CN105601585B

CN105601585B - 一种含噻唑环的羧酰胺类化合物及其制备与应用

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Publication number: CN105601585B
Application number: CN201510951505.0A
Authority: CN
Inventors: 刘幸海; 汪乔; 董卫莉; 李正名; 刘艾林; 孙娜波
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Langxi Pinxu Technology Development Co ltd; Zhejiang Creation Intellectual Property Service Co ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2018-01-05
Anticipated expiration: 2035-12-17
Also published as: CN105601585A

Abstract

本发明涉及一种含噻唑环的羧酰胺类化合物及其制备与应用，它由草酰氯和苯甲酸在氨水存在下反应得到化合物VI‑1；化合物VI‑1与劳森试剂反应得到化合物VI‑2，化合物VI‑2与化合物VI‑3反应得到化合物VI‑4，化合物VI‑4与氢氧化钠反应得到化合物VI‑5，化合物VI‑5与草酰氯，DMF反应得到酰氯，而后加入取代邻氨基苯甲酰胺以及缚酸剂二异丙基乙基胺得含噻唑环的羧酰胺类化合物。本发明提供了一种含噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法及其应用，其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收率高，而且该化合物为具有杀菌活性，针对黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病等的防治具有良好的效果，为新农药及抗癌新药的研发提供了基础。

Description

一种含噻唑环的羧酰胺类化合物及其制备与应用

技术领域

本发明属于羧酰胺类化合物制备技术领域，具体涉及一种含噻唑环的羧酰胺类化合物及其制备与应用。

背景技术

现如今，无论是在农药化学、医疗化学、高分子化学、配位化学，还是在工业化学领域含氮杂环化合物的合成都是一重要方向。含噻唑环的羧酰胺类化合物往往显示广泛和多样的活性。在新药研发中羧酰胺衍生物也具有非常重要的价值。羧酰胺衍生物表现出优良的生物活性，例如，除抗菌活性和抗癌活性。

本发明基于之前研究的基础上提供了一种具有杀菌活性的含噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法与应用技术。

发明内容

本发明目的是提供一种具有杀菌活性的含噻唑环的羧酰胺衍生化合物及其制备方法与应用。

所述的一种含噻唑环的羧酰胺类化合物，其特征在于其结构式如（I）所示：

其中：X为氟原子或氯原子；R¹为甲基、异丙基或环己基。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）在DMF中，草酰氯和苯甲酸在氨水存在下反应得到如式VI-1所示的化合物VI-1苯酰胺；

2）在四氢呋喃溶剂中，将步骤1）得到的化合物VI-1与劳森试剂（Lawesson’sReagent）在氮气的保护下反应得到如式VI-2所示的化合物VI-2硫代苯甲酰胺；

3）在四氯化碳溶剂条件下，三氟乙酰乙酸乙酯与磺酰氯反应，得到如式VI-3所示的化合物VI-3氯代三氟乙酰乙酸乙酯；

4）在无水乙醇溶剂中，将步骤2）得到的化合物VI-2与步骤3）得到的化合物VI-3反应，得到如式VI-4所示的化合物VI-4噻唑乙酯；

5）在步骤4）得到的化合物VI-4与甲醇和水的混合液中加入氢氧化钠进行反应，反应结束后加入稀盐酸，得到如式VI-5所示的化合物VI-5噻唑酸；

6）将步骤5）得到的化合物VI-5与草酰氯，DMF反应得到酰氯，而后加入取代邻氨基苯甲酰胺以及缚酸剂二异丙基乙基胺，获得式（I）所示的含噻唑环的羧酰胺类化合物；

其反应过程如下所示：

式中： X为氟原子或氯原子；R¹为甲基、异丙基或环己基。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中草酰氯，苯甲酸与氨水的物质的量之比为1：0.3~0.4：1.5~2.0。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物制备方法，其特征在于步骤2）中化合物VI-1与劳森试剂物质的量之比为1:0.8~1.2。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中化合物三氟乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的物质的量之比为1:1.1~1.3。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中化合物VI-2与化合物VI-3的物质的量之比为1:0.9~1.1。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤5）中化合物VI-4，氢氧化钠与盐酸的物质的量之比为1：1.1~1.3：1.3~1.5。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤6）中化合物VI-5，取代邻氨基苯甲酰胺与二异丙基乙基胺的物质的量之比为1：1.1~1.3：0.9~1.1。

所述的噻唑环的羧酰胺类化合物在防治黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病的应用。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物制备抗癌药物的应用。

上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明提供了一种含噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法及其应用，其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收率高，而且该化合物为具有杀菌活性，针对黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病等的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础，同时该化合物为具有抗癌活性，为抗癌新药的研发提供了基础。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

本发明的含噻唑环的羧酰胺化合物（I）可以如下方法合成：

把草酰氯（120 mmol）滴入苯甲酸（40 mmol）和二氯甲烷（50 mL）的悬浮液中，然后加入两滴 DMF。反应混合物室温反应12 h，减压脱溶的到酰氯的残液，冰盐冷却下，把酰氯残液慢慢滴入5 倍量的氨水中得到产品苯酰胺VI-1。苯酰胺 VI-1（20 mmol）和劳森试剂（20 mmol）溶于100 mL四氢呋喃溶液中，在氮气保护下回流反应 3 h。反应完毕，脱去溶液的黄色粘状固体，柱层析得到硫代苯甲酰胺 VI-2的纯品。三氟乙酰乙酸乙酯（0.2 mol），磺酰氯（SO2Cl2，0.24 mol）和四氯化碳（100 mL）的反应混合物回流反应 24 h。脱去溶液，残余液体减压蒸馏，收集60～62/20mmHg的馏分得氯代三氟乙酰乙酸乙酯 VI-3。在 250 mL圆底烧瓶中加硫代苯甲酰胺VI-2（35 mmol）和 100 mL无水乙醇，然后滴加等摩尔的氯代三氟乙酰乙酸乙酯 VI-3（7.7g, 35 mmol），回流反应24 h。真空脱去部分溶剂，静置析出白色针状晶体，抽滤便能得到噻唑乙酯 VI-4。在 100 mL圆底瓶中加入 VI-4（10 mmol），50 mL甲醇和 10 mL水，然后加入NaOH（0.48 g, 12 mmol），反应混合物在室温下反应 12 h，减压脱去溶剂，加入 50 mL 水，并用稀盐酸调溶液 pH到1.5，继续搅拌 30 min，固体被抽滤得到产物噻唑酸 VI-5。最后，在 50 mL圆底瓶中加入 VI-5（1 mmol），20 mL二氯甲烷和草酰氯（3 mmol），随后加两滴 DMF。反应混合物在室温搅拌 6 h，减压脱去溶剂的到酰氯的粗品，把酰氯溶于20 mL二氯甲烷中，缓慢滴入取代邻氨基苯甲酰胺（1.2 mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中，继续搅拌 20 min后，加入缚酸剂二异丙基乙基胺（1 mmol）。反应混合物在室温下反应 12 h，反应液中析出大量白色固体，向反应液中加入20 mL水，充分搅拌，抽滤得白色固体，分别用二氯甲烷（10 mL）和水（10 mL）洗涤固体得 VI-6的纯品。

实施例1~6，具体的化合物如表1所示，其它合成条件不改变。

实施例1

N-(2,4-二甲基-6-（甲氨基）苯基）-2-（2-氟苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率48.2%，m.p.>250℃； ¹H NMR (DMSO, 400 MHz)，：2.26 (s, 3H, CH₃), 2.73(d, J = 4.4 Hz, 3H, CH₃ NH), 7.41-7.71 (m, 5H, Ar－H), 8.25-8.29 (m, 1H, Ar－H), 8.40 (br, 1H, NHCH₃), 10.55 (br, 1H, NH).Elemental anal.For C₂₀H₁₄ClF₄N₃O₂S(%), calculated:C, 50.91; H, 2.99; N, 8.91; found: C, 50.72; H, 3.47; N,8.90。

实施例2

2-（2-氟苯基）-N-（2-（异丙基）-4,6-二甲基苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率38.1%，m.p.>275℃；1H NMR (DMSO, 400 MHz)，：1.12 (d, J = 6.4 Hz,6H, CH(CH₃)2), 2.24 (s, 3H, CH₃), 3.94-4.01 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 7.34-7.55 (m,4H, Ar－H), 7.64-7.69 (m, 1H, Ar－H), 8.23-8.27 (m, 1H, Ar－H), 8.31-8.33 (m,1H, NHCH(CH₃)₂), 10.53 (br, 1H, NH). Elemental anal.For C₂₂H₁₈ClF₄N₃O₂S (%),calculated:C, 52.86; H, 3.63; N, 8.41; found: C, 53.37; H, 4.10; N, 8.60。

实施例3

N-（2-（环己基氨）-4,6-二甲基）-2-（2-氟苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率67.5%，m.p.>150℃；1H NMR (DMSO, 400 MHz)，：1.21-1.84 (m, 10H,cyclohexyl－H), 2.24 (s, 3H, CH₃), 3.62-3.67 (m, 1H, CH), 7.32-7.33 (m, 1H,Ar－H), 7.42-7.56 (m, 3H, Ar－H), 7.64-7.69 (m, 1H, Ar－H), 8.23-8.27 (m, 1H,Ar－H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NHCH), 10.53 (br, 1H, NH).Elemental anal.ForC₂₅H₂₂ClF₄N₃O₂S (%), calculated:C, 55.61; H, 4.11; N, 7.78; found: C, 55.44; H,3.86; N, 7.93。

实施例4

2-（2-氯苯基）-N-（2,4-二甲基-6-（甲氨基）苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率80.6%，m.p.>240℃；1H NMR (DMSO, 400 MHz)，：2.24 (s, 3H, CH₃), 2.71(d, J = 4.4 Hz, 3H, NHCH₃), 7.37-7.75 (m, 5H, Ar－H), 8.23-8.36 (m, 2H, Ar－H), 8.24 (br, 1H, NHCH), 10.58 (br, 1H, NH).Elemental anal.For C₂₀H₁₄Cl₂F₃N₃O₂S(%), calculated:C, 49.19; H, 2.89; N, 8.61; found: C, 49.05; H, 3.39; N,8.59。

实施例5

2-（2-氯苯基）-N-（2-（异丙基）-4,6-二甲基苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率91.3%，m.p.>270℃；1H NMR (DMSO, 400 MHz)，：1.12 (d, J = 6.4 Hz,6H, CH(CH₃)₂), 2.24 (s, 3H, CH₃), 3.92-4.01 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 7.33-7.34 (m,1H, Ar－H), 7.51-7.62 (m, 3H, Ar－H), 7.72-7.74 (m, 1H, Ar－H), 8.23-8.26 (m,1H, Ar－H), 8.31 (br, 1H, NHCH), 10.56 (br, 1H, NH).Elemental anal.ForC₂₂H₁₈C_l2F₃N₃O₂S (%), calculated:C, 51.17; H, 3.51; N, 8.14; found: C, 50.92; H,3.90; N, 7.98。

实施例6

2-（2-氯苯基）-N-（2-（环己基氨）-4,6-二甲基苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率66.9%，m.p.>270℃；1H NMR (DMSO, 400 MHz)，：1.12-1.88 (m, 10H,cyclohexyl－H), 2.26 (s, 3H, CH₃), 3.66-3.68 (m, 1H, CH), 7.32-7.77 (m, 5 H,Ar－H), 8.27-8.29 (m, 1H, Ar－H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NHCH), 10.53 (br,1H, NH).Elemental anal.For C₂₅H₂₂Cl₂F₃N₃O₂S (%), calculated:C, 53.96; H, 3.99;N, 7.55; found: C, 54.36; H, 3.65; N, 7.57。

实施例7 杀菌活性测试

试验对象：黄瓜细菌性角斑病、水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病、黄瓜褐斑病。

试验方法：采用盆栽试验法。分别将黄瓜种子和番茄种子经过50℃浸泡后，催芽后播种于育苗钵中，待生长至2片真叶供试验。

药剂准备：供试药：取药配成100ppm，取89种化合物各5mg，加丙酮溶解后再加10%土温80，最后加水充分溶解。因100ppm为100mg/L所以加水量 =5mg*1000/100mg=50ml，因有机溶剂最终含量≤1% 所以加丙酮的量=50ml*1%=0.5ml（溶解），因吐温最终含量为0.1% 所以50 ml水里应有吐温 0.05 ml，即：应加10%吐温0.05 ml.

施药方法：于晴天上午将供试药剂及对照药剂分别按试验浓度配好，黄瓜褐斑病菌的接种方式采用孢子悬浮液喷雾接种，黄瓜灰霉病和黄瓜细菌性角斑病的接种方式采用菌丝悬浮液喷雾接种，接种后保湿培养。水稻纹枯病菌、黄瓜菌核病菌的接种方式采用菌丝悬浮液叶面喷雾接种法。

待清水充分发病后进行病情调查，并计算病情指数和防治效果。

杀菌活性测试试验结果如表1所示

表1 各化合物的杀菌活性（%防效）

从上表1 杀菌活性结果表明，本发明的制得的含有噻唑环的羧酰胺类的化合物（I）对黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病都有优异的杀菌效果，其使用范围更广，药效更明显，适于推广应用。

实施例8 抗癌活性测试

1）选用对数生长期的贴壁A549、Bel7402和HCT-8三种肿瘤细胞，分别用胰酶消化后，用10%小牛血清的RPMI1640培养液配成15000个/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种190μl，37℃，5%CO2培养24h。

2）实验组加样品10μl，每孔终体积为200μl，用1640培养液补足。37℃，5%CO2培养3d。

3）弃上清液，每孔加入100μl新鲜配制的0.5mg/ml MTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清，并加入150μl DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型振荡器混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。

结果评定：肿瘤细胞生长抑制率（%）=（OD对照-OD实验）/（OD对照-OD空白）X 100%

阳性评价标准：抑制率大于50%。

。

Claims

1.一种含噻唑环的羧酰胺类化合物，其特征在于其结构式如（I）所示：

其中： X为氟原子或氯原子；R¹为甲基、异丙基或环己基。

2.一种如权利要求1所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）在DMF中，草酰氯和取代苯甲酸在氨水存在下反应得到如式VI-1所示的化合物VI-1苯酰胺；

2）在四氢呋喃溶剂中，将步骤1）得到的化合物VI-1与劳森试剂在氮气的保护下反应得到如式VI-2所示的化合物VI-2硫代苯甲酰胺；

其反应过程如下所示：

式中： X为氟原子或氯原子；R¹为甲基、异丙基或环己基。

3.根据权利要求2所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中草酰氯，取代苯甲酸与氨水的物质的量之比为1：0.3~0.4：1.5~2.0。

4.根据权利要求2或3所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物制备方法，其特征在于步骤2）中化合物VI-1与劳森试剂物质的量之比为1:0.8~1.2。

5.根据权利要求2或3所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中化合物三氟乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的物质的量之比为1:1.1~1.3。

6.根据权利要求2或3所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中化合物VI-2与化合物VI-3的物质的量之比为1:0.9~1.1。

7.根据权利要求2或3所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤5）中化合物VI-4，氢氧化钠与盐酸的物质的量之比为1：1.1~1.3：1.3~1.5。

8.根据权利要求2或3所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤6）中化合物VI-5，取代邻氨基苯甲酰胺与二异丙基乙基胺的物质的量之比为1：1.1~1.3：0.9~1.1。

9.一种根据权利要求1所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物在防治黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病的应用。

10.一种根据权利要求1所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物在制备抗癌药物的应用。