CN105732454A - 一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 - Google Patents
一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105732454A CN105732454A CN201610094371.XA CN201610094371A CN105732454A CN 105732454 A CN105732454 A CN 105732454A CN 201610094371 A CN201610094371 A CN 201610094371A CN 105732454 A CN105732454 A CN 105732454A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyl ester
- glutimic acid
- production technology
- acid benzyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种L?焦谷氨酸苄酯的生产工艺。该工艺包括以下步骤:将有机溶剂、L?焦谷氨酸和缚酸剂混合搅拌均匀,反应液控温20℃以下滴加氯苄,滴毕后升温至50?80℃,反应6?20h,TLC检测原料反应完全,降温进行后处理,有机层干燥、过滤,浓缩即得L?焦谷氨酸苄酯。该工艺以1,2?二氯乙烷为溶剂进行反应,反应后处理加水分液,所得有机溶剂1,2?二氯乙烷溶液干燥后可蒸馏进行循环套用,对环境友好且大大降低了生产成本;选取的反应条件明显缩短了反应时间,节约了人力物力。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺。
背景技术
L-焦谷氨酸苄酯化学分子式C12H13NO3,分子量219.24;其结构式为:。
L-焦谷氨酸苄酯是一种重要的医药和化工中间体,在医药、化工和涂料等行业受到广泛关注。在医药领域中,L-焦谷氨酸苄酯为新型β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的重要中间体。
文献报道的L-焦谷氨酸苄酯制备工艺,一般以苄醇为原料进行反应,反应时间较长且收率偏低;也以溴苄为原料进行反应,如专利CN105130870A公开了一种L-焦谷氨酸苄酯的制备方法,具体为:在2000ml的三口瓶中加入800ml丙酮,之后加入100g焦谷氨酸,搅拌,降温至5℃以下,滴加入198.8g溴化苄,再加入294.5ml三乙胺,在25℃下反应30小时,之后加入400ml水,600ml石油醚洗杂质,并用1.5L醋酸乙酯萃取产品,产品相再用水洗饱和盐水洗,过程TLC(三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=85:10:5),之后浓缩至干冷却结晶加石油醚研碎,所得固体干品110g,即为L-焦谷氨酸苄酯,HPLC最高96.81%。该反应收率和产品纯度较高,但是,由于加入的水和溶剂丙酮互溶,使溶剂难以进行回收,不利于工业化大生产。
也有文献以氯苄为原料进行反应:文献J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11996,507–514中报道以丙酮为溶剂,L-焦谷氨酸和氯苄回流反应7天得到摩尔收率85%的L-焦谷氨酸苄酯,后处理时乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、稀盐酸调酸,该工艺反应时间太长,且后处理操作繁琐。Tetrahedron54(1998)1753报道以四氢呋喃为溶剂,L-焦谷氨酸和氯苄回流反应5天得到摩尔收率97%的L-焦谷氨酸苄酯。以上文献报道反应时间较长,工艺条件使得反应收率虽有明显提高,但是溶剂丙酮和四氢呋喃不能回收套用,而且四氢呋喃价格昂贵,原料成本高昂不利于工业化生产;而且反应后处理步骤较多使得生产周期较长。
因此,需要继续寻找反应时间短、操作简单,对环境友好的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺。
发明内容
为了解决上述的技术问题,本发明提供了一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺。该工艺以1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应,反应后处理加水分液,所得有机溶剂1,2-二氯乙烷溶液干燥后可蒸馏进行循环套用,对环境友好且大大降低了生产成本;选取的反应条件明显缩短了反应时间,节约了人力物力。
本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,包括以下步骤:
将有机溶剂、L-焦谷氨酸和缚酸剂混合搅拌均匀,反应液控温20℃以下滴加氯苄,滴毕后升温至50-80℃,反应6-20h,TLC检测原料反应完全,降温进行后处理,有机层干燥、过滤,浓缩即得L-焦谷氨酸苄酯。采用该工艺制备L-焦谷氨酸苄酯,摩尔收率可达到99.5%以上,液相纯度97.1%以上。
所述TLC薄层展开剂为石油醚:乙酸乙酯=1:1。
上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述有机溶剂为石油醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
优选的,上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。
优选的,上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述缚酸剂为三乙胺。
上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述L-焦谷氨酸与有机溶剂的重量比为1:3-8;所述L-焦谷氨酸与氯苄的摩尔比为1:1-3;所述L-焦谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1-3。
优选的,上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述L-焦谷氨酸与有机溶剂的重量比为1:4;所述L-焦谷氨酸与氯苄的摩尔比为1:1.2;所述L-焦谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1.25。
优选的,上述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,所述反应温度为70℃,所述反应时间为12h。
上述的一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺中,后处理操作如下:原料反应完毕,反应液降温至20~30℃,加入水洗涤一次,分液;有机层再加入饱和食盐水洗涤一次,分液;有机层干燥、过滤,浓缩即得L-焦谷氨酸苄酯,所述水的用量为有机溶剂用量的40-80%,所述饱和食盐水的用量为有机溶剂用量的40-80%。
上述的一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,详细步骤如下:
将溶剂1,2-二氯乙烷200kg、L-焦谷氨酸64.55kg和三乙胺63.25kg,依次投入500L反应釜中,反应液搅拌降温,控温20℃以下滴加氯苄75.95kg,滴毕升温至50~80℃,反应6~20h,TLC检测原料反应完全。反应液降温至20~30℃,加入100kg水洗一次,分液,有机层再加入饱和食盐水100kg洗涤一次,有机层干燥、过滤,浓缩即得L-焦谷氨酸苄酯。
本发明的优选的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其反应式如下:
。
本发明的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,适合于中试及大规模工业化生产L-焦谷氨酸苄酯。
本发明的有益效果为:
本专利对现有工艺做了改进并进行了生产放大,以1,2-二氯乙烷为溶剂,以三乙胺为缚酸剂;反应时间较文献报道明显缩短,而且避免了价格较高的溴苄的使用;溶剂和缚酸剂原料价格均较为便宜,同时1,2-二氯乙烷作为溶剂可回收和重复利用,反应后处理简化进一步减轻了环保压力。工艺节约了原料成本,操作简单,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,以便本领域的技术人员更了解本发明,但并不因此限制本发明。
实施例1
将1,2-二氯乙烷200kg、L-焦谷氨酸64.55kg和三乙胺63.25kg,依次投入500L反应釜中,反应液搅拌降温,控温20℃以下滴加氯苄75.95kg。滴毕升温至50℃,反应18h,TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1,下同。)检测原料反应完全。反应液降温至20~30℃,加入100kg水洗一次,分液,有机层再加入饱和食盐水100kg洗涤一次,有机层1,2-二氯乙烷溶液用元明粉干燥、过滤,滤液浓缩即得棕黄色L-焦谷氨酸苄酯21.81kg;摩尔收率99.5%,液相纯度97.24%。
实施例2
将1,2-二氯乙烷200kg、L-焦谷氨酸64.55kg和三乙胺63.25kg,依次投入500L反应釜中,反应液搅拌降温,控温20℃以下滴加氯苄75.95kg。滴毕升温至60℃,反应15h,TLC检测原料反应完全。反应液降温至20~30℃,加入100kg水洗一次,分液,有机层再加入饱和食盐水100kg洗涤一次,有机层1,2-二氯乙烷溶液用元明粉干燥、过滤,滤液浓缩即得棕黄色L-焦谷氨酸苄酯21.92kg;摩尔收率100%,液相纯度97.10%。
实施例3
将1,2-二氯乙烷200kg、L-焦谷氨酸64.55kg和三乙胺63.25kg,依次投入500L反应釜中,反应液搅拌降温,控温20℃以下滴加氯苄75.95kg。滴毕升温至70℃,反应12h,TLC检测原料反应完全。反应液降温至20~30℃,加入100kg水洗一次,分液,有机层再加入饱和食盐水100kg洗涤一次,有机层1,2-二氯乙烷溶液用元明粉干燥、过滤,滤液浓缩即得棕黄色L-焦谷氨酸苄酯21.90kg;摩尔收率99.9%,液相纯度97.40%。
实施例4
将1,2-二氯乙烷200kg、L-焦谷氨酸64.55kg和三乙胺63.25kg,依次投入500L反应釜中,反应液搅拌降温,控温20℃以下滴加氯苄75.95kg。滴毕升温至80℃,反应10h,TLC检测原料反应完全。反应液降温至20~30℃,加入100kg水洗一次,分液,有机层再加入饱和食盐水100kg洗涤一次,分液;有机层1,2-二氯乙烷溶液用元明粉干燥、过滤,滤液浓缩即得棕黄色L-焦谷氨酸苄酯21.86kg;摩尔收率99.7%,液相纯度97.18%。
Claims (10)
1.一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,包括以下步骤:
将有机溶剂、L-焦谷氨酸和缚酸剂混合搅拌均匀,反应液控温20℃以下滴加氯苄,滴毕后升温至50-80℃,反应6-20h,TLC检测原料反应完全,降温进行后处理,有机层干燥、过滤,浓缩即得L-焦谷氨酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述有机溶剂为石油醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述缚酸剂为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述L-焦谷氨酸与有机溶剂的重量比为1:3-8;所述L-焦谷氨酸与氯苄的摩尔比为1:1-3;所述L-焦谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1-3。
7.根据权利要求6所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述L-焦谷氨酸与有机溶剂的重量比为1:4;所述L-焦谷氨酸与氯苄的摩尔比为1:1.2;所述L-焦谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1:1.25。
8.根据权利要求1所述的L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述反应温度为70℃,所述反应时间为12h。
9.根据权利要求1所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,其特征在于,所述后处理步骤为:原料反应完毕,反应液降温至20~30℃,加入水洗涤一次,分液;有机层再加入饱和食盐水洗涤一次,分液;有机层干燥、过滤,浓缩即得L-焦谷氨酸苄酯,所述水的用量为有机溶剂用量的40-80%,所述饱和食盐水的用量为有机溶剂用量的40-80%。
10.根据权利要求1所述的一种L-焦谷氨酸苄酯的生产工艺,详细步骤如下:
将溶剂1,2-二氯乙烷200kg、L-焦谷氨酸64.55kg和三乙胺63.25kg,依次投入500L反应釜中,反应液搅拌降温,控温20℃以下滴加氯苄75.95kg,滴毕升温至50~80℃,反应6~20h,TLC检测原料反应完全,反应液降温至20~30℃,加入100kg水洗涤一次,分液;有机层再加入100kg饱和食盐水洗涤一次,分液;有机层干燥、过滤,浓缩即得L-焦谷氨酸苄酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610094371.XA CN105732454A (zh) | 2016-02-22 | 2016-02-22 | 一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610094371.XA CN105732454A (zh) | 2016-02-22 | 2016-02-22 | 一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105732454A true CN105732454A (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=56245469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610094371.XA Pending CN105732454A (zh) | 2016-02-22 | 2016-02-22 | 一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105732454A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107602436A (zh) * | 2017-09-29 | 2018-01-19 | 新发药业有限公司 | 一种n‑取代‑l‑焦谷氨酸酯的绿色制备方法 |
CN109721522A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-07 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02157262A (ja) * | 1988-12-10 | 1990-06-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体 |
WO2014137930A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
CN105130870A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-12-09 | 南京肽业生物科技有限公司 | 一种l-焦谷氨酸苄酯的制备方法 |
-
2016
- 2016-02-22 CN CN201610094371.XA patent/CN105732454A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02157262A (ja) * | 1988-12-10 | 1990-06-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体 |
WO2014137930A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
CN105130870A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-12-09 | 南京肽业生物科技有限公司 | 一种l-焦谷氨酸苄酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FERNANDO BERNARDI,等: "Pseudopeptide Foldamers: The Homo-Oligomers of Pyroglutamic Acid", 《CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL》 * |
JAMES E. TARVER,等: "Hetero-Diels-Alder and pyroglutamate approaches to (2S,4R)-2-methylamino-5-hydroxy-4-methylpentanoic acid", 《TETRAHEDRON》 * |
RYAN A. AUGUST,等: "Stereospecific synthesis of (2S,4R)-[5,5,5-2H3]leucine", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1》 * |
潘仙华: "1.Kaitocephalin及Halipeptin A的合成研究 2.CuI/氨基酸催化下烯基碘与酰胺的偶联反应", 《复旦大学博士学位论文》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107602436A (zh) * | 2017-09-29 | 2018-01-19 | 新发药业有限公司 | 一种n‑取代‑l‑焦谷氨酸酯的绿色制备方法 |
CN109721522A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-07 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103524440B (zh) | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 | |
CN105732454A (zh) | 一种l-焦谷氨酸苄酯的生产工艺 | |
CN102167716B (zh) | 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
CN109265475A (zh) | 一种多取代芳基乙烯硼酸频哪醇酯衍生物的制备方法 | |
CN105985258B (zh) | 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体 | |
CN109574961A (zh) | 制备索非布韦中间体的方法 | |
CN109942459B (zh) | 一种合成3-二氟甲基-3-丙烯腈类化合物的方法 | |
CN104031088B (zh) | 一种α-氨基烷基膦化物的合成方法 | |
CN114805327A (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
CN111777618A (zh) | 一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈的方法 | |
CN106397377B (zh) | 一种富电子五元杂环酸及其衍生物脱羧上氟的方法 | |
CN104447336A (zh) | 一种三碟烯衍生物及其制备方法 | |
CN111116420B (zh) | 一种对称脲类化合物的制备方法 | |
CN108164561B (zh) | 一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法 | |
CN104230926A (zh) | 米诺膦酸关键中间体的制备方法 | |
CN113121354A (zh) | 一种取代联苯化合物的合成方法 | |
CN106749067B (zh) | 一种药物中间体2-芳基取代四唑化合物的合成方法 | |
CN101597226B (zh) | 6-羟基-1-茚酮的合成方法 | |
CN103058884A (zh) | 1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法 | |
CN108424391A (zh) | 双苯磺酰基双咪唑手性配体及其合成方法 | |
CN108047254A (zh) | 一种新化合物ⅱ及制备方法和用途 | |
CN108727323A (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
CN106146233B (zh) | 一种(z)-2-烷基-3-烯丙基硫基-3-芳基烯丙醇类化合物的制备方法 | |
CN117327047A (zh) | 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 | |
CN119330931A (zh) | 一种2-(苯磺酰胺)-3-氧代-3-杂环丙酸酯类化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160706 |