CN101784285B - 用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物 - Google Patents
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Abstract
根据本发明，可以提供含有VAP-1抑制剂作为活性组分的组合物，其对于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病有效。此外，根据本发明，可以提供抑制与低氧或局部缺血有关的病理性血管生成的血管生成抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物和血管生成抑制剂。
背景技术
血管粘附蛋白-1(此后缩写为VAP-1)是丰富存在于人血浆中的胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，SSAO)，其在炎症损伤中表现为血管内皮和血管平滑肌内的表达显著增加。尽管VAP-1的生理作用直至最近仍未被阐明，但VAP-1基因已在1998年得以克隆，并且VAP-1据称是一种膜蛋白，其在炎症细胞因子的表达控制下作为粘附分子控制淋巴细胞和NK细胞的旋转(rolling)和迁移(migration)。尽管对作为底物的胺并不清楚，但认为是活体的任何部分都产生的甲胺。另外已知，因分子内胺氧化酶活性而产生的过氧化氢和醛对于粘附活性来说是重要的因素。
另外，据记载具有特定结构的噻唑衍生物是VAP-1抑制剂，用于预防或治疗VAP-1相关疾病例如斑状水肿，血管渗透性过高疾病等(专利文献1-4)。虽然VAP-1抑制剂已知适用于VAP-1相关疾病，但其对于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病有用并不为人们所知。
专利文献1：WO2004/067521
专利文献2：WO2004/087138
专利文献3：WO2006/011631
专利文献4：WO2006/028269
发明内容
本发明提供一种VAP-1抑制剂的新用途，例如，目的在于提供一种对于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病有效的组合物和对于血管生成抑制有效的组合物。此外，目的在于提供一种治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的方法，一种抑制血管生成的方法等。
本发明人进行了悉心研究，发现VAP-1抑制剂对于治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病和抑制血管生成有效，由此完成了本发明。
因此，本发明提供以下：
[1]、一种用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物，含有VAP-1抑制剂作为活性组分。
[2]、[1]中所述的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是下式(I)表示的化合物或其衍生物，或其药学可接受盐，
R1-NH-X-Y-Z (I)
其中
R1是酰基；
X是由任选取代的噻唑衍生的二价残基；
Y是式：Y1-Y2-Y3
其中Y1是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基，低级亚链炔基，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-CO-或-(CH2)n-SO2-(其中n是0至6的整数)；
Y2是化学键，-O-，-NH-，-CO-或-SO2-；
Y3是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基或低级亚链炔基，条件是当Y1是-(CH2)n-O-时，则Y2不是-O-，-NH-或-SO2-，当Y1是-(CH2)n-NH-时，则Y2不是-O-或-NH-，当Y1是-(CH2)n-CO-时，则Y2不是-CO-，当Y1是-(CH2)n-SO2-时，则Y2不是-O-或-SO2-(其中n定义如上)；
Z是式：
其中R2是式-A-B-D-E
其中
A是化学键，低级亚烷基，-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氢，低级烷基或酰基；
B是化学键，低级亚烷基，-CO-或-O-；
D是化学键，低级亚烷基，-NR2b-或-CH2NH-，其中R2b是氢，低级烷基，烷氧基羰基或酰基；和
E是任选取代的氨基，-N＝CH2，
其中
Q是-S-或-NH-；
R3是氢，低级烷基，低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢，-NH2或低级烷基。
[3]、[2]所述的组合物，其中，在式(I)中，Z为式(II)：
其中
R2为下式：
其中G是化学键，-NHCOCH2-或低级亚烷基；R4是氢，-NH2或低级烷基；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
[4]、[3]所述的组合物，其中，在式(II)中，R2为下式：
其中G是化学键，-NHCOCH2-或低级亚烷基，R4是氢，-NH2或低级烷基；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
[5]、[4]所述的组合物，其中，在式(I)中，R2为下式(III)：
J-L-M(III)
其中
J为-NR2a-，-NR2a-CO-，-(CH2)n-或-(CH2)nCO-，其中R2a是氢，低级烷基，或酰基；n是0至6的整数；
L是-NR2b-，其中R2b是氢，低级烷基，烷氧基羰基或酰基；和
M是任选取代的氨基。
[6]、[5]所述的组合物，其中，在式(III)中，J-L-M为-CO-NH-NH2，-CH2-CO-NH-NH2，-CH2-CO-NH-NH-CH3，-CH2-CO-N(CH3)-NH2，-CH2-CO-NH-NH-C2H5，-CH2-CO-NH-N(CH3)2，-(CH2)2-CO-NH-NH2，-NH-CO-NH-NH2，-NH-NH2，-CH2-NH-NH2，-(CH2)2-NH-NH2或-(CH2)3-NH-NH2。
[7]、[2][6]中任一的组合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由被甲基磺酰基苄基任选取代的噻唑衍生的二价残基。
[8]、[1]所述的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
或其衍生物；
或其药学可接受盐。
[9]、[1]所述的组合物，其中上述VAP-1抑制剂为N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或其衍生物；
或其药学可接受盐。
[10]、[1][9]中任一的组合物，其中上述眼科疾病是缺血性视网膜病或缺血性视神经病。
[11]、[1][9]中任一的组合物，其中上述眼科疾病是早产儿视网膜病，增生性糖尿病性视网膜病，息肉状脉络膜血管病，视网膜血管瘤状增生，视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，渗出性视网膜病，家族性渗出性玻璃体视网膜病，无脉病(Takayasu病)，伊耳斯氏病，抗磷脂综合征，白血病视网膜病，高粘血综合征，巨球蛋白血症，干扰素性视网膜病，高血压性视网膜病，辐射性视网膜病或角膜上皮干细胞缺乏症。
[12]、[11]的组合物，其中上述眼科疾病是早产儿视网膜病。
[13]、VAP-1抑制剂用于制备治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的药物的用途。
[14]、一种治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的方法，包括给需要治疗的对象施用足以治疗该对象的所述疾病量的VAP-1抑制剂的步骤。
[15]、一种商用包装，其包括上述[1][12]任一所述的组合物，以及说明该组合物可以或应当用于治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的书面材料。
[16]、一种血管生成抑制剂组合物，其中含有VAP-1抑制剂作为活性组分。
[17]、[16]的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是下式(I)表示的化合物，或其衍生物，或其药学可接受盐，
R1-NH-X-Y-Z (I)
其中
R1是酰基；
X是由任选取代的噻唑衍生的二价残基；
Y为式：Y1-Y2-Y3
其中Y1是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基，低级亚链炔基，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-CO-或-(CH2)n-SO2-(其中n是0至6的整数)；
Y2是化学键，-O-，-NH-，-CO-或-SO2-；
Y3是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基或低级亚链炔基，条件是当Y1是-(CH2)n-O-时，则Y2不是-O-，-NH-或-SO2-，当Y1是-(CH2)n-NH-时，则Y2不是-O-或-NH-，当Y1是-(CH2)n-CO-时，则Y2不是-CO-，当Y1是-(CH2)n-SO2-时，则Y2不是-O-和-SO2-(其中n定义如上)；
Z为式：
其中R2为式：-A-B-D-E
其中
A是化学键，低级亚烷基，-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氢，低级烷基或酰基；
B是化学键，低级亚烷基，-CO-或-O-；
D是化学键，低级亚烷基，-NR2b-或-CH2NH-，其中R2b是氢，低级烷基，烷氧基羰基或酰基；和
E是任选取代的氨基，-N＝CH2，
其中
Q是-S-或-NH-；
R3是氢，低级烷基，低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢，-NH2或低级烷基。
[18]、[17]的组合物，其中，在式(I)中，Z为式(II)：
其中
R2为式：
其中G是化学键，-NHCOCH2-或低级亚烷基；R4是氢，-NH2或低级烷基；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
[19]、[18]的组合物，其中，在式(II)中，R2为式：
其中G是化学键，-NHCOCH2-或低级亚烷基，R4是氢，-NH2或低级烷基；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
[20]、[19]的组合物，其中，在式(I)中，R2是下式(III)：
J-L-M(III)
其中
J为-NR2a-，-NR2a-CO-，-(CH2)n-或-(CH2)nCO-，其中R2a是氢，低级烷基或酰基；n是0至6的整数；
L是-NR2b-，其中R2b是氢，低级烷基，烷氧基羰基或酰基；和
M是任选取代的氨基。
[21]、[20]的组合物，其中，在式(III)中，J-L-M为
-CO-NH-NH2，-CH2-CO-NH-NH2，-CH2-CO-NH-NH-CH3，-CH2-CO-N(CH3)-NH2，-CH2-CO-NH-NH-C2H5，-CH2-CO-NH-N(CH3)2，-(CH2)2-CO-NH-NH2，-NH-CO-NH-NH2，-NH-NH2，-CH2-NH-NH2，-(CH2)2-NH-NH2或-(CH2)3-NH-NH2。
[22]、[17][21]任一的组合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由被甲基磺酰基苄基任选取代的噻唑衍生的二价残基。
[23]、[16]的组合物，其中上述VAP-1抑制剂为N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
或其衍生物；
或其药学可接受盐。
[24]、[16]的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或其衍生物；
或其药学可接受盐。
[25]、[16][24]任一的组合物，其中所述血管为眼部血管。
[26]、VAP-1抑制剂用于制备抑制血管生成的药物的用途。
[27]、一种抑制血管生成的方法，其中包括给需要治疗的对象施用足以抑制该对象的血管生成量的VAP-1抑制剂的步骤。
[28]、一种商用包装，其包括上述[16][25]任一所述的组合物，和说明该组合物可以或应当用于治疗需要抑制血管生成的疾病的书面材料。
本发明的含有VAP-1抑制剂作为活性组分的组合物可以用于预防或治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病。本发明含有VAP-1抑制剂作为活性组分的血管生成抑制剂组合物可以抑制病理性血管生成。
具体实施方式
本发明提供用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物，其含有VAP-1(血管粘附蛋白-1)抑制剂作为活性组分。
本发明中低氧症是指生物组织内氧缺乏的状况，局部缺血是指由于例如血管内腔狭窄或完全阻塞引起的供血不足的状况。
本发明中与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的实例包括缺血性视网膜病，缺血性视神经病等。
此外，本发明中与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的实例包括早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病，视网膜血管瘤状增生，视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，渗出性视网膜病，家族性渗出性玻璃体视网膜病，无脉病(Takayasu病)，伊耳斯氏病，抗磷脂综合征，白血病视网膜病，高粘血综合征，巨球蛋白血症，干扰素性视网膜病，高血压性视网膜病，辐射性视网膜病或角膜上皮干细胞缺乏症等，特别是早产儿视网膜病。
糖尿病性视网膜病分为非增生型糖尿病性视网膜病和增生型糖尿病性视网膜病，并且已知非增生型和增生型在表达机理上不同。非增生型的没有新血管，是由新陈代谢障碍或炎症引起的，并且伴随视网膜内出血、白斑、斑状水肿等。另一方面，增生型的是由局部缺血引起的，并且伴随新血管、玻璃体出血等。所以，增生型糖尿病性视网膜病也可以列为本发明中的与低氧或局部缺血有关的眼科疾病。
此外，本发明提供一种血管生成抑制剂组合物。本发明的血管生成抑制剂组合物含有VAP-1抑制剂作为活性组分。血管生成作为生理现象在生长、发育、卵泡形成、创伤愈合、妊娠等过程中出现。另一方面，在疾病状况下，例如炎症、实体瘤的生长、糖尿病性视网膜病等中也观察到血管生成。本发明的血管生成抑制剂组合物抑制疾病状况下的血管生成。特别是，它抑制低氧或局部缺血状态产生的血管生成。本发明的血管生成抑制剂组合物抑制眼部血管，优选视网膜血管的血管生成。
作为本发明组合物的活性成分的VAP-1抑制剂实例包括下式(I)所示的化合物，其衍生物，和其药学可接受盐。
式(I)：
R1-NH-X-Y-Z (I)
其中
R1是酰基；
X是任选取代的噻唑衍生的二价残基；
Y为式：Y1-Y2-Y3
其中Y1是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基，低级亚链炔基，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-CO-或-(CH2)n-SO2-(其中n是0至6的整数)；
Y2是化学键，-O-，-NH-，-CO-或-SO2-；
Y3是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基或低级亚链炔基，条件是当Y1是-(CH2)n-O-，则Y2不是-O-，-NH-或-SO2-，当Y1是-(CH2)n-NH-时，则Y2不是-O-或-NH-，当Y1是-(CH2)n-CO-时，则Y2不是-CO-，当Y1是-(CH2)n-SO2-时，则Y2不是-O-和-SO2-(其中n定义如上)；
Z为式：
其中R2为式：-A-B-D-E
其中
A是化学键，低级亚烷基，-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氢，低级烷基或酰基；
B是化学键，低级亚烷基，-CO-或-O-；
D是化学键，低级亚烷基，-NR2b-或-CH2NH-，其中R2b是氢，低级烷基，烷氧基羰基或酰基；
E是任选取代的氨基，-N＝CH2，
其中Q是-S-或-NH-；R3是氢，低级烷基，低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢，-NH2或低级烷基。
本发明在说明书的上下文中所用的术语详细解释如下。
术语“低级”是用于表示具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的基团，除非另外说明。
“低级烷基”的实例包括具有1-6个碳数的直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基和己基)等。其中，更优选C1-C4烷基。
“低级亚烷基”的实例包括具有1-6个碳数的直链或支链亚烷基(例如，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，亚丙基，偏亚乙基和偏亚丙基)等。其中，更优选C1-C4亚烷基。
“低级亚链烯基”的实例包括具有2-6个碳数的直链或支链亚链烯基(例如，亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，1，3-亚丁二烯基，1-甲基-1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚戊烯基，2-亚戊烯基，3-亚戊烯基，4-亚戊烯基，1，3-亚戊二烯基，2-戊烯-4-亚基，3，3-二甲基-1-亚丙烯基，2-乙基-1-亚丙烯基，1-亚己烯基，2-亚己烯基，3-亚己烯基，4-亚己烯基，5-亚己烯基，1，3-亚己二烯基，1，4-亚己二烯基，1，3，5-亚己三烯基)等。其中，更优选C2-C4亚链烯基。
上述低级亚链烯基可以是E-型或Z-型。当本发明的化合物具有低级亚链烯基部分时，本发明的化合物包括任何立体异构体，其中该低级亚链烯基部分为E-结构或Z-结构。
“低级亚链炔基”的实例包括具有2-6个碳数的直链或支链亚链炔基，其具有1-3个叁键(例如，亚乙炔基，1-亚丙炔基，2-亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基，3-亚丁炔基，1-亚戊炔基，2-亚戊炔基，3-亚戊炔基，4-亚戊炔基，2-戊-4-炔基亚基，1-亚己炔基，2-亚己炔基，3-亚己炔基，4-亚己炔基，5-亚己炔基，3-乙基-1-亚丙炔基，3，3-二乙基-1-亚丙炔基)。其中，更优选C2-C4亚链炔基。
“低级烷硫基”是其中一个硫原子与烷基部分键合的基团，烷基部分是直链或支链的，所述低级烷基具有1-6的碳数，其实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙基硫基，丁硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊硫基，叔戊基硫基，己硫基等。
“烷基羰基”的实例包括烷基羰基，其中该烷基部分具有1-6个碳数[也就是，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己戊酰基和庚酰基)等。
“芳基”的实例包括C6-C10芳基(例如，苯基和萘基)等，其中该“芳基”可以被1-3个取代基取代并且取代的位置没有特别限定。所述取代基的实例包括卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级酰基等。
“芳烷基”的实例包括芳烷基，其中该芳基部分具有6-10的碳数[也就是说，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]，并且该烷基部分具有1-6的碳数[也就是说，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，苄基，苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-苯基丙基，4-苯基丁基和5-苯基戊基)等。
“任选取代的氨基”的“氨基”可以被1或2个取代基取代，并且该取代基可以是保护基。也就是说，该“任选取代的氨基”表示为式-NR5aR5b。
R5a或R5b的实例包括低级烷基，酰基，烷氧基羰基，芳基，芳烷基，环(低级)烷基，环(低级)烷氧基羰基，磺酰基，亚硫酰基，磷酰基，杂环基等，其各自未取代或被任选地取代，以及氢。低级烷基，酰基，烷氧基羰基，芳基和芳烷基定义如上或如下。环(低级)烷基的实例包括具有3-6的碳数的环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)。环(低级)烷氧基羰基的实例包括环烷氧基羰基，其中该环烷基部分具有3-6的碳数(例如，环丙氧基羰基，环丁氧基羰基，环戊氧基羰基，环己氧基羰基)。此外，它们可以按照“Protective Groups in Organic Synthesis第3版”(John Wiley和Sons出版，1999)所述方法等进行保护。R5a和R5b可以相同或不同。
“杂环”的实例包括“芳族杂环”和“非芳族杂环”。“芳族杂环”的实例包括除了含有碳原子以外含有1-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至10-员芳族杂环等，例如，噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪等。“非芳族杂环”的实例包括除了含有碳原子以外含有1-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至10-员非芳族杂环等，例如，吡咯烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，二氧戊环，噁唑烷，噻唑烷，triazolysine等。
“酰基”的实例包括烷基羰基，芳基羰基等。
“烷基羰基”的实例包括烷基羰基，其中该烷基部分具有1-6个的碳原子[也就是说，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基和庚酰基)等。
“芳基羰基”的实例包括芳基羰基，其中该芳基部分具有6-10个的碳原子[也就是说，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基](例如，苯甲酰基和萘酰基)等。
“烷氧基羰基”的实例包括烷氧基羰基，芳烷氧基羰基等。
“烷氧基羰基”的实例包括烷氧基羰基，其中该烷基部分具有1-10的碳数(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，叔戊氧基羰基，己氧基羰基等)等。
“芳烷氧基羰基”的实例包括芳烷氧基羰基，其中该芳基部分具有6-10的碳数[也就是说，该芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]，该烷基部分具有1-6的碳数[也就是说，该烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，1-萘基甲氧基羰基，2-萘基甲氧基羰基，3-苯基丙氧基羰基，4-苯基丁氧基羰基和5-苯基戊氧基羰基等)等。
“由任选取代的噻唑衍生的二价残基”的实例包括
“噻唑”可以具有取代基，并且取代的位置没有特别限定。上述“任选取代的噻唑”的“取代基”的实例包括下文(1)-(12)所述的基团等。
(1)卤素(例如，氟，氯，溴)；
(2)定义如上的烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；
(3)任选取代的芳基(该芳基定义如上，并且可以被-SO2-(低级烷基)(其中该低级烷基定义如上等)在没有特别限定的任意可取代位置上取代(例如，苯基和4-(甲基磺酰基)苯基)；
(4)式：-CONRaRb的基团，其中Ra是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Rb是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，其中低级烷基，芳基和芳烷基定义如上(例如，N-甲基氨基羰基，N-苯基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基和N-苄基氨基羰基)；
(5)式：-CONH-(CH2)k-芳基的基团，其中k是0至6的整数；芳基定义如上，任选地被1-5个选自下列的取代基取代：-NO2，-SO2-(低级烷基)其中该低级烷基定义如上，-CF3和-O-芳基其中该芳基定义如上，其中取代的位置没有特别限定；
(6)式：-CONH-(CH2)m-杂环的基团，其中m是0至6的整数；杂环定义如上(例如，吡啶)；
(7)式：-CO-杂环的基团，其中杂环定义如上(例如，吡咯烷，哌啶，哌嗪，硫代吗啉)，杂环任选地具有1-5个选自下列的取代基：-CO-(低级烷基)其中该低级烷基定义如上，-CO-O-(低级烷基)其中该低级烷基定义如上，-SO2-(低级烷基)其中该低级烷基定义如上，氧代(即，＝O)和式：-CONRcRd的基团，其中Rc是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Rd是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上，其中取代的位置没有特别限定；
(8)式：-(CH2)t-芳基的基团，其中t是1-6的整数；芳基定义如上，并且任选地具有1-5个选自下列的取代基：-S-(低级烷基)其中低级烷基定义如上，-SO2-(低级烷基)其中低级烷基定义如上，-SO2-NRvRw，其中Rv是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Rw是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上，-CO2-(低级烷基)其中低级烷基定义如上，-NHCO-O-(低级烷基)其中低级烷基定义如上，以及式：-CONReRf的基团，其中Re是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Rf是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上，其中取代的位置没有特别限定；
(9)式：-(CH2)o-杂环的基团，其中o是0至6的整数；杂环定义如上(例如，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉)，并且任选地具有1-5个选自下列的取代基：氧代(即，＝O)；-CO-(低级烷基)其中低级烷基定义如上；-CO-O-(低级烷基)其中低级烷基定义如上；-SO2-(低级烷基)其中低级烷基定义如上；-CO-(杂环)其中杂环定义如上(例如，吡咯烷，哌嗪和吗啉)，并且任选地具有1-5个选自下列的取代基：低级烷基(低级烷基定义如上)和卤素(例如，氟，氯，溴)，其中取代的位置没有特别限定；以及式：-CONRgRh的基团，其中Rg是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Rh是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上，其中取代的位置没有特别限定；
(10)式：-(CH2)p-NRiRj的基团，其中p是0 6的整数；Ri是氢，酰基，低级烷基，芳基或芳烷基，Rj是氢，酰基，低级烷基，芳基或芳烷基，该酰基，低级烷基，芳基和芳烷基定义如上，低级烷基任选地具有1-5个选自下列的取代基：式：-CONRkR1的基团，其中Rk是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，R1是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上，其中取代的位置没有特别限定；
(11)式：-CON(H或低级烷基)-(CHRm)q-T的基团，其中q是0至6的整数；低级烷基定义如上；Rm是氢，定义如上的芳烷基或定义如上的烷基(特别是低级烷基)，这些基团任选地被1-3个选自-OH和-CONH2的取代基取代，其中取代的位置没有特别限定；T是氢；式：-CONRnRo的基团，其中Rn是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Ro是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上；-NH-CO-Rp基团，其中Rp是定义如上的低级烷基或定义如上的芳烷基；-NH-SO2-(低级烷基)基团，其中低级烷基定义如上；-SO2-(低级烷基)基团，其中低级烷基定义如上；-杂环基团，其中杂环定义如上(例如，吡啶，吡咯烷和吗啉)，任选地具有1-3个取代基(例如，氧代(即，＝O))，其中取代的位置没有特别限定；或-CO-(杂环)基团，其中杂环定义如上(例如，哌啶和吗啉)；和
(12)式：-(CH2)r-CO-NRtRu的基团，其中r是1-6的整数；Rt是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，Ru是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，该低级烷基，芳基和芳烷基定义如上。
芳基或杂环上的取代位置可以是任何位置且没有特别限定。优选的上述“任选取代的噻唑”的“取代基”为甲基磺酰基苄基，氨磺酰基苄基(例如，4-氨磺酰基苄基)等。甲基磺酰基、氨磺酰基等的取代位置没有特别限定。
R1的优选实例为烷基羰基(其定义如上)，更优选的实例是乙酰基。
作为X的“由任选取代的噻唑衍生的二价残基”中的“衍生自噻唑的二价残基”部分，优选
作为“由任选取代的噻唑衍生的二价残基”的“取代基”，优选甲基磺酰基苄基，氨磺酰基苄基(例如，4-氨磺酰基苄基)等。
式(I)中对于Y而言的式：Y1-Y2-Y3中Y1或Y3的低级亚烷基，低级亚链烯基和低级亚链炔基可以是定义如上等的基团。
式(I)中对于Y而言的式：Y1-Y2-Y3的具体实例包括-(CH2)n，-，其中n’是1-6的整数，-(CH2)n-NH-(CH2)n-，-(CH2)n-O-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-O-(CH2)n-，-(CH2)n-O-CO-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-，-(CH2)n-NH-CO-(CH2)n-，-(CH2)n-SO2-NH-(CH2)n-和-(CH2)n-NH-SO2-(CH2)n-(其中各个n是0至6的整数)等。其中，优选-(CH2)n’-，-(CH2)n-NH-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-O-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-，特别优选-(CH2)n-。具体实例包括-(CH2)2-，-CH2-CO-，-CH2-NH-，-CO-O-，-CO-NH-等。
Z的优选实例为下式(II)：
其中R2为下式的基团：
其中G是化学键，-NHCOCH2-或低级亚烷基(定义如上)，R4是氢，-NH2或低级烷基(定义如上)；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
更优选，R2是下式的基团：
其中G是化学键，-NHCOCH2-或低级亚烷基(定义如上)，R4是氢，-NH2或低级烷基(定义如上)；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
此外，R2的优选实例为下式(III)：
J-L-M(III)
其中J为-NR2a-，-NR2a-CO-，-(CH2)n-或-(CH2)nCO-(其中R2a是氢，低级烷基(定义如上)，或酰基(定义如上)；n是0至6的整数)；
L为-NR2b-，其中R2b是氢，低级烷基(定义如上)，烷氧基羰基(定义如上)或酰基(定义如上)；和
M为任选取代的氨基。
此外，J-L-M部分(分子末端)的优选实例是下述基团，其中J是化学键，-NH-CO-或-(CH2)nCO-，其中n是0-2的整数；
L是-NH-或-N(CH3)-；和，
M是任选取代的氨基。
J-L-M部分的具体实例包括-CO-NH-NH2，-CH2-CO-NH-NH2，-CH2-CO-NH-NH-CH3，-CH2-CO-N(CH3)-NH2，-CH2-CO-NH-NH-C2H5，-CH2-CO-NH-N(CH3)2，-(CH2)2-CO-NH-NH2，-NH-CO-NH-NH2，-NH-NH2，-CH2-NH-NH2，-(CH2)2-NH-NH2，-(CH2)3-NH-NH2等。
在本发明的式(I)中，R1优选烷基羰基，X优选由被甲基磺酰基苄基任选取代的噻唑衍生的二价残基。
此外，本发明式(I)表示的化合物优选N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺等。
当本发明式(I)表示的化合物在结构内具有不对称碳原子时，本发明包括所有对映异构体和非对映异构体。此外，本发明中，还可以使用式(I)表示的化合物的衍生物。所述衍生物没有特别限定，只要其可以表现出本发明的作用即可。
本发明的VAP-1抑制剂及其衍生物还可以转化为药学可接受的盐。本发明中的药学可接受盐没有特别限定，只要其是无毒的药学可接受的常规盐即可，并且可以提及与无机或有机碱的盐、酸加成盐等。与无机或有机碱的盐的实例包括碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐等)，铵盐，和胺盐(例如，三乙胺盐，N-苄基-N-甲基胺盐等)等。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸)的盐，和衍生自有机酸(例如，酒石酸，乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，乙二醇酸，葡萄糖酸，琥珀酸和芳基磺酸(例如，对甲苯磺酸))的盐等。
本发明的式(I)表示的化合物及其衍生物和其药学可接受盐可以以前药形式用作药物等。术语“前药”是指任何经给药后可以体内转化为VAP-1抑制剂的化合物。前药可以是任何本发明的用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病或血管生成抑制剂的组合物的药学可接受前药。
在下面的解释中，除非另外说明，将“与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物”和“血管生成抑制剂的组合物”两者通称为“本发明的组合物”。
本发明的组合物可以通过任何途径给药。给药途径的实例包括系统给药(例如，口服给药或注射给药)，局部给药(例如，眼部滴注，眼用软膏)，眼周给药(例如，特农囊下给药)，结膜给药，眼内给药，视网膜下给药，脉络膜上(suprachoroidal)给药，眼球后给药等。本发明的组合物的给药途径可以根据是否用于预防或治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的目的等进行适当决定。优选的给药途径是眼部局部给药。
本发明的组合物优选在诊断具有与低氧或局部缺血有关的眼科疾病，或病理性血管生成的危险性后、在发作之前(预防性处理)迅速施用给对象，例如哺乳动物，特别是人。另外，在与低氧或局部缺血有关的眼科疾病，或病理性血管生成发作之后迅速施用给给药对象(治疗性处理)。
处理方案可以根据使用的活性组分的种类、剂量、给药途径、原因，以及必要时根据与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的具体症状的程度等进行适当决定。
对于本发明的组合物的给药方法，可以采用常规药物本身已知的方法。给药途径可以是适当的有效途径，并可以采用一种或多种途径。所以，上述给药途径仅仅是示例而不起任何限定作用。
本发明的组合物对于给药对象例如动物，包括人的剂量(给药量)是足以在合理的时间内在给药对象中产生预期反应的用量。所述的剂量根据许多因素，包括所用活性组分的强度、给药对象的年龄、物种、症状、疾病状况、体重和疾病的严重程度，给药的途径、时间和次数等进行适当决定。该剂量还可以根据给药的途径、时间和次数等进行适当调节。根据症状或疾病状况，可能需要包括多次给药的长期治疗。
剂量和给药计划可以通过本领域普通技术人员已知的常规范围内的技术来决定。通常，预防或治疗是从低于化合物的最佳剂量的剂量开始。此后，所述剂量逐渐增加直至在该情形下达到最佳效果。在本发明的组合物中，VAP-1抑制剂作为活性组分的日剂量一般为约0.03ng/kg体重/天-约300mg/kg体重/天，优选约0.003μg/kg体重/天-约10mg/kg体重/天。每天给药1次和每天给药2-4次均可以在餐前、餐间或餐后进行。此外，所述组合物可以以持续方式给药。
本发明的组合物优选含有“药学可接受载体”和作为活性组分，足够预防或治疗性处理与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的量或足以抑制血管生成的量的VAP-1抑制剂。所述载体可以是任何常用于药物的载体，除了被物理化学的考虑事项(例如，溶解度，与所述化合物缺乏反应性)和给药途径限定的场合之外，没有特别限定。
VAP-1抑制剂在本发明的组合物中的量可以根据组合物的制剂而改变。一般相对于组合物总量而言为0.00001-10wt％，优选0.001-5wt％，更优选0.001-1wt％。
对本发明的组合物的给药形式(剂型)没有特别限定，可以以不同形式给药以获得预期的VAP-1抑制作用。本发明的组合物可以通过单用本发明的组合物或者与药学可接受添加剂合用来配制为口服或非口服制剂，所述药学可接受添加剂例如载体、稀释剂等。制剂的特点和性质由活性组分的溶解度和化学性质、所选给药途径以及标准药学实践来确定。口服给药的制剂的实例包括固体剂型(例如，胶囊，片剂，散剂)，液体剂型(例如，溶液或混悬剂)等。用于非口服给药的制剂的实例包括注射剂、滴注剂和滴眼液，其为无菌溶液或混悬剂的形式，眼用软膏等。固体口服制剂可以含有常规赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，硬脂酸镁，树脂等材料)等。液体口服制剂可以含有各种芳香剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、助悬剂等。非口服制剂是，例如，无菌水性或非水性溶液或混悬液，可以含有特定的各种防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂、助悬剂等。如果必要，所述溶液可以通过加入添加剂例如盐水或葡萄糖制成等渗的。
本发明的组合物可以含有其他药学活性化合物，只要其不抑制本发明的效果即可。
本发明的组合物可以与其他对本发明的效果不产生损害的药学活性化合物同时给药。“同时给药”是指其他药学活性化合物通过相同或不同的给药途径、在施用本发明组合物之前或之后同时施用(例如，在相同制剂中或在不同制剂中)。其他药学活性化合物的实例包括皮质类固醇、强的松、甲基强的松、地塞米松、曲安奈德或非皮质类固醇抗炎化合物(例如，布洛芬或氟比洛芬)。类似地，可以提及维生素和矿物质(例如，锌，抗氧剂例如类胡萝卜素(例如，叶黄素类胡萝卜素样玉米黄质或黄体素))，微量营养物等。
本发明提供VAP-1抑制剂在制备用于治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的药物或抑制血管生成的药物中的用途。
此外，本发明提供一种治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的方法或一种抑制血管生成的方法，其包括给需要此治疗的对象施用足以治疗该对象的疾病或抑制病理性血管生成的量的VAP-1抑制剂的步骤。
此外，本发明提供一种商用包装，其包括用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的含有VAP-1抑制剂作为活性组分的组合物，和说明该组合物可以或应当用于治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的书面材料。
此外，本发明提供一种商用包装，其包括含有VAP-1抑制剂作为活性组分的血管生成抑制剂组合物，和说明该组合物可以或应当用于治疗需要抑制血管生成的疾病的书面材料。
本发明通过下列实施例(制备实施例和试验实施例)更详细地进行说明，但其不构成限定作用。
实施例
下列制备实施例中使用的起始化合物可以通过已知方法(WO2004/067521，WO2006/011631，WO2006/028269)等制备。
本发明中所用的VAP-1抑制剂的制备实施例如下。
制备实施例
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的合成
向2-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酸(913.1mg，3.00mmol)在无水二甲基甲酰胺(7.5ml)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(729.7mg，4.50mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入一水合肼(0.73ml，15mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。加入水(25ml)，搅拌该混合物，通过过滤收集生成的固体。该固体用水洗涤3次，用乙酸乙酯洗涤3次，并且用四氢呋喃洗涤2次。固体在减压条件下干燥得到标题化合物，其为白色固体(538.1mg，1.69mmol，收率56.3％)。
熔点200-202℃
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：12.08(1H，brs)，9.18(1H，brs)，7.20-7.04(4H，m)，6.74(1H，s)，4.21(2H，brs)，3.40-3.25(2H，m)，3.00-2.80(4H，m)，2.11(3H，s)13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：169.8，168.4，157.6，150.5，139.6，133.9，129.0，128.2，107.5，40.3，34.3，33.0，22.7
试验实施例1
实验物质1：N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(制备实施例所述的化合物)
介质：1％聚山梨醇酯80，2.4％甘油
实验溶液1：将试验物质1(0.01mg)溶于介质(1mL)中。
实验动物：C57BL/6N小鼠(10只的组)
基于氧诱发的视网膜病模型小鼠的定量分析方法进行早产儿视网膜病的模型实验，它是一种与低氧或局部缺血有关的眼科疾病(Experimental Eye Research 84(2007)529-536)。
动物模型的制备方法
将小鼠的出生日期作为出生第0天。在7天龄时，将小鼠与母鼠一起置于高氧浓度饲养装置内，在高氧条件下(氧浓度为75±5％)饲养至第12天龄。在第12天龄时，结束高氧浓度饲养，将小鼠立即置于普通饲养条件下，同时腹腔内施用所述介质或实验溶液1，每天2次共7天。在第19天龄时，由该组取4只小鼠制备视网膜平板样本(retina flatmount)。
视网膜平板样本的制备
以0.1mL/小鼠通过腹腔内施用戊巴比妥(1/10-倍稀释，5mg/mL)麻醉小鼠。打开胸腔，由心脏灌注1mL的异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-葡聚糖20mg/mL，FD2000S-1G，SIGMA制造)。灌注后，立刻摘出眼球，并且用4％对-甲醛固定3-4小时。解剖眼球取出视网膜，在玻板上展开制备平板样本。在荧光显微镜(ECLIPSE 80i，Nikon制造)下用记录笔(CTE-640/S1，WACOM FVO)环绕整个视网膜区域，无血管区域和异常血管生成区域，用分析软件(WinROOF ver.5.7.0，MITAMI Cor.)测定，计算并对比正常血管区域和异常血管生成区域。
正常血管区域(％)：[{(整个视网膜的面积)-(无血管区域的面积)}/(整个视网膜的面积)]×100
异常血管生成区域(％)：{(异常血管生成区域)/(整个视网膜的面积)}×100
表1表示在小鼠视网膜中正常血管区域与异常血管生成区域的比例。
表1
*；p＜0.05与介质组对比(学生t-检验)
样本数：介质15只眼；实验物质112只眼
试验实施例2
实验物质2：N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(WO2006/011631，制备实施例25所述的化合物)
介质：1％聚山梨醇酯80，2.4％甘油
实验溶液2：将实验物质2(0.01mg)溶于介质(1mL)中。
实验动物：C57BL/6N小鼠(4只的组)
除了将实验溶液2每天给予1次以外，以与试验实施例1相同的方式，将实验溶液2腹腔内施用给模型小鼠共7天，并且测定其正常血管区域和异常血管生成区域。
表2表示在小鼠视网膜中正常血管区域与异常血管生成区域的比例。
表2
*；p＜0.05与介质组对比(学生t-检验)
样本数：介质14只眼；实验物质218只眼
根据表1和表2的结果，在实验物质1和2中观察到无血管区域减少以及对异常血管生成的抑制作用。据此显然实验物质1和2对于与低氧或局部缺血有关的疾病的治疗有效。此外，因为异常血管生成区域与介质组相比明显减小，因此结果显示实验物质组具有血管生成抑制作用。
工业实用性
根据本发明，可以提供新型用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物和血管生成抑制剂组合物。
虽然上文具体描述了一些本发明的具体实施方式，然而对于本领域技术人员来说可以在基本不脱离本发明的教导和优点下对所述特定实施方式进行各种改进和变化。这样的改进和变化也属于所附权利要求书限定的本发明的宗旨和范围。
本申请以在日本提交的专利申请No.2007-166989(申请日：2007年6月25日)为基础，其内容在此全文引入作为参考。
Claims (3)
1.VAP-1抑制剂在制备治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的药物中的用途，其中该VAP-1抑制剂是下式(I)表示的化合物或其药学可接受盐：
R1-NH-X-Y-Z (I)
其中
R1是C1-6烷基羰基；
X是由未取代的噻唑衍生的二价残基；
Y为式：Y1-Y2-Y3，
其中Y1是C1-6亚烷基；
Y2是化学键；
Y3是化学键；
Z为式：
其中R2为式：-A-B-D-E，
其中
A是化学键或C1-6亚烷基；
B是-CO-；
D是-NR2b-，其中R2b是氢或C1-6烷基；和
E是氨基；
所述眼科疾病是早产儿视网膜病，息肉状脉络膜血管病，视网膜血管瘤状增生，视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，渗出性视网膜病，家族性渗出性玻璃体视网膜病，无脉病(Takayasu病)，伊耳斯氏病，抗磷脂综合征，白血病视网膜病，高粘血综合征，巨球蛋白血症，干扰素性视网膜病，高血压性视网膜病，辐射性视网膜病或角膜上皮干细胞缺乏症。
2.权利要求1所述的用途，其中该VAP-1抑制剂是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
或其药学可接受盐。
3.权利要求1所述的用途，其中该眼科疾病是早产儿视网膜病。
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