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CN101124199A - 作为mek抑制物质的5-取代-2-苯基氨基-苯甲酰胺类 - Google Patents

作为mek抑制物质的5-取代-2-苯基氨基-苯甲酰胺类 Download PDF

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CN101124199A
CN101124199A CNA2005800252904A CN200580025290A CN101124199A CN 101124199 A CN101124199 A CN 101124199A CN A2005800252904 A CNA2005800252904 A CN A2005800252904A CN 200580025290 A CN200580025290 A CN 200580025290A CN 101124199 A CN101124199 A CN 101124199A
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alkyl
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辻井伸治
新间信夫
三轮昌敬
相田智志
河内雅美
村田毅
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Abstract

本发明的化合物、其可药用的盐由下述通式(1)表示。[式(1)中，R1、R2、R3、R4、X与说明书中的R1、R2、R3、R4、X含义相同]。

Description

作为MEK抑制物质的5-取代-2-苯基氨基-苯甲酰胺类
技术领域
本发明涉及具有MEK抑制活性的新型化合物、其可药用的盐、上述化合物的合成中间体、含有上述化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的化合物可用作MEK抑制剂。上述化合物可用于增殖性疾病例如癌症、银屑病、再狭窄、自身免疫疾病和动脉粥样硬化等的治疗，还可用于心力衰竭后遗症、异种移植物排斥症、变形性关节病、类风湿性关节炎、哮喘、囊性纤维病、肝肿大、心脏肥大、阿尔茨海默病、糖尿病、脓毒性休克、HIV感染等的治疗。
背景技术
细胞存活通过细胞表面的受体被各种胞外信号例如生长因子、细胞因子以及胞外基质(ECM)调控。
两种主要的信号转导途径控制了由该细胞表面向细胞核内的信号转导过程。一种是Ras信号转导途径，另一种是PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)途径。PI3K途径通过细胞表面受体或间接地通过Ras活化。本发明将焦点集中在其中的Ras信号转导途径上。
由三种激酶即Raf、MEK(＝MAPK或ERK激酶)、ERK(＝胞外刺激物调节激酶)构成的MAPK(＝促分裂原活化蛋白激酶)级联是Ras信号转导途径的关键模式，由Ras的活化引发，与胞外信号呼应，在细胞增殖(proliferation)、分化(differentiation)以及转化(transformation)的调节方面发挥重要作用(非专利文献1-7)。
Ras的活化受GTP交换因子(GEFs)和GTP酶活化蛋白(GAPs)之间的相互作用(interplay)的控制(非专利文献8)。GEFs通过Ras-GTP复合物的形成来活化Ras，GAPs通过Ras-GTP复合物的形成来钝化Ras。Ras的活化也通过增殖因子等胞外信号与细胞表面受体的作用、或者Ras自身的突变(mutation)引起。在很多的人癌细胞中可以观察到Ras的突变。已知Ras的突变在保持Ras总是为活化状态(GTP复合物)、在人癌细胞增殖方面发挥重要作用。
活化的Ras与丝氨酸·苏氨酸蛋白激酶Raf-1相互作用，使Raf-1活化(非专利文献9、10)。
活化的Raf-1继续使MEK1和MEK2磷酸化并使其活化。该磷酸化在MEK上的两个丝氨酸残基上(Ser218、Ser222)上发生(非专利文献11-15)。
MEK是双特异性(dual specificity)激酶，活化的MEK将ERK1和ERK2的酪氨酸(185)和苏氨酸(183)残基磷酸化(非专利文献16、17)。
MEK进行的ERK磷酸化不仅活化ERK，还导致ERK向细胞核内易位。
活化的ERK(MAPK)最终活化细胞质内或细胞核内的各种底物例如转录因子等，发生与胞外信号相呼应的细胞变化(增殖、分化、转化)。
MEK的底物特异性高，除ERK1和ERK2之外，尚未发现MEK可磷酸化的底物(非专利文献18)。
MEK同时兼具的高底物特异性(只有ERK1、2为底物)和双特异性(使酪氨酸和苏氨酸磷酸化)这种其它激酶所未见的独特的性质显示：在MAPK途径中，MEK在整合信号方面发挥中心作用。
MEK/MAPK途径的结构性活化(constitutive activation)显示与较多的癌细胞的肿瘤性表型(neoplastic phenotype)相关(非专利文献19-21)。
另外还已知结构性的MEK活化最终导致细胞的改变(转化)(癌化)(非专利文献22、23)。
使用MEK抑制剂(PD98059等)进行研究，通过抑制MEK，发现不仅在细胞增殖方面发生缺陷，对于包括细胞分化、编程性细胞死亡以及血管发生在内的各种细胞现象均产生障碍(非专利文献24-31)。
由以上可以考虑到：MAPK级联的主要介质之一MEK在由细胞增殖异常所导致的疾病的治疗领域可成为潜在性的治疗药。
目前已报告了很多用于抑制MEK的化合物。例如已知有以2-苯基氨基-苯甲酸或其衍生物为中心骨架，在各种部位上进行各种取代的化合物(专利文献1-31)。其中，已经获知在酰胺的氮原子上具有烷氧基作为取代基的N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲酰胺衍生物。并且还获知了在该苯甲酰胺环5位上导入卤原子、氨基甲酰基、氨磺酰基等取代基的化合物(专利文献4、6、15、23、24)。
还有报告指出：具有MEK抑制剂特征的化合物对癌的效果受到人们的关注。例如有下述化合物CI-1040(专利文献6、实施例95)。但是，在2002年的American Society of Clinical Oncology Annual Meeting上报道了上述化合物的一期临床试验结果(非专利文献32)，指出该化合物有在体内迅速被水解、失活，脂溶性高、对水的溶解性低，患者之间的药动学参数差异大等问题，之后终止了CI-1040的临床试验。目前，PD0325901(WO02/06213)在美国正处于二期临床试验阶段。
另一方面，关于具有MEK抑制剂的特征的化合物，有人报道了使用其预防或处置类风湿性关节炎或骨关节炎的方法(专利文献8、23、31)。
专利文献1：US6251943
专利文献2：US6310060
专利文献3：US6506798
专利文献4：国际公开公报WO98/37881
专利文献5：国际公开公报WO99/01421
专利文献6：国际公开公报WO99/01426
专利文献7：国际公开公报WO00/35435
专利文献8：国际公开公报WO00/35436
专利文献9：国际公开公报WO00/37141
专利文献10：国际公开公报WO00/40235
专利文献11：国际公开公报WO00/40237
专利文献12：国际公开公报WO00/41505
专利文献13：国际公开公报WO00/41994
专利文献14：国际公开公报WO00/42002
专利文献15：国际公开公报WO00/42003
专利文献16：国际公开公报W000/42022
专利文献17：国际公开公报WO00/42029
专利文献18：国际公开公报WO00/64856
专利文献19：国际公开公报WO01/05390
专利文献20：国际公开公报WO01/05391
专利文献21：国际公开公报WO01/05392
专利文献22：国际公开公报WO01/05393
专利文献23：国际公开公报WO01/68619
专利文献24：国际公开公报WO02/06213
专利文献25：国际公开公报WO02/18319
专利文献26：国际公开公报WO03/062189
专利文献27：国际公开公报WO03/062191
专利文献28：国际公开公报WO03/077855
专利文献29：国际公开公报WO03/077914
专利文献30：国际公开公报WO04/056789
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非专利文献32：2002年American Society of Clinical OncologyAnnual Meeting(2002年5月18日-21日、Abstract No.320、321)
发明内容
本发明的课题在于提供具有优异的MEK抑制作用、体内稳定性和在水中的溶解性优异、安全性优异的增殖性疾病预防药或治疗药。
本发明人进行了深入的研究，结果发现：在N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲酰胺衍生物的环的5位上导入取代基的化合物具有出人意料优异的MEK抑制效果，并且体内稳定性、在水中的溶解性也优异。还发现：本发明化合物具有抑制肿瘤增殖的活性、抑制关节炎发病的效果，又发现：作为癌症的预防或治疗药或关节炎预防或治疗药，可以制成其生物学有效性得到改善的药物，从而完成了本发明。
即，本发明包含下述内容：
[1]下述通式(1)表示的化合物或其可药用的盐：
Figure A20058002529000401
[式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基或杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基；
X表示下式(i)所示的基团：
●-Y-Z-W    (i)
(式中，Y表示-O-、-NR8O-、-ONR8-、-NR8CO-或-NR8SO2-；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链；
R8表示氢原子、烷基、-ORa或-COR9，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基；
R9表示氢原子、烷基、-ORa，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基；
R8、R9可以与Z中的亚烷基链连接，或与W中的Ra或Rb所示的取代基互相连接，形成杂环)；
或者X表示下式(ii)所示基团：
Figure A20058002529000402
(式中，Y1或Y2相同或不同，表示单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-或-SO2-，
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链)；
上式(i)或(ii)中，
W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基(oxo)、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接，形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基；
各Ra、Rb可以相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团；
X是上式(i)所示的基团，且Y不是-O-时，W可以是氢原子]。
本说明书中，式(i)、(ii)、(iii)、(iv)等中，“●”表示连接位点。
[2][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，上述Z表示
-[碳原子为1-5的亚烷基链]-
(式中，该亚烷基链可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和卤原子之外的上述取代基可以互相连接，形成环烷基或杂环基，
该环烷基或该杂环基可具有选自下述基团中的基团作为取代基：可具有-ORa作为取代基的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基)。
[3][1]或[2]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，Z中的该亚烷基链为下式表示基团中的任意基团：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-和-CH2CH2CH(OH)-。
[4][1]-[3]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)表示的-Y-Z-W时，上述R8表示氢原子、羟基、C1-5烷基或-COR9，
R9表示氢原子、羟基、C1-5烷基或C1-5烷氧基，
上述R8或R9中该烷基、该烷氧基中的烃的任意位置上可以具有1-3个羟基作为取代基。
[5][1]-[4]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)表示的-Y-Z-W时，上述R8为氢原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲酰基、乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-乙氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、2-乙氧基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、3-乙氧基丙酰基、3-羟基丙酰基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基。
[6][1]-[5]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)表示的-Y-Z-W时，Y为-O-、-NHO-、-N(COCH3)O-、-N(COCH2OH)O-、-N(COCH2CH3)O-、-N(COCH(OH)CH3)O-、-N(COCH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2OH)O-、-N(COCH2CH2CH3)O-、-N(COCH2CH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2CH3)O-、-N(COCH2CH(OH)CH3)O-、-NHCO-和-NHSO2-中的任意一个。
[7][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，[1]所述的X为式(ii)表示的基团，X为下式表示的基团中的任意一个：
Figure A20058002529000421
(式中，Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基)。
[8][1]或[7]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(ii)表示的基团，W’为下式表示的基团中的任意一个：
-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)。
[9][1]、[7]和[8]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(ii)表示的基团，Z’中的该亚烷基链为下式所示基团中的任意一个：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH2-。
[10][1]、[7]-[9]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(ii)表示的基团，并且为下式表示的基团中的任意一个：
Figure A20058002529000441
(式中，在亚烷基链的任意位置上可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基)。
[11][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，[1]中的X由下式(iii)或(iv)表示：
Figure A20058002529000442
或
Figure A20058002529000443
(式中，n表示1-5的整数，n’表示0-5的整数，上式中，在-(CH2)n-或-(CH2)n’-所示的重复单元所含的烃上的任意位置上可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基)。
[12][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为选自下述基团中的一种基团：2-羟基乙氧基、3-羟基2-二甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基、2-甲磺酰基-乙氧基、2-乙酰基氨基-乙氧基、2-羟基乙氧基氨基、3-羟基丙酰基氨基、2-羟基乙磺酰氨基(2-ヒドロキシエタンスルホンアミド基)、1-羟基甲基-环丙基甲氧基、2，3-二羟基-丙氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-乙酰基氨基-乙氧基氨基、2-甲磺酰基-乙氧基氨基、1H-咪唑-2-基甲氧基氨基、3-羟基丙氧基氨基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基或2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基氨基、2，3-二-羟基-丙氧基氨基、
甲酰基-甲氧基氨基、乙酰基-甲氧基氨基、甲氧基-丙酰基氨基、异丁酰基-甲氧基-氨基、(2-羟基-乙酰基)-甲氧基氨基、甲氧基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基、乙酰基-乙氧基-氨基、乙氧基-丙酰基-氨基、乙酰基-异丙氧基-氨基、乙酰基-羟基-氨基、乙酰氧基-乙酰基-氨基、乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(3-羟基-丙氧基)-氨基、乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基、乙酰基-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-异丁酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-甲硫基(methyl sulfanyl)-乙氧基)-氨基、乙酰基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基、
2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基、
甲基氨基甲酰基甲氧基氨基、乙基氨基甲酰基甲氧基氨基、丙基氨基甲酰基甲氧基氨基、异丙基氨基甲酰基-甲氧基氨基、二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基、2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基、2-甲氧基羰基-乙氧基氨基、甲氧基氨基、甲氧基-甲基-氨基、乙氧基氨基、异丙氧基氨基、2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基、2-甲硫基-乙氧基氨基、2-甲亚磺酰基(メタンスルフイニル)-乙氧基氨基、3-甲硫基-丙氧基氨基、3-甲亚磺酰基-丙氧基氨基、2-丙酰基氨基-乙氧基氨基、2-异丁酰基氨基-乙氧基氨基、
2-羟基-乙酰基氨基和乙酰基-(2-羟基-乙基)氨基。
[13][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为选自下述基团中的一种基团：3-氧代-[1，2]嗪烷(oxazinan)-2-基、3-氧代-异唑烷-2-基、4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基、4-羟基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-[1，4，2]二嗪烷(dioxazinan)-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、2-氧代-四氢-嘧啶-1-基和3-二氧代-吗啉-4-基。
[14][1]-[13]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙烯基或乙炔基。
[15][1]-[14]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R1为碘原子或乙炔基。
[16][1]-[15]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R2为氯原子、氟原子、甲基或羟基甲基。
[17][1]-[16]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R2为氟原子。
[18][1]-[17]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R3为氟原子。
[19][1]-[18]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R4为被1-3个羟基取代的碳原子数为1-5的烷基。
[20][1]-[19]中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，R4选自下述所示的基团。
Figure A20058002529000461
[21][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述Ra、Rb相同或不同，为选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基中的基团。
[22][1]-[6]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)表示的-Y-Z-W时，此时的W或W’相同或不同，为选自-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOCOMe、-COCl、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)中的基团，且Y不为-O-时，W可以是氢原子。
[23][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物选自以下其中之一：
(1)B-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(2)B-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(3)B-3
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(4)B-4
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(5)B-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(6)B-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-羟基丙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(7)B-7
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基甲基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(8)B-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基甲基)-苯甲酰胺、
(9)B-9
5-(2，3-二羟基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(10)B-10
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(11)B-11
5-(2-乙酰氨基-乙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(12)B-12
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲磺酰基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(13)B-13
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(1H-咪唑-2-基甲氧基甲基)-苯甲酰胺、
(14)B-14
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酰胺、
(15)B-15
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(16)B-16
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基甲基]-苯甲酰胺、
(17)B-17
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺、
(18)B-18
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基甲基]-苯甲酰胺、和
(19)B-19
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基甲基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
[24][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物选自以下其中之一：
(1)C-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(2)C-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(3)C-3
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(4)C-4
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(5)C-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(6)C-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(7)C-7
5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(8)C-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(9)C-9
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(1H-咪唑-2-基甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(10)C-10
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(11)C-11
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(12)C-12
5-[(2，3-二羟基-丙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(13)C-13
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(14)C-14
5-(乙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(15)C-15
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(16)C-16
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨基甲酰基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(17)C-17
5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(18)C-18
5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(19)C-19
5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(20)C-20
5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(21)C-21
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(22)C-22
3-[N-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)苄基]氨基氧基]丙酸甲酯、
(24)C-24
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(25)C-25
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(26)C-26
5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(27)C-27
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(28)C-28
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(29)C-29
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(30)C-30
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(31)C-31
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲亚磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(32)C-32
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(33)C-33
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲亚磺酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(34)C-34
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、和
(35)C-35
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
[25][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物选自以下其中之一：
(1)E-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(2)E-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(3)E-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙磺酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(4)E-4
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙磺酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(5)E-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、和
(6)E-6
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
[26][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物选自以下其中之一：
(1)F-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(2)F-2
5-[乙酰基-甲氧基-氨基-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(3)F-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(4)F-4
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(5)F-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[(2-羟基-乙酰基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(6)F-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺、
(7)F-7
5-[(乙酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(8)F-8
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(9)F-9
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(10)F-10
5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(11)F-11
5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(12)F-12
5-[(乙酰基-异丙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(13)F-13
5-[(乙酰基-羟基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(14)F-14
5-[(乙酰氧基-乙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(15)F-15
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(16)F-16
5-{[乙酰基-(3-羟基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(17)F-17
5-{[乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(18)F-18
5-{[乙酰基-(2-乙酰氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(19)F-19
5-{[乙酰基-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(20)F-20
5-{[乙酰基-(2-异丁酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(21)F-21
5-{[乙酰基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(22)F-22
5-{[乙酰基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(23)F-23
5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(24)F-24
5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(25)F-25
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、和
(26)F-26
5-{[乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
[27][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物选自以下其中之一：
(1)G-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(2)G-2
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(3)G-3
5-(4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(4)G-4
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(5)G-5
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(6)G-6
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(7)G-7
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、和
(8)G-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-羟基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺。
[28][1]所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物选自以下其中之一：
(1)H-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(2)H-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(3)H-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰胺、
(4)H-4
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰胺、
(5)H-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲酰胺、
(6)H-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺、和
(7)H-7
5-(2，3-二氧代-吗啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
[29][1]所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(E)，该合成中间体(E)由下述通式(6)表示：
Figure A20058002529000561
[式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
上式(6)中，下式(a)：
Figure A20058002529000571
所示的基团表示可具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元杂环基，
除去氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，
各Ra、Rb可以相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保护基团]。
[30][29]所述的合成中间体(E)，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子；
上述U为-O-。
[31][29]所述的合成中间体(E)，其中，(a)表示的杂环基为可以被羟基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊环-2-基或[1，3]二烷-2-基。
[32][1]所述的式(1)表示化合物的合成中间体(F)，该合成中间体(F)由下述通式(7)表示：
Figure A20058002529000581
[式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，各Ra、Rb可以相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上式(7)中，下式(a)
Figure A20058002529000582
所示的基团表示可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元杂环基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保护基团]。
[33][32]所述的合成中间体(F)，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子；
上述R4为羟基烷基，该羟基可以被保护；
上述U为-O-。
[34][32]所述的合成中间体(F)，其中，(a)表示的杂环基为可以被羟基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊环-2-基或[1，3]二烷-2-基。
[35][1]所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(I)，该合成中间体(I)由下述通式(10)表示：
Figure A20058002529000591
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团]。
[36]合成中间体(K)，其是[35]的合成中间体(I)，由下述通式(12)表示：
Figure A20058002529000601
[式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Z’表示-[可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链]-；
W’表示下式表示的基团之一：-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
R1、R2、R3与前述相同，R1、R2、R3、Z’、Q和W’可以含有合成上所必需的保护基团]。
[37][35]或[36]所述的合成中间体，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子。
[38][1]所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(L)，该合成中间体(L)由下述通式(13)表示：
Figure A20058002529000611
[式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示下式表示的基团中的任意一个：-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
上述R1、R2、R3、R4、Z’、Q和W’可以含有合成上所必需的保护基团]。
[39][38]所述的合成中间体(L)，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子；
上述R4为羟基烷基，该羟基烷基可以被保护。
[40]分别由下述通式(14)、(15)、(14’)或(15’)表示的化合物(M)、(N)、(M’)或(N’)的制备方法，
Figure A20058002529000621
[式(14)、(15)、(14’)和(15’)中，R1、R2、R3、R4和U分别与下述式(6)和(7)的含义相同；
Z对应于形成上述(a)中的环的亚烷基链，该Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链；
W’表示选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接，形成环烷基或杂环基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基]，
该方法包含在溶剂中、在中性条件或酸存在下，使下述通式(6)表示的合成中间体(E)或下述通式(7)表示的合成中间体(F)与还原剂反应的步骤，
Figure A20058002529000631
[式(6)、(7)中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R2表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上式(6)和(7)中，下式(a)
Figure A20058002529000632
表示的基团为可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元杂环基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保护基团]。
[41]下述通式(10)表示的化合物(I)或下述通式(11)表示的化合物(J)的制备方法，
[式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z、W或W’分别与下式(8)、(9)的定义相同]，
该方法包含在溶剂中、中性条件或酸存在下，使[1]所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(G)或[1]所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(H)与还原剂反应的步骤，其中所述合成中间体(G)由下述通式(8)表示：
Figure A20058002529000642
[式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Z表示-[可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链]-，
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自下述基团中的取代基：可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团]，
所述合成中间体(H)由下述通式(9)表示：
[式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z表示可具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链；
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自下述基团中的取代基：可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团]。
[42]下述通式(16)或(17)表示的化合物(O)或(P)的制备方法：
Figure A20058002529000661
[式(16)、(17)中，R1、R2、R3、R4和Z’分别与下式(12)、(13)的定义相同]，
该方法包含在溶剂中，在中性条件下、在酸存在的条件下或碱存在的条件下，溶剂中还可以存在肽缩合剂，使下述通式(12)表示的合成中间体(K)或下述通式(13)表示的合成中间体(L)进行分子内环化反应的步骤：
Figure A20058002529000671
[式(12)、(13)中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)中的任意基团；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
上述R1、R2、R3、R4、Z’、W’和Q可以含有合成上所必需的保护基团]。
[43]下述通式(18)表示的化合物(S)或下述通式(19)表示的化合物(T)的制备方法：
Figure A20058002529000681
[式(18)、(19)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分别与下式(10)、(11)的定义相同；R9与下述羧酸衍生物的R9定义相同]，
该方法包含在可以存在缩合剂的溶剂中，在碱存在的条件下、酸存在的条件下或中性条件下，使[1]所述式(1)表示的化合物的下述通式(10)表示的合成中间体(I)：
Figure A20058002529000682
或[1]所述式(1)表示的化合物的下述通式(11)表示的合成中间体(J)：
Figure A20058002529000691
[式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分别独立，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自下述基团中的基团作为取代基：可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、R4、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团]
与下式表示的羧酸衍生物反应的步骤：
R9CO-Q
[式中，R9表示氢原子、烷基或-ORa，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
R9和Q可以含有合成上所必需的保护基团]。
[44]药物组合物，该药物组合物含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
[45]MEK抑制剂，该MEK抑制剂含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
[46]增殖性疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
[47][46]所述的增殖性疾病的预防药或治疗药，其中，上述增殖性疾病为癌。
[48][47]所述的增殖性疾病的预防药或治疗药，其中，上述癌症是与Ras-MAPK信号转导途径依赖性的癌症。
[49][47]或[48]所述的增殖性疾病的预防药或治疗药，其中，上述癌症为乳房、肺、结肠直肠、前列腺、肝脏、卵巢、子宫或胰腺癌。
[50]增殖性疾病的预防或治疗方法，该方法包含将含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐的组合物的药物有效量给予需要进行增殖性疾病的预防或治疗的患者。
[51][50]所述的方法，其中，上述增殖性疾病是癌症。
[52][50]所述的方法，其中，上述癌是与Ras-MAPK信号转导途径依赖性的癌症。
[53][50]所述的方法，其中，上述癌为乳房、肺、结肠直肠、前列腺、肝脏、卵巢、子宫或胰腺癌。
[54][50]-[53]中任一项所述的癌的预防或治疗方法，该方法是将含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物与放射疗法、化疗药或血管发生抑制剂并用。
[55][1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐在制备可有效抑制MEK的疾病的预防药或治疗药中的用途。
[56]伴有炎症的关节疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
[57][56]所述的预防药或治疗药，其中，伴随有炎症的关节疾病为变形性关节病或类风湿性关节炎。
[58]变形性关节病或类风湿性关节炎的预防或治疗方法，该方法包含将含有[1]-[28]中任一项所述的化合物或其可药用的盐的组合物的药物有效量给予需要进行变形性关节病或类风湿性关节炎的预防或治疗的患者。
本发明人首次合成了上述N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲酰胺衍生物化合物。该化合物在5位上具有取代基，并发现其具有出人意料优异的MEK抑制效果。还发现本发明的化合物对于癌症，在抑制肿瘤增殖活性中具有优异的效果，并且对于伴随有炎症的关节疾病具有优异的效果。
更另人吃惊的是，从MEK抑制活性以外的角度考虑，本发明的化合物也具有优异的效果。即，对于肝微粒体稳定性，与其它N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲酰胺衍生物化合物比较，本发明的化合物具有高稳定性。并且在水中的溶解性也比以往的化合物高。
上述本发明的化合物在Cmax、AUC值、半衰期方面也有望显示比以往的化合物更高的值。
并且，在体内的吸收优异，患者间的PK参数差异小，其活性体在血液中可长时间保持高浓度，因此与以往的化合物相比，对于靶分子(＝MEK)有足够量的活性体暴露，由此可以增加药效，并通过降低给药频率而使患者负担减轻。
本说明书中的“烷基”是由脂族烃除去任意的一个氢原子而衍生的一价基团。骨架中不含有杂原子或不饱和碳-碳键。具有含有氢和碳原子的烃基或烃基结构的部分集合。烷基包括直链和支链结构。烷基优选碳原子数为1-8(下文中“C1-8”是指碳原子数为1-8)的烷基，进一步优选C1-5烷基。
烷基具体有甲基、乙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、辛基。
本说明书中的“烯基”是具有至少一个双键(两个相邻的SP2碳原子)的一价基团。根据双键和取代基(如果存在)的配置，双键的几何形态可以采取entgegen(E)或zusammen(Z)、反式构型或顺式构型。作为烯基可列举直链状或支链状的，优选C2-8烯基，进一步优选C2-5烯基。
所述烯基具体地例如有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本说明书中的“炔基”是具有至少一个三键(两个相邻SP碳原子)的一价基团。可列举直链状炔基或支链状炔基，优选C2-8炔基，进一步优选C2-5炔基。
炔基的具体例子有：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、2-羟基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
烯基或炔基可以分别具有一个、或者两个或两个以上双键或三键。也可以同时具有双键或三键。
本说明书中的“环烷基”表示环状的脂族烃基，优选C3-8环烷基。环烷基具体有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本说明书中的“亚烷基链”或“亚烷基”是-(CH2)n-表示的二价基团，亚烷基链优选C1-8亚烷基链(n＝1-8)，进一步优选C1-5亚烷基链(n＝1-5)，特别优选C1-3亚烷基链(n＝1-3)。
本说明书中的“芳基”是指一价芳族烃环。优选C6-10芳基。芳基的具体例子有：苯基、1-萘基、2-萘基等。
本说明书中的“杂原子”是指硫原子、氧原子或氮原子。
本说明书中的“杂芳基”是指构成环的原子中含有一或多个杂原子的芳性香性环基，可以部分饱和。环可以是单环或者与苯环或者单环杂芳环稠合而成的双环杂芳基。构成环的原子数优选5-10(C5-10杂芳基)。
杂芳基的具体例子有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl group)、吲哚嗪(インドリジニル)基、咪唑并吡啶基等。
本说明书中的“杂环基”是指构成环的原子数优选为3-8(C3-8杂环基)，构成环的原子中含有1-3个杂原子，环中可以具有双键，是指非芳香性的一价环。
杂环基的具体例子有：吗啉代基、硫代吗啉代基、哌啶-1-基、4-取代哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、[1，3]二氧戊环-2-基、[1，3]二烷-2-基等。其中，可优选使用吗啉代基、硫代吗啉代基、哌啶-1-基、4-取代哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代哌嗪-1-基、[1，3]二氧戊环-2-基、[1，3]二烷-2-基。
本说明书中的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中的“烷氧基”是指键合有上述定义的“烷基”的氧基，优选C1-8烷氧基，进一步优选C1-5烷氧基。具体例如有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基、1-甲基环丙基甲氧基等。
本说明书中的“氨基”表示氮原子上具有两个氢原子的一价基团(用-NH2表示的基团)。
本说明书中的“环烷基烷基”是上述定义的“烷基”的任意氢原子被上述定义的“环烷基”取代得到的基团。环烷基烷基优选C3-8环烷基C1-4烷基。具体例如有环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基等。
本说明书中的“环烷基烯基”是上述定义的“烯基”的任意氢原子被上述定义的“环烷基”取代得到的基团。环烷基烯基优选C3-8环烷基C2-4烯基。
本说明书中的“环烷基炔基”是上述定义的“炔基”的任意氢原子被上述定义的“环烷基”取代得到的基团。环烷基炔基优选C3-8环烷基C2-4炔基。
本说明书中的“芳基烷基”是上述定义的“烷基”的任意氢原子被上述定义的“芳基”取代得到的基团。芳基烷基优选C6-10芳基C1-4烷基。
具体例如有苄基、苯乙基、3-苯基-1-丙基等。
本说明书中的“芳基烯基”是指上述定义的“烯基”的任意氢原子被上述定义的“芳基”取代得到的基团。芳基烯基优选C6-10芳基C2-4烯基。
本说明书中的“芳基炔基”是指上述定义的“炔基”的任意氢原子被上述定义的“芳基”取代得到的基团。芳基炔基优选C6-10芳基C2-4炔基。
本说明书中的“杂芳基烷基”是指将上述定义的“烷基”的任意氢原子被上述定义的“杂芳基”取代得到的基团。杂芳基烷基优选C5-10杂芳基C1-4烷基。具体例如有吡啶基-4-基-甲基、唑基-2-基-甲基、2-(吡啶基-4-基)乙基和2-(唑基-2-基)乙基等。
本说明书中的“杂芳基烯基”是指上述定义的“烯基”的任意氢原子被上述定义的“杂芳基”取代得到的基团，杂芳基烯基优选C5-10杂芳基C2-4烯基。
本说明书中的“杂芳基炔基”是指上述定义的“炔基”的任意氢原子被上述定义的“杂芳基”取代得到的基团。杂芳基炔基优选C5-10杂芳基C2-4炔基。
本说明书中的“杂环烷基”是指上述定义的“烷基”的任意氢原子被上述定义的“杂环基”取代得到的基团，杂环烷基优选C3-8杂环C1-C4烷基。具体有吗啉-4-基-甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、4-羟基-哌啶-1-基-甲基、2-(4-羟基-哌啶-1-基)乙基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基等。
本说明书中的“杂环烯基”是指上述定义的“烯基”的任意氢原子被上述定义的“杂环基”取代得到的基团，杂环烯基优选C3-8杂环C2-4烯基。
本说明书中的“杂环炔基”是指上述定义的“炔基”的任意氢原子被上述定义的“杂环基”取代得到的基团，杂环炔基优选C3-8杂环C2-4炔基。
本说明书中的“羟基烷基”是指上述定义的“烷基”的任意氢原子被羟基取代得到的基团，羟基烷基优选羟基C1-4烷基。
本说明书中的“二羟基烷基”是指上述定义的“烷基”的任意两个氢原子被两个羟基取代得到的基团，二羟基烷基优选二羟基C1-4烷基。
本说明书中的“烷基氧基烷基”是指上述定义的“羟基烷基”的羟基的氢原子被上述定义的“烷基”取代得到的基团，烷基氧基烷基优选C1-8烷基氧基C1-4烷基。
本说明书中的“羟基烷基氧基烷基”是指上述定义的“烷基氧基”的末端烷基的任意氢原子被羟基取代得到的基团，羟基烷基氧基烷基优选羟基C1-8烷基氧基C1-4烷基。
本说明书中的“氨基烷基”是指上述定义的“烷基”的任意氢原子被氨基(H2N-)取代得到的基团，氨基烷基优选氨基C1-4烷基。
本说明书中的“烷基氨基烷基”是指上述定义的“氨基烷基”的氨基的任意1个或2个氢原子被上述定义的“烷基”取代得到的基团，烷基氨基烷基优选C1-8烷基氨基C1-4烷基。2个氢原子被烷基取代时，两个烷基可以相同，也可以不同。
本说明书中的“羟基烷基氨基烷基”是指上述定义的“烷基氨基烷基”的末端烷基的任意氢原子被羟基取代得到的基团，羟基烷基氨基烷基优选羟基C1-8烷基氨基C1-4烷基。
本说明书中的“亚氨基烷基”是指上述定义的“烷基”的任意氢原子被亚氨基(＝HN)取代得到的基团，亚氨基烷基优选亚氨基C1-4烷基。
本说明书中的“羟基亚氨基烷基”是指上述定义的“亚氨基烷基”的亚氨基的氢原子被羟基取代得到的基团，羟基亚氨基烷基优选羟基亚氨基C1-4烷基。
本说明书中的“烷氧基亚氨基烷基”是指上述定义的“羟基亚氨基烷基”的羟基的氢原子被上述定义的“烷基”取代得到的基团，烷氧基亚氨基烷基优选C1-8烷基氧基亚氨基C1-4烷基。
本发明的化合物可以是游离体，也可以是可药用的盐，都包括在本发明中。所述“盐”只要是与本发明的式(1)表示的化合物(有时称为化合物I)形成的盐、且可以药用即可，没有特别限定，例如有本发明的化合物I与酸反应生成的酸盐、与碱反应生成的碱盐等。
制备本发明的化合物I的可药用的酸盐时所使用的酸优选与本发明的化合物I反应，形成无毒的酸盐的酸。酸盐例如有：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐等。
用于制备本发明的化合物I的可药用的碱盐时所使用的碱优选与本发明的化合物I反应，形成无毒的碱盐的碱。碱盐例如有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、N-甲基葡糖胺盐等水溶性胺加成盐；低级烷醇铵盐；由可药用的有机胺等其它碱衍生的盐。
本发明的化合物通过放置在大气中吸收水分，有时会附着吸附水，或形成水合物，所述盐也作为化合物I的盐而包含在本发明中。
本发明的化合物I有时会吸收其它的某种溶剂，形成溶剂合物，所述盐也作为化合物I的盐而包含在本发明中。
本说明书中，“MEK”(MAPK/ERK/Kinase；MAPK是mitogen-activated protein kinase(促分裂原活化蛋白激酶)的简称，ERK是extracellular signal-regulated kinase(胞外信号调节激酶)的简称)是指与MAP激酶和ERK激酶有关的双特异性激酶，“抑制MEK”是指拮抗、抑制或抵消MEK级联或相应产生的蛋白质的活性。因此，也包含拮抗、抑制或抵消编码MAP/ERK激酶或MAP/ERK激酶的基因的活性。本说明书中，“Ras-MAPK信号转导途径”被定义为经由细胞质将细胞膜上各种增殖因子受体产生的增殖信号转导到细胞核内的途径中，Ras→Raf→MEK→ERK连续一系列的途径。“与信号转导途径依赖性的癌”是指其增殖主要与上述Ras-MAPK信号转导途径依赖性的癌，这里所说的相关是指在阻断或抑制上述Ras-MAPK信号转导途径时，癌细胞的增殖能力降低或存活率降低。
本说明书中，“增殖性疾病”是指由于细胞内细胞转导系统或某种蛋白质的信号转导机制缺陷而引发的疾病，例如包括癌、银屑病、再狭窄、自身免疫疾病和动脉粥样硬化。
本说明书中，“伴随有炎症的关节疾病”具体指变形性关节病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、病毒性关节炎、化脓性关节炎、结核性关节炎等疾病，还包含这些疾病中的关节痛(例如关节风湿性关节炎中的膝关节痛等)。另外，“伴随有炎症的关节疾病的预防药或治疗药”不仅指用于上述关节疾病治疗的药物，也包括用于预防的药物、用于抑制病态发展(防止恶化或维持现状)等的药物。
本发明中，“保护基团”只要是通常作为乙炔基的保护基团使用的基团、作为羟基的保护基团使用的基团以及作为氨基的保护基团使用的基团即可，没有特别限定均可使用。
乙炔基的保护基团例如有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基等甲硅烷基类。其中优选三甲基甲硅烷基等。
羟基的保护基团例如有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；乙酰基、丙酰基等C1-6烷基羰基；苯基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等C1-6烷基-氧基羰基；乙烯基；四氢呋喃基；甲氧基甲基、乙氧基甲基等烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基化烷氧基甲基；1-乙氧基乙基等烷氧基乙基；苄氧基甲基；苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基等取代苄基；甲酰基等。其中，优选烷基甲硅烷基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基等。
作为氨基的保护基团使用的基团例如有甲氧基羰基；环丙基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-甲硫基乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC基)等取代C1-6烷基氧基羰基；乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基等C1-6烯基-氧基羰基；苄氧基羰基(CBZ基)；对甲氧基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、对氰基苄氧基羰基等取代苄基-氧基羰基；甲酰基；乙酰基；二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等取代C1-6烷基-羰基；苯二甲酰亚氨基(保护后的官能基团名)；苄基；3，4-二甲氧基苄基等取代苄基；等。其中优选烷基-氧基羰基，更优选叔丁氧基羰基(BOC)等。
本发明的上式(1)表示的化合物I优选为包含以下内容的化合物。
(1)R1优选碘原子、溴原子、乙烯基或乙炔基，更优选碘原子或乙炔基。
(2)R2优选氯原子、氟原子、甲基或羟基甲基、更优选氟原子、氯原子，特别优选氟原子。
(3)R3优选氢原子或氟原子，更优选氟原子。
(4)R4优选具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基的烷基。
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或烷基，该烷基优选可以具有羟基、烷氧基或氨基作为取代基。
该杂环基和该杂芳基可具有选自烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、烷氧基或氨基作为取代基。取代基优选烷基或-ORa，更优选甲基、羟基乙基或-OH(羟基)。
R4更优选为具有1-3个选自-ORa、-NRaRb和-NRaCORb中的取代基的烷基。
R4进一步优选为具有1-3个-ORa的烷基，特别优选具有1-3个-OH(羟基)的烷基。该烷基优选为C1-C8烷基，进一步优选C1-C5烷基，特别优选C1-C3烷基。
Ra、Rb各自独立，优选为氢原子或C1-C5烷基，进一步优选氢原子。
上述R4例如有：羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氧基烷基、羟基烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或含羟基杂环烷基。
上述R4更优选2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、2-羟基丙基、2-甲基-2-羟基丙基、1-甲基-2-羟基乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、吡啶基甲基或咪唑-2-基甲基、2-乙酰基氨基乙基。
R4进一步优选2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、2-羟基丙基、2-甲基-2-羟基丙基、1-甲基-2-羟基乙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基。其中，优选以下所示的2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基或2-羟基-1-(羟基甲基)乙基。
其中，特别优选的R4有2-羟基乙基和2，3-二羟基丙基。
上述R1、R2、R3和R4的方案可以分别任意组合。例如，具体的优选组合可列举如下：
R1为碘原子、溴原子、乙烯基、乙炔基；
R2为氯原子、氟原子、甲基、羟基甲基；
R3为氟原子；
R4为被1-3个羟基取代的烷基。
R1为碘原子、乙炔基；
R2为氟原子；
R3为氟原子；
R4为选自下述基团中的基团：
Figure A20058002529000792
(5)上述X表示下式(i)表示的基团或下式(ii)表示的基团。
●-Y-Z-W    (i)
Figure A20058002529000793
式(i)中，Y表示-O-、-NR8O-、-ONR8-、-NR8CO-或-NR8SO2-(如无特别标明，这些取代基均表示右边的键与Z键合的状态)；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链；
R8表示氢原子、烷基、-ORa或-COR9，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基；
R9表示氢原子，烷基、-ORa，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基；
R8、R9可以与Z中的亚烷基链连接，或者与W中的Ra或Rb表示的取代基互相连接形成杂环。
式(ii)中，Y1或Y2相同或不同，表示单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-或-SO2-；
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链。
上述(i)中，W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
除去氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基。该环烷基或该杂环基可以具有选自下述基团中的基团：可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
X为上式(i)表示的基团，且Y不为-O-时，W可以是氢原子。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的取代基。
本发明中，上述Ra、Rb相同或不同，优选为选自下述基团中的基团：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基。
上式(i)表示的基团的优选方案如下所述：
(i-1)上述X中，Y中的R8优选氢原子、羟基、C1-5烷基或-COR9，进一步优选氢原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基或-COR9。
此时，该R9优选为氢原子、羟基、C1-5烷基或C1-5烷氧基，进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、异丁基、叔丁氧基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基或戊氧基。
R8、R9中，烷基、烷氧基中烃的任意位置上的氢原子可以被1-3个羟基取代。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
(i-2)Y中的R8更优选为氢原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲酰基、乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-乙氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、2-乙氧基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、3-乙氧基丙酰基、3-羟基丙酰基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基。
(i-3)上述X中的Y更优选为-O-、-NHO-、-N(COCH3)O-、-N(COCH2OH)O-、-N(COCH2CH3)O-、-N(COCH(OH)CH3)O-、-N(COCH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2OH)O-、-N(COCH2CH2CH3)O-、-N(COCH2CH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2CH3)O-、-N(COCH2CH(OH)CH3)O-、-NHCO-或-NHSO2-。
(i-4)上述W或W’相同或不同，更优选为-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOCOMe、-COCl、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)，Y不为-O-时，W可以是氢原子。
(i-5)上述(i)式中，上述X中，Z中的该亚烷基链优选碳原子数为1-5的亚烷基链。
该亚烷基链可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除去氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自下述基团中的取代基，可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
(i-6)上述W或W’中，优选各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基或C1-5烷氧基。
(i-7)上述(i)式中，上述X中，Z中的该亚烷基链更优选下式其中之-所表示的基团：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-(在此，C(CH2CH2)表示二价环丙烷环)、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-。
上述式(ii)所表示的基团的优选方案如下：
(ii-1)上述X优选为下式所表示的基团：
式中，Z’优选表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
除去氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自下述基团中的取代基：可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
各Ra、Rb可以相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
(ii-2)并且，上述Z’更优选为可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-3的亚烷基链。
W’表示C1-3烷基、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
各Ra、Rb可以相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
(ii-3)上述可以取代Z’中的亚烷基链的氢原子的W’为下式所示基团：
-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)。
(ii-4)上述可以取代Z’中的亚烷基链的氢原子的W’为下式所示基团中的任一个：
-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)。
(ii-5)对于上述Z’中的W’，优选各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1-5的烷基，该烷基可以具有羟基或碳原子数为1-5的烷氧基。
(ii-6)上述中，上述X中，Z’中的该亚烷基链优选为下式所示基团：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、
-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CH2CH(OH)CH2-。
上述(i)或(ii)表示的X进一步优选为下式(iv)或(iii)：
Figure A20058002529000841
或
Figure A20058002529000842
式中，n表示1-5的整数，n’表示0-5的整数，上式中，-(CH2)n-或-(CH2)n’-表示的重复单元中的任意氢原子可以被1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基取代，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
本发明的通式(1)表示的化合物中，X-CH2-*的其它优选方案有：含有下述结构作为部分结构的化合物。式中的*表示与母核(苯甲酰胺环)的5位连接。
Figure A20058002529000851
更具体地，上述(i)或(iv)表示的X有以下基团：
2-羟基乙氧基、3-羟基-2-二甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基、2-甲磺酰基-乙氧基、2-乙酰基氨基-乙氧基、2-羟基乙氧基氨基、3-羟基丙酰基氨基、2-羟基乙磺酰氨基、1-羟基甲基-环丙基甲氧基、2，3-二羟基-丙氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-乙酰基氨基-乙氧基氨基、2-甲磺酰基-乙氧基氨基、1H-咪唑-2-基甲氧基氨基、3-羟基丙氧基氨基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基或2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基氨基、2，3-二羟基-丙氧基氨基；
甲酰基-甲氧基氨基、乙酰基-甲氧基氨基、甲氧基-丙酰基氨基、异丁酰基-甲氧基-氨基、(2-羟基-乙酰基)-甲氧基氨基、甲氧基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基、乙酰基-乙氧基-氨基、乙氧基-丙酰基-氨基、乙酰基-异丙氧基-氨基、乙酰基-羟基-氨基、乙酰氧基-乙酰基-氨基、乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(3-羟基-丙氧基)-氨基、乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基、乙酰基-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-异丁酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基；
2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基；
甲基氨基甲酰基甲氧基氨基、乙基氨基甲酰基甲氧基氨基、丙基氨基甲酰基甲氧基氨基、异丙基氨基甲酰基-甲氧基氨基、二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基、2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基、2-甲氧基羰基-乙氧基氨基、甲氧基氨基、甲氧基-甲基-氨基、乙氧基氨基、异丙氧基氨基、2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基、2-甲硫基-乙氧基氨基、2-甲亚磺酰基-乙氧基氨基、3-甲硫基-丙氧基氨基、3-甲亚磺酰基-丙氧基氨基、2-丙酰基氨基-乙氧基氨基、2-异丁酰基氨基-乙氧基氨基；
2-羟基-乙酰基氨基、乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基。
上述(ii)或(iii)表示的X更具体地优选下述基团：
Figure A20058002529000861
式中，亚烷基链的任意位置上可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。Ra表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
更具体地，上述(ii)或(iii)表示的X有下述基团：
3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-异唑烷-2-基、4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基、4-羟基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-唑烷-3-基甲基、2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，3-二氧代-吗啉-4-基。
还可列举从上述优选的方案(1)-(5)中选择任意的R1-R4、X的方案，将它们组合而成的化合物。
更具体地说，本发明的通式(1)
Figure A20058002529000871
表示的化合物I例如有以下所述化合物，但本发明并不受这些例子的限定。一并给出与表中的编号对应的化合物名。
[表1]
Figure A20058002529000881
Figure A20058002529000891
Figure A20058002529000921
Figure A20058002529000931
Figure A20058002529000941
Figure A20058002529000951
Figure A20058002529000961
Figure A20058002529000971
Figure A20058002529000981
Figure A20058002529000991
本发明的化合物I优选列举的化合物编号B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-2、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-29、C-31、C-34、C-35、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5，进一步优选列举的化合物编号B-1、B-2、B-9、B-12、C-1、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-31、C-35、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5，特别优选列举的化合物编号B-1、C-1、C-10、C-13、F-1、F-2、F-5、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5。
制备化合物I时，作为其合成中间体，可优选使用例如下式(2)-(13)表示的合成中间体A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L，但合成中间体并不限于这些。
合成中间体(A)
下述通式(2)表示的合成中间体(A)：
Figure A20058002529001001
式(2)中，R1、R2、R3分别与上式(1)中的R1、R2、R3定义相同。它们的优选方案也相同。它们还可以含有合成上所必需的保护基团。
例如，优选的方案是：R1为碘原子、溴原子、乙炔基、乙烯基或氨基甲酰基，R2为氯原子或氟原子，R3为氟原子。
式(2)表示的化合物例如有3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸(R1＝I、R2＝F、R3＝F)等。
合成中间体(B)
下述通式(3)表示的合成中间体(B)：
Figure A20058002529001011
式(3)中，R1、R2、R3、R4分别与上式(1)中的R1、R2、R3、R4定义相同。它们的优选方案也相同。它们还可以含有合成上所必需的保护基团。
例如，中间体B的优选方案是：R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，R2为氯原子或氟原子，R3为氟原子，R4为羟基烷基。
式(3)所表示的化合物例如有N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酰胺(R1＝I、R2＝F、R3＝F、R4＝2-叔丁基-二甲基-硅烷氧基乙基)等。
合成中间体(C)
下述通式(4)表示的合成中间体(C)：
Figure A20058002529001012
式(4)中，R1、R2、R3分别与上式(1)中的R1、R2、R3定义相同。它们的优选方案也相同。它们还可以含有合成上所必需的保护基团。
例如，优选的方案是：R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，R2为氯原子或氟原子，R3为氟原子。
式(4)所表示的化合物例如有3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酸(R1＝I、R2＝F、R3＝F)等。
合成中间体(D)
下述通式(5)表示的合成中间体(D)：
Figure A20058002529001021
式(5)中，R1、R2、R3、R4分别与上式(1)中的R1、R2、R3、R4定义相同。它们的优选方案也相同。它们还可以含有合成上所必需的保护基团。
例如，优选的方案是：R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，R2为氯原子或氟原子，R3为氟原子，R4为羟基烷基。
式(5)所表示的化合物例如有3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(R1＝I、R2＝F、R3＝F、R4＝2-羟基乙基)等。
合成中间体(E)
下述通式(6)表示的合成中间体(E)：
式(6)中，R1、R2、R3分别与上式(1)中的R1、R2、R3定义相同。它们的优选方案也相同。R1、R2、R3、U可以含有合成上所必需的保护基团。
例如，R1优选为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。R2优选为氯原子或氟原子。R3优选为氟原子。
上式(6)中，下式(a)
Figure A20058002529001031
表示的基团优选表示可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基和杂芳基中的取代基的3-10元杂环基。
(a)中的该杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自下述基团中的取代基：可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
上述(a)表示的基团进一步优选表示可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10员杂环基，更优选表示可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的3-10元杂环基。除上述氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基。Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
上述U优选为-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-、杂环基或杂芳基，进一步优选为-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-或杂芳基。Rd优选为氢原子、甲基或乙基。
上述U更优选-O-、-CONH-、-SO2-、-NHCO-、二价咪唑基，特别优选-O-。
(a)优选为可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的5元或6元杂环，进一步优选为可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊环-2-基或[1，3]二烷-2-基。
更具体地说，优选的方案例如是：上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，上述R2为氯原子或氟原子，上述R3为氟原子，上述U为-O-。
式(6)表示的化合物例如有5-[1，3]二氧戊环-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸(R1＝I、R2＝F、R3＝F、U＝-O-((a)为[1，3]二氧戊环-2-基))等。
合成中间体(F)
下述通式(7)表示的合成中间体(F)：
Figure A20058002529001041
式(7)中，R1、R2、R3、R4分别与上式(1)中的R1、R2、R3、R4定义相同。它们的优选方案也相同。它们还可以含有合成上所必需的保护基团。
例如，优选的方案是：R1优选为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；R2优选为氯原子或氟原子；R3优选氟原子；R4优选为羟基烷基。
上式(7)中，下式(a)
Figure A20058002529001042
表示的基团优选表示具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基和杂芳基中的取代基的3-10元杂环基。
(a)中的该杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
上述(a)表示的基团进一步优选为可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10员杂环基，更优选为可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的3-10元杂环基。除上述氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd和Re相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。上述U可含有合成上所必需的保护基团。
上述U优选为-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-、杂环基或杂芳基，进一步优选为-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-或杂芳基。Rd优选为氢原子、甲基或乙基。
上述U更优选-O-、-CONH-、-SO2-、-NHCO-、二价咪唑基，特别优选-O-。
(a)优选为可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的5元或6元杂环基。
(a)更优选为可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的5元或6元环，且U为-O-。进一步优选为可以被1-3个羟基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊环-2-基或[1，3]二烷-2-基。
更具体地说，优选的方案例如：上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，上述R2为氯原子或氟原子，上述R3为氟原子，R4为羟基烷基，上述U为-O-。
式(7)表示的化合物例如有5-[1，3]二氧戊环-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(R1＝I、R2＝F、R3＝F、R4＝2-羟基乙基、U＝-O-((a)为[1，3]二氧戊环-2-基)等。
合成中间体(G)
下述通式(8)表示的合成中间体(G)：
式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子。
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
并且，W、W’的优选方案与上述相同。
另外，上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
上述R1优选碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2优选为氯原子或氟原子。上述R3优选为氟原子。
合成中间体(H)
下述通式(9)表示的合成中间体(H)：
式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子。
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
并且，W、W’的优选方案与上述相同。
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
上述R1优选碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2优选氯原子或氟原子。上述R3优选氟原子。上述R4优选羟基烷基，该羟基烷基可以被保护。
合成中间体(I)
下述通式(10)表示的合成中间体(I)：
Figure A20058002529001081
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子。
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
并且，W、W’的优选方案与上述相同。
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
上述R1优选碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2优选氯原子或氟原子。上述R3优选氟原子。
合成中间体(J)
下述通式(11)表示的合成中间体(J)：
Figure A20058002529001091
式(11)中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
并且，W、W’的优选方案与上述相同。
上述R1、R2、R3、R4、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
上述R1优选碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2优选氯原子或氟原子。上述R3优选氟原子。上述R4优选羟基烷基，该羟基烷基可以被保护。
合成中间体(K)
下述通式(12)表示的合成中间体(K)：
式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或烷基。
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’优选表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基。该杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
W’进一步优选下式所表示的基团：-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NH CH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NH Et、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)、-NHCO(i-Pr)
W’的优选方案与上述相同。
上述R1、R2、R3、Z’、Q和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
上述R1优选为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2优选为氯原子或氟原子。上述R3优选为氟原子。
合成中间体(L)
下述通式(13)表示的合成中间体(L)：
式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’优选表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基。该杂环基、杂芳基可具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
W’进一步优选下式表示的基团：
-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NH CH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2 CH2OH、-NH Et、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)、-NHCO(i-Pr)。
W’的优选方案与上述相同。
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基。
上述R1、R2、R3、R4、Z’、W’和Q可以含有合成上所必需的保护基团。
上述R1优选碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2优选氯原子或氟原子。上述R3优选氟原子。上述R4优选羟基烷基，该羟基烷基可以被保护。
使用上述化合物(1)的合成中间体制备本发明的化合物(1)的方法有下述(1)-(4)的方法。
(1)Z为-Y-Z-W时的制备方法
在溶剂中，在中性条件或酸存在的条件下，使上述通式(6)表示的合成中间体(E)与还原剂反应，获得下述通式(14)或(14’)表示的化合物(M)或(M’)的方法。
或者在溶剂中，在中性条件下或酸存在的条件下，使上述通式(7)表示的合成中间体(F)与还原剂反应，获得下述通式(15)或(15’)表示的化合物(N)或(N’)的方法。
式(14)、(14’)、(15)、(15’)中，R1、R2、R3、R4、U分别与式(6)、(7)的定义相同。式(14)、(14’)、(15)、(15’)中，Z对应于形成上述(a)中的环的亚烷基链，该Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链。
W’优选选自C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基和杂芳基中的基团。
(a)中的该杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
上述W’进一步优选选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，更优选羟基或C1-5烷基。除上述氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团作为取代基。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、氢、硼氢化锌、碘化钐(II)和氢化三丁基锡等，优选氢化二异丙基铝、硼氢化钠、三乙基硅烷。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯(trimethylsilyl triflate)、BiCl3、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃下进行约1小时～约2天。
(2)Z为-Y-Z-W时的制备方法(2)
在溶剂中，在中性条件下或酸存在的条件下，使上述通式(8)所表示的合成中间体(G)与还原剂反应，可以获得上述通式(10)表示的化合物(I)。另外，在溶剂中，在中性条件下或酸存在的条件下，使上述通式(9)所表示的合成中间体(H)与还原剂反应，可以获得上述通式(11)所表示的化合物(J)。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、硼氢化锌和氢化三丁基锡等，优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷、硼烷-吡啶络合物等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷等，优选二氯乙酸、盐酸、三氟乙酸等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃进行约1小时-约2天。
(3)Z为杂环基时的制备方法
在溶剂中，在中性条件下、酸存在的条件下或碱存在的条件下，并且例如在Q＝OH时等，还可根据需要在肽缩合剂存在的条件下，使上述通式(12)所表示的合成中间体(K)进行分子内环化反应，可得到下述通式(16)表示的化合物(O)。另外在溶剂中、在中性条件下、酸存在的条件下或碱存在的条件下，并且例如在Q＝OH时等，根据需要在肽缩合剂存在的条件下，使上述通式(13)表示的合成中间体(L)进行分子内环化反应，可获得下述通式(17)表示的化合物(P)。
上式(16)、(17)中，R1、R2、R3、R4、Z’分别与上式(12)、(13)的定义相同。
化合物(XXV)的制备
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述酸有AlMe3、乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷等。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱、DBU、甲醇钠、碳酸钾等。
上述反应通常在室温-约80℃进行约1小时-约1天。
另外，Q＝OH时，在适当的溶剂中，将化合物(12)或(13)用肽合成用缩合剂和碱进行处理，可得到化合物(16)或(17)。此时，上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1、2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(phosphonium hexafluorophosphate)(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。
上述反应通常在约10℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
(4)Z为具有部分骨架“-N(OR)CO-R’”的链状取代基时的制备方法
根据需要在缩合剂存在的条件下，在溶剂中，在碱存在的条件下、酸存在的条件下或中性条件下，使上述通式(10)表示的合成中间体(I)与以R9CO-Q表示的羧酸衍生物(包括羧酸)进行反应，获得下述通式(18)表示的化合物(S)的方法。另外根据需要在缩合剂存在的条件下，在溶剂中，在碱存在的条件下、酸存在的条件下或中性条件下，使上述通式(11)表示的合成中间体(J)与以R9CO-Q表示的羧酸衍生物(包括羧酸)反应，获得下述通式(19)表示的化合物(T)的方法。
上述R9表示氢原子、烷基或-ORa，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基。
上述Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子；Rc、Rd相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基。
上述Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
上述R9和Q可以含有合成上所必需的保护基团。
Figure A20058002529001171
式(18)、(19)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分别与上式(10)、(11)中的定义相同，R9与上述羧酸衍生物中的定义相同。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、或者1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约0℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
本发明的式(1)表示的化合物I例如可通过以下方法制备。在以下反应步骤1-4及其说明中，R1-R4、R8、R9、X、Y、Z、Z’、W、Ra、Rb、化合物I与上式(1)中所述的定义相同。
反应步骤1
Figure A20058002529001181
反应步骤2
Figure A20058002529001182
反应步骤3
Figure A20058002529001191
反应步骤4
Figure A20058002529001192
反应步骤5
反应步骤6
Figure A20058002529001202
反应步骤7
反应步骤1
上述反应步骤1为式(1)表示的化合物I的制备方法。反应步骤1中，L表示离去基团，例如氟、氯、溴或碘，或者活化的羟基，例如磷酸酯、磺酸酯。
式(II)表示的化合物(5-碘化或5-溴化苯甲酸衍生物)例如可通过采用公知的文献(F.Mongin，E.Marzi，and M.Schlosser，EuropeanJournal of Organic Chemistry，2771-2777(2001)或A.Groweiss，OrganicProcess Research & Development，4，30-33(2000))中所述方法或类似的方法容易地获得。
5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)的制备
5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)可通过例如在适当的溶剂中，在过渡金属催化剂存在下，使5-碘化、5-溴化苯甲酸衍生物(II)与乙烯化有机金属试剂反应获得。
上述溶剂例如有二甲基甲酰胺、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、异丙醇、甲醇或乙醇，优选使用THF或异丙醇。
上述过渡金属催化剂例如可优选使用钯络合物。作为具体的钯络合物，  例如可使用Pd(PPh3)4、(PhCN)2PdCl2、(MeCN)2PdCl2、(PPh3)2PdCl2等。
上述乙烯化有机金属试剂例如有：乙烯化有机镁、乙烯化有机铝、乙烯化有机硅、乙烯化有机硼、乙烯化有机锌、乙烯化有机锡等。其中，可优选使用乙烯基有机锡(Stille法)或乙烯基硼酸酯(ビニルボラ一ト)(Suzuki法)。可根据需要向反应体系中添加适当的碱，例如叔丁胺、三乙胺或Hunig’s碱等。
反应通常在约15℃～约130℃、优选在约60℃进行约4小时～约4天，优选进行约10小时。
该反应可参照以下文献容易地实施。
a)J.K.Stille，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1986，25，508-524.
b)N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483
c)A.Suzuki，J.Organomet.Chem.，1999，576，147-168.
d)Suzuki，A，In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions；Diederich，F.，Stang，P.J.，Eds.；VCH：Weinheim，1998；pp49-97.
2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)的制备
2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)可通过苯胺衍生物(IV)与5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)的反应合成。该反应例如可采用专利文献(WO0064856)、文献(M.H.Chen，V.G.Beylin，E.Iakovleva，S.J.Kesten，J.Magano，D.Drieze，Synthetic Communications，32(3)，411-417(2002))中所述方法或类似的方法实施。
具体来说，反应是在溶剂中，在碱存在下，将5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)与等量或过量的苯胺衍生物(IV)反应而实施的。
上述溶剂例如有THF、甲苯等，优选THF。
上述碱例如有二异丙氨基锂、六甲基二硅氮烷基锂(Lithiumhexamethyldisilazide)、正丁基锂、氢化钠和氨基化钠，优选异丙基酰氨化锂或六甲基二硅氮烷基锂。
上述反应通常可在约-78℃～约25℃进行约4小时～约4天，优选进行约1天。
异羟肟酸衍生物(VII)的制备
向异羟肟酸衍生物(VII)的转化是如下进行的：在适当的溶剂中，在肽合成用缩合剂和碱存在的条件下或不存在碱的条件下，将2-苯基氨基-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)与NH2OR4表示的羟基胺衍生物(VI)反应。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳烯)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)等，优选Hunig’s碱。
上述肽合成用缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃～约30℃，优选在约22℃(室温)进行约1小时～约2天，优选进行约10小时。
醛化合物(VIII)的制备
向醛化合物(VIII)的转化是在适当的溶剂中，使上述异羟肟酸衍生物(VII)与适当的氧化剂反应实现的。
上述溶剂有THF、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、DMSO、氯仿、四氯化碳或乙腈等，优选THF、二氯甲烷。
上述氧化剂有臭氧、四氧化锇-偏高碘酸钠、氯化钌-偏高碘酸钠等。
上述反应通常在约10℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约2小时-约2天，优选进行约10小时。
化合物(I)的制备
由醛(VIII)向化合物(I)的转化是如下实现的：在适当的溶剂中、在适当的还原剂和根据需要的适当的酸存在的条件下，使醛化合物(VIII)与化合物(IX)反应。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、BiCl3、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃进行约1小时～约2天。
该反应例如可通过采用以下文献记载的方法或类似的方法容易地实施。
a)Daniel Dube and Adrew A.Scholte，Tetrahedron Letters，1999，40，2295-2298
b)Koich Fukase，Yoshiyuki Fukase，Masato Oikawa，Wen-ChiLiu，Yasuo Suda，and Shoichi Kusumoto，Tetrahedron，1998，54，4033-4050
c)Seung Hwan Lee，Yong Lune Park and Cheol Min Yoon，Tetrahedron Letters，1999，40，6049-6050
d)Makoto Wada，Sonoe Nagayama，Kaori Mizurtani，RyoichiHiroi，and Norikazu Miyoshi，Chemistry Letters，2002，248-249
e)Kikkugawa，Y.，Ogawa，Y.，Chem.Pharm.Bull.，1979，27，2405-2410
反应步骤2
反应步骤2是通过与反应步骤1不同的步骤，由反应步骤1中的2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)制备化合物I的例子。
羰基化合物(XI)的制备
由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)转化成羰基化合物(X)，这可按照上述的由异羟肟酸衍生物(VII)转化为羰基化合物(VIII)的方法进行。
即，通过在适当的溶剂中，使2-(4-碘苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)与适当的氧化剂反应来实现。
适当的溶剂有THF、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、DMSO、氯仿、四氯化碳或乙腈等，优选THF、二氯甲烷。上述氧化剂有臭氧、四氧化锇-偏高碘酸钠、氯化钌-偏高碘酸钠等。上述反应通常在约10℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约2小时～约2天，优选进行约10小时。
化合物(XI)的制备
由羰基化合物(X)转化为化合物(XI)，这可按照上述由醛化合物(VIII)转化为化合物I的方法进行。
即，通过在适当的溶剂中，在适当的还原剂以及根据需要的适当的酸存在的条件下，使羰基化合物(X)与化合物(IX)反应来实现。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、BiCl3、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃进行约1小时～约2天。
该反应例如可通过采用以下文献记载的方法或类似的方法容易地实施。
a)Daniel Dube and Adrew A.Scholte，Tetrahedron Letters，1999，40，2295-2298
b)Koich Fukase，Yoshiyuki Fukase，Masato Oikawa，Wen-ChiLiu，Yasuo，Suda，and Shoichi Kusumoto，Tetrahedron，1998，54，4033-4050
c)Seung Hwan Lee，Yong Lune Park，and Cheol Min Yoon，Tetrahedron Letters，1999，40，6049-6050
d)Makoto Wada，Sonoe Nagayama，Kaori Mizurtani，RyoichiHiroi，and Norikazu Miyoshi，Chemistry Letters，2002，248-249
e)Kikkugawa，Y.，Ogawa，Y.，Chem.Pharrm.Bull.，1979，27，2405-2410
化合物I的制备(1)
由化合物(XI)转化为化合物I，这可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)转化为异羟肟酸衍生物(VII)的方法进行。
即，在适当的溶剂中，在肽合成用缩合剂和碱存在的条件下或不存在碱的条件下，将化合物(XI)与由NH2OR4表示的羟基胺衍生物(VI)反应，可得到化合物I。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时～约2天，优选进行约10小时。
反应步骤3
反应步骤3是由化合物(XII)制备式(1)表示的化合物I中的化合物(I-a)和(I-b)的例子。
化合物(XII)是化合物I中的R1为卤原子、例如碘原子、溴原子或氯原子，优选为碘原子的化合物。
化合物(I-a)、(I-b)中，R1为炔基或烯基，其不饱和键存在于与R2所在的苯环直接连接的碳及其相邻的碳之间。Rh-Rk表示存在于不饱和键的碳原子上的取代基。Rh、Ri、Rj、Rk分别独立地表示氢原子或C1-6烷基。
化合物(I-a)的制备
由化合物(XII)转化为化合物(I-a)，例如可采用园头法(Sonogashiramethod)(文献K.Sonogashira，Y.Tohda and N.Hagihara，TetrahedronLett.16，4467-4470(1975))进行。具体来说，在适当的溶剂例如THF中，在催化剂量的钯络合物例如(PPh3)2PdCl2、催化剂量的铜试剂例如碘化铜、以及适当的碱例如三乙胺或Hunig’s碱存在的条件下，使化合物(XII)与炔作用，可得到化合物(I-a)。上述反应通常在约10℃～约100℃、优选在约40℃～60℃下，进行约2小时-约2天。
化合物(I-b)的制备(1)
由化合物(XII)转化为化合物(I-b)，这可按照反应步骤1中所示的由5-碘化、5-溴化苯甲酸衍生物(II)转化为5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)的方法进行。
即，在适当的溶剂中，在过渡金属催化剂存在的条件下，使化合物(XII)与乙烯化有机金属试剂反应，可得到化合物(I-b)。上述溶剂有二甲基甲酰胺、THF、DMSO、异丙醇、甲醇、乙醇等，优选THF或异丙醇等。上述过渡金属催化剂例如有钯络合物，具体的例子有Pd(PPh3)4、(PhCN)2PdCl2、(MeCN)2PdCl2或(PPh3)2PdCl2等。上述乙烯化金属试剂例如有乙烯化有机镁、乙烯化有机铝、乙烯化有机硅、乙烯化有机硼、乙烯化有机锌或乙烯化有机锡等，优选乙烯化有机锡(Stille法)或乙烯基硼酸酯(Suzuki法)。可根据需要在反应体系中添加适当的碱，例如三乙胺、叔丁基胺或Hunig’s碱。
上述反应通常在约15℃～约130℃、优选在约60℃进行约4小时～约4天，优选进行约10天。
该反应可参照以下文献容易地实施。
a)J.K.Stille，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1986，25，508-524.
b)N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483
c)A.Suzuki，J.Organomet.Chem.，1999，576，147-168.
d)Suzuki，A，In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions；Diederich，F.，Stang，P.J.，Eds.；VCH：Weinheim，1998；pp49-97.
化合物(I-b)的制备(2)
化合物(I-b)可通过将上述化合物(I-a)还原获得。
还原方法例如有在溶剂中、在林德拉(Lindler)催化剂存在下进行氢化的方法。上述溶剂有乙醇、甲醇、己烷等。反应通常在约10℃～30℃、优选在约22℃(室温)进行约10分钟～约2天。
反应步骤4
反应步骤4是由化合物(X)或化合物(VIII)制备式(1)表示的化合物I中的Y＝O(氧原子)、W＝OH时的化合物(I-c)的例子。
化合物(XIV)的制备
缩醛化合物(XIV)的制备可通过在适当的溶剂中、在催化剂量的酸存在下，使羰基化合物(X)与二醇化合物(XIII)反应来实现。
上述溶剂有THF、DMF、二氯甲烷等。
上述酸有对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、对甲苯磺酸吡啶等。
反应通常在约10℃～30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天。
化合物(XV)的制备
由羧酸(XIV)转化为异羟肟酸酯(XV)，这可按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)转化为异羟肟酸衍生物(VII)的方法进行。
即，在适当的溶剂中，在肽合成用缩合剂和碱存在的条件下或不存在碱的条件下，使化合物(XIV)与NH2OR4所表示的羟基胺衍生物(VI)反应，可得到化合物(XV)。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽合成用缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时～约2天，优选进行约10小时。
将醛化合物(VIII)转化为环状缩醛化合物(XV)可按照与上述由醛化合物(X)转化为环状缩醛化合物(XIV)同样的方法实现。即，在适当的溶剂中，在催化剂量的酸存在下，使羰基化合物(VIII)与二醇化合物(XIII)反应来实现。
上述溶剂有THF、DMF、二氯甲烷等。
上述酸有对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、对甲苯磺酸吡啶等。
反应通常在约10℃～30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天。
化合物(I-c)的制备
由环状缩醛化合物(XV)转化为化合物(I-c)，这可以通过在适当的溶剂中，以及根据需要采用的适当的酸存在下，使环状缩醛化合物(XV)与适当的还原剂反应来实现。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、氢、硼氢化锌、碘化钐(II)、氢化三丁基锡等，优选氢化二异丙基铝、硼氢化钠、三乙基硅烷。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、BiCl3、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃进行约1小时-约2天。
上述反应可通过采用以下文献记载的方法或与其类似的方法进行。
a)E.L.Eliel，V.G.Badding，and M.N.Rerick，J.Am.Chem.Soc.，1962，84，2371
b)A.R.Abdum-Nur，and C.H.Issidorides，J.Org.Chem.，1962，27，67
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o)Org.Prep.Proc.Int.1985，17，11
反应步骤5
反应步骤5是由化合物(X)或化合物(VIII)制备式(1)表示的化合物I中的Y＝-NHO-时的化合物(I-d)的例子。
化合物(XVII)的制备
由醛化合物(X)转化为肟醚化合物(XVII)，这可以通过在适当的溶剂中，将醛化合物(X)与O-烷基-羟基胺衍生物(XVI)一起搅拌来实现。
上述溶剂有二氯甲烷、乙醇、氯仿、THF、二甲基甲酰胺、乙醚等，优选二氯甲烷或乙醇。
化合物(XVIII)的制备
由上述化合物(XVII)转化为异羟肟酸酯(XVIII)，这可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)转化为异羟肟酸衍生物(VII)的方法进行。
即，在适当的溶剂中，在肽合成用缩合剂和碱存在的条件下或没有碱存在的条件下，将化合物(XVII)与由NH2OR4表示的羟基胺衍生物(VI)反应，可获得异羟肟酸酯(XVIII)。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
另外，化合物(XVIII)也可以由醛化合物(VIII)制备。即，通过在适当的溶剂中，将醛化合物(VIII)与O-烷基-羟基胺衍生物(XVI)一起搅拌来实现。
上述溶剂有二氯甲烷、乙醇、氯仿、THF、二甲基甲酰胺、乙醚等，优选二氯甲烷或乙醇。
化合物(I-d)的制备
由肟醚(XVIII)转化为化合物(I-d)，这可以通过在适当的溶剂中，根据需要的适当的酸存在的条件下，使肟醚(XVIII)与适当的还原剂反应来实现。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、硼氢化锌、氢化三丁基锡等，优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷、硼烷-吡啶络合物等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等，优选二氯乙酸、盐酸、三氟乙酸等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃进行约1小时-约2天。
上述反应可通过采用以下文献记载的方法或与其类似的方法进行。
a)M.Kawase，and Y.Kikugawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，643-645.
b)B.Hegedues，and A.F.Krasso，Helv.Chim.Acta，1970，53，959-963.
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h).Camehn，K.Rehse，Arch.Pharma.(Weinheim Ger.)，2000，333，130-134
反应步骤6
反应步骤6是由化合物(I-d)或化合物(XVII)制备式(1)表示的化合物I中的Y＝-NR8O-、且R＝C(＝O)R9时的化合物(I-e)的例子。
由化合物(I-d)制备化合物(I-e)
由化合物(I-d)制备化合物(I-e)可如下进行：在适当的溶剂中，将R9-COOH表示的羧酸(XXI)通过适当的肽合成用缩合剂制成活化酯，并在适当的碱存在的条件下或不存在碱的条件下与化合物(I-d)反应。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约0℃～约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天、优选进行约10小时。
化合物(I-e)也可由化合物(XVII)制备。
化合物(XIX)的制备
由肟醚体(XVII)转化为其还原体(XIX)，这可以按照上述由肟体(XVII)转化为化合物(I-d)的方法进行。
即，通过在适当的溶剂中，以及根据需要在适当的酸存在的条件下，使肟醚(XVII)与适当的还原剂反应来实现。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、硼氢化锌、氢化三丁基锡等，优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷、硼烷-吡啶络合物等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等，优选二氯乙酸、盐酸、三氟乙酸等。
上述反应通常在约-78℃～约120℃进行约1小时-约5天。
化合物(XX)的制备
由烷氧基胺化合物(XIX)转化为酰胺化合物(XX)，这可以按照上述由化合物(I-d)转化为化合物(I-e)的方法进行。
即，在适当的溶剂中，将R9-COOH表示的羧酸(XXI)通过适当的肽合成用缩合剂制成活化酯，并在适当的碱存在的条件下或不存在碱的条件下与胺(XIX)反应来制备。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约0℃-约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
化合物(I-e)的制备
由羧酸体(XX)转化为目标物(I-e)，这可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)转化为异羟肟酸衍生物(VII)的方法进行。
即，可在适当的溶剂中，在肽合成用缩合剂和碱存在的条件下或不存在碱的条件下，使化合物(XX)与以NH2OR4表示的羟基胺衍生物(VI)反应，得到化合物(I-e)。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1、2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃-约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
反应步骤7
反应步骤7是式(1)表示的化合物I中的X由下式
表示时的化合物(I-g)的合成方法。
反应步骤5中，通过使用(XVII)或(XVIII)表示的肟醚体中的W由C(＝O)Q表示时的化合物(XXII)和(XXIII)来制备。其中，Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基。
化合物(XXIV)的制备
由羧酸-肟体(XXII)转化为羧酸-烷氧基胺(XXIV)，这可按照上述由肟体(XVIII)转化为化合物(I-d)的方法进行。
即，通过在适当的溶剂中，根据需要在适当的酸存在的条件下，使肟醚(XVII)与适当的还原剂反应来实现。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、硼氢化锌、氢化三丁基锡等，优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷、硼烷-吡啶络合物等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等，优选二氯乙酸、盐酸、三氟乙酸等。
上述反应通常在约-78℃-约120℃进行约1小时-约5天。
化合物(XXV)的制备
由烷氧基胺(XXIV)转化为环化物(XXV)，这可在适当的溶剂中，在中性条件下或适当的酸或适当的碱存在的条件下，在适当的温度下进行搅拌来实现。
根据情况，在获得上述烷氧基胺(XXIV)时，即使只是直接加热反应体系也可以实现环化。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述酸有AlMe3、乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱、DBU、甲醇钠、碳酸钾等。
上述反应通常在室温-约80度进行约1小时-约1天。
化合物(I-g)制备
由化合物(XXV)转化为化合物(I-g)，这可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)转化为异羟肟酸衍生物(VII)的方法进行。
即，可在适当的溶剂中，在肽合成用缩合剂和碱存在的条件下或不存在碱的条件下，使化合物(XXV)与以NH2OR4表示的羟基胺衍生物(VI)反应，得到化合物(I-g)。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃-约30℃，优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
化合物(I-g)可通过由已经导入了异羟肟酸酯的肟体(XXIII)进行同样的转化而获得。
化合物(XXVI)的制备
肟体(XXIII)的还原可以按照上述由肟体(XVIII)转化为化合物(I-d)的方法进行。
即，可通过在适当的溶剂中，以及根据需要在适当的酸存在的条件下，使肟醚(XVII)与适当的还原剂反应来实现。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷、三甲基硅烷、氢化铝锂、氢化二异丙基铝、硼烷-吡啶络合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物、硼氢化锌、氢化三丁基锡等，优选氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷、硼烷-吡啶络合物等。
上述酸有乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等，优选二氯乙酸、盐酸、三氟乙酸等。
上述反应通常在约-78℃-约120℃进行约1小时-约5天。
化合物(I-g)的制备
由还原体(XXVI)转化为化合物(I-g)，这可以按照与上述由烷氧基胺(XXIV)转化为环化物(XXV)的同样的方法进行。
即，可通过在适当的溶剂中，在中性条件下或适当的酸或适当的碱存在的条件下，在适当的温度搅拌来实现。
根据情况，在获得上述烷氧基胺(XXVI)时，只直接将反应体系加热也可以实现环化。上述烷氧基胺(XXVI)中，Q为OH时，即使不添加缩合剂，在酸催化剂下也可以实现环化。
上述溶剂有甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述酸有AlMe3、乙酸、盐酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚络合物、三氟甲磺酸三甲硅酯、AlCl3、四氯化钛、氯化三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶等。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱、DBU、甲醇钠、碳酸钾等。
上述反应通常在室温-约80度进行约1小时-约1天。
另外，特别是在Q＝OH时，可通过在适当的溶剂中，在碱存在的条件下或不存在碱的条件下，将化合物(XXVI)用肽合成用缩合剂处理，得到化合物(I-g)。
上述溶剂有二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷。
上述碱有三乙胺、Hunig’s碱或DBU等，优选Hunig’s碱。
上述肽缩合剂有1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸盐(PyBOP)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)、羟基苯并三唑(HOBt)等。优选1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与N-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhBt)的组合。
上述反应通常在约10℃-约30℃、优选在约22℃(室温)进行约1小时-约2天，优选进行约10小时。
以上给出了本发明化合物I的制备方法的一个例子，上述反应步骤1-7中所示的目标化合物的分离、纯化可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
本发明的化合物及其可药用的盐包括式(1)表示的化合物I的所有立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体(包括顺式和反式几何异构体))、上述异构体的外消旋体及其它混合物。本发明中，化合物I包括立体异构体。
本发明的化合物及其可药用的盐可以以几种互变异构形式、例如烯醇基和亚胺式、酮和烯胺形式、以及它们的混合物的形式存在。互变异构体可以在溶液中以互变异构组的混合物形式存在。固体形态中，通常一种互变异构体占优势。虽然有时叙述一种互变异构体，但本发明中包含本发明的化合物的所有互变异构体。
本发明也包含本发明的阻转旋光异构体。阻转旋光异构体是指可拆分出旋转受到限制的异构体的式(1)表示的化合物I。
这些异构体可以利用异构体间的物理化学性质差异，按照常规方法进行分离。例如外消旋化合物可通过常规光学拆分方法、例如与酒石酸等光学活性酸衍生为非对映异构体盐而进行光学拆分的方法等，制成立体结构纯的异构体。非对映异构体的混合物可通过分别结晶、使用各种色谱(薄层色谱、柱色谱、气相色谱等)进行分离。
本发明的化合物I以游离体的形式获得时，可按照常规方法转化成上述化合物I可以形成的盐或它们的水合物或溶剂合物的状态。
本发明的化合物I以化合物I的盐、水合物或溶剂合物的形式获得时，可按照常规方法转化成化合物I的游离体。
本发明的化合物I或其可药用的盐具有优异的MEK抑制作用，体内稳定性以及在水中的溶解性优异，可用作增殖性疾病的预防药或治疗药。
本发明的化合物I或其可药用的盐特别是可用作癌以及伴随有炎症的关节疾病的预防药或治疗药。
癌例如有乳房、肺、结肠直肠、前列腺、肝脏、卵巢、子宫、胰腺癌。
伴随有炎症的关节疾病例如有变形性关节病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、病毒性关节炎、化脓性关节炎、结核性关节炎。
还可以用作脑癌、急性白血病、胃癌以及非小细胞肺癌等其它各种癌、银屑病、再狭窄、自身免疫疾病和动脉粥样硬化，以及心力衰竭后发症、异种移植物排斥症、变形性关节病、类风湿性关节炎、哮喘、囊性纤维病、肝肿大、心脏肥大、阿尔茨海默病、糖尿病、脓毒性休克、HIV感染等疾病的预防药或治疗药(特别是治疗药)。
特别是可用作Ras-MARK信号转导途径相关性的癌的预防药或治疗药(特别是治疗药)。
本发明还涉及增殖性疾病，例如癌或伴随有炎症的关节疾病的预防或治疗方法。本发明的其它方案包含固体或造血性的、与MEK相关(包含与Ras相关)的癌或伴随有炎症的关节疾病的预防或治疗方法。癌的例子与上述相同。其它癌、疾病的例子也与上述相同。
这些方法包括将包含公开的化合物I或其可药用的盐的药物组合物的药物有效量给予需要进行上述治疗的或者患上述疾病或处于上述状态的患者的步骤。
将本发明的药物组合物用作MEK抑制剂、增殖性疾病的治疗药或预防药时，其给药方法有口服、直肠给药、肠道外给药(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹腔内、膀胱内、局部(滴剂、散剂、软膏、凝胶或乳霜)以及吸入(口腔内或鼻喷雾)等。其给药形式例如有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、水性和非水性的口服液和混悬液、以及分别填充到适合细分不同给药量的容器中的肠道外用溶液。给药形式也适合皮下植入等包含控释处方物的各种给药方法。
上述制剂可使用赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂按照公知的方法制备。
例如赋形剂有淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉；乳糖；结晶纤维素；磷酸氢钙等。
包衣剂例如有乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、虫胶、滑石粉、巴西棕榈蜡、石蜡等。
粘合剂例如有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和与上述赋形剂相同的化合物。
崩解剂例如有与上述赋形剂相同的化合物、以及交联羟甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等进行了化学修饰的淀粉、纤维素类。
稳定剂例如有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯代丁醇、苄醇、苯基乙基醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲苯酚等酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。
矫味矫臭剂例如可以是通常使用的甜味剂、酸味剂、香精等。
用于制备液体制剂的溶剂可以使用乙醇、苯酚、氯甲酚、纯化水、蒸馏水等。
表面活性剂或乳化剂例如有聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚桂醇等。
将本发明的药物组合物用作MEK抑制剂或增殖性疾病的治疗药或预防药时，本发明的化合物或其可药用的盐的使用量因症状、年龄、体重、相对的健康状态、是否有其它用药、给药方法等而不同。例如，对于患者(温血动物，特别是人)，通常的有效剂量是：按有效成分(化合物I)计，为口服制剂时，每天每1公斤体重优选为0.1-1000mg，进一步优选1公斤体重为1-300mg，对于普通体重的成人患者每天的使用量优选在10-800mg范围。为肠道外给药制剂时，每天每1公斤体重优选为0.1-1000mg，进一步优选每1公斤体重为10-800mg。可以将它们按照一天一次或多次，根据症状给药。
本发明的上述药物组合物还可以与其它放射疗法、化学疗法、血管发生抑制剂结合使用。
本说明书中引用的所有现有技术文献均作为参照援引到本说明书中。
本发明的化合物、其可药用的盐具有MEK抑制作用、细胞增殖抑制作用，体内稳定性和在水中的溶解性优异，可用作增殖性疾病例如癌或伴随有炎症的关节疾病的预防或治疗药。
附图说明
图1是抑制关节炎发病效果的图，该图给出了关节炎评分(Y轴)和LPS给药后的天数(X轴)的关系。(试验例6)
具体实施方式
以下通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
NMR分析使用JEOL公司制造的JNM-EX270(270MHz)或该公司制造的JNM-GSX400(400MHz)进行，NMR数据以ppm(parts permillion百万分之一)(δ)表示，参照来自样品溶剂的氘锁定信号(デユ一テリウムロツク信号)。
质谱数据使用JEOL公司制造的JMS-DX303或该公司制造的JMS-SX/SX102A，或者使用具有Agilent Technologies公司制造的Agilent 1100梯度高效液相色谱仪的マイクロマス(Finnigan公司制造的Navigator)。
比旋光度使用钠D线(589nm)在室温下测定。
市售的试剂不进一步纯化即可使用。室温是指20-25℃左右的范围。所有的非水性反应在氮气气氛中进行。减压浓缩或蒸馏溶剂使用旋转蒸发器进行。
化合物的制备中，可根据需要通过保护基团保护官能基团，得到目标分子后除去上述保护基团。保护基团的选择和导入、脱去操作例如按照“Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(第2版，John Wiley & Sons 1991)”记载的方法实施。
[实施例1]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺(化合物B-1)
Figure A20058002529001411
步骤A
2，3，4-三氟-5-碘-苯甲酸的制备
Figure A20058002529001412
按照文献(F.Mongin，E.Marzim，and M.Schlosser，EuropeanJournal of Organic Chemistry，2771-2777(2001))的方法制备2，3，4-三氟-5-碘-苯甲酸。
步骤B
2，3，4-三氟-5-乙烯基-苯甲酸的制备
向447mg(1.48mmol)步骤A中制备的2，3，4-三氟-5-碘-苯甲酸中加入10mL四氢呋喃进行溶解，在氩气氛中，向其中加入45mg(0.05mmol)三(二亚苄基丙酮)合二钯(商品编号32877-4，Aldrich制备)、23mg(0.01mmol)三-2-呋喃基膦、865μL(3.0mmol)乙烯基三丁基锡，在40℃搅拌3小时。
反应结束后，通过硅藻土柱除去不溶物质，加入1mol/L氢氧化钠溶液30mL，然后加入二氯甲烷进行分液操作。再向有机层加入1mol/L氢氧化钠溶液30mL，进行分配。向所得水层中加入1mol/L盐酸溶液60mL，使水层呈酸性，然后用50mL二氯甲烷萃取两次。将分配所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得产物用己烷洗涤，过滤，再干燥，得到248.9mg淡黄色固体形式的2，3，4-三氟-5-乙烯基-苯甲酸(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)：5.54(1H，d，J＝11.2Hz)，5.92(1H，d，J＝17.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝17.8，11.2Hz)，7.95(1H，td，J＝7.6，2.6Hz)
EIMS m/z 202(M+H)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸的制备
Figure A20058002529001421
将5.056g(21.336mmol)2-氟-4-碘苯胺溶解于30mL四氢呋喃(无水)中，边搅拌边在-78℃、氩气氛中滴加13mL(26mmol)2.0M二异丙氨基锂(庚烷·四氢呋喃·乙基苯溶液)。
5分钟后，将步骤B中制备的1.724g(8.534mmol)2，3，4-三氟-5-乙烯基-苯甲酸溶解于20mL四氢呋喃(无水)中所得的溶液滴加到反应液中。将反应温度缓慢升至室温。然后搅拌3天进行反应。
向反应液中加入1mol/L盐酸，直至反应液的pH值为3。接着将该溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得暗褐色的固体用二氯甲烷进行研磨(trituration)，得到2.352g淡黄色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸(收率66％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)：5.41(1H，d，J＝11.5Hz)，5.86(1H，d，J＝17.2Hz)，6.76(1H，td，J＝8.6，5.6Hz)，6.79(1H，dd，J＝17.2，11.5Hz)，7.41(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，8.05(1H，dd，7.9，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 420(M+H)
步骤D
N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基 氨基)-5-乙烯基-苯甲酰胺的制备
将步骤C中制备的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸6.2g(14.8mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入O-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙基]-羟基胺(3.40g，17.8mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(3.40g，17.8mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(3.0g，22.1mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(5.1mL，29.6mmol)，在室温下搅拌20小时。
减压浓缩反应液，加入300mL水，用500mL乙酸乙酯萃取。用200mL饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(500g，正己烷/乙酸乙酯(20/1))纯化，得到淡黄色固体形式的N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酰胺(6.36g，73％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)0.07(6H，s)，0.86(9H，s)，3.91(2H，dd，J＝5.0，4.0Hz)，4.07(2H，dd，J＝5.0，4.0Hz)，5.44(1H，d，J＝11.2Hz)，5.81(1H，d，J＝17.5Hz)，6.57(1H，td，J＝8.9，5.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝17.8，10.9Hz)，7.32(1H，br.d，J＝7.9Hz)，7.37-7.42(2H，m)，8.20(1H，br.s)，9.38(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 593(M+H)
步骤E
N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基 氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺的制备
Figure A20058002529001441
将步骤D中制备的N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酰胺(27.4g，46.27mmol)溶解于300mL四氢呋喃和90mL水的混合溶剂中，在0℃下加入9.25mL(0.1mM、0.95mmol)四氧化锇水溶液和38.6g(0.180mol)偏高碘酸钠，在室温下搅拌3小时。
通过硅藻土过滤滤除不溶物，用乙酸乙酯洗涤。将滤液与洗涤液合并，用0.2M硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，然后减压蒸馏溶剂，得到N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺以及发生了脱甲硅基作用的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(与下步骤的产物相同的化合物)的混合物(37.1g)。通过(硅胶柱色谱(300g，正己烷/乙酸乙酯(5/1))纯化，可得到纯的N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)0.11(6H，s)，0.78(9H，s)，3.97(2H，dd，J＝5.1，4.3Hz)，4.13(2H，dd，J＝4.6，4.3Hz)，6.82(1H，td，J＝8.6，4.1Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)，9.64(2H，br s)，10.15(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 595(M+H)
步骤F
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲 酰胺的制备
Figure A20058002529001451
将步骤E中制备的N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺(粗制化合物37.1g与脱甲硅基体的混合物)溶解于200mL四氢呋喃和16mL水的混合溶剂中，加入1.76g(9.25mmol)对甲苯磺酸一水合物，在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压蒸馏溶剂。将所得残余物用乙酸乙酯进行研磨，得到黄色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(16.0g，两步收率72％)。
1H-NMR(DMSOd6-270MHz)δ(ppm)3.17(1H，d，J＝4.6Hz)，3.59(2H，t，J＝4.6Hz)，3.85(2H，t，J＝4.6Hz)，6.99(1H，td，J＝8.9，3.0)，7.48(1H，d＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝10.9Hz)，7.86(1H，d，J＝6.9Hz)，9.64(1H，br.s)，10.02(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 481(M+H)
步骤G
5-[1，3]二氧戊环-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基- 乙氧基)-苯甲酰胺的制备
Figure A20058002529001452
将15.99g(33.3mmol)步骤F中制备的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于150mL无水THF，在室温下加入70mL乙二醇和316.6mg(1.66mmol)对甲苯磺酸一水合物，搅拌14小时。向反应液中再加入100mL乙二醇，再搅拌8小时。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到21.69g 5-[1，3]二氧戊环-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的粗制化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)3.76(1H，br.s，OH)，4.04~4.23(8H，m)，6.00(1H，s)，6.60(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.33(1H，dt，J＝6.9，1.3Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.9，1.7Hz)，7.52(1H，br.d，J＝6.9Hz)，8.32(1H，br.s)，9.09(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 525(M+H)
步骤H
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙 氧基甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A20058002529001461
将21.69g步骤G中得到的5-[1，3]二氧戊环-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于100mL无水THF中，在冰冷却下加入4.21g(111.4mmol)硼氢化钠和5.08mL(66.8mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌过夜。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2 600g，100％AcOEt→AcOEt/MeOH＝50∶1→20∶1)纯化，得到13.9g(80％)白色粉末形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.51(2H，dd，J＝3.9，3.3Hz)，3.60~3.63(4H，m)，3.86(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.52(2H，s)，6.50(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.23(1H，ddd，J＝8.6，2.0，1.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 527(M+H)
[实施例2]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基 -乙氧基甲基)-苯甲酰胺(化合物B-2)
Figure A20058002529001471
将46.1mg(87.6μmol)实施例1步骤H中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺溶解于2.0mL四氢呋喃(无水)中，加入48.5μL(0.350mmol)三甲硅烷基乙炔、3.3mg(17.5μmol)碘化铜、3.7mg(5.3μmol)(PPh3)2PdCl2、和149μL(0.876mmol)Hunig’s碱(二异丙基乙胺)，在50℃搅拌2小时。
减压浓缩反应液，向所得残余物中加入0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用0.1N盐酸、食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(和光纯药制Presep Silica GelType S，10g，CH2Cl2/MeOH＝10∶1)纯化，得到37.6mg(86％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺。
将37.6mg所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺溶解于1.0mL四氢呋喃(无水)中，在室温下加入113μL(1M THF溶液，113μmol)氟化四正丁基铵，搅拌3小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(和光纯药制Presep Silica Gel Type S，10g，CH2Cl2/MeOH＝10∶1-5∶1)纯化，得到21.9mg(68％)黄色粉末形式的2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.03(1H，s)，3.66(2H，dd，J＝4.6，3.6Hz)，3.75(2H，t，J＝4.3Hz)，3.83(2H，t，J＝4.3Hz)，4.04(2H，dd，J＝4.6，3.6Hz)，4.58(2H，s)，6.68(1H，td，J＝8.3，5.6Hz)，7.14(d，J＝8.6Hz)，7.18(dd，J＝11.2，1.6Hz)，7.54(d，J＝5.3Hz)，8.50(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 425(M+H)
以下实施例3、4所示的化合物是如下分成的：以实施例1的步骤F中得到的醛化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，在实施例1步骤G中，分别使用1，3-丙二醇或2，2-二甲基-1，3-丙二醇代替作为试剂使用的乙二醇，将所得环状缩醛化合物通过与实施例1步骤H相同的还原反应条件合成的。
[实施例3]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-羟基-丙氧 基甲基)-苯甲酰胺(化合物B-6)
Figure A20058002529001481
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.83(2H，quin.，J＝6.3Hz)，3.64(4H，m)，3.68(2H，m)，3.95(2H，m)，4.57(2H，br.s)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，1.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.50(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 541(M+H)
[实施例4]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基甲 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物B-7)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)0.90(6H，s)，3.37(2H，s)，3.70(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.57(2H，s)，6.60(1H，td，J＝8.9，4.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7.47(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 569(M+H)
[实施例5]
5-(2，3-二羟基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2- 羟基-乙氧基)苯甲酰胺
Figure A20058002529001492
步骤A
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酸的制备
Figure A20058002529001501
将200mg(0.477mmol)实施例1步骤C中制备的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸溶解于20mL四氢呋喃、1mL水。在室温下，向该反应液中加入1.0mL 0.1M四氧化锇水溶液、510mg(2.39mmol)偏高碘酸钠，搅拌2小时。用硅藻土柱除去不溶物，然后用乙酸乙酯萃取。
将萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得暗褐色的固体用甲醇研磨，得到133.6mg(收率66％)淡黄色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)7.11(1H，td，J＝8.6，3.6)，7.53(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝10.2，1.7Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，10.00(1H，s)，10.08(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 422(M+H)
步骤B
5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸的制备
Figure A20058002529001502
在减压的条件下，在氩气流下，向37mg(0.188mmol)加热干燥了的氯化铋(III)中加入二氯甲烷(无水，3mL悬浮)，充分搅拌，在室温下，向该悬浮的溶液中加入40μL(0.57mmol)烯丙醇、107μL(0.671mmol)三乙基硅烷、200mg(0.475mmol)步骤A中制备的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酸，搅拌一昼夜。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取。
将萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得暗褐色固体用Presep(和光纯药，10g)纯化。由100％乙酸乙酯洗脱部分得到140.7mg(收率64％)淡褐色固体形式的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酸。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)4.08(2H，m)，4.56(2H，s)，5.25(1H，d，J＝10.2Hz)，5.32(1H，d，J＝17.1Hz)，5.92(1H，m)，6.80(1H，m)，7.41(1H，d，J＝10.2Hz)，7.48(1H，d，J＝10.6Hz)，7.96(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 464(M+H)
步骤C
5-烯丙氧基甲基-N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]-3，4-二氟- 2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯甲酰胺的制备
Figure A20058002529001511
将140mg(0.302mmol)步骤B中制备的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酸溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺(无水)中，在室温、氢气流中向该溶液中加入41mg(0.363mmol)N-羟基琥珀酰亚胺、70mg(0.363mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐，充分搅拌。接着，加入86mg(0.453mmol)O-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-羟基胺，搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液。
用水、饱和食盐水依次洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得褐色油状物质用Mega Bond Elut硅胶(バリアン公司，5g)纯化。由10％乙酸乙酯/己烷洗脱部分得到35.5mg(收率18％)淡黄色油状物形式的5-烯丙氧基甲基-N-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)0.04(6H，s)，0.79(9H，s)，3.83(2H，m)，4.03(2H，m)，4.44(2H，s)，5.18(1H，d，J＝11.5Hz)，5.26(1H，m)，5.87(1H，m)，6.48(1H，td，J＝8.6，4.9Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.31(1H，m)，7.32(1H，m)，8.30(1H，br.s)，9.25(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 637(M+H)
步骤D
5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧 基)-苯甲酰胺的制备
Figure A20058002529001521
将35.5mg(0.056mmol)步骤C中制备的5-烯丙氧基甲基-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯甲酰胺溶解于4mL四氢呋喃(无水)中，在室温下滴加氟化四正丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液)0.5mL(0.5mmol)，搅拌4小时。
反应结束后，减压蒸馏溶剂，用乙酸乙酯萃取黄色油状物质。将萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得褐色油状物质用制备TLC(展开溶剂60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到11mg(收率38％)白色固体形式的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.70(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.09(2H，dt，J＝5.6，1.3Hz)，4.57(2H，s)，5.21(1H，ddd，J＝10.2，3.0，1.3Hz)，5.33(1H，ddd，J＝17.1，4.9，1.6Hz)，5.96(1H，m)，6.61(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.34(1H，dt，J＝8.6，1.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z523(M+H)
步骤E
d，l-5-(2，3-二羟基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N- (2-羟基乙氧基)-苯甲酰胺的制备
将11mg(0.021mmol)步骤D中制备的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于4mL四氢呋喃(无水)、1mL水，在室温下加入100μL 4％四氯化锇溶液、0.5mL30％双氧水，搅拌3小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取。
将萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得褐色油状物质用Mega Bond Elut硅胶(バリアン公司，5g)纯化。由10％甲醇/二氯甲烷洗脱部分得到6.8mg(58％)白色固体形式的d，l-5-(2，3-二羟基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.51-3.64(4H，m)，3.70(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.81(1H，quin.J＝5.3Hz)，3.94(2H，t，J＝4.9)，4.63(2H，s)，6.61(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.35(1H，m)，7.50(1H，br.d，J＝5.9Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z557(M+H)
[实施例6]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙 氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-1)
Figure A20058002529001541
步骤A
(E)-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-{[2-(叔丁基-二甲基 -硅烷氧基)-乙氧基亚氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯 甲酰胺的制备
Figure A20058002529001542
将130mg(0.309mmol)实施例5步骤A中制备的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酸溶解于5mL二氯甲烷(无水)中，在室温下、氩气流中，向该溶液中加入42mg(0.309mmol)1-羟基苯并三唑、177mg(0.926mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、161μL(0.926mmol)N，N-二异丙基乙胺，充分搅拌。接着，加入177mg(0.926mmol)O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-羟基胺，搅拌17小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取。
将萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得褐色油状物质用Mega Bond Elut硅胶(バリアン公司，10g)纯化。由10％乙酸乙酯/己烷洗脱部分得到137.1mg(收率58％)淡黄色固体形式的(E)-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-([2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基亚氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)：0.08(6H，s)，0.09(6H，s)，0.87(9H，s)，0.91(9H，s)，3.92(4H，m)，4.12(2H，m)，4.26(2H，m)，6.64(1H，td，J＝8.6，5.3Hz)，7.35(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝10.3，1.7Hz)，7.73(1H，br.s)，8.22(1H，s)，8.78(1H，br.s)，9.43(1H，br.s)
EIMS m/z 767(M+H)
步骤B
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基 -乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备
Figure A20058002529001551
将410mg(0.534mmol)步骤A中制备的(E)-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基亚氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺溶解于20mL四氢呋喃(无水)，在室温下滴加1.4mL(1.4mmol)氟化四正丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液)，搅拌4小时。
反应结束后，减压蒸馏溶剂，用乙酸乙酯萃取黄色油状物质。用水、饱和食盐水依次洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得褐色油状物质用Mega Bond Elut硅胶(バリアン公司，5g)纯化。将由100％乙酸乙酯洗脱部分得到的淡黄色固体用乙酸乙酯研磨，得到134mg(收率47％)白色固体形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)：3.72(2H，t，J＝4.9Hz)，3.82(2H，t，J＝4.9Hz)，3.95(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.26(2H，dd，J＝4.9，4.6)，6.72(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.6，1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，8.29(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 540(M+H)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙 氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备
将3.62g(6.70mmol)步骤B中制备的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺溶解于100mL甲醇中，通过TLC确认反应的进展状况的同时，用2天时间分多次加入6.5mL三氟乙酸和3.78g(60.2mmol)氰基硼氢化钠。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝15∶1))纯化，将所得粗制化合物用二氯甲烷结晶，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的一次结晶体、二次结晶体共1.66g(46％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)：3.63-3.70(6H，m)，3.94(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.08(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.34(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 542(M+H)
步骤B’
实施例6步骤B中得到的肟化合物(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺可容易地如下制备：在THF中、在室温下，使实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺与2-氨基氧基乙醇反应。
即，在THF中，在室温下，将1.37g 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺与262mg氨基氧基乙醇混合12小时，然后蒸馏溶剂，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
步骤C’
实施例6步骤C中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺也可在其他条件下获得。即，将1.76g(3.27mmol)实施例6步骤B(或步骤B’)中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺悬浮于二氯甲烷中，在室温下加入1.21g(13.1mmol)硼烷吡啶络合物和1.69g(13.1mmol)二氯乙酸，搅拌3小时。蒸馏溶剂，然后以CH2Cl2/MeOH为展开溶剂用硅胶色谱进行纯化，得到1.40g 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
[实施例7]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)5-[3-(羟基-丙 氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-10)
Figure A20058002529001572
步骤A
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基 -丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001581
以实施例1步骤F中所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺为原料，用3-氨基氧基正丙醇作为试剂，以与实施例6步骤B’同样的方法获得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.58(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.55(4H，m)，3.81(2H，t，J＝4.6Hz)，3.93(2H，d，J＝5.9Hz)，4.38(1H，br)，4.71(1H，br)，6.59(1H，m)，6.77(1H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝6.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.63(1H，br)，11.72(1H，br)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 556(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(3-羟基-丙 氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-10)
按照实施例6步骤C’同样的方法，由步骤A所得的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺获得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.58(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.55(4H，m)，3.81(2H，t，J＝4.6Hz)，3.93(2H，d，J＝5.9Hz)，4.38(1H，br)，4.71(1H，br)，6.59(1H，m)，6.77(1H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝6.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.63(1H，br)，11.72(1H，br)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 556(M+H)
[实施例8]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-2- 甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-28)
步骤A
1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇盐酸盐的制备
Figure A20058002529001591
按照以下文献所记载的方法制备1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇盐酸盐。
Monatsh Chem Verw Teile Andere Wiss(1961)92 p 725-739
步骤B
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基- 2-甲基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺
以实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用步骤A中得到的1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇盐酸盐，按照与实施例6步骤B’相同的方法获得。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.30(6H，s)，3.72(2H，m)，3.94(2H，m)，4.08(2H，s)，6.72(1H，m)，7.38(1H，d＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝10.9Hz)，7.80(1H，br.d，J＝5.3Hz)，8.30(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 568(M+H)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-2- 甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-28)
按照与实施例6步骤C’同样的方法，由步骤A得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺获得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.01(6H，s)，3.55(2H，t，J＝4.4Hz)，3.82(2H，t，J＝4.4Hz)，3.95(2H，d，J＝4.9Hz)，4.40(1H，br)，4.70(1H，br)，6.58(1H，m)，6.96(1H，t，J＝4.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，d，J＝10.8Hz)，8.56(1H，br)，11.72(1H，br).亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 570(M+H)
[实施例9]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基- 乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-30)
Figure A20058002529001602
步骤A
O-(2-甲硫基-乙基)-羟基胺的合成
Figure A20058002529001611
O-(2-甲硫基-乙基)-羟基胺(CAS No.101512-32-7)按照以下文献记载的方法制备。
Refi Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)；1967；1743-1745
步骤B
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫 基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001612
以实施例1步骤F中所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用步骤A中得到的O-(2-甲硫基-乙基)-羟基胺作为试剂，按照与实施例6步骤B’同样的方法获得。即，将2.6g(5.415mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于50mL二氯甲烷、20mL THF、10mL甲醇的混合溶液中。
加入924mg(8.621mmol)O-(2-甲硫基-乙基)-羟基胺，在室温下搅拌3小时。
反应结束后减压蒸馏溶剂，得到淡黄色的粗产物。向其中加入适量乙酸乙酯∶己烷(7∶3)的溶液，充分研磨，得到1.1g白色固体形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.15(3H，s)，2.82(2H，dd，J＝6.9，6.6Hz)，3.72(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.95(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.34(2H，dd，J＝6.9，6.6Hz)，6.72(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7，81(1H，dd，J＝7，3，2.0Hz)，8，25(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 570(M+H)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基- 乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-30)
以步骤B所得的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺作为原料，按照与实施例6步骤C’同样的方法获得。
即，将104.8mg(0.184mmol)(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺溶解于10mL二氯甲烷(无水)中。边将反应容器在冰浴中冷却，边在氮气氛中加入140μL(1.38mmol)硼烷吡啶络合物，然后加入115μL(1.38mmol)二氯乙酸。将反应容器从冰浴中取出，再在室温下搅拌17小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得黄色残余物通过硅胶柱色谱(Mega Bond Elut，バリアン公司，洗脱溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，将所得流份减压浓缩，然后将油状残余物用5％乙酸乙酯/己烷研磨，得到110mg白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.06(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.6Hz)，3.70(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(2H，m)，4.07(2H，s)，6.56(1H，td，J＝8.7，4.8Hz)，7.32(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 572(M+H)
[实施例10]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲亚磺 酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-31)
Figure A20058002529001631
将10mg(0.017mmol)实施例9步骤C中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺溶解于1.8mL丙酮、0.2mL水的混合溶液中，在室温下加入3μL(0.026mmol)30％双氧水，搅拌17小时。
反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物用制备TLC(Merck公司，No 5744，展开溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4.0mg(39％)米白色(off-white)固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲亚磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.62(3H，s)，2.88(1H，m)，2.92(1H，m)，3.70(2H，m)，3.93(2H，m)，4.00(2H，m)，4.08(2H，s)，6.60(1H，td，J＝8.7，4.6Hz)，7.34(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7.48(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 588(M+H)
[实施例11]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲磺酰 基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-8)
Figure A20058002529001632
将10mg(0.017mmol)实施例10中所得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲亚磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺溶解于1.8mL甲醇和0.2mL水的混合溶液中，在室温下加入6mg(0.026mmol)偏高碘酸钠，搅拌17小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物通过制备TLC(Merck公司，No 5744，展开溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.3mg(13％)米白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.94(3H，s)，3.26(2H，部分隐藏)，3.71(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.7，5.4Hz)，4.10(2H，s)，6.61(1H，td，J＝8.7，4.6Hz)，7.33(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，7.50(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 604(M+H)
[实施例12]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基- 丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-32)
步骤A
2-(3-甲硫基-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮的制备
Figure A20058002529001641
将4.133g(38.92mmol)3-甲硫基-丙烷-1-醇溶解于100mL THF(无水)中。一边搅拌一边向该溶液中加入10.2g(38.92mmol)三苯基膦、6.4g(38.92mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺并溶解。一边将反应容器用冰浴冷却，一边在氮气氛中滴加8.5mL(42.812mmol)偶氮二羧酸二异丙酯。使反应溶液恢复至室温，搅拌5小时。反应结束后，减压浓缩反应液，加入乙醚∶己烷(1∶1)的混合液约100mL，进行研磨操作，使氧化三苯膦以白色固体的形式沉淀，滤除。将滤液减压浓缩，得到黄色油状残余物。将所得黄色油状物质通过硅胶快速色谱(富士シリシア，BW300，洗脱溶剂：20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6.4g(65％)2-(3-甲硫基-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)2.04(2H，m)，2.15(3H，s)，2.78(2H，m)，4.33(2H，dd，J＝6.3，6.1Hz)，7.72-7.88(4H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 252(M+H)
步骤B
O-(3-甲硫基-丙基)-羟基胺的合成
Figure A20058002529001651
将6.4g(25.5mmol)步骤A中得到的2-(3-甲硫基-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮溶解于50mL二氯甲烷(无水)中。向该溶液中滴加1.5mL(28mmol)甲肼，搅拌1小时。滤除析出的白色固体，然后减压浓缩。黄色油状残余物用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得黄色油状残余物通过减压蒸馏(1mmHg，57℃)纯化，得到3.15g(68％)为无色油状物质形式的O-(3-甲硫基-丙基)-羟基胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)1.88(2H，m)，2.11(3H，s)，2.55(2H，dd，J＝7.6，7.1Hz)，3.75(2H，dd，J＝6.3，6.1Hz)，5.37(2H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 122(M+H)
步骤C
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫 基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001652
以实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用步骤B中得到的O-(3-甲硫基-丙基)-羟基胺作为试剂，按照与实施例9步骤B同样的方法获得。即，将76mg(0.158mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于5mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶液中。加入100μL O-(3-甲硫基-丙基)-羟基胺，在室温下搅拌3小时。反应结束后减压蒸馏溶剂，得到淡黄色粗产物。向其中加入适量乙酸乙酯∶己烷(1∶9)的溶液，充分研磨，得到88.8mg(96％)白色固体形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)2.03(2H，m)，2.13(3H，s)，2.63(2H，dd，J＝7.3，7.1Hz)，3.79(2H，m)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)，6.66(1H，td，J＝8.6，4.5Hz)，7.35(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.21(1H，s)，8.60(1H，br.s)，9.15(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z584(M+H)
步骤D
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基- 丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-32)的合成
Figure A20058002529001661
在二氯乙酸存在下，将按照与实施例9步骤C同样的方法得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺用硼烷·吡啶络合物还原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。26.54mg(79％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.78(2H，m)，2.03(3H，s)，2.47(2H，dd，J＝7.4，7.1Hz)，3.70(2H，t，J＝6.1Hz)，3.71(2H，m)，3.92(2H，m)，4.06(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，7.49(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z586(M+H)
[实施例13]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲亚磺 酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-33)
Figure A20058002529001671
以实施例12中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺作为原料，按照与实施例10相同的方法获得。即，在含水丙酮中，用30％双氧水处理3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺，合成了3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲亚磺酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。6.34mg(62％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.96(2H，m)，2.64(3H，s)，2.83(2H，m)，3.71(2H，m)，3.75(2H，dd，J＝6.1，5.9Hz)，3.92(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，6.59(1H，td J＝8.7，4.3Hz)，7.34(1H，br，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z602(M+H)
[实施例14]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-羟基氨基甲基-N-(2-羟基-乙氧 基)-苯甲酰胺(化合物C-23)
步骤A
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(羟基亚 氨基-甲基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001672
以实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用N-羟基胺盐酸盐(市售商品)作为试剂，按照与实施例9步骤B同样的方法获得。111.7mg(100％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.71(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.6，4.3Hz)，6.70(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.38(1H，dt，J＝8.3，1.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.80(1H，br.d，J＝5.9Hz)，8.21(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 496(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-羟基氨基甲基-N-(2-羟基-乙氧 基)-苯甲酰胺(化合物C-23)的合成
Figure A20058002529001681
以与实施例9步骤C同样的方法获得。即，在二氯乙酸存在条件下，将(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺用硼烷·吡啶络合物还原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-羟基氨基甲基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。28.14mg(81％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.71(2H，dd，J＝4.8，4.4Hz)，3.94(2H，dd，J＝4.8，4.1Hz)，4.08(2H，s)，6.60(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.35(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.6，1.8Hz)，7.52(1H，br.d，J＝7.4Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 498(M+H)
[实施例15]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基 -甲基)-苯甲酰胺(化合物C-24)
步骤A
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基 亚氨基-甲基)-苯甲酰胺的合成
使用实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用N-甲氧基胺盐酸盐(市售商品)作为试剂，以与实施例9步骤B同样的方法获得。128mg(99％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.72(2H，dd，J＝4.8，4.6Hz)，3.95(2H，dd，J＝4.8，4.6Hz)，3.98(3H，s)，6.71(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.41(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.4，2.1Hz)，8.22(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 510(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基 -甲基)-苯甲酰胺(化合物C-24)的合成
Figure A20058002529001692
以与实施例9步骤C同样的方法获得。即，在二氯乙酸存在的条件下，将(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺用硼烷·吡啶络合物还原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺。28.14mg(81％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.50(3H，s)，3.70(2H，m)，3.93(2H，m)，4.08(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.2Hz)，7.34(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.6，1.8Hz)，7.48(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 512(M+H)
[实施例16]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲 基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-25)
将56.2mg(0.117mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于四氢呋喃(无水)中，在氮气氛中加入34mg(0.351mmol)O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐(市售商品)、34mg(0.541mmol)氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残余物通过硅胶快速色谱(Mega Bond Elut、バリアン公司，洗脱溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到白色固体形式的9.72mg(17％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.63(3H，s)，3.37(3H，s)，3.71(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.85(2H，s)，3.94(2H，dd，J＝4.8，4.5Hz)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.6Hz)，7.34(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.6，1.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 526(M+H)
[实施例17]
5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基- 乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-26)
步骤A
(E)-5-(乙氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2- 羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001711
以实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用N-乙氧基胺盐酸盐(市售商品)作为试剂，按照与实施例9步骤B同样的方法获得。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.72(2H，m)，3.94(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.70(1H，m)，7.39(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.80(1H，m)，8.22(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 524(M+H)
步骤B
5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基- 乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-26)的合成
Figure A20058002529001712
以与实施例9步骤C同样的方法获得。即，在二氯乙酸存在的条件下，将(E)-5-(乙氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺用硼烷·吡啶络合物还原，得到5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。99.7mg(两步收率为80％)
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.03(3H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，m)，3.57(2H，q，J＝6.9Hz)，3.83(2H，m)，3.99(2H，m)，4.71(1H，br.s)，6.60(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.50(1H，br.s)，11.80(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 526(M+H)
[实施例18]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧基氨 基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-27)
步骤A
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧 基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001721
以实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用O-异丙基羟基胺盐酸盐(市售商品)作为试剂，以与实施例9步骤B同样的方法获得。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，3.57(2H，br.q，J＝4.3Hz)，3.84(2H，t，J＝4.6Hz)，4.44(1H，qui，J＝6.3Hz)4.73(1H，br.t，J＝5.6Hz)，6.80(1H，td，J＝9.2，4.3Hz)，7.40(1H，br.d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.69(1H，br.d，J＝6.9Hz)，8.22(1H，s)，8.84(1H，br.s，NH)，11.98(1H，br.s，NH).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 538(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧基氨 基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-27)的合成
Figure A20058002529001731
以与实施例9步骤C同样的方法获得。即，在二氯乙酸存在的条件下，将(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺用硼烷·吡啶衍生物还原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺。65.0mg(两步收率为89％)
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.02(6H，d，J＝6.2Hz)，3.56(2H，br.t，J＝4.9Hz)，3.67(1H，qui，J＝6.2Hz)，3.83(2H，br.t，J＝4.9Hz)，3.92(2H，br.d，J＝ca 5Hz)，4.72(1H，br.s)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.1Hz)，7.36(1H，br.d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，br.d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.8，1.9Hz)，8.57(1H，br.s).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 540(M+H)
[实施例19]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲 酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-13)
步骤A
(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯的合成
Figure A20058002529001732
按照以下文献记载的方法制备。
Ref；Sheppard，andrew et al.；J.Chem.Soc.Perkin Trans 1；1990；2519-2525
步骤B
2-氨基氧基-N-甲基-乙酰胺的合成 
将120.9g(0.51mol)步骤A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯溶解于300mL甲醇中，在室温下加入甲胺(40％甲醇溶液，1.0L)，在60度搅拌过夜。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入二氯甲烷，过滤析出的固体，用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(1.4kg，CH2Cl2/MeOH＝30∶1→10∶1))纯化，得到50.3g(94％)无色浆状的2-氨基氧基-N-甲基-乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)2.88(3H，d，J＝5.0Hz)，4.17(2H，s)，5.69(2H，br.s).
步骤C
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[甲基氨 基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001742
将1.71g(16.4mmol)步骤B中得到的2-氨基氧基-N-甲基-乙酰胺溶解于50mL二氯甲烷和25mL THF的混合溶液中，在室温下加入3.94g(8.20mmol)实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，搅拌15小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入40mL二氯甲烷，过滤析出的固体并用二氯甲烷洗涤。将所得固体减压干燥，得到3.57g(77％)白色固体形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[甲基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)2.63(3H，d，J＝4.6Hz)，3.56(2H，t，J＝4.6Hz)，3.83(2H，t，J＝4.3Hz)，4.57(2H，s)，4.73(1H，br.s)，6.82(1H，td，J＝8.9，4.0Hz)，7.41(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.69(1H，br.d，J＝6.3Hz)，7.87(1H，br q，J＝4.6Hz)，8.40(1H，s)，8.92(1H，br.s)，12.01(1H，br.s).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 567(M+H)
步骤D
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲 酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-13)
Figure A20058002529001751
将69.8mg(0.12mmol)步骤C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[甲基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基]-苯甲酰胺溶解于15mL二氯甲烷，在室温下加入199μL(1.92mmol)硼烷吡啶和162μL(1.92mmol)二氯乙酸，搅拌3.5天。再加入199μL(1.92mmol)硼烷·吡啶和162μL(1.92mmol)二氯乙酸，搅拌1天。将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压浓缩。将所得残余物通过制备TLC(EtOAc/MeOH(9∶1))纯化，得到36.9mg(53％)无色油状3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.77(3H，s)，3.68-3.76(2H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.09(2H，s)，4.13(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.6Hz)，7.34(1H，ddd，J＝1.2，1.9，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.9，7.3Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 569(M+H)
[实施例20]
5-(乙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基 氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-14)
步骤A
2-氨基氧基-N-乙基-乙酰胺的合成
Figure A20058002529001761
将996mg(4.23mmol)实施例19步骤A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯悬浮于5mL THF中，在室温下加入乙胺(2.0M THF溶液，25mL)，在60度搅拌18小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入二氯甲烷，过滤析出的固体，用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(40g，CH2Cl2/MeOH＝30∶1→20∶1))纯化，得到160mg(32％)无色浆状，2-氨基氧基-N-乙基-乙酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.07(2H，s).
步骤B
(E)-5-(乙基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001762
使用步骤A中得到的2-氨基氧基-N-乙基-乙酰胺，按照实施例19步骤C所述方法进行合成，得到(E)-5-(乙基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，3.14(2H，quint.，J＝7.3Hz)，3.56(2H，br)，3.83(2H，br)，4.55(2H，s)，4.72(1H，br)，6.82(1H，dt，J＝3.8，8.9Hz)，7.40(1H，br.d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，7.67(1H，br.d，J＝5.1Hz)，7.92(1H，t，J＝5.7Hz)，8.40(1H，s)，8.92(1H，br)，11.98(1H，br).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 581(M+H)
步骤C
5-(乙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基 氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-14)的合成
使用步骤B中得到的(E)-5-(乙基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，按照实施例19步骤D所述方法进行合成，得到5-(乙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，3.26(2H，q，J＝7.3Hz)，3.68-3.76(2H，m)，3.91-3.99(2H，m)，4.09(2H，s)，4.13(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.1，1.9，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.9，7.2Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 583(M+H)
[实施例21]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲 酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-15)
步骤A
2-氨基氧基-N-丙基-乙酰胺的合成
Figure A20058002529001781
使用实施例19步骤A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯，使用正丙胺作为胺，按照实施例20步骤A所述方法进行合成，得到2-氨基氧基-N-丙基-乙酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(2H，hextet，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，4.07(2H，s).
步骤B
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨 基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001782
使用步骤A中得到的2-氨基氧基-N-丙基-乙酰胺，按照实施例19步骤C所述方法进行合成，得到(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(2H，hextet，J＝7.3Hz)，3.07(2H，q，J＝7.3Hz)，3.51-3.62(2H，m)，3.76-3.90(2H，m)，4.56(2H，s)，4.72(1H，br)，6.82(1H，dt，J＝4.1，8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝0.8，8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，7.62-7.71(1H，m)，7.90(1H，br.t，J＝5.7Hz)，8.40(1H，s)，8.92(1H，br)，11.98(1H，br).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 595(M+H)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲 酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-15)的合成
Figure A20058002529001791
使用步骤B中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰胺，按照实施例19步骤D所述方法进行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(2H，hextet，J＝7.3Hz)，3.19(2H，q，J＝7.3Hz)，3.68-3.76(2H，m)，3.91-3.99(2H，m)，4.09(2H，s)，4.14(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.6Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.1，1.9，8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.9，7.2Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 597(M+H)
[实施例22]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨 基甲酰基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-16)
步骤A
2-氨基氧基-N-异丙基-乙酰胺的合成
Figure A20058002529001792
使用实施例19步骤A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯，使用异丙胺作为胺，按照实施例20步骤A记载的方法进行合成，得到2-氨基氧基-N-异丙基-乙酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.17(6H，d，J＝6.5Hz)，3.98-4.12(1H，m)，4.05(2H，s).
步骤B
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基 氨基甲酰基-甲氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001801
使用步骤A中得到的2-氨基氧基-N-异丙基-乙酰胺，按照实施例19步骤C所述方法进行合成，得到(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨基甲酰基-甲氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.08(3H×2，d，J＝6.8Hz)，3.57(2H，br)，3.83(2H，br)，3.85-4.02(1H，m)，4.54(2H，s)，4.72(1H，br)，6.82(1H，dt，J＝4.1，8.6Hz)，7.41(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，7.62-7.76(1H，m)，7.90(1H，br.t，J＝5.7Hz)，8.40(1H，s)，8.88(1H，br)，11.98(1H，br).ESI(LC/MS正离子模式)m/z 595(M+H)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨 基甲酰基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-16)的合成
Figure A20058002529001802
使用步骤B中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨基甲酰基-甲氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺，按照实施例19步骤D所述方法进行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨基甲酰基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.16(3H×2，d，J＝6.8Hz)，3.72(2H，t，J＝4.6Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，3.96-4.12(1H，m)，4.07(2H，s)，4.13(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.9，7.0Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 597(M+H)
[实施例23]
5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-17)
步骤A
2-氨基氧基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
Figure A20058002529001811
将992mg(4.22mmol)实施例19步骤A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯溶解于4mL甲醇中，加入二甲胺(2.0M甲醇溶液，10mL)，在60℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于7mL甲醇中，加入0.27mL(6.74mmol)甲肼，在60℃搅拌15小时。将反应液冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(40g，CH2Cl2/MeOH＝40∶1→30∶1)纯化，得到125mg(25％)无色浆状2-氨基氧基-N，N-二甲基-乙酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.94(3H，s)，2.97(3H，s)，4.37(2H，s).
步骤B
(E)-5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4- 碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺
使用步骤A中得到的2-氨基氧基-N，N-二甲基-乙酰胺，按照实施例19步骤C所述方法进行合成，得到(E)-5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，3.57(2H，br)，3.83(2H，br)，3.85-4.02(1H，m)，4.54(2H，s)，4.72(1H，br)，6.81(1H，dt，J＝4.1，8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.1，8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.63-7.76(1H，m)，8.36(1H，s)，8.88(1H，br)，11.96(1H，br).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 581(M+H)
步骤C
5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-17)的合成
Figure A20058002529001821
使用步骤B中得到的(E)-5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基亚氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，按照实施例19步骤D所述方法进行合成，得到5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.93(3H，s)，2.96(3H，s)，3.73(2H，t，J＝4.6Hz)，3.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.13(2H，s)，4.38(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.31-7.38(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，10.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.9，7.3Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 583(M+H)
[实施例24]
5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-18)
步骤A
N-(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸(acetimidic acid)乙酯的 合成
Figure A20058002529001831
向300mg(1.585mmol)已知化合物3-(1-乙氧基亚乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS编号97164-30-2)中加入2M甲胺的甲醇溶液7mL，在60℃搅拌13小时。将反应液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到182mg(收率57％)N-(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.92(3H，s)，2.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26-3.33(2H，m)，4.00(2H，q，J＝7.3Hz)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，5.93(1H，br.s)
步骤B
(E)-5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟- 4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001832
向180mg(0.890mmol)步骤A中得到的N-(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯中加入2 M盐酸2mL，在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，得到残余物，即3-氨基氧基-N-乙基-丙酰胺盐酸盐的粗产物。向该残余物中加入四氢呋喃/甲醇(3/1)的混合溶剂20mL和实施例1步骤F中得到的500mg(1.078mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，搅拌1小时。将反应液倒入纯化水中，将所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到200mg(收率31％)(E)-5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 595(M+H)
步骤C
5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
向40mg(0.067mmol)步骤B中得到的(E)-5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺中加入2mL二氯甲烷，边在室温下搅拌边加入40μL硼烷·吡啶络合物和40μL二氯乙酸。搅拌1小时，然后将反应液倒入纯化水中，将所得混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到29mg(收率75％)5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(C-18)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，2.37(2H，t，J＝6.2Hz)，3.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.71(2H，t，J＝4.4Hz)，3.86(2H，t，J＝6.2Hz)，3.95(2H，t，J＝4.4Hz)，4.04(2H，s)，6.60(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.33(1H，br.d，J＝8.3Hz)，7.42-7.45(2H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 597(M+H)
[实施例25]
5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-19)
步骤A
N-(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯的合成
Figure A20058002529001851
向300mg(1.585mmol)已知化合物3-(1-乙氧基-亚乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS No.97164-30-2)中加入3mL甲醇和1.3mL正丙胺，在55℃搅拌15小时。将反应液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到296mg(收率86％)N-(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝6.8Hz)，1.47-1.56(2H，m)，1.93(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.0Hz)，3.22(2H，dt，J＝6.8，6.8Hz)，4.01(2H，q，J＝6.8Hz)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，5.83(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 217(M+H)
步骤B
(E)-5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟- 4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001852
使用步骤A中得到的N-(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯，按照实施例24步骤B所述方法进行合成，得到(E)-5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46-1.52(2H，m)，2.59(2H，t，J＝6.4Hz)，3.13(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(2H，t，J＝4.6Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，4.43(2H，t，J＝6.4Hz)，6.71(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.81(1H，br.d，J＝5.9Hz)，8.22(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 609(M+H)
步骤C
5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-19)的合成
使用步骤B中得到的(E)-5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，按照实施例24步骤C所述方法进行合成，得到5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-19)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39-1.50(2H，m)，2.38(2H，t，J＝6.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝4.6Hz)，3.86(2H，t，J＝6.1Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，4.04(2H，s)，6.59(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.42-7.45(2H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 611(M+H)
[实施例26]
5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-20)
步骤A
N-(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯的合成
Figure A20058002529001862
向300mg(1.585mmol)已知化合物3-(1-乙氧基-亚乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS编号97164-30-2)中加入3mL甲醇和1.4mL异丙胺，在55℃搅拌14小时。再加入1.0mL异丙胺，使用CEM公司制造的聚焦微波化学合成装置(DiscoverTM)，以100瓦特搅拌3小时。将反应液减压浓缩，然后将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到46mg(收率13％)N-(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.12(6H，d，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.91(3H，s)，2.50(2H，t，J＝5.9)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.06-4.11(1H，m)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，5.72(1H，br.s)
步骤B
(E)-5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2- 氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001871
使用步骤A中得到的N-(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯，按照实施例24步骤B所述方法进行合成，得到(E)-5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.02(6H，d，J＝6.4Hz)，2.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.63(2H，t，J＝4.6Hz)，3.84-3.89(3H，m)，4.34(2H，t，J＝6.4Hz)，6.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.29(1H，br.d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.72(1H，br.d，J＝6.8Hz)，8.13(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 609(M+H)
步骤C
5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-20)的合成
Figure A20058002529001872
使用步骤B中得到的(E)-5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，按照实施例24步骤C所述方法进行合成，得到5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-20)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，2.27(2H，t，J＝6.1Hz)，3.62(2H，t，J＝4.6Hz)，3.76(2H，t，J＝6.1Hz)，3.80-3.87(3H，m)，3.95(2H，s)，6.50(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.24(1H，br.d，J＝8.8Hz)，7.33-7.36(2H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 611(M+H)
[实施例27]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨 基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-6)
步骤A
N-(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯的合成
将41.3g(0.218mol)已知化合物3-(1-乙氧基亚乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS编号97164-30-2)溶解于150mL甲醇中，在室温加入甲胺(40％甲醇溶液，200mL)，在60度搅拌12小时。减压浓缩反应液后，得到41.0g(100％)N-(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92(3H，s)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，6.00(1H，br.s)
步骤B
3-氨基氧基-N-甲基-丙酰胺的合成
Figure A20058002529001882
将步骤A中得到的41.0g(0.218mol)N-(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基)-乙酰亚氨酸乙酯溶解于210mL甲醇中，冷却至0℃。用30分钟向该溶液中滴加28mL浓盐酸，在室温下搅拌30分钟。将反应液再次冷却，少量多次加入42mL 28％氨水，然后减压浓缩混合溶液。向所得残余物中加入乙腈，滤除不溶物质。将滤液减压浓缩后，得到25.8g(99％)3-氨基氧基-N-甲基-丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)2.43(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(3H，s)，3.85(2H，t，J＝6.4Hz)
步骤C
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基 氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
使用步骤B中得到的3-氨基氧基-N-甲基-丙酰胺，按照实施例19步骤C所述方法进行合成，得到白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.59(2H，t，J＝5.9Hz)，2.72(3H，s)，3.72(2H，m)，3.95(2H，m)，4.43(2H，t，J＝5.9Hz)，6.72(1H，dt，J＝8.9，4.3Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz)，8.23(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 581(M+H)
步骤D
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨 基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-6)的合成
Figure A20058002529001901
使用步骤C中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺，按照实施例24步骤C所述方法进行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-6)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.32-2.41(2H，m)，2.69(3H，s)，3.71(2H，t，J＝4.6Hz)，3.85(2H，t，J＝5.9Hz)，3.89-3.96(2H，m)，4.04(2H，s)，6.54-6.64(1H，m)，7.34(1H，br.d，J＝9.9Hz)，7.43(2H，dd，J＝10.6，1.9Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 583(M+H)
[实施例28]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨 基甲酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-21)
步骤A
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯的合成
Figure A20058002529001902
将1.2g(6.13mmol)4-溴-正丁酸乙酯溶解于9mL二甲基甲酰胺中，在室温下加入1.5g(9.19mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和2.13mLHunig’s碱(N，N-二异丙基乙胺)，在80℃搅拌过夜。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，将所得混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(100g，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到1.47g(100％)4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.11(2H，q，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.27(2H，t，J＝6.3Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.81-7.89(2H，m).
步骤B
4-氨基氧基-N-甲基-丁酰胺的合成
Figure A20058002529001911
将997.5mg(4.59mmol)步骤A中得到的4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯溶解于4mL甲醇中，在室温下加入甲胺(40％甲醇溶液，10mL，98.0mmol)，在60度搅拌过夜。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入二氯甲烷，过滤析出的固体，用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(30g，CH2Cl2/MeOH＝8∶1)纯化，得到467.3mg(77％)无色浆状4-氨基氧基-N-甲基-丁酰胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)1.94(2H，q，J＝6.3Hz)，2.25(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，d，J＝4.6Hz)，3.70(t，J＝5.9Hz).
步骤C
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基 氨基甲酰基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001912
向1.79g(13.54mmol)步骤B中得到的4-氨基氧基-N-甲基-丁酰胺中加入四氢呋喃/甲醇(3∶1)的混合溶剂100mL和5.00g(10.41mmol)实施例1步骤F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺，搅拌13小时。将反应液减压浓缩至仅存一点溶剂的程度，然后加入乙腈，产生沉淀物。过滤该沉淀物，用乙腈洗涤，然后真空干燥，得到4.93g(收率79％)(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.88(2H，qui，J＝7.6Hz)，2.17(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，d，J＝4.6Hz)，3.57(2H，br.q，J＝4.6Hz)，3.83(2H，t，J＝4.6Hz)，4.14(2H，t，J＝6.3Hz)，4.73(1H，t，J＝5.6Hz，OH)，6.80(1H，td，J＝8.9，4.0Hz)，7.40(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.68(1H，br.d，J＝5.6Hz)，7.77(1H，br q，J＝4.6Hz，NH)，8.26(1H，s)，8.87(1H，br.s，NH)，11.99(1H，br.s，NH).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 595(M+H)
步骤D
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨 基甲酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-21)的合成
向50mg(0.084mmol)步骤C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺中加入6mL二氯甲烷，在室温下边搅拌边加入67μl(0.673mmol)硼烷·吡啶络合物和55μl(0.673mmol)二氯乙酸。搅拌14小时，然后用乙酸乙酯稀释反应液，用纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到32mg(收率65％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-21)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.72-1.84(2H，m)，2.18(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(3H，s)，3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(2H，t，J＝4.4Hz)，3.94(2H，t，J＝4.4Hz)，4.05(2H，s)，6.58(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，6.84(1H，br.d，J＝6.8Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 597(M+H)
[实施例29]
5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-7)
步骤A
2-氨基氧基-乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A20058002529001931
按照J.Med.Chem.，1999，42，2007和WO02/06213所述的方法合成。
步骤B
(E)-{2-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基氨基甲 酰基)-亚苄基氨基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A20058002529001932
使用步骤A中得到的2-氨基氧基-乙基-氨基甲酸叔丁酯，按照实施例19步骤C所述的方法进行合成，得到(E)-{2-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基氨基甲酰基)-亚苄基氨基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.38(9H，s)，3.26(2H，t，J＝5.9Hz)，3.56(2H，t，J＝4.3Hz)，3.83(2H，t，J＝4.3Hz)，4.36(2H，t，J＝5.9Hz)，4.72(1H，s)，6.79(1H，m)，6.95(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，d，J＝10.6Hz)，7.69(1H，d，J＝6.3Hz)，8.27(1H，s)，8.86(0.5H，br.s)，11.98(0.5H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 639(M+H)
步骤C
(E)-5-[(2-氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001941
将步骤B中制备的{2-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基氨基甲酰基)-亚苄基氨基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯55mg(0.31mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入1N HCl乙酸乙酯溶液1mL，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液用50mL饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯(100mL三次)萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压蒸馏溶剂，将所得残余物用10mL乙醚洗涤，然后用甲醇重结晶，得到17.31mg(收率37％)淡黄色固体形式的(E)-5-[(2-氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)3.05(2H，t，J＝5.6)，3.56(2H，t，J＝4.6)，3.80(2H，t，J＝4.6)，4.28(2H，t，J＝5.3Hz)，6.79(1H，m)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝10.9Hz)，8.08(1H，d，J＝7.3Hz)，8.26(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 539(M+H)
步骤D
(E)-5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的制备
将8.14mg(0.02mmol)步骤C所述的(E)-5-[(2-氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于1mL二甲基甲酰胺和5mL甲醇的混合液中，加入100mg(0.76mmol)N-甲氧基二乙酰胺(N-methoxy diacetamide)，在室温下搅拌14小时。反应结束后减压蒸馏溶剂，将所得残余物通过Mega Bond Elut硅胶(バリアン公司，5g)纯化。由6％甲醇/二氯甲烷洗脱部分得到淡黄色固体形式的8.10mg(收率92％)(E)-5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.82(3H，s)，3.36(2H，t，J＝5.6)，3.57(2H，br.s)，3.84(2H，br.s)，4.15(2H，t，J＝5.6Hz)，4.73(1H，s)，6.81(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝10.8Hz)，7.71(1H，br.s)，8.00(1H，s)，8.28(1H，s)，8.90(0.5H，br.s)，11.98(0.5H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 581(M+H)
步骤E
5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-7)的合成
向57.6mg(99.3μmol)步骤D所得的(E)-5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺中加入2.5mL二氯甲烷，在室温下边搅拌边加入80μl(0.79mmol)硼烷·吡啶络合物和67μl(0.80mmol)二氯乙酸。搅拌3小时后，向反应液中加入10mL水和2mL饱和碳酸氢钠水，然后将该混合物用二氯甲烷(15mL和8mL×2)萃取。合并有机层，用8mL碳酸氢钠水、8mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(10∶1))纯化，得到44.0mg(76％)5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物C-7)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.92(3H，s)，3.36(2H，t，J＝5.6)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，t，J＝4.8Hz)，3.93(2H，t，J＝4.3Hz)，4.07(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.34(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，1H在7.44ppm处与dd峰重叠.2H在约3.3ppm处与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 583(M+H)
[实施例30]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基 氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-34)
步骤A
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰 基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001961
将84μL(1.13mmol)丙酸溶解于2mL二氯甲烷中，在室温下加入212.0mg(1.10mmol)1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和156.5mg(1.17mmol)N-羟基苯并三唑，在室温下搅拌30分钟，得到丙酸活化酯二氯甲烷溶液(0.55M)。将101.9mg(0.189mmol)实施例29步骤C中得到的5-[(2-氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于2.5mL DMF中，加入54.0mg(0.442mmol)二甲基氨基吡啶和0.35mL(0.55M、0.193mmol)活化酯的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌。一边确认反应的进展状况一边在40分钟后和13小时后分别追加0.18mL(0.10mmol)、0.20mL(0.11mmol)活化酯，再搅拌8小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL+10mL×3)萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水(15mL×2)、0.2N盐酸(15mL)和15mL饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得残余物用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)研磨，得到94.6mg(84％)淡黄色固体形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 595(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基 氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-34)的合成
Figure A20058002529001971
将33.0mg(51.0μmol)步骤A得到的肟体(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺悬浮于1mL二氯甲烷中，在室温下加入60mL二氯乙酸和70μL硼烷·吡啶络合物，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入6mL水和2mL碳酸氢钠水，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水(将饱和水溶液稀释5倍所得，8mL)和8mL饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40∶3)纯化，得到21.6mg(71％)无色浆状3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.09(3H，t，J＝7.8Hz)，2.17(2H，q，J＝7.8Hz)，3.33(2H，t，J＝5.7Hz)，3.67(2H，dd(like t)，J＝5.1，5.7Hz)，3.70(2H，br.t，J＝5.1Hz)，3.93(2H，br.t，J＝4.1Hz)，4.07(2H，s)，6.58(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.4，1.6，1.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.5，1.9Hz)，1H在7.44ppm处与dd峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 597(M+H)
[实施例31]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰 基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-35)
步骤A
(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁 酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529001981
将172μL(1.85mmol)异丁酸溶解于二氯甲烷-DMF混合溶剂(3mL-1mL)中，在室温下加入352.1mg(1.84mmol)1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和250.0mg(1.87mmol)N-羟基苯并三唑，在室温下搅拌30分钟，得到异丁酸活化酯(二氯甲烷-DMF)溶液(0.46M)。将106.7mg(0.198mmol)实施例29步骤C中得到的5-[(2-氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺悬浮于2mL DMF中，加入51.2mg(0.419mmol)二甲基氨基吡啶和上述得到的活化酯的二氯甲烷溶液(0.46M，0.50mL，0.23mmol)，在室温下搅拌。一边确认反应的进展状况，一边分别在20分钟后和13小时后追加0.20ml(0.09mmol)活化酯和0.20ml(0.09mmol)活化酯，再搅拌8小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL+10mL×3)萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水(10mL×2)、0.2N盐酸15mL和饱和食盐水10mL洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得残余物用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)研磨，得到98.5mg(82％)淡黄色固体形式的肟体(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 609(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰 基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-35)的合成
Figure A20058002529001991
将28.8mg(47.3μmol)步骤A中得到的肟体(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰基氨基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺悬浮于1mL二氯甲烷中，在室温下加入60mL二氯乙酸和70μL硼烷·吡啶络合物，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入6mL水和2mL碳酸氢钠水，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水(将饱和水溶液稀释5倍所得，8mL)和饱和食盐水(8mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40∶3)纯化，得到20.5mg(71％)无色浆状3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-35)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，2.40(1H，quinted，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝5.4Hz)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，br.t，J＝4.9Hz)，3.93(2H，br.t，J＝4.3Hz)，4.07(2H，s)，6.58(1H，td，J＝8.6，4.1Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.6，1.9，1.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.8，1.9Hz)，1H在7.44ppm处与dd峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 611(M+H)
[实施例32]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基 -2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-29)
步骤A
(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2- 羟基-2-甲基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002001
在MeOH中、在室温下，将200mg(0.35mmol)实施例8步骤B得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺、4.5mg(0.0176mmol)Pd(CH3CN)2Cl2、25.0mg(0.037mmol)三苯基膦-3，3’，3”-三磺酸三钠盐、48.0mg(0.37mmol)N(iPr)2Et、172mg(.1.76mmol)三甲硅烷基乙炔和3.4mg(0.0176mmol)CuI搅拌1小时，然后蒸馏溶剂。将其在加入了0.35mmol氟化四丁基铵的THF/H2O中搅拌1小时，然后将加入了EtOAc的有机层用0.4N盐酸水溶液洗涤。蒸馏用Na2SO4干燥了的有机层的溶剂。通过硅胶色谱(展开溶剂CH2Cl2/MeOH)纯化，得到99mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.26(6H，s)，3.46(1H，s)，3.71(2H，m)，3.95(2H，m)，4.08(2H，s)，6.85(1H，m)，7.16(d，J＝8.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝13.9，1.6Hz)，7.82(1H，br.d，J＝5.3Hz)，8.31(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 466(M+H)
步骤B
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基 -2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-29)的合成
Figure A20058002529002002
以步骤A中得到的(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺作为原料，按照实施例24步骤C所述的方法进行合成，得到2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-29)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.00(6H，s)，3.53(2H，br)，3.81(2H，br)，3.96(2H，d，J＝5.9Hz)，4.08(1H，s)，4.40(1H，br)，4.71(1H，br)，6.69(1H，m)，6.97(1H，t，J＝5.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝11.6Hz)，7.49(1H，d，J＝6.8Hz)，8.66(1H，br)，11.73(1H，br).亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 468(M+H)
[实施例33]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟 基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-2)
步骤A
(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2- 羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002011
按照实施例32步骤A所述的方法，由实施例6步骤B中得到的(E)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺进行合成，得到(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)：3.45(1H，s)，3.72(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.82(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.96(2H，dd，4.9，4.3Hz)，4.27(2H，t，J＝4.9Hz)，6.85(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.18(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，8.39(1H，s)ESI(LC/MS正离子模式)m/z 438(M+H)
步骤B
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟 基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-2)的合成
Figure A20058002529002021
使用步骤A中得到的(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺，按照实施例24步骤C的方法进行合成，得到2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-2)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.46(2H，t，J＝4.7Hz)，3.55(4H，m)，3.82(2H，t，J＝4.7Hz)，3.96(2H，d，J＝5.8Hz)，4.08(1H，s)，4.53(1H，br)，4.71(1H，br)，6.70(1H，m)，6.85(1H，t，J＝5.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝12.0Hz，2.0Hz)，7.49(1H，d，J＝6.3Hz)，8.66(1H，br)，11.72(1H，br).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 440(M+H)
[实施例34]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基甲 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物B-19)
步骤A
2-甲基-丙烷-1，2-二醇的合成
2-甲基-丙烷-1，2-二醇是已知物质(CAS No 558-43-0)，可按照下述文献等记载的方法获得。
Zh.Obshch.Khim.7，1319(1937)，
Chem.Zentralbl.109，561(1938)，
Meml.Poudres，28，263(1938)，
Chem.Zentralbl.110，2398(1939)
实际按以下方法进行。
将321.3mg(8.47mmol)氢化铝锂悬浮于5mL THF中，滴加2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(市售商品，1.0g，8.47mmol)的THF溶液(3mL)，在室温下搅拌4小时。向反应体系中加入0.70mL水，再搅拌10分钟。使所得混合物通过硅藻土粉末和硫酸钠粉末混合而得到的物质进行过滤。减压浓缩滤液，将所得残余物用THF稀释，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到659.7mg(86％)油状粗产物形式的2-甲基-丙烷-1，2-二醇。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.03(6H，s)，3.13(2H，d，J＝5.6Hz)，4.10(1H，s)，4.50(1H，t，J＝5.9Hz).
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基甲 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物B-19)的合成
Figure A20058002529002031
以实施例1步骤F得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺作为原料，使用步骤A中得到的2-甲基-丙烷-1，2-二醇代替实施例1步骤G中作为试剂使用的乙二醇，进行与实施例1步骤G同样的反应，将所得环状缩醛化合物按照与实施例1步骤H同样的还原反应条件进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.18(6H，s)，3.35(2H，在DMSO中与H2O的峰重叠，加入D2O→s)，3.37(2H，s)，3.56(2H，dd，J＝4.9，4.6Hz)，3.83(2H，dd，J＝4.9，4.6Hz)，4.50(2H，s)，4.69(1H，t，J＝5.6Hz，加入D2O→消失)，4.70(1H，br.s，加入D2O→消失)，6.60(1H，td，J＝8.7，4.1Hz)，7.36(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，br.d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.61(1H，br.s，加入D2O→消失)，11.80(1H，br.s，加入D2O→消失).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 569(M+H)
[实施例35]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲磺酰基 -乙氧基甲基)-苯甲酰胺(化合物B-12)的合成
Figure A20058002529002041
将52mg(0.108mmol)实施例1步骤F得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺悬浮于5mL二氯甲烷(无水)中，在氮气氛中加入20mg(0.005mmol)三氟甲磺酸铜、200μL甲磺酰基乙醇、500μL(3.13mmol)三乙基硅烷，搅拌一昼夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，用2％EDTA水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得残余物通过制备TLC(Merck公司，No.5744，展开溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到13.3mg(21％)白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲磺酰基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.02(3H，s)，3.41(2H，dd，J＝5.4，5.1Hz)，3.71(2H，dd，J＝4.8，4.5Hz)，3.95(4H，m)，4.60(2H，s)，6.63(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.35(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，7.50(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 589(M+H)
[实施例36]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代- [1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-1)
Figure A20058002529002051
将8.0g(13.5mmol)实施例28步骤C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺悬浮于240mL二氯甲烷中，在室温下加入5.45mL(53.8mmol)硼烷-吡啶络合物和6.65mL(80.8mmol)二氯乙酸。在室温下搅拌15小时，然后通过旋转蒸发器减压除去二氯甲烷。将残余物用240mL 1，2-二氯乙烷稀释，将该混合液在60℃搅拌8小时，然后过滤反应液。浓缩滤液，将所得残余物用800mL乙酸乙酯稀释，用400mL水、400mL饱和碳酸氢钠水、400mL饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝25∶1)纯化，得到6.93g(收率91％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-1)。
该化合物也可以作为得到实施例28的化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-21)时的副产物(18mg，收率35％)获得。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.10(2H，quinted，J＝6.8Hz)，2.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(2H，t，J＝4.4Hz)，3.92(2H，t，J＝4.4Hz)，4.04(2H，t，J＝6.8Hz)，4.86(2H，s)，6.61(1H，ddd，J＝8.8，8.8，3.9Hz)，7.33-7.36(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.0，1.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 566(M+H)
[实施例37]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异 唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-2)
Figure A20058002529002061
向9.60g(15.54mmol)实施例27步骤C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺中依次加入300mL二氯甲烷和11.70ml(115.80mmol)硼烷吡啶络合物，制成悬浮液。将其在室温下一边搅拌，一边用10分钟滴加9.51ml(115.80mmol)二氯乙酸。在室温下搅拌13小时，然后通过旋转蒸发器减压除去二氯甲烷，将所得残余物用300mL 1，2-二氯乙烷稀释。将该混合液在60℃搅拌6小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，用0.1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到8.28g(收率90％)标题化合物。
该化合物也可以作为获得实施例27的化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物C-6)时的副产物得到。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.84(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(2H，t，J＝4.7Hz)，3.93(2H，t，J＝4.7Hz)，4.36(2H，t，J＝8.3Hz)，4.76(2H，s)，6.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，3.9Hz)，7.34-7.36(1H，m)，7.39(1H，br.d，J＝5.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 552(M+H)
[实施例38]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-氧代 -异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-5)
在氮气氛中，将36.9mg(66.9μmol)实施例37所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、3.5mg(13.5μmol)双(乙腈)二氯钯(II)、19.0mg(33.4μmol)3，3’，3”-次膦基-三(苯磺酸)三钠盐、2.6mg(13.6μmol)碘化铜(I)悬浮于2.5mL甲醇中，在室温下向其中加入14.0μL(80.4μmol)N，N-二异丙基乙胺和47.3μL(334.7μmol)三甲硅烷基乙炔，搅拌1小时。将反应液用30mL二氯甲烷稀释，将其用饱和食盐水(15mL×2)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物溶解于2mL THF中，在室温下向其中加入氟化四丁基铵(1.0M THF溶液，0.10mL，0.10mmol)，搅拌1小时，然后减压浓缩反应液。将所得残余物用制备TLC纯(EtOAc/MeOH＝8∶1)纯化，得到11.1mg(37％)褐色油状物的2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-5)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.85(2H，t，J＝8.1Hz)，3，43(1H，s)，3.70(2H，t，J＝4.6Hz)，3，93(2H，t，J＝4.6Hz)，4.36(2H，t，J＝8.1Hz)，4.78(2H，s)，6.75(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝1.8，11.9Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.8，7.3Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 450(M+H)
[实施例39]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代 -[1，2]oxadinan-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-4)
Figure A20058002529002071
使用实施例36所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺，按照实施例38所述的方法进行合成，得到2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]oxadinan-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物G-4)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.11(2H，quint.，J＝6.9Hz)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，3，43(1H，s)，3.70(2H，t，J＝4.5Hz)，3.93(2H，t，J＝4.5Hz)，4.05(2H，t，J＝6.9Hz)，4.87(2H，s)，6.75(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.9，11.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.9，7.0Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 464(M+H)
[实施例40]
5-(4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物G-3)
步骤A
3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯的 合成
Figure A20058002529002081
向1.31g(9.89mmol)羟基新戊酸甲酯中加入40ml四氢呋喃、3.23g(19.78mmol)羟基邻苯二甲酰亚胺和6.48g(24.73mmol基)三苯膦。将该溶液冷却至0℃，然后滴加4.87ml(24.73mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，一边缓慢升温一边搅拌12小时。减压浓缩反应液，然后将残余物通过硅胶柱色谱粗纯化，得到922mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.35(6H，s)，3.74(3H，s)，4.26(2H，s)，7.27-7.76(2H，m)，7.81-7.85(2H，m)
步骤B
3-氨基氧基-2，2、N-三甲基-丙酰胺的合成
Figure A20058002529002082
向步骤A中得到的3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯800mg中加入含40％甲胺的甲醇溶液6mL，在60℃搅拌13小时。减压浓缩反应液，然后向残余物中加入二氯甲烷，滤除不溶物。浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到202mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.14(6H，s)，2.71(3H，s)，3.64(2H，s)
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-[(2-甲基-2-甲 基氨基甲酰基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002091
使用实施例19步骤C所述的方法，由步骤B中所得3-氨基氧基-2，2、N-三甲基-丙酰胺和实施例1步骤F中所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺以E/Z几何异构体混合物的形式合成。
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 609(M+H)
步骤D
5-(4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物G-3)的合成
Figure A20058002529002092
按照与实施例36同样的操作，由步骤C所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-[(2-甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙氧基亚氨基)-甲基]-苯甲酰胺得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.20(6H，s)，3.70(2H，t，J＝3.7Hz)，3.92(2H，t，J＝3.7Hz)，4.07-4.12(5H，m)，4.77(2H，s)，6.61-6.65(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7.44(1H，br.d，J＝10.7Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 580(M+H)
[实施例41]
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-15)
Figure A20058002529002101
将300mg CH3CO2H、958mg EDC·HCl、816mgHODhbt用5mLCH2Cl2混合2小时，将所得活化酯中的0.2mL溶液加入到80mg实施例6所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(80mg)和NEt3(29μL)的THF溶液中，搅拌12小时。用0.3N盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤，然后通过硅胶色谱(展开溶剂CH2Cl2/MeOH)，得到12.0mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.21(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.5Hz)，3.73(2H，t，J＝4.5Hz)，3.92(2H，t，J＝4.5Hz)，4.03(2H，t，J＝4.5Hz)，4.91(2H，s)，6.60(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 584(M+H)
以下，在实施例42-实施例53中，按照与实施例41同样的方法，对作为原料的烷氧基胺化合物进行乙酰化，得到目标物。
[实施例42]
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨 基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-25)
Figure A20058002529002111
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.23(3H，s)，3.42(1H，s)，3.69(2H，t，J＝4.4Hz)，3.74(2H，t，J＝4.4Hz)，3.93(2H，t，J＝4.4Hz)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，4.93(2H，s)，6.74(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝7.4)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 482(M+H)
[实施例43]
5-{[乙酰基-(3-羟基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-16)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.83(2H，m)，2.21(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.3Hz)，3.70(2H，t，J＝4.4)，3.92(2H，br)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，4.90(2H，s)，6.61(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7Hz，1.9Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 598(M+H)
[实施例44]
5-{[乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟- 4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-17)
Figure A20058002529002121
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.22(6H，s)，2.20(3H，s)，3.70(2H，t，J＝4.4Hz)，3.78(2H，s)，3.92(2H，br)，4.91(2H，s)，6.61(1H，m)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，7.43(2H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 612(M+H)
[实施例45]
5-{[乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟- 苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-26)
Figure A20058002529002122
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.22(6H，s)，2.21(3H，s)，3.42(1H，s)，3.69(2H，t，J＝4.6Hz)，3.79(2H，s)，3.92(2H，t，J＝4.6Hz)，4.92(2H，s)，6.74(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.7Hz，2.0Hz)，7.44(2H，d，J＝6.8Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 510(M+H)
[实施例46]
5-[乙酰基-甲氧基-氨基-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-2)
Figure A20058002529002131
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)2.10(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.4Hz)，3.81(2H，br)，4.81(2H，s)，6.63(1H，m)，7.32(1H，br)，7.34(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.53(1H，br)，11.85(1H，br)，在溶剂中CH3(甲氧基)的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z554(M+H)
[实施例47]
5-[(乙酰基-羟基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N- (2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-13)
Figure A20058002529002132
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)2.01(3H，s)，3.77(2H，br)，3.98(2H，br)，4.71(2H，s)，6.58(1H，m)，7.31(2H，m)，7.53(1H，d，J＝10.8Hz)，8.50(1H，br)，9.96(1H，br)，11.81(1H，br)，
ESI(LC/MS正离子模式)m/z540(M+H)
[实施例48]
5-[(乙酰氧基-乙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨 基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-14)
Figure A20058002529002141
可作为实施例47中制备5-[(乙酰基-羟基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺时的副产物获得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.22(3H，s)，2.17(3H，s)，3.54(2H，br)，3.80(2H，br)，4.85(2H，s)，6.62(1H，m)，7.37(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.8Hz)，8.64(1H，br)，11.85(1H，br)，
ESI(LC/MS正离子模式)m/z582(M+H)
[实施例49]
5-{[乙酰基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-21)
Figure A20058002529002142
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)2.04(3H，s)，2.12(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.3Hz)，3.80(1H，br)，4.02(2H，m)，4.82(2H，s)，6.62(1H，m)，7.34(2H，d，br，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，1.7Hz)，8.52(1H，s)，11.8(1H，s).两个亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 614(M+H)
[实施例50]
5-{[乙酰基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘- 苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺
Figure A20058002529002151
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.75(2H，m)，2.04(3H，s)，2.12(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.3Hz)，3.80(2H，br)，4.02(2H，m)，4.82(2H，s)，6.62(1H，m)，7.34(2H，d，br，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，1.7Hz)，8.52(1H，s)，11.8(1H，s).亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 628(M+H)
[实施例51]
5-{[乙酰基-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟- 4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-18)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.76(3H，s)，2.07(3H，s)，3.23(2H，m)，3.80(2H，br)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，s)，6.64(1H，m)，7.33(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.00(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53(1H，br)，11.8(1H，br).亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 625(M+H)
[实施例52]
5-{[乙酰基-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟- 4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-19)
Figure A20058002529002161
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)0.94(3H，t，J＝7.7Hz)，2.04(2H，d，J＝7.7Hz)，2.07(3H，s)，3.24(2H，m)，3.80(2H，br)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，s)，6.64(1H，m)，7.33(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，7.94(1H，t，J＝5.1Hz)，8.53(1H，br)，11.85(1H，br).亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 639(M+H)
[实施例53]
5-{[乙酰基-(2-异丁酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟 -4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-20)
Figure A20058002529002162
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，2.07(3H，s)，2.30(1H，hepta，J＝6.8Hz)，3.24(2H，m)，3.80(2H，br)，3.90(2H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，s)，6.63(1H，m)，7.33(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，1.5Hz)，7.91(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53(1H，br)，11.84(1H，br).亚甲基的峰与H2O的峰重叠.
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 639(M+H)
[实施例54]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代- [1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-1)
Figure A20058002529002171
在室温下，将100mg(0.185mmol)实施例6所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、59mg(0.231mmol)N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯和113mg(1.12mmol)NEt3在CH2Cl2/THF(1mL/1mL)溶剂中搅拌10小时。通过硅胶柱色谱(展开溶剂CH2Cl2/MeOH)纯化，得到12.5mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.54(2H，br)，3.82(2H，br)，4.16(2H，t，J＝4.4)，4.42(2H，t，J＝4.4Hz)，4.76(2H+1H，s+br)，6.65(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝6.3Hz)，7.56(1H，d，J＝10.8Hz)，8.68(1H，br)，11.88(1H，br)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 568(M+H)
[实施例55]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代 -[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-2)
Figure A20058002529002172
按照与实施例38同样的方法，由实施例54所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺合成。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.54(2H，br)，3.83(2H，br)，4.09(1H，br)，4.17(2H，br)，4.42(2H，br)，4.72(1H，br)，4.78(2H，br)，6.77(1H，br)，7.14(1H，d，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝11.8Hz)，7.42(1H，d，J＝6.4Hz)，8.78(1H，br)，11.87(1H，br)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z466(M+H)
[实施例56]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2- 甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(化合物F-6)
Figure A20058002529002181
将9.0μL(0.12mmol)甲氧基乙酸溶解于1mL二氯甲烷中，向其中加入18.9mg(0.12mmol)3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪和22.5mg(0.12mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌3小时。将该溶液滴加到50.0mg(0.10mmol)实施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺的THF(3mL)溶液中，加入40.9μL(0.29mmol)三乙胺，搅拌15小时。将反应液用45mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤后，接着用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)纯化，得到19.1mg(34％)无色油状3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(化合物F-6)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.44(3H，s)，3.67-3.73(2H，m)，3.76(3H，s)，3.89-3.95(2H，m)，4.30(2H，s)，4.90(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.6Hz)，7.34(1H，ddd，J＝1.1，1.9，8.6Hz)，7.37-7.43(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 584(M+H)
[实施例57]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[2-羟基-乙酰基)-甲氧基-氨 基]-甲基}-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-5)
Figure A20058002529002191
将13.9mg(0.12mmol)乙酸基乙酸溶解于1mL二氯甲烷中，向其中加入18.9mg(0.12mmol)3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪和22.5mg(0.12mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌3小时。将该溶液滴加到实施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺(50.0mg，0.10mmol)的THF(2mL)溶液中，加入40.9μL(0.29mmol)三乙胺，搅拌24小时。将反应液用45mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)粗纯化，得到无色油状乙酸{[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基氨基甲酰基)-苄基]-甲氧基-氨基甲酰基}甲酯(14.0mg，包括杂质)。将所得乙{[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基氨基甲酰基)-苄基]-甲氧基-氨基甲酰基}甲酯(14.0mg，包括杂质)溶解于1mL甲醇中，向其中加入3.0mg(0.06mmol)甲醇钠，搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵稀释，用二氯甲烷(30mL和15mL)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)纯化，得到(5.8mg，两步收率为12％)无色油状3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[(2-羟基-乙酰基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(F-5)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.70(2H，t，J＝4.6Hz)，3.75(3H，s)，3.92(2H，t，J＝4.6Hz)，4.36(2H，s)，4.90(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.9Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 570(M+H)
[实施例58]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁酰基- 甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物F-4)
Figure A20058002529002201
按照与实施例41同样的方法制备。即，使由异丁酸制备的异丁酸4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基酯与实施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺反应，合成3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺。88.9mg(77％)
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，2.95(1H，m)，3.00(3H，s)，3.54(2H，m)，3.80(2H，m)，4.75(1H，br.s)，4.85(2H，s)，6.63(1H，td，J＝8.6，3.8Hz)，7.30(1H，br.d，J＝6.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.53(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 582(M+H)
[实施例59]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙 酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物F-3)
Figure A20058002529002202
按照与实施例41同样的方法制备。即，使由丙酸制备的丙酸4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基酯与实施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺反应，合成3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺。35.0mg(31％)
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.31(3H，s)，3.54(2H，t，J＝4.8Hz)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.83(2H，s)，6.64(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.32(1H，br.s)，7.36(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.62(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 568(M+H)
[实施例60]
5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)- N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-10)
Figure A20058002529002211
按照与实施例41同样的方法制备。即，使由乙酸制备的乙酸4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基酯与实施例17所得5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺反应，合成5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。19.3mg(71％)
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.15(3H，t，J＝6.9Hz)，2.10(3H，s)，3.31(3H，s)，3.55(2H，m)，3.82(2H，m)，3.94(2H，q，J＝6.9Hz)，4.71(1H，br.s)，4.81(2H，s)，6.64(1H，m)，7.34(1H，m)，7.36(1H，m)，7.58(1H，d，J＝9.7Hz)，8.53(1H，br.s)，11.84(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 568(M+H)
[实施例61]
5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)- N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-11)
按照与实施例41同样的方法制备。即，使由丙酸制备的丙酸4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基酯与实施例17所得5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺反应，合成5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。17.0mg(61％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(2H，q，J＝7.4Hz)，3.67(2H，m)，3.92(2H，m)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz)，4.89(2H，s)，6.61(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.34(1H，m)，7.38(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 582(M+H)
[实施例62]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁 酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物F-9)
Figure A20058002529002222
将67.78mg(0.117mmol)实施例58所得5-[(乙酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于2.0mL四氢呋喃(无水)中，在氮气氛中加入4mg(0.006mmol)二氯双(三苯基膦)-钯(Aldrich公司制)、2.2mg(0.012mmol)碘化酮和30μL(0.175mmol)N，N-二异丙基乙胺，充分搅拌。形成均匀的溶液后，加入65μL(0.466mmol)三甲硅烷基乙炔，在室温下搅拌一昼夜。
反应终止后，减压蒸馏溶剂，将黄褐色油状残余物用乙酸乙酯萃取，用2％EDTA水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶快速色谱(Mega BondElut，バリアン公司制，洗脱溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化。将所得5-[(乙酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于2.0mL四氢呋喃(无水)中，加入150μL(0.150mmol)氟化四正丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液)，搅拌1天。反应结束后减压蒸馏溶剂，将黄褐色油状残余物用乙酸乙酯萃取，用稀盐酸(1％)、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱(Mega BondElut，バリアン公司，洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体。接着，用10％乙酸乙酯/己烷研磨，得到23.6mg(两步收率为42％)淡黄色固体。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，3.06(1H，quin.，J＝6.8Hz)，3.42(1H，s)，3.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.91(2H，m)，4.91(2H，s)，6.73(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.14(1H，br.d，J＝9.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.39(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 480(M+H)
[实施例63]
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧 基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺(化合物F-8)
Figure A20058002529002231
按照与实施例62同样的方法，通过两个步骤由实施例59所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺合成。6.9mg(两步收率为35％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，2.54(1H，q，J＝7.4Hz)，3.42(1H，s)，3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，3.91(2H，m)，4.90(2H，s)，6.73(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.14(1H，br.d，J＝9.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.39(1H，br.d，J＝5.4Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 466(M+H)
[实施例64]
5-[(乙酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二 氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-7)
Figure A20058002529002241
按照与实施例62同样的方法，通过两步由实施例46所得5-[(乙酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺合成。191.67mg(两步收率为79％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.18(3H，s)，3.42(1H，s)，3.68(2H，m)，3.77(3H，s)，3.92(2H，m)，4.90(2H，s)，6.74(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.13(1H，br.d，J＝9.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.40(1H，br.d，J＝6.4Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 452(M+H)
[实施例65]
5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二 氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-24)
Figure A20058002529002242
按照与实施例62同样的方法，通过两步由实施例61所得5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺合成。3.5mg(两步收率为45％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(2H，q，J＝7.4Hz)，3.39(1H，s)，3.69(2H，m)，3.94(2H，m)，3.97(2H，q，J＝7.4Hz)，4.90(2H，s)，6.69(1H，td，J＝8.6，5.4Hz)，7.12(1H，br.d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝12.0，1.8Hz)，7.50(1H，br.d，J＝5.8Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 480(M+H)
[实施例66]
5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二 氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-23)
Figure A20058002529002251
按照与实施例62同样的方法，通过两步由实施例60所得5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺合成。1.8mg(22％)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，3.43(1H，s)，3.63(2H，m)，3.68(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，4.90(2H，s)，6.74(1H，td，J＝8.6，4.5Hz)，7.14(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.40(1H，m)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 466(M+H)
[实施例67]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲酰基-甲氧基-氨基)-甲基]- N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-1)
Figure A20058002529002261
向50mg(0.0978mmol)实施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺(化合物C-24)中加入0.2mL甲酸乙酯，在80℃加热回流1小时。
反应结束后减压浓缩，所得白色固体通过TLC(Merck，公司No5715，展开溶剂：5％甲醇/二氯甲烷)制备，将所得白色固体再用10％二氯甲烷/己烷研磨，得到18.2mg(35％)白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物F-1)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，at 80℃)δ(PPM)3.55(2H，dd，J＝5.4，4.9Hz)，3.69(3H，s)，3.84(2H，dd，J＝5.4，4.9Hz)，4.77(2H，s)，6.65(1H，td，J＝8.9，3.9Hz)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，8.35(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 540(M+H)
[实施例68]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡 咯烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-3)
Figure A20058002529002262
将50mg(0.104mmol)实施例1步骤F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于2.0mL甲醇中，加入4-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(市售商品)48mg(0.312mmol)、氰基硼氢化钠20mg(0.312mmol)，在室温下搅拌18小时。接着在反应容器上安装回流装置，在80℃加热2小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶快速色谱(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脱溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到26.8mg(47％)白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-3)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.06(2H，m)，2.43(2H，dd，J＝8.4，7.7Hz)，3.44(2H，dd，J＝7.1，6.9Hz)，3.70(2H，dd，J＝4.8，4.5Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.0Hz)，4.53(2H，s)，6.62(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.32(1H，m)，7.35(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 550(M+H)
[实施例69]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌 啶-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-4)
将115mg(0.239mmol)实施例1步骤F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于4.0mL四氢呋喃(无水)中，加入128mg(0.178mmol)5-氨基-戊酸甲酯盐酸盐{参照J.Org.Chem.(1968)1581}、45mg(0.718mmol)氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。接着在反应容器上安装回流装置，在60℃加热2天。反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶快速色谱(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脱溶剂4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到42.7mg(37％)白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-4)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.85(4H，m)，2.42(2H，m)，3.40(2H，m)3.70(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.92(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.65(2H，s)，6.56(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.34(1H，m)，7.35(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)
ESI(LLC/MS正离子模式)m/z 564(M+H)
[实施例70]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-N- (2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物E-5)
步骤A
5-氨基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸·三氟乙酸盐 的合成
Figure A20058002529002281
将实施例5步骤A所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-苯甲酸225mg(0.534mmol)悬浮于20mL乙腈(无水)中，依次加入187mg(1.602mmol)氨基甲酸叔丁酯(市售商品)、123μL(1.602mmol)三氟乙酸和255μL(1.602mmol)三乙基硅烷，在室温下搅拌5天。反应结束后，减压蒸馏反应液的溶剂，将所得残余物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏溶剂。将所得粗产物通过硅胶快速色谱(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脱溶剂5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸[LC/MS m/z 523(M+1)]。接着将所得产物溶解于20mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，在室温下搅拌14小时。反应结束后减压蒸馏溶剂，将所得残余物用乙醚∶己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶，得到285mg(两步收率为99％)白色晶体形式的5-氨基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸·三氟乙酸盐。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)4.19(2H，s)，6.84(1H，td，J＝8.6，4.8Hz)，7.44(1H，br.d，J＝10.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝10.4，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 423(M+H)
步骤B
5-(丙烯酰基氨基-甲基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]- 3，4二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002291
将227mg(1.973mmol)羟基-吡咯烷-2，5-二酮(市售商品)溶解于2mL二氯甲烷(无水)中。接着，加入100μL(0.986mmol)丙烯酰氯、689μL(4.93mmol)三乙胺，在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入步骤A所得5-氨基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸(150mg，0.355mmol)，搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压蒸馏溶剂，将所得残余物用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到白色固体形式的5-(丙烯酰基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸。通过LC/MS确认该产物结构，结果为LC/MS(正离子模式)m/z477(M+1)，在氩气流中，将该化合物溶解于10mL二氯甲烷(无水)中，依次加入250μL(1.42mmol)N，N-二异丙基乙胺、135mg(0.71mmol)O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-羟基胺、71mg(0.533mmol)1-羟基-1H-苯并三唑、102mg(0.533mmol)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌20小时。
反应结束后减压蒸馏溶剂，所得残余物用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏溶剂。将所得粗产物通过硅胶快速色谱(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脱溶剂40％乙酸乙酯/己烷)纯化，通过制备TLC(Merck公司制，No.5744，展开溶剂：40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.4mg(3％)蜡状固体形式的5-(丙烯酰基氨基-甲基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)0.07(6H，s)，0.09(9H，s)，3.89(2H，m)，4.07(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6.1Hz)，5.71(2H，dd，J＝10.1，1.5Hz)，6.12(1H，dd，J＝17.0Hz，10.2Hz)，6.20(1H，br.s)，6.33(1H，dd，J＝17.0，1.5Hz)，6.56(1H，td，J＝8.7，5.3Hz)，7.30(1H，dt，J＝8.6，3.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，7.40(1H，m)，8.57(1H，br.s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 650(M+H)
步骤C
N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯 基氨基)-5-(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002301
将7.3mg(0.011mmol)步骤B所得5-(丙烯酰基氨基-甲基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺溶解于4mL四氢呋喃、1mL水中。加入4％四氧化锇水溶液0.1mL、偏高碘酸钠12mg(0.056mmol)，搅拌3小时。通过LC/MS确认原料消失后，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-氧代-乙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。接着将其溶解于2.0mL甲醇中，在室温下加入3mg(0.079mmol)硼氢化钠，搅拌1小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏溶剂。将所得粗产物通过硅胶快速色谱(Mega BondElut，バリアン公司制，洗脱溶剂60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.34mg(两步收率为60％)淡黄色固体形式的N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 654(M+H)
步骤D
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-N- (2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物E-5)的合成
Figure A20058002529002311
将4.34mg(0.00665mmol)步骤C所得N-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺溶解于1mL四氢呋喃(无水)中。在室温下加入氟化四正丁基铵(1mol/L四氢呋喃溶液)0.5mL(0.500mmol)，搅拌1.5小时。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏溶剂。将所得粗产物通过硅胶快速色谱(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脱溶剂5％甲醇/二氯甲烷)、制备TLC(Merck公司制，No.5715，展开溶剂：7％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.4mg(39％)白色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物E-5)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.71(2H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，3.94(2H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，4.03(2H，s)，4.50(2H，s)，6.55(1H，td，J＝8.6，5.3Hz)，7.32(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝5.8，2.1Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 540(M+H)
[实施例71]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-四 氢-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-6)
步骤A
5-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2- 羟基-乙氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002321
在THF中，使实施例1步骤F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺与丙烷-1，3-二胺反应，将所得亚胺化合物在甲醇中用硼氢化钠还原，得到标题化合物。
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 539(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-四 氢-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-6)的合成
Figure A20058002529002322
将66.4mg(0.1233mmol)步骤A中合成的胺溶解于THF∶CH3CN(1∶1 v/v)3.0ml中，加入N，N-二琥珀酰亚氨基碳酸酯47.4mg(1.5eq，0.1849mmol)，再加入三乙胺103.1μl(6.0eq，0.7398mmol)，在室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，用LC/MS纯化，得到42.6mg白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.83(2H，t，J＝5.2Hz)，3.14(2H，t，J＝5.6Hz)，3.23(2H，t，J＝5.6Hz)，3.51-3.58(2H，m)，3.82(2H，brt)，4.49(2H，s)，6.41(1H，brs)，6.61(1H，dt，J＝3.9，8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝6.4Hz)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，d，J＝10.8Hz)，8.48(1H，s)，12.0(1H，s)
ESI(乙C/MS正离子模式)m/z 565(M+H)
[实施例72]
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代- 唑烷-3-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-5)
Figure A20058002529002331
步骤A
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-{[(E)-2-羟基 -乙基亚氨基]-甲基}-苯甲酰胺的合成
使实施例1步骤F中所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺在THF中与乙醇胺反应，进行合成。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)3.72-3.74(4H，m)，3.81-3.84(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，6.64-6.68(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.79Hz)，7.43(1H，d，J＝9.99Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 524(M+H)
步骤B
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙 基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A20058002529002333
将步骤A中所得的亚胺3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-{[(E)-2-羟基-乙基亚氨基]-甲基}-苯甲酰胺溶解于MeOH中，在0度加入硼氢化钠，一边缓慢升温一边搅拌过夜。减压除去溶剂，用硅胶柱(CH2Cl2∶MeOH＝4∶1→2∶1))进行纯化，得到白色固体形式的目标产物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.80(2H，t，J＝5.38Hz)，3.69-3.72(4H，m)，3.92-3.95(4H，m)，6.59(1H，dt，J＝3.9，8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝10.3Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.95，10.3Hz)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 526(M+H)
步骤B’(步骤B的另外一种方法)
步骤B所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺如下获得：由实施例1步骤F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺进行还原氨化而一步得到。即，将65.7mg(0.136mmol)醛化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺溶解于2mL甲醇中，在室温下加入0.070mL 2-氨基乙醇、0.080mL乙酸和44mg氰基硼氢化钠，搅拌过夜。向反应液中加入6mL水、3mL饱和食盐水、2mL碳酸氢钠水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取.合并有机层，用10mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)研磨，得到60.4mg(84％)无色固体形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
步骤C
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代- 唑烷-3-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-5)的合成
Figure A20058002529002341
以步骤B(或步骤B’)所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺作为原料，按照实施例71步骤B的方法进行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲酰胺(化合物H-5)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.49-3.59(4H，m)，3.83-3.85(2H，m)，4.28-4.32(2H，m)，4.42(2H，s)，6.87(1H，td，J＝8.8，3.9Hz)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，8.76(1H，s)，12.3(1H，s)
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 552(M+H)
[实施例73]
5-(2，3-二氧代-吗啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N- (2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物H-7)
Figure A20058002529002351
将15.9mg(30.2μmo1)实施例72步骤B(或步骤B’)中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺溶解于1.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入12.1mg 4-二甲基氨基吡啶和9.2mg(27.4μmol)草酸二苯并三唑-1-基酯，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水6mL和1N盐酸0.5mL，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机层，用8mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用制备用硅胶板(Merck公司制，No.5744，展开溶剂CH2Cl2/MeOH(＝10∶1))纯化，得到1.0mg(收率6％)5-(2，3-二氧代-吗啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物H-7)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)3.57(2H，br.s)，3.70(2H，t，J＝6.1Hz)，3.86(2H，t，J＝4.9Hz)，4.55(2H，t，J＝5.4Hz)，4.66(2H，s)，6.67(1H，td，J＝J＝8.4，4.3Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝10.8，1.4Hz).
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 580(M+H)
[实施例74]
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基 氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物E-6)
Figure A20058002529002361
使用实施例72步骤B(或步骤B’)所得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺作为原料，按照实施例41的方法进行合成，得到5-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物E-6)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)2.07(3H×1/3，s)，2.12(3H×2/3，s)，3.47-3.56(4H，m)，3.83(2H，t，J＝4.5Hz)，4.58(2H×2/3，s)，4.69(2H×1/3，s)，6.61(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，
ESI(LC/MS正离子模式)m/z 568(M+H)
[试验例1]
[MEK抑制活性的测定]
对于实施例得到的化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-31、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和下述公知化合物P(WO02/06213，实施例9)、公知化合物Q(WO02/06213，实施例39)、公知化合物R(WO99/01426，实施例95)测定MEK抑制活性。
Figure A20058002529002371
化合物P根据WO02/06213的记载(实施例9)制备。化合物Q根据WO02/06213的记载(实施例39)制备。化合物R根据WO99/01426的记载(实施例95)制备。
MEK抑制活性的测定按照Upstate Biotechnology Inc.(美国纽约州)制造的Raf-1激酶级联测定试剂盒(Raf-1 Kinase Cascade Assay Kit)(cat.17-172)的测定方法，调节酶量等，构建与MEK激酶的活性成比例地发生MBP(Myelin Basic Protein，髓鞘碱性蛋白)磷酸化的测定系统。
所添加的放射性同位素使用Amersham Biosciences株式会社制的[γ33P]ATP。
用33P标记的MBP的量使用PerkinElmer Inc.(美国马萨诸塞州)制造的Microbeta 1450进行测定，计算50％活性抑制浓度(IC50)。
结果如表2所示。
[试验例2]
[癌细胞增殖抑制活性的测定]
对实施例所得化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-31、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和上述公知化合物P、公知化合物Q、公知化合物R，测定MEK抑制活性产生的癌细胞增殖抑制活性。
该癌细胞增殖抑制活性使用株式会社同仁化学研究所制造的细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8)进行测定。
将购自American Type Culture Collection(美国佛吉尼亚州)的人结肠癌细胞株HT-29和购自株式会社免疫生物研究所的人非小细胞肺癌细胞株QG56铺于96孔培养板中，每孔各铺2000个，添加规定浓度的MEK抑制剂，然后培养4天。
培养第4天，添加细胞计数试剂盒-8的溶液，按照试剂盒所符的说明测定吸光度(测定波长450nm，对照波长615nm)，计算50％增殖抑制浓度(IC50)。
结果如表2所示。
[试验例3]
[对小鼠肝脏微粒体稳定性的测定]
肝脏中存在着各种代谢酶，担负着异物解毒的主要作用。与药物代谢相关的很多酶(例如细胞色素P450等)局部存在于细胞内的内质网中，在制备过程中由细胞回收到微粒体级分中。在肝脏微粒体中的稳定性常用作简便的药物代谢评价方法。
由人肝脏微粒体稳定性计算的体外固有清除率(intrinsic clearance)和人体内清除率之间具有相关性(Ito K.et al.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1998，38：461-99，Naritomi Y.et al.Drug Metab.Dispos.2001，29：1316-24，杉山雄一等人，フア一マコキネテイクス-演習による理解-南山堂)。
清除率是确定血药浓度的重要参数，药物在肝脏微粒体中的稳定性越好则清除率越小，血药浓度越高。在肝脏微粒体中的稳定性良好的药物与稳定性低的药物相比，以少的给药量即可获得同等的血药浓度。
在含有5mM MgCl2和2mM NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原型)的50mM磷酸缓冲液(pH7.4)中，将实施例所得化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-2、C-6、C-7、C-10、C-24、C-28、C-29、C-31、C-34、C-35、F-1、F-2、F-5、F-7、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和上述公知化合物P、公知化合物Q、公知化合物R与小鼠肝脏微粒体(1mg蛋白/mL)一起在37℃下温育1小时。通过向反应液中添加3倍量的乙腈来终止酶促反应，然后以1500rpm离心10分钟，将所得上清作为测定样品，使用HPLC/MS对样品中的化合物进行定量，以此来测定对人肝脏微粒体的稳定性。
表3表示被测物质在小鼠肝脏微粒体中的稳定性。半衰期越长则表示被测物质代谢极端稳定，可获得高的血药浓度，
[试验例4]
[水溶性的测定]
生物药剂学分类体系(BCS)作为考虑膜透过性和溶解性、对口服制剂进行科学分类的方法而广泛采用。将膜透过性、溶解性均良好的药物分类为第一类，口服给药后，药物几乎完全被吸收，可保证个体间的差异小(Lenneras H.等.J.Pharm.Pharmacol.2005，57：273-85，KasimNA等.Mol.Pharmaceutics 2004，1：85-96)。
在玻璃容器中分别添加过量的实施例所得化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-2、C-6、C-7、C-10、C-24、C-28、C-29、C-31、C-34、C-35、F-1、F-2、F-5、F-7、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和上述公知化合物P、公知化合物Q、公知化合物R，向各玻璃容器中加入50mM磷酸缓冲液(pH6.5)，密封，在室温(20℃)下进行10分钟超声波处理，然后用搅拌机搅拌2小时。达到溶解平衡后，用膜滤器分离溶液，用HPLC法对该溶质浓度进行定量。
结果如表3所示。
[试验例5]
[肿瘤增殖抑制活性的测定]
使用下述人癌症载癌小鼠模型，研究实施例所得化合物B-1、C-1、C-10、C-13、F-1、F-2、F-5、G-1、G-2、G-3、G-4、H-3和上述公知化合物Q的肿瘤增殖抑制效果。
将人结肠癌株HT-29(购自American Type Culture Collection)移植到BALB/c nu/nu小鼠的皮下。将被检物质溶解于介质(10％氢化蓖麻油(Cremophor)、10％乙醇、80％注射用蒸馏水)，在平均肿瘤体积(0.5×长径×短径2)达到约200mm3时开始，每天1次，连续口服给药14天。最后给药后一天，测定肿瘤体积，将介质与给药组进行比较，求出各被检物质的肿瘤增殖抑制率(1-被检物质给药组的肿瘤体积增加量÷介质给予组的肿瘤体积增加量)×100。数值(％)越大则表示增殖抑制效果越高。
最大耐受剂量(MTD：maximum tolerance dose)下的肿瘤增殖抑制率的结果如表4所示。
由表4的结果可见：对照的公知化合物Q为66-82％，本发明化合物的肿瘤增殖抑制率可得到效果非常高的使肿瘤缩小的效果。
[试验例6]
[小鼠抗TypeII胶原抗体诱发的关节炎试验]
用抗TypeII胶原抗体(抗CII)透发的关节炎，研究实施例所得化合物B-1和G-2的抑制关节炎发病的效果(J Immunol.2002 Aug 1；169(3)：1459-66.)。
将抗CII(10mg/mL：关节炎用抗体混合物(cocktail)，Chondrex公司，Code No.62200)以1mg/只/100μL静脉内给予BALB/c小鼠(购自日本チヤ一ルズリバ一，雌性，5周龄，驯化1周后每组5只)，第3天以25μg/0.1mL/只的量腹腔内给予LPS(脂多糖)溶液(0111：B4 250μg/mL，Chondrex公司制，Code No.62200)。将被检物质溶解于介质(10％氢化蓖麻油、10％乙醇、80％注射用蒸馏水)，在给予LPS之前1小时、给予LPS后1、2、4-8和第11天每天一次经口给予(1mg/kg)。
关节炎评分是每一肢以4分为满分，每一个体以16分为满分进行评价。评分的基准如下：
0.5：在关节一处位置可观察到红斑。
1：两处关节可观察到红斑。或者趾发生红变，但未见肿胀。
2：可见轻度肿胀。
3：足爪的趾可见中等程度的肿胀。
4：足爪的趾和趾关节可见重度肿胀。
在介质给予组中，从给予LPS第二天关节炎发病。而B-1和G-2给予组中均很好地抑制了关节炎发病。抑制关节炎发病的效果(关节炎评分：平均值±标准偏差)的结果如图1所示。由图1可知，该化合物是有效的抗关节炎药。
[表2]
Figure A20058002529002421
Figure A20058002529002431
[表3]
Figure A20058002529002451
Figure A20058002529002461
[表4]
Figure A20058002529002481
Figure A20058002529002491
上述试验例1-3根据“医藥品の開発，第15卷“製剤の物理化学的性質”京都大学教授宫嶋孝一郎编，45-48页”，上述试验例4按照“2.2溶解度的测定方法，2.2.1平衡法，a”搅拌法，东京广川书店发行”进行。
产业实用性
本发明的化合物、其可药用的盐具有MEK抑制作用、细胞增殖抑制作用；体内稳定性和在水中的溶解性优异，可用作增殖性疾病例如癌或伴随有炎症的关节疾病的预防或治疗药。

Claims (58)

1.下述通式(1)表示的化合物或其可药用的盐：
Figure A2005800252900002C1
式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基或杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
X表示下式(i)表示的基团：
Figure A2005800252900002C2
(式中，Y表示-O-、-NR8O-、-ONR8-、-NR8CO-或-NR8SO2-，
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
R8表示氢原子、烷基、-ORa或-COR9，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基，
R9表示氢原子、烷基、-ORa，读烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基，
R8、R9可以与Z中的亚烷基链连接，或与W中的Ra或Rb表示的取代基互相连接，形成杂环)；
或者X表示下式(ii)表示的基团：
Figure A2005800252900002C3
(式中，Y1或Y2相同或不同，表示单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-或-SO2-；
Z’表示可具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链)；
在上式(i)或(ii)中，
W或W’相同或不同，表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接，形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有1-3个选自羟基、C1-5烷氧基和氨基中的基团；
X是上式(i)表示的基团，且Y不为-O-时，W可以是氢原子。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，当上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，上述Z表示碳原子数为1-5的亚烷基链(式中，该亚烷基链可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和卤原子之外的上述取代基可以互相连接，形成环烷基或杂环基，
该环烷基或该杂环基可以具有选自下述基团中的取代基：可以具有-ORa作为取代基的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基)。
3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，Z中的该亚烷基链为下式所示基团之一：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-和-CH2CH2CH(OH)-。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，上述R8表示氢原子、羟基、C1-5烷基或-COR9，
R9表示氢原子、羟基、C1-5烷基或C1-5烷氧基，
上述R8或R9中的该烷基、该烷氧基的烃的任意位置可以具有1-3个羟基作为取代基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，上述R8为氢原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲酰基、乙酰基、2-甲氧基乙酰基、2-乙氧基乙酰基、2-羟基乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2-甲氧基丙酰基、2-乙氧基丙酰基、2-羟基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、3-乙氧基丙酰基、3-羟基丙酰基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)所示的-Y-Z-W时，Y为-O-、-NHO-、-N(COCH3)O-、-N(COCH2OH)O-、-N(COCH2CH3)O-、-N(COCH(OH)CH3)O-、-N(COCH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2OH)O-、-N(COCH2CH2CH3)O-、-N(COCH2CH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2CH3)O-、-N(COCH2CH(OH)CH3)O-、-NHCO-和-NHSO2-中的任意一个。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，权利要求1所述的X为式(ii)表示的基团，X为下式表示的基团：
Figure A2005800252900004C1
式中，Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
8.权利要求1或7所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(ii)表示的基团，W为下式所示基团之一：
-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)。
9.权利要求1、7和8中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(ii)表示的基团，Z’中的该亚烷基链为下式所示基团之一：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH2-。
10.权利要求1、7-9中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(ii)表示的基团，并且为下式表示的基团之一：
式中，在亚烷基链中所含的任意位置可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
11.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，X由下式(iii)或(iv)表示：
或
Figure A2005800252900006C3
式中，n表示1-5的整数，n’表示0-5的整数，上式中，在-(CH2)n-或-(CH2)n’-表示的重复单元所含的烃上的任意位置可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基。
12.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为选自下述的一种基团：2-羟基乙氧基、3-羟基2-二甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基、2-甲磺酰基-乙氧基、2-乙酰基氨基-乙氧基、2-羟基乙氧基氨基、3-羟基丙酰基氨基、2-羟基乙磺酰氨基、1-羟基甲基-环丙基甲氧基、2，3-二羟基-丙氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-乙酰基氨基-乙氧基氨基、2-甲磺酰基-乙氧基氨基、1H-咪唑-2-基甲氧基氨基、3-羟基丙氧基氨基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基或2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基氨基、2，3-二羟基-丙氧基氨基、
甲酰基-甲氧基氨基、乙酰基-甲氧基氨基、甲氧基-丙酰基氨基、异丁酰基-甲氧基-氨基、(2-羟基-乙酰基)-甲氧基氨基、甲氧基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基、乙酰基-乙氧基-氨基、乙氧基-丙酰基-氨基、乙酰基-异丙氧基-氨基、乙酰基-羟基-氨基、乙酰氧基-乙酰基-氨基、乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(3-羟基-丙氧基)-氨基、乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基、乙酰基-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-异丁酰基氨基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基、乙酰基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基、
2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基、
甲基氨基甲酰基甲氧基氨基、乙基氨基甲酰基甲氧基氨基、丙基氨基甲酰基甲氧基氨基、异丙基氨基甲酰基-甲氧基氨基、二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基、2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基、3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基、2-甲氧基羰基-乙氧基氨基、甲氧基氨基、甲氧基-甲基-氨基、乙氧基氨基、异丙氧基氨基、2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基、2-甲硫基-乙氧基氨基、2-甲亚磺酰基-乙氧基氨基、3-甲硫基-丙氧基氨基、3-甲亚磺酰基-丙氧基氨基、2-丙酰基氨基-乙氧基氨基、2-异丁酰基氨基-乙氧基氨基、
2-羟基-乙酰基氨基和乙酰基-(2-羟基-乙基)氨基。
13.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为选自下述的一种基团：3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-异唑烷-2-基、4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基、4-羟基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、2-氧代-四氢-嘧啶-1-基和2，3-二氧代-吗啉-4-基。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙烯基或乙炔基。
15.权利要求1-14中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R1为碘原子或乙炔基。
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R2为氯原子、氟原子、甲基或羟基甲基。
17.权利要求1-16中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R2为氟原子。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R3为氟原子。
19.权利要求1-18中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述R4为被1-3个羟基取代的碳原子数为1-5的烷基。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，R4选自下述所示的基团
Figure A2005800252900008C1
21.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述Ra、Rb相同或不同，为选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基中的基团。
22.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述X为式(i)表示的-Y-Z-W时，此时的W或W’相同或不同，为选自-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOCOMe、-COCl、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)中的基团，且Y不为-O-时，W可以是氢原子。
23.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物为选自以下其中之一：
(1)B-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(2)B-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(3)B-3
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(4)B-4
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(5)B-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(6)B-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-羟基丙氧基甲基)-苯甲酰胺
(7)B-7
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基甲基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺
(8)B-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(1-羟基甲基-环丙基甲氧基甲基)-苯甲酰胺
(9)B-9
5-(2，3-二羟基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺
(10)B-10
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(11)B-11
5-(2-乙酰基氨基-乙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺
(12)B-12
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲磺酰基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(13)B-13
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(1H-咪唑-2-基甲氧基甲基)-苯甲酰胺
(14)B-14
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲酰胺
(15)B-15
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(16)B-16
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基甲基]-苯甲酰胺
(17)B-17
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-苯甲酰胺
(18)B-18
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基甲基]-苯甲酰胺、和
(19)B-19
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基甲基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
24.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物为选自以下其中之一：
(1)C-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(2)C-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(3)C-3
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(4)C-4
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(5)C-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-羟基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(6)C-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(7)C-7
5-[(2-乙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(8)C-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(9)C-9
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(1H-咪唑-2-基甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(10)C-10
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(11)C-11
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(12)C-12
5-[(2，3-二羟基-丙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(13)C-13
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(14)C-14
5-(乙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(15)C-15
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(16)C-16
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丙基氨基甲酰基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(17)C-17
5-(二甲基氨基甲酰基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(18)C-18
5-[(2-乙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(19)C-19
5-[(2-丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(20)C-20
5-[(2-异丙基氨基甲酰基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(21)C-21
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(22)C-22
3-[N-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)苄基]氨基氧基]丙酸甲酯、
(24)C-24
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(25)C-25
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(26)C-26
5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(27)C-27
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(异丙氧基氨基-甲基)-苯甲酰胺、
(28)C-28
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(29)C-29
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(30)C-30
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(31)C-31
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-甲亚磺酰基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(32)C-32
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(33)C-33
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-甲亚磺酰基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(34)C-34
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-丙酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、和
(35)C-35
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(2-异丁酰基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲酰胺。
25.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物为选自以下其中之一：
(1)E-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(2)E-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(3-羟基-丙酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(3)E-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙磺酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(4)E-4
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-5-[(2-羟基-乙磺酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(5)E-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、和
(6)E-6
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
26.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物为选自以下其中之一：
(1)F-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(2)F-2
5-[乙酰基-甲氧基-氨基-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(3)F-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(4)F-4
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(5)F-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[(2-羟基-乙酰基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(6)F-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺、
(7)F-7
5-[(乙酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(8)F-8
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(9)F-9
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-[(异丁酰基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺、
(10)F-10
5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(11)F-11
5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(12)F-12
5-[(乙酰基-异丙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(13)F-13
5-[(乙酰基-羟基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(14)F-14
5-[(乙酰氧基-乙酰基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(15)F-15
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(16)F-16
5-{[乙酰基-(3-羟基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(17)F-17
5-{[乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(18)F-18
5-{[乙酰基-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(19)F-19
5-{[乙酰基-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(20)F-20
5-{[乙酰基-(2-异丁酰基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(21)F-21
5-{[乙酰基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(22)F-22
5-{[乙酰基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(23)F-23
5-[(乙酰基-乙氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(24)F-24
5-[(乙氧基-丙酰基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(25)F-25
5-{[乙酰基-(2-羟基-乙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、和
(26)F-26
5-{[乙酰基-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
27.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物为选自以下其中之一：
(1)G-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(2)G-2
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(3)G-3
5-(4，4-二甲基-3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺、
(4)G-4
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(5)G-5
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(6)G-6
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(7)G-7
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-异唑烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、和
(8)G-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(4-羟基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺。
28.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，上述通式(1)的化合物为选自以下其中之一：
(1)H-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(2)H-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、
(3)H-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰胺、
(4)H-4
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰胺、
(5)H-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲酰胺、
(6)H-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺、和
(7)H-7
5-(2，3-二氧代-吗啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰胺。
29.权利要求1中的式(1)表示的化合物的合成中间体(E)，该合成中间体(E)由下述通式(6)表示：
式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
上式(6)中，下式(a)：
表示的基团表示可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元杂环基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保护基团。
30.权利要求29所述的合成中间体(E)，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子；
上述U为-O-。
31.权利要求29所述的合成中间体(E)，其中，(a)表示的杂环基为可以被羟基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊环-2-基或[1，3]二烷-2-基。
32.权利要求1所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(F)，该合成中间体(F)由下述通式(7)表示：
Figure A2005800252900020C1
式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上式(7)中，下式(a)
Figure A2005800252900020C2
表示的基团为可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元杂环基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保护基团。
33.权利要求32所述的合成中间体(F)，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子；
上述R4为羟基烷基，该羟基可以被保护；
上述U为-O-。
34.权利要求32所述的合成中间体(F)，其中，(a)表示的杂环基为可以被羟基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊环-2-基或[1，3]二烷-2-基。
35.权利要求1所述的式(1)表示化合物的合成中间体(I)，该合成中间体(I)由下述通式(10)表示：
Figure A2005800252900021C1
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
36.权利要求35的合成中间体(I)，其是下述通式(12)表示的合成中间体(K)，
式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示下式所示基团之一：-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
R1、R2、R3与前述相同，R1、R2、R3、Z’、Q和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
37.权利要求35或36所述的合成中间体，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子。
38.权利要求1所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(L)，该合成中间体(L)由下述通式(13)表示：
Figure A2005800252900023C1
式中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示下述基团之一：-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
上述R1、R2、R3、R4、Z’、Q和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
39.权利要求38所述的合成中间体(L)，其中，上述R1为碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2为氯原子或氟原子；
上述R3为氟原子；
上述R4为羟基烷基，该羟基烷基可以被保护。
40.下述通式(14)、(15)、(14’)或(15’)表示的化合物(M)、(N)、(M’)或(N’)的制备方法，
Figure A2005800252900024C1
式(14)、(15)、(14’)和(15’)中，R1、R2、R3、R4、U分别与下式(6)和(7)中的定义相同；
Z对应于形成下述(a)中的环的亚烷基链，该Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链；
W’表示选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
该方法包括在溶剂中、在中性条件或酸存在的条件下，使通式(6)表示的合成中间体(E)或下述通式(7)表示的合成中间体(F)与还原剂反应的步骤，
Figure A2005800252900025C1
式(6)、(7)中，R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上式(6)和(7)中，下式(a)
Figure A2005800252900025C2
表示的基团为可以具有1-3个选自C1-5烷基、卤原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元杂环基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或该杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二价杂环基或二价杂芳基，Rd表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保护基团。
41.下述通式(10)表示的化合物(I)或下述通式(11)表示的化合物(J)的制备方法，
Figure A2005800252900026C1
式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z、W和W’分别与下式(8)、(9)中的定义相同，
该方法包括在溶剂中、中性条件或酸存在的条件下，使权利要求1所述的式(1)表示的化合物的合成中间体(G)或权利要求1所述式(1)表示的化合物的合成中间体(H)与还原剂反应的步骤，其中所述合成中间体(G)由下述通式(8)表示：
Figure A2005800252900026C2
式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团；
所述合成中间体(H)由下述通式(9)表示：
Figure A2005800252900027C1
式中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z表示可具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链；
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团。
42.下述通式(16)或(17)表示的化合物(O)或(P)的制备方法：
Figure A2005800252900028C1
式(16)、(17)中，R1、R2、R3、R4、Z’分别与下式(12)、(13)中的定义相同，
该方法包括在溶剂中，在中性条件下、在酸存在的条件下或碱存在的条件下，进一步溶剂中还可以存在肽缩合剂，使下述通式(12)表示的合成中间体(K)或下述通式(13)表示的合成中间体(L)进行分子内环化反应的步骤：
Figure A2005800252900029C1
式(12)、(13)中，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z’表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-5的亚烷基链；
W’表示-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)其中之一所示的基团；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子，Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
上述R1、R2、R3、R4、Z’、W’和Q可以含有合成上所必需的保护基团。
43.下述通式(18)表示的化合物(S)或下述通式(19)表示的化合物(T)的制备方法：
式(18)、(19)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分别与下式(10)、(11)的定义相同；R9与下述羧酸衍生物中的定义相同，
该方法包括在可以存在缩合剂的溶剂中，在碱存在下、酸存在下或中性条件下，使权利要求1所述的式(1)表示的化合物的下述通式(10)表示的合成中间体(I)：
Figure A2005800252900030C2
或权利要求1所述的式(1)表示的化合物的下述通式(11)表示的合成中间体J与下述羧酸衍生物反应的步骤，
Figure A2005800252900031C1
式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分别独立，
R1表示卤原子、烯基或炔基；
R2表示卤原子或烷基，该烷基可以具有羟基作为取代基；
R3表示氢原子或卤原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基或炔基，该烷基、该烯基、该炔基可以具有1-3个选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、杂环基和杂芳基中的取代基，该杂环基、该杂芳基可以具有1-3个选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
Z表示可以具有1-3个W’作为取代基的碳原子数为1-8的亚烷基链，
W或W’相同或不同，表示氢原子、C1-5烷基、卤原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[卤原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环基或杂芳基，
杂环基、杂芳基可以具有选自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基，
除氧代基和卤素之外的上述取代基可以互相连接形成环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基可以具有选自可以被-ORa修饰的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
上述R1、R2、R3、R4、Z、W和W’可以含有合成上所必需的保护基团；
上述羧酸衍生物为：
R9CO-Q
式中，R9表示氢原子、烷基或-ORa，该烷基可以具有卤原子、-ORa或-NRaRb作为取代基；
Q为-ORc、-OCORc、-NRcRd或卤原子；Rc、Rd相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基；
Ra、Rb相同或不同，表示氢原子或C1-5烷基，该烷基可以具有羟基、C1-5烷氧基或氨基作为取代基；
R9和Q可以含有合成上所必需的保护基团。
44.药物组合物，其含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
45.MEK抑制剂，其含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
46.增殖性疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
47.权利要求46所述的增殖性疾病的预防药或治疗药，其中，上述增殖性疾病为癌。
48.权利要求47所述的增殖性疾病的预防药或治疗药，其中，上述癌是与Ras-MAPK信号转导途径依赖性的癌。
49.权利要求47或48所述的增殖性疾病的预防药或治疗药，其中，上述癌为乳房、肺、结肠直肠、前列腺、肝脏、卵巢、子宫或胰腺癌。
50.增殖性疾病的预防或治疗方法，其包含药物有效量的将含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐的组合物给予需要进行增殖性疾病的预防或治疗的患者。
51.权利要求50所述的方法，其中，上述增殖性疾病是癌。
52.权利要求50所述的方法，其中，上述癌是与Ras-MAPK信号转导途径依赖性的癌。
53.权利要求51或52所述的方法，其中，上述癌为乳房、肺、结肠直肠、前列腺、肝脏、卵巢、子宫或胰腺癌。
54.权利要求50-53中任一项所述的癌的预防或治疗方法，其是将含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物与放射疗法、化疗药或血管发生抑制剂并用。
55.权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐在制备抑制MEK有效的疾病的预防药或治疗药中的应用。
56.伴有炎症的关节疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
57.权利要求56所述的预防药或治疗药，其中，伴随有炎症的关节疾病为变形性关节病或类风湿性关节炎。
58.变形性关节病或类风湿性关节炎的预防或治疗方法，该方法包括将药物有效量的含有权利要求1-28中任一项所述的化合物或其可药用的盐的组合物给予需要进行变形性关节病或类风湿性关节炎的预防或治疗的患者。
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