CN105997893A - 一种高密度微丸丸芯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种高密度药用微丸丸芯及其制备方法，所述微丸丸芯包括以下组分：主料组合物1500~2500份，粘合剂55~85份；所述主料组合物为碳酸钙粉。所述碳酸钙粉为中值粒径为4.0μm‑30.0μm碳酸钙。所述微丸丸芯粒径为0.2‑2.0mm。所述的制备方法是：主料组合物置于高速湿法混合制粒机混合均匀后加入粘合剂制成软材，软材置于挤出滚圆机中制成近圆球状，然后将其置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。本发明具有制作工艺简单，原料来源广且价格便宜，微丸成品率高、密度高、脆碎度低、粒径均匀、圆整度、表面光洁度高的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其是涉及一种高密度微丸丸芯及其制备方法。
背景技术
缓控释微丸制剂作为一种高标准的缓控释制剂，这几年在国内发展迅速，和一般制剂相比，其具有三个特点：一是服用方便，一般制剂需一日给药数次，而其通常只需每日给药1-2次；二是其较一般制剂作用徐缓，避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的忽高忽低，提高了药物的作用，降低了毒副作用；三是缓控释微丸制剂质量更加稳定且批次及给药单元之间的差异小。目前国内大多数缓控释微丸制剂多采用空白丸芯上药、挤出滚圆法、离心造粒法制备，其中空白丸芯上药较为普遍，所采用的空白微丸丸芯一般以微晶纤维素微丸、蔗糖、淀粉微丸为主，但是制备微晶纤维素微丸成品率不高，且密度不高，使用其用于微丸压片时需要加入大量的其他辅料进行压片，蔗糖微丸因含有蔗糖而不适用于患有糖尿病的患者的使用。
中国专利200610052636.6“药用微丸丸芯及制备方法”公开一种药用微丸丸芯及制备方法，该丸芯至少由药用淀粉或微晶纤维素构成的主料组合物，配以粘合剂制成粒径为0.3-2.5mm的微丸丸芯；其中主料组合物60-95％，粘合剂3-25％，水2-15％。制备方法是主料组合物与粘合剂混合后在造粒机中制成近圆形颗粒状，然后将其干燥、过筛即成微丸丸芯，其中主料组合物包括由蔗糖细粉和药用淀粉混合而成或单独选用淀粉或微晶纤维素，粘合剂主要用糖浆，该发明所述的制备的微丸因含有蔗糖、淀粉而吸湿性较强，且成品率不高，配置糖浆时需要消耗较大的能源，不符合现阶段节能环保的理念。
同时现在采用的淀粉、微晶纤维素属于中性物质，蔗糖属于弱酸性物质，有些药物成分需要采用弱碱性的微丸丸芯，如果采用蔗糖、微晶纤维素和淀粉为原料制作，则还需要对微丸丸芯进行碱性处理，使成本增加。
发明内容
本发明的目的在于克服上述空白丸芯存在的不足，而提供一种专门用于缓控释制剂或者高质量补钙制剂的高密度药用微丸丸芯及制备方法。
本发明是通过如下技术方案来完成的，所述的高密度药用微丸丸芯，它由碳酸钙粉和微晶纤维素构成的主料组合物，配以羟丙甲基纤维素和或聚乙二醇、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、明胶的水溶液和或醇溶液作为粘合剂制成0.2-2.0mm的高密度药用微丸丸芯，所述的制备方法为：主料组合物置于高效湿法混合制粒机混合均匀后加入粘合剂制成软材，软材置于挤出滚圆机中制成近圆球状，然后将其置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯，具体方案所述：
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯包括以下组分：主料组合物1500～2500份，粘合剂55～85份；所述主料组合物为碳酸钙粉。
优选地，所述碳酸钙粉为中值粒径为4.0μm-30.0μm的重质碳酸钙或者沉淀碳酸钙。利于滚圆，增加药物的附着力。
优选地，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙二醇或羟丙基纤维素或乙基纤维素或聚乙烯比咯烷酮或明胶或海藻酸钠或丙烯酸树脂或卡波姆或其组合的溶液，溶液的溶剂为水或95％的乙醇。
优选地，所述微丸丸芯粒径为0.2-2.0mm。
优选地，所述主料组合物还包括微晶纤维素400～700份。微晶纤维素在主料组合中起到了骨架作用，更利于成型和微丸的稳定。
制作所述的高密度药用微丸丸芯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将称量好的主料组合物置于高效湿法混合制粒机中，初步剪切，得到初步剪切后的主料组合物；
2)粘合剂配制成粘合液，加入到所述步骤1)初步剪切后的主料组合物中，继续剪切，得到软材；
3)软材置于挤出滚圆机中制成球状；
4)将球状置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。
优选地，所述步骤1)初步剪切条件为混合速率200～400rpm、剪切速率800～1200rpm，剪切时间2～4min。
进一步优选地，混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，剪切时间3min。
优选地，所述步骤2)继续剪切条件为混合速率200～400rpm、剪切速率1600～2000rpm，剪切时间1～3min。
进一步优选地，混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟。
优选地，所述步骤3)挤出滚圆机条件为：挤出速率40～50rpm,滚圆速率600～900rpm，风机频率150～250Hz。
进一步优选地，挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz。
优选地，所述步骤4)流化床干燥进风温度50～70℃，风机风量80～150m3/hr，干燥至微丸丸芯水分≤2％即可。
进一步优选地，进风温度60℃，风机风量100m3/hr。
本发明技术效果如下：
1、本发明制作的微丸丸芯密度高、比重大，如果做用于做片剂，包覆效果好；
2、采用本发明例制备的碳酸钙微丸丸芯，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约90％，密度比市场上的空白丸芯要大约20％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂；
3、本发明制备的微丸丸芯可以直接需要弱碱性丸芯的药物成分，不需要进行碱性处理，直接使用，降低生产成本；
4、本发明制作工艺简单稳定，原料来源广价格便宜，微丸成品率高、密度高、脆碎度低、粒径均匀、圆整度、表面光洁度高的特点；
5、本发明既可用于丸芯上药、微丸压片等缓释制剂，本微丸因含有较大含量的碳酸钙而显微弱碱性，更加适用于奥美拉唑等碱性药物微丸制剂，同时具有补钙效果，助力我国缓释制剂的发展；
6、本发明利用4.0μm-30.0μm的碳酸钙粉制成的微丸更利于药物的附着。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯组分于表Ⅰ中。
表Ⅰ
制备方法：按照表Ⅰ所示的量分别称量物料，纯化水加热至约80℃，将羟丙甲基纤维素E50缓缓加入热纯化水中，边搅拌边加入，待粘合液冷却至室温待用；将称量好的碳酸钙粉和微晶纤维素置于高效湿法混合制粒机中，所述碳酸钙粉为中值粒径为4.0μm的碳酸钙，设置混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，开启混合剪切，混合剪切3分钟后缓慢加入粘合液，粘合液加完后设置混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟后出料即可得到软材；然后开启挤出滚圆机，设置参数为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz，将上述制得的软材缓慢少量多次加入入料口中进行挤出，待滚圆锅内物料到达一定装量时关闭挤出，开启滚圆，滚圆约3分钟即可得到近似球状颗粒，然后将制得球状颗粒置于多功能流化床进行干燥，多功能流化床设置进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分不大于2％即可，最后将微丸丸芯筛分即可。采用本实施例制备的碳酸钙微丸丸芯，所述微丸丸芯粒径为1.8mm，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约92％，密度比市场上的空白丸芯要大约25％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂。
实施例2
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯组分于表Ⅱ中。
表Ⅱ
制备方法：按照表Ⅱ所示的量分别称量物料，将聚乙二醇6000缓缓加入纯化水中，边搅拌边加入，待粘合液变为澄清透明待用；将称量好的碳酸钙粉和微晶纤维素置于高效湿法混合制粒机中，所述碳酸钙粉为中值粒径为30.0μm的碳酸钙，设置混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，开启混合剪切，混合剪切3分钟后缓慢加入粘合液，粘合液加完后设置混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟后出料即可得到软材；然后开启挤出滚圆机，设置参数为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz,将上述制得的软材缓慢少量多次加入入料口中进行挤出，待滚圆锅内物料到达一定装量时关闭挤出，开启滚圆，滚圆约3分钟即可得到近似球状颗粒，然后将制得球状颗粒置于多功能流化床进行干燥，多功能流化床设置进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分不大于2％即可，最后将微丸丸芯筛分即可。采用本实施例制备的碳酸钙微丸丸芯，所述微丸丸芯粒径为1.5mm，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约92％，密度比市场上的空白丸芯要大约25％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂。
实施例3
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯组分于表Ⅲ中。
表Ⅲ
制备方法：按照表Ⅲ所示的量分别称量物料，将羟丙基纤维素缓缓加入纯化水中，边搅拌边加入，待粘合液变为澄清透明待用；将称量好的碳酸钙粉和微晶纤维素置于高效湿法混合制粒机中，所述碳酸钙粉为中值粒径为25.0μm的碳酸钙，设置混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，开启混合剪切，混合剪切3分钟后缓慢加入粘合液，粘合液加完后设置混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟后出料即可得到软材；然后开启挤出滚圆机，设置参数为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz,将上述制得的软材缓慢少量多次加入入料口中进行挤出，待滚圆锅内物料到达一定装量时关闭挤出，开启滚圆，滚圆约3分钟即可得到近似球状颗粒，然后将制得球状颗粒置于多功能流化床进行干燥，多功能流化床设置进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分不大于2％即可，最后将微丸丸芯筛分即可。采用本实施例制备的碳酸钙微丸丸芯，所述微丸丸芯粒径为1.2mm，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约94％，密度比市场上的空白丸芯要大约25％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂。
实施例4
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯组分于表Ⅳ中。
表Ⅳ
制备方法：按照表Ⅳ所示的量分别称量物料，将乙基纤维素缓缓加入95％乙醇中，边搅拌边加入，待粘合液变为澄清透明待用；将称量好的碳酸钙粉和微晶纤维素置于高效湿法混合制粒机中，所述碳酸钙粉为中值粒径为20.0μm的碳酸钙，设置混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，开启混合剪切，混合剪切3分钟后缓慢加入粘合液，粘合液加完后设置混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟后出料即可得到软材；然后开启挤出滚圆机，设置参数为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz,将上述制得的软材缓慢少量多次加入入料口中进行挤出，待滚圆锅内物料到达一定装量时关闭挤出，开启滚圆，滚圆约3分钟即可得到近似球状颗粒，然后将制得球状颗粒置于多功能流化床进行干燥，多功能流化床设置进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分不大于2％即可，最后将微丸丸芯筛分即可。采用本实施例制备的碳酸钙微丸丸芯，所述微丸丸芯粒径为1mm，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约90％，密度比市场上的空白丸芯要大约20％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂。
实施例5
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯组分于表Ⅴ中。
表Ⅴ
制备方法：按照表Ⅴ所示的量分别称量物料，将纯化水加热到约80℃，将明胶加入热纯化水中，边搅拌边加入，待粘合液变为澄清透明待用；将称量好的碳酸钙粉和微晶纤维素置于高效湿法混合制粒机中，所述碳酸钙粉为中值粒径为10.0μm的沉淀碳酸钙，设置混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，开启混合剪切，混合剪切3分钟后缓慢加入粘合液，粘合液加完后设置混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟后出料即可得到软材；然后开启挤出滚圆机，设置参数为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz,将上述制得的软材缓慢少量多次加入入料口中进行挤出，待滚圆锅内物料到达一定装量时关闭挤出，开启滚圆，滚圆约3分钟即可得到近似球状颗粒，然后将制得球状颗粒置于多功能流化床进行干燥，多功能流化床设置进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分不大于2％即可，最后将微丸丸芯筛分即可。采用本实施例制备的碳酸钙微丸丸芯，所述微丸丸芯粒径为2mm，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约90％，密度比市场上的空白丸芯要大约20％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂。
实施例6
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯组分于表Ⅵ中。
表Ⅵ
制备方法：按照表Ⅵ所示的量分别称量物料，将纯化水加热到约80℃，将明胶加入热纯化水中，边搅拌边加入，待粘合液变为澄清透明待用；将称量好的碳酸钙粉和微晶纤维素置于高效湿法混合制粒机中，所述碳酸钙粉为中值粒径为15.0μm的重质碳酸钙，设置混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，开启混合剪切，混合剪切3分钟后缓慢加入粘合液，粘合液加完后设置混合速率为300rpm、剪切速率1800rpm，混合剪切2分钟后出料即可得到软材；然后开启挤出滚圆机，设置参数为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率200Hz,将上述制得的软材缓慢少量多次加入入料口中进行挤出，待滚圆锅内物料到达一定装量时关闭挤出，开启滚圆，滚圆约3分钟即可得到近似球状颗粒，然后将制得球状颗粒置于多功能流化床进行干燥，多功能流化床设置进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分不大于2％即可，最后将微丸丸芯筛分即可。采用本实施例制备的碳酸钙微丸丸芯，所述微丸丸芯粒径为0.2mm，其圆整度更好，球面光滑整洁，粒径更加均匀，成品率约90％，密度比市场上的空白丸芯要大约20％，更加适用于微丸压片，也可直接作为高端补钙制剂。
实施例7
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯包括以下组分：主料组合物1500份，粘合剂55份；所述主料组合物为碳酸钙粉。
所述碳酸钙粉为中值粒径为4.0μm的重质碳酸钙或者沉淀碳酸钙。
所述粘合剂为海藻酸钠的溶液，溶液的溶剂为水或95％的乙醇，溶剂900份。
所述微丸丸芯粒径为0.2mm。
所述主料组合物还包括微晶纤维素500份。
实施例8
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯包括以下组分：主料组合物2500份，粘合剂85份；所述主料组合物为碳酸钙粉。
所述碳酸钙粉为中值粒径为20.0μm的重质碳酸钙或者沉淀碳酸钙。
所述粘合剂为丙烯酸树脂的溶液，溶液的溶剂为水或95％的纯化水。
优选地，所述微丸丸芯粒径为1.0mm。
优选地，所述主料组合物还包括微晶纤维素500份。
实施例9
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯包括以下组分：主料组合物2200份，粘合剂80份；所述主料组合物为碳酸钙粉。
所述碳酸钙粉为中值粒径为20.0μm的碳酸钙。
所述粘合剂为卡波姆或其组合的溶液，溶液的溶剂为水或95％的乙醇。
所述微丸丸芯粒径为1.5mm。
所述主料组合物还包括微晶纤维素600份。
实施例10
一种高密度药用微丸丸芯，所述微丸丸芯包括以下组分：主料组合物2200份，粘合剂75份；所述主料组合物为碳酸钙粉。
所述碳酸钙粉为中值粒径为25.0μm的重质碳酸钙或者沉淀碳酸钙。
所述粘合剂为羟丙甲基纤维素25份、聚乙二醇30份、羟丙基纤维素20份的溶液，溶液的溶剂为水或95％的乙醇。
所述微丸丸芯粒径为1.5mm。
所述主料组合物还包括微晶纤维素650份。
实施例11
制作所述的高密度药用微丸丸芯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将称量好的主料组合物置于高效湿法混合制粒机中，初步剪切，得到初步剪切后的主料组合物；
2)粘合剂配制成粘合液，加入到所述步骤1)初步剪切后的主料组合物中，继续剪切，得到软材；
3)软材置于挤出滚圆机中制成球状；
4)将球状置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。
所述步骤1)初步剪切条件为混合速率200rpm、剪切速率800rpm，剪切时间2min。
所述步骤2)继续剪切条件为混合速率200rpm、剪切速率1600rpm，剪切时间1min。
所述步骤3)挤出滚圆机条件为：挤出速率40rpm,滚圆速率600rpm，风机频率150Hz。
所述步骤4)流化床干燥进风温度50℃，风机风量80m3/hr，干燥至微丸丸芯水分≤2％即可。
实施例12
制作所述的高密度药用微丸丸芯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将称量好的主料组合物置于高效湿法混合制粒机中，初步剪切，得到初步剪切后的主料组合物；
2)粘合剂配制成粘合液，加入到所述步骤1)初步剪切后的主料组合物中，继续剪切，得到软材；
3)软材置于挤出滚圆机中制成球状；
4)将球状置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。
所述步骤1)初步剪切条件为混合速率400rpm、剪切速率1200rpm，剪切时间4min。
所述步骤2)继续剪切条件为混合速率400rpm、剪切速率2000rpm，剪切时间3min。
所述步骤3)挤出滚圆机条件为：挤出速率50rpm,滚圆速率900rpm，风机频率250Hz。
所述步骤4)流化床干燥进风温度70℃，风机风量150m3/hr，干燥至微丸丸芯水分≤2％即可。
实施例13
制作所述的高密度药用微丸丸芯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将称量好的主料组合物置于高效湿法混合制粒机中，初步剪切，得到初步剪切后的主料组合物；
2)粘合剂配制成粘合液，加入到所述步骤1)初步剪切后的主料组合物中，继续剪切，得到软材；
3)软材置于挤出滚圆机中制成球状；
4)将球状置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。
所述步骤1)初步剪切条件为混合速率300rpm、剪切速率1000rpm，剪切时间3min。
所述步骤2)继续剪切条件为混合速率300rpm、剪切速率1800rpm，剪切时间2min。
所述步骤3)挤出滚圆机条件为：挤出速率45rpm,滚圆速率700rpm，风机频率200Hz。
所述步骤4)流化床干燥进风温度60℃，风机风量100m3/hr，干燥至微丸丸芯水分≤2％即可。
实施例14
制作所述的高密度药用微丸丸芯的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将称量好的主料组合物置于高效湿法混合制粒机中，初步剪切，得到初步剪切后的主料组合物；
2)粘合剂配制成粘合液，加入到所述步骤1)初步剪切后的主料组合物中，继续剪切，得到软材；
3)软材置于挤出滚圆机中制成球状；
4)将球状置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。
所述步骤1)初步剪切条件为混合速率350rpm、剪切速率1100rpm，剪切时间3.5min。
所述步骤2)继续剪切条件为混合速率350rpm、剪切速率1900rpm，剪切时间2min。
所述步骤3)挤出滚圆机条件为：挤出速率45rpm,滚圆速率800rpm，风机频率220Hz。
所述步骤4)流化床干燥进风温度65℃，风机风量125m3/hr，干燥至微丸丸芯水分≤2％即可。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高密度药用微丸丸芯，其特征在于，所述微丸丸芯包括以下组分：
主料组合物1500~2500份，粘合剂55~85份；
所述主料组合物为碳酸钙粉。
2.根据权利要求1所述的高密度药用微丸丸芯，其特征在于，所述碳酸钙粉为中值粒径为4.0μm-30.0μm的重质碳酸钙或者沉淀碳酸钙。
3.根据权利要求1所述的高密度药用微丸丸芯，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙二醇或羟丙基纤维素或乙基纤维素或聚乙烯比咯烷酮或明胶或海藻酸钠或丙烯酸树脂或卡波姆或其组合的溶液，溶液的溶剂为水或95%的乙醇。
4.根据权利要求1所述的高密度药用微丸丸芯，其特征在于，所述微丸丸芯粒径为0.2-2.0mm。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的高密度药用微丸丸芯，其特征在于，所述主料组合物还包括微晶纤维素400~700份。
6.制作权利要求1-5任意一项所述的高密度药用微丸丸芯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1) 将称量好的主料组合物置于高效湿法混合制粒机中，初步剪切，得到初步剪切后的主料组合物；
2）粘合剂配制成粘合液，加入到所述步骤1）初步剪切后的主料组合物中，继续剪切，得到软材；
3）软材置于挤出滚圆机中制成球状；
4）将球状置于流化床干燥、筛分即成微丸丸芯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤1）初步剪切条件为混合速率200~400rpm、剪切速率800~1200rpm，剪切时间2~4min。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤2）继续剪切条件为混合速率200~400rpm、剪切速率1600~2000rpm，剪切时间1~3min。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤3）挤出滚圆机条件为：挤出速率40~50rpm,滚圆速率600~900rpm，风机频率150~250Hz。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤4）流化床干燥进风温度50~70℃，风机风量80~150m³/hr，干燥至微丸丸芯水分≤2%即可。
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