CN104958791B - 一种青光眼外科手术用复合生物基质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种青光眼外科手术用复合生物基质及其制备方法。该复合生物基质是由致密层基材和涂覆在致密层基材上的疏松层经陈化、冷冻干燥处理形成的双层复合结构，致密层基材为交联的脱细胞羊膜或动物组织膜，疏松层是由生物大分子材料制备而成的多孔性膜。该复合生物基质采用多次交联改性的方法的制备，显著延长了复合生物基质在体内的存留时间，实现了长期稳定地防止瘢痕化的作用，能够有效提高滤过术后的长期治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种防止滤过通道瘢痕化的复合生物基质及其制备方法。该复合生物基质可应用于青光眼外科手术。
背景技术
青光眼是我国继白内障之后第二位的不可逆致盲性眼病，滤过手术仍旧是我国进行青光眼治疗的首选方法。但是，由于人体固有的创伤愈合机制，往往超过20%的患者经滤过术后会因为滤过通道瘢痕化而造成手术失败。
为了解决术后瘢痕化的问题，人们尝试在手术中采用添加抑制瘢痕形成的药物如5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C等来提高术后治疗效果。使用抑制瘢痕形成的药物短期效果十分明显，但是由于药物的毒性引起的并发症如角膜溃疡、前房不形成等也较为常见，并且长期控眼压效果与不使用药物差别不明显。
有部分研究者将目光转向利用自体或同种异体材料植入的方式来抑制滤过通道瘢痕形成。常用的自体或同种异体材料多为羊膜、自体或同种异体巩膜材料。利用这些材料在手术部位形成结膜或巩膜与滤过通道间的物理屏障，从而降低滤过道因瘢痕化而发生堵塞的风险。但需要说明的是，羊膜、自体或异体巩膜来源有限，并且有疾病传染的风险，而且植入后降解过快，抑制瘢痕化效果有限。
公告号为1970094A的中国专利公布了一种用于防止滤过通道瘢痕化的透明质酸-几丁糖生物膜的制备方法。该方法是以透明质酸、羧甲基壳聚糖和聚乙烯醇为原料，以丁二醇双缩水甘油醚为交联剂，通过交联、流延成膜。该专利的技术缺陷在于交联剂丁二醇双缩水甘油醚具有毒性，残留在生物膜中的交联剂会引起毒性风险。
综上所述，需要开发一种理想的防止滤过通道瘢痕化的生物材料，提高青光眼外科手术的治疗效果。
发明内容
本发明针对滤过手术术后瘢痕化的问题，提供了一种青光眼外科手术用复合生物基质及其制备方法。该复合生物基质是一种防止滤过通道瘢痕化的生物材料，利于提高青光眼外科手术的治疗效果。
为了解决上述技术问题，本发明采取如下的技术方案：
一种青光眼外科手术用复合生物基质，是由致密层基材和涂覆在致密层基材上的疏松层经陈化、冷冻干燥处理形成的双层复合结构，所述致密层基材为交联的脱细胞羊膜或动物组织膜，所述疏松层是由生物大分子材料制备而成的多孔性膜。
所述复合生物基质是一种具有双层功能结构的抗瘢痕化生物医用材料。致密层基材以羊膜或动物组织膜为原料制备而成，主要起到物理隔离和支撑作用，防止成纤维细胞通过。疏松层以致密层基材为支撑，可以看做复合生物基质的“蓄水海绵”，主要通过吸附-挤出功能起到动态调节房水流出量的作用。
优选地，动物组织膜可以选用心包膜、腹膜、小肠粘膜、眼结膜、巩膜等中的一种，来源于猪、牛、羊膜、马、犬、驴和鸵鸟等动物。
优选地，生物大分子材料主要是胶原、羧甲基壳聚糖、细菌纤维素和透明质酸钠等中的一种。
另一方面，本发明还给出了所述的青光眼外科手术用复合生物基质的制备方法，包括致密层基材的制备、疏松层的制备、干燥和灭菌步骤。具体如下：
步骤一，致密层基材的制备
将预处理后的脱细胞羊膜或动物组织膜浸泡于浓度为0.1-10g/100ml的交联剂溶液中，2-30℃条件下处理2-24h，重复交联2-5遍，交联剂溶液用量与脱细胞羊膜或动物组织膜的重量比为10-100ml/g。
羊膜或动物组织膜的预处理是指采用常规方法去除附属组织、脱脂、病毒灭活等操作。
羊膜或动物组织膜的脱细胞处理方法参考专利号为ZL201210251134.1、ZL201310117569.1，专利申请号为201410780482.7、201310003274.1、201310109216.7的中国专利公开的方法。这些方法主要是采用渗透压法（高渗-低渗循环处理）、酸碱法、EDTA等处理方法来破裂羊膜或动物组织膜中的细胞，并将细胞碎片水解、溶解和洗脱而出，达到彻底脱细胞目的。
所述渗透压法可以和酸碱法或EDTA法联合使用，即采用弱酸性或弱碱性的高渗盐溶液，或向高渗盐溶液中添加EDTA，以达到强化脱细胞的效果。所述的高渗盐溶液为浓度为1-5M的氯化钠或氯化钾溶液。所述的酸可以选用盐酸、柠檬酸、醋酸和乳酸中的一种，酸浓度为0.1-0.25%（m/v）。所述的碱可以选用氢氧化纳、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种，碱浓度为0.1-0.5%（m/v）。所述的EDTA添加量为0.1-1mol/l。
所述的交联剂主要采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、戊二醛、核糖、京尼平、多官能度环氧化合物（n=1-10）等交联剂中的一种。特别地，交联剂优选为EDC和多官能度环氧化合物（n=1-10）。配置浓度为0.1-10g/100ml的交联剂溶液，将脱细胞羊膜或动物组织膜浸泡于交联剂溶液中，2℃-30℃条件下处理2-24h，重复2-5遍。
经过步骤一所述工艺处理的羊膜或动物组织膜，彻底去除了细胞、脂肪等抗原成分，生物降解性能得到大大提高，结构更加致密。
步骤二，疏松层的制备
配制浓度为0.5-5g/100ml%的生物大分子材料水溶液，在搅拌条件下，向生物大分子材料水溶液中加入交联剂，交联剂与生物大分子材料的质量比为1:10-1:50，于2-30℃反应30-120min，形成凝胶。
通过均质处理获得生物大分子材料浓度为0.2-2g/100ml%的均匀凝胶，将均质后的凝胶通过流延、涂抹等方式涂覆在步骤一制备的致密层基材上，凝胶的涂覆量为0.05-0.5ml/cm2。
于20-40℃陈化处理1-4h后，使得凝胶层与致密层基材紧密结合，再于纯化水、生理盐水或PBS溶液中浸泡清洗几遍，以去除残留的交联剂，得到干燥前的疏松层与致密层基材的复合物。
步骤三，干燥和灭菌
将干燥前的疏松层与致密层基材的复合物采用冷冻干燥的方式进行干燥处理，获得干燥的复合生物基质，然后用裁切器具裁切成固定形状和尺寸的产品，包装，辐照或环氧乙烷灭菌获得终产品。
冷冻干燥采用程序控温的方式进行，具体如下：从室温降低至-40℃，降温时间为1-2h，保温2-4 h；从-40℃升温至-20℃，升温时间为1-3h，保温8-16h；从-20℃升温至25℃，升温时间为1-4h，保温4-8h。
优选地，所述辐照的选用方式为γ射线、X射线或电子束，辐照剂量为10-25KGy。
优选地，采用环氧乙烷灭菌的条件为：温度50℃，湿度60%，灭菌时间9-16小时，真空度-15KPa，环氧乙烷浓度0.001～0.003MPa。
通过上述方法制备的复合生物基质的疏松层厚度为0.5-3.5mm，致密层厚度为0.01-1.0mm，总厚度为1mm-4mm；疏松层孔隙的孔径为50-1000μm，孔隙率为30-90%。复合生物基质终产品的形状可以是长方形、正方形、梯形、条形或圆形。
与现有技术相比，本发明的有益效果或优点是：
1、本发明提出的防止滤过通道瘢痕化的复合生物基质具有双层功能结构（见图1）。致密层由交联的脱细胞羊膜或动物组织膜构成，能起到物理隔离和支撑作用，防止成纤维细胞通过。疏松层是由生物大分子材料制备而成的多孔性膜，主要通过吸附-挤出功能起到动态调节房水流出量的“蓄水海绵”作用（见图2），也能起到一定程度的支撑作用。
2、本发明采用多次交联改性方法制备防止滤过通道瘢痕化的复合生物基质，大大提高了复合生物基质在体内的存留时间，完全降解时间不低于2年（见图3），可以长期稳定地实现防止瘢痕化的作用，能够有效提高滤过术后的长期治疗效果。
3、制备本发明所述防止滤过通道瘢痕化的复合生物基质所使用的材料均是天然源生物材料，均经过彻底的脱细胞和灭活处理，交联试剂经过清洗去除，确保了终产品具有良好的安全性和生物相容性（见图4）。
4、本发明所述制备方法工艺简单，适合规模化生产。
附图说明
图1为本发明所述复合生物基质的扫描电镜结构图。其中，图1A为复合生物基质的截面，图1B为复合生物基质的致密层，图1C为复合生物基质的疏松层。
图2为本发明所述复合生物基质的“蓄水海绵”作用示意图。
图3为本发明所述复合生物基质的体内降解组织学观察图。其中，图3A为术后6个月体内降解组织学观察图，图3B为术后12个月体内降解组织学观察图，图3C为术后18个月体内降解组织学观察图，图3D为术后24个月体内降解组织学观察图。在术后24个月还有材料残余存在，并且组织相容性量很好，未见有炎症反应存在。
图4为本发明所述复合生物基质的细胞毒性检测结果图。其中，图4A为细胞相对增值率；图4B为细胞形态大体观察图。
具体实施方式
实施例1，以猪腹膜或牛心包膜和提纯的胶原为原料制备复合生物基质
步骤一、致密层基材的制备
以猪腹膜或牛心包膜为原料，按照专利申请号为201410780482.7的中国专利提供的方法进行脱细胞处理。将经过前处理和脱脂处理的猪腹膜或牛心包膜移入含有0.05MNaOH的高渗溶液中振荡处理30min，再转入纯化水低渗液中振荡处理30min，如此重复5遍，再用纯化水振荡清洗10遍去除残留的脱细胞试剂，获得脱细胞猪腹膜或牛心包膜材料。
以EDC为交联剂，配制浓度为0.1%（g/100ml）的交联溶液，按照20ml/g比例于4℃水浴中进行脱细猪腹膜或牛心包膜材料浸泡交联，时间为12h，然后用20倍量（ml/g）纯化水漂洗三遍。再重复上述交联-漂洗过程2遍，获得致密层基材。
步骤二、疏松层的制备
以提纯的胶原为原料，以3%（ml/ml）醋酸溶液为溶剂配制浓度为0.5%（g/100ml）的胶原溶液，用氢氧化钠调节pH至5.0左右。以EDC为交联剂，EDC与胶原的用量比例为1:10（g/g），80rpm搅拌下缓慢向胶原溶液中加入EDC，持续搅拌10min至交联剂充分混合均匀，于室温下交联30min，获得胶原凝胶。再向胶原凝胶中倒入等体积等浓度的EDC交联溶液，静置重复交联60min，弃去剩余溶液，获得胶原凝胶团。
向胶原凝胶团中添加10倍体积的纯化水，漂洗三遍。再将凝胶团捣碎，加入纯化水稀释至浓度为0.2%，用均质机于20000rpm速度下均质，形成均一的溶液。将面积为200cm2的致密层基材光滑面向下平铺于不锈钢钢盘中，向盘中倾倒入40ml均质的凝胶溶液，使得凝胶溶液均匀流延在致密层基材表面。然后于恒温箱中25℃静置陈化1h，涂层在陈化结束后形成凝固的凝胶。将钢盘移至水槽中，加入PBS溶液1000ml浸泡清洗5遍，每遍1h，然后再用纯化水漂洗3遍，每遍10min，获得干燥前的疏松层与致密层基材的复合物。
步骤三、冻干与灭菌
将钢盘放入到冻干仓中，从室温降温至-40℃，降温时间为1h，保持2h，然后用1h从-40℃升温至-20℃，稳定8 h，再用2 h从-20℃升温至25℃，稳定8h，获得干燥的复合生物基质。用裁切刀将干燥的复合生物基质裁切成5mm×5mm规格的样品，用吸塑包装进行双层包装，15KGy辐照灭菌，获得复合生物基质终产品。
本实施例制备的复合生物基质厚度为1.5-2.0mm，疏松层孔隙率约为86%，孔径主要为500μm-700μm。在体外采用50IU/ml I型胶原酶溶液37℃下进行降解试验，观察一周时间材料未现降解。
实施例2，以猪小肠和透明质酸钠为原料制备复合生物基质
步骤一、致密层基材的制备
以猪小肠为原料，按照专利号为ZL201310117569.1的中国专利提供的方法进行脱细胞处理。将去除粘膜层、淋巴结并清洗干净的猪小肠用3%双氧水浸泡消毒处理2h，机械刮出肌层和浆膜层，然后将获取的小肠粘膜下层移入pH>11的碱盐混合液中浸泡60min，纯化水清洗至中性，获得脱细胞小肠粘膜下层材料。
以多官能度环氧化合物（结构式，n=2）为交联剂，配制浓度为5%（g/100ml）的交联溶液，按照50ml/g比例于25℃下进行脱细胞小肠粘膜下层材料交联，时间为24h，然后用20倍量（ml/g）纯化水漂洗三遍。再重复上述交联-漂洗过程3遍，获得致密层基材。
步骤二、疏松层的制备
以透明质酸钠为原料，以水为溶剂配制浓度为2%（g/100ml）的透明质酸钠溶液。以京尼平为交联剂，京尼平与透明质酸钠的用量比例为1:20（g/g），120rpm搅拌下缓慢向透明质酸钠溶液中加入京尼平，持续搅拌30min至交联剂充分混合均匀，于室温下交联120min，获得透明质酸凝胶。再向透明质酸凝胶中倒入等体积等浓度京尼平交联溶液，静置120min，重复交联3遍，弃去剩余溶液，获得透明质酸凝胶团。
向透明质酸凝胶团添加20倍体积的纯化水，漂洗三遍。再将凝胶团捣碎，加入纯化水稀释至浓度为1.0%，用均质机于30000rpm速度下均质，形成均一的溶液。将面积为200cm2的致密层基材光滑面向下平铺于不锈钢钢盘中，向盘中倾倒入80ml均质的溶液，使得溶液均匀流延在致密层基材表面。然后于恒温箱中37℃静置陈化4h，涂层在陈化结束后形成凝固的凝胶。将钢盘移至水槽中，加入PBS溶液2000ml浸泡清洗5遍，每遍1h，然后再用纯化水漂洗3遍，每遍10min，获得干燥前的疏松层与致密层基材的复合物。
步骤三、冻干与灭菌
将钢盘放入到冻干仓中，从室温降温至-40℃，降温时间为1h，保持4h，然后用3h从-40℃升温至-20℃，稳定12h，再用4 h从-20℃升温至25℃，稳定4h，获得干燥的复合生物基质。用环钻将干燥的复合生物基质裁切成直径5mm规格的样品，用吸塑包装进行双层包装，环氧乙烷灭菌，获得复合生物基质终产品。
本实施例制备的复合生物基质厚度为3.5-4.0mm，疏松层孔隙率约为65%，孔径主要为300μm-600μm。在体外采用10IU/ml透明质酸酶溶液37℃下进行降解试验，观察一周时间材料未现降解。
实施例3，以羊膜和细菌纤维素为原料制备复合生物基质
步骤一、致密层基材的制备
以羊膜为原料，按照专利申请号为201310109216.7中国专利提供的方法进行脱细胞处理。将羊膜材料用纯化水清洗、双氧水浸泡消毒后，移入3M氯化钠高渗溶液中振荡60min，再移入纯化水中振荡60min，如此重复3遍，纯化水清洗3遍，获得脱细胞羊膜材料。
将脱细胞羊膜材料平铺在玻璃板上，以京尼平为交联剂，配制浓度为0.75%（g/100ml）的交联溶液，按照20 ml/g比例于25℃下进行脱细胞羊膜材料交联，时间为24h，然后用20倍量（ml/g）纯化水漂洗三遍。再重复上述交联-漂洗过程2遍，获得致密层基材。
步骤二、疏松层的制备
以细菌纤维素为原料，以水为溶剂配制浓度为3%（g/100ml）的细菌纤维素溶液；以EDC为交联剂，EDC与细菌纤维素的用量比例为1:15（g/g），80rpm速度搅拌下缓慢向细菌纤维素溶液中加入EDC，持续搅拌30min至交联剂充分混合均匀，于室温下交联90min，获得细菌纤维素凝胶。再向细菌纤维素凝胶中倒入等体积等浓度EDC交联溶液，静置120min，重复交联5遍，弃去剩余溶液，获得细菌纤维素凝胶团。
向细菌纤维素凝胶团添加20倍体积的纯化水，漂洗三遍。再将凝胶团捣碎，加入纯化水稀释至浓度为1.5%，用均质机于30000rpm速度下均质，形成均一的溶液。将面积为200cm2的致密层基材平铺于不锈钢钢盘中，向盘中倾倒入30ml均质的溶液，使得溶液均匀流延在致密层基材表面。然后于恒温箱中37℃静置陈化4h，涂层在陈化结束后形成凝固的凝胶。将钢盘移至水槽中，加入PBS溶液2000ml浸泡清洗5遍，每遍1h，然后再用纯化水漂洗3遍，每遍10min，获得干燥前的疏松层与致密层基材的复合物。
步骤三、冻干与灭菌
将钢盘放入到冻干仓中，从室温降温至-40℃，降温时间为1h，保持4h，然后用3h从-40℃升温至-20℃，稳定12h，再用4 h从-20℃升温至25℃，稳定4h，获得干燥的复合生物基质。用剪刀将干燥的复合生物基质裁切成3 mm×9mm规格的样品，用吸塑包装进行双层包装，电子束15KGy灭菌，获得复合生物基质终产品。
本实施例制备的复合生物基质厚度为1.2-1.5mm，疏松层孔隙率约为42%，孔径主要为50μm-300μm。在体外采用50IU/ml胶原酶和100IU/ml溶菌酶溶液37℃下进行降解试验，观察一周时间材料未现降解。
实施例4，以鸵鸟眼结膜或巩膜和羧甲基壳聚糖为原料制备的复合生物基质
步骤一、致密层基材的制备
以鸵鸟眼结膜或巩膜为原料，按照专利申请号为201310003274.1的中国专利提供的方法进行脱细胞处理。首先将鸵鸟眼结膜或巩膜从眼球上分离下来，用生理盐水清洗、次氯酸钠溶液消毒后，移入3M氯化钠高渗溶液中振荡60min，再移入纯化水中振荡60min，如此重复12遍，纯化水清洗3遍，获得脱细胞眼结膜或巩膜材料。
以戊二醛为交联剂，配制浓度为0.6%（g/100ml）的交联溶液，按照10ml/g比例， 25℃下进行脱细胞眼结膜或巩膜的浸泡交联，时间为24h，然后用20倍量（ml/g）纯化水漂洗三遍，获得致密层基材。
步骤二、疏松层的制备
以羧甲基壳聚糖为原料，以水为溶剂配制浓度为3%（g/100ml）的溶液。以EDC为交联剂，EDC与羧甲基壳聚糖的用量比例为1:15（g/g），60rpm速度搅拌下缓慢向羧甲基壳聚糖溶液中加入EDC，持续搅拌30min至交联剂充分混合均匀，于室温下交联60min，获得羧甲基壳聚糖凝胶。再向羧甲基壳聚糖凝胶中倒入等体积等浓度EDC交联溶液，静置120min，重复交联3遍，弃去剩余溶液，获得羧甲基壳聚糖凝胶团。
向羧甲基壳聚糖凝胶团添加20倍体积的纯化水，漂洗三遍。再将凝胶团捣碎，加入纯化水稀释至浓度为1%，用均质机于30000rpm速度下均质，形成均一的溶液。将每片致密层基材平铺于不锈钢钢盘中，向每个基材表面按照0.3ml/cm2涂抹均质溶液，用刮板使溶液均匀流延在致密层基材表面。然后于恒温箱中37℃静置陈化1h，涂层在陈化结束后形成凝固的凝胶。将钢盘移至水槽中，加入PBS溶液1000ml浸泡清洗5遍，每遍1h，然后再用纯化水漂洗3遍，每遍10min，获得干燥前的复合生物基质。
步骤三、冻干与灭菌
将钢盘放入到冻干仓中，从室温降温至-40℃，降温时间为1h，保持4h，然后用3h从-40℃升温至-20℃，稳定12h，再用4 h从-20℃升温至25℃，稳定4h，获得干燥的复合生物基质。用环钻将干燥的复合生物基质裁切成直径5mm规格的圆形样品，用吸塑包装进行双层包装，电子束25KGy灭菌，获得复合生物基质终产品。
本实施例制备的复合生物基质厚度为2.0-3.0mm，疏松层孔隙率约为50%，孔径主要为200μm-500μm。在体外采用50IU/ml胶原酶和100IU/ml溶菌酶溶液37℃下进行降解试验，观察一周时间材料未现降解。
上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (10)
1.一种青光眼外科手术用复合生物基质，其特征在于，是由致密层基材和涂覆在致密层基材上的疏松层经陈化、冷冻干燥处理形成的双层复合结构，所述致密层基材为交联的脱细胞羊膜或动物组织膜，所述疏松层是由生物大分子材料利用交联剂制备而成的多孔性膜；
其中，所述交联剂为EDC、戊二醛、核糖、京尼平、多官能度环氧化合物中的一种。
2.根据权利要求1所述的青光眼外科手术用复合生物基质，其特征在于，所述动物组织膜选用心包膜、腹膜、小肠粘膜、眼结膜和巩膜中的一种。
3.根据权利要求1所述的青光眼外科手术用复合生物基质，其特征在于，所述生物大分子材料胶原、羧甲基壳聚糖、细菌纤维素和透明质酸钠中的一种。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的青光眼外科手术用复合生物基质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
步骤一，致密层基材的制备
将预处理后的脱细胞羊膜或动物组织膜浸泡于浓度为0.1-10g/100ml的交联剂溶液中，2-30℃条件下处理2-24h，重复交联2-5遍，交联剂溶液用量与脱细胞羊膜或动物组织膜的重量比为10-100ml/g；
步骤二，疏松层的制备
配制浓度为0.5-5g/100ml％的生物大分子材料水溶液，在搅拌条件下，向生物大分子材料水溶液中加入交联剂，交联剂与生物大分子材料的质量比为1:10-1:50，于2-30℃反应30-120min，形成凝胶；
通过均质处理获得生物大分子材料浓度为0.2-2g/100ml％的均匀凝胶，将均质后的凝胶涂覆在步骤一制备的致密层基材上，凝胶的涂覆量为0.05-0.5ml/cm2；
于20-40℃陈化处理1-4h后，浸泡、清洗去除交联剂，得到干燥前的疏松层与致密层基材的复合物；
步骤三，干燥和灭菌
采用冷冻干燥方式将步骤二制备的疏松层与致密层基材的复合物冻干，经包装、辐照或环氧乙烷灭菌获得所述的复合生物基质。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述复合生物基质的疏松层厚度为0.5-3.5mm，致密层厚度为0.01-1.0mm，总厚度为1mm-4mm；疏松层孔隙的孔径为50-1000μm，孔隙率为30-90％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤二中所用交联剂为EDC、戊二醛、核糖、京尼平、多官能度环氧化合物中的一种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥按下述方式进行：从室温降低至-40℃，降温时间为1-2h，保温2-4h；从-40℃升温至-20℃，升温时间为1-3h，保温8-16h；从-20℃升温至25℃，升温时间为1-4h，保温4-8h。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述辐照的选用方式为γ射线、X射线或电子束，辐照剂量为10-25KGy。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述环氧乙烷灭菌的条件为：温度50℃，湿度60％，灭菌时间9-16小时，真空度-15KPa，环氧乙烷浓度0.001～0.003MPa。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述复合生物基质的形状为长方形、正方形、梯形、条形或圆形。
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