在THF中的溶液)。将该反应混合物搅拌2小时，然后缓慢加入饱和NaHCO3(5mL)。用CH2Cl2(2x20mL)提取该溶液并用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH/EtOAc，5∶95)而得到化合物40(0.16g，32％)，为白色玻璃状固体。
化合物41的合成
向化合物40(0.16g，0.32mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入Pb(OAc)4(0.156g，0.35mmol)。将该反应混合物在环境温度下和氩气环境中搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物41(0.113g，87％)，为白色玻璃状固体。
化合物42的合成
在氩气环境中0℃下向化合物41(0.20g，0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入MeLi(1.5mL的1.4M在乙醚中的溶液)。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl(15mL)使反应猝灭并用EtOAc(2x15mL)提取，然后用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩。将化合物42粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物43的合成
将化合物42(粗品，0.43mmol)和MCPBA(0.26g，57-86％，1.51mmol)在氯仿(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌1天。用EtOAc(15mL)稀释该反应混合物并依次用饱和Na2SO3(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，4∶1)而得到化合物43(66mg，两步内31％)，为白色固体。
化合物44的合成
将化合物43(0.40g，0.81mmol)和80％乙酸(5mL)的混合物在50℃下搅拌2小时，然后用甲苯(20mL)稀释并浓缩。将化合物44粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物45的合成
在氩气环境中将KOtBu(0.45g，4.05mmol)和MePPh3Br(1.45g，4.05mmol)在THF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在THF(5mL)中的化合物44(粗品，0.81mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用CH2Cl2(50mL)稀释并用盐水(2x30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物与K2CO3(0.34g，2.42mmol)在THF(5mL)中回流3小时。除去溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc/MeOH，5∶5∶0.5)而得到化合物45(0.13g，两步内55％)，为白色固体：LC/MS。(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)317.00；C18H30ONaO3。
实施例5
可以按照下列反应方案5制备化合物51，即本发明有代表性的化合物。可以按照美国专利US6,046,185中概括的步骤制备起始化合物46。可以使用类似方法生产与化合物51相关的任意数目的化合物。
反应方案5
Figure BDA0000030268720000611
a)NaIO4，THF；b)NaBH4，MeOH，CH2Cl2；c)80％AcOH；d)TBSCl，咪唑；DMF；e)CH3PPh3Br，KOtBu，THF；f)80％AcOH，Bu4NF，THF。
一般来说，使化合物46与高碘酸钠在THF中反应以氧化裂解二醇而得到化合物47。对醛基进行硼氢化钠还原而得到化合物48。用80％乙酸处理除去酮缩醇和TBS基团而得到化合物49。与TBSCI和咪唑在DMF中反应来保护羟基而得到化合物1。使用溴化甲基三苯基鏻和KOtBu在THF中烯化而得到化合物50。用80％乙酸处理，随后回流Bu4NF在THF中的溶液以除去TBS基团而得到化合物51。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物47的合成
将化合物46(450mg，0.94mmol)、NaIO4(240mg，1.12mmol)、水(2mL)和THF(4mL)的溶液在环境温度下搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物并用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，15∶85)而得到化合物47(140mg，31％)，为白色固体。
化合物48的合成
将化合物47(1.32g，2.76mmol)、NaBH4(229mg，6.06mmol)、MeOH(17mL)和CH2Cl2(3mL)的溶液在0℃下搅拌4小时，然后在环境温度下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并用EtOAc稀释残余物且用盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，2∶3)而得到化合物48(0.35g，26％)，为白色固体。
化合物49的合成
将化合物48(350mg，0.72mmol)和80％乙酸(20mL)的混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并通过与甲苯共蒸馏除去残余溶剂而得到化合物49(250mg，100％)，为黄色固体。
化合物1的合成
将化合物49(不纯，0.72mmol)、TBSCl(382mg，2.54mmol)、咪唑(346mg，5.08mmol)在干DMF(15mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物，用水洗涤，然后用Na2SO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，5∶95)而得到化合物1(374mg，78％)。
化合物50的合成
在氩气环境中将KOtBu(191mg，1.7mmol)和MePPh3Br(600mg，1.7mmol)在THF(1.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在THF(1.5mL)中的化合物1(374mg，0.56mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热3小时，然后用水(3mL)稀释并用EtOAc(30mL)提取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤EtOAc层，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶洗脱(EtOAc/己烷，1∶99)而得到化合物50(354mg，95％)，为黄色油状物。
化合物51的合成
将化合物50(350mg，0.53mmol)和80％乙酸(10mL)的混合物在50℃下加热6小时。在减压下蒸发溶剂并通过与甲苯共蒸馏除去残余溶剂。残余物中仍然含有一定量的TBS保护的物质，由此将残余物溶于THF(1mL)和Bu4NF(2.5mL的1.0M在THF中的溶液)并将所得溶液在回流状态下加热3.5小时。用EtOAc稀释该反应混合物并用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc)而得到化合物51(119mg，70％)，为淡黄色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7水和MeCN中的NH4OAc)305.16；C20H32O2，287.19；C20H30O。
实施例6
可以按照下列反应方案6制备化合物59，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物59相关的任意数目的化合物。可以按照上文实施例2中所述的步骤制备起始化合物27。
反应方案6
Figure BDA0000030268720000641
a)Ac2O，DMAP，吡啶；b)80％AcOH；c)CH3PPh3Br，KOtBu，甲苯；d)TBSCI，DMAP，Et3N，DMF；e)Br2，Ph3P，Et3N，THF；f)NaN3，NMP；g)LiAlH4，THF h)80％AcOH，50℃
一般来说，使化合物27与乙酸酐和DMAP在吡啶中反应得到化合物52。用80％乙酸处理除去酮缩醇和TBS基团而得到化合物53。与溴化甲基三苯基鏻和KOtBu在甲苯中反应引入亚甲基基团并从伯羟基上除去酰基基团而得到化合物54。用TBSCI、DMAP和Et3N在DMF中处理选择性保护伯羟基而得到化合物55。使用在THF中的溴、三苯基膦和Et3N将化合物55上的游离羟基转化成溴化物化合物56。使用在NMP中的叠氮化钠对溴进行叠氮化物取代而得到化合物57。与氢化铝锂在THF中反应还原叠氮化物并除去酰基基团而得到化合物58。用80％乙酸处理除去TBS基团并形成乙酸铵盐而得到化合物59。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物52的合成
将化合物27(3.08g，5.87mmol)、乙酸酐(1.12mL，11.7mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在吡啶(25mL)中的溶液搅拌过夜。然后用盐水(80mL)使该反应混合物猝灭并用EtOAc(200mL)提取。用盐水(2x60mL)洗涤EtOAc层，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将化合物52粗品直接用于下一步。
化合物53的合成
将化合物52(粗品，5.87mmol)和80％乙酸(40mL)的混合物在50℃下搅拌1小时，然后与甲苯(3x50mL)共蒸馏并浓缩。将化合物53粗品直接用于下一步。
化合物54的合成
在氩气环境中将KOtBu(2.02g，18.0mmol)和MePPh3Br(6.43g，18.0mmol)在甲苯(45mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在甲苯(10mL)中的化合物53(粗品，5.87mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液(100mL)稀释并用EtOAc(100mL)提取。用盐水(80mL)洗涤EtOAc层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶洗脱(己烷/丙酮，7∶3)而得到不纯化合物54。
化合物55的合成
将化合物54(不纯，2.85mmol)、TBSCI(490mg，3.25mmol)、DMAP(58mg，0.47mmol)和Et3N(600μl，4.3mmol)在干DMF(6mL)中的溶液搅拌5小时。用甲苯(80mL)稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到化合物55(480mg，45％)。
化合物56的合成
在环境温度下将溴(80μL，1.6mmol)加入到Ph3P(407mg，1.6mmol)在THF(5mL)中的溶液中。5分钟后，加入Et3N(290μL，2.1mmol)，随后加入化合物55(480mg，1.03mmol)在THF(5mL)中的溶液。1.5小时后，用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物并用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，95∶5)而得到化合物56(510mg，94％)。
化合物57的合成
将化合物56(510mg，0.97mmol)、NaN3(200mg，3.1mmol)和NMP(8mL)的溶液在55℃下加热4小时。用甲苯(100mL)和EtOAc(30mL)稀释该反应混合物并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，98∶2)而得到化合物57(197mg，41％)。
化合物58的合成
在环境温度下向化合物57(197mg，0.40mmol)在THF中的溶液中加入LiAlH4(1mL的1.0M在乙醚中的溶液)。将该反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后加入Na2SO4·10H2O。过滤该溶液并用MeOH和CH2Cl2洗涤固体。浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化残余物(CHCl3/MeOH/Et3N，90∶8∶2)而得到化合物58(144mg，78％)。
化合物59的合成
将化合物58(114mg，0.27mmol)和80％乙酸(7mL)的混合物在环境温度下搅拌过夜。用甲苯(3x50mL)稀释该溶液并浓缩而得到化合物59(58mg，59％)，为黄色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中NH4OAc)307.92；C19H34NO2。
实施例7
可以按照下列反应方案7制备化合物67和68，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物67和68相关的任意数目的化合物。可以按照上文实施例1中所述的步骤制备起始化合物21。
反应方案7
Figure BDA0000030268720000671
a)Ac2O，吡啶；b)80％AcOH，50℃；c)TBSCI，咪唑，DMF；d)CH3PPh3Br，KOtBu，甲苯；K2CO3，MEOH，回流；e)MsCl，吡啶；f)NaN3，DMF，60℃；g)LiAlH4，THF；h)80％AcOH，50℃
一般来说，用乙酸酐在吡啶中处理化合物21(保护游离羟基)而得到化合物60。用80％乙酸处理除去酮缩醇和TBS基团而得到化合物61。用TBSCl和咪唑在DMF中处理来保护化合物62上的游离羟基。用溴化甲基三苯基鏻和KOtBu在甲苯中使化合物62烯化而引入亚甲基基团。在某些情况中，烯化条件导致从伯羟基上除去乙酸酯，得到化合物，诸如63。通过与K2CO3在回流甲醇中反应选择性水解伯乙酸酯。使用MsCl和吡啶将化合物63上的游离羟基转化成甲磺酸酯化合物64。使用在DMF中的叠氮化钠进行叠氮化而得到叠氮基化合物65。对在THF中的叠氮化物进行氢化铝锂还原而得到胺化合物66。用80％乙酸处理除去TBS基团具体并形成乙酸铵盐而得到化合物67。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物60的合成
向化合物21(0.686g，1.42mmol)在吡啶(5mL)的溶液中加入乙酸酐(0.94mL，9.94mmol)并将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。用EtOAc(25mL)稀释该溶液并用盐水(2x20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物60粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物61的合成
将化合物60(粗品，1.42mmol)和80％乙酸(15mL)的混合物在50℃下搅拌2小时，然后用甲苯(2x20mL)稀释并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，1∶2)而得到化合物61(0.479g，87％)，为白色固体。
化合物62的合成
将化合物61(0.971g，2.38mmol)、TBSCl(0.716g，4.75mmol)和咪唑(0.647g，9.51mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液搅拌3小时。用甲苯(50mL)稀释该反应混合物并用盐水(2x20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，4∶1)而得到化合物62(1.218g，98％)，为粘性灰黄色油状物。
化合物63的合成
在氩气环境中将KOtBu(5.00g，42.3mmol)和MePPh3Br(15.1g，42.3mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入化合物62(粗品，14.1mmol)在100mL甲苯中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液(75mL)和水(75mL)猝灭。用100mL水进一步稀释该溶液并用EtOAc(4x100mL)提取。用盐水(2x100mL)洗涤合并的提取物溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc；100∶0，然后9∶1，然后4∶1)得到二乙酸盐化合物(4.5g，62％)，为黄色油状物；和化合物63(1.8g，27％)，为黄色油状物。将二乙酸盐化合物(4.5g，8.6mmol)、K2CO3(4.78g，34.6mmol)和甲醇(100mL)的溶液在氩气环境中和回流状态下加热。75分钟后，将该反应混合物冷却至环境温度并通过C盐过滤，用CH2Cl2洗脱。浓缩滤液并溶于EtOAc(250mL)，然后用水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，100∶0，然后19∶1，然后9∶1)得到化合物63(3.2g，47％)，为黄色泡沫。
化合物64的合成
向化合物63(3.17g，6.62mmol)在吡啶(50mL)和CH2Cl2(0.5mL)的溶液中加入甲磺酰氯(1.02mL，13.2mmol)并将该反应混合物在氩气环境中和环境温度下搅拌3小时。用饱和NaHCO3溶液(60mL)使反应猝灭并用EtOAc(3x80mL)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。从甲苯中浓缩残余物而得到化合物64粗品，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物65的合成
将化合物64(粗品，6.62mmol)和NaN3(646mg，9.93mmol)在DMF(40mL)中的溶液在氩气环境中和60℃下加热过夜。冷却后，用水(100mL)稀释该反应混合物并用乙醚(4x100mL)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，100∶0，然后98∶2，然后95∶5)而得到化合物65(2.56g，两步77％)，为黄色油状物。
化合物66的合成
在氩气环境中将LiAlH4(3.85mL的1.0M在THF中的溶液)的溶液加入到化合物65(647mg，1.28mmol)在THF(15mL)中的溶液中。3小时后，用Na2SO4·10H2O使该混合物猝灭并用THF(10mL)稀释。30分钟后，过滤该溶液并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH/Et3N，100∶0∶0，然后95∶5∶0，然后90∶10∶0，然后95∶5∶2)而得到化合物66(324mg，58％)，为无色油状物。
化合物67的合成
将化合物66(320mg，0.734mmol)和80％乙酸(25mL)的溶液在50℃下加热3小时。通过反相硅胶色谱法纯化残余物(H2O，然后H2O/MeOH/AcOH 50∶50∶2)。从MeOH/MeCN中浓缩得到化合物67(244mg，87％)为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)322.12；C20H36NO2。
化合物68的合成
使用对化合物67的合成中所述的步骤，但使用EtPPh3Br进行烯化，由化合物62为原料制备化合物68(75mg)，为白色固体，产率22％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)336.16；C21H38NO2。
实施例8
可以按照下列反应方案8制备化合物77-81，即本发明有代表性的化合物。可以按照美国专利US6,046,185中概括的步骤制备起始化合物，诸如69。可以使用类似方法生产与化合物77-81相关的任意数目的化合物。
反应方案8
a)Ac2O，DMAP，吡啶；b)80％AcOH；c)NaIO4，THF；d)NaBH4，MeOH，THF；e)AC2O，DMAP，吡啶；f)MsCl，吡啶；g)NaN3，DMF；h)LiAlH4，THF；i)80％AcOH；j)HCl，水，MeOH，65℃。
一般来说，用乙酸酐在吡啶中处理化合物69而得到化合物70。用80％乙酸处理除去丙酮化合物而得到化合物71。与高碘酸钠在THF中反应氧化裂解二醇而得到化合物72。对醛基进行硼氢化钠还原而得到化合物73。与乙酸酐和DMAP在吡啶中反应选择性保护一个伯羟基而得到化合物74。使用MsCl和吡啶将化合物63上的游离羟基转化成甲磺酸酯化合物75。与在DMF中的叠氮化钠反应而得到叠氮基化合物76。与在THF中的氢化铝锂反应还原叠氮化物并除去酰基而得到化合物77。用80％乙酸处理形成化合物78，为乙酸铵盐。使诸如78这类化合物与在水和甲醇中的HCl反应以有利于18-甲基迁移到C17上而得到化合物，诸如79。用在MeCN和水中的HCl谨慎处理化合物77形成化合物77的氯化铵盐(即化合物80)。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物70的合成
将化合物69(6.9g，19.1mmol)、乙酸酐(3.62mL，38.3mmol)和DMAP(0.23g，1.9mmol)在吡啶(50mL)中的溶液搅拌4.5小时。用冷水(150mL)稀释该反应混合物并用EtOAc(600mL)提取且用盐水(2x200mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物70粗品直接用于下一步。
化合物71的合成
将化合物70(粗品，19.1mmol)和80％乙酸(50mL)的混合物在40℃下搅拌2小时。浓缩该溶液而得到化合物71粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物72的合成
将化合物71(粗品，19.1mmol)、NaIO4(8.19g，38.3mmol)、水(53mL)和THF(106mL)的溶液在环境温度下搅拌3.5小时。用CH2Cl2稀释该反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物72粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物73的合成
将化合物72(粗品，19.1mmol)、NaBH4(1.45g，38.3mmol)、THF(120mL)和MeOH(40，mL)的溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。用冰冷却该混合物并缓慢加入80％乙酸(62mL)。将该溶液在环境温度下搅拌10分钟，然后用EtOAc(400mL)稀释且然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩而得到化合物73粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物74的合成
将化合物73(粗品，19.1mmol)、乙酸酐(2.1mL，22.0mmol)和DMAP(230mg，1.9mmol)在吡啶(65mL)中的溶液在环境温度下搅拌1.5小时。用EtOAc(400mL)小时该反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，5∶1，然后4∶1，然后7∶3)而得到化合物74(4.9g，63％)。
化合物75的合成
向化合物74(4.9g，12.1mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.68mL，21.7mmol)并将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。用EtOAc(400mL)稀释该溶液并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物75粗品，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物76的合成
将化合物75(粗品，12.1mmol)和NaN3(1.57g，24.1mmol)在DMF(100mL)中的混合物在氩气环境中和60℃下加热过夜。冷却后，用甲苯(400mL)稀释该混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，8∶2)而得到化合物76(4.8g，两步92％)。
化合物77的合成
将LiAlH4(44.5mL的1.0M在Et2O中的溶液)加入到冰冷的化合物76(4.8g，11.1mmol)在THF(111mL)中的溶液中。10分钟后，将该溶液在环境温度下再持续保持4小时。用冰冷却该反应混合物并用Na2SO4·10H2O猝灭。15分钟后，用EtOAc(100mL)稀释该溶液，在环境温度下再搅拌20分钟，然后过滤。用盐水洗涤滤液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物77(3.8g，定量)，为白色固体。
化合物78的合成
将化合物77(1.00g，2.93mmol)和80％乙酸(15mL)的溶液在40℃下加热1小时，然后浓缩。通过与甲苯共蒸馏除去残余溶剂。将残余物与乙醚一起研磨并过滤而得到化合物78(923mg，83％)，为白色固体LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)321.95；C20H36NO2。
化合物79的合成
将化合物78(600mg，1.57mmol)、浓HCl(5滴)、水(1mL)和MeOH(9mL)的溶液在65℃下加热5天，然后浓缩。将残余物与MeCN一起研磨并过滤而得到化合物79(504mg，90％)，为白色固体LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)322.2；C20H36NO2。
化合物80的合成
向化合物77(0.1g，0.3mmol)在MeCN(2mL)中的混悬液中加入HCl(337μL的1.0M在Et2O中的溶液)。15分钟后，过滤该溶液而得到化合物77的氯化铵盐，即化合物80(76mg，72％)，为白色粉末。
化合物81的合成
使用对化合物80的合成所述的步骤，以与化合物69类似的亚乙基化合物为原料制备化合物81(0.646g)，为白色粉末，产率37％。成盐步骤的不同点在于通过使用MeOH共蒸馏残余酸溶液分离该化合物：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)335.89；C21H38NO2。
实施例9
可以按照下列反应方案9制备化合物88和89，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物88-89相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例8中所述的步骤制备起始化合物73。
反应方案9
Figure BDA0000030268720000751
a)TBSCl，咪唑，DMF；b)Ac2O，DMAP，吡啶；c)Bu4NF，THF；d)MsCl，吡啶；e)NaN3，DMF；f)LiAlH4，THF；g)80％AcOH。
一般来说，使化合物73与TBSCl和咪唑在DMF中反应而得到化合物83。与乙酸酐和DMAP在吡啶中反应来保护剩余的游离羟基而得到化合物84。与氟化四丁基铵反应除去TBS基团而得到化合物85。使用MsCl和吡啶将游离羟基转化成甲磺酸酯化合物86。与叠氮化钠在DMF中反应而得到叠氮基化合物87。与氢化铝锂在THF中反应还原叠氮化物并除去酰基基团而得到化合物88。用80％乙酸处理形成乙酸铵盐而得到化合物89。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物83的合成
将化合物73(2.9g，7.92mmol)、TBSCl(1.32g，8.76mmol)、咪唑(813mg，11.9mmol)和DMF(20mL)的溶液在环境温度下搅拌1.5小时。用水(50mL)稀释该溶液并用甲苯(100mL)提取。用盐水(40mL)洗涤甲苯层，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物83粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物84的合成
将化合物83(粗品，7.96mmol)、乙酸酐(2.25mL，23.9mmol)和DMAP(100mg，0.82mmol)在吡啶(25mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时。用EtOAc稀释该反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物84粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物85的合成
将化合物84(粗品g，7.96mmol)、Bu4NF(12mL的1.0M在THF中的溶液)和THF的溶液在环境温度下搅拌2小时并在40℃下搅拌30分钟。将该反应混合物通过硅胶过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷3∶7)而得到化合物85(2.06g，64％)。
化合物86的合成
向化合物85(1.06g，2.61mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(400μL，5.16mmol)并将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。用水使反应猝灭并用EtOAc提取。用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物86粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物87的合成
将化合物86(粗品，2.61mmol)和NaN3(1.0g，15mmol)在DMF(15mL)中的混合物在氩气环境中和95℃下加热过夜。冷却后，用甲苯稀释该反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到化合物87(575mg，89％)。
化合物88的合成
将LiAlH4(3.2mL的1.0M在THF中的溶液)的溶液加到冰冷却的化合物87(274mg，0.635mmol)在THF(3mL)中的溶液中。10分钟后，将该溶液在环境温度下再持续保持3小时。用冰冷却该反应混合物并用Na2SO4·10H2O猝灭。15分钟后，过滤该溶液并用盐水洗涤滤液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/MeOH/H2O/NH4OH 7∶2∶1∶0.15，然后7∶2∶1∶0.2，然后7∶2∶1∶0.3)而得到化合物88(135mg，66％)。
化合物89的合成
将化合物88(135mg，0.42mmol)和80％乙酸(3mL)的溶液在40℃下加热30分钟，然后浓缩。通过与甲醇共蒸馏除去残余溶剂而得到化合物89(158mg，99％)，为淡黄色泡沫。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)322.11；C20H36NO2。
实施例10
可以按照下列反应方案10制备化合物100和101，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物100和101相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例7中所述的步骤制备起始化合物60。
反应方案10
Figure BDA0000030268720000781
a)K2CO3，H2O，MeOH，55℃；b)MsCl，吡啶；c)(SePh)2，NaBH4，EtOH，50℃；d)30％H2O2，THF，65℃；e)NMO，OsO4，H2O，tBuOH，THF；f)Pb(OAc)4，CH2Cl2；g)NaBH4，MeOH/THF；h)DIAD，DPPA，Ph3P THF；i)LAH，THF；j)2N HCl，THF；k)Ph 3PMeBr，KOtBu，THF；l)HOAc
一般来说，使用K2CO3选择性水解化合物60上的伯乙酸酯得到化合物90。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应而得到甲磺酸酯化合物91。
使用苯基硒化物取代甲磺酸酯得到化合物92。使用过氧化氢进行氧化消除而得到烯烃化合物93。Osmolation得到二羟基化化合物94，然后用四乙酸铅对其进行氧化裂解而得到化合物95。进行硼氢化钠还原得到醇化合物96。使用偶氮基二羧酸二异丙酯(DIAD)、二苯基膦酰基叠氮化物(DPPA)和PPh3在THF中叠氮化而得到叠氮基化合物97。与氢化铝锂在THF中反应还原叠氮化物并除去酰基基团而得到化合物98。用HCl处理除去TBS基团和环状酮缩醇而得到化合物99。使用溴化甲基三苯基鏻和KOtBu在THF中烯化而得到化合物100。用乙酸处理形成乙酸铵盐而得到化合物101。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物90的合成
将化合物60(12.7g，22.4mmol)、K2CO3(9.38g，67.2mmol)、MeOH(250mL)和水(94mL)的混合物在55℃下搅拌2小时，冷却至环境温度，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc)而得到化合物90(10.16g，86％)，为白色泡沫状。
化合物91的合成
向在0℃下化合物90(10.14g，19.3mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.69mL，34.8mmol)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。用EtOAc(200mL)稀释该混合物并用水(2x50mL)洗涤。用EtOAc(50mL)反萃取合并的含水部分。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶于甲苯并浓缩而得到化合物91(11.3g，97％)，为白色泡沫，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物92的合成
在7分钟内向在0℃下搅拌的二苯基二硒化物(7.04g，22.1mmol)和EtOH(100mL)的混合物中逐步加入NaBH4(1.69g，44.2mmol)，然后在5分钟后，将该混合物温至环境温度并再搅拌1小时。通过导管将所得溶液加入到化合物91在EtOH(175mL)中的淤浆中，用EtOH(25mL)冲洗。将该混合物在50℃下搅拌35分钟。冷却该混合物，加入水(70mL)并浓缩该混合物。将残余物溶于EtOAc(400mL)并用水(100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤。用EtOAc(3x75mL)反萃取合并的含水洗涤物。用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc)而得到化合物92(10.6g，87％)，为黄色泡沫状。
化合物93的合成
将化合物92(10.2g，15.4mmol)和30％H2O2在THF(4500mL)中的溶液的混合物在环境温度下搅拌50分钟，然后在65℃下搅拌40分钟。冷却后，用EtOAc(500mL)稀释该混合物并用盐水(200mL)，然后用饱和NaHCO3溶液(200mL)洗涤。用EtOAc(2x100mL)反萃取合并的含水部分。用盐水(2x200mL)洗涤合并的有机部分，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，3∶1；EtOAc)而得到化合物93(5.86g，75％)，为白色泡沫状。
化合物94的合成
向化合物93(4.81g，9.49mmol)在THF(90mL)、tBuOH(30mL)和水(9mL)中的溶液中加入NMO(1.72g，14.2mmol)和OsO4(3.0mL的4％在水中的溶液，0.47mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后加入Na2S2O3·5H2O(1.75g)在水(30mL)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后用盐水(350mL)稀释并用CH2Cl2(200mL，2x125mL，75mL)提取。用盐水(2x150mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩而得到化合物94(5.70g)，为淡棕色泡沫状，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物95的合成
向化合物94(5.70g)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Pb(OAc)4(4.43g，9.49mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌35分钟，通过硅胶垫过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1，4∶1)而得到化合物95(4.21g，85％来自INT1660)，为白色泡沫状。
化合物96的合成
在0℃下向搅拌的化合物95(300mg，0.59mmol)在MeOH/THF(2mL/7mL)的混合物中的溶液中加入NaBH4(45mg，1.2mmol)。在0℃下5分钟后，在环境温度下搅拌该混合物并在4小时内再分部分加入NaBH4(89mg，2.4mmol)。将该混合物冷却至0℃并用水(1mL)使反应猝灭。用EtOAc(200mL)稀释该混合物，用盐水洗涤两次，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，6∶4)而得到化合物96，产率82％。
化合物97的合成
使用下文实施例12中方法B的步骤中对化合物116的合成所述的方法，由化合物96制备化合物97。使化合物97粗品进行柱色谱(己烷/EtOAc，8∶2)且不经进一步纯化用于下一步。
化合物98的合成
在0℃下向搅拌的不纯化合物97(0.59mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(5.8mL，5.8mmol)。在0℃下25分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌3小时。将该混合物再次冷却至℃并逐步加入固体Na2SO4·10H2O(1.86g，5.8mmol)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟且然后在环境温度下再搅拌20分钟，此后通过C盐过滤。浓缩滤液并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/Et3N，9∶1∶0.5)而得到化合物98(150mg，59％来自化合物96)，为澄清树胶状。
化合物99的合成
将化合物98(150mg，0.32mmol)和80％HOAC(5mL)的混合物在40℃下搅拌7小时。通过旋转蒸发除去溶剂并在真空中干燥。将化合物99粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物100的合成
将MePPh3Br(1.26g，3.5mmol)和KOtBu(395mg，3.5mmol)在THF(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时且然后加入到上述获得的化合物99在THF(5mL)和DMF(1mL)中的混合物中。将该反应混合物在环境温度下搅拌2天且然后用饱和NH4Cl(0.25mL)猝灭。用EtOAc(20mL)和MeOH(5mL)稀释该混合物并通过C盐过滤。浓缩滤液并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，6∶3∶0.5∶0.5)而得到化合物100(47mg，47％来自化合物98)。
化合物101的合成
将化合物100(47mg，0.15mmol)在80％HOAc中的溶液在环境温度下搅拌几分钟且然后通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物与MeOH一起共蒸发几次。将残余物溶于少量MeOH并用少量乙腈处理。沉淀出产物并用移液管除去上清液。在真空中干燥获得的固体而得到化合物101(35mg，62％)，为淡黄色粉末：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7水和MeCN中的NH4OAc)308.06；C19H34NO2。
实施例11
可以按照下列反应方案11制备化合物107-108，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物107-108相关的任意数量的化合物。可以按照上述实施例3中所述的步骤制备起始化合物33。
反应方案11
Figure BDA0000030268720000831
a)MsCl，吡啶；b)NaN3，DMF，40℃；c)NaBH4，MeOH，THF；d)PPh3，H2O，THF，40℃；e)2N HCl，THF；f)MePPh3Br，KOtBu，THF，DMF；g)80％AcOH.
一般来说，下面是上述制备的化合物的具体实例。
一般来说，使用MsCl和吡啶使游离羟基反应而得到甲磺酸酯化合物102。使用在DMF中的叠氮化钠对甲磺酸酯进行叠氮化取代而得到化合物103。硼氢化钠选择性还原羰基而得到化合物104。使用在THF中的PPh3和水还原叠氮化物而得到化合物105。用HCl处理以除去TBS基团和环酮缩醇而得到化合物106。使用在THF中的MePPh3Br和KOtBu进行烯化而得到化合物107。用乙酸处理形成乙酸铵盐而得到化合物108。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物102的合成
向在0℃下化合物33(15.0g，31.2mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(4.35mL，56.2mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌4小时。用EtOAc(400mL)稀释该混合物，用水(2x100mL)且然后用盐水(2x100mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，3∶1，1∶1)而得到化合物102(12.8g，78％)，为白色泡沫。
化合物103的合成
将化合物102(0.800g，1.43mmol)和NaN3(0.190g，2.89mmol)在干DMF(15mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时，然后在40℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用水(80mL)稀释该混合物并用Et2O(3x30mL)提取。用盐水(2x20mL)洗涤有机部分，然后用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷；己烷/EtOAc，19∶1，9∶1，4∶1)而得到化合物103(0.476g，66％)，为黄色油状物。
化合物104的合成
在5分钟内向在0℃下搅拌的化合物103(0.473g，0.935mmol)在THF(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液中分部分加入NaBH4(0.286g，7.48mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。用水(50mL)使反应猝灭，然后用EtOAc(30mL，2x20mL)提取。用盐水(2x20mL)洗涤有机提取物，然后用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1，4∶1)而得到化合物104(0.349g，73％)，为白色泡沫。
化合物105的合成
将化合物104(0.346g，0.681mmol)、PPh3(0.542g，2.04mmol)、水(1mL)和THF(20mL)的混合物在40℃下搅拌过夜且然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH，19∶1；CH2Cl2/MeOH/Et3N，9∶1∶0.2)而得到化合物105(0.336g，定量)，为无色玻璃状物。
化合物106的合成
将化合物105(0.050g，0.10mmol)和2N HCl(1.mL，2mmol)在THF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后浓缩。向残余物在CH2Cl2/MeOH(1∶1，8mL)中的溶液中加入大孔聚苯乙烯结合的碳酸酯(0.105g，0.300mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤该混合物，用CH2Cl2/MeOH(1∶1，3x5mL)冲洗并浓缩滤液至得到化合物106(0.032g，94％)，为无色油状物。
化合物107的合成
将KOtBu(0.339g，2.87mmol)和MePPh3Br(1.02g，2.87mmol)在THF(12mL)中的混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后加入化合物106(0.116g，0.359mmol)在THF(6mL)和DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液(4mL)猝灭，用MeOH(10mL)稀释，过滤并浓缩滤液。用EtOAc(3x10mL)和MeOH(2x10mL)洗涤残余物。浓缩合并的洗涤物。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH；EtOAc/MeOH/H2O/Et3N)而得到化合物107(0.024g，21％)，为无色玻璃状物。
化合物108的合成
将化合物107(0.035g，0.11mmol)和80％乙酸(5mL)的混合物在环境温度下搅拌45分钟，然后浓缩。将残余物溶于MeOH并浓缩三次。从ACN/MeOH中沉淀得到化合物108(0.036g，86％)，为黄色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7水和MeCN中的NH4OAc)322.24；C20H36NO2。
实施例12
可以按照下列反应方案12制备化合物119-120，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物119-120相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例11中所述的步骤制备起始化合物102。
反应方案12
a)(SePh)2，NaBH4，EtOH，50℃；b)30％H2O2，THF，65℃；c)NaBH4，MeOH，THF；d)Ac2O，DMAP，吡啶；e)O3，MeOH，CH2Cl2，-78℃；Me2S；f)NaBH4，MeOH/THF；g)MsCl，吡啶；h)NaN3，DMF，60℃；i)LAH，THF；j)2N HCl，THF；k)MePPh3Br，KOtBu，THF；l)AcOH
一般来说，通过苯基硒化物进行甲磺酸酯取代得到化合物109。使用过氧化氢进行氧化消除得到烯烃化合物110。进行硼氢化钠还原得到醇化合物111。与乙酐和DMAP在吡啶中反应得到化合物112。进行臭氧化得到醛化合物113。进行硼氢化钠还原得到化合物114。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应得到甲磺酸酯化合物115。使用在DMF中的叠氮化钠对甲磺酸酯进行叠氮化取代得到化合物116。与氢化铝锂在THF中反应得到叠氮化物并除去酰基和TBS基团而得到化合物117。用HCl处理以除去环酮缩醇而得到化合物118。使用MePPh3Br和KOtBu在THF烯化得到化合物119。用乙酸处理形成乙酸铵盐而得到化合物120。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物109的合成
向在0℃下搅拌的二苯基二硒化物(7.25g，22.8mmol)和EtOH(100mL)的混合物中滴加NaBH4(1.74g，45.5mmol)，5分钟后，将该混合物温至环境温度并再搅拌1小时。通过导管将所得溶液加入到化合物102在EtOH(175mL)中的淤浆中，用EtOH(25mL)冲洗。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌45分钟。冷却该混合物，加入水(80mL)并浓缩该混合物。将残余物溶于EtOAc(500mL)并用盐水(2x100mL)洗涤。用EtOAc(200mL)反萃取合并的含水洗涤物并用盐水(2x50mL)洗涤EtOAc部分。用无水MgSO4干燥合并的有机提取物并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物109(8.9g，75％)，为淡黄色固体。
化合物110的合成
将化合物109(0.907g，1.46mmol)和30％H2O2在THF(60mL)中的溶液的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在65℃下搅拌1小时。冷却后，用EtOAc(60mL)稀释该混合物并用盐水(30mL)，然后饱和NaHCO3溶液(40mL)洗涤。用EtOAc(2x20mL)反萃取合并的含水部分。用盐水(2x40mL)洗涤合并的有机部分，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，7∶1)而得到化合物110(0.447g，66％)，为白色固体。
化合物111的合成
在20分钟内向在0℃下搅拌的化合物110(3.82g，8.26mmol)在THF(75mL)和MeOH(25mL)中的混合物中分部分加入NaBH4(1.06g，27.7mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。将该反应体系冷却至0℃并用水(200mL)猝灭，然后用EtOAc(3x100mL)提取。用盐水(2x100mL)洗涤有机提取物，用无水MgSO4干燥并浓缩而得到化合物111(3.76g，98％)，为白色泡沫。
化合物112的合成
向化合物111(5.36g，11.5mmol)和DMAP(0.282g，2.31mmol)在吡啶(85mL)中的溶液中加入乙酸酐(10.9mL，115mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，用EtOAc(350mL)稀释并用水(120mL)洗涤。用EtOAc(2x50mL)反萃取合并的含水部分。用盐水(2x125mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物112(5.37g，92％)，为白色泡沫。
化合物113的合成
在-78℃下用臭氧将化合物112(4.84g，9.55mmol)在CH2Cl2(75mL)和MeOH(25mL)中的溶液处理3.5小时。在-78℃下使氮气发泡10分钟，然后加入二甲基硫化物(12mL，164mmo l)并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。浓缩该混合物，然后将残余物溶于EtOAc(200mL)，用水(2x50mL)且然后用盐水(2x50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩而得到化合物113(4.59g 94％)，为白色泡沫。
化合物的合成114
在0℃下向搅拌的化合物113(300mg，0.59mmol)在MeOH/THF(2mL/7mL)混合物中的溶液中加入NaBH4(64mg，1.7mmol)。在0℃下15分钟后，将该混合物在环境温度搅拌1小时且然后再加入NaBH4(20mg，0.53mmol)。将该混合物再搅拌50分钟，此后冷却至0℃并用水(5mL)使反应猝灭。用EtOAc(200mL)稀释该混合物，用盐水洗涤两次，干燥并浓缩而得到化合物114粗品(299mg，99％)。不经纯化将产物用于下一步。
化合物115的合成
在0℃下向搅拌的化合物114(103mg，0.2mmol)在吡啶中的溶液中逐步加入MsCl(0.1mL，0.9mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌8小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩至得到化合物115粗品，不经纯化将其用于下一步。
化合物116的合成
方法A
将上述获得的化合物115和NaN3(46mg，0.7mmol)在DMF(1.6mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。用甲苯(150mL)稀释该反应混合物并用盐水洗涤。合并含水洗涤物并用甲苯提取。合并有机提取物并用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物116(45mg，43％来自INT1861)，为淡棕色树胶状。
方法B
向在0℃下搅拌的化合物114(293mg，0.57mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入Ph3P(329mg，1.25mmol)、DIAD(0.25mL，1.27mmol)和DPPA(0.27mL，1.25mmol)。在0℃下10分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用水(20mL)使反应猝灭并用EtOAc提取。合并EtOAc提取物并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物116(275mg，89％)，为淡棕色树胶状。
化合物117的合成
向在0℃下搅拌的化合物116(128mg，0.24mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(0.95mL，0.95mmol)。在0℃下10分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌4.5小时。将该混合物再次冷却至0℃并逐步加入固体Na2SO4·10H2O(308mg，0.95mmol)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟且然后在环境温度下再搅拌20分钟，此后通过C盐过滤。用EtOAc(200mL)稀释滤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，7∶2∶0.5∶0.5)而得到化合物117(45mg，53％)。
化合物118的合成
将化合物117(45mg，0.13mmol)和2N HCl(1mL)在THF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过显著蒸发除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，7∶2∶0.5∶0.5)而得到化合物118(50mg，与微量的Et3N)。
化合物119的合成
将MePPh3Br(457mg，1.28mmol)和KOtBu(144mg，1.28mmol)在THF(6mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时40分钟且然后加入到化合物118(50mg，0.16mmol)在THF(3mL)和DMF(1mL)中的混合物中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜且然后用饱和NH4Cl(2mL)猝灭。在搅拌几分钟后，通过旋转蒸发浓缩该混合物。用EtOAc反复提取残余糊状物并过滤。合并滤液并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，7∶2∶0.5∶0.5)而得到化合物119(24mg，63％，从化合物117计)。
化合物120的合成
向搅拌的化合物119(43mg)在MeOH(～2mL)中的溶液中加入80％HOAC(0.5mL)且然后将该混合物浓缩至干。将残余物重新溶于少量MeOH并用少量乙腈处理。再次浓缩该混合物并在真空中干燥所得沉淀而得到化合物120(53mg，100％)，为淡棕色粉末：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)308.11；C19H34NO2。
实施例13
可以按照下列反应方案13制备化合物132-133，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物132-133相关的任意数量的化合物。可以按照美国专利US 6,045,185中所述的步骤制备起始化合物121。
反应方案13
Figure BDA0000030268720000911
Figure BDA0000030268720000921
a)(EtO)2P(O)CHF2，LDA，THF；b)Bu4NF，THF；c)Ac2O，吡啶；d)80％AcOH；e)NaIO4，THF；f)NaBH4，MeOH，THF；g)AC2O，吡啶；h)MsCl，吡啶；i)NaN3，DMF；j)PPh3，THF，H2O；k)NaOMe，MeOH；I)HCl，MeCN，MeOH。
一般来说，使用(EtO)2P(O)CHF2和二异丙基氨基锂(LDA)在THF中烯化得到化合物122。在THF中用氟化四丁基铵除去TBS基团而得到化合物123。与乙酸酐在吡啶中反应得到化合物124。用80％乙酸处理得到丙酮化合物部分而得到化合物125。进行NaIO4氧化得到二醛化合物126。进行硼氢化钠还原得到化合物127。与乙酐在吡啶中反应得到化合物128。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应而得到甲磺酸酯化合物129。使用在DMF中的叠氮化钠对甲磺酸酯进行叠氮化取代而得到化合物130。使用在THF中的PPh3和水对叠氮化物进行还原而得到化合物131。对乙酸酯进行甲醇分解得到化合物132。用HCl处理得到盐化合物133。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物122的合成
在氩气环境中将新鲜制备的LDA(3.4mL，2.4mmol)加入到-78℃的F2CHPO(OEt)2(0.40mL，2.5mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液中。20分钟后，加入化合物121(0.30g，0.63mmol)在干燥THF中的溶液。将该反应持续1小时，然后在2小时内缓慢温至环境温度且最终在60℃下加热3小时。将该反应体系冷却至环境温度，然后用0.5mL水猝灭。用EtOAc稀释该溶液并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(4％EtOAc/己烷)而得到化合物122(0.145g，45％)，为白色固体。
化合物123的合成
将化合物122(0.65g，1.3mmol)、Bu4NF(2.7ml的1M在THF中的溶液)和THF(10ml)的溶液在50℃下加热3小时。浓缩该反应混合物并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(30％EtOAc/己烷)而得到化合物123(0.54g，定量)。
化合物124的合成
将化合物123(0.54g，1.3mmol)、乙酸酐(0.24mL，2.5mmol)和吡啶(5mL)的溶液在环境温度下搅拌3天。用EtOAc稀释该溶液，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物124粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物125的合成
将化合物124(粗品，1.3mmol)和80％乙酸(10mL)的溶液在50℃下加热2小时。在减压下浓缩该反应混合物并通过与甲苯共蒸馏除去残余溶剂。将化合物125粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物126的合成
将NaIO4(0.54g，2.5mmol)和水(4mL)的溶液加入到化合物125(粗品，1.3mmol)和THF(10mL)的溶液中。3小时后，用CH2Cl2稀释该溶液并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物126粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物127的合成
将硼氢化钠(48mg，1.3mmol)加入到化合物126(粗品，1.3mmol)、THF(6mL)和MeOH(2mL)的溶液中。3小时后，用水(15mL)使反应猝灭并使用2x15mL EtOAc提取该溶液。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(30％EtOAc/己烷)而得到化合物127(0.38g，75％)，为白色固体。
化合物128的合成
将化合物127(0.38g，0.95mmol)、乙酸酐(0.09mL，1mmol)和吡啶(5mL)的溶液在环境温度下搅拌过夜。用水稀释该反应混合物并用2x15mL EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到化合物128(0.32g，76％)，为白色固体。
化合物129的合成
将化合物128(0.32g，0.72mmol)、MsCl(0.11mL，1.4mmol)和吡啶(5mL)的溶液在环境温度下搅拌3小时。用水使该反应混合物猝灭并用EtOAc(2x25mL)提取。用盐水洗涤合并的提取物，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物129粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物130的合成
将化合物129(粗品，0.72mmol)、NaN3(0.83g，3.6mmol)和DMF(5mL)的溶液在55℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至环境温度并用水(10mL)洗涤，然后用甲苯提取。用MgSO4干燥甲苯溶液，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(20％EtOAc/己烷)而得到化合物130(0.30g，89％)，为白色泡沫。
化合物131的合成
将化合物130(0.13g，0.28mmol)、PPh3(0.15g，0.56mmol)、THF(3mL)和水(0.3mL)的溶液在氩气环境中搅拌3天。浓缩该反应混合物并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/Et3N 9∶1∶0.5)而得到化合物131(98mg，79％)，为白色固体。
化合物132的合成
将化合物131(0.28g，0.65mmol)、NaOMe(0.5mL的25％在MeOH中的溶液)和MeOH(5mL)的溶液在环境温度下搅拌3小时。浓缩该反应混合物并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.6)而得到化合物132(0.21g，89％)，为白色固体。
化合物133的合成
将化合物132(0.24g，0.68mmol)、HCl(1.36mL的1M在Et2O中的溶液)和MeOH(3mL)的溶液在环境温度下搅拌30分钟。浓缩该反应混合物并将残余物在EtOAc(5mL)中研磨。过滤所得白色固体并在56℃2下的高度真空中干燥过夜而得到化合物133(0.21g，78％)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)358.14；C20H34F2NO2。
实施例14
可以按照下列反应方案14制备化合物143，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物143相关的任意数目的化合物。可以按照美国专利US 6,045,185中所述的步骤制备起始化合物121。
反应方案14
Figure BDA0000030268720000961
a)(EtO)2P(O)CCl3，LDA，THF；b)80％AcOH；c)TBSCl，咪唑，DMF；d)NaIO4，THF；e)NaBH4，MeOH，THF；f)TBSCl，咪唑，DMF；g)MsCl，吡啶；h)NaN3，DMF；i)PPh3，THF，H2O；j)HCl，THF，H2O。
一般来说，使用(EtO)2P(O)CCl3和LDA在THF中烯化得到化合物134。用80％乙酸处理除去TBS基团和丙酮化合物部分而得化合物135。用TBSCl和咪唑在DMF中处理选择性保护一个羟基而得到化合物136。进行NaIO4氧化得到二醛化合物137。进行硼氢化钠还原得到化合物138。用TBSCl和咪唑在DMF中处理选择性保护一个羟基而得到化合物139。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应而得到甲磺酸酯化合物140。使用在DMF中的叠氮化钠对甲磺酸酯进行叠氮化物取代而得到化合物141。使用在THF中的PPh3和水对叠氮化物进行还原而得到化合物142。用HCl处理除去TBS基团并形成盐化合物143。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物134的合成
在氩气环境中将CCl3P(O)(OEt)2(1.12ml，6mmol)加入到-78℃的新鲜制备的LDA(6mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液中。5分钟后，加入化合物121(954mg，2mmol)。使反应持续保持1小时，然后在2小时内缓慢温至环境温度且最终在环境温度下搅拌过夜。用0.5mL水使反应猝灭。用EtOAc稀释该反应溶液并用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(3％EtOAc/己烷)而得到化合物134(109mg，10％)，为淡黄色泡沫。
化合物135的合成
将化合物134(288mg，0.53mmol)在2ml THF和80％乙酸(8mL)中的溶液在50℃下加热2小时。在减压下浓缩该反应混合物并通过与甲苯共蒸馏除去残余溶剂。将化合物135粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物136的合成
将化合物135(粗品，0.53mmol)在DMF(3mL)、咪唑(108mg，1.6mmol)和TBSCl(160mg，1.1mmol)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。用50ml水稀释该反应混合物并用100mL EtOAc提取。用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到化合物136(243mg，91％)，为淡黄色泡沫。
化合物137的合成
将NaIO4(205mg，0.96mmol)和水(2mL)加入到化合物136(243mg，0.48mmol)和THF(6mL)的溶液中。3小时后，用CH2Cl2稀释该溶液并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥提取物，过滤并浓缩。将化合物137粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物138的合成
将硼氢化钠(36mg，0.96mmol)加入到化合物137(粗品，0.48mmol)、THF(3mL)和MeOH(1mL)的溶液中。3小时后，用水(30mL)使反应猝灭并使用2x50mL EtOAc提取该溶液。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(30％EtOAc/己烷)而得到化合物138(201mg，83％)，为淡黄色油状物。
化合物139的合成
将化合物138(201mg，0.4mmol)、咪唑(136mg，2mmol)、TBSCl(110mg，0.73mmol)和DMF(3mL)的溶液在环境温度下搅拌1小时。用30mL水稀释该反应混合物并用2x40mL EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到化合物139(230mg，93％)，为淡黄色油状物。
化合物140的合成
将化合物139(216mg，0.35mmol)、MsCl(0.14mL，1.8mmol)和吡啶(3.5mL)的溶液在环境温度下搅拌2小时。用30mL水使反应混合物猝灭并用EtOAc(2x40mL)提取。用盐水洗涤合并的提取物，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物140粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物141的合成
将化合物140(粗品，0.35mmol)、NaN3(178mg，2.7mmol)和DMF(3mL)的溶液在55℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至环境温度并用水(30mL)稀释，然后用甲苯提取。用MgSO4干燥甲苯溶液，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(5％EtOAc/己烷)而得到化合物141(202mg，89％)，为淡黄色油状物。
化合物142的合成
将化合物141(202mg，0.31mmol)、PPh3(320mg，1.2mmol)、THF(4mL)和水(0.3mL)的溶液在氩气环境中搅拌过夜，然后在50℃下加热4小时。浓缩该反应混合物并通过2g SCX离子-交换(6个体积MeOH，3个体积5％氨/MeOH)纯化残余物而得到化合物142，为灰黄色泡沫(在该过程中部分失去了TBS基团)。
化合物143的合成
将化合物142(粗品，0.31mmol)、HCl(1mL的1M在Et2O中的溶液)、THF(3mL)和水(0.5mL)的溶液在环境温度下搅拌2小时。将该反应混合物在4℃下保持1小时。过滤所得白色固体并用EtOAc洗涤，然后在56℃下的高度真空中干燥而得到化合物143(122mg，92％)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)390.06；C20H34Cl2NO2。
实施例15
可以按照下列反应方案15制备化合物157-158，即本发明有代表性的化合物。可以按照美国专利US6,045,185中所述的步骤制备起始化合物144。可以使用类似方法生产与化合物157-158相关的任意数目的化合物。
反应方案15
Figure BDA0000030268720001001
a)TBSCl，咪唑，DMF；b)BH3·THF，H2O2，THF；c)n-Pr4N(RuO4)，NMO，
Figure BDA0000030268720001002
分子筛，CH2Cl2；d)MePPh3Br，KOtBu，THF；e)n-Bu4NF，THF；f)Ac2O，DMAP，吡啶；g)80％AcOH；h)NaIO4，THF，H2O；i)NaBH4，MeOH，THF；j)Ac2O，DMAP，吡啶；k)MsCl，吡啶；I)NaN3，DMF；m)LiAlH4，THF；n)80％Ac OH。
一般来说，使化合物144与TBSCl和咪唑在DMF中反应得到化合物145。用在THF中的硼烷-四氢呋喃复合物硼氢化，随后使用NaOH和H2O2进行氧化操作将化合物145转化成仲醇化合物146。用催化量的过钌酸四-正-丙基铵(TPAP)和NMO在CH2Cl2中进行氧化得到化合物147。用MePPh3Br和KOtBu在THF中进行烯化得到烯烃148。使用氟四丁基铵除去TBS基团而得到化合物149。与乙酸酐在吡啶中反应得到化合物150。用80％乙酸处理除去丙酮化合物部分而得到化合物151。进行NaIO4氧化得到二醛化合物152。进行硼氢化钠还原得到化合物153。与乙酐在吡啶中反应选择性保护一个羟基而得到化合物154。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应得到甲磺酸酯化合物155。使用在DMF中的叠氮化钠对甲磺酸酯进行叠氮化取代得到化合物156。与氢化铝锂在THF中反应还原叠氮化物并除去乙酸酯而得到化合物157。用80％乙酸处理形成乙酸铵盐化合物158。
化合物145的合成
将化合物144(10.0g，26.7mol)、TBSCl(6.22g，40.1mmol)和咪唑(3.67g，53.4mmol)在干燥DMF(178mL)中的溶液在环境温度下搅拌2.5小时。用水(250mL)稀释该反应混合物并用甲苯(3x250mL)提取。用盐水(250mL)洗涤合并的甲苯提取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将化合物145粗品(12.5g，96％)不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物146的合成
将化合物145(12.5g，25.6mmol)在干燥THF(150mL)中的溶液加入到硼烷-四氢呋喃复合物(46mL的1.0M在THF中的溶液)中，反应混合物在环境温度下搅拌1小时。缓慢加入10％Na OH水溶液(180mL)。用冰冷却该化合物并缓慢加入30％H2O2水溶液(120mL)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时且然后用EtOAc(3x250mL)提取。用10％Na2S2O3水溶液(200mL)、盐水(200mL)提取合并的EtOAc提取物，用Mg SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/EtOAc，95∶5然后85∶15和己烷/EtOAc，90∶10然后85∶15)而得到化合物146(10.7g，83％)，为白色固体。
化合物147的合成
向化合物146(8.50g，16.8mmol)、NMO(2.23g，18.5mmol)、
Figure BDA0000030268720001011
分子筛(5.3g)在CH2Cl2(85mL)中的溶液加入TPAP(152mg，0.42mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后通过在烧结玻璃漏斗中填充的硅胶过滤(用己烷/EtOAc，1∶1洗脱)并浓缩至干。将化合物147粗品不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物148的合成
在氩气环境中将KOtBu(5.69g，48.1mmol)和MePPh3Br(17.2g，48.1mmol)在THF(160mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入化合物147(8.10g，16.1mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌4小时，用盐水(150mL)稀释，用EtOAc(3x200mL)提取。用盐水(200mL)洗涤合并的EtOAc提取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，96∶4，然后10∶1，然后4∶1)而得到化合物148(6.3g，79％)，为白色泡沫。
化合物149的合成
将化合物148(6.3g，12.5mmol和n-Bu4NF(18.8mL的1.0M在THF中的溶液)在THF(125mL)中的溶液在氩气环境中回流1小时。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，2∶1，然后1∶1)而得到化合物149(4.8g，99％)，为白色固体。
化合物150的合成
将化合物149(4.8g，12.4mmol)、乙酸酐(2.3mL，24.7mmol)和DMAP(151mg，1.24mmol)在吡啶(60mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。用EtOAc(300mL)稀释该反应混合物并用盐水(2x100mL)洗涤。用MgSO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩。将化合物150粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物151的合成
将化合物150(粗品，12.4mmol)和80％乙酸(90mL)的混合物在40℃下搅拌1小时。浓缩该溶液而得到化合物151，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物152的合成
将化合物151(2.20g，5.63mmol)、NaIO4(2.43g，11.3mmol)，水(23mL)和THF(46mL)的溶液在环境温度下搅拌3小时。用CH2Cl2(200mL)稀释该反应混合物并用盐水(3x75mL)洗涤。用MgSO4干燥CH2Cl2层，过滤并浓缩。将化合物152粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物153的合成
将化合物152(粗品，5.63mmol)、NaBH4(538mg，14.1mmol)、THF(36mL)和MeOH(12mL)在20℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。用冰冷却该混合物并缓慢加入80％乙酸(23mL)。将该溶液在环境温度下搅拌10分钟，然后用EtOAc(200mL)稀释并用盐水(3x75mL)洗涤。用MgSO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩而得到化合物153粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物154的合成
将化合物153(粗品，5.63mmol)、乙酸酐(0.58mL，6.20mmol)和DMAP(69mg，0.56mmol)在吡啶(22mL)中的溶液在环境温度下搅拌1.5小时。用EtOAc(200mL)稀释该反应混合物并用盐水(3x75mL)洗涤。用MgSO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，5∶1，然后4∶1，然后7∶3)而得到化合物154(1.6g，5步65％)。
化合物155的合成
向化合物154(1.60g，3.68mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.600mL，7.37mmol)并将该反应混合物在环境温度下搅拌4小时。用EtOAc(200mL)稀释该溶液并用盐水(3x70mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物155粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物156的合成
将化合物155(粗品，3.68mmol)和NaN3(479mg，7.36mmol)在DMF(25mL)中的混合物在60℃下和氩气环境中加热过夜。冷却后，用甲苯(300mL)稀释该反应混合物并用盐水(3x75mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1，然后8∶2)而得到化合物156(1.6g，2步95％)，为白色泡沫。
化合物157的合成
将LiAlH4(13.9mL的1.0M在THF中的溶液)加入到冰冷却的化合物156(1.60g，13.9mmol)在THF(35mL)中的溶液中并搅拌15分钟。在环境温度下持续搅拌3小时。用并冷却该反应混合物，用Na2SO4·10H2O猝灭并搅拌10分钟并搅拌10分钟。然后将该混合物在环境温度下再搅拌30分钟，用EtOAc稀释且然后过滤。用盐水洗涤滤液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/H2O/Et3N，70∶20∶10∶0，然后70∶20∶10∶3)而得到化合物157(0.8g，66％)，为白色固体。
化合物158的合成
将化合物157(0.800g，2.29mmol)和80％乙酸(20mL)中的溶液在40℃下加热1小时且然后浓缩。通过与乙腈共蒸馏除去残余溶剂。将残余物在乙醚中研磨并过滤而得到化合物158(700mg，75％)，为白色固体LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)350.12；C22H40NO2。
实施例16
可以按照下列反应方案16制备化合物163，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物163相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例1中所述的步骤制备起始化合物21。
反应方案16
Figure BDA0000030268720001041
a)80％AcOH，55℃；b)TBSCl，咪唑，DMF；c)TsNHNH2，甲苯，回流；d)LDA，THF；e)80％AcOH
一般来说，用80％乙酸处理除去TBS基团而得到化合物159。与TBSCl和咪唑在DMF中反应而得到化合物160。与甲苯磺酰基肼在甲苯中反应得到化合物161。与LDA反应得到消除产物化合物162。用80％乙酸处理除去TBS基团而得到化合物163。
化合物159的合成
将化合物21(1.19g，2.46mmol)和80％乙酸(20mL)的混合物在55℃下搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于甲苯并浓缩三次。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，49∶1)而得到化合物159(0.747g，93％)，为白色泡沫状。
化合物160的合成
将化合物159(0.747g，2.30mmol)、TBSCl(2.08g，13.8mmol)和咪唑(1.88g，27.6mmol)在干燥DMF(12mL)中的混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)提取。用盐水(2x30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，7∶3)而得到化合物160(1.11g，93％)，为白色泡沫状。
化合物161的合成
将化合物160(0.500g，0.904mmol)和TsNHNH2(0.236g，1.27mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在回流状态下加热1小时，然后在环境温度下搅拌过夜，然后在回流状态下再加热1小时。冷却后，浓缩该混合物。向残余物中加入CH2Cl2并用冰冷却该混合物。过滤出沉淀，用冷CH2Cl2洗涤，然后干燥而得到化合物161(0.588g，90％)，为白色固体。
化合物162的合成
通过下列步骤制备LDA溶液：在0℃下将″BuLi(2mL的2.5M在己烷中的溶液，5.0mmol)加入到iPr2NH(0.77mL，5.5mmol)在THF(4.23mL)中的溶液中，然后在0℃下搅拌30分钟。向在环境温度下化合物161(0.550g，0.763mol)在THF(4mL)中的溶液中加入LDA溶液(6.4mL的0.71M溶液，4.6mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐水(50mL)稀释该反应混合物并用EtOAc(3x50mL)提取。用盐水(2x30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，19∶1，9∶1)而得到化合物162(0.062g，15％)，为黄色凝胶状。
化合物163的合成
将化合物162(0.062g，0.11mmol)和80％乙酸(2mL)的混合物在环境温度下搅拌3小时且然后浓缩。将残余物溶于甲苯并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，19∶1)而得到化合物163(0.022g，65％)，为淡黄色固体。
实施例17
可以按照下列反应方案17制备化合物178，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物178相关的任意数目的化合物。可以按照美国专利US6,046,185中所述的步骤制备起始化合物164。
反应方案17
Figure BDA0000030268720001061
Figure BDA0000030268720001071
a)MsCl，吡啶；b)LiBr，DBU，DMF，150℃；c)NMO，OsO4，H2O，tBuOH，THF；d)MePPh3Br，KOtBu，THF；e)Ac2O，DMAP，吡啶；f)80％AcOH；g)NaIO4，H2O，THF；h)NaBH4，MeOH，THF；i)TBSCl，咪唑，DMF；j)MsCl，吡啶；k)NaN3，DMF，40℃；I)K2CO3，H2O，MeOH；m)PPh3，H2O，THF，40℃；n)80％Ac OH。
一般来说，使用MsCl和吡啶使原料羟基反应而得到甲磺酸酯化合物165。用LiBr和DBU在DMF中处理得到消除产物化合物166。Osmolation得到化合物167。使用MePPh3Br和KOtBu在THF中烯化得到化合物168。与乙酸酐和DMAP在吡啶中反应得到化合物169。用80％乙酸处理除去丙酮化合物部分而得到化合物170。进行NaIO4氧化得到二醛化合物171。进行硼氢化钠还原得到化合物172。用TBSCl和咪唑在DMF中处理选择性保护一个羟基而得到化合物173。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应得到甲磺酸酯化合物174。使用在DMF中的叠氮化钠对甲磺酸酯进行叠氮化取代得到化合物175。对乙酸酯进行碱水解得到化合物176。使用PPh3和水还原叠氮化物得到化合物177。用80％乙酸处理除去TBS基团并形成盐化合物178。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物165的合成
向化合物164(4.00g，11.03mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入MsCl(1.28mL，16.55mmol)。将该反应混合物在环境温度下和氩气环境中搅拌1小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(2x50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将粗产物化合物165不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物166的合成
将化合物165粗品(2.00g，4.54mmol)、溴化锂(0.59g，6.81mmol)和DBU(2mL，13.62mmol)在干燥DMF(50mL)中的混合物在150℃下加热1.5小时。冷却后，将甲苯(120mL)和水(60mL)加热到反应混合物中。分离各层并用甲苯(80mL)提取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的甲苯溶液，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9/1)而得到不纯化合物166(1.09g，70％)，为白色固体。
化合物167的合成
向化合物166(1.00g，2.90mmol)在THF(15mL)和t-BuOH(5mL)混合物中的溶液中加入水(2.5mL)，随后加入NMO(0.60mL，在H2O中50％)和OsO4(0.89mL，在H2O中4％)。将该反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加入Na2S2O3(0.5g)在水(15mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌20分钟，然后用CH2Cl2(2x30mL)提取，用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，1∶1)而得到化合物167(0.65g，60％)，为白色固体。
化合物168的合成
将KOtBu(2.88g，32.9mmol)和MePPh3Br(11.8g，32.9mmol)在THF(40mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在THF(10mL)中的化合物167(4.15g，11.0mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液(50mL)并将该混合物搅拌15分钟，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(4x50mL)提取。用盐水(2x60mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc/MeOH，1∶1∶0.02)而得到含有化合物168(6.29g)的混合物，为淡棕色泡沫。
化合物169的合成
向含有化合物168(6.29g，11.0mmol)和DMAP(0.128g，1.05mmol)的混合物在吡啶(40mL)中的溶液加入乙酸酐(4.15mL，44.0mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(2x50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，1∶3)而得到化合物169(4.12g，81％来自INT395)，为白色泡沫。
化合物170的合成
将化合物169(1.97g，4.28mmol)和80％乙酸(15mL)的混合物在环境温度下搅拌3小时且然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到化合物170(1.35g，75％)，为黄色泡沫。
化合物171的合成
在环境温度下搅拌化合物170(1.29g，3.07mmol)和NaIO4(1.32g，6.13mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的混合物。1.5小时后，再加入0.20g(0.92mmol)NaIO4。总计3小时反应时间后，用水(20mL)稀释该混合物并用CH2Cl2(60mL)提取。用盐水(30mL)洗涤有机部分，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物171粗品，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物172的合成
向在0℃下化合物171(3.07mmol)在THF(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(0.232g，6.14mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至0℃并缓慢加入80％乙酸(10mL)。将该混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后用EtOAc(80mL)稀释并用盐水(2x30mL)洗涤。用无水MgSO4干燥有机部分，过滤并浓缩而得到化合物172(1.23g，95％来自化合物170)，为淡黄色泡沫状。
化合物173的合成
将化合物172(1.23g，2.91mmol)、咪唑(0.600g，8.73mmol)和TBSCl(0.585g，3.76mmol)在DMF(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌35分钟，然后用水(140mL)稀释并用Et2O(4x50mL)提取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥有机部分，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷；己烷/EtOAc，9∶1，4∶1，3∶1)而得到化合物173(0.992g，64％)，为白色泡沫。
化合物174的合成
向化合物173(0.990g，1.84mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.257mL，3.32mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)，然后用盐水(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥有机部分并浓缩而得到化合物174粗品(1.17g，白色泡沫)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物175的合成
将化合物174粗品(1.84mmol)和NaN3(0.242g，3.68mmol)在干燥DMF(15mL)中的混合物在40℃下搅拌过夜。在冷却至环境温度后，用水(150mL)稀释该混合物并用Et2O(4x50mL)提取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥有机部分并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷；己烷/EtOAc，9∶1，4∶1)而得到化合物175(0.708g，69％来自化合物173)，为白色泡沫。
化合物176的合成
将化合物175(0.397g，0.645mmol)、K2CO3(0.446g，3.23mmol)、水(5mL)和MeOH(15mL)的混合物在环境温度下搅拌4小时，然后用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(3x50mL)提取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥有机部分并浓缩而得到化合物176(0.284g，92％)为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物177的合成
将化合物176(0.284g，0.594mmol)、三苯基膦(0.472g，1.78mmol)、水(1mL)和THF(15mL)的混合物在40℃下搅拌过夜且然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2；CH2Cl2/MeOH，19∶1，12∶1；CH2Cl2/MeOH/Et3N，9∶1∶0.3)而得到化合物177(0.241g，90％)，为白色固体。
化合物178的合成
将化合物177(0.234g，0.518mmol)和80％乙酸(20mL)的混合物在环境温度下搅拌过夜且然后浓缩。将残余物溶于MeOH三次并浓缩。从ACN/MeOH(20mL)中沉淀得到化合物178(0.223g，定量)，为白色固体LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)338.26；C20H36NO3。
实施例18
可以按照下列反应方案18制备化合物182-185，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物182-185相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例10中所述的步骤制备起始化合物95。
反应方案18
Figure BDA0000030268720001121
a)KOtBu，Me2NCH2CH2PPh3Br，THF；b)LAH，THF；c)80％AcOH；d)MePPh3Br，KOtBu，THF；e)80％AcOH
一般来说，使用Me2NCH2CH2PPh3Br和KOtBu在THF中进行烯化得到化合物179。使用氢化铝锂还原除去酰基而得到化合物180。用80％乙酸处理除去环酮缩醇基而得到化合物181。使用MePPh3Br和KOtBu在THF烯化得到化合物182。用80％乙酸处理形成盐化合物183。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物179的合成
将KOtBu(101mg，0.9mmol)和(2-二甲氨基乙基)三苯基鏻溴化物(373mg，0.9mmol)在THF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时20分钟。加入化合物95(154mg，0.3mmol)在THF(5mL)中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(1mL)并用EtOAc(100mL)稀释该混合物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(EtOAc/MeOH，9∶1)而得到化合物179(118mg，69％)。
化合物180的合成
在0℃下向搅拌的化合物179(118mg，0.21mmol)在THF(10.5mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(0.63mL，0.63mmol)。在0℃下30分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌3小时。将该混合物再次冷却至0℃并逐步加入Na2SO4.10H2O固体(203mg，0.63mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌45分钟且然后通过C盐过滤并用EtOAc洗涤。浓缩滤液并将由此获得的化合物180粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物181的合成
将上述获得的化合物粗品在80％HOAC(5mL)中的溶液在40℃下搅拌7小时20分钟。通过旋转蒸发除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，7∶2∶0.5∶0.5)而得到化合物181(73mg，96％来自化合物179)。
化合物182的合成
将Ph3PMeBr(357mg，1.0mmol)和KOtBu(112mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时20分钟。加入化合物181(73mg，0.2mmol)在THF(3mL)中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(0.5mL)使反应猝灭并用EtOAc(150mL)稀释该混合物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，7∶2∶0.5∶0.5，然后EtOAc/MeOH/Et3N，7.5∶2∶0.5)而得到化合物182(57mg，79％)。
化合物183的合成
将化合物182(57mg，0.16mmol)在80％HOAC(1mL)中的溶液在40℃下搅拌几分钟且然后通过旋转蒸发除去溶剂并在真空中干燥残余物。将产物溶于少量MeOH并用少量乙醚处理。沉淀出盐且在真空中干燥而得到化合物183(68mg，定量)，为淡棕色粉末。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)362.09；C23H40NO2。
化合物184的合成
使用对化合物183的合成所述的步骤，但使用(4-氯苄基)三苯基-鏻氯化物进行烯化，由化合物95制备化合物184(34mg)，产率51％。其它显著的例外为使用在MeOH中的HC l进行脱甲硅烷基化/脱酮缩醇化步骤(以制备与化合物181类似的中间体)和包含下列双键氢化步骤。同时在H2氢气环境中用催化量的10％Pd/碳在THF和MeOH中处理该中间体。过滤出催化剂并浓缩滤液。用80％HOAc处理中间体粗品而形成化合物184的乙酸盐：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)434.68；C26H41ClNO2。
化合物185的合成
步骤1：(3-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物的合成
向搅拌的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(5.17g，31.5mmol)在水(8mL)中的溶液中逐步加入K2CO3(4.34g，31.5mmol)。用乙醚将所得混合物提取三次。合并提取物并用盐水洗涤两次，干燥并浓缩。将残余物(3.25g，25.5mmol)溶于二甲苯(30mL)并加入Ph3P(6.70g，25.5mmol)。将该混合物在133-134℃下加热过夜且然后冷却至环境温度。过滤固体产物，用甲苯洗涤并在真空中干燥而得到(3-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物(5.86g，48％)，为浅桃色固体。
步骤2：化合物185的合成
使用对化合物184的合成所述的步骤，但使用(3-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物进行取代，由化合物95制备化合物185(19mg)，产率20％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)384.15；C25H38NO2。
实施例19
可以按照下列反应方案19制备化合物189，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物189相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例10中所述的步骤制备起始化合物93。
反应方案19
Figure BDA0000030268720001151
a)H2，10％Pd/C；b)LAH，THF；c)80％AcOH；d)MePPh3Br，KOtBu，THF
一般来说，对双键进行催化氢化得到化合物186。进行氢化铝锂还原除去酰基而得到化合物187。用80％乙酸处理除去TBS基团和环酮缩醇基而得到化合物188。使用MePPh3Br和KOtBu在THF中烯化得到化合物189。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物186的合成
将化合物93(98mg，0.19mmol)、10％Pd/C(10mg)在EtOH(4mL)中的混合物在H2(1atm)环境中搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并浓缩滤液。将化合物186粗品(98mg)并经进一步纯化用于下一步。
化合物187的合成
在0℃下向搅拌的化合物186(98mg，0.19mmol)在THF(9mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(0.86mL，0.86mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌6小时。将该混合物再次冷却至0℃并逐步加入固体Na2SO4·10H2O(275mg，0.86mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌1小时且然后通过C盐过滤。浓缩滤液并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc，1∶1)而得到化合物187。
化合物188的合成
将上述获得的在80％HOAC(5mL)中的化合物187在40℃下搅拌7.5小时。通过旋转蒸发除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，8∶2，然后9∶1)而得到化合物188(35mg，59％，从化合物186计)。
化合物189的合成
将MePPh3Br(196mg，0.55mmol)和KOtBu(62mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入化合物188(35mg，0.11mmol)在THF(2mL)中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用饱和NH3Cl(1mL)使反应猝灭并用EtOAc(150mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，7∶3)而得到化合物189(37mg，定量)。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)324.74；C20H38NO2。
实施例20
可以按照下列反应方案20制备化合物192，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物192相关的任意数目的化合物。
反应方案20
Figure BDA0000030268720001171
a)4-BrC6H4OEt，P(邻-甲苯基)3，Pd(OAc)2，Et3N；b)80％AcOH；c)MePPh3Br，KOtBu，THF
一般来说，使烯烃93与芳基卤4-BrC6H4OEt进行钯催化的偶联得到化合物190。用80％乙酸处理除去TBS基团和环酮缩醇而得到化合物191。使用MePPh3Br和KOtBu在THF中进行烯化得到化合物192。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物190的合成
将化合物93(100mg，0.2mmol)、4-溴苯乙醚(0.04mL，0.28mmol)、三(邻甲苯基)膦(12mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(2.3mg，0.01mmol)、Et3N(0.06mL)在乙腈(2mL)中的混合物在80℃下加热过夜。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1，然后85∶15)而得到化合物190(61mg，49％)。
化合物191的合成
将化合物190在80％HOAC(5mL)中的溶液在40℃下搅拌7.5小时。通过旋转蒸发除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，8∶2)而得到化合物191(27mg，60％)。
化合物192的合成
将MePPh3Br(114mg，0.32mmol)和KOtBu(36mg，0.32mmol)在THF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入化合物191(27mg，0.064mmol)在THF(1mL)中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(1mL)使反应猝灭并用EtOAc(150mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，1∶1)而得到化合物192(13mg，43％)。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)484.69；C30H46NO4。
实施例21
可以按照下列反应方案21制备化合物195-201，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物195-201相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例9中所述的步骤制备起始化合物85。
反应方案21
Figure BDA0000030268720001191
a)TPAP，NMO，CH2Cl2；b)KOtBu，(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物，THF；c)LAH，THF。
一般来说，对游离醇进行TPAP催化的氧化而得到化合物193。使用(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物和KOtBu在THF中进行烯化得到化合物194。进行氢化铝锂还原以除去酰基而得到化合物195。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物193的合成
在0℃下向化合物85(11.6g，28.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TPAP(1.50g，4.26mmol)和NMO(9.98g，85.2mmol)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌3小时。将该混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，3∶2，1∶1；EtOAc)而得到化合物193(8.61g，75％)，为白色固体。
化合物194的合成
步骤1：(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物的合成
向搅拌的2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(8.0g，48.8mmol)在水(20mL)中的溶液中分批加入K2CO3(6.74g，48.7mmol)。用乙醚将所得混合物提取四次。合并提取物并用盐水许多两次，干燥并浓缩。将残余物(5.78g，45.3mmol)溶于1，4-二
Figure BDA0000030268720001201
烷(19mL)并加入Ph3P(11.89g，45.3mmol)。将该混合物在110℃下加热过夜且然后冷却至环境温度。过滤固体产物，用乙醚洗涤并在真空中干燥而得到(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物(15.78g，83％)，为淡棕色固体。
步骤2：
化合物194的合成
将KOtBu(132mg，1.2mmol)和(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物(460mg，1.2mmol)在THF(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入化合物193(195mg，0.48mmol)在THF(5mL)中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(1mL)并用EtOAc(150mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(EtOAc/己烷，1∶1)而得到化合物194(207mg，90％)。
化合物195的合成
在0℃下向搅拌的化合物194(207mg，0.43mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(1.9mL，1.9mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌6小时。将该反应体系再次冷却至0℃并分批加入固体Na2SO4.10H2O(623mg，1.9mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌1小时且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，95∶5)而得到化合物195(135mg，79％)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)396.43；C26H38NO2。
化合物196的合成
使用对化合物195的合成所述的步骤，但使用(3-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物进行烯化，由化合物193制备化合物196(90mg)，产率61％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)396.17；C26H38NO2。
化合物197的合成
使用对化合物195的合成所述的步骤，但使用己基三苯基鏻溴化物进行烯化，由化合物193制备化合物197(Z-异构体，124mg)，产率85％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)405.86；C26H48NO2。
化合物198和201的合成
使用对化合物195的合成所述的步骤，但使用(3-苄氧基丙基)三苯基鏻溴化物进行烯化，由化合物193制备化合物198(Z-异构体，114mg)和脱苄化产物化合物201(Z-异构体，10mg，7％)。化合物198：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)452.57；C30H44O3。化合物201：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)363.15；C23H39O3。
化合物199的合成
使用对化合物195的合成所述的步骤，但使用(2-二甲氨基乙基)三苯基鏻溴化物进行烯化和与乙酸成盐，由化合物193制备化合物199(Z-异构体，93mg)，产率57％。化合物193：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)376.06；C24H42NO2。
化合物200的合成
使用对化合物195的合成所述的步骤，但使用(4-氯苄基)三苯基鏻氯化物进行烯化，由化合物193制备化合物200(118mg)，产率74％。
实施例22
可以按照下列反应方案22制备化合物203，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物203相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例21中所述的步骤制备起始化合物193。
反应方案22
a)Ph3PCHCO2Me，THF；b)LAH，THF
一般来说，甲基(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))乙酸酯在THF中进行烯化而得到化合物202。进行氢化铝锂还原以还原酯基而得到化合物203。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物202的合成
将化合物193(300mg，0.74mmol)和甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(742mg，2.2mmol)在THF(30mL)中的混合物在67℃下搅拌过夜且然后在80℃下搅拌1天。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，8∶2)而得到化合物202(328mg，96％)。
化合物203的合成
在0℃下向搅拌的化合物202(179mg，0.39mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(2.2mL，2.2mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌6小时10分钟。将该反应体系再次冷却至0℃并分批加入固体Na2SO4·10H2O(715mg，2.2mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌1小时且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，95∶5)而得到化合物203(66mg，49％)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)331.06；C22H35O2。
实施例23
可以按照下列反应方案23制备化合物210-212，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物210-212相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例10中所述的步骤制备起始化合物90。
反应方案23
Figure BDA0000030268720001231
a)NMO，TPAP，CH2Cl2；b)(4-氯苄基)三苯基鏻氯化物，KOtBu，THF；c)LiAlH4，THF；d)80％AcOH，MeOH，THF，40℃；e)MePPh3Br，KOtBu，THF。
一般来说，对游离醇进行TPAP催化的氧化而得到化合物205。使用(4-氯苄基)三苯基鏻氯化物和KOtBu在THF中烯化得到化合物206和E-异构体化合物207。进行氢化铝锂还原除去酰基而得到化合物208。用80％乙酸处理以除去TBS基团和环酮缩醇基而得到化合物209。使用MePPh3Br和KOtBu在THF中进行烯化而得到化合物210。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物205的合成
在0℃下向化合物204(8.60g，16.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TPAP(0.86g，2.5mmol)和NMO(5.76g，49.2mmol)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌。3小时后，再加入TPAP(0.29g，0.83mmol)和NMO(1.92g，16.4mmol)并持续搅拌。在总计5.5小时反应时间后，将该混合物浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，49∶1，19∶1，9∶1，4∶1)而得到化合物205(5.13g，60％)，为白色固体。
化合物206和207的合成
将KOtBu(0.136，1.15mmol)和(4-氯苄基)三苯基鏻氯化物(0.496g，1.15mmol)在THF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入化合物205(0.20g，0.38mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液(1mL)猝灭，用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(2x25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc)而得到：化合物206(0.093，39％)，为无色玻璃状物；和化合物207(0.126g，53％)，为无色玻璃状物。
化合物208的合成
向化合物206(0.15mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.59mL的1M在THF中的溶液，0.59mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用Na2SO4·10H2O猝灭并搅拌30分钟。过滤该混合物，用EtOAc冲洗并浓缩至干而得到化合物208粗品(0.089g，无色玻璃状物)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物209的合成
将化合物208粗品(0.15mmol)溶于80％乙酸(10mL)与THF(1mL)和MeOH(1mL)并在40℃下搅拌4.5小时，然后在环境温度下搅拌过夜。浓缩该混合物而得到化合物209粗品(0.074g)而得到无色玻璃状物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物210的合成
将KOtBu(0.122，1.03mmol)和MePPh3Br(0.368g，1.03mmol)在THF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入化合物209(0.074g，0.17mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液(1mL)猝灭，用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(2x20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，3∶1，1∶1)以便在从CH2Cl2浓缩后得到化合物210(0.035g，21％，从化合物205计)，为白色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)411.14；C27H36ClO。
化合物211的合成
使用对化合物208的合成所述的步骤，使化合物207(0.126g，0.200mmol)与LiAlH4(0.80mL的1M在THF中的溶液，0.80mmol)反应而得到醇中间体(0.121g，无色玻璃状物)。使用对化合物209的合成所述的步骤，将醇中间体(0.20mmol)转化成酮中间体(0.104g，无色玻璃状物)。使用对化合物210的合成所述的步骤，但将不同溶剂系统用于硅胶色谱法(己烷/EtOAc，4∶1，7∶3，3∶2，1∶1)，将酮中间体(0.20mmol)转化成烯烃。从CH2Cl2浓缩得到化合物211(0.058g，36％来自化合物205)，为淡黄色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)411.09；C27H36ClO。
化合物212的合成
使用对化合物206的合成所述的步骤，但将不同溶剂系统用于硅胶色谱法(EtOAc/MeOH，9∶1；EtOAc/MeOH/Et3N，9∶0.75∶0.25)，使化合物205(0.20g，0.38mmol)与(2-二甲氨基乙基)三苯基鏻溴化物(0.485g，1.15mmol)反应而得到胺中间体(0.204g，93％，黄色油状物)。使用对化合物208的合成所述的步骤，但在2.5小时后再加入0.76mL LiAlH4溶液(在THF中1M，0.76mmol)且总反应时间为5.5小时，使胺中间体(0.35mmol)与LiAlH4(0.76mL的1M在THF中的溶液，0.76mmol)反应而得到醇中间体(0.203g，无色玻璃状物)。使用对化合物209的合成所述的步骤，但不加入THF和MeOH且不加热反应混合物，将醇中间体(0.35mmol)转化成酮中间体，为乙酸盐(0.189g，无色玻璃状物)。使用对化合物210的合成所述的步骤，但加入0.331g(2.80mmol)KOtBu、1.00g(2.80mmol)MePPh3Br和15mL THF且在猝灭后浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/MeOH，9∶1；EtOAc/MeOH/Et3N，9∶0.9∶0.1，9∶0.75∶0.25)，将酮中间体(0.35mmol)转化成烯烃。通过旋转蒸发浓缩烯烃、80％AcOH(1mL)和MeOH(5mL)的混合物。从Et3O中沉淀得到化合物212(0.072g，43％来自化合物205)，为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)375.98；C24H42NO2。
实施例24
可以按照下列反应方案24制备化合物219-222，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物219-222相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例3中所述的步骤制备起始化合物35。
反应方案24
Figure BDA0000030268720001271
a)AC2O，DMAP，吡啶；b)HCl，H2O，THF，60-65℃；c)MePPh3Br，KOtBu，THF；d)TBAF，THF，70℃；e)NMO，TPAP，CH2Cl2；f)(2-二甲氨基乙基)三苯基鏻溴化物，KOtBu，THF；g)LiAlH4，THF；h)80％AcOH，MeOH。
一般来说，与乙酸酐和DMAP在吡啶中反应得到化合物213。用HCl和水在THF中处理以除去环酮缩醇基而得到化合物214。使用MePPh3Br和KOtBu在THF中进行烯化而得到化合物215。用氟化四丁基铵除去叔丁基二苯基甲硅烷基而得到化合物216。对游离醇进行TPAP催化的氧化得到化合物217。使用(2-二甲氨基乙基)三苯基鏻溴化物和KOtBu在THF中烯化得到化合物218。进行氢化铝锂还原以除去酰基而得到化合物219。用80％乙酸处理形成盐化合物220。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物213的合成
在0℃下向化合物35(67mmol)在吡啶(150mL)中的溶液中加入DMAP(1.0g，8.2mmol)和乙酸酐(12.7mL，134mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。用水使反应猝灭并用EtOAc稀释，然后浓缩至干而得到化合物213粗品，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物214的合成
将化合物213(67mmol)、HCl(20mL)、水(50mL)和THF(150mL)的混合物在60-65℃下搅拌2小时，然后冷却至环境温度。用K2CO3将该混合物调节至pH＝7.0-8.0，然后加入水和CH2Cl2。用无水MgSO4干燥该混合物并浓缩。从EtOAc中沉淀得到含有化合物214(白色固体)的粗混合物且将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物215的合成
在环境温度下搅拌KOtBu(9.43g，83.9mmol)和MePPh3Br(30.0g，83.9mmol)在THF(200mL)中的混合物，然后加入化合物214粗品(67mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。用冷水使反应猝灭并用EtOAc提取。将有机浓缩至干，然后用己烷/EtOAc(4∶1)处理残余物，过滤并将滤液浓缩至干。将残余物溶于吡啶并加入乙酸酐。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水猝灭并用EtOAc提取。将有机包封浓缩至干而得到化合物215粗品，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物216的合成
将化合物215粗品(67mmol)和TBAF(30mL的1M在THF中的溶液，30mmol)在THF(80mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌1小时。浓缩该混合物并通过硅胶色谱法纯化残余物而得到化合物216(6.12g，22％，从化合物35计)，为白色固体。
化合物217的合成
向化合物216(6.0g，15mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TPAP(0.052g，0.15mmol)和NMO(4.4g，38mmol)。在环境温度下搅拌该混合物。2小时后，再加入TPAP(0.052g，0.15mmol)并持续搅拌。在总计3小时反应时间后，浓缩该混合物。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物217(2.9g，48％)，为白色固体。
化合物218的合成
将KOtBu(0.157，1.33mmol)和(2-二甲氨基乙基)三苯基鏻溴化物(0.563g，1.33mmol)在THF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在THF(5mL)中的化合物217(0.20g，0.49mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液(1mL)猝灭，用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(2x25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，9∶1；EtOAc/MeOH/Et3N，9∶0.75∶0.25)而得到化合物218(0.197；88％)，为白色泡沫状。
化合物219的合成
向化合物218(0.197g，0.428mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.98mL的1M在THF中的溶液，0.98mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌4小时，然后用Na2SO4-10H2O猝灭并搅拌30分钟。过滤该混合物，用EtOAc冲洗并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtbAc/MeOH，9∶1；EtOAc/MeOH/Et3N，9∶0.75∶0.25，9∶0.5∶0.5)而得到化合物219，为白色固体，将其用于下一步反应。
化合物220的合成
通过旋转蒸发浓缩化合物219、80％AcOH(1mL)和MeOH(5mL)的混合物。从CH2Cl2中浓缩得到化合物220(0.154g，72％，从化合物217计)，为白色泡沫：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)375.96；C24H42NO2。
化合物221和222的合成
使用对化合物218的合成所述的步骤，但将不同溶剂系统用于硅胶色谱法(己烷/EtOAc，3∶1，3∶2)，使化合物217(0.20g，0.49mmol)与(3-吡啶基甲基)三苯基鏻溴化物(0.519g，1.33mmol)反应而得到烯烃中间体(0.195g，无色玻璃状物)。使用对化合物219的合成所述的步骤，但反应时间为3小时且将不同溶剂系统用于硅胶色谱法(EtOAc/MeOH和CH2Cl2/丙酮)，使烯烃中间体混合物(0.41mmol)与LiAlH4(0.81mL的1M在THF中的溶液，0.81mmol)反应而在从CH2Cl2中浓缩后得到化合物221(Z-异构体)(0.037g，19％来自化合物217)，为白色泡沫；且在从Et2O中浓缩后得到化合物222(E-异构体)，为白色固体。化合物221：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)359.98；C26H38NO2。化合物222：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)395.96；C26H38NO2。
实施例25
可以按照下列反应方案25制备化合物225，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物225相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例8中所述的步骤制备起始化合物76。
反应方案25
Figure BDA0000030268720001311
一般来说，使化合物76与三苯基膦和水在THF中反应得到化合物223。使用CH2Cl2中的MsCl和三乙胺将胺基基团转化成磺酰胺化合物224。用在甲醇和水中的碳酸钾处理得到化合物225。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物223的合成
将化合物76(6.00g，13.9mmol)、PPh3(5.85g，22.3mmol)、水(3.72mL，206mmol)和THF(100mL)的溶液在40℃下加热过夜。浓缩该反应混合物并通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/Et3N 90∶10then 90∶10∶3)而得到化合物223(4.59g，81％)，为白色泡沫。
化合物224的合成
将化合物223(250mg，0.616mmol)、MsCl(72μL，0.92mmol)、Et3N(258μL，1.84mmo l)和CH2Cl2的溶液在环境温度下和氩气环境中搅拌1.5小时。用饱和NaHCO3溶液(3mL)和水(2mL)使反应猝灭。用水(5mL)进一步稀释该溶液并用100mL EtOAc提取。用水和盐水洗涤EtOAc溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc 3∶1，然后1∶1)而得到化合物224(310mg，定量)，为白色泡沫状。
化合物225的合成
将化合物224(223mg，0.46mmol)、K2CO3(255mg，1.84mmol)、水(3mL)和甲醇(6mL)的溶液在回流状态下加热2小时。浓缩该反应混合物，然后溶于水和CH2Cl2并用CH2Cl2(240mL)提取。用水和盐水洗涤CH2Cl2溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH 100∶0，然后19∶1，然后9∶1)。从最少量MeOH和乙腈(5mL)中浓缩来自纯级分的残余物而得到化合物225(132mg，72％)，为白色粉末：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)381.90；C21H35NO3S；363.85；C21H33NO2S。
实施例26
可以按照下列反应方案26制备化合物227，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物227相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例8中所述的步骤制备起始化合物77。
反应方案26
a)Ac2O，DMAP，吡啶；b)LiAlH4，THF。
一般来说，使化合物77与乙酸酐和DMAP在吡啶中反应以酰化羟基和氨基而得到化合物226。对乙酸酯类进行选择性氢化铝锂还原而得到化合物227。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物226的合成
将化合物77(208mg，0.647mmol)、乙酸酐(214μL，2.27mmol)、DMAP(17mg)和吡啶(5mL)的溶液在环境温度下搅拌过夜。用盐水使反应猝灭并用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过与甲苯共蒸馏除去残余溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc)而得到化合物226(235mg，81％)。
化合物227的合成
将LiAlH4溶液(1.57mL的1.0M在THF中的溶液)加入到冰冷却的化合物226(235mg，0.525mmol)在THF(10mL)中的溶液中。10分钟后，将该溶液在环境温度下再持续保持2小时。用Na2SO4·10H2O使反应猝灭。1小时后，加入MgSO4并过滤该溶液且浓缩。将所得结晶依次与Et2O、CH2Cl2、EtOAc和MeOH一起研制而得到化合物227(128mg，67％)，为白色粉末。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)386.48；C22H37NNaO3。
实施例27
可以按照下列反应方案27制备化合物229和231-233，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物229和231-233相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例25中所述的步骤制备起始化合物223。
反应方案27
Figure BDA0000030268720001331
a)BzCl，DMAP，吡啶，CH2Cl2，吡啶；b)LiAlH4，THF；c)80％AcOH。
一般来说，使诸如化合物223这类氨基化合物与苯甲酰氯反应而得到酰胺化合物230。用氢化铝锂还原酰胺和乙酸酯类而得到化合物231。用80％乙酸处理形成盐化合物232。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物230的合成
将化合物223(405mg，1.00mmol)、苯甲酰氯(0.17mL，1.46mmol)、DMAP(15mg)、吡啶(4mL)和CH2Cl2(6mL)的溶液在环境温度下搅拌2小时。用EtOAc(250mL)稀释该反应体系并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用NaSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷45∶55)而得到化合物230(490mg，96％)，为无色糖浆状物。
化合物231的合成
在氩气环境中和回流状态下于3天内将LiAlH4(6x4.8mL的1.0M在THF中的溶液)的溶液加入到化合物230(490mg，0.96mmol)在THF(20mL)中的溶液中。用冰冷却该反应体系并用Na2SO4·10H2O猝灭。20分钟后，过滤该溶液并浓缩。提供色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH95∶5)而得到化合物231(395mg，39％)，为结晶固体。
化合物232的合成
将化合物231(150mg，0.36mmol)和80％AcOH的溶液在40℃下加热10分钟。浓缩该溶液而得到化合物232(162mg，94％)，为白色泡沫。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)412.16；C27H42NO2。
化合物233的合成
使用对化合物232的合成所述的步骤，但用环丙烷羰基氯进行取代，由化合物223制备化合物233(231mg)，为白色固体，产率67％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)376.35；C24H42NO2。
化合物229的合成
使用对化合物232的合成所述的步骤，但用环丙烷羰基氯进行取代，由化合物226制备化合物229(549mg)，为玻璃样固体，产率36％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)350.63；C22H40NO2。
实施例28
可以按照下列反应方案28制备化合物235-236，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物235-236相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例25中所述的步骤制备起始化合物223。
反应方案28
Figure BDA0000030268720001351
Figure BDA0000030268720001361
一般来说，使诸如化合物223这类氨基化合物与诸如甲醛这类醛和诸如NaBH3CN这类还原剂反应得到叔氨基化合物，诸如化合物234。将诸如氢化铝锂这类还原剂用于还原酯-保护的羟基而得到化合物235。用80％乙酸处理形成乙酸铵盐化合物236。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物234的合成
在25分钟内将NaBH3CN(2x25mg，0.8mmol)加入到环境温度下的化合物223(99mg，0.24mmol)、37％在水(0.1mL)和乙腈(2mL)中的CH2O中的溶液中。15分钟后，通过滴加80％乙酸将该溶液的pH调节至pH 7。1小时后，用EtOAc(150mL)稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用Mg SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH 95∶5)而得到化合物234(104mg，98％)。
化合物235的合成
在氩气环境中将LiAlH4(5.5mL的1.0M在THF中的溶液)加入到冰冷却的化合物234(492mg，1.1mmol)在THF(15mL)中的溶液中。25分钟后，除去冰浴并使反应在环境温度下持续4小时。用冰冷却反应体系并用Na2SO4·10H2O猝灭。在环境温度下10分钟后，过滤该溶液，用EtOAc冲洗并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/H2O 16∶3∶1)而得到化合物235(294mg，74％)，为结晶固体。
化合物236的合成
将化合物235(287mg，0.82mmol)和80％AcOH(10mL)的溶液在40℃下搅拌10分钟，然后浓缩。从少量在乙腈中的甲醇中反复浓缩得到化合物236(287mg，85％)为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)350.69；C22H40NO2。
实施例29
可以按照下列反应方案29制备化合物240-241，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物240-241相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例25中所述的步骤制备起始化合物223。
反应方案29
Figure BDA0000030268720001371
a)2-硝基苯磺酰氯，Et3N，CH2Cl2；b)Mel，K2C03，DMF；c)PhSH，Cs2CO3，MeCN；d)KOH，H2O，MeOH；e)80％AcOH。
一般来说，诸如使化合物223与磺酰氯、诸如2-硝基苯磺酰氯反应而将氨基化合物转化成磺酰胺，从而得到化合物237。然后用亲电子试剂、诸如甲基碘使化合物、诸如237中的磺酰胺的氮烷基化而得到胺化合物，诸如238。通过与亲电试剂、诸如硫代酚盐阴离子反应可使磺酰胺断裂得到化合物239。通过碱水解可以除去乙酸酯得到化合物240。用80％乙酸处理，形成乙酸铵盐化合物241。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物237的合成
在氩气环境中将2-硝基苯磺酰氯(194mg，0.88mmol)加入到冰冷却的化合物223(296mg，0.73mmol)、Et3N(180μL，1.3mmol)和CH2Cl2(5mL)中。30分钟后，除去冰浴并使反应在环境温度下持续1小时。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物237(433mg，100％)，为淡黄色固体。
化合物238的合成
在氩气环境中和7小时内将MeI(60μL和2x30μL，1.9mmol)加入到化合物237(431mg，0.73mmol)、K2CO3(232mg，1.7mmol)和DMF(3mL)的溶液中。在环境温度下搅拌过夜后，用EtOAc稀释该反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物238粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物239的合成
将化合物238(粗品，0.73mmol)、PhSH(225μL，2.19mmol)、CsCO3(714mg，2.19mmol)和乙腈(6mL)的溶液在55℃下和氩气环境中搅拌1.5小时。用EtOAc稀释该环境温度下的反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷1∶1，然后EtOAc/MeOH/Et3N 90∶10∶2)而得到化合物239(268mg，88％)，为淡黄色油状物。
化合物240的合成
将化合物239(268mg，0.639mmol)、10％KOH在水(1mL)和MeOH(5mL)中的溶液在55℃下加热4小时。用EtOAc(80mL)稀释该环境温度下的反应混合物并用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/H2O/NH4OH 80∶15∶5∶1.5，然后70∶20∶10∶2)而得到化合物240(182mg，85％)，为白色泡沫。
化合物241的合成
将化合物240(182mg，0.542mmol)和80％AcOH的溶液在40℃下加热15分钟，然后浓缩。通过与甲醇共蒸馏除去残余溶剂而得到化合物241(210mg，98％)，为淡黄色泡沫。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)336.08；C21H38NO2。
实施例30
可以按照下列反应方案30制备化合物242，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物242相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例8中所述的步骤制备起始化合物77。
反应方案30
a)吡唑-1-甲脒盐酸盐，DIEA，MeOH。
一般来说，使氨基化合物，诸如77与吡唑-1-甲脒盐酸盐和二异丙基乙胺(DIEA)在甲醇中反应得到化合物242。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物242的合成
将化合物77(106mg，0.33mmol)、吡唑-1-甲脒盐酸盐(51mg，0.35mmol)、DIEA(61pI，0.35mmol)和MeOH(165μl)的溶液在环境温度下和氩气环境中搅拌3天。将该淤浆在Et2O中研制。倾析出溶剂二得到白色粉末。使该固体从3ml EtOAc/MeOH/Et2O中重结晶而得到化合物242(64mg，48％)为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)364.06；C21H38N3O2。
实施例31
可以按照下列反应方案31制备化合物243-250，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物243-250相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例8中所述的步骤制备起始化合物77。
反应方案31
Figure BDA0000030268720001401
a)Me2CHCHO，NaB(OAc)3H，
Figure BDA0000030268720001402
分子筛，1，2-二氯乙烷；b)80％AcOH
一般来说，用酮或醛，诸如异丁醛使氨基化合物、诸如77进行还原氨基化而得到胺、诸如化合物243。用80％乙酸处理得到盐化合物244。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物243的合成
向搅拌的化合物77(100mg，0.31mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)和EtOH(1mL)中的混合物中加入异丁醛(0.14mL，1.5mmol)、
Figure BDA0000030268720001403
分子筛(100mg)和NaB(OAc)3H(197mg，0.93mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌3天且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，9∶1，然后8∶2)而得到化合物243(79mg，67％)。
化合物244的合成
将化合物243(79mg)在80％HOAC(2mL)中的溶液在40℃下搅拌几分钟且然后通过旋转蒸发浓缩。将残余物与MeOH一起共蒸馏几次并在真空中干燥。将产物溶于少量MeOH并用少量乙腈处理。除去溶剂并在真空中干燥产物而得到化合物244(91mg，99％)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)378.21；C24H44NO2。
化合物245的合成
使用对化合物244的合成所述的步骤，但用1-甲基-4-哌啶酮取代，由化合物77制备定量产率的化合物245(183mg)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)419.21；C26H47N2O2。
化合物246的合成
使用对化合物244的合成所述的步骤，但用3-硝基苯甲醛取代，由化合物77制备化合物246(58mg)，产率35％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)457.22；C27H41N2O4。
化合物247的合成
使用对化合物244的合成所述的步骤，但用胡椒醛取代，由化合物77制备化合物247(161mg)，产率99％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)456.12；C28H42NO4。
化合物248的合成
使用对化合物244的合成所述的步骤，但用吡咯-2-甲醛取代，由化合物77制备化合物248(131mg)，产率91％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)401.15；C25H41N2O2。
化合物249的合成
使用对化合物244的合成所述的步骤，但用2-糠醛取代，由化合物77制备化合物249(88mg)，产率61％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)402.23；C25H40NO3。
化合物250的合成
使用对化合物244的合成所述的步骤，但用3-吡啶甲醛取代，由化合物77制备化合物250(59mg)，产率40％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)413.22；C26H41N2O2。
实施例32
可以按照下列反应方案32制备化合物252-261，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物252-261相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例9中所述的步骤制备起始化合物193。
反应方案32
Figure BDA0000030268720001421
Figure BDA0000030268720001431
a)吡咯烷，NaB(OAc)3H，
Figure BDA0000030268720001432
分子筛，1，2-二氯乙烷；b)LAH，THF；
c)80％AcOH。
一般来说，用胺、诸如吡咯烷使酮或醛化合物、诸如化合物193进行还原氨基化而得到胺、诸如化合物251。用氢化铝锂还原除去酰基基团，得到化合物252。用80％乙酸处理得到盐化合物253。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物251的合成
向搅拌的化合物193(150mg，0.37mmol)在1，2-二氯乙烷(7.5mL)的溶液中加入吡咯烷(0.18mL，2.2mmol)、
Figure BDA0000030268720001433
分子筛(150mg)和NaB(OAc)3H(314mg，1.5mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌3天且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/Et3N，8∶2∶0.5)而得到化合物251(155mg，91％)。
化合物252的合成
在0℃下向搅拌的化合物251(155mg，0.34mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(1.7mL，1.7mmol)。将0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌5小时40分钟。将该反应体系再次冷却至0℃并分批加入固体Na2SO4·10H2O(536mg，1.7mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌1小时且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，8∶1∶0.5∶0.5)而得到化合物252(121mg，92％)。
化合物253的合成
将化合物252(121mg)在80％HOAC(2mL)中的溶液在40℃下搅拌几分钟且然后通过旋转蒸发浓缩。将残余物与MeOH一起共蒸馏几次并在真空中干燥。将产物溶于少量MeOH并用少量乙腈处理。除去溶剂并在真空中干燥产物而得到化合物253(147mg，定量)：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)376.24；C24H42NO2。
化合物254的合成
使用对化合物253的合成所述的步骤，但用乙醇胺取代，由化合物193制备化合物254(84mg)，产率51％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)366.13；C22H40NO3。
化合物255的合成
使用对化合物253的合成所述的步骤，但用N，N-二甲基乙二胺取代，由化合物193制备化合物255(38mg)，产率20％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)393.11；C26H49N2O4。
化合物256的合成
使用对化合物253的合成所述的步骤，但用环己胺取代，由化合物193制备化合物256(154mg)，产率87％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)404.28；C26H46NO2。
化合物257的合成
使用对化合物253的合成所述的步骤，但用3-(氨基甲基)吡啶取代，由化合物193制备化合物257(122mg)，产率65％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)413.15；C26H41N2O2。
化合物258的合成
使用对化合物253的合成所述的步骤，但用糠基胺取代，由化合物193制备化合物258(83mg)，产率47％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)402.20；C25H40NO3。
化合物259的合成
使用对化合物253的合成所述的步骤，但用3-氟苯胺取代且没有盐形成步骤，由化合物193制备化合物259(86mg)，产率57％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)416.08；C26H39FNO2。
化合物260的合成
使用对化合物259的合成所述的步骤，但用3-氨基吡啶取代，由化合物193制备化合物260(42mg)，产率28％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)399.20；C25H39N2O2。
化合物261的合成
使用对化合物259的合成所述的步骤，但用间-甲苯胺取代，由化合物193制备化合物261(91mg)，产率60％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)412.20；C27H42NO2。
实施例33
可以按照下列反应方案33制备化合物270，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物270相关的任意数目的化合物。可以按照美国专利US6,046,185中所述的步骤制备起始化合物262。
反应方案33
Figure BDA0000030268720001461
a)TBSCl，咪唑，DMAP，DMF，THF；b)NaIO4，H2O，THF；c)NaBH4，MeOH，THF；d)Ac2O，DMAP，吡啶；e)MsCl，吡啶；f)NaH，咪唑，DMF；g)LAH，THF；h)HOAc。
一般来说，用TBSCl和咪唑在DMF中处理选择性保护一个羟基而得到化合物263。进行NaIO4氧化得到二醛化合物264。进行硼氢化钠还原得到化合物265。与乙酸酐和DMAP在吡啶反应选择性保护一个羟基而得到化合物266。使用MsCl和吡啶使游离羟基反应得到甲磺酸酯化合物267。用在DMF中的咪唑的阴离子取代甲磺酸酯得到化合物268。用氢化铝锂除去酰基而得到化合物269。用80％乙酸处理除去TBS基团而得到化合物270。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物263的合成
向在冷水浴中冷却的化合物262粗品(86.3mmol)在DMF(90mL)和THF(150mL)中的溶液中加入DMAP(0.50g，4.1mmol)、咪唑(11.8g，173mmol)和TBSCl(15.6g，104mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时；然后用冷水浴冷却。加入水(100mL)和EtOAc(100mL)。分离各层并用EtOAc(50mL)反萃取含水部分。用盐水(2x250mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩至干而得到化合物263(38.0g，定量)，为白色泡沫状。
化合物264的合成
向在冷水浴中冷却的化合物263(38.0g，86.3mmol)在THF(250mL)中的溶液中加入NaIO4(36.9g，173mmol)在水(120mL)中的淤浆。将该反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后加入水(150mL)和EtOAc(150mL)。分离各层并用EtOAc(100mL)反萃取含水部分。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩至干而得到化合物264，将其不经进一步纯化用于下一步。
化合物265的合成
向在0℃下化合物264粗品(86.3mmol)在THF(125mL)和MeOH(125mL)中的溶液中分部分加入NaBH4(6.53g，173mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。用冷水浴冷却该混合物并用80％乙酸猝灭至pH＝7.0。加入水(100mL)和EtOAc(150mL)。分离各层并用EtOAc(100mL)反萃取含水部分。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩至干。将残余物与己烷(150mL)一起搅拌2小时，然后沉淀出沉淀，用己烷(2x25mL)冲洗。干燥固体而得到化合物265(19.8g，52％，从化合物263计)，为白色固体。
化合物266的合成
向在冷水浴中冷却的化合物265(17.0g，38.9mmol)在CH2Cl2(25mL)和吡啶(50mL)中的溶液中加入DMAP(0.50g，4.1mmol)，然后滴加乙酐(4.0mL，43mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入盐水(120mL)和EtOAc(250mL)。分离各层并用EtOAc(100mL)反萃取含水部分。用盐水(2x150mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，49∶1，19∶1，9∶1，4∶1)而得到化合物266(11.0g，59％)，为白色固体。
化合物267的合成
向搅拌的化合物266(2.4g，5.0mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中滴加MsCl(0.39mL，5.0mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌5小时。用EtOAc(300mL)稀释，用盐水洗涤并合并含水洗涤液且用EtOAc提取。合并有机提取物并用盐水洗涤，干燥并浓缩而得到化合物267(2.8g，100％)，为淡棕色固体。
化合物268的合成
向在环境温度下搅拌的咪唑(66mg，0.97mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入NaH(39mg，在矿物油中60％，0.97mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，该混合物变澄清且加入作为固体的化合物267(200mg，0.36mmol)。将该混合物在60℃下搅拌3小时45分钟且然后在环境温度下保持过夜。用甲苯(200mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将化合物268粗品并不经进一步纯化用于下一步。
化合物269的合成
在0℃下向搅拌的化合物268(0.36mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(0.57mL，0.57mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌5小时。将该反应体系再次冷却至0℃并分批加入固体Na2SO4·10H2O(184mg，0.57mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌1小时且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。将化合物269粗品并不经进一步纯化用于下一步。
化合物270的合成
将化合物269粗品(0.36mmol)在80％HOAC(4mL)中的溶液在40℃下搅拌6.5小时。除去溶剂并用柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/Et3N，8∶1.5∶0.5)而得到化合物270(110mg，82％，从化合物267计)。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)372.87；C23H37N2O2。
实施例34
可以按照下列反应方案34制备化合物276-277，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物276-277相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例33中所述的步骤制备起始化合物267。
反应方案34
Figure BDA0000030268720001491
a)NaN3，DMF；b)K2CO3，MeOH，H2O；c)NMO，TPAP，CH2Cl2；d)环戊胺，NaB(OAc)3H，
Figure BDA0000030268720001501
分子筛，1，2-二氯乙烷；e)LAH，THF；f)80％AcOH；g)80％AcOH。
一般来说，用在DMF中的NaN3对甲磺酸酯进行叠氮化取代而得到化合物271。对乙酸酯进行碱水解得到化合物272。对羟基进行TPAP催化的氧化而得到化合物273。对环己胺进行还原氨基化而得到化合物274。用氢化铝锂还原叠氮化物得到化合物275。用80％乙酸处理除去TBS基团而得到化合物276。在进行柱纯化后，进一步用80％乙酸处理得到盐化合物277。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
化合物271的合成
将化合物267(1.8g，3.2mmol)和NaN3(420mg，6.5mmol)在DMF(26mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至环境温度并用甲苯(300mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩至得到化合物271(1.56g，95％)。
化合物272的合成
将化合物271(1.35g，2.68mmol)、K2CO3(2.9g，21mmol)在MeOH/THF/水(50mL/50mL/39mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去大部分溶剂并用水(250mL)稀释残余物且用EtOAc提取。合并EtOAc提取物并用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc，85∶15)而得到化合物272(856mg)，产率69％。
化合物273的合成
向搅拌的化合物272(892mg，1.93mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中加入NMO(333mg，2.84mmol)和TPAP(57mg，0.16mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时15分钟且然后通过旋转蒸发除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到化合物273(769mg)，产率87％。
化合物274的合成
向搅拌的化合物273(170mg，0.37mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的溶液中加入环戊胺(0.18mL，1.8mmol)、
Figure BDA0000030268720001511
分子筛(170mg)和NaB(OAc)3H(331mg，1.56mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌28小时且然后通过C盐过滤并用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。将残余物通过使用EtOAc/MeOH(9∶1)的硅胶柱过滤并将化合物274粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物275的合成
向在0℃下搅拌的化合物274(0.37mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1M在THF中的LAH(1.9mL，1.9mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌5.5小时。将该反应体系再次冷却至0℃并逐步加入固体Na2SO4·10H2O(596mg，1.9mmol)。在0℃下5分钟后，将该混合物在环境温度下搅拌1小时且然后通过C盐过滤且用EtOAc洗涤。合并滤液与洗涤液并浓缩。将化合物275粗品不经进一步纯化用于下一步。
化合物276的合成
将化合物275粗品(0.37mmol)在80％HOAC(5mL)中的溶液在40℃下搅拌7.5小时。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH/水/Et3N，6.5∶2.5∶0.5∶0.5)而得到化合物276(74mg，52％，从化合物273计)。
化合物277的合成
将化合物276(74mg)在80％HOAC(0.5mL)中的溶液在环境温度下搅拌几分钟且然后通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物与MeOH一起共蒸发几次并在真空中干燥。将产物溶于少量MeOH并用少量乙腈处理。除去溶剂并在真空中干燥产物而得到化合物277(90mg，93％)，为灰白色粉末：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)388.98；C25H45N2O。
实施例35
可以按照下列反应方案35制备化合物282-306，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物282-306相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例12中所述的步骤制备起始化合物113。
反应方案35
Figure BDA0000030268720001521
a)异丁胺，NaB(OAc)3H，
Figure BDA0000030268720001522
MS，DCE；b)LiAlH4，THF；c)80％AcOH，40℃；d)MePPh3Br，KOtBu，THF；e)80％AcOH。
一般来说，使用胺、诸如异丁胺使酮或醛化合物、诸如化合物113进行还原氨基化而得到胺、诸如化合物278。进行氢化铝锂还原以除去酰基而得到化合物279。用80％乙酸除去TBS基团和环状酮缩醇而得到化合物280。使用MePPh3Br和KOtBu在THF中烯化得到化合物281。用80％乙酸处理得到盐化合物282。
下面是上述制备的化合物的具体实例。
将化合物113(0.18g，0.35mmol)、异丁胺(0.18mL，1.8mmol)和
Figure BDA0000030268720001531
分子筛(0.15g)在DCE(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。加入NaB(OAc)3H(0.395g，1.77mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌5天。用MeOH稀释该反应混合物并通过C盐床过滤，用EtOAc冲洗。用饱和NaHCO3溶液，然后用盐水将滤液洗涤两次，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到化合物278与化合物278的亚胺的混合物(0.240g)，为淡黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物279的合成
向化合物278和及其亚胺的混合物(0.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.99mL的1M在THF中的溶液，0.99mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用Na2SO4·10H2O猝灭并搅拌30分钟。过滤该混合物，用EtOAc冲洗并浓缩至干而得到化合物粗品279(0.137g)，为无色玻璃状物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物280的合成
将化合物279粗品(0.33mmol)溶于80％乙酸(7mL)并在40℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶色谱法部分纯化残余物而得到化合物280(0.083g)，为无色玻璃状物。
化合物281的合成
将KOtBu(0.184g，1.56mmol)和MePPh3Br(0.557g，1.56mmol)在THF(6mL)中的混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后加入化合物281(0.083g，0.20mmol)在THF(4mL)中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭并浓缩。通过硅胶色谱法部分纯化残余物而得到化合物281，将其用于下一步反应。
化合物282的合成
通过旋转蒸发浓缩化合物281(0.2mmol)、80％AcOH和MeOH中的混合物。将残余物溶于水并用CH2Cl2(5x5mL)洗涤，然后浓缩。从己烷中沉淀得到化合物282(0.042g，28％，从化合物113计)，为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)364.22；C23H42NO2。
化合物283的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.329g(1.47mmol)NaB(OAc)3H且反应时间为4天，使化合物113(0.25g，0.49mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(0.25mL，2.5mmol)反应得到亚胺中间体(0.225g，77％，白色泡沫)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但反应时间为5小时，使亚胺中间体(0.376mmol)与LiAlH4(1.50mL的1M在Et2O中的溶液，1.50mmol)反应而得到TBS被裂解的醇中间体粗品(0.162g，黄色泡沫)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用20mL 80％AcOH且在环境温度下进行反应，将醇中间体混合物粗品(0.376mmol)转化成酮中间体(0.095g，无色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用0.163g(1.38mmol)KOtBu和0.492g(1.38mmol)MePPh3Br且在猝灭后通过C盐过滤反应混合物，将酮中间体(0.23mmol)转化成烯烃。从Et2O沉淀得到化合物283(0.014g，7％，从化合物113计)，为白色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)397.75；C25H38N2O2。
化合物284的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，使化合物113(0.18g，0.35mmol)与乙醇胺(0.11mL，1.8mmol)反应而得到胺中间体(0.053g，27％，黄色油状物)。使用对化合物279的合成所述的步骤，使胺中间体(0.096mmol)与LiAlH4(0.19mL的1M在THF中的溶液，0.19mmol)反应而得到TBS被裂解的醇中间体粗品(0.040g，无色玻璃状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用6mL 80％乙酸且不纯化残余物，将醇中间体混合物粗品转化成酮中间体，为乙酸盐(0.041g，无色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用酮中间体(0.096mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，但不用CH2Cl2洗涤残余物，将烯烃粗品中转化成乙酸盐。从己烷/CH2Cl2沉淀得到化合物284(0.015g，10％，从化合物113计)，为黄色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)352.12；C21H38NO3。
化合物285的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.20g
Figure BDA0000030268720001551
分子筛，开始与0.395g(1.77mmol)NaB(OAc)3H反应，然后在2天后再加入0.263g(1.18mmol)Na B(OAc)3H且总反应时间为6天，使化合物113(0.30g，0.59mmol)与糠基胺(0.27mL，3.0mmol)反应而得到胺与亚胺中间体的混合物(0.283g，白色泡沫)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但反应时间为5小时，使胺/亚胺中间体混合物(0.48mmol)与LiAlH4(1.44mL的1M在Et2O中的溶液，1.44mmol)而得到大部分TBS被裂解的醇中间体粗品(0.248g，黄色油状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用20mL 80％AcOH，反应在环境温度下进行且在纯化后将残余物溶于THF(6mL)并在环境温度下用2N HCl(2mL)处理过夜，然后浓缩，将醇中间体混合物粗品(0.481mmol)转化成酮中间体，为HCl盐(0.146g，黄色油状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用0.236g(2.00mmol)KOtBu和0.715g(2.00mmol)MePPh3Br，加入DMF(0.5mL)且在猝灭后通过C盐过滤反应混合物，将酮中间体(0.33mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，将烯烃粗品转化成乙酸盐。从Et2O中沉淀得到化合物285(0.013g，14％，从化合物113计)，为浅棕色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)388.16；C24H38NO3。
化合物286的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但不纯化残余物，使化合物113(0.18g，0.35mmol)与N，N-二甲基乙二胺(0.20mL，1.8mmol)反应而得到胺与亚胺中间体的混合物(0.192g，无色油状物)。使用对化合物279的合成所述的步骤，使胺/亚胺中间体混合物(0.33mmol)与LiAlH4(0.99mL的1M在THF中的溶液，0.99mmol)反应而得到醇中间体粗品(0.137g，无色玻璃状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但不纯化醇粗品，将醇中间体混合物粗品转化成酮中间体，为乙酸盐(0.147g，无色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，将酮中间体(0.33mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，但不用CH2Cl2洗涤残余物，将烯烃粗品转化成乙酸盐。从CH2Cl2中沉淀得到化合物286(0.072g，47％，从化合物113计)，为淡黄色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)379.03；C23H43N2O2。
化合物287的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，使化合物113(0.18g，0.35mmol)与2-(1-环己烯基)乙胺(0.25mL，1.8mmol)反应而得到胺中间体(0.165g，77％，黄色油状物)。使用对化合物279的合成所述的步骤，使胺中间体(0.27mmol)与LiAlH4(0.53mL的1M在THF中的溶液，0.53mmol)而得到醇中间体粗品(0.132g，无色玻璃状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用8mL 80％乙酸，将醇中间体混合物粗品转化成酮中间体，为乙酸盐(0.108g，无色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，将酮中间体(0.23mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，但用Et2O(4×5mL)而不是CH2Cl2洗涤残余物，将烯烃粗品转化成乙酸盐。从己烷/CH2Cl2中沉淀得到化合物287(0.051g，31％，从化合物113计)，为白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)416.26；C27H46NO2。
化合物288的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但不纯化残余物，使化合物113(0.18g，0.35mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.23mL，1.8mmol)反应而得到胺中间体(0.205g，无色油状物)。使用对化合物279的合成所述的步骤，使胺中间体(0.33mmol)与LiAlH4(0.66mL的1M在THF中的溶液，0.66mmol)而得到醇中间体粗品(0.150g，无色玻璃状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用8mL 80％乙酸且不纯化残余物，将醇中间体混合物粗品转化成酮中间体，为乙酸盐(0.203g，棕色油状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，将酮中间体(0.33mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，但通过在洗涤后进行硅胶色谱纯化残余物，将烯烃粗品转化成乙酸盐。从Et2O中沉淀得到化合物288(0.108g，64％，从化合物113计)，为灰白色固体：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)421.16；C25H45N2O3。
化合物289的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.125g
Figure BDA0000030268720001571
分子筛，开始与0.329g(1.47mmol)NaB(OAc)3H反应，然后在2天后再加入0.219g(0.982mmol)NaB(OAc)3H且总反应时间为6天，使化合物113(0.25g，0.49mmol)与间-甲苯胺(0.27mL，2.5mmol)反应而得到胺中间体(0.240g，黄色油状物)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但反应时间为5小时，使胺中间体(0.400mmol)与LiAlH4(0.80mL的1M在Et2O中的溶液，0.80mmol)而得到大部分TBS被裂解的醇中间体粗品(0.224g，黄色油状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用20mL 80％AcOH且反应在环境温度下进行，将醇中间体混合物粗品(0.400mmol)转化成酮中间体(0.135g，淡棕色固体)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用0.238g(2.01mmol)KOtBu和0.719g(2.01mmol)MePPh3Br且在猝灭后通过C盐过滤反应混合物，将酮中间体(0.34mmol)转化成烯烃。从CH2Cl2中浓缩得到化合物289(0.095g，49％，从化合物113计)，为黄色泡沫。
化合物290的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.10g
Figure BDA0000030268720001581
分子筛和6mL DCE，开始与0.165g(0.740mmol)NaB(OAc)3H反应，然后在8小时后再加入0.083g(0.37mmol)NaB(OAc)3H且总反应时间为2天，使化合物113(0.197g，0.387mmol)与苄胺(0.21mL，1.9mmol)反应而得到胺中间体(0.171g，73％，无色树胶状)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但使用6mL THF且反应时间为5小时，使胺中间体(0.28mmol)与LiAlH4(0.56mL的1M在THF中的溶液，0.56mmol)而得到TBS被裂解的醇中间体粗品(0.132g，无色树胶)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用在THF(6mL)中的2N HCl(2mL)而不是80％AcOH处理醇且反应在环境温度下进行，将醇中间体混合物粗品(0.281mmol)转化成酮中间体(0.095g，无色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用0.162g(1.44mmol)KOtBu、0.514g(1.44mmol)MePPh3Br和13mL THF且在猝灭后用EtOAc(20mL)和MeOH(10mL)稀释反应混合物并通过C盐过滤，将酮中间体(0.24mmol)转化成烯烃。从ACN中沉淀得到化合物290(0.063g，41％，从化合物113计)，为白色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)382.06；C25H36NO2。
化合物291的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但使用3-氟苄胺进行取代，由化合物95制备化合物291(0.039g)，为黄色固体，产率为23％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)416.21；C26H39FNO2。
化合物292的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但使用吗啉进行取代，由化合物95制备化合物292(0.089g)，为淡粉红色固体，产率为58％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)378.12；C23H40NO3。
化合物293的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但使用3，4-(亚甲二氧基)苯胺进行取代，由化合物95制备化合物293(0.068g)，为白色固体，产率为45％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)428.37；C26H38NO4。
化合物294的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但使用异丁胺进行取代，由化合物95开始制备化合物294(0.111g)，为橙色固体，产率为75％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)364.12；C23H42NO2。
化合物295的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但使用环己胺进行取代，由化合物95开始制备化合物化合物295(0.029g)，为橙色固体，产率为18％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)390.12；C25H42NO2。
化合物296的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但使用N-甲基苯胺进行取代，由化合物95开始制备化合物化合物296(0.040g)，为橙色固体，产率为28％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)397.86；C26H40NO2。
化合物297的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.20g
Figure BDA0000030268720001601
分子筛和7mL DCE，将该混合物搅拌1小时，此后加入NaB(OAc)3H，反应时间为3天且通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，1∶1；EtOAc/MeOH，9∶1)，使化合物95(0.25g，0.49mmol)与3-(氨基乙基)吡啶(0.25mL，2.5mmol)反应而得到胺中间体(0.266g，90％，无色玻璃状物)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但反应时间过夜，使胺中间体(0.44mmol)与LiAlH4(0.98mL的1M在Et2O中的溶液，0.98mmo l)反应而得到醇中间体(0.255g，黄色泡沫)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用20mL 80％AcOH，反应在环境温度下进行4天且通过硅胶色谱法纯化产物残余物(EtOAc/MeOH/H2O/Et3N，9∶1∶0.25∶0.25)，将醇中间体(0.46mmol)转化成酮中间体，为游离胺(0.039g，浅棕色固体)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用0.069g(0.58mmol)KOtBu、0.209g(0.585mmol)MePPh3Br和7mL THF，将该反应体系搅拌1小时，此后加入酮中间体溶液且反应时间为2天，将酮中间体(0.097mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，但不通过色谱法纯化残余物，将烯烃粗品转化成化合物297(0.011g，5％来自INT1703)，为黄色玻璃状物。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)399.16；C25H39N2O2。
化合物298的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.20g
Figure BDA0000030268720001602
分子筛和7mL DCE，将该混合物搅拌1小时，此后加入NaB(OAc)3H，反应时间为3天且通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，3∶2；1∶1)，使化合物95(0.25g，0.49mmol)与糠基胺(0.23mL，2.5mmol)反应而得到胺中间体(0.269g，93％，黄色泡沫)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但反应时间过夜，使胺中间体(0.46mmol)与LiAlH4(0.98mL的1M在Et2O中的溶液，0.98mmol)反应过夜，然后再加入1.96mLLiAlH4溶液(在Et2O中1M，1.96mmol)，此后进一步反应过夜而得到醇中间体(0.228g，白色泡沫)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用20mL 80％AcOH且反应在环境温度下进行3天，将醇中间体(0.46mmol)转化成酮中间体，为乙酸盐(0.229g，黄色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但加入0.2mL DMF，将酮中间体(0.42mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，将烯烃粗品转化成化合物298(0.088g，40％来自化合物95)，为橙色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)388.05；C24H38NO3。
化合物299的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.20g
Figure BDA0000030268720001611
分子筛和7mL DCE，将该混合物搅拌1小时，此后加入NaB(OAc)3H，反应时间为3天且通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc；EtOAc/MeOH/Et3N，9∶1∶0.3)，使化合物95(0.25g，0.49mmol)与乙醇胺(0.15mL，2.5mmol)反应而得到胺中间体(0.274g，定量，黄色泡沫)。使用对化合物279的合成所述的步骤，使胺中间体(0.49mmol)与LiAlH4(0.98mL的1M在Et2O中的溶液，0.98mmol)反应过夜，然后再加入0.98mL LiAlH4溶液(在Et2O中1M，1.96mmol)，此后进一步反应过夜而得到醇中间体(0.224g，无色玻璃状物)。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用20mL 80％AcOH且反应在环境温度下进行3天，将醇中间体(0.44mmol)转化成酮中间体，为乙酸盐(0.216g，无色玻璃状物)。使用对化合物281的合成所述的步骤，但加入0.5mL DMF，将酮中间体(0.44mmol)转化成烯烃粗品。使用对化合物282的合成所述的步骤，但不通过色谱法纯化残余物，将烯烃粗品转化成乙酸盐。从CH2Cl2中浓缩得到化合物299(0.041g，20％来自化合物95)，为黄色固体。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)352.06；C21H38NO3。
化合物300的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.10g
Figure BDA0000030268720001621
分子筛，反应时间为2.5天且通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，8∶2)，使化合物95(0.10g，0.20mmol)与间-甲苯胺(0.10mL，0.93mmol)反应而得到胺中间体(0.091g，77％，淡黄色树胶)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但使用8mL THF，在0℃下加入LiAlH4溶液并将该混合物在0℃下搅拌20分钟，此后在环境温度下搅拌，且反应时间为3.5小时，使胺中间体(0.15mmol)与LiAlH4(0.45mL的1M在THF中的溶液，0.45mmol)反应而得到醇中间体。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用4mL 80％AcOH且反应时间为5小时，将醇中间体(0.15mmol)转化成酮中间体粗品。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用7mL THF和0.5mL DMF且在猝灭后用EtOAc(20mL)和MeOH(5mL)稀释该混合物，然后通过C盐过滤，将酮中间体(0.15mmol)转化成烯烃(0.021g，淡棕色树胶)。使用对化合物282的合成所述的步骤，但不通过色谱法纯化残余物，将烯烃转化成乙酸盐。从ACN/MeOH中沉淀得到化合物300(0.020g，21％，从化合物95计)，为黄色泡沫状。
化合物301的合成
使用对化合物278的合成所述的步骤，但使用0.10g
Figure BDA0000030268720001622
分子筛，反应时间为2.5天且通过硅胶色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc，9∶1)，使化合物95(0.10g，0.20mmol)与吡咯烷(0.10mL，1.2mmol)反应而得到胺中间体(0.090g，82％，澄清树胶)。使用对化合物279的合成所述的步骤，但使用8mL THF，在0℃下加入LiAlH4溶液并将该混合物在0℃下搅拌20分钟，此后在环境温度下搅拌，且反应时间为3.5小时，使胺中间体(0.16mmol)与LiAlH4(0.45mL的1M在THF中的溶液，0.45mmol)反应而得到醇中间体粗品。使用对化合物280的合成所述的步骤，但使用4mL 80％AcOH且反应时间为5小时，将醇中间体(0.16mmol)转化成酮中间体粗品。使用对化合物281的合成所述的步骤，但使用7mL THF和0.5mL DMF且在猝灭后用EtOAc(20mL)和MeOH(5mL)稀释该混合物，然后通过C盐过滤，将酮中间体(0.16mmol)转化成烯烃(0.029g，树胶)。使用对化合物282的合成所述的步骤，但不通过色谱法纯化残余物，将烯烃转化成乙酸盐。从ACN/MeOH中沉淀得到化合物301(0.038g，42％来自INT1703)，为黄白色泡沫。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)362.18；C23H40NO2。
化合物302的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但用N，N-二甲基乙二胺进行取代，由化合物205开始制备化合物302(0.067g)，为橙色固体，产率为39％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)393.03；C24H45N2O2。
化合物303的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但用3，4-(亚甲二氧基)苯胺进行取代，由化合物205开始制备化合物303(0.055g)，为橙色固体，产率为33％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)441.95；C27H40NO4。
化合物的合成304
使用对化合物282的合成所述的步骤，但用环己胺进行取代，由化合物205开始制备化合物304(0.022g)，为淡黄色固体，产率为12％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)404.05；C26H46NO2。
化合物305的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但用3-三氟甲基苯胺进行取代，由化合物205开始制备化合物305(0.096g)，为淡黄色固体，产率为54％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)465.45；C27H38F3NO2。
化合物306的合成
使用对化合物282的合成所述的步骤，但用异丁胺进行取代，由化合物205开始制备化合物化合物306(0.035g)，为白色固体，产率为21％：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)378.08；C24H44NO2。
实施例36
可以按照下列反应方案36制备化合物308-310，即本发明有代表性的化合物。可以使用类似方法生产与化合物308-310相关的任意数目的化合物。可以按照上述实施例24中所述的步骤制备起始化合物217。
反应方案36
Figure BDA0000030268720001641
Figure BDA0000030268720001651
a)吡咯烷，NaB(OAc)3H，
Figure BDA0000030268720001652
MS，DCE；b)LiAlH4，THF；c)80％AcOH，MeOH。
一般来说，对化合物217进行还原氨基化得到化合物307。将还原剂、诸如氢化铝锂用于还原酯保护的羟基而得到化合物305。用80％乙酸处理形成化合物309的乙酸胺盐。
化合物307的合成
将化合物217(0.20g，0.49mmol)、吡咯烷(0.18mL，2.2mmol)和
Figure BDA0000030268720001653
分子筛(0.20g)在DCE(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入NaB(OAc)3H(0.297g，1.33mmol)，用DCE(2mL)冲洗并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用MeOH(3mL)稀释该反应混合物并通过C盐床过滤，用EtOAc(25mL)冲洗。用饱和NaHCO3溶液(10mL)，然后用盐水(2x5mL)洗涤滤液。用无水MgSO4干燥并浓缩至得到化合物307(0.235g，定量)为无色玻璃状物，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
化合物308的合成
向化合物307(0.49mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.88mL的1M在THF中的溶液，0.88mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用Na2SO4·10H2O猝灭并搅拌1小时。过滤该混合物，用EtOAc冲洗并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH，9∶1；EtOAc/MeOH/Et3N，9∶0.75∶0.25)而得到化合物308为白色固体，将其用于下一步反应。
化合物309的合成
通过旋转蒸发浓缩化合物308、80％AcOH(1mL)和MeOH(5mL)的混合物。从CH2Cl2中浓缩得到化合物309(0.168g，79％来自I NT5)，为白色泡沫：LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)375.95；C24H42NO2。
化合物310的合成
使用对化合物309的合成所述的步骤，但用间-甲苯胺进行取代，由化合物217开始制备化合物310(0.20g)，为黄色泡沫，产率69％。LC/MS(直接注入，电雾化+ve，10mM在3∶7的水和MeCN中的NH4OAc)412.01；C27H42NO2。
可以按照上述实施例制备本发明的下列化合物：
化合物25；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-羟乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物29；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物38；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-羟乙基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物45；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物51；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物59；5-(1β-甲基-4β-氨基-2β-羟甲基环己基)-4α-羟基-7a β-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物67；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物68；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚乙基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物77；5-(1β-甲基)-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物78；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物79；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-1，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚，氯化铵盐；
化合物80；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，氯化铵盐；
化合物81；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚乙基八氢茚，氯化铵盐；
化合物88；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-氨基甲基环己基)-4α-羟基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物89；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物100；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物101；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物107；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-氨基乙基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物108；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-氨基乙基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物119；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物120；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物132；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-二氟亚甲基八氢茚；
化合物133；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-二氟亚甲基八氢茚氯化铵盐；
化合物143；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟基甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-二氯亚甲基八氢茚，氯化铵盐；
化合物157；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1β-(丙烯-2-基)八氢茚；
化合物158；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1β-(丙烯-2-基)八氢茚乙酸铵盐；
化合物163；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-羟乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚；
化合物178；5-(1β-甲基-4α，5α-二羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物182；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-二甲氨基丙-1-烯基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物183；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-二甲氨基丙-1-烯基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物184；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(4-氯苯基)乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物185；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-吡啶-3-基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物189；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-乙基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物192；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(4-乙氧基苯基)乙-1-烯-1-基)环己基)-4α-乙酰氧基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物195；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(吡啶-2-基)乙-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物196；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(吡啶-3-基)乙-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物197；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(庚-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物198；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(4-苄氧基丁-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物199；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-二甲氨基丙-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚乙酸铵盐；
化合物200；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(4-氯苯基)乙烯基)环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物201；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(4-羟基丁-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物203；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-羟基丙-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物210；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-(4-氯苯基)丙-2Z-烯-1-基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物211；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-(4-氯苯基)丙-2E-烯-1-基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物212；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(4-二甲氨基丁-1-烯-1-基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物219；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(4-二甲氨基丁-2Z-烯-1-基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物220；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(4-二甲氨基丁-2Z-烯-1-基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物221；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(3-吡啶-3-基丙-2Z-烯-1-基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物222；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(3-吡啶-3-基丙-2E-烯-1-基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物225；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(甲基磺酰基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物227；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(乙酰基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物229；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(乙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物231；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(苄基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物232；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(苄基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物233；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(环丙基甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物235；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(二甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物236；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(二甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物240；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟基甲基环己基)-4α-(甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物241；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟基甲基环己基)-4α-(甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物242；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(胍基)甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚氯化铵盐；
化合物243；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(2-甲基丙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物244；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(2-甲基丙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物245；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，二乙酸铵盐；
化合物246；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(3-硝基苄基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物247；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(胡椒基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物248；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(吡咯-2-基甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物249；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(糠基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物250；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(吡啶-3-基甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物252；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吡咯烷-1-基)甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物253；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吡咯烷-1-基)甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物254；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-羟乙基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物255；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-二甲氨基乙基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物256；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(环己基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物257；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吡啶-3-基甲基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物258；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(糠基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物259；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-氟苯基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物260；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吡啶-3-基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物261；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-甲基苯基)氨基甲基环己基)-4α-羟甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物270；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-(咪唑-1-基)甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物276；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(环戊基)氨基甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物277；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(环戊基)氨基甲基环己基)-4α-氨基甲基-7a β-甲基-1-亚甲基八氢茚，二乙酸铵盐；
化合物282；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-甲基丙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物283；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(吡啶-3-基甲基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物284；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-羟乙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物285；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(糠基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物286；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-二甲氨基乙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物287；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-环己-1-烯-1-基乙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物288；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚乙酸铵盐；
化合物289；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(3-甲基苯基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物290；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(苄基)氨基甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物291；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-氟苄基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物292；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吗啉-4-基)甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物293；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7a β-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物294；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-甲基丙基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物295；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(环己基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物296；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(N-苯基-N-甲氨基)甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物297；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吡啶-3-基甲基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物298；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(糠基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物299；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-羟乙基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物300；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(3-甲基苯基)氨基甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物301；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(吡咯烷-1-基)甲基环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物302；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(2-二甲氨基乙基)氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物303；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物304；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(环己基)氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物305；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(3-三氟甲基苯基)氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物306；5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-(2-甲基丙基)氨基乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物308；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚；
化合物309；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7a β-甲基-1-亚甲基八氢茚，乙酸铵盐；
化合物310；5-(1β-甲基-2β，4β-二羟基环己基)-4α-(2-(3-甲基苯基)氨基乙基)-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚。
可以通过用合适的无机或有机碱或酸处理，将如上述制备的以游离碱或酸形式存在的本发明所有化合物转化成其药物上可接受的盐。可以通过标准技术将上述制备的化合物的盐转化成其游离碱或酸形式。
应用实施例
实施例A
化合物对化学半抗原迟发型超敏反应的TH1小鼠模型中耳水肿的作用
迟发型超敏反应模型为T细胞依赖性反应。所用的化学半抗原类型可以使T细胞反应主要偏向于TH1或TH 2极化。
Figure BDA0000030268720001741
唑酮和二-硝基-氯-苯(DNCB)诱发TH1显性免疫反应。
通过在剃刮腹部外表皮上施用100μL在95％乙醇中3％的
Figure BDA0000030268720001742
唑酮溶液在第0天使小鼠致敏。将第1天重复该步骤。致敏后6天(即在第5天)，通过在右耳双侧局部涂抹25μL溶于95％乙醇中0.8％的
Figure BDA0000030268720001743
唑酮并在左耳侧局部涂抹25μL95％乙醇攻击小鼠。在第6天(攻击后24小时)处死小鼠，取下两侧耳并使用木塞打孔器立即从每侧耳上采集标准组织圆片。从相同的耳区域谨慎取组织样品。立即测定耳圆片组织重量。以5mg/kg的剂量口服给予测试化合物，每天一次，持续7天(第0天-第6天)，在处死前2小时最后一次给药。
另一方面，通过在剃刮腹部外表皮上施用50μL在4：比例的丙酮：橄榄油中1％二-硝基氯苯(DNCB)溶液在第0天使小鼠致敏。在第5天重复该步骤。从开始致敏后11天开始，通过在右耳双侧涂抹25μL溶于4∶1比例的丙酮∶橄榄油中0.5％的DNCB并在左耳局部涂抹25μL载体将小鼠攻击3次(第10，11和12天)。攻击后24小时，如上所述处死小鼠。以10mg/kg的剂量口服给予测试化合物，每天一次，持续5天(第8天-第12天)，在攻击前2小时最后一次剂量给药。
将耳水肿表示为耳重量增加且通过从右耳重量(用化学半抗原攻击)中扣除左耳重量(用载体攻击)进行计算。使用下列等式计算药物对耳水肿的抑制百分比：100-((药物水肿/平均对照水肿)*100)。
可以在本试验中测试本发明的化合物以证实其抑制唑酮和DNCB诱发的皮肤炎症的能力。
实施例B
化合物对异硫氰酸荧光素的迟发型超敏反应的TH 2小鼠模型中耳水肿的作用
通过在剃刮腹部外表皮上施用50μL在1∶1丙酮和邻苯二甲酸二丁酯中0.5％的异硫氰酸荧光素(FITC)溶液在第0天使小鼠致敏。在第7天重复该步骤。致敏后14天(即在第13天)，通过在右耳双侧涂抹25μL溶于1∶1丙酮和邻苯二甲酸二丁酯中0.5％FITC并在左耳局部涂抹25μL1∶1丙酮和邻苯二甲酸二丁酯溶液攻击小鼠。在第14天(攻击后24小时)，处死小鼠，取下两侧耳并使用木塞打孔器立即从每侧耳上采集标准组织圆片。从相同的耳区域谨慎取组织样品。立即测定耳圆片组织重量。在攻击前2小时口服给予测试化合物(5-10mg/kg)或载体，每天一次，持续3天(第11天-第13天)。
将耳水肿表示为耳重量增加且通过从右耳重量(用F I TC攻击)中扣除左耳重量(用载体攻击)进行计算。使用下列等式计算药物对耳水肿的抑制百分比：100-((药物水肿/平均对照水肿)*100)。
在本试验中测试时，证实本发明的化合物在低于20mg/kg的剂量下抑制FITC诱发的皮肤炎症。
实施例C
化合物对小鼠中LPS-诱发的腹膜炎
每天四次对小鼠口服给予药物(5mg/kg)或载体，持续4天，攻击前2小时最后一次给药。在第4天时，通过腹膜内注射用盐水或溶于盐水(4mg/kg)的脂多糖(LPS)攻击小鼠。在攻击后24小时或48小时时，麻醉动物并通过经胸腔进行心脏放血对动物实施安乐死。用含有磷酸缓冲盐水(PBS)的冰冷EDTA灌洗腹腔，腹膜灌洗液经离心并除去上清液。在4℃下将沉淀重新悬浮于PBS中。制备细胞离心涂片器并染色以便手工区分和计数细胞类型。此外，通过CellDyn 3700SC血液分析仪(Abbott Laboratories Inc.)分析重新悬浮的灌洗液中的绝对细胞数量和细胞分化。
在本试验中测试时，证实本发明的化合物在低于20mg/kg的剂量下抑制LPS诱发的腹膜炎症。
实施例D
化合物对小鼠中软骨降解的作用
将该模型用于研究新化合物对通过植入异物产生的自然炎症反应诱发的软骨降解的作用。在该模型中的活性可以为关节炎中活动性的指征。
从CO2致死的大鼠中切下Zyphoid胸骨软骨，用氯己定洗涤并用无菌磷酸缓冲盐水冲洗。用#4不锈钢皮革打孔器从胸骨中取下4cm直径圆片并切下一半。对每半片称重并用预先称重的湿润的无菌棉包裹，然后植入。将一块棉包裹的软骨通过沿背侧中线的1cm切口经皮下植入麻醉雌性CD/1小鼠(6-8周龄)各自的背外侧表面(第0天)。通过在第3-17天口服给药对小鼠给予测试制品。在第18天时，处死小鼠，取出棉和软骨并从棉中分离出软骨。对软骨和棉称重并计算植入物前后重量之差。用1mL缓冲液冲洗棉并制备细胞离心涂片器并染色以便区分和计数细胞类型。此外，通过CellDyn 3700SC血液分析仪(AbbottLaboratoriesInc.)分析重新悬浮的灌洗液中的绝对细胞数量和细胞分化。
在65℃下用木瓜蛋白酶和盐酸半胱氨酸溶液将软骨消化过夜并通过分光光度法检测软骨中剩余的葡糖胺聚糖含量并计算为％GAG/mg降解软骨(相对预先植入软骨重量校准)。
可以在本试验中测试本发明的化合物以证实其抑制软骨降解的能力。
实施例E
化合物对刺激物诱发的小鼠耳水肿的作用
仅通过在其尾部上放置带有持久性标记的标志唯一地鉴定大量小鼠。对小鼠口服给予在100μL45％盐水中的β-环糊精中15mg/kg的测试化合物。用2％氟烷简单麻醉小鼠并将在25μl丙酮中的2μg佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)施用在小鼠左耳内侧和外侧。将丙酮以相同方式施用在小鼠右耳上作为载体对照。对照组动物接受相同处理，但不接受任何测试化合物。3小时后，通过脱颈椎处死小鼠并从耳部切下标准大小的活检组织且称重至1/10mg的最接近值。通过取各左耳与右耳之差且然后通过(((平均Rx/平均刺激))x100)-100计算水肿抑制％分析数据。
可以在本试验中测试本发明的化合物以证实其抑制PMA诱发的皮肤水肿的能力。
实施例F
化合物对细胞因子诱发的白细胞跨内皮迁移的作用
流式小室试验能够在体外分析测试化合物对白细胞与人内皮粘着的作用。使用平行的板式流式小室，以生理速率灌注人血液通过发炎的HUVEC单层。
在35mm包被了2％明胶和5μg/mL纤连蛋白的组织培养皿中制备第3代HUVEC单层。3天后，用25μg的TNF-α将融合单层处理4小时。根据适当保温时间的需要加入测试化合物(10分钟或4小时)。从健康成年人中采集血液，抽入含有肝素钠的Vacutainers并维持在37℃下。在37℃下用不同浓度的测试化合物将血液处理10分钟。然后通过流式小室以10达因/cm2的剪切力将全血灌注2分钟。随后在37℃下用HBSS以10达因/cm2将单层洗涤约6分钟。在洗涤阶段开始时对单层录影。在最后5分钟的洗涤期过程中，每分钟在两个视野内以20X物镜手工计数滚动、粘着和迁移的白细胞。将粘着的白细胞定义为最少固定10秒。将来自每分钟的数据进行平均并定义为针对载体处理的、TNF-α刺激的样品的抑制百分比。将药物制品的功效与通过下列步骤制备的金标准对照样品进行比较：用抗-人E-选择蛋白抗体(10μg/mL)处理HUVEC单层并用大鼠抗-人CD18抗体(20μg/mL)处理血液，两步骤均在37℃下进行10分钟。
在本试验中测试时，证实本发明的化合物以低于20μM的浓度抑制TNF-α诱发的跨内皮迁移。
实施例G
化合物对过敏原-诱发的大鼠肺部炎症的作用
化合物抑制获自致敏动物的灌洗液中的炎症细胞，诸如嗜酸性细胞和中性白细胞蓄积的能力表明了该化合物的抗-哮喘活性。特别地，该模型系统用于评价测试化合物在治疗晚期哮喘反应中的作用，此时肺部炎症和二期支气管狭窄明显且处于变态反应中，尤其是影响了呼吸系统。如下进行本试验。
在第1天通过单一腹膜内注射在1mL无菌盐水(盐水对照组大鼠仅接受无菌盐水)中的与100mg Al(OH)3(铝)吸附的1mg卵清蛋白使雄性Brown Norway大鼠致敏并使致敏直至第21天。每天四次口服给予测试化合物，持续3天，此后进行攻击(第19、20、21天)并在攻击后的第1天(第22天)，在攻击前2小时给予第三次剂量并在攻击后24小时给予第四天的剂量(体积＝300μl/剂量)。在第21天用使用Devillbis喷雾器产生的在盐水中5％卵清蛋白攻击大鼠5分钟。
攻击后48小时，用超剂量的腹膜内递送戊巴比妥钠处死动物并用冷的2x7mL磷酸缓冲盐水灌洗肺。将回收的洗出液放置在冰上。离心支气管肺泡灌洗液并除去上清液。在4℃下将沉淀重新悬浮于磷酸缓冲盐水中。制备细胞离心涂片器并染色以便区分和计数细胞类型。证实本发明的化合物在低于20mg/kg的剂量下抑制过敏原诱发的肺部炎症。
在本试验中测试时，证实本发明的化合物以低于20mg/kg的剂量抑制过敏原诱发的肺部炎症。
实施例H
化合物对过敏原-诱发的小鼠支气管狭窄的作用
Buxco鼠气道超反应性(AHR)模型已经由大量研究人员进行了表征且它们可模拟作为与未致敏动物的相比较而言致敏动物应答气溶胶攻击所表现的重度气道狭窄。Buxco系统使用称作全身体积描记法的技术，其中使用增加的呼吸道阻力与增加的呼气时间/呼吸暂停之间的相关性对呼吸诱发的室压力改变进行定量以计算气道收缩的程度(Penh)。在过敏原致敏和吸入剂气道攻击后，Penh与假拟致敏的假拟攻击的动物相比增加。因此，可以通过对卵清蛋白诱发的AHR的影响确定潜在抗炎药的有效性。
在第1天和第14天通过腹膜内注射含有20μg卵清蛋白和2.25mgAl(OH)3的100μL无菌盐水使雌性Balb/c小鼠致敏。假拟致敏小鼠接受单独100μL无菌盐水。通过连续5天、在攻击前2天(第26和27天)和在卵清蛋白攻击3天时(第28、29和30天，攻击前2小时)口腔管饲给予测试化合物(5mg/kg)。在第28、29和30天时用雾化卵清蛋白(在盐水中5％)将小鼠攻击20分钟。在第31天时，将小鼠置于Buxco系统的全身体积描记室内并将对雾化PBS和乙酰甲胆碱(MCh；0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50mg/mL)攻击的气道反应性测定为Penh。
在本试验中测试时，证实本发明的化合物在低于20mg/kg的剂量下抑制过敏原诱发的气道超反应性。
实施例I
化合物对LPS-诱发的大鼠急性肺部炎症的作用
在攻击前4天，每天四次通过口服对大鼠给药(1-20mg/kg)或给予载体。在第4天时，用盐水或溶于盐水的LPS(2mg/kg)通过气管内装置攻击大鼠。在攻击后3小时通过腹膜内给予超剂量的戊巴比妥钠处死动物并用14mL磷酸缓冲盐水(PBS)灌洗肺。以300g将肺洗出液离心3分钟并除去上清液。在4℃下，根据沉淀大小和白细胞总数的不同将沉淀重新悬浮于1-3mL PBS中。在4℃下将含有约240,000个细胞的体积的最终细胞混悬液加入到适当体积的PBS中以得到220μL最终体积和1x106个细胞/mL的终浓度(最终细胞离心涂片器混悬液)。将100μL样品(100,000个细胞)上细胞离心涂片器离心机并以55g旋转4分钟。对每份灌洗液样品准备两个载波片并固定且用DifQuik染色。此外，通过CellDyn 3700SC血液分析仪(Abbott LaboratoriesInc.)分析重新悬浮的洗出液的绝对细胞数量和细胞分化。
在本试验中测试时，证实本发明的化合物在低于20mg/kg的剂量下抑制LPS诱发的肺部炎症。
实施例J
化合物对LPS诱发的小鼠急性肺部炎症的作用
在攻击前4天，每天四次通过口服对小鼠给药(1-20mg/kg)或给予载体。在第4天时，用盐水或溶于盐水的LPS(0.15mg/kg)通过气管内装置攻击小鼠。在攻击后6小时通过腹膜内给予超剂量的戊巴比妥钠处死动物。在胸廓切开术后，用3x0.75mL PBS灌洗肺。离心支气管肺泡灌洗液并除去上清液。在4℃下，将沉淀重新悬浮于PBS中。准备细胞离心涂片器并染色用于细胞类型的分化和计数。此外，通过CellDyn 3700SC血液分析仪(Abbott Laboratories Inc.)分析重新悬浮的洗出液的绝对细胞数量和细胞分化。
可以在本试验中测试以证明本发明的化合物表现出其抑制PLS诱发的肺部炎症的能力。
实施例K
化合物对前列腺素E2合成的作用
前列腺素E2(PGE2)是花生四烯酸(AA)代谢的主要产物。同大部分类二十烷酸一样，它不存在于预先形成的细胞储存器中。PGE2合成受环加氧酶-2(COX-2)催化，该酶是一种被炎性刺激物、细胞因子和促细胞分裂剂增量调节的可诱导酶。COX-2增量调节导致PGE 2产生增加。已经在慢性炎症疾病，诸如类风湿性关节炎和哮喘中报导了PGE2浓度升高。抑制COX-2和PGE2合成可能是未来治疗炎性关节病的主要目标。
使人脐静脉内皮细胞(HUVEC-C)在有内皮生长培养基(EGM-2)存在下在明胶包被的平板中生长至融合。用含有2％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基取代EGM-2用于本试验。将HUVEC-Cs与测试化合物一起保温1小时，此后用IL-1β刺激24小时。加入外源性AA15分钟并通过竞争性酶免疫测定法(EIA)测定细胞培养物上清液中PGE2的浓度。
将化合物以20mM浓度溶于DMSO并在本试验中以5和1μM与0.05％终浓度DMSO进行测试。将样品一式三份进行测试。在每次实验中包括的对照组为：未处理的细胞；IL-1β处理的细胞；NS-398/IL-1β处理的细胞；和已知浓度的PGE 2的标准曲线。NS-398为COX-2活性的选择性抑制剂。用log-logit曲线拟合软件计算PGE 2浓度并在标准曲线上对PGE2浓度绘图。
如下计算抑制百分比：％I＝100-[PGE2]C/[PGE2]Cox100，其中[PGE2]C为PGE2在化合物/IL-1β处理的样品中的浓度且[PGE2]Co为PGE2在IL-1β处理的样品中的浓度。
证实本发明的化合物在低于10uM的浓度下抑制PGE 2合成。
*****
将本说明书中涉及和/或申请数据表中所列的所有上述美国专利、美国专利申请公开文献和非专利公开文献的全部内容引入本文作为参考。
从上述描述中可以理解，尽管已经为解释目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不脱离本发明实质和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明并不限于此，而由待批权利要求限定。

Claims (21)

1.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的通式(I)的化合物或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物：
Figure FDA0000030268710000011
其中：
A、C或D环独立地为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的；
C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被如下取代基中的两个取代，所述的取代基独立地选自：氢、烷基、-R8-OR7或-R8-N(R7)2，条件是C4不被两个甲基取代；
C9和C14各自独立地被氢、烷基、-R8-OR7或-R8-N(R7)2取代；
R1为-OR7或-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
2.权利要求1所述的化合物，具有如下通式(Ia)：
Figure FDA0000030268710000021
其中：
A、C或D环独立为完全饱和或部分饱和的；
C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被两个氢取代；
C9和C14各自独立地被氢取代；
R1为-OR7或-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
3.权利要求2所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
4.权利要求3所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基＝和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
5.权利要求4所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为-R8-OR7；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基；
R6为氢；
R7各自独立地选自氢、烷基、取代的芳基或任选取代的芳烷基组成的组；且
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组。
6.权利要求5所述的化合物，其为：
5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-(2-羟乙基)环己基)-4α-羟基-7aβ-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚。
7.权利要求4所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为-R10-N(R7)2；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
8.权利要求7所述的化合物，选自下列化合物组成的组：
5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-1，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚，氯化铵盐；
5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1β-(丙烯-2-基)八氢茚；
5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨基甲基-7aβ-甲基-1β-(丙烯-2-基)八氢茚，乙酸铵盐。
9.权利要求3所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R10-N(R7)2；
R3选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
10.权利要求9所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R10-N(R7)2；
R3为-R8-OR7；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
11.权利要求9所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R10-N(R7)2；
R3为-R10-N(R7)2；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C 14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
12.权利要求2所述的化合物，其中：
R1为-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
13.权利要求4所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)或-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
14.权利要求3所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2选自下列基团组成的组：-R8-OC(O)R9、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R3为-R8-OR7或-R8-OC(O)R9；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
15.权利要求4所述的化合物，其中：
R1为-OR7；
R2为-R8-OR7；
R3为杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
16.药物组合物，包括药物可接受的赋形剂和作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的权利要求(I)的化合物或分离或混合物形式的其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物：
Figure FDA0000030268710000111
其中：
A、C或D环独立地为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的；
C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被如下取代基中的两个取代，所述的取代基独立地选自：氢、烷基、-R8-OR7或-R8-N(R7)2，条件是C4不被两个甲基取代；
C9和C14各自独立地被氢、烷基、-R8-OR7或-R8-N(R7)2取代；
R1为-OR7或-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中通式(I)的化合物为通式(Ia)的化合物：
Figure FDA0000030268710000121
其中：
A、C或D环独立地为完全饱和或部分饱和的；
C1、C4、C11、C12、C15和C16各自独立地被两个氢取代；
C9和C14各自独立地被氢取代；
R1为-OR7或-N(R7)2；
R2和R3各自独立地选自下列基团组成的组：-R8-OR7、-R8-OC(O)R9、-R10-N(R7)2、-R10-N(R9)C(O)R9、-R10-N(R9)S(O)tR9(其中t为1或2)、-R10-N(R9)C(NR9)N(R9)2、烷基、链烯基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基链烯基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、烷基、链烯基或炔基；
或R4a为氢、烷基、链烯基或炔基且R4b为与C16上的碳连接的直接的键；
R5为烷基或R5为与C14上的碳连接的直接的键；
R6为氢、-R8-OR7或-R8-N(R7)2；
R7各自独立地选自下列基团组成的组：氢、-R10-OR9、-R10-N(R9)2、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
R8各自独立地选自直接的键、直链或支链亚烷基链和直链或支链亚链烯基链组成的组；
R9各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基组成的组；且
R10各自独立地选自直链或支链亚烷基和直链或支链亚链烯基链组成的组。
18.用于治疗哺乳动物炎性病症或疾病的作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的根据权利要求1-15任意一项的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
19.权利要求18所述的化合物，其中所述的炎性病症或疾病选自下列疾病组成的组：关节炎、大脑炎症、炎性肠病、肠易激综合征、缺血-再灌注损伤、结节病、牛皮癣、组织/器官移植、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、I型青少年糖尿病、脉管炎、动脉粥样硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特应性皮炎、哮喘、变态反应、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病。
20.作为单一立体异构体、立体异构体混合物或作为立体异构体的外消旋混合物的根据权利要求1-15任意一项的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物用于制备治疗哺乳动物炎性病症或疾病的药物的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中所述的炎性病症或疾病选自下列疾病组成的组：关节炎、大脑炎症、炎性肠病、肠易激综合征、缺血-再灌注损伤、结节病、牛皮癣、组织/器官移植、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、I型青少年糖尿病、脉管炎、动脉粥样硬化、心肌病、自身免疫性心肌炎、特应性皮炎、哮喘、变态反应、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病。
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