CN101921205B - 阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法，该法为：将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，干燥所得固体。本发明利用阿戈美拉汀在热的酰胺与水混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水混合溶剂中缓慢重结晶析出，可以稳定的得到高纯度的I晶型。该法具有单一晶型纯度高达99％以上，操作简单，重现性好，适于工业化大生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿戈美拉汀晶型的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺，化学结构式如下(1)所示。商品名为valdoxan。
阿戈美拉汀(agomelatine)是法国施维雅公司首个研制，于2009年在德国、英国等上市，用于治疗抑郁症。其具有双重作用机制，其一方面是褪黑激素12(MT1MT2)受体激动剂，另一方面，其又是五羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。专利EP0447285中公布阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药的等的用途。
鉴于这种化合物的药用价值，以极佳的纯度获得这种化合物，并且合成工艺稳定，重现性好，适合工业化大生产是很重要的。
目前，阿戈美拉汀I晶型已由Tinant等人(Actacryst，1994，c50，907-910)进行了详细的描述。中国专利申请号CN 200910228683.5记载了阿戈美拉汀I型晶体的制备方法。它是将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。CN200910245029.5是将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15-45分钟，过滤，干燥。
CN 200910228683、CN200910245029都是利用阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂，不溶于水的性质，先将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中，然后滴加入大量的水中，使亲水性有机溶剂瞬间被大量水稀释，很快析出阿戈美拉汀结晶。但发明人在研究中发现，使用 CN 200910228683或CN200910245029中的方法，不能得到高纯度的I晶型，且重现性差。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有制备阿戈美拉汀Ⅰ晶型的方法重现性差、不适合工业化生产等问题，提供一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法。该法具有单一晶型纯度高达99％以上、操作简单、重现性好、适于工业化大生产等优点，而且与现有技术相比，产生的废液少，利于环保。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种制备式I化合物阿戈美拉汀I晶型的方法，
将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得固体。
本法所得的阿戈美拉汀I晶型是使用bruker D8 focus衍射仪测得的，并以晶面间距d、布拉格角(Bragg’s角)2θ、相对强度(表示相对于最强线的百分比)进行表达的X-射线粉末衍射图：(具体的图谱详见图1)
| 30.16 | 2.961 | 4.5 |
| 31.40 | 2.846 | 4.2 |
| 32.01 | 2.794 | 6.5 |
本发明中的酰胺优选选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺或N-甲基甲酰胺中的一种或几种，最优选的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺。
发明人在试验过程中发现酰胺与水混合溶剂中水的比例小于1/4时，阿戈美拉汀不易析出结晶，而当水的比例大于3/4时，析出结晶多为阿戈美拉汀混晶。当酰胺与水按比例混合后形成的结晶溶液的用量，与阿戈美拉汀的用量相比，当小于2ml/克时，阿戈美拉汀加热不易溶解，当大于6ml/克时，阿戈美拉汀I晶形收率较低。
本发明中，酰胺与水的混合溶剂中，酰胺与水的体积比为3∶1～1∶3，优选为3∶2～2∶3。酰胺与水按比例混合后形成的混合溶剂的用量，与阿戈美拉汀的用量相比，为每克阿戈美拉汀用2-6ml，优选2.5～4.5ml。
具体制备方法中，向阿戈美拉汀中加入混合溶剂后，加热使其溶解(温度一般在40℃以上，至阿戈美拉汀溶解为止)。在降温之前还可以对阿戈美拉汀溶液(即溶解了阿戈美拉汀的溶液)进行过滤。对过滤后的滤液或未经过滤的阿戈美拉汀溶液降温至10℃以下进行结晶，优选降至-5～10℃。降温方法可采用多种手段，如冰盐浴降温、冰箱降温等。降温析出结晶的时间一般在0.5～5小时。结晶后先进行抽滤，再干燥所得固体。
发明人在样品的干燥过程中发现，当干燥温度大于55℃时，会发生晶形转变。本发明抽滤后的干燥步骤优选采用真空干燥的方式，其中真空干燥的温度为30～55℃，优选35～50℃，进一步优选为40～50℃。
发明人发现利用CN200910228683、CN200910245029公布的结晶原理，即先将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性试剂如酰胺，再滴入一定温度的水中，此法由于溶液性质变化剧烈，结晶析出快速，得到结晶物为II晶型占多数的混晶，且重现性差。而本发明是利用阿戈美拉汀在热的酰胺与水混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水混合溶剂中缓慢重结晶析出，可以稳定的得到高纯度的I晶型。
发明人重复了CN 200910228683中实施例8所述的方法，将2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml二甲基甲酰胺中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的400ml、60℃蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为II晶型，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业 化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要5ml的二甲基甲酰胺和400ml的水做溶剂，产生的废液较多，不利环保。重复实施例8的方法所得产品的DSC图见图3、X-射线粉末衍射图谱见图4。
发明人还重复了CN 200910228683中实施例1所述的方法，将2g阿戈美拉汀粗品加入到10ml无水乙醇中溶解，过滤，滤液于室温下，缓慢滴入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为混晶，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要10ml的乙醇和200ml的水做溶剂，需要的有机溶剂较多且产生的废液较多，不利环保。重复实施例1的方法所得产品的DSC图见图5、X-射线粉末衍射图谱见图6。
发明人还重复了CN200910245029中实施例1所述的方法，将2g阿戈美拉汀粗品溶入10mlDMF中，过滤，滤液于室温下，加入25℃、300ml快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为混晶，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要10ml的DMF和300ml的水做溶剂，需要的有机溶剂较多且产生的废液较多，不利环保。重复实施例1的方法所得产品的DSC图见图9。
本发明利用阿戈美拉汀在热的酰胺与水混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水混合溶剂中缓慢重结晶析出，可以稳定的得到高纯度的I晶型。该法具有单一晶型纯度高达99％以上，操作简单，重现性好，适于工业化大生产等优点。
附图说明
图1为阿戈美拉汀I型晶体DSC图。
图2为阿戈美拉汀I型晶体X-射线粉末衍射图谱。
图3为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀II晶型DSC图。
图4为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀II晶型X-射线粉末衍射图谱。
图5为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀多晶型DSC图。
图6为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀多晶型X-射线粉末衍射图谱。
图7为用CN 200910228683方法制备的阿戈美拉汀多晶型DSC图。
图8为用CN 200910228683方法制备阿戈美拉汀多晶型X-射线粉末衍射图谱。
图9为用CN200910245029方法制备的阿戈美拉汀多晶型DSC图
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
阿戈美拉汀粗品的制备方法，参考中国专利申请号CN 200810020827.3中的制备方法。
实施例1：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入2ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与3ml水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰浴降温至0℃，析出固体。0.5小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于30℃真空干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品1.8g，收率为90％纯度为99.2％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例2：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入3ml的N，N-二甲基乙酰胺和2ml的水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液缓慢冰浴降温至10℃，析出固体。3小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于50℃真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品1.85g，收率为92.5％，纯度为99.7％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例3：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入3mL的N，N-二甲基甲酰胺和3mL的水组成的混合溶剂，加热溶解，后抽滤滤去不溶物，滤液冰浴降温至5℃，析出固体。2小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40℃真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品1.78g，收率为89％，纯度为99.5％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例4：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入4ml的DMF和5mL的水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰浴降温至5℃，逐渐析出固体。5小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40℃真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品1.81g，收率为90.5％，纯度为99.5％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例5：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入4mL的甲基甲酰胺和5mL的水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰浴降温至5℃，析出固体。3小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40℃真空条件下干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品1.8g，收率为90％纯度为99.2％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例6：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将2克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入4mL的甲酰胺和5mL的水组成的混合溶剂，加热溶解，滤去不溶物，滤液冰盐浴降温至-5℃，析出固体。3小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40℃真空条件下干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品1.8g，收率为90％纯度为99.2％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例7：N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺的I晶型
将50克的阿戈美拉汀样品加入烧瓶，随后加入100mL的N，N-二甲基乙酰胺和125mL的水组成的混合溶剂，加热溶解，后抽滤滤去不溶物，滤液冰浴降温至5℃，析出固体。1.5小时后抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，于40℃真空条件干燥12小时，得阿戈美拉汀Ⅰ晶型样品45.8g，收率为91.6％，纯度为99.6％。其DSC图谱见图1、X-射线粉末衍射图谱见图2。
对比例1：(使用CN 200910228683方法)
将2克的阿戈美拉汀样品加入4ml二甲基甲酰胺溶解，过滤，滤液缓慢滴入室温5ml蒸馏水中，滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为II晶型占多数的混晶，而非I晶型。DSC图见图7、X-射线粉末衍射图谱见图8。
对比例2：(使用CN 200910228683方法)
将2克的阿戈美拉汀样品加入4ml二甲基甲酰胺溶解，过滤，滤液缓慢滴入5ml 60℃的蒸馏水中，滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，不能析出阿戈美拉汀晶型。
对比例3：(使用CN 200910228683方法)
将2g阿戈美拉汀粗品加入到5ML二甲基甲酰胺中溶解，过滤，滤液缓慢滴入搅拌的400ml、60℃蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为II晶型，而非申请文件中所述的I晶型。该法重现性差，不适合工业化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要5ml的二甲基甲酰胺和400ml的水做溶剂，产生的废液较多，不利环保。所得产品的DSC图见图3、X-射线粉末衍射图谱见图4。
对比例4：(使用CN 200910228683方法)
将2g阿戈美拉汀粗品加入到10ML无水乙醇中溶解，过滤，滤液于室温下，缓慢滴入搅拌的200ml蒸馏水中。滴加完毕，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥10h，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为混晶，而非申请文件中所述的I 晶型。该法重现性差，不适合工业化大生产需要，且精制2g的阿戈美拉汀粗品需要10ml的乙醇和200ml的水做溶剂，需要的有机溶剂较多且产生的废液较多，不利环保。所得产品的DSC图见图5、X-射线粉末衍射图谱见图6。
对比例5：(使用CN200910245029方法)
将2g阿戈美拉汀粗品溶入10mlDMF中，过滤，滤液于室温下，倒入25℃、300ml快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥，得到的产物经DSC、X-射线粉末衍射确认为混晶，所得产品的DSC图见图9。
Claims (10)
1.一种制备式I化合物阿戈美拉汀I晶型的方法，
其特征在于将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，干燥所得固体；其中所述酰胺与水的混合溶剂中，酰胺与水的体积比为3:1～1:3；所述酰胺选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺或N-甲基甲酰胺中的一种或几种；该法所得的阿戈美拉汀I晶型具有使用衍射仪测得的，并以晶面间距d、布拉格角2θ、相对强度进行表达的X-射线粉末衍射图：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰胺为N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰胺与水的混合溶剂中，酰胺与水的体积比为3:2～2:3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酰胺与水的混合溶剂的用量，与阿戈美拉汀的用量相比，为每克阿戈美拉汀用2～6ml。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述酰胺与水的混合溶剂的用量，与阿戈美拉汀的用量相比，为每克阿戈美拉汀用2.5～4.5ml。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在降温之前对阿戈美拉汀溶液进行过滤。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于所述降温为将温度降至-5～10℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述干燥为真空干燥。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述真空干燥的温度为30～55℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述真空干燥的温度为40～50℃。
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