CN101723771B - 功能离子液体催化制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法 - Google Patents
功能离子液体催化制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高效、环境友好的催化剂，无溶剂温和(室温)反应条件下实现aza-Michael加成胺类物质到缺电子烯烃，生成β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法。所述方法包括以离子液体为催化剂，室温、常压下胺类物质与缺电子烯烃进行aza-Michael加成反应，得到相应的β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物，离子液体重复使用5次，未发现反应收率明显下降。该法操作简单、收率高、催化反应体系可重复使用性好、反应条件温和，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种高效、绿色的、无溶剂条件下，以新型功能离子液体为催化剂的Michael加成制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法。
[0002] 技术背景
β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物作为中间体广泛应用于精细化工和抗生素医药领域。一般的合成方法包括Mannich反应和aza-Michael加成。相比之下，Michael加成更适合于制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物。多年来，涌现了很多催化剂，如：SnCl4/FeCl3，InCl3，CeCl3·7H2O-NaI，Yb(OTf)3，CAN，Bi(NO3)和LiClO4等，虽然这些方法都取得了一定的成功，但是，它们其中存在一些缺陷，如：需要大大过量的试剂、长的反应时间、苛刻的反应条件和一些有毒溶剂如二氯甲烷和乙腈的使用。因此，开发高效、绿色的胺共扼加成到缺电子烯烃制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物方法不仅具有重要的经济效益，而且还有良好的环境和社会效益。
近几年来，功能离子液体为人们指出了探索环境友好的催化反应体系的重要方向。离子液体本身具有特殊的物化特性和热力学稳定 性、溶解能力强、低挥发性、分子结构可调性等特点，使其成功应用于催化反应(用作溶剂或催化剂)，后处理简单，离子液体可以多次重复使用，表现出非常优异的特点。因此，利用新开发的功能离子液体催化碳氮键Michael加成是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是取代传统的催化aza-Michael加成胺和缺电子烯烃制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法，提供一种高效、环境友好的催化剂，无溶剂温和(室温)反应条件下实现aza-Michael加成。
根据本发明，所述通过胺类物质与缺电子烯烃的aza-Michael加成制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法包括：以离子液体为催化剂，室温、常压下，无需任何溶剂，胺类物质与缺电子烯烃进行aza-Michael加成反应1～24小时，得到相应的β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物；其中，所述离子液体为：
其中，所述胺类物质与缺电子烯烃的摩尔比为1：1～1：2。
其中，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的0.01～1倍。
其中，所述胺类物质为吗啉、正丙胺、吡咯、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、咪唑、2-异丙基咪唑、哌啶、二乙胺、环己胺、或对甲苯胺。
其中，其特征在于，所述缺电子烯烃为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、α-甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丁烯酮、α，β-不饱和环己烯酮、或丙烯酸酰胺。
其中，反应结束后，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品(当底物超过1摩尔后，直接精馏分离反应液，得到高纯度产品)，萃余相(精馏塔釜内残液)离子液体60℃真空干燥5小时后用于下一批次反应，离子液体重复使用5次，未发现反应收率明显下降。
本发明提供的利用新型离子液体催化共扼加成胺类物质到缺电子烯烃，生成β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法，是通过以下途径来实现的：
本发明所使用的新型功能离子液体的制备过程(已另行申请专利)：
将羧酸(乳酸、乙酸、正丙酸和正丁酸)滴加到等摩尔量的DBU中，滴加时反应温度控制在10℃以下，0.5-2小时滴完，室温机械搅拌24小时，60-80℃真空干燥5-10小时，得到淡黄色透明液体。制备的离子液体用1H NMR，13C NMR结构确认。四种离子液体分别为所述离子液体为：
简称为[DBU][Lac]，
简称为[DBU][Ac]，
简称为[DBU][Pr]，
简称为[DBU][n-Bu]。
aza-Michael加成产物制备过程是：
在装有磁力搅拌装置的三口烧瓶中，依次加入氨类物质、缺电子烯烃和离子液体。其中氨类物质与缺电子烯烃的摩尔比为1:1-1:2，离子液体与氨类物质的摩尔比为0.01:1-1:1，无需任何溶剂室温常压反应1-24小时，薄层色谱(TLC)跟踪反应进度。反应结束后，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品(当底物超过1摩尔后，直接精馏分离反应液，得到高纯度产品)，萃余相(塔釜残液)离子液体60℃真空干燥5小时后用于下一批次反应，离子液体重复使用5次，未发现反应收率明显下降。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1
将吗啉(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率95％，含量98％。3-(1-Morpholinyl)-propionic acid methylester:1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm):3.66(s，3H，OCH3)，3.67-3.65(m，4H，morpholinyl)，2.65(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.48(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.43-2.41(m，4H，morpholinyl)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：172.8，66.8，53.8，53.3，51.6，31.7.
实施例2
将正丙胺(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol正丙酸离子液体[DBU][Pr]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率86％，含量95％。3-(1-Propylamine)-propionic acidmethyl ester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：3.63(s，3H，OCH3)，2.62(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.45(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.58(m，2H，CH2)，1.41(m，2H，CH2)，0.90(m，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：170.5，66.8，52.8，52.1，44.9，28.1，12.3.
实施例3
将哌啶(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乙酸离子液体[DBU][Ac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率96％，含量98％。3-(1-Piperidinyl)-propionic acidmethyl ester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：3.86(s，3H，OCH3)，2.86(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.68(t，2H，J＝6Hz，CH2)，1.80-1.75(m，4H，piperidinyl)，1.61-1.44(m，4H，piperidiny)，1.42-1.26(m，2H，piperidinyl)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：173.8，54.2，53.8，52.9，31.8，29.3，25.8，24.6，23.1.
实施例4
将2-异丙基咪唑(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol正丁酸离子液体[DBU][n-Bu]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌10小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率87％，含量98％。3-(2-Isopropyl-1-imidazole)-propionic acid methyl ester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：6.94(d，1H，J＝1.2Hz，imidazole)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz，imidazole)，4.20(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，3.03(q，1H，J＝7.2Hz，CH)2.76(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，1.33(d，6H，2CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：170.9，152.4，127.4，118.3，52.0，40.6，35.6，25.7，21.8.
实施例5
将吗啉(5mmol)、丙烯酸乙酯(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率90％，含量96％。3-(1-Morpholinyl)-propionic acid ethylester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：4.15(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.7(m，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，2.69(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.50(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.47(q，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：175.4，66.9，60.4，53.9，53.4，32.1，14.2.
实施例6
将吗啉(5mmol)、丙烯酸正丁酯(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌4小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率90％，含量96％。3-(1-Morpholinyl)-propionic acid butylester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：4.09(t，2H，J＝8.4Hz，OCH2)，3.69(t，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz，CH2)，1.65-1.58(m，2H，CH2)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：172.5，66.9，64.3，53.9，53.3，32.1，30.6，19.1，13.7.
实施例7
将吗啉(5mmol)、α-甲基丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乙酸离子液体[DBU][Ac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌4小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率90％，含量96％。2-Methyl-3-(1-morpholinyl)-propionic acid methyl ester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：3.69(s，3H，OCH3)，3.68-3.64(m，4H，morpholinyl)，2.74-2.62(m，2H，morpholinyl)，2.50-2.41(m，2H，morpholinyl)，2.41-2.36(m，2H，CH2)，2.33-2.28(m，1H，CH)，1.15(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)；13CNMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：176.4，67.0，62.0，53.7，51.6，37.5，15.5.
实施例8
将吗啉(5mmol)、丙烯腈(5.5mmol)、1mmol正丙酸离子液体[DBU][Pr]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率92％，含量98％。3-(1-Morpholinyl)-propionitrile：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：3.72(t，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.53(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.51(t，4H，J＝4.4Hz，morpholinyl)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：118.5，66.5，53.4，52.9，15.6.
实施例9
将吗啉(5mmol)、丙烯酸酰胺(5.5mmol)、1mmol正丁酸离子 液体[DBU][n-Bu]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率93％，含量98％。3-(1-Morpholinyl)-propanamide：1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.84(br，1H，NH)，6.06(br，1H，NH)，3.73(s，4H，morpholinyl)，2.64(t，2H，J＝6Hz，CH2)，2.51(s，4H，morpholinyl)，2.41(t，2H，J＝6Hz，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：175.0，66.7，54.1，52.9，31.6.
实施例10
将咪唑(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率92％，含量96％。3-Imidazol-1-yl-propionic acid methylester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：7.54(s，1H，imidazole)，7.05(s，1H，imidazole)，6.93(s，1H，imidazole)，4.27(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：172.8，66.8，53.8，53.3，51.6，31.7.
实施例11
将二乙胺(5mmol)、丁烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率88％，含量96％。4-Diethyamino-1-yl-butan-2-one：1H NMR (400MHz，CDCl3)(ppm)：2.76(m，4H，2CH2)，2.52(q，4H，J＝7.2Hz，2CH2)，2.14(s，3H，CH3)，1.03(t，6H，J＝7.2Hz，2CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：207.3，52.4，47.1，40.0，30.3，12.2.
实施例12
将咪N-甲基哌嗪(5mmol)、α，β-不饱和环己烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率95％，含量98％。3-(1-Methylpiperazine)-6-yl-cyclohexan-1-one：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.88(m，4H)，2.70(m，1H，CH)，2.27(s，3H，CH3)，2.13(m，2H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.55(m，2H，CH2)，1.42(m，2H，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：207.0，55.9，49.1，47.9，45.8，40.8，32.8，27.8，22.2.
实施例13
将咪N-已基哌嗪(5mmol)、α，β-不饱和环己烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率96％，含量98％。3-(1-ethylpiperazine)-6-yl-cyclohexan-1-one：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：3.25(q，2H，J＝7.2Hz，CH2)，2.85(m，4H)，2.65(m，1H，CH)，2.35(m，2H，CH2)，2.15(q，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.08(m，2H，CH2)，1.69(m，2H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，1.40(m，2H，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：206.8， 56.7，50.2，48.7，40.3，32.5，21.8，11.5.
实施例14
将环己胺(5mmol)、丁烯酮(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率85％，含量96％。4-Cyclohexylamine-1-yl-butan-2-one：1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：2.73(m，4H，2CH2)，2.30(m，1H)，2.12(s，3H，CH3)，1.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.73(m，1H)，1.62(m，1H)，1.14(m，1H)，1.02(m，1H)，；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：207.5，53.1，51.1，41.2，37.5，30.9，27.2，25.4.
实施例15
将4-甲基苯胺(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、1mmol乳酸离子液体[DBU][Lac]依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率94％，含量98％。3-(4-Methlphenyl)-propionic acidmethyl ester：1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：6.79-6.73(m，2H，ArH)，6.59-6.56(m，2H，ArH)，1.73(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，3.37(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.58(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：168.9，149.4，139.5，112.9，112.4，53.6，49.7，38.8，32.1
实施例16
将吗啉(5mmol)、丙烯酸甲酯(5.5mmol)、实施例1中萃余相经过60℃真空干燥5小时后的离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙醚萃取反应液，合并有机相，拄层析分离得到产品，收率93％，含量98％。离子液体重复使用5次，未发现收率明显下降，具体见表1.NMR数据实施例1。
表1
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (9)
1.一种通过胺类物质与缺电子烯烃的aza-Michael加成制备β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以离子液体为催化剂，室温、常压下胺类物质与缺电子烯烃进行aza-Michael加成反应，得到相应的β-氨基酮、酯、腈和酰胺衍生物；其中，所述离子液体为：
其中，所述缺电子烯烃为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、α-甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丁烯酮、α，β-不饱和环己烯酮、或丙烯酸酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺类物质与缺电子烯烃的摩尔比为1∶1～1∶2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的0.01～1倍。
4.如权利要求1、2、或3所述的方法，其特征在于，所述胺类物质为吗啉、正丙胺、吡咯、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、咪唑、2-异丙基咪唑、哌啶、二乙胺、环己胺、或对甲苯胺。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应过程无需任何溶剂。
6.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，反应时间为1～24小时。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，反应结束后，用乙醚萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，反应结束后，乙醚萃取反应液后，萃余相经过60℃真空干燥5小时重复多次使用，其中，萃余相为离子液体。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，反应结束后，如果所述胺类物质超过1摩尔时，直接精馏、分离反应液，得到高纯度产品。
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