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CN105899500A - 取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮及其作为类糜蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents

取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮及其作为类糜蛋白酶抑制剂的用途 Download PDF

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J·埃克斯达夫
A·斯特劳布
H·迈耶
H·蒂内尔
K·齐默尔曼
D·祖博夫
J·舍姆伯杰
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Bayer Pharma AG
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Abstract

本发明涉及新的取代的1，2，4‑三嗪‑3，5‑二酮衍生物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途。

Description

取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮及其作为类糜蛋白酶抑制剂的 用途
本发明涉及新的取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮衍生物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途。
类糜蛋白酶是一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其与肝素蛋白聚糖一起作为大分子复合物存储于肥大细胞的分泌泡中。在肥大细胞活化后，类糜蛋白酶被释放到细胞外基质中并被激活。
活化的肥大细胞在愈合伤口和炎症过程(例如，伤口的纤维化、血管生成和心肌重塑)中起着重要作用(Miyazak等人，Pharmacol.Ther.112(2006)，第668-676页；Shiota等人，J.Hypertens.21(2003)，第1823-1825页)。在心力衰竭、心肌梗塞及局部缺血的事件中，在人动脉粥样硬化斑块和腹主动脉瘤中观察到肥大细胞数量增加(Kovanen等人，Circulation 92(1995)，第1084-1088页；Libby and Shi，Circulation 115(2007)，第2555-2558页；Bacani and Frishman，Cardiol.Rev.14(4)(2006)，第187-193页)。在哮喘和慢性阻塞性肺病的事件中，类糜蛋白酶-阳性肥大细胞也在呼吸通路的血管重塑中起着重要作用。已在哮喘患者的支气管内活组织检查中发现了肥大细胞数量增加(Zanini等人，J.Allergy Clin.Immunol.120(2007)，第329-333页)。此外，类糜蛋白酶被怀疑是多种肾疾病(例如，糖尿病性肾病和多囊性肾病)产生的部分起因(Huang等人，J.Am.Soc.Nephrol.14(7)(2003)，第1738-1747页；McPherson等人，J.Am.Soc.Nephrol.15(2)(2004)，第493-500页)。
类糜蛋白酶主要参与心脏、动脉壁及肺中血管紧张素II的产生，而血管紧张素转化酶负责循环系统中肽的形成(Fleming I.，Circ.Res.98(2006)，第887-896页)。另外，类糜蛋白酶裂解大量其他具有重要病理学意义的物质。糜蛋白酶引起细胞外基质蛋白质(例如，纤连蛋白、原骨胶原及玻连蛋白)的降解，并且使粘着斑脱落。类糜蛋白酶引起TGFβ从其潜在的形式活化并释放，TGFβ在心脏肥大和心脏纤维化的产生中起着重要作用。类糜蛋白酶通过降解载脂蛋白和防止胆固醇被HDL吸收而具有致动脉粥样硬化作用。类糜蛋白酶的作用导致具有促炎特性的细胞因子白细胞介素1的释放和活化。此外，它有助于白细胞介素1的产生(Bacani and Frishman，Cardiol.Rev.14(4)(2006)，第187-193页)。已在患有过敏性皮炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、慢性肝炎和肝硬化以及特发性间质性肺炎的患者的活组织检查中发现了类糜蛋白酶-阳性肥大细胞的积累(Dogrell S.A.，ExpertOpin.Ther.Patents 18(2008)，第485-499页)。
许多涉及动物实验的研究已经证明了使用类糜蛋白酶抑制剂用于治疗不同疾病的可能性。抑制类糜蛋白酶可用于治疗心肌梗塞。Jin等人(Pharmacol.Exp.Ther.309(2004)，第409-417页)指出，狗的冠状动脉的结扎导致室性心律失常，增加了心脏中血管紧张素II的产生，增强了类糜蛋白酶活性。类糜蛋白酶抑制剂TY-501076的静脉内给药降低类糜蛋白酶活性和血浆中血管紧张素II浓度，并且抑制心律失常的发生。在仓鼠的心肌梗塞的体内模型中显示出了类糜蛋白酶抑制的阳性效果。使用类糜蛋白酶抑制剂BCEAB对动物进行治疗，降低了类糜蛋白酶活性、改善了血液动力并降低了死亡率(Jin等人，LifeSci.71(2002)，第437-446页)。在患有心肌病的叙利亚仓鼠(其中心脏中的肥大细胞数量被提高)中，用类糜蛋白酶抑制剂口服治疗动物使心脏纤维化降低了50％(Takai等人，Jpn.J.Pharmacol.86(2001)，第124-126页)。在狗的心动过速诱发的心力衰竭模型中，用SUN-C82257进行的类糜蛋白酶抑制导致心脏中肥大细胞数量和纤维化降低。另外，心脏的舒张功能在治疗后得到改善(Matsumoto等人，Circulation 107(2003)，第2555-2558页)。
因此，类糜蛋白酶的抑制作用构成了在治疗心血管疾病、炎症和变态反应性疾病以及各种纤维化疾病中的有效原则。
WO 2007/150011和WO 2009/049112公开了一种制备具有甘氨酸取代基的嘧啶三酮的方法。WO 2008/056257记载了三嗪二酮作为GABA-B受体调节剂用于治疗CNS疾病，WO2004/058270记载了三嗪二酮作为P2X7拮抗剂，且WO 2012/002096记载了三嗪二酮衍生物作为除草剂。WO 2008/103277公开了用于治疗癌症的各种氮杂环。本发明的目的是提供新的物质，其用作类糜蛋白酶的抑制剂并且适于例如治疗和/或预防疾病，尤其是心血管疾病。
本发明涉及通式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中
R1表示氢或(C1-C4)-烷基，
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-＊＊或氧，
其中＊＊表示与苯环连接的点，
m表示数字0、1或2，
R4表示氢、卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R11表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)-烷氧基或-N(R14R15)，
其中(C1-C4)-烷基可至多被卤素三取代，
其中(C1-C4)-烷氧基可被选自以下的取代基取代：羟基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基及二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
其中
R14表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基氨基羰基，
其中(C1-C4)-烷基氨基羰基可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
R15表示氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11表示4至7元杂环基或5至6元杂芳基，
其中4至7元杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、氨基及(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中5至6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基及(C1-C4)-烷氧基羰基，
R12表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R13表示氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
或
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
环Q表示5至7元杂环基或5或6元杂芳基，
其中5至7元杂环基和5或6元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基及(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基及4至7元杂环基，
并且
其中连接至5至7元杂环基的碳原子上的两个(C1-C6)-烷基与它们所连接的碳原子一起可形成3至6元碳环，
R16表示卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
n表示数字0、1、2或3。
若式(I)所包括的并在下文中提及的化合物并没有已成为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，则本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，式(I)所包括的和下文中给出的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及式(I)所包括的和下文中作为实施方案所提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
根据本发明化合物的结构，它们可以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体或者如果合适以构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的那些)的形式存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以将立体异构上均一的组分以已知的方式从该对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。
若本发明化合物可以互变异构形式出现，则本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括本身不适于制药应用但可以用于例如分离或纯化本发明的化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸及苯甲酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的那些形式，所述本发明化合物通过与溶剂分子配位而形成呈固态或液态的络合物。水合物是其中与水配位的溶剂合物的一种具体形式。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物是水合物。
另外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括其本身可为生物学活性的或非活性，但其在体内的停留时间过程中被转化(例如，通过代谢作用或通过水解作用)为本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，除非另外具体指明，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如且优选地可提及以下烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明的上下文中，烷基羰基氧基为经由氧原子连接且烷基链中具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基羰基。例如且优选地可提及以下烷基羰基氧基：甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如且优选地可提及以下烷氧基：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
在本发明上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基和连接至氧的羰基。优选的是烷氧基中具有1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基。例如且优选地可提及以下烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基及叔丁氧基羰基。
在本发明上下文中，烷氧基羰基氨基为具有直链或支链的烷氧基羰基取代基的氨基，所述烷氧基羰基取代基的烷基链中具有1至4个碳原子且经由羰基连接至氮原子。例如且优选地可提及以下烷氧基羰基氨基：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基及叔丁氧基羰基氨基。
在本发明上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子且经由磺酰基连接的直链或支链烷基。优选的实例包括：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。
在本发明上下文中，单烷基氨基为具有直链或支链的烷基取代基的氨基，所述烷基取代基具有1至4个碳原子。例如且优选地可提及以下单烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基及叔丁基氨基。
在本发明上下文中，二烷基氨基为具有两个相同或不同的直链或支链的烷基取代基的氨基，所述烷基取代基各自具有1至4个碳原子。例如且优选地可提及以下二烷基氨基：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基及N-叔丁基-N-甲基氨基。
在本发明上下文中，单烷基氨基羰基为经由羰基连接且具有直链或支链的烷基取代基的氨基，所述烷基取代基具有1至4个碳原子。例如且优选地可提及以下单烷基氨基羰基：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基及叔丁基氨基羰基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基羰基为经由羰基连接且具有两个相同或不同的、直链或支链的烷基取代基的氨基，所述烷基取代基各自具有1至4个碳原子。例如且优选地可提及以下二烷基氨基羰基：N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基羰基氨基为具有直链或支链的烷基氨基羰基取代基且经由羰基连接的氨基，所述烷基氨基羰基取代基的烷基链中具有1至4个碳原子。例如且优选地可提及以下单烷基氨基羰基氨基：甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、正丙基氨基羰基氨基、异丙基氨基羰基氨基、正丁基氨基羰基氨基和叔丁基氨基羰基氨基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基羰基氨基为具有直链或支链的二烷基氨基羰基取代基且经由羰基连接的氨基，所述二烷基氨基羰基取代基的烷基链(其可相同或不同)在各种情况下具有1至4个碳原子。例如且优选地可提及以下二烷基氨基羰基氨基：N，N-二甲基氨基羰基氨基、N，N-二乙基氨基羰基氨基、N-乙基-N-甲基氨基羰基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基氨基及N-叔丁基-N-甲基氨基羰基氨基。
在本发明上下文中，杂环基或杂环为具有总计4至7个环原子的饱和或部分饱和的杂环，其含有1至3个选自N、O和S的环杂原子且经由环碳原子或任选的环氮原子连接。实例包括：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、二氢咪唑基、吡唑烷基、二氢三唑基、噁唑烷基、二氢噁唑基、噻唑烷基、二氢噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基。优选的是具有1至3个环杂原子的5元或6元杂环基。例如且优选地可提及以下杂环基或杂环：咪唑烷基、二氢咪唑基、吡唑烷基、二氢三唑基、噁唑烷基、二氢噁唑基、哌嗪基和吗啉基。
在本发明上下文中，杂芳基为具有总计5或6个环原子的单环芳族杂环(杂芳族化合物)，其含有最高达三个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且经由环碳原子或经由任何环氮原子连接。实例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选的是具有两个或三个选自N、O和S的环杂原子的单环5元杂芳基，例如，噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。
在本发明上下文中，卤素包括氟、氯、溴及碘。优选的是氯或氟。
在本发明上下文中，氧代基团为经由双键连接至碳原子上的氧原子。
在A、R2、R3及R11可表示的基团的式中，由符号＊或＊＊或#或##标记的线的端点并不表示碳原子或CH2基团而是键合至相应原子的部分，所述相应原子分别与A、R2、R3和R11连接。
除非另外具体指明，当本发明化合物中的基团被取代时，则该基团可被单取代或多取代。在本发明的上下文中，将出现超过一次的所有基团彼此独立地定义。优选被一个或两个相同或不同的取代基取代。非常特别优选的是被一个取代基取代。
在本发明的上下文中，优选的是式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1表示氢或(C1-C4)-烷基，
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-或-CH2-CH2-，
m表示数字0、1或2，
R4表示氢、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢、卤素或(C1-C4)-烷氧基，
R11表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或-N(R14R15)，
其中
R14表示(C1-C4)-烷基，
R15表示氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11表示5或6元杂环基，
其中5或6元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基及氧代，
R12表示氢，
R13表示氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R3表示下式的基团
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
G1表示C＝O或SO2，
G2表示CR21AR21B、NR22、O或S，
其中
R21A表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R21B表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或者
R21A和R21B与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R22表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R19表示氟或甲基，
n表示数字0或1，
R20表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基。
在本发明的上下文中，特别优选的是式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1表示氢、甲基或乙基，
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-或-CH2-CH2-，
R4表示氯或三氟甲基，
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢，
R11表示甲氧基或乙氧基，
或者
R11表示下式的基团
其中
##表示与苯环连接的点，
R12表示氢，
R13表示氢或甲基，
或者
R3表示下式的基团
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点。
在本发明的上下文中，还优选的是式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-或-CH2-CH2-，
R4表示氯或三氟甲基。
在本发明的上下文中，还优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢，
R11表示下式的基团
其中
##表示与苯环连接的点，
R12表示氢，
R13表示氢。
在本发明的上下文中，还优选的是式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3表示下式的基团
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点。
不管是指定基团的特定组合，还是指定以基团的特定组合或优选组合的各个基团定义均可根据需要被其它组合的基团定义代替。
非常特别优选的是两种以上的上述优选范围的组合。
本发明还提供了用于制备本发明式(I)的化合物的方法，其特征在于
[A]使用亚硝酸钠和合适的酸，将式(II)的化合物在惰性溶剂中进行重氮化，以得到式(II-1)的化合物，
H2N-R3 (II)
其中
R3具有上文给出的含义，
其中
R3具有上文给出的含义，
并且任选在合适碱的存在下，将该重氮盐与式(III)的化合物反应，以得到式(IV)的化合物，
其中
T1表示(C1-C4)-烷基，
其中
R3和T1各自具有上文给出的含义，
然后任选在合适碱的存在下，将式(IV)的化合物在惰性溶剂中转化为式(V)的化合物，
其中
R3具有上文给出的含义，
随后，在惰性溶剂中，将式(V)的化合物在Mitsunobu条件下用活化剂(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和膦试剂(例如，三苯基膦或三丁基膦)与式(VI)的化合物反应，以得到式(VII)的化合物，
其中
A、m、R3和R4具有上文给出的含义，
然后在合适酸或碱的存在下，将式(VII)的化合物在惰性溶剂中进行水解，以得到式(I-1)的化合物，
其中
A、m、R3和R4具有上文给出的含义，
且
R1A表示氢，
或者
[B]在合适酸或碱的存在下，将式(V)的化合物在惰性溶剂中进行水解，以得到式(VIII)的化合物
其中
R3具有上文给出的含义，
其中
R1A表示氢，
且
R3具有上文给出的含义，
然后，将酸官能团酯化，以得到式(IX)的化合物，
其中
R3具有上文给出的含义，
且
R1B表示(C1-C4)-烷基，
随后与方法[A]类似，在惰性溶剂中，将式(IX)的化合物在Mitsunobu条件下用活化剂(如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和膦试剂(例如，三苯基膦或三丁基膦)与式(VI)的化合物反应转化为式(I-2)的化合物，
其中
A、m和R4具有上文给出的含义，
其中
A、m、R和R4具有上文给出的含义，
且
R1B表示(C1-C4)-烷基，
或者
[C]在合适酸或碱的存在下，将式(I-2)的化合物在惰性溶剂中进行水解，以得到式(I-1)的化合物
其中A、m、R3和R4各自具有上文给出的含义，
且
R1A表示氢，
将任何保护基团分离和/或在适当情况下将式(I-1)和(I-2)的化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
式(I-1)与(I-2)的化合物一起形成本发明式(I)的化合物组。
用于方法步骤(II)→(II-1)和(II-1)+(III)→(IV)的惰性溶剂为，例如，醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇)或其他溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、丙酮、2-丁酮；环丁砜、环丁烯砜、水或乙腈。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是使用水。
用于方法步骤(II)→(II-1)的合适的酸为，例如，盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。优选的是使用盐酸。
用于方法步骤(II-1)+(III)→(IV)和(IV)→(V)的合适的碱为碱金属醇盐(例如，甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾)、碱金属羧酸盐(例如，乙酸钠或乙酸钾)、碱金属氢化物(例如，氢化钠或氢化钾)、氨基化合物(例如，氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂)，或有机碱(例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或磷腈碱(例如，1-[N-叔丁基-P，P-二(吡咯烷-1-基)磷酰亚胺基]吡咯烷或N”’-叔丁基-N，N，N’，N’-四甲基-N”-[三(二甲基氨基)-λ5-膦烯]磷酰亚胺三酰胺)。优选的是吡啶、乙酸钠、乙醇钠及叔丁醇钾。
反应(II)→(II-1)通常在0℃至+30℃、优选在0℃下进行。通常，该反应在大气压下进行。
反应(II-1)+(III)→(IV)通常在0℃至+150℃、优选在+20℃至+120℃的温度范围内进行。该反应可以在大气压、加压或减压(例如，0.5至5巴)下进行。通常，该反应在大气压下进行。
反应(V)+(V1)→(VII)和(IX)+(VI)→(I-1)在Mitsunobu条件[参见：a)Hughes，D.L.“The Mitsunobu Reaction”Organic Reactions；John Wiley&Sons，Ltd，1992，第42卷，第335页。b)Hughes，D.L.Org.Prep.Proceed.Int.1996，第28卷，第127页]下进行。Mitsunobu反应使用以下物质进行：三苯基膦或三正丁基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、二苯基(2-吡啶基)膦(Ph2P-Py)、(对二甲基氨基苯基)二苯基膦(DAP-DP)、三(4-二甲基氨基苯基)-膦(Tris-DAP)，及合适的偶氮二甲酸二烷基酯，例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、N，N，N'，N-’四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)或4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮(DHTD)。优选的是使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
用于Mitsunobu反应(V)+(VI)→(VII)和(IX)+(VI)→(I-1)的惰性溶剂为，例如，醚类(例如，四氢呋喃、乙醚)、烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷)，或其他溶剂(例如，乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是使用THF或THF与DMF的混合物。
Mitsunobu反应(V)+(VI)→(VlI)和(IX)+(VI)→(I-1)通常在-78℃至+180℃、优选在0℃至+50℃的温度范围内、任选在微波中进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如，0.5至5巴)下进行。
将化合物(V)和(VII)的腈基水解而得到式(VIII)或(I-1)的化合物是通过在惰性溶剂中用合适的酸处理腈基来进行的。
通常，用于水解腈基的合适的酸为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸或乙酸或其混合物，任选地加入水。优选的是氯化氢。
用于这些反应的合适的惰性溶剂为水、乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂(例如，乙腈、乙酸、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的是乙酸。
所述腈基的水解通常在0℃至180℃、优选在+80℃至120℃的温度范围内进行。
这些转化可以在大气压、加压或减压(例如，0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在各自情况下在大气压下进行。
将化合物(VIII)的酸基R1A酯化而得到式(IX)的化合物是通过在合适的溶剂中在亚硫酰氯的存在下使用醇(例如，甲醇或乙醇)处理该酸来进行的。
用于该反应的合适的溶剂为，醇类(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇)、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂(例如，乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的溶剂是参与该反应的醇，例如，甲醇或乙醇。
或者，首先可使用亚硫酰氯将所述酸转化为酰氯，然后所述酰氯可与式R1BOH的醇反应。
或者，将化合物(VIII)的酸基R1A酯化而得到式(IX)的化合物可以通过在无机酸(例如，氯化氢、硫酸或磷酸)的存在下使用式R1BOH的醇加热式(VIII)的化合物来进行。
所述酯化通常在0℃至180℃、优选在+20℃至120℃的温度范围内进行。
这些转化可以在大气压、加压或减压(例如，0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在各自情况下在大气压下进行。
将化合物(I-2)的酯基水解而得到式(I-1)的化合物是通过在惰性溶剂中使用酸或碱处理该酯来实现的，其中使用碱所形成的盐首先通过用酸处理而转化为游离羧酸。通常，所述酯水解优选使用酸实现。
用于这些反应的合适的惰性溶剂为水、乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂(例如，乙腈、乙酸、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)。还可以使用上述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选的是使用水与二噁烷、四氢呋喃或乙腈的混合物。对于叔丁酯的水解，在与三氟乙酸反应的情况下所用的溶剂优选为二氯甲烷，而在与氯化氢反应的情况下所用的溶剂优选为四氢呋喃、乙醚或二噁烷。对于其他酯在酸性条件下的水解，优选的是乙酸或乙酸与水的混合物。
合适的碱为碱金属或碱土金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾。优选的是碳酸氢钠。
用于酯裂解的合适的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，任选地加入水。在叔丁酯的情况下优选的是氯化氢或三氟乙酸，及以与乙酸的混合物形式的盐酸，并且在甲酯和乙酯的情况下，优选的是以与乙酸和水的混合物形式的硫酸。
所述酯水解通常在0℃至180℃、优选在+20℃至120℃的温度范围内进行。
这些转化可以在大气压、加压或减压(例如，0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在各自情况下在大气压下进行。
根据本发明的化合物的制备可通过以下合成方案(方案1和2)来示例性地说明：
方案1：
[a)亚硝酸钠、6N盐酸、0℃-5℃；b)吡啶、水、室温(RT)；c)碳酸钠、水、回流；d)DIAD、三苯基膦、DMF/THF 2：1、RT；e)冰乙酸/浓盐酸2：1、回流]。
方案2：
[a)亚硝酸钠、6N盐酸、0℃-5℃；b)乙酸钠、水、RT；c)乙酸钠、冰乙酸、回流；d)冰乙酸/浓盐酸2∶1、回流；e)亚硫酰氯、甲醇、回流；f)DIAD、三苯基膦、DMF/THF 2∶1、RT；e)冰乙酸/浓盐酸2∶1、回流]。
式(II)、(III)及(VI)的化合物为市售可得的、文献中已知的，或可通过类似于文献中已知的方法进行制备。
本发明的其他化合物还可任选地通过以下方式制备：转化通过上述方法获得的式(I)化合物的各个取代基的官能团，特别是对于R3列出的那些。如本发明实验部分所描述的，这些转化通过本领域普通技术人员已知的常规方法来进行，并且包括，例如，反应如亲核和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、氨基化、酯化、酯水解、醚化、醚裂解、形成碳酰胺，以及引入和除去临时保护基团。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性并且可用于治疗和/或预防人类和动物的疾病。
本发明的化合物是类糜蛋白酶抑制剂，因此适用于治疗和/或预防心血管疾病、炎症疾病、变态反应性疾病和/或纤维化疾病。
在本发明的上下文中，心血管系统的疾病或心血管疾病应理解为意指，例如，以下的疾病：急性和慢性心力衰竭、动脉高血压、冠状动脉心脏病、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、休克、动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏纤维化、房性和室性心律失常、短暂性和局部缺血性发作、中风、先兆子痫、炎症性心血管疾病、外周和心血管疾病、外周灌注疾病、动脉性肺高压、冠状动脉和外周动脉的痉挛、血栓形成、血栓栓塞性疾病、水肿形成(例如，肺水肿、脑水肿、肾水肿或与心力衰竭相关的水肿)，及如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植及搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高及纤溶酶原激活物/抑制剂-1(PAI-1)的浓度升高。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”还包括更具体的或相关类型的疾病，例如急性代偿失调的心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏缺损、心瓣膜缺损、与心瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、组合性心瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积(storage)病及舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。
本发明的化合物还适用于预防和/或治疗多囊性肾病(PCKD)和ADH分泌异常综合征(SIADH)。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全及急性和慢性肾脏功能衰竭。
在本发明的上下文中，术语“急性肾功能不全”包括肾病、肾衰竭和/或需要和不需要透析的肾功能不全的急性表症，以及潜在的或相关的肾疾病，例如肾灌注不足、透析时低血压(intradialytic hypotension)、体液不足(volume deficiency)(例如，脱水、失血)、休克、急性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征(HUS)、血管激变(vascular catastrophe)(动脉或静脉血栓形成或栓塞)、胆固醇栓塞、浆细胞瘤中的急性Bence-Jones肾病、极性囊上(supravesicular)或囊下(subvesicular)流出障碍、免疫性肾疾病(例如，肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾脏疾病)、肾小管扩张、高磷血症和/或以需要透析为特征的急性肾疾病，包括肾脏的部分切除、通过强迫利尿而脱水、伴有恶性高血压的不受控制的血压升高，尿路梗阻和感染及淀粉样变性，以及伴有肾小球因素的系统疾病，例如风湿性-免疫性系统疾病(例如，红斑狼疮)、肾动脉血栓、肾静脉血栓、止痛药性肾病和肾小管性酸中毒，及x-射线造影剂和药剂诱发的急性间质性肾疾病。
在本发明的上下文中，术语“慢性肾功能不全”包括肾病、肾衰竭和/或需要和不需要透析的肾功能不全的慢性表症，以及潜在的或相关的肾疾病，例如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球和肾小管性蛋白尿、肾水肿、血尿症、原发性肾小球性肾炎、继发性肾小球性肾炎和慢性肾小球性肾炎、膜性肾小球性肾炎和膜性增生性肾小球性肾炎、奥尔波特(Alport)综合症、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病疾病(例如原发性和先天性肾疾病)、肾炎症、免疫性肾疾病(例如，肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾疾病)、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化以及可通过以下进行诊断性表征的肾病综合征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度的异常升高，肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)的活性改变，尿液渗透压或尿量的改变，微量白蛋白尿的增加、大量清蛋白尿(macroalbuminuria)，肾小球和小动脉的病变，肾小管扩张(tubular dilatation)，高磷血症和/或需要透析，且在肾细胞癌中，当部分切除肾脏后，通过强迫利尿引起的脱水，伴有恶性高血压的不受控的血压升高、尿路梗阻和感染及淀粉样变性，以及具有肾小球因素的系统疾病，例如风湿性-免疫性系统疾病(例如，红斑狼疮)，以及肾动脉狭窄、肾动脉血栓、肾静脉血栓、止痛药性肾病及肾小管性酸中毒。另外，x-射线造影剂和药剂诱发的慢性间质性肾脏疾病、代谢综合征及血脂异常。本发明还包括本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症——肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨和碳水化合物代谢紊乱——的用途。
另外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肺动脉性高压(PAH)和其他形式的肺动脉高血压(PH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如，由吸烟导致的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌炎症(心肌炎)及其他自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心脏瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、心原性休克、动脉瘤、败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎症疾病、慢性肠疾病(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎症性皮肤疾病及炎症性眼病。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防具有间歇性或持续性特性的严重程度不同的哮喘疾病(顽固性哮喘(refractive asthma)、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、药剂或粉尘诱发的哮喘)、各种形式的支气管炎(慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸性支气管炎)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、肺炎、特发性间质性肺炎、农民肺及相关疾病、咳嗽及感冒(慢性炎症性咳嗽、医源性咳嗽)、鼻粘膜的炎症(包括药剂相关的鼻炎、血管运动性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，例如花粉过敏)及鼻息肉。
另外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官——例如，肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏——的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和纤维化眼病。在本发明的上下文中，术语“纤维化疾病”特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、心肌病、肾病、肾小球性肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化及类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕(以下也称外科手术)、痣、糖尿病性视网膜病变及增生性玻璃体视网膜病变。
本发明的化合物还适用于防治术后疤痕，例如青光眼手术导致的疤痕。
此外，本发明的化合物还可在美容上用于老化和角质化的皮肤。
另外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防血脂异常(高胆固醇血症、高甘油三酯血症、餐后血浆甘油三酯浓度增高、低α-脂蛋白血症、混合型高脂血症)、肾病和神经病、癌症(皮肤癌、脑肿瘤、乳腺癌、骨髓瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、泌尿道癌、前列腺癌及生殖道癌，以及淋巴增殖系统中的恶性肿瘤，例如，霍奇金氏(Hodgkin)和非霍奇金氏淋巴瘤)、胃肠道疾病和腹部疾病(舌炎、牙龈炎、牙周炎、食道炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒症、腹泻、乳糜泄、肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、胰腺炎及胆囊炎)、皮肤病(过敏性皮肤病、银屑病、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎，以及角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕、疣、冻疮)、骨骼疾病和关节疾病及骨骼肌疾病(各种形式的关节炎、各种形式的关节病、硬皮病)及其他伴随炎症或免疫学成分的疾病，例如肿瘤伴随综合征，在器官移植后的排斥反应的事件中，用于伤口愈合和血管发生、尤其是在慢性创伤的情况下。
此外，本发明式(I)的化合物适用于治疗/或预防眼科疾病，例如，青光眼、血压正常的青光眼、高眼压及其组合、年龄相关性黄斑变性(AMD)、干性或非渗出性AMD、湿性或渗出性或新血管性AMD、脉络膜血管新生(CNV)、视网膜脱落、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素上皮细胞(RPE)的萎缩性病变、视网膜色素上皮细胞(RPE)的肥厚性病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、脉络膜视网膜静脉闭塞、黄斑水肿、因视网膜静脉闭塞导致的黄斑水肿、在眼睛前部的血管生成(例如，在角膜炎、角膜移植或角膜移植术之后的角膜血管生成、因缺氧(过度配戴隐形眼镜)导致的角膜血管生成)、翼状胬肉结膜、视网膜水肿及视网膜内水肿。
另外，本发明式(I)的化合物适用于治疗和/或预防由外伤性眼前房出血、眶周水肿、术后粘弹性保留、眼内炎症、使用皮质类固醇、瞳孔阻滞或先天性的原因导致的高眼压，和小梁切除术之后的眼压升高以及因术前条件导致的眼压升高。
本发明进一步提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病——尤其是上文提及的疾病——的用途。
本发明进一步提供了本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病——尤其是上文提及的疾病——的药物的用途。
本发明进一步提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化疾病及皮肤纤维化的方法中。
本发明的化合物可以单独使用或者——如果需要——可与其他活性成分组合使用。因此，本发明进一步提供了药物，其包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物，尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适合于组合的活性化合物的优选实例包括：
抑制信号传导级联的化合物，例如且优选选自激酶抑制剂，尤其选自酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如且优选基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，尤其是溶基质素(stromelysin)、胶原酶、明胶酶及蛋白聚糖酶(在本上下文中，特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及MMP-13)的抑制剂及金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；
阻断血清素与其受体结合的化合物，例如且优选5-HT2b受体的拮抗剂；
有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明(molsidomine)或SIN-1，以及吸入性NO；
不依赖于NO但依赖于血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，例如尤其是在WO00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451中描述的化合物；
不依赖于NO和血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的激活物，例如尤其是在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510中描述的化合物；
前列腺环素类似物，例如且优选伊洛前列素(iloprost)、贝前列素(beraprost)、曲罗尼尔(treprostinil)或依前列醇(epoprostenol)；
抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的化合物，例如，N，N'-二环己脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
影响心脏能量代谢的化合物，例如且优选乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸盐、雷诺嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；
抑制环鸟苷酸(cGMP)和/或环腺苷酸(cAMP)降解的化合物，例如，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他达拉非(tadalafil)；
抗血栓形成剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶作用物质(profibrinolytic substance)；
降低血压的活性成分，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂，以及ρ-激酶抑制剂和利尿剂；
血管加压素受体拮抗剂，例如且优选考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050；
支气管扩张剂，例如且优选选自β肾上腺素受体激动剂，例如尤其是沙丁胺醇、异丙肾上腺素、奥西那灵(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、福莫特罗(formoterol)或沙美特罗(salmeterol)，或选自抗胆碱药，例如尤其是异丙托溴铵；
抗炎剂，例如且优选选自糖皮质激素类，例如尤其是泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)；和/或
改变脂类代谢的活性化合物，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如且优选，HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-a、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂及脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与激酶抑制剂组合使用，所述激酶抑制剂例如且优选硼替佐米(bortezomib)、卡纽替尼(canertinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来妥替尼(lestaurtinib)、氯那法尼(lonafarnib)、哌加他尼(pegaptinib)、培利替尼(pelitinib)、司马沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦度替尼(tandutinib)、替匹法尼(tipifarnib)、伐他拉尼(vatalanib)、法舒地尔(fasudil)、氯尼达明(lonidamine)、来氟米特(leflunomide)、BMS-3354825或Y-27632。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与血清素受体拮抗剂组合使用，所述血清素受体拮抗剂例如且优选PRX-08066。
抗血栓形成剂优选应理解为意指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶作用物质的化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂组合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与Xa因子抑制剂组合给药，所述Xa因子抑制剂例如且优选利伐沙班(rivaroxaban)、DU-176b、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、mLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物组合给药。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选香豆素。
降血压剂优选应理解为选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ρ-激酶抑制剂及利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂组合给药，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂组合给药，所述β-受体阻滞剂例如且优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈比洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂组合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂组合给药，所述ACE抑制剂例如且优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂组合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安立生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药，所述肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与p激酶抑制剂组合给药，所述ρ激酶抑制剂例如且优选法舒地尔(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、SB-772077、GSK-269962A或BA-1049。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂组合给药，所述利尿剂例如且优选呋塞米(furosemide)。
脂类代谢调节剂优选应理解为选自以下的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂及脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂组合给药，所述CETP抑制剂例如且优选托塞曲匹(torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选D-甲状腺素、3，5，3’-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如且优选咯伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与鲨烯合成抑制剂组合给药，所述鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂组合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂组合给药，所述MTP抑制剂例如且优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂组合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、colesolvam、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供包含至少一种本发明化合物，通常连同一种或多种惰性、非毒性、药学上合适的赋形剂的药物，并提供所述药物用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身和/或局部地作用。为此，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、经肺、经鼻、经舌下、经舌、经颊、经直肠、经真皮、经皮、经结膜或经耳给药，或作为埋植剂或支架。
本发明的化合物可以适合于这些给药途径的给药形式进行给药。
用于口服给药的适合给药形式为这样的给药形式，即所述给药形式根据现有技术发挥功能、快速和/或以缓和方式释放本发明化合物并且含有呈结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有耐胃液包衣或延缓溶解的包衣或不溶性包衣的片剂，所述包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中迅速分解的片剂或膜剂/扁片剂(oblate)、膜剂/冻干剂、胶囊(例如，硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬液剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如，吸入、肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适于肠胃外给药的给药形式包括以溶液剂、悬液剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射剂和输注剂。
对于其他给药途径，适合的实例为吸入药物(包括粉雾吸入剂、喷剂、气雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于经舌、经舌下或经颊给药的片剂、膜剂/扁片剂或胶囊剂、栓剂、耳部或眼部制剂、阴道胶囊剂、水性悬液剂(洗液、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性悬液剂、软膏剂、乳膏剂(cream)、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、洒粉剂(dusting powder)、埋植剂或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服、静脉内及吸入给药。
本发明的化合物可转化为上文提及的给药形式。这可用本身已知的方式，通过与惰性的、非毒性的、药学上合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如，液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如，白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)及风味和/或气味的矫味剂。
通常，已经发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，为获得有效的结果，给药量为约0.001至1mg/kg体重、优选约0.01至0.5mg/kg体重。在口服给药的情况下，所述剂量为约0.01至100mg/kg体重、优选约0.01至20mg/kg体重且最优选0.1至10mg/kg体重。
然而，在某些情况下，可能有必要偏离所述用量，特别是根据体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂的性质及进行给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，低于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。当给予较大量时，建议可将这些剂量分成一天内几个单独的剂量。
下列工作实施例说明了本发明。但本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，在下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。除非另有说明，液体/液体溶液的溶剂比、稀释比及浓度数据，各自基于体积计。
A.实施例
缩写：
Ac 乙酰基
aq. 含水的、水溶液
br.d 宽双重峰(NMR)
br.m 宽多重峰(NMR)
br.s 宽单峰(NMR)
br.t 宽三重峰(NMR)
Ex. 实施例
c 浓度
cat. 催化的
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离(在MS中)
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
ee 对映体过量
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
GC-MS 气相色谱-质谱联用
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压、高效液相色谱法
conc. 浓缩的
LC-MS 液相色谱-质谱联用
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振光谱
Pd/C 在活性炭上的钯
Ph 苯基
PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐
quant. (产量中)定量的
rac 外消旋的、外消旋体
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
tBu 叔丁基
tert 叔
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TPPO 三苯基氧膦
UV 紫外光谱
v/v (溶液的)体积比
HPLC、GC-MS及LC-MS方法：
方法1(LC-MS)：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μ 50×1mm；流动相A：1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25mL99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；柱温：50℃；流速：0.40mL/min；UV检测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm×3.00mm；流动相A：1L水+0.5m L 50％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5m L 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1m L/min，2.5min/3.0min/4.5min 2mL/min；柱温：50℃；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS)：仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：WatersAcquity UPLC HSS T31.8μ 50×2.1mm；流动相A：1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25m L 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A；柱温：50℃；流速：1.20m L/min；UV检测：205-305nm。
方法4(制备型HPLC)：柱：Reprosil C18，10μm，250mm×30mm.流动相A：0.1％的甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：50mL/min；程序：0至6min：90％A/10％B；6min至27min：梯度至95％B；27min至38min：95％B；38min至39min：梯度至10％B；39min至43min(结束)：60％A/40％B。梯度可轻微地变化。
方法5(制备型HPLC)：如方法4，除了使用Chromatorex C18 5μm，250x20mm柱。
方法6(LC-MS)：仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50×1mm；流动相A：1L水+0.5mL 50％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5mL 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；柱温：50℃；流速：0.3mL/min；UV检测：210nm。
方法7(MS；ESI)：仪器：Waters ZQ 2000；电喷雾电离；流动相A：1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25mL 99％浓度的甲酸；25％A，75％B；流速：0.25mL/min。
起始原料和中间体：
实施例1A
{2-氰基-2-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)亚肼基]乙酰基}氨基甲酸乙酯
将5.00g(36.45mmol)4-甲氧基-2-甲基苯胺于50mL 6N盐酸水溶液的溶液冷却至0℃。滴加2.51g(36.45mmol)亚硝酸钠于15mL水的溶液，使得反应温度不超过5℃。然后将该混合物在0℃下再搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将6.09g(39.0mmol)(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯溶于150mL水中，加入30mL吡啶，并将该混合物冷却至0℃。在搅拌下缓慢地滴加预先制备的4-甲氧基-2-甲基苯胺的重氮盐溶液，然后将该反应混合物在RT下搅拌30分钟。将所形成的固体经抽滤滤出，用水洗涤，并在HV下干燥。得到7.42g(纯度64％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.05min.，m/z＝305(M+H)+
实施例2A
2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈
将2.91g(27.5mmol)碳酸钠加入至7.4g实施例1A的粗产物于60mL水的悬浮液中，且将该混合物在100℃下加热2.5h。冷却至RT后，通过加入1N盐酸水溶液而将pH调节至pH＝1。将所形成的固体经抽滤滤出，用石油醚洗涤，并在HV下干燥。得到4.46g(两步理论值的45％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.15(s，3H)，3.79(s，3H)，6.84-6.95(m，2H)，7.27(d，1H)，12.94(br.s，1H).
实施例3A
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈
溶液1的制备：将1.49g(9.54mmol)(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯于5mL乙醇的溶液加入至3.44g(42.0mmol)乙酸钠于13mL水的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌2h。
溶液2的制备：依次将5mL乙醇、8mL水及1.2mL浓盐酸加入至1.70g(9.54mmol)3-(4-氨基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(对于制备：参见WO2010/019903，第222页，方法38；或Farmaco Sci.Ed.(1969)，179)中。将得到的混合物冷却至0℃，并缓慢地加入658g(9.54mmol)亚硝酸钠于5mL水的溶液，使得该反应温度不超过2℃。将得到的溶液在0℃下再搅拌30min。
将冷却的溶液2搅拌加入溶液1中，并将该混合物在RT下继续搅拌过夜，得到固体沉淀。加入40mL 6N盐酸水溶液，将该悬浮液再搅拌30min，并经抽滤滤出固体。将该固体用25mL水洗涤，使用50mL 2-丙醇搅拌并再次过滤。然后将该固体悬浮于80mL冰乙酸中。向该悬浮液中加入1.15g(14.0mmol)乙酸钠。将该混合物在回流温度下加热过夜。在冷却至RT后，将所得溶液倒入1L冰水中，并将该混合物搅拌10min。所形成的固体经抽滤滤出，并在HV下干燥。得到1.57g(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.70min.，m/z＝300(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.10(t，2H)，4.47(t，2H)，7.50(d，2H)，7.70(d，2H)，13.02(br.s，1H).
实施例4A
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈
类似于实施例3A，由500mg(2.82mmol)1-(4-氨基苯基)咪唑烷-2-酮(制备参见：P.Stabile等人，Tetrahedron Letters 2010，51(24)，第3232-3235页)和441mg(2.82mmol)(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯来制备标题化合物，区别在于将粗产物于冰乙酸的溶液完全通过制备型HPLC(方法4)来进行分离。得到173mg(理论值的16％，纯度80％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.58min.，m/z＝299(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.38-3.49(m，2H)，3.88(dd，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，12.98(br.s.，1H).
实施例5A
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈
类似于实施例3A，由1.53g(9.30mmol)6-氨基-3-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮和1.45g(9.30mmol)(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯来制备标题化合物并进行分离。得到0.82g(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min.，m/z＝286(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.38(s，3H)，7.32-7.42(m，2H)，7.48(d，1H)，13.07(br.s，1H).
实施例6A
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸
将13.8mL冰乙酸和6.9mL浓盐酸加入至1.50g(5.01mmol)来自实施例3A的化合物中，并将该混合物在回流温度下加热2.5天。冷却至RT后，将200mL经冰冷却的水加入至该溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相经硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物在HV下干燥。得到1.20g标题化合物(根据LC-MS纯度约42％)。也将水相在旋转蒸发器上浓缩至干燥。残余物(380mg)含有约52％的标题化合物(LC-MS)。将两份残余物合并，并转化为相应的甲酯(参见实施例7A)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.23min.，m/z＝319(M+H)+
实施例7A
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯
将实施例6A中合并的残余物(1.58g)溶于100mL甲醇中，并向该悬浮液中滴加1.81mL亚硫酰氯。然后将该反应混合物回流加热过夜。冷却至RT后，加入100mL乙醚。将所形成的固体经抽滤滤出并在HV下干燥。得到418mg(两步的理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.58min.，m/z＝333(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.81(s，3H)，4.06-4.14(m，2H)，4.41-4.51(m，2H)，7.51(d，2H)，7.68(d，2H)，12.55(s，1H).
实施例8A
2-(4-甲氧基苯基)-3，5-二氧代-4-[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(外消旋体)
首先将50.0mg(0.205mmol)2-(4-甲氧基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(制备：参见J.Slouka，Monatshefte für Chemie 1968，99(5)，第1808页)、53.1mg(0.25mmol)5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)及91.3mg(0.35mmol)三苯基膦加入1.22mL DMF与0.61mL THF中。在RT下，向该混合物中滴加65μL(0.33mmol)DIAD，并将得到的混合物在RT下搅拌1h。在冰冷却下加入1mL 1N盐酸水溶液。将该混合物再搅拌10min，然后直接通过制备型HPLC(方法5)进行分离。得到15mg(理论值的17％)标题化合物和17mg具有纯度为约60％的另一级分。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min.，ESI-neg.m/z＝487(M+HCOOH-H)-
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.71-1.89(m，1H)，2.11-2.24(m，2H)，2.29-2.44(m，1H)，2.86-3.02(m，1H)，3.05-3.17(m，1H)，3.84(s，3H)，6.14-6.30(m，1H)，6.88-7.02(m，2H)，7.13(d，1H)，7.20-7.25(m，1H，部分被CHCl3信号遮盖)7.34(d，2H)7.53(d，1H).
实施例9A
4-(5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(外消旋体)
类似于实施例8A，将50.0mg(0.205mmol)2-(4-甲氧基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(制备：参见J.Slouka，Monatshefte für Chemie 1968，99(5)，第1808页)与44.9mg(0.25mmol)5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)反应。得到24mg(理论值的28％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.70-1.88(m，1H)，2.07-2.24(m，2H)，2.31-2.44(m，1H)，2.68-2.83(m，1H)，3.05(br.d，1H)，3.84(s，3H)，6.12-6.24(m，1H)，6.85(d，1H)，6.96(d，2H)，7.07(t，1H)，7.23-7.27(m，1H，部分在CHCl3信号下)，7.34(d，2H).
实施例10A
2-(4-甲氧基苯基)-3，5-二氧代-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(R对映异构体)
类似于实施例8A，将50.0mg(0.205mmol)2-(4-甲氧基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(制备：参见J.Slouka，Monatshefte für Chemie 1968，99(5)，第1808页)与49.7mg(0.25mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(S对映异构体)反应。得到17mg(理论值的18％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min.，ES neg.m/z＝473(M+HCOOH-H)-
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.38-2.50(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，3.11-3.27(m，1H)，3.51-3.64(m，1H)，3.84(s，3H)，6.48-6.59(m，1H)，6.97(d，2H)，7.29-7.38(m，4H)，7.50-7.59(m，1H).
实施例11A
2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-4-[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(外消旋体)
类似于实施例8A，将50.0mg(0.194mmol)来自实施例2A的2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈与50.2mg(0.23mmol)5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)反应。得到20mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min.，ES neg.m/z＝501(M+HCOOH-H)-
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.71-1.87(m，1H)，2.07(br.s，3H)，2.13-2.25(m，2H)，2.28-2.42(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.81(s，3H)，6.15-6.28(m，1H)，6.75-6.86(m，2H)，7.12(dd，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.47-7.58(m，1H).
实施例12A
4-(5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三条6-甲腈(外消旋体)
类似于实施例8A，将50.0mg(0.194mmol)来自实施例2A的2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈与42.4mg(0.23mm0l)5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)反应。得到38mg(理论值的36％，纯度77％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.71-1.86(m，1H)，2.03-2.21(m，5H)，2.30-2.43(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，3.81(s，3H)，6.10-6.23(m，1H)，6.75-6.88(m，3H)，7.07(s，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.22-ca.7.27(m，1H，部分在氯仿信号下).
实施例13A
2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(R对映异构体)
类似于实施例8A，将50.0mg(0.194mmol)来自实施例2A的2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈与52.2mg(0.23mmol，纯度90％)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(S对映异构体)反应。得到38mg(理论值的40％，纯度90％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min.，ES neg.m/z＝487(M+HCOOH-H)-
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.09(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，2.64-2.72(m，1H)，3.12-3.25(m，1H)，3.49-3.62(m，1H)，3.81(s，3H)，6.52(dd，1H)，6.79-6.85(m，2H)，7.14(d，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.54(d，1H).
实施例14A
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(R对映异构体)
类似于实施例8A，将100.0mg(0.34mmol)来自实施例4A的化合物与81.4mg(0.40mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(S对映异构体)反应。得到73mg(理论值的38％，纯度85％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min.，m/z＝483(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.38-2.51(m，1H)，2.60-2.76(m，1H)，3.11-3.27(m，1H)，3.50-3.71(m，3H)，3.88-4.13(m，2H)，4.72(br.s.，1H)，6.53(dd，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.40(d，2H)，7.51-7.58(m，1H)，7.65-7.70(m，2H).
实施例15A
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(R对映异构体)
类似于实施例8A，将60.0mg(0.20mmol)来自实施例3A的化合物与48.6mg(0.24mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(S对映异构体)反应。得到35mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min.，ES neg.m/z＝528(M+HCOOH-H)-
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.39-2.50(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，3.14-3.26(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.53(dd，2H)，6.53(dd，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.47(d，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.66-7.70(m，2H).
实施例16A
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸
将620mg(2.17mmol)来自实施例5A的化合物于6mL冰乙酸和3mL浓盐酸在回流温度下搅拌2天。冷却至RT后，将该反应混合物用50mL水稀释，并且在10min后将所形成的固体经抽滤滤出。在HV下干燥该产物。得到502mg(理论值的75％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.38(s，3H)，7.32-7.41(m，2H)，7.52(d，1H)，12.55(br.s，1H)，13.70(br.s，1H).
实施例17A
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯
将550μL(7.56mmol)亚硫酰氯加入至460mg(1.51mmol)来自实施例16A的化合物于20mL甲醇的悬浮液中，并将该混合物在回流温度下加热过夜。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。将残余物用少量乙醚研磨，经抽滤过滤并在HV下干燥。得到475mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.58min.，m/z＝319(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.38(s，3H)，3.81(s，3H)，7.36(s，2H)，7.51(s，1H)，12.59(s，1H).
实施例18A
5-氨基-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐
在RT和氢标准压力下，将33.2g(160mmol)1，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(制备：参见WO 2007/120339，实施例2，第33页)于1790mL乙醇在8.8g钯催化剂(10％在活性碳上，用50％水润湿)的存在下进行氢化。在6h后完成转化后，通过硅藻土过滤除去催化剂。将45mL氯化氢溶液(4N的二噁烷溶液)加入至该滤出液中，并将该混合物在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将残余物在HV下进一步干燥。得到31.8g(理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.18min；m/z＝178(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.33(s，3H)，3.34(s，3H)，7.06-7.15(m，2H)，7.23(d，1H)，10.29(br.s，3H).
实施例19A
2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸
将3.65g(23.4mmol)(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯于10mL乙醇的溶液加入至8.5g(103mmol)乙酸钠于25mL水的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌2h。在另一烧瓶中，将5.00g(23.4mmol)来自实施例18A的化合物悬浮于10mL乙醇中。依次加入15mL水和3mL浓盐酸。将该混合物冷却至0℃，并缓慢地加入1.62g(23.4mmol)亚硝酸钠于5mL水的溶液，使得温度不超过2℃。在加入结束时，将该溶液在0℃下再搅拌30min，然后搅拌加入至预先制备的(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯溶液中。该反应混合物在RT下搅拌过夜。将所形成的悬浮液用80mL6N盐酸水溶液稀释并搅拌10min。将固体经抽滤滤出，用少量水洗涤，再与200mL 2-丙醇一起搅拌，并再次滤出。将该固体悬浮于100mL冰乙酸中，并加入2.9g(35.1mmol)乙酸钠。该混合物在回流温度下加热过夜。少量样品的LC-MS显示为中间体2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(方法1，Rt＝0.62min；m/z＝299(M+H)+)。将该混合物稍微冷却(至约95℃)，加入19mL浓盐酸，并将该混合物回流加热3天，同时通过LC-MS监测该反应。在完全水解后，使该混合物冷却至RT，然后加入至1.5L冰水中。将所形成的固体滤出，用乙醚洗涤，并在HV下干燥。得到4.10g(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.51min；m/z＝318(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.37(s，3H)，7.16-7.27(m，2H)，7.30(d，iH)，12.54(br.s，1H)，13.67(br.s，1H).(一个甲基的信号可能隐藏在水信号下).
实施例20A
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸
类似于实施例19A，标题化合物由2.50g(13.9mm0l)6-氨基-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(J.Het.Chem.1992，29(5)，第1069-1076页，实施例8b)和2.17g(13.9mmol)(氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯来制备。收率：2.24g(理论值的50％)。
MS(方法7)：ESpos.：m/z＝321(M+H)+.
实施例21A
2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯
类似于实施例17A，将在75mL甲醇中的1.86g(5.86mmol)来自实施例19A的化合物与2.13mL(29.1mmol)亚硫酰氯反应。得到2.0g(理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.54min；m/z＝331(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.37(s，3H)，3.81(s，3H)，7.15-7.21(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.29(d，1H)，12.56(s，1H).(一个甲基的信号可能隐藏在水信号下).
实施例22A
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯
类似于实施例17A，将在89mL甲醇中的2.24g(6.99mmol)来自实施例20A的化合物与2.55mL(34.9mmol)亚硫酰氯反应。得到2.10g(理论值的75％，纯度83％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.69min；m/z＝335(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.44(s，3H)，3.81(s，3H)，7.43(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.82(d，1H)，12.60(br.s，1H).
工作实施例：
实施例1：
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸(R对映异构体)
将在2mL冰乙酸中的32mg(66μmol)来自实施例15A的化合物与1mL浓盐酸在回流温度下加热1h。在冷却至RT后，将全部反应混合物通过制备型HPLC(方法5)进行分离。得到22mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；m/z＝503(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.43-2.55(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，3.16-3.30(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，4.05-4.13(m，2H)，4.49-4.57(m，2H)，6.60(dd，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.49-7.61(m，3H)，7.68(d，2H).
下列表1中的化合物(实施例2至8)按照类似于实施例1的方法由相应的前体制备，其中反应时间通过HPLC或LC-MS监测反应来确定。表1中给出的所有LC-MS数据均根据方法1进行测量。
表1：
实施例9
2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3，5-二氧代-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯(R对映异构体)
首先将100mg(302μmol)来自实施例21A的化合物和79.3mg(392μmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇及261.3mg(1mmol)三苯基膦加入3mLTHF与3mL DMF中。再滴加89μL(453μmol)DIAD，并将该混合物在RT下搅拌2h。然后将全部反应混合物通过制备型HPLC(方法5)进行分离。得到85mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min.，m/z＝516(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝2.36-2.51(m，1H)，2.57-2.72(m，1H)，3.11-3.24(m，1H)，3.39(s，3H)，3.41(s，3H)，3.46-3.58(m，1H)，3.91(s，3H)，6.55(dd，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.54(d，1H).
实施例10
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-3，5-二氧代-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯(R对映异构体)
类似于实施例9，将100mg(0.29mmol)来自实施例22A的化合物与156mg(598μmol)三苯基膦、106μL(538μmol)DIAD及66.5mg(0.33mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(S对映异构体)反应。得到50mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min.，m/z＝519(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2C12)：δ[ppm]＝2.38-2.50(m，1H)，2.58-2.71(m，1H)，3.12-3.25(m，1H)，3.45(s，3H)，3.43-3.58(m，1H)，3.91(s，3H)，6.54(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.28-7.39(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.58(d，1H).
实施例11
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-4-[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯(外消旋体)
将150mg(451μmol)来自实施例7A的化合物和117.1mg(542μmol)5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)及201.3mg(767μmmol)三苯基膦溶于3.1mL THF与6.2mLDMF中。滴加142μL(722μmol)DIAD，并将该混合物在RT下搅拌2h。然后将全部反应混合物通过制备型HPLC(方法5)进行分离。得到102mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min.，m/z＝531(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝1.73-1.88(m，1H)，2.11-2.23(m，2H)，2.31-2.44(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.91(s，3H)，4.03-4.09(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，6.18-6.27(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.46-7.55(m，3H)，7.66(d，2H).
实施例12
4-(5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯(外消旋体)
类似于实施例11，在Mitsunobu条件下，将150mg(0.45mmol)来自实施例7A的化合物与90.9mg(0.54mmol)5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇反应。得到140mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min.，m/z＝497(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝1.72-1.88(m，1H)，2.06-2.21(m，3H)，2.33-2.46(m，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，3.91(s，3H)，4.03-4.09(m，2H)，4.49(t，2H)，6.12-6.23(m，1H)，6.92(d，1H)，7.08(t，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，2H)，7.66(d，2H).
实施例13
4-(5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯(外消旋体)
类似于实施例11，将150mg(0.47mmol)来自实施例17A的化合物、210mg(801μmol)三苯基膦基及148μL(754μmol)DIAD与103.3mg(570μmol)5-氯-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)反应。得到140mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min.，m/z＝483(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝1.73-1.88(m，1H)，2.06-2.22(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，3.04(br.d，1H)，3.41(s，3H)，3.92(s，3H)，6.11-6.23(m，1H)，6.92(d，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.26(d，1H)，7.31-7.44(m，2H).
实施例14
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-3，5-二氧代-4-[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸甲酯(外消旋体)
类似于实施例11，将150mg(0.47mmol)来自实施例17A的化合物、210mg(801μmol)三苯基膦及148μL(754μmol)DIAD与122.3mg(570μmol)5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(外消旋体)反应。得到135mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min.，m/z＝517(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝1.73-1.88(m，1H)，2.12-2.23(m，2H)，2.30-2.44(m，1H)，2.87-2.99(m，1H)，3.04-3.15(m，1H)，3.41(s，3H)，3.92(s，3H)，6.18-6.27(m，1H)，7.04(d，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.53(d，1H).
实施例15
3，5-二氧代-2-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-4-[5-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸(外消旋体)
将90mg(0.17mmol)来自实施例11的化合物于3mL冰乙酸/浓盐酸2：1(v/v)在回流温度下加热2h。冷却至RT后，将该混合物用2.5mL DMSO和2.5mL乙腈稀释，并通过制备型HPLC(方法5)直接进行分离。得到59mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min.，m/z＝517(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝1.76-1.89(m，1H)，2.14-2.27(m，2H)，2.33-2.44(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，3.13(d，1H)，4.03-4.11(m，2H)，4.49(dd，2H)，6.25-6.34(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.69(d，2H)，11.93(br.s，1H).
下列表2的化合物(实施例16至19)按照类似于实施例1的方法由相应的前体在酸性水解条件下制备：
表2：(所有LC-MS数据均根据方法1进行测量)
实施例20
2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-3，5-二氧代-4-[(1R)-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-羧酸(R对映异构体)
将95mg(0.18mmol)来自实施例10的化合物于1.9mL冰乙酸/浓盐酸2：1(v/v)在回流温度下加热2h。冷却至RT后，将该混合物用50mL水稀释，并剧烈搅拌5分钟。将所形成的固体经抽滤滤出，用乙醚洗涤，并在HV下干燥。得到58mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min.，m/z＝505(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ[ppm]＝2.33-2.44(m，1H)，2.57-2.69(m，1H)，3.09-3.20(m，1H)，3.38(s，3H)，3.46(dd，1H)，6.52(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.56(d，1H).
B.药理学功效评估
本发明的化合物的药理学活性可在以下测定法中示出：
缩写：
B-1.类糜蛋白酶的酶法测定
所用的酶源是重组人类糜蛋白酶(在HEK293细胞中表达)或由仓鼠的舌中纯化的类糜蛋白酶。糜蛋白酶所用的底物为Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2。对于测定，将1μL测试物质于DMSO中的50倍浓缩液、24μL酶溶液(稀释1∶80 000人或1∶4000仓鼠)及25μL底物溶液(最终浓度10μM)于测定缓冲液(Tris 50mM(pH 7.5)、氯化钠150mM、BSA 0.10％、Chaps0.10％、谷胱甘肽1mM、EDTA 1mM)合并于白色384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中。将该反应在32度下培养60min，并且在荧光读取器例如TecanUltra(Tecan，Switzerland)中测量于340nm处激发后在465nm处的荧光发射光谱。
将一个测试化合物在同一微量板上以从30μM至1nM的10个不同浓度各测定两次。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，无酶的所有测定组分＝100％抑制)，并且使用内部软件计算出IC50值。在本发明的上下文中，该测定中所测试的化合物抑制类糜蛋白酶活性的IC50小于10μM。
本发明化合物的代表性IC50值列于下表3中：
B-2.仓鼠的离体主动脉环的收缩测量
用二氧化碳对雄性Syrian仓鼠(120-150g)实施安乐死。取出主动脉，并将其置于用冰冷的Krebs-Henseleit缓冲液(以mmol/1计的组成：氯化钠112、氯化钾5.9、氯化钙2.0、氯化镁1.2、磷酸二氢钠1.2、碳酸氢钠25、葡萄糖11.5)中。将主动脉切成长度为2mm的环，转移至填充有5mL Krebs-Henseleit缓冲液的器官浴槽中，并连接至肌动描记器(DMT，Denmark)。所述缓冲液升温至37℃并鼓入95％氧气、5％二氧化碳。为了测量等长肌肉收缩，将主动脉环安装在两个钩子之间。其中一个钩子被连接至压力传感器。第二个钩子是可移动的，并且允许通过Mulvany和Halpern(Circulation Research 1977；41：19-26)所描述的方法精确设定初始负载。
每次实验之前，通过加入含有钾的Krebs-Henseleit溶液(50mmol/L KCl)来测试制剂的响应性。合成肽——血管紧张素1-18——被用于诱发主动脉环的收缩。血管紧张素1-18不需要ACE即可转化成血管紧张素II。随后，将该主动脉环用测试底物培养20分钟并重复进行该收缩测量。类糜蛋白酶抑制作用显示为由血管紧张素1-18诱导的收缩降低。
B-3.异丙肾上腺素诱导的仓鼠心脏纤维化模型
对于该试验，使用体重为130-160g的雄性叙利亚仓鼠。通过7天内每日皮下注射20mg/kg异丙肾上腺素来诱发心肌肥厚和心脏纤维化。在注射异丙肾上腺素2小时前口服测试物质。对照组以相应的方式经皮下或口服溶剂。在实验结束时，将心脏摘除、称重并固定。用天狼猩红染料(Sirius Red staining)标记心脏组织切片中的纤维化组织。随后，通过面积法来测定纤维化面积。
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可被制成如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)及2mg硬脂酸镁。
片剂重212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖及淀粉的混合物用5％(w/w)的PVP水溶液制粒。将所述颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物在常规压片机中进行压缩(对于片剂尺寸参见上文)。用于压片的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬液剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(购自FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶)及99g水。
10mL口服悬液剂相当于100mg本发明化合物的单一剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；并将本发明的化合物加入至该悬浮液中。在搅拌下加入水。将所述混合物搅拌约6h直到Rhodigel完全膨胀。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单一剂量。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。持续搅拌操作直到本发明的化合物完全溶解。
i.v.溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理学上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将该溶液进行无菌过滤并分装到无菌且无热原的注射容器中。

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中
R1表示氢或(C1-C4)-烷基，
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-＊＊或氧，
其中＊＊表示与苯环连接的点，
m表示数字0、1或2，
R4表示氢、卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R11表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)-烷氧基或-N(R14R15)，
其中(C1-C4)-烷基可至多被卤素三取代，
其中(C1-C4)-烷氧基可以被选自以下的取代基取代：
羟基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基及二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
其中
R14表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基或(C1-C4)-烷基氨基羰基，
其中(C1-C4)-烷基氨基羰基可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
R15表示氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11表示4至7元杂环基或5至6元杂芳基，
其中4至7元杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代基、氨基及(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中5至6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基及(C1-C4)-烷氧基羰基，
R12表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R13表示氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
或
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
环Q表示5至7元杂环基或5或6元杂芳基，
其中5至7元杂环基和5或6元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基及(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基及4至7元杂环基，
并且
其中连接至5至7元杂环基的碳原子上的两个(C1-C6)-烷基与它们所连接的碳原子一起可形成3至6元碳环，
R16表示卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
n表示数字0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1表示氢或(C1-C4)-烷基，
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-或-CH2-CH2-，
m表示数字0、1或2，
R4表示氢、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢、卤素或(C1-C4)-烷氧基，
R11表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或-N(R14R15)，
其中
R14表示(C1-C4)-烷基，
R15表示氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11表示5或6元杂环基，
其中5或6元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基及氧代，
R12表示氢，
R13表示氢或(C1-C4)-烷基，
或
R3表示下式的基团
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
G1表示C＝O或SO2，
G2表示CR21AR21B、NR22、O或S，
其中
R21A表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R21B表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或
R21A和R21B与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R22表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R19表示氟或甲基，
n表示数字0或1，
R20表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1表示氢、甲基或乙基，
R2表示下式的基团
其中
＊表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
A表示-CH2-或-CH2-CH2-，
R4表示氯或三氟甲基，
R3表示
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点，
R9表示氢，
R10表示氢，
R11表示甲氧基或乙氧基，
或者
R11表示下式的基团
其中
##表示与苯环连接的点，
R12表示氢，
R13表示氢或甲基，
或者
R3表示下式的基团
其中
#表示与三嗪二酮氮原子连接的点。
4.一种制备式(I)的化合物的方法，其中
[A]使用亚硝酸钠和合适的酸，将式(II)的化合物在惰性溶剂中进行重氮化，以得到式(II-1)的化合物，
H2N-R3 (II)
其中
R3为如上所定义的，
其中
R3具有上文给出的含义，
并且任选在合适碱的存在下，将该重氮盐与式(III)的化合物反应，以得到式(IV)的化合物，
其中
T1表示(C1-C4)-烷基，
其中
R3和T1各自具有上文给出的含义，
然后任选在合适碱的存在下，将式(IV)的化合物在惰性溶剂中转化为式(V)的化合物，
其中
R3具有上文给出的含义，
随后，在惰性溶剂中，将式(V)的化合物在Mitsunobu条件下用活化剂(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和膦试剂(例如，三苯基膦或三丁基膦)与式(VI)的化合物反应以得到式(VII)的化合物，
其中
A、m、R3和R4具有上文给出的含义，
然后在合适酸或碱的存在下，将(VII)的化合物在惰性溶剂中进行水解，以得到式(I-1)的化合物，
其中
A、m、R3和R4具有上文给出的含义，
且
R1A表示氢，
或者
[B]在合适酸或碱的存在下，将式(V)的化合物在惰性溶剂中进行水解，以得到式(VIII)的化合物，
其中
R3具有上文给出的含义，
其中
R1A表示氢，
且
R3具有上文给出的含义，
然后，将酸官能团酯化，以得到式(IX)的化合物
其中
R3具有上文给出的含义，
且
R1B表示(C1-C4)-烷基，
随后与方法[A]类似，在惰性溶剂中，将式(IX)的化合物在Mitsunobu条件下用活化剂(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))及膦试剂(例如，三苯基膦或三丁基膦)与式(VI)的化合物反应而转化成式(I-2)的化合物，
其中
A、m和R4具有上文给出的含义，
其中
A、m、R和R4具有上文给出的含义，
且
R1B表示(C1-C4)-烷基，
或者
[C]在合适酸或碱的存在下，将式(I-2)的化合物在惰性溶剂中进行水解，以得到式(I-1)的化合物
其中A、m、R3和R4各自具有上文给出的含义，
且
R1A表示氢，
将任何保护基团分离和/或如果合适，将式(I-1)和(I-2)的化合物用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所定义的化合物用于治疗和/或预防疾病。
6.权利要求1至3中任一项所定义的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化疾病及皮肤病纤维化的方法中。
7.根据权利要求1至3中任一项所定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化疾病及皮肤病纤维化的药物的用途。
8.一种药物，其包含权利要求1至3中任一项所定义的化合物与一种或多种惰性、非毒性、药学上合适的赋形剂。
9.一种药物，其包含权利要求1至3中任一项所定义的化合物与一种或多种其他活性成分，所述活性成分选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ρ-激酶抑制剂、利尿剂、激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、可溶的鸟苷酸环化酶的刺激剂和激活物，及磷酸二酯酶抑制剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物，用于治疗和/或预防心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化疾病及皮肤病纤维化。
11.一种用于治疗和/或预防人和动物的心力衰竭、肺动脉高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内部器官的纤维化疾病及皮肤病纤维化的方法，所述方法使用有效量的至少一种权利要求1至3中任一项所定义的化合物，或者有效量的权利要求8至10中任一项所定义的药物。
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