CN106632077B - 一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑4‑溴嘧啶的制备方法，以尿嘧啶、三溴氧磷、氨化试剂等为原料，经过两步反应得到目的产物2‑氨基‑4‑溴嘧啶。本发明操作简便、提纯方便、收率高、成本低，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法。
背景技术
2-氨基-4-溴嘧啶，别名为4-溴-2-氨基嘧啶；4-溴嘧啶-2-胺；4-溴嘧啶-2-氨基，是重要的医药中间体，其分子式为C4H4BrN3。分子量为173.99866，结构简式如下式1所示，英文名称为4-bromopyrimidin-2-amine。
如后续对比实施例所述，现有技术中，2-氨基-4-溴嘧啶的合成工艺收率仅有16％，且原料成本高，反应收率低，经济效益和环境影响都不佳。
发明内容
针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、提纯方便、收率高、生产成本低，适合工业化规模生产的2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法。
根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
1)三溴氧磷和尿嘧啶的混合物在120-130℃下搅拌直到反应完成，冷却到室温，反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠中和。水相用二氯甲烷萃取。有机相干燥，减压旋干得粗品产物，粗品产物再过柱纯化得白色产品2,4-二溴嘧啶。
2)2,4-二溴嘧啶和氨化溶剂在20-30℃下搅拌直到反应完成，将固体产物过滤并用乙醚洗，所得粗品在60-80℃下溶于甲醇，冷却至室温后过滤，制得2-氨基-4-溴嘧啶；滤液中加入四氢呋喃析出白色固体，可能是过滤得副产物。
步骤1)中，尿嘧啶和三溴氧磷的摩尔比为1∶3～7。
经检测，核磁谱图数据 如下，可以确定步骤2)中甲醇中重结晶出来的最终产物为2-氨基-4-溴嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.018(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.077 (br,2H,N-H),6.753(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H)
随后的实施例和对比实施例可以证明，本发明具有如下有益效果：
1)本发明的综合收率为40％以上，较现有16％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
3)本发明没有使用价格昂贵的异胞嘧啶，使用了价格低廉的尿嘧啶作为原料，大大降低了原料成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：2,4-二溴嘧啶的合成
三溴氧磷(40.13g,0.14mol)和尿嘧啶(3g，0.027mol)的混合物在125℃下搅拌2小时，反应冷却到室温，反应混合物慢慢倒入500g冰水中，用固体碳酸氢钠中和反应。水相用150ml二氯甲烷萃取2次。有机相干燥，减压旋干得6.2g粗品，粗品再过快速硅胶柱纯化得白色固体5g产品(收率：78.5％)。
第二步：2-氨基-4-溴嘧啶的合成
2,4-二溴嘧啶(5g,0.021mol)和氨水(28％，100ml)在25℃下搅拌 16小时，反应完成后，固体过滤并用乙醚洗，得3g粗品。用油浴锅加热，该粗品在70℃下溶于甲醇(20ml)中，冷却到室温后过滤得白色固体2-氨基-4- 溴嘧啶(2g，收率54.6％)。
经核磁检测，核磁谱图数据 如下，甲醇中重结晶出来的白色固体可确定为2- 氨基-4-溴嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.018(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H),7.077 (br,2H,N-H),6.753(d,J＝5.2Hz,1H,Ar-H)
经测算，本实施例中，两步反应的总收率为42.9％。
实施例2
第一步：2,4-二溴嘧啶的合成
三溴氧磷(23.22g,0.081mol)和尿嘧啶(3g，0.027mol)的混合物在 120℃下搅拌2小时，反应冷却到室温，反应混合物慢慢倒入500g冰水中，用固体碳酸氢钠中和反应。水相用150ml二氯甲烷萃取2次。有机相干燥，减压旋干得6g粗品，粗品再过柱纯化得白色固体4.95g产品(收率：77.7％)。
第二步：2-氨基-4-溴嘧啶的合成
2,4-二溴嘧啶(5g,0.021mol)和氨的四氢呋喃溶液(28％，100ml)在 20℃下搅拌16小时，反应完成后，固体过滤并用乙醚洗，所3g粗品。用油浴锅加热，该粗品在60℃下溶于甲醇(20ml)中，冷却到室温后过滤得白色固体2-氨基-4-溴嘧啶(1.9g，收率51.9％)。
经核磁检测，甲醇中重结晶出来的白色固体可确定为2-氨基-4-溴嘧啶。
经测算，本实施例中，两步反应的总收率为40.33％。
实施例3
第一步：2,4-二溴嘧啶的合成
三溴氧磷(54.18g,0.189mol)和尿嘧啶(3g，0.027mol)的混合物在 130℃下搅拌2小时，反应冷却到室温，反应混合物慢慢倒入500g冰水中，用固体碳酸氢钠中和反应。水相用150ml二氯甲烷萃取2次。有机相干燥，减压旋干得6.1g粗品，粗品再过柱纯化得白色固体4.9g产品(收率：76.92％)。
第二步：2-氨基-4-溴嘧啶的合成
2,4-二溴嘧啶(5g,0.021mol)和氨的甲醇溶液(28％，100ml)在30℃下搅拌16小时，反应完成后，固体过滤并用乙醚洗，所3g粗品。用油浴锅加热，该粗品在80℃下溶于甲醇(20ml)中，冷却到室温后过滤得白色固体 2-氨基-4-溴嘧啶(1.95g，收率53.2％)。
经核磁检测，甲醇中重结晶出来的白色固体可确定为2-氨基-4-溴嘧啶。
此外，该步骤中，发明人将氨化溶剂替换为氨的乙醇溶液(28％，100ml)，其余条件不变，实验结果相同。
经测算，本实施例中，两步反应的总收率为40.92％。
对比实施例1
本对比实施例的合成路线如下：
异胞嘧啶(4g)和三溴氧磷(10g)室温下混合均匀，反应在80℃下搅拌 2小时，然后慢慢升温到135℃，反应保持在135℃直到反应完成。反应液冷却到0℃并调节PH值到12，过滤得1g产物(收率16％)。
经元素分析检测，黄色固体可确定为2-氨基-4-溴嘧啶。
Claims (4)
1.一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)三溴氧磷和尿嘧啶的混合物在120-130℃下搅拌直到反应完成，冷却到室温，反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠中和；水相用二氯甲烷萃取；有机相干燥，减压旋干，得粗品产物；将粗品产物过柱纯化，制得2,4-二溴嘧啶；
2)2,4-二溴嘧啶和氨化试剂在20-30℃下搅拌直到反应完成，将固体产物过滤并用乙醚洗，所得粗品在60-80℃下溶于甲醇，冷却至室温后过滤，制得2-氨基-4-溴嘧啶；
步骤1)中,尿嘧啶和三溴氧磷的摩尔比为1∶3～7。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,尿嘧啶和三溴氧磷的摩尔比为1∶5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中,氨化溶剂选自氨水、氨的甲醇溶剂、氨的乙醇溶剂、氨的四氢呋喃溶液，以及氨水和四氢呋喃混合溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中,反应温度为25℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
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Application publication date: 20170510 Assignee: Shanghai Xinnong Technology Co.,Ltd. Assignor: SHANGHAI ZAIQI BIO-TECH Co.,Ltd. Contract record no.: X2024310000119 Denomination of invention: A preparation method of 2-amino-4-bromopyrimidine Granted publication date: 20190122 License type: Common License Record date: 20240903 |