CN104870429A

CN104870429A - 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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Publication number: CN104870429A
Application number: CN201480003531.4A
Authority: CN
Inventors: 张晨; 王健民; 何平; 雷鸣; 叶飞; 魏用刚; 邓炳初
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2014-05-22
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2034-05-22
Also published as: CN104870429B; WO2014187343A1

Abstract

公开了一种苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体而言涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药、其制备方法、包括其的药物组合物以及化合物或药物组合物在医药上的用途，特别作为GPR40受体(G蛋白偶联受体)激动剂的用途，其中通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术领域

本发明涉及一种苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体涉及一种具有 G 蛋白偶联受体 40(GPR40)受体功能调节作用的新颖的苯并呋喃衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药、其制备方法及包含其的药物组合物以及其在医药上的应用。背景技术

糖尿病及其并发症严重影响了人们的生活质量，并成为导致死亡的重要原因之一，糖尿病中过高的血糖水平导致患者出现多尿、多饮和多食的典型症状，糖尿病的并发症如肾损伤、糖尿病酮酸中毒和心脏病等可危及生命。 II型糖尿病是最常见的一类糖尿病，主要发生在成年阶段，主要表现为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗 (即机体组织不能有效对内源性胰岛素做出反应)，遗传和环境等诸多因素均可导致胰岛素抵抗。

糖尿病患者如果通过饮食和锻炼不能有效控制血糖，则需注射激素类药物或口服降糖药。目前已批准上市的口服降糖药包括磺酰脲类、双胍类、噻唑垸二酮类 CTZD_S;»、 a-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、二肽基肽酶抑制剂 (DPP-IV) 、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 GLT-2)抑制剂等类药物。然而，以上这些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加、心血管风险和泌尿生殖道感染等 (Vinod S. Deshmukh等 (2013). International Journal of Basic & Clinical Pharmacology? 2， 4-11), 这些副作用进一步加重了糖尿病患者的负担，因此，需要开发具有新型作用机制的新一代降糖药。

G蛋白偶联受体 40(GPR40)是一个具有降糖尿潜力的新靶点，在胰岛 β细胞中高表达。 GPR40又称脂肪酸受体 1(FFAR1)，是一个属于同源 G蛋白偶联受体超家族的膜受体，在多种物种中高度保守。 G蛋白偶联受体有 7次跨膜结构，可感受胞外信号，激活胞内信号转导通路，并最终引起细胞应答， GPR40可被中长链游离脂肪酸 CFFAs)激活 (Itoh Y等 (2003). Nature, 422, 173-176)。 FFAs除了作为能量来源外，也是一种重要的信号分子，可促进胰岛素分泌，该功能主要是通过 GPR40 实现的。 FFAs与 GPR40相互作用后，可通过胰岛 β细胞中的 PLC 或 L 型 Ca²⁺通道信号通路提高 Ca²⁺流量，进而引起细胞应答 (Fujiwara等 (2005). Am J Physiol Endocrinol Metab, 289, E670-E677)。研究表明，在动物模型中，激动 GPR40可有效降低血糖；临床试验中，患者短期和长期使用 GPR40激动剂进行治疗均可促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并可提高葡萄糖耐量 (K Nagasumi等 (2009). Diabetes, 58， 1067-1076), 且由于 GPR40只有在高水平血糖的情况下才可促进胰岛素分泌，因此产生低血糖的风险低。 Fasiglifam hemihydrate(TAK-875)是目前已进入三期临床并被证明有效的 GPR40激动剂。研究表明：在糖尿病动物模型中， fasiglifam hemihydrate (TAK-875)可促进胰岛素分泌并可有效控制血糖，而在正常大鼠中则不会促进胰岛素分泌 (Tsujihata Y等 (2010). Diabetes, 59， A165); 在临床试验中， fasiglifam hemihydrateCrAK-875)也表现出明显的降糖效果，同时具有较低的低血糖风险 (T. Araki等 (2012). Diabetes, Obesity and Metabolisml4, 271—278)。其它一些 GPR40 激动剂也相继被开发，如 JTT-851、 LY-2881835等。

综上所述， GPR40是一个安全可行的口服降糖药新靶点， GPR40激动剂的开发具有十分重要的研究价值和应用前景。目前一些关于 GPR40激动剂相关的研究文献相继公开。

(1) US2006258722描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40 受体调节剂，其结构式如：

其中， Ar任选取代基的环状基团， A任选取代基的环状基团，且不被噻唑、噁唑、咪唑和吡唑所取代， Xa和 Xb各自独立选自键或包含 1-5个原子的链， Xc选自 0、 S、 SO或 S0₂， Xd选自键、 CH或 CH₂， D选自苯环、噻吩或噻唑， B选自 5至 7元的环， R¹选自羟基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

(2) CN101616913描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40 受体功能调节作用的稠环化合其结构式如下：

其中， R¹选自 -S0₂-R⁶，， R⁶选自 d— ₆垸基或任选被取代的 1 ,1-二氧代四氢噻喃基， X选自键或二价烃基； R²和 R³选自 H、卤原子、被取代的烃基或被取代的羟基； R⁴和 R⁵选自被羟基取代的^— ₆垸基； A选自苯环， B选自 5至 7元环， Y选自键或 CH2， R选自羟基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

(3) US7786165描述了 GPR40受体功能调节剂，其结构式如下：

其中， Ar任选取代基的环状基团，且不被 4-哌啶基取代， B任选取代基的环状基团，且不被噻唑或噁唑取代， V选自键或含有 1-3个原子的链，且此链不为 -N=N-基团， W选自键或

₆垸基， X、 Xa选自 CH或 N， Y选自 0或 CR⁶R⁷， R¹和 R^la选自 H、卤素、 d— ₆垸基或 d— ₆ 垸氧基， R²选自 H、 d— ₆垸基或任选取代的酰基， R³和 R⁴选自 H或卤素， R⁵选自取代的羟基或取代的胺基，不认为 US7786165中具体描述的化合物是本发明的一部分。

(4) WO2010143733描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40 受体调节剂，其结构式如下：

其中， R¹选自卤素、羟基、任选取代的 d— ₆垸基或任选取代的 d— ₆垸氧基； R²选自取代的羟基， R³选自 H、卤素或任选取代的 d_₆垸基， X是 CH₂， Y选自 CH₂、 NH或 0， Z选自 CH或 N， A选自卤素、任选取代的胺基或 4-13元环。不认为 WO2010143733中具体描述的化合物是本发明的一部分。发明内容

本发明提供一类结构新颖如通式 ω所示的化合物，经过研究表明，本发明化合物作为 GPR40激动剂显示出优异的药效活性。

本发明优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中：

R选自 H、 d— ₈垸基或 PEG, 优选 H或 d— ₆垸基，更优选 11或 — ₄垸基，进一步优选 H; 环 Q选自 5至 8元碳环基或杂环基，优选 5至 6元碳环基或杂环基，更优选 5元碳环基或杂环基，进一步优选选 5元杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团 (其中当含有多个 N、 0或 S(=0)_n原子或者基团时，各杂原子可相同或不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述 )，优选 1至 3个^^、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，更优选 1 至 2个 N、 0或 S(=0)_n原子或者基团，所述的碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -(CH₂)_m - 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代 (其中当具有多个取代基时，各取代基可相同或不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述 )，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d_₆垸基、 d_₆垸氧基、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²或者 -NR¹³R^13a，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₄ 垸基或 C_M垸氧基，进一步优选 F、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基；

R¹, R²、 R³和 R⁴各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 ₈垸基或 d— ₈垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、羟基、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，进一步优选 H、 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，进一步优选 H、 F、 Cl、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基，进一步优选 H、 F或 Cl，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d— ₆垸基或者 d_₆垸氧基，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基或者 d_₄垸氧基的取代基所取代，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 -CF₃、 d— 3垸基或者^— 3垸氧基，进一步优选 F、 d_₂垸基或者 d— ₂垸氧基；

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹。和 R¹¹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 C 垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基、 -(CH₂)_m- 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)，优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₆垸基、 ₆垸氧基、 - — ₆垸基 -O-d— ₆垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，更优选 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 -d— ₄垸基 -O-d— ₄ 垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基、 -(CH₂)_m - 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3 至 6元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 -d— ₄垸基 -O-d— ₄ 垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 4元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 4元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 -CM垸基 -O-CM垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 H、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基或者 -d_₄ 垸基 -O-d— ₄垸基，所述的杂环基含有 1至 4个 N、 0或 3(=0；)₁₁原子或者基团，优选 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，更优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基、 -(CH₂)_m-烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m-炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -0-C(=0)-R¹² 、 -0-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a 、 -N(R^12b)C(=0)R¹² 、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基;)或者 -CKCH₂)_m-(3至 10元杂环基;)的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -(CH₂)_m - 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a 或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 4垸基或者 — 4垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₃ 垸基或者 ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 — ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0;^=CR¹²R^12b，优选形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0;^=CR¹²R^12b，优选形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R与 R⁸、 R与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 8元碳环或 3至 8元杂环，优选形成一个 3至 6元碳环或 3至 6元杂环，更优选 R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环或 3至 6元杂环，进一步优选 3至 4 元碳环或 3至 4元杂环，进一步优选 3元碳环或 3元杂环，进一步优选 3元碳环，所述的杂环含有 1至 4个 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，优选 1至 3个选自 N、 0或 S(=0)_n原子或者基团，更优选 1至 2个选自 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的碳环或杂环任选进一步被 0 至 ₄个 _R 的取代基所取代 (其中当具有多个 Ri^时，各 R^12a可在所述范围内相同或不同优选 0至 3个选自 0至 3个 R^12a，更优选 0至 2个 R^12a; R^12a选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 Ci-8焼基、 Ci-8焼氧基、 Ci-8焼基 -O-Ci— 8焼基、 -(CH₂)_m-j:希基 -R¹²、 -(CH₂)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)，优选 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氣基、 Ci— ₆焼基、 ₆焼氧基、 ₆焼基 -0- ₆焼基、 -(C¾)_m -稀基 -R¹²、 -(C¾)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_mC(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，更优选 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氰基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 d— ₆垸基- 0-d— ₆垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m- 炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mC(=0)-NR¹³R^13a 或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 d— ₄垸基 -O-d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 CM垸基 O-d— 4垸基，进一步优选 F、 =0、羟基、 d— 3垸基、 d— 3垸氧基或者 d— ₃垸基 O-d— ₃ 垸基，优选 F、 d— ₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基，所述的杂环含有 1至 4个^^、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，优选 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，更优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d_₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基;)或者 -C CH₂)_m-(3至 10元杂环基;）的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -d— ₆垸基- O-d— ₆垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基，进一步优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 CM垸基或 CM垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，优选 0至 1个选自 F、 d— 2垸基或这 — 2垸氧基；

作为选择，当两个 R^12a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个 3至 8 元碳环或 3至 8元杂环，优选 3至 6元的碳环或 3至 6元的杂环，更优选 3至 6元的杂环，所述的杂环含有 1至 4个^^、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，优选 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，更优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基;)或者 -CKCH₂)_m-(3至 10元杂环基;)的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基或 -C^C -d— ₄垸基，更优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— ₄垸基或者 — ₄垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 d— ₃垸基或者^— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 — ₂垸氧基；

_Ri2、 _Ri2b、 Ri3和 _Ri3a选自 _H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、巯基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、巯基、氰基、氨基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、巯基、氰基、氨基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3 至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 3至 6 元碳环基或 3至 6元杂环基，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，优选 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，所述的杂环基含有 1至 4个^^、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，优选 1至 3个选自 N、 0或 S(=0)_n原子或者基团，更优选 1至 2个选自 N、 0或 S(=0)_n原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -CLS 垸基 -O-d— ₈ 垸基、 -(CH₂)_m-烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m-炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基;)或者 -CKCH₂)_m-(3至 10元杂环基;)的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -Ci_₆ 垸基 -O-d— ₆ 垸基、 -(CH₂)_m-烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m-炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基、 CM垸氧基，进一步优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、

-CF₃、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 CM垸基或 d— ₄垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或这^— ₂垸氧基；

作为选择， R¹²与 R^12b、 R¹³与 1 ^1¾可以形成 3至 8元碳环或 3至 8元杂环，优选 3至 6元的碳环或 3至 6元的杂环，更优选 3至 6元的杂环，所述的杂环含有 1至 4个 N、 0或 S(=C _n 原子或者基团，优选 1至 3个选自 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，更优选 1至 2个选自 N、 0 或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈ 垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -0-C(=0)-R¹² 、 -0-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a 、 -N(R^12b)C(=0)R¹² 、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基;)或者 -CKCH₂)_m-(3至 10元杂环基;)的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -Ci_₆ 垸基 -O-d— ₆ 垸基、 -(CH₂)_m-烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m-炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基，进一步优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 CM垸基或 d_₄垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 CM垸基或 d— ₄垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，优选 0至 1个选自 F、 d— 2垸基或这 — 2垸氧基；

p选自 0、 1、 2或 3，优选 0、 1或 2，更优选 0或 1，进一步优选 0;

q选自 0、 1、 2、 3或 4，优选 0、 1或 2，更优选 0或 1，进一步优选 0;

t选自 0、 1或 2，优选 0或 1，更优选 1 ;

m选自 0、 1、 2、 3或 4，优选 0、 1、 2或 3，更优选 0、 1或 2;

n选自 0、 1或 2。

本发明中，所述的 "作为选择"是指"作为选择"之后的方案与 "作为选择"之前的方案为并列选择关系，而非是在前述方案中的进一步选择。

本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R¹, R²、 R³和 R⁴各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、羟基、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，更优选 H、 F、氰基、羟基、 d— 3垸基或 d— 3垸氧基，进一步优选 H、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d— ₆垸基或者 d— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基或者 d_₄垸氧基的取代基所取代，更优选 0 至 2个选自 F、 Cl、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 F、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基，进一步优选 ₂垸氧基；

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、羟基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基或者 ₆垸基 -O-d— ₆垸基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，更优选 H、 F、 d— ₃ 垸基或 d— ₃垸氧基，进一步优选 H、 F、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H或 d— ₂垸基，所述垸基、垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 6垸基或者 d— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₄垸基或者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代，更优选 0至 2个选自 F、 d— ₃垸基或者 — ₃垸氧基，进一步优选 F、 2垸基或者 — ₂垸氧基，进一步优选 d— ₂垸氧基。

本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或所有其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R¹, R²、 R³和 R⁴各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、羟基、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，优选 H、 F、氰基、羟基、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，更优选 H、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H，其中所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或者^— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 -CF₃、 d— ₃ 垸基或者^— ₃垸氧基，更优选 F、 d— ₂垸基或者^— ₂垸氧基，进一步优选 d— ₂垸氧基；

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，优选 H、 F、 3垸基或 d— ₃垸氧基，更优选 H、 F、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H或 d— ₂垸基，所述垸基或者垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₄垸基或者 d— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 d— ₃垸基或者 — ₃垸氧基，更优选 F、 d— ₂垸基或者^— ₂垸氧基，进一步优选 d— ₂垸氧基。

本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其中：

R¹, R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基或者乙氧基乙基，优选 H、 F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或者乙氧基乙基，更优选 H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，进一步优选 H或甲基。本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 Ci_₆焼基、 Ci_₆焼氧基、 -Ci_₆焼基 -O-Ci— 6焼基、 -(CH₂)_m- j:希基 -R¹²、 -(CH₂)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，优选 H、 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -d— 4垸基- O-d— 4垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，更优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄ 垸氧基、 -d— ₄垸基 -O-d— ₄垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氣基、 Ci— 4焼基、 Ci— 4焼氧基、 -Ci— 4焼基 -O-Ci— 4焼基、 -(CH₂)_m-j:希基 -R¹²、 -(CH₂)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 4元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 4元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 H、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基，所述的杂环基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m- 炔基 -R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a 或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₄垸基或者^— ₄垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 3垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者 d— ₂ 垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁶与 R⁸、 R⁶与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环或 3至 6元杂环，优选 R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6 元碳环或 3至 6元杂环，更优选 3至 4元碳环或 3至 4元杂环，进一步优选 3元碳环或 3元杂环，进一步优选 3元碳环，所述的杂环含有 1至 3个^^、 0或 S原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 3个 R^12a的取代基所取代，优选 0至 2 R^12a选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氰基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 d— ₆垸基- O- d— ₆垸基、 -(CH₂)_m- 烯基 -R¹² 、 -(CH₂)_m- 炔基 -R¹² 、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a 、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mC(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3 至 6元碳环基) 或 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)的取代基所取代；优选 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氰基、 d_₆垸基、 d_₆垸氧基、 d— ₆垸基- 0- d— ₆垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mC(=0)-NR¹³R^13a或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选！⁷、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 d— 4垸基- 0-d— 4垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基或者 d— 4垸基 0-d— 4垸基，进一步优选 F、 =0、羟基、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 d— ₃垸基 0-d— ₃垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸基、 d_₂垸氧基或者 d— ₂垸基 Ο-d— ₂垸基，所述的杂环含有 1至 3个^^、 0或 S原子，优选 1至 2 个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -d— ₆垸基 -0-d— ₆垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基，更优选 0至 3 个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— 3垸基或者^— 3垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或这 d— ₂垸氧基；作为选择，当两个 R^12a连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成 3至 6元碳环或 3至 6元的杂环，优选 3至 6元的杂环，所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述杂环或者碳环任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基或 -Q^C -d— ₄垸基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— ₄垸基或者 d— ₄垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 d— ₃垸基或者 ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基；

R¹²、 R¹³和 R^13a选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、巯基、氰基、氨基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 (3至 6元碳环基)或 3至 6元杂环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、巯基、氰基、氨基、 d_₄垸基、 CM垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基、 d— ₄ 垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基； m选自 0、 1、 2、 3或 4，优选 0、 1、 2或 3，更优选 0、 1或 2;

n选自 0、 1或 2。

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、

-CM垸基 -O-CM垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_NR¹²，优选 H、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基或者 -d_₄垸基 -O-CM 垸基，更优选 H、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 -d— ₃垸基- O-d— ₃垸基，进一步优选 H、 d— ₃垸氧基或者 -Cw垸基 -O-Cw垸基，进一步优选 H、 d_₂垸氧基或者 -d_₂垸基 -O-Cw垸基，所述的垸基、垸氧基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基或 d— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₃ 垸基或者^— 3垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者^— ₂垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 — ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹中任意一组可以形成一个 3至 6元碳环或 3至 6元杂环，优选 3至 4元碳环或 3至 4元杂环，更优选 3元碳环或 3元杂环，进一步优选 3元碳环，所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或者 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子，并且所形成的碳环或杂环可以任选进一步被 0至 3个 R^12a的取代基所取代，优选 0至 2个 R^12a _;

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氰基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 d— ₄垸氧- 0- d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，优选 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基或者 d_₄垸基 O-C 垸基，更优选 F、 =0、羟基、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 d— ₃垸基 O-d— ₃垸基，进一步优选 F、

₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂ 垸基，所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₄垸基或者^— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基、 CM垸氧基，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 CM垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 CM垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或这^— ₂垸氧基；

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中： R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立选自 H、 F、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基或者乙氧基乙基，优选 H、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基，更优选 H、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或乙氧基甲基，进一步优选 H;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹任一组可形成一个 3至 4元碳环或者 3至 4元杂环，优选 3 元碳环或 3元杂环，更优选 3元碳环，所述的杂环含有 1至 3个 0、 N或者 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子，并且所形成的碳环或杂环可以任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基或者乙氧基乙基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或者乙氧基乙基，更优选 0至 1个选自 F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或者乙氧基乙基，进一步优选甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或者乙氧基甲基。

本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代

且环 Q可以进一步被 0至 3个任选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氨基、羟基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个任选 g F、 Cl、 =0、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基，更优选 0至 2个任选自 F、 Cl、 =0、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 2个任选自 F、 Cl、 =0、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 0至 2个任选自 F、 =0或 d— ₂垸氧基。

本发明优选方案，包括通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢受的盐或前药，其中：

环 Q选自。

本发明优选方案，一种通式（II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中-

R选自 H或 d_₆垸基，优选 H或 d_₄垸基，更优选 H;

l 、 > 。、 Α ,Ν. i -s. > 。、

\ 、或者，优选或者更优选^，且环 Q可以进一步被 0至 3个任选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氨基、羟基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个任选 g F、 Cl、 =0、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，更优选 0至 2个任选 g F、 Cl、 =0、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 2个任选自 F、 Cl、 =0、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 0至 2个任选自 F、 =0或^— ₂垸氧基；

R¹选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、氨基、硝基、羟基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、氰基、氨基、羟基、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、氰基、氨基、羟基、 ₃垸基或 d— ₃垸氧基，进一步优选 H、 F、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d— ₆垸基或者 d— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d_₄垸基或者 d_₄垸氧基，更优选 0至 2 个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 -CF₃、 d— 2垸基或者 — 2垸氧基；

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、羟基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基或者 ₆垸基 -O-d— ₆垸基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基或者 d— ₄垸氧基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H、 F、 d_₂垸基或 d— 2垸氧基，所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₆垸基或者 d— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基或者 d_₄垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基的取代基所取代，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、

Ci_₆焼基、 Ci_₆焼氧基、 -Ci_₆焼基 -O-Ci— 6焼基、 -(CH₂)_m- j:希基 -R¹²、 -(CH₂)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，优选 H、 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 CM垸基、 d— 4垸氧基、 -d— 4垸基- O-d— 4垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、

-(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，更优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄ 垸氧基、 -d— ₄垸基 -O-d— ₄垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氣基、 Ci— 4焼基、 Ci— 4焼氧基、 -Ci— 4焼基 -O-Ci— 4焼基、 -(CH₂)_m-j:希基 -R¹²、 -(CH₂)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 4元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 4元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 H、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基，所述的杂环基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₄垸基或者 d— ₄垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者^ ₂垸氧基，进一步优选 0 至 1个选自 F、 d_₂垸基或者 d_₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁷与 R⁸、 R⁸与 R⁹、 R⁶与 R⁸、 R⁶与 R⁹的任意一组可以形成一个 3 至 6元碳环或 3至 6元杂环，优选 R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环或 3至 6元杂环，更优选 3至 4元碳环或 3至 4元杂环，进一步优选 3元碳环或 3元杂环，进一步优选 3元碳环，所述的杂环含有 1至 3个 N、 0或 S原子，优选 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 3个 R^12a的取代基所取代，优选 0至 2个

_R12a;

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氰基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 d— ₆垸基- 0- d— ₆垸基、 -(CH₂)_m- 烯基 -R¹² 、 -(CH₂)_m- 炔基 -R¹² 、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a 、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mC(=0)-NR¹³R^13a或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代；优选 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 d_₄垸基 -O-CM垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选？、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 d— ₄垸基 O-d— ₄垸基，进一步优选 F、

=0、羟基、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 d— ₃垸基 O-d— ₃垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 ₂垸基 O-d— ₂垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 0-d— ₂垸基，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 -d— ₆垸基- O-d— ₆垸基、 -(CH₂)_m- 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -0-C(=0)-R¹² 、 -0-C(=0)-0-R¹² 或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 CM垸基、 CM垸氧基，更优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 CM垸氧基，进一步优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0 至 1个选自 F、 d— 2垸基或这^— 2垸氧基；

作为选择，当两个 R^12a连接在同一个原子上时，可以形成 3至 6元碳环或 3至 6元的杂环，优选 3至 6元的杂环，所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述杂环或者碳环任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 CF₃、羟基、氰基、 ₆垸基或者^— ₆垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 CF₃、羟基、氰基、 d— ₄垸基或者^— ₄垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d_₂垸基或者 d_₂垸氧基；

R¹²、 R¹³和 R^13a选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、巯基、氰基、氨基、 d— ₆垸基、 d— ₆垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、巯基、氰基、氨基、 d— ₄垸基、 CM垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3 至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5 元杂环基，进一步优选 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基；

p选自 0、 1或 2，优选 0或 1，更优选 0;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，包括通式 (II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R选自 11 环 Q选自 0至 3个任选自 F、 Cl、 =0、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个任选 g F、 Cl、 =0、 d— ₃垸基或^— ₃垸氧基，更优选 0至 2个任选 g F、 Cl、 =0、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 0至 2个任选 g F、 =0或^— ₂垸氧基； R¹选自 H、 F、 Cl、 Br、氰基、氨基、羟基、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、氰基、氨基、羟基、 d— 3垸基或 d— 3垸氧基，更优选 H、 F、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基，进一步优选 H，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d— ₄垸基或者^— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、硝基、羟基、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 -CF₃、 d— 2垸基或者^— 2垸氧基；

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基或者 d_₄垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H、 F、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，所述垸基或垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或者 d— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基的取代基所取代，更优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 Ci-4焼基、 Ci-4焼氧基、 -Ci-4焼基 -O-Ci— 4焼基、 -(CH₂)_m- j:希基 -R¹²、 -(CH₂)_m-块基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄ 垸氧基、 -d— ₄垸基 -O-d— ₄垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，更优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-CM垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 4元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 4元杂环基)，进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 H、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基，所述的杂环基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 3垸基或者 — 3垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂ 垸基或者 — ₂垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者^— ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环或 3至 6元杂环，优选 3至 4元碳环或 3至 4元杂环，更优选 3元碳环或 3元杂环，进一步优选 3元碳环，所述的杂环含有 1至 3个^^、 0或 S原子，优选 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 3个 R^12a的取代基所取代，优选 0至 2个 R^12a _;

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 d— ₄垸基- O-d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代，优选 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者

4垸基 0-d— 4垸基，更优选 F、 =0、羟基、 d— 3垸基、 d— 3垸氧基或者 d— 3垸基 0-d— 3垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸氧基或者 Ci— 2焼基 O-Ci— 2焼基；

R¹²、 R¹³和 R^13a选自 H、 F、 Cl、 Br、羟基、巯基、氰基、氨基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3至 5元碳环基或 3 至 5元杂环基，进一步优选 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 ₂垸基或 d— ₂垸氧基；

p选自 0、 1或 2，优选 0或 1，更优选 0;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，包括通式 (III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中-

R⁵、 R^1U和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₃垸基或 d— ₃垸氧基，更优选 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基，进一步优选 H、 F、 d— 2垸基或 d— 2垸氧基，所述垸基或者垸氧基各自独立地任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 d— ₃垸基或者 — 3垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 — ₂垸氧基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -CM垸基 -O-d— ₄垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3 至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 CM垸氧基、 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3至 4元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 4元杂环基)，更优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 C_M垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-CM垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，进一步优选 H、 d.4 垸基、 CM垸氧基或者 -d— 4垸基- O-d— 4垸基，进一步优选 H、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 -d— ₃ 垸基 -O-d— ₃垸基，所述的杂环基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₄垸基或者 d— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者^— ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹中任意一组可以形成一个 3至 4元碳环或 3至 4元杂环，优选 3元碳环或 3元杂环，更优选 3元碳环，所述杂环含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子，并且所形成的碳环或杂环可以任选进一步被 0至 2个 R^12a的取代基所取代；

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 d— ₄垸基 O-d— ₄垸基，优选 F、 =0、羟基、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 d— ₃垸基 O-d— ₃垸基，更优选 F、 d— ₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基；所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d_₄垸基或 d_₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄ 垸氧基，更优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d_₃垸基或者 d_₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d_₂垸基或这 d_₂垸氧基；

R¹²选自 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，优选 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，更优选 d_₃垸基、 3垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基；

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，包括通式 (III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立选自 H、 F、甲基或乙基。

本发明优选方案，包括通式（IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学其中：

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -CM垸基 -O-d— 4垸基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -0-(CH₂)_m-(3 至 6元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 6元杂环基)，优选 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 -d— ₄垸基- O-d— ₄垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²，更优选 H、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 -CM垸基 -O-CM垸基，进一步优选 H、 d_₃垸基、 d_₃垸氧基或者 -d_₃垸基 -O-Cw垸基，进一步优选11、 d— ₃垸氧基或者 -d— ₃垸基- O-d— ₃垸基，所述的杂环基含有 1至 3个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 1至 2个选自 N、 0或 S的杂原子，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 4垸基或者 — 4垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 3垸基或者^— 3垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者 — ₂ 垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁸与 R⁹中任意一组可以形成一个 3至 4元碳环或 3至 4元杂环，优选 3元碳环或 3元杂环，更优选 3元碳环，所述杂环含有 1至 3个选自 N、 0或者 S的杂原子，并且所形成的碳环或杂环可以任选进一步被 0至 3个 R^12a的取代基所取代；

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 d— ₄垸基 O-d— ₄垸基，优选 F、 =0、羟基、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 d— ₃垸基 O-d— ₃垸基，更优选 F、 d— ₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基 O-d— ₂垸基；所述的垸基、垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或这^— ₂垸氧基；

R¹²选自 H、 F、 Cl、 Br、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基、 3至 6元碳环基或 3至 6元杂环基，优选

H、 F、 Cl、 Br、 CM垸基、 d— ₄垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，更优选 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，进一步优选 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基；

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，包括通式 0V)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、羟基、氰基、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -CM垸基 -O-CM垸基或者 -(CH₂)_mS(=0)_NR¹²，优选 H、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基或者 -d_₄垸基 -O-CM 垸基，更优选 H、 d— 3垸基、 d— 3垸氧基或者 -d— 3垸基- O-d— 3垸基，进一步优选 H、 d— ₃垸氧基或者 -Cw垸基 -O-Cw垸基，进一步优选 H、 d_₂垸氧基或者 -d_₂垸基 -O-Cw垸基，所述的垸基或垸氧基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、羟基、 d— 4垸基或者 — 4垸氧基的取代基所取代，优选 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、氰基、羟基、 3垸基或者 d— ₃垸氧基，更优选 0至 1个选自 F、 Cl、氰基、羟基、 d— ₂垸基或者 d— ₂垸氧基，进一步优选 0至 1个选自 F、 d— ₂垸基或者 — ₂垸氧基；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 =0、羟基、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 d— ₄垸基- O-d— ₄垸基，优选 F、 =0、羟基、 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 d— ₃垸基- O-d— ₃垸基，更优选 F、 d— ₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基- O-d— ₂垸基，进一步优选 F、 d— ₂垸氧基或者 d— ₂垸基- O-d— ₂垸¾ 所述的垸基或垸氧基任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、 d— ₄垸基或 d— ₄垸氧基的取代基所取代，优选 0至 1个选自 F、 Cl、 Br、 -CF₃、 d— ₃垸基或者 d— ₃垸氧基，更优选 0 至 1个选自 F、 d_₂垸基或这 d_₂垸氧基；

R¹²选自 H、 F、 Cl、 Br、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，优选 d— ₃垸基、 d— ₃垸氧基、 3至 5元碳环基或 3至 5元杂环基，更优选 d— ₂垸基或 d— ₂垸氧基； m选自 0、 1、 2、 3或 4，优选 0、 1、 2或 3，更优选 0、 1或 2;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，包括通式 (IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶、 R⁷各自独立地选自 H、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基或者 -d_₄垸基 -O-CM垸基，优选 H、 d_₃ 垸基、 ₃垸氧基或者 -d— ₃垸基- O-d— ₃垸基，更优选 H、 d— ₃垸氧基或者 -d— ₃垸基- O-d— ₃垸基，进一步优选 H、 d— ₂垸氧基或者 -d— ₂垸基- O-d— ₂垸基，进一步优选 H;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 d— ₄垸基、 d— ₄垸氧基或者 -d— ₄垸基 -O-d— ₄垸基，优选 H、 d_₃垸基、 d— ₃垸氧基或者 -d— 3垸基 -O-d— ₃垸基，更优选 H、 d_₂垸基、 d— ₂垸氧基或者 -d— 2 垸基 -O-Cw垸基，进一步优选 H、 d_₂垸氧基或者 -d_₂垸基 -O-Cw垸基；

作为选择， R⁸与 R⁹可以形成一个 3元碳环。本发明优选方案，包括通式 ν)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶、 R⁷各自独立地选 g H、 d_₃垸基、 d_₃垸氧基或者 -d_₃垸基 -O-Cw垸基，优选 H、 d_₃ 垸氧基或者 - — 3垸基 -O-d— 3垸基，更优选 H、 d— ₂垸氧基或者 -d— ₂垸基- O-d— ₂垸基，进一步优选 H;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 d.3垸基、 ₃垸氧基或者 -d— ₃垸基 -Ο-d— ₃垸基，优选 H、垸基、 d_₂垸氧基或者 -d_₂垸基 -O-Cw垸基，更优选 H、 d_₂垸氧基或者 -d_₂垸基 -O-Cw 焼基；

作为选择， R⁸与 R⁹可以形成一个 3元碳环。

本发明优选方案，包括通式 ν)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶和 R⁷各自独立任选自 H、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基，优选 H、甲氧基或乙氧基，更优选 H;

作为选择， R⁶和 R⁷可形成 (=0);

R⁸和 R⁹各自独立任选自 H、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基，优选 H、甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基，更优选 H、甲氧基甲基或乙氧基甲基；作为选择， R⁸和 R⁹可形成一个 3元碳环。

R和 R⁷选自 H; 或者， R⁶和 R⁷可形成一个 =0;

R⁸和 R⁹各自独立任选自 H、甲氧基甲基或乙氧基甲基；或者，作为选择， R⁸和 R⁹可形成一个 3元碳环。

本发明优选方案，提供如通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、

其中：

R选自 11或 — ₈垸基；

环 Q选自 5至 8元碳环基或杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 Ν、 0或 S(=0)_n原子或者基团，所述的碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、

-0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²或者 -NR¹³R^13a 的取代基所取代；

R¹和 R⁴各自独立任选自 F、 Cl、 Br、 I、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈ 垸基或 d— ₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈ 垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代； R²和 R³各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基或 d— ₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基或 C 垸氧基的取代基所取代；

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R^1Q和 R¹¹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基、 -(CH₂)_m - 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、 -(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)，所述的杂环基含有 1至 4个 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基或 -d— ₈垸基 -O-d— ₈垸基的取代基所取代；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (^(^或二^^¹²!^²¹⁵;

作为选择，

作为选择， R⁶与 R⁷、 R与 R⁸、 R与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 8元碳环或 3至 8元杂环，所述的杂环含有 1至 4个 N、 0或 S(=C _n原子或者基团，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 4个 R^12a的取代基所取代；

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 Ci— ₈焼基、 C— ₈焼氧基或 C— ₈焼基- O-C— ₈焼基；

R¹²和 R^12b选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、巯基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基或 -d— ₈垸基 -Ο-d— ₈垸基的取代基所取代；

R¹³和 R^13a选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、巯基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基或 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代；

p选自 0、 1、 2或 3 ;

q选自 0、 1、 2、 3或 4;

t选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，通式（I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R¹和 R⁴各自独立任选自 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基，优选 F或 CI;

R²和 R³各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基，优选 H;

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I或 d_₄垸基，优选 H、 F或甲基。

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-C 垸 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a，优选 H、- CH₂OH、甲基、甲氧基、乙氧基、"^O^、 0 、 '\〜^Q、或

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁶与 R⁸、 R⁶与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环，优选 3至 4元碳环，更优选 3元碳环；

R¹³和 R^13a选自 H或 d— ₆垸基，优选 11或^— ₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选 g -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代；

R¹²选自 11或^— ₆垸基，优选 H或甲基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。本发明优选方案，通式 ω所述化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：环 Q选自^、 , 〜、、〜、 '"^或者 '^^，优选 Y 且环 Q可以进一步被 0至 3个任选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氨基、羟基、 d_₆垸基或 d_₆垸氧基的取代基所取代。

本发明优选方案，通式（I)所述化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为下述通式（II) 所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中-

R选自 11或 — 4垸基，优选 H:

丫。

环 Q为\ , 且环 Q可以进一步被 0至 3个任选自 F、 =0、氨基、羟基、 d— ₄垸基或 d_₄ 垸氧基的取代基所取代；

R¹选自 F、 C1或 Br，优选 F或 C1;

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基，优选 H、 F或甲基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-CM 垸 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a，优选 H、- CH₂OH、甲基、甲氧基、乙氧基、 ¾^C^、 ^^0 、〜^Q、或

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

R¹³和 R^13a选自 H或 d_₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 的取代基所取代；

R¹²选自 11或^— ₄垸基，优选 H或甲基；

p选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，通式（I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为通式（in)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中-

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-C -(CH₂)_m-NR¹³R^13a，优选 H、- CH₂OH、甲基、甲氧基、乙氧基、、0

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸与 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环；

R¹²选自 H或 d_₄垸基，优选 H或甲基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，通式 ω所述化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为通式（IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中-

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -0-C -1-4 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a，优选 H、- CH₂OH、甲基、甲氧基、乙氧基、、0

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸与 R⁹可与其相连接的碳原子形成水 3元碳环;

R¹³和 R^13a选自 H或 d_₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR 的取代基所取代； R¹²选自 11或^— 4垸基，优选 H或甲基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，通式（IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶和 R⁷各自独立任选自 H、甲基、甲氧基、乙氧基、 W 或 ^N、〜S\ _;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

R⁸和 R⁹各自独立任选自 H、 -CH₂OH、甲基、或 0 ；

作为选择， R⁸和 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环。

本发明优选方案，通式（I)所述化合物的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为通式（V)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

(V)

其中-

R⁴选自 H、 F或 Cl，优选 H或 F;

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 CI或 d_₄垸基，优选 H、 F或甲基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-CM -(CH₂)_m-NR¹³R^13a，优选 H、- CH₂OH、甲基、甲氧基、乙氧基、。,、、、〜⁰、

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸与 R⁹可与其相连接的碳原子形成水 3元碳环;

12

R¹³和 R^13a选自 H或 d— ₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR 的取代基所取代；

R¹²选自 11或^— ₄垸基，优选 H或甲基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。

本发明优选方案，通式（V)所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中： R⁴选自 H、 F或 Cl，优选 H或 F;

R⁵和 R¹¹为甲基；

R^1Q选自 H或 F，优选 H;

R⁶和 R⁷各自独立任选自 H、甲基、甲氧基、乙氧基、 \〜"\或 ^~/^⁵\，或者 R⁶ 和 R⁷形成 (=0)，优选 H或者 R⁶和 R⁷形成 (=0)，更优选 R⁶和 R⁷形成 (=0);

R⁸和 R⁹各自独立任选自 H、 -CH₂OH、甲基、 ^^。^或'^。^，或者 R⁸和 R⁹与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环，优选 R⁸和 R⁹与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环；本发明优选方案，通式（V)所述化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R和 R⁷为 H或者 R⁶和 R⁷形成 (=0)，优选 R⁶和 R⁷形成 (=0);

R⁸和 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环。

本发明优选方案，通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯

本发明涉及通式 ω所示化合物的合适的药学上可接受的盐包括，但不限于钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌吟盐、哌嗪盐、哌啶盐、 Ν-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、丙酸盐、 2-羟基丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙烯磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、褐藻酸盐、氨茴酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、肉桂酸盐、它们的组合。优选钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐或它们的组合。

本发明还涉及制备所述的通式（I)所示化合物的方法，本领域技术人员知道本发明的化合物可以通过多种制备方法合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法。本领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。为了对本发明所描述的化合物中存在的反应性功能基团进行保护而选择合理的保护基团。具体而言，本发明的通式 (I)化合物的制备方法选自以下方法中的一种：

方法一：通式 (I-a)化合物依次通过 Homer-Wadsworth-Emmons反应 (或 wittig反应）、还原反应以及垸基化反应转化为通式 (I-b)化合物；或者通式 (I-a)化合物通过还原消除反应转化为通式 (I-b)化合物；

l-b l-c

通式 (I-b)化合物通过 suzuki偶联反应以及加还原反应转化为通式 (I-c)化合物;

通式 (I-c)化合物通过 Mitsunobu缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；通式 (I-c)化合物通过 Mitsunobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；

方法二：

l-d l-e

通式 (I-d)化合物通过亲核取代反应以及克莱森重排反应转化为通式 (I-e)化合物 _t "

l-f

通式 (I-e)化合物通过环氧化反应以及开环反应转化为通式 (I-f)化合物；或者通式 (I-e)化合物通过亲核取代反应转化为通式 (I-f)化合物；

l-f l-c

通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应通式 (l-c)化合物；或者通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应以及加氢还原反应转化为通式 (l-c)化合物；通式 (I-c)化合物通过 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；通式 (I-c)化合物通过 Mitsimobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；

方法三：

l-g 1-3

通式 (I-g)化合物通过 Adol反应转化为通式 (I-a)化合物；或者通式 (I-g)化合物通过亲核取代反应转化为通式 (I-a)化合物；

l-a l-f

通式 (I-a)化合物通过还原反应转化为通式 (I-f)化合物；或者通式 (I-a)化合物通过还原反应以及脱羟基反应转化为通式 (I-f)化合物；

l-f l-c

通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应通式 (I-c)化合物；或者通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应以及加氢还原反应转化为通式 (I-c)化合物

通式 (I-c)化合物通过 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；通式 (I-c)化合物通过 Mitsimobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；方法四：

l-a |-h

通式（I-a)化合物通过 suzuki偶联反应转化为通式 (I-h)化合物；或者通式 (I-a)化合物通过 suzuki偶联反应以及加氢还原反应转化为通式 (I-h)化合物；

通式 (I-h)化合物通过还原胺化转化为通式（1-i) 化合物;

通式（1-i)化合物通过亲核取代反应、 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式（I)化合物，或者通式（1-i)化合物通过 Mitsimobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；其中：

L选自 F、 Cl、 Br或 I;

R、 R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、 R^u、 Q、 p、 q和 t如同本发明中所定义; R¹⁶、 R¹⁷和 R¹⁸选自 H、羟基、甲基或乙基。

更具体而言，本发明的通式 (I)化合物的制备方法选自以下方法中的一种：

方法一

在碱性条件下，以四氢呋喃为溶剂，通式（I-a)化合物与二乙氧基氰甲基磷酸酯反应，然后用二异丁基氢化铝将氰基还原为醛基，再进一步与还原剂反应，然后在碱性条件下，进一步与垸基化试剂反应得到通式（I-b)化合物；或者通式（I-a)化合物与还原剂反应，再进一步在浓硫酸存在下，发生消除反应得到通式（I-b)化合物；其中所述的碱选自钠氢、氨基钠、叔丁醇钾、丁基锂或者二异丙基胺基锂；还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、硫代硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂；垸基化试剂选自碘甲垸、对甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、溴乙垸、对甲苯磺酸乙酯或者硫酸二乙酯；

以甲苯 /乙醇 /水、乙腈 /水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式（I-b)化合物与 3-甲酰基苯硼酸发生 suzuki偶联反应，然后在还原剂作用下，加氢还原得到通式 (I-c)化合物；其中所述的钯催化剂选自 [Ι ,Γ-双 (；二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、 [Ι ,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲垸络合物、四 (三苯基膦) 钯、二氯化钯、醋酸钯或者双三苯基磷二氯化钯，所述的还原剂如上所述；

以二氯甲垸或者四氢呋喃为溶剂，三叔丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者 1,1- (偶氮二羰基；)二哌啶存在下，通式（I-c) 化合物与 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸乙酯发生 Mitsunobu反应得到通式（1)化合物；或者通式 (I-c)化合物在上述条件下通过 Mitsimobu缩合反

以乙腈、四氢呋喃、甲苯或者 1,2-二氯乙垸为溶剂，碳酸钾存在下，通式（I-d)化合物与 3-溴丙烯反生亲核取代，然后在 180°C下，通过克莱森重排得到通式（I-e)化合物；

以二氯甲垸或者 1,2-二氯乙垸为溶剂，通式（I-e)化合物与间氯过氧苯甲酸发生环氧化反应，然后以 1,2-二氯乙垸为溶剂加热回流得到通式（I-f)化合物；或者以二氯甲垸或者 1,2-二氯乙垸为溶剂，在三氟甲磺酸存在下，通式（I-e)化合物发生亲核取代反应得到通式（I-f)化合物；

以甲苯 /乙醇 /水、乙腈 /水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式（I-f)化合物与 3-羟基甲基苯硼酸发生 suzuki偶联反应得到通式（I-c)化合物，或者以甲苯 /乙醇 /水、乙腈 /水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式（I-f)化合物与 3-甲酰基苯硼酸发生 suzuki偶联反应，然后在还原剂作用下，加氢还原得到通式 (I-c)化合物，其中所述的钯催化剂和还原剂如上文定义；

以二氯甲垸或者四氢呋喃为溶剂，三叔丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者 1,1- (偶氮二羰基；)二哌啶存在下，通式（I-c) 化合物与 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸乙酯发生 Mitsunobu反应得到通式（I)化合物；或者通式 (I-c)化合物在上述条件下通过 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 ω化合物；

以甲醇和水为溶剂，碳酸钾存在下，通式（I-g)化合物与甲醛发生 Add反应得到通式（I-a) 化合物；或者以四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂，在钠氢存在下，通式 (I-g)化合物与碘甲垸或 1,2-二溴乙垸发生亲核取代反应得到通式（I-a)化合物；

以四氢呋喃为溶剂，三氯化铝存在下，通式（I-a)化合物与四氢铝锂反应得到通式（I-f)化合物；或者通式（I-a)化合物在还原剂作用下加氢还原，再进一步脱去羟基得到通式（I-f) 化合物，其中脱羟基试剂选自三乙基硅垸、钯 /炭、 TMSCl/Nal或者 CS₂/NaH， TMSC1是指三甲基氯硅垸，其中所述的还原剂如上所述；

以二氯甲垸或者四氢呋喃为溶剂，三叔丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者 1,1- (偶氮二羰基；)二哌啶存在下，通式（I-c) 化合物与 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸乙酯发生

Mitsunobu反应得到通式（I)化合物；或者通式 (I-c)化合物在上述条件下通过 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 ω化合物；

以甲苯 /乙醇 /水、乙腈 /水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式（I-a)化合物与 3-羟基甲基苯硼酸发生 suzuki偶联反应得到通式（I-h)化合物，或者以甲苯 /乙醇 /水、乙腈 /水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式（I-a)化合物与 3- 甲酰基苯硼酸发生 suzuki偶联反应，然后在还原剂作用下，加氢还原得到通式（I-h)化合物，其中所述的钯催化剂和还原剂如上文定义；

以甲醇 /水、乙醇 /水、异丙醇 /水为溶剂，氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂存在的条件下，通式（I-h) 与盐酸羟胺发生缩合，然后在还原剂四氢铝锂、硼垸作用下或者在兰尼镍、钯碳作用下加氢还原得到通式（1-i)化合物。

以乙腈、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺存在下，通式（1-i) 发生亲核取代反应，然后以二氯甲垸或者四氢呋喃为溶剂，三叔丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者 1,1- (偶氮二羰基)二哌啶存在下，与 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸乙酯发生 Mitsimobu反应得到通式（I)化合物；或者通式（I-i)化合物在上述条件下再进一步水解转化为通式（I)化合物。其中， L选自 F、 Cl、 Br或者 I;

R、 R\ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、 R^u、 Q、 p、 q和 t的定义与本发明中所述定义一致； R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸选自 H、羟基、甲基或者乙基。

本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的通式（I)所示化合物或其所有立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药，及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。其中所述的其他治疗剂包括：

(a) GPR40激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(c) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

((1) ?? 1^激动剂和部分激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(e) PPAR^双重激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(； f) PPAR_s激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(g)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐，和 /或

(h) 蛋白酪氨酸磷酸酶 -1BCPTP-1B)抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(i)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(D a-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(k) GLP-K GLP-1类似物、 GIP-1、 HSD-1或药学上可接受的盐，和 /或

(1)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐，和 /或

(m)抗炎药，和 /或

(n) 回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(0)减肥药，和 /或

(p) 改善患者脂质分布的药物，所述药物选自 HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、？？入！^激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基 CoA (胆固醇酰基转移酶 (ACAT)) 抑制剂、 CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐，和 /或

(q)双胍类、噻唑垸二酮类、列奈类或其药学上可接受的盐或前药，和 /或

(r) PARP抑制剂。

本发明优选方案，所述的 GPR40激动剂选自 fasiglifam hemihydrate或其药学上可接受的盐或前药。所述的 DDPIV 抑制剂选自 linagliptin (利拉列汀）、 omarigliptin (MK-3102) , sitagliptin (西他列汀）、 vildagliptin (维达列汀）、 alogliptin (阿格列汀）、 saxagliptin (沙格列汀）、 denagliptin (地格列汀）、 Carmegliptin, Melogliptin (美罗利汀）、 Dutogliptin, Teneligliptin (特力利汀)、 Gemigliptin或者 Trelagliptin。所述的 SGLT-2抑制剂选自 dapagliflozin、 propanediol, empagliflozin、 ertugliflozin、 ipragliflozin、 tofogliflozin、 canagliflozinlus或 eogliflozin。所述的 PARP抑制剂选自 bezafibrate、feno fib rate 、pioglitazone、azelaic acid^ rosiglitazone或 saroglitazar。所述的双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍。所述的噻唑垸二酮类治疗剂选自环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮、曲格列酮、法格列酮或者达格列酮。所述的磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、 Tolglybutamide、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮、格列吡嗪、或格列齐特。所述的列奈类治疗剂选自那格列奈、瑞格列奈或者米格列奈。所述的 (X-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或者米格列醇。所述的 GLP-1类似物选自艾赛那肽或者利拉鲁肽。

本发明还涉及通式（I)所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂在医学上的用途，还涉及所述包括通式（I)所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物在医学上的用途，优选本发明的通式（I)所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药是作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂用于制备用于治疗和 /或预防代谢性疾病的药物制剂。所述的代谢性疾病例如可以是包括糖尿病、 II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高 LDL胆固醇、低 HDL胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合症、 X综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种。进一步优选本发明的通式（I)所示化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药是作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂用于制备用于治疗和 /或预防 II型糖尿病的药物制剂。

本发明还涉及一种治疗和 /或预防所述代谢疾病的方法，该方法包括给予受试者有效量的本发明所述的通式 ω所示化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，或者所述的包括其的药物组合物。

除非有相反的陈述，在本发明中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 ¹²C、 ¹³C和 ¹⁴C，氢的同位素包括氕（H)、氘（D，又叫重氢 )、氚（T，又叫超重氢； I，氧的同位素包括¹⁶0、 ¹⁷0和¹⁸0，硫的同位素包括 ³²S、 ³³S、 ³⁴S 和 ³⁶S，氮的同位素包括 ¹⁴N和 ¹⁵N，氟的同位素包括 ¹⁷F和 ¹⁹F，氯的同位素包括 ³⁵C1和 ³⁷C1，溴的同位素包括 ⁷¾r和 ⁸¹Br。

"垸基"是指含 1至 20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为 1至 8个碳原子的垸基，更优选为 1至 6个碳原子的垸基，进一步优选为 1至 4个碳原子的垸基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -2-戊基、 4-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -3-戊基、 2-甲基 -3-戊基、 2,3-二甲基 -2- 丁基、 3,3-二甲基 -2-丁基、正庚基、正辛基及其各种支链异构体；所述的垸基可以任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、 -SR¹⁴、 -S(=0)R¹⁴、 -S(=0)₂R¹⁴, 硝基、氰基、异氰基、醛基、羧基、氨基、垸基胺基、酰胺基、烯基、炔基、垸基、羟基垸基、垸氧基、碳环基、杂环基、羧酸酯、羧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代，其中 R¹⁴选自 1至 8个碳原子的垸基、 3至 10 个碳原子的碳环基或者 3至 10个碳原子的杂环基， R¹²、 R¹³和 1 ^1¾如同与权利要求 1所定义，本文中出现的垸基，其定义如上所述。

"垸氧基"是指 -0-垸基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、 1-丙氧基、 2-丙氧基、 1-丁氧基、 2-甲基 -1-丙氧基、 2-丁氧基、 2-甲基 -2-丙氧基、 1-戊氧基、 2-戊氧基、 3-戊氧基、 2-甲基 -2-丁氧基、 3-甲基 -2-丁氧基、 3-甲基 -1-丁氧基和 2-甲基 -1-丁氧基。所述的垸基可以任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、 -SR¹⁴、 -S(=0)R¹⁴、 -S(=0)₂R¹⁴, 硝基、氰基、异氰基、醛基、羧基、氨基、垸基胺基、酰胺基、烯基、炔基、垸基、羟基垸基、垸氧基、碳环基、杂环基、羧酸酯、羧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代，其中 R¹⁴如上文定义， R¹²、 R¹³和 R^13a如同与权利要求 1所定义。

"烯基 "是指含有 1至 3个碳-碳双键，由 2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选 2-12个碳原子的烯基，更优选 2-8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯 -2-基、丁烯 -2-基、戊烯 -2-基、戊烯 -4-基、己烯 -2-基、己烯 -3基、庚烯 -2-基、庚烯 -3-基、庚烯 -4-基、辛烯 -3-基、壬烯 -3-基、癸烯 -4-基和十一烯 -3-基。所述的烯基可以任选进一步被 0 至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、垸基、垸氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。

"炔基 "是指含有 1至 3个碳-碳叁键，由 2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选 2-12个碳原子的炔基，更优选 2-8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔 -1-基、丙炔 -2-基、丁炔 -1-基、丁炔 -2-基、丁炔 -3-基、 3,3-二甲基丁炔 -2-基、戊炔 -1-基、戊炔 -2-基、己炔 -1-基、 1-庚炔 -1-基、庚炔 -3-基、庚炔 -4-基、辛炔 -3-基、壬炔 -3-基、癸炔 -4- 基、十一炔 -3-基、十二炔 -4-基。所述的炔基可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、垸基、垸氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。

"碳环基"是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是 3至 10 元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、 1-环戊基 -1-烯基、苯基、 1-环戊基 -2-烯基、 1-环戊基 -3-烯基、环己基、 1-环己基 -2-烯基、 1-环己基 -3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一垸基、环十二垸基、 ^、 *w。所述的碳环基可以任选进一步被 0至 8个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、 -SR¹⁴、 -S(=0)R¹⁴, -S(=0)₂R¹⁴, 硝基、氰基、异氰基、醛基、羧基、氨基、垸基胺基、酰胺基、烯基、炔基、垸基、羟基垸基、垸氧基、碳环基、杂环基、羧酸酯、羧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m - 炔基 -R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹² 、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a 、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹², -0-C(=0)-0-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代，其中 R¹⁴如上文定义， R¹²、 R¹³和 1 ^1¾如同与权利要求 1所定义。

"杂环基"是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是 3至 10元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系，且包含 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子，优选 3至 8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的 N、 S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、 1,3-二氧戊环基、 1,4-二氧戊环基、 1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、 N-垸基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、、噻噁垸基、 1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、 2-吡咯啉基、 3-吡咯啉基、二氢吲哚基、 2H-吡喃基、 4H-吡喃基、二氧杂环己基、 1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻垸基、二噻茂垸基、二氢噻吩基、吡唑垸基咪唑啉基、咪唑垸基、 1,2,3,4-四氢异喹啉基、 3- 氮杂双环 [3丄 0]己基、 3-氮杂双环 [4.1.0]庚基、氮杂双环 [2.2.2]己基、 3H-吲哚基喹嗪基、 N-吡啶基尿素、 1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环 [3.2.1]辛垸基、氮杂二环 [5.2.0]壬垸基、氧杂三环 [5.3.1.1]十二垸基、氮杂金刚垸基和氧杂螺 [3.3]庚垸基。所述的杂环基可以任选进一步被 0至 8 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、羟基、巯基、 -SR¹⁴、 -S(=0)R¹⁴、 -S(=0)₂R¹⁴、硝基、氰基、异氰基、醛基、羧基、氨基、垸基胺基、酰胺基、烯基、炔基、垸基、羟基垸基、垸氧基、碳环基、杂环基、羧酸酯、羧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹², -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹² 或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代，其中 R¹⁴如上文定义。

"PEG"是指含有^^ 的聚合物，其中 n是 2〜大约 1000范围内的整数，优选 2〜大约 500，更优选 2〜大约 250，更优选 2〜大约 125，更优选 2〜大约 50，进一步优选 2〜大约 25范围内的整数。 "氨基 "是指 -NH₂。

"垸基胺基"是指具有一个或者两个垸基取代基的氨基基团。

"氰基 "是指^ ^N。

"异氰基"是指 ^≡e_。

"硝基 "是指 -N0₂。

"羟基 "是指 -OH。

"巯基 "是指 -SH。

"酸基 "是指 -C(=0)H。

"羧基 "是指 -COOH。

"羧酸酯"是指 COOR¹⁵，其中 R¹⁵为垸基。

"酰胺基"是指 -CONR¹³R^13a， R¹³和 1 ^1¾如同与权利要求 1所定义。

"=0"为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。

"羟基垸基"是指被 1、 2或者 3个羟基取代的垸基，所述的垸基优选为 C1-4垸基。非限制性实施例包括羟基甲基、 1-羟基乙基、 2-羟基乙基、 1,2-二羟基丙基、 1,3-二羟基丙基和 2,3-二羟基丙基。

"药学上可接受的盐 "或者 "其药学上可接受的盐"是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。所述的无机碱的非限制性实施例包括钠、钾、铝、锂、锌、钙、镁、钡；所述的有机碱的非限制性实施例包括氨、三甲胺、四甲基铵、二乙胺、三乙胺、异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、吡啶、甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、可可碱、嘌吟、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺树脂、苯明青霉素盐；所述的无机酸和有机酸的非限制性实施例盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、丙酸、 2-羟基丙酸、丙二酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、乙烯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、苹果酸、草酸、水杨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、天冬氨酸、谷氨酸、肉桂酸、

"载体 "是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

"赋形剂"是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物（包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。 "佐剂 "是非特异性免疫增强剂，当与抗原一起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。

"稀释剂"也叫"填充剂"。把原药加工成粉剂时，或为了使其便于喷施所加入的进行稀释的惰性物质。如：粘土、高岭土、陶土、滑石粉等。

"前药 "是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接在任何集团上所形成的化合物，当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的巯基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。

"共晶"是指活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中活性药物成分（API)和共晶形成物（CCF) 的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。非限定性实例共晶形成物包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、 2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌吟、哌嗪、哌啶和 N-乙基哌啶。

"立体异构体 "是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

"任选 "或"任选地 "或"选择性的"或"选择性地"是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如， "选择性地被垸基取代的杂环基 "是指该垸基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被垸基取代的情况，及其中杂环基未被垸基取代的情况。"药物组合物"表示一种或多种本文所述化合物或其生理学 /药学上可接受的盐或前体药物的组合或 /和一种或多种其它治疗剂以及药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和载体。

"EC₅₀"半数有效浓度，指达到最大药效一半时的浓度。具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

本发明中，化合物的结构是通过核磁共振（NMR) 或（和）质谱（MS)来确定的。 NMR位移（δ) 以 10- ⁶ (ppm) 的单位给出。 NMR的测定是用（Bruker Avance III 400和 Bruker Avance 300) 核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆)，氘代氯仿（CDC1₃)，氘代甲醇 (CD₃OD), 内标为四甲基硅垸 (TMS)。

MS的测定用 (Agilent 6120B(ESI)和 Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的测定使用安捷伦 1260DAD高压液相色谱仪（Zorbax SB-C18 100x4.6 mm)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254 或青岛 GF254硅胶板，薄层色谱法（TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm~0.20 mm, 薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm~0.5 mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作 3次。

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度，为 20°C ~ 30°C。

本文所用的其他符号具有下列意义：

s:单峰

d: 二重峰

t: 三重峰

q: 四重峰

m: 多重峰

br: 宽峰

J: 耦合常数 Hz: 赫兹

Bn: 苄基

Me: 甲基

Et: 乙基

TBS : 叔丁基二甲基硅基

中间体 1 : 2-(6-羟基 -2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（IE)

methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

第一步： 4- (氯甲基) -7-羟基 -2H-苯并吡喃 -2-酮（1B)

4-(chloromethyl)-7-hydroxy-2H-chromen-2-one

0°C下，将间苯二酚 1A (17.62 g, 160.02 mmol)分小份地加入溶有氯甲酰乙酸乙酯（28.00 g 170.12 mmol) 的浓硫酸（60 mL) 中，室温搅拌反应 2小时。将反应液倒入冰水中，将混合物过滤，滤饼用水（100 mL x 3)洗涤并干燥，得到米色固体状的粗品，直接用于下一步反应。第二步： 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸（1C)

2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetic aci

将 4- (氯甲基;) -7-羟基 -2H-苯并吡喃 -2-酮 IB粗品溶于氢氧化钠水溶液 (1000 mL, 1M) 中，加热回流反应 2小时。反应结束，用浓硫酸酸化反应液，乙酸乙酯（250 mL x 3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，得到棕色固体状的化合物 1C (16.00 g,产率 52%)。

第三步： 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯（ID)

methyl 2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetate

将 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸 1C (16.00 g, 83.26 mmol)溶于甲醇（75 mL) 中，滴加浓硫酸（8 mL;i，将混合物加热回流反应 4小时。反应结束，将反应液浓缩旋干，用二氯甲垸（30 mL)溶解，依次用水（100 mL x 3)和饱和食盐水（100 mL >< 3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 4/1)，得到淡黄色固体状的化合物 1D (8.37 g,产率 48%)。

第四步： 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（1E)

methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo

将钯碳 (1.38 g, 3.60 mmol, 10%)加入 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1D (7.38 g, 35.79 mmol) 的甲醇（65 mL)溶液中，用氢气置换反应体系 3次，通入氢气，搅拌反应 18小时。将反应液过滤，减压旋干。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得到白色固体状的化合物 1E (4.50 g,产率 60.4%)。

中间体 2: 5-溴 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇（2G)

5-bromo-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol

第一步： 4-溴 -3,5-二甲基苯基乙酸酯（2B)

4-bromo-3 ,5-dimethylphenyl acetate

将醋酸酐 (12.10 g,l 19 mmol), 三乙胺（12.00 g,l 19 mmol)加入 4-溴 -3,5-二甲酚 2A (20.00 g,99 mmol) 的二氯甲垸（50 mL)溶液中，室温下搅拌反应 2小时。向反应液中加入冰水（100 mL) 淬灭反应，用二氯甲垸（100 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液（100 mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩滤液得到棕色液体状的粗产品，直接用于下一步反第二步： 1-(3-溴 -6-羟基 -2,4-二甲基苯)乙酮（2C)

l-(3-bromo-6-hydroxy-2,4-dimethylphenyl)

将 4-溴 -3,5-二甲基苯基乙酸酯粗产品 2B和三氯化铝（19.7 g,148.1 mmol)加入到 1,2-二氯乙垸（200 mL) 中，升温至回流，搅拌反应 2.5小时，反应体系颜色变深。将混合物用冰水浴冷却至 0°C，缓慢滴加 1M HC1终止反应，加入水（100 mL)稀释，用二氯甲垸（100 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液（200 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用石油醚 /二氯甲垸重结晶，得到白色絮状物 2C C16.0 g, 两步产率 66%)。

MS m/z(ESI):241.0,243.0[M-l]

^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.40 (s, 3H).

第三步： 2-溴 -(³-溴 -⁶-羟基 -²,⁴-二甲基苯)乙酮（²D)

2-bromo- 1 -(3-bromo-6-hydroxy-2,4-dimethylphenyl)ethanone

将 1-(3-溴 -6-羟基 -2,4-二甲基苯)乙酮 2C (10.0 g, 41.14 mmol), 溴化铜 (15.6 g,69.85 mmol) 溶于氯仿（100 mL)和乙酸乙酯（50 mL) 混合溶剂中，加热回流搅拌反应 4小时。反应结束，将反应液用冰水浴冷却至室温，过滤。滤液中加水（100 mL)稀释，用乙酸乙酯（100 mL x 3;» 萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液（200 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，直接用于下一步反应。

第四步： 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮（2E)

5-bromo-4,6-dimethylbenzofuran-3(2H)-one

将醋酸钠（10.1 g,123.3 mmol)加入上步产物 2-溴 -(3-溴 -6-羟基 -2,4-二甲基苯)乙酮粗品 2D 的甲醇（150 mL)溶液中，室温下搅拌反应 2小时。反应结束，向反应液中加水（50 mL) 淬灭反应，将混合物减压浓缩除去部分甲醇，加水稀释至 lOO mL,用乙酸乙酯（100 mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液（200 mL x 1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1), 得到淡黄色固体状化合物 2E (5.4 g, 两步产率 55%)。 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.22 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (s, 6H).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 199.31, 172.98, 148.75, 139.18, 121.13, 118.19, 112.51, 75.11 25.54, 17.64.

第五步： 5-溴 -2,2,4,6-四甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮（2F)

5-bromo-2,2,4,6-tetramethylbenzofuran-3( -one

无水无氧氛围，在 -30°C下，将氢化钠（125 mg, 5.21 mmol)加入到 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2E (500 mg, 2.07 mmol) 的干燥四氢呋喃（20 mL)溶液中，搅拌 20分钟。向混合物中加入碘甲垸（1.5 g, 10.57 mmol), 升至室温反应 3小时。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液（50 mL) 淬灭反应，加水（10 mL)稀释，用乙酸乙酯（100 mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得到淡黄色固体状化合物 2F (482 mg,产率 85%)。

¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.83 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).

第六步： 5-溴 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇（2G)

5-bromo-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobe

将 5-溴 -2,2,4,6-四甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2F (482 mg, 1.79 mmol)溶于甲醇（4 mL)和四氢呋喃（16 mL) 混合溶剂中，冰浴下，分小份加入硼氢化钠（339 mg, 8.96 mmol), 室温下搅拌反应 0.5小时。反应结束，向混合物中加水（15 mL) 淬灭反应，浓缩除去部分反应液，加入盐酸（10 mL, 1M)酸化，用乙酸乙酯（50 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸 = 2/1)，得到白色固体状化合物 2G (450 mg,产率 92%)。

中间体 3: (S) 2-(6-羟基 -2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（3D)

(S)-methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

第一步:

(S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（ R)苯乙胺盐 (3B)

(R)- 1 -phenylethanaminium (S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 3A (9.32 g, 48 mmol)溶于丙酮 (80 mL)中，加热至回流状态下，将 R-苯乙胺的丙酮溶液 (2.91 g, 24 mmol, 13 mL), 缓慢的滴入反应溶液中。滴加结束后，关闭加热，使其缓慢降至室温，搅拌过夜。过滤，沉淀用少量丙酮洗涤。再向其中加入 1N稀盐酸，调 PH < 2，加乙酸乙酯萃取，浓缩。再将浓缩物溶于丙酮 (35 mL)中，加热至回流状态下，将 R-苯乙胺的丙酮溶液 (1.53 g, 12.7 mmol), 缓慢的滴入反应溶液中。滴加结束后，关闭加热，使其缓慢降至室温，搅拌过夜。过滤，沉淀用少量丙酮洗涤，并将此沉淀溶于丙酮 (25 mL), 重结晶得化合物 3B (600 mg, 60%)。

第二步：（S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (3C)

(S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran- -yl)acetic acid

将 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸（ R)苯乙胺盐 3B溶于 1M盐酸水溶液中，加入乙酸乙酯 (50mLx3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物 3C (370 mg, 99%;»，第三步：（S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (3D)

(S)-methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo

室温下，将 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸 3C溶于甲醇中，滴加浓硫酸 0.2 mL, 升温至 50°C反应 2小时后，加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，加乙酸乙酯 (50mLx3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化 (硅胶 6.0 g，石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)洗脱，得白色固体化合物 3D(317 mg, 80%， ee% = 99%)。

产品的绝对构型根据文献 (ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 290-294)以及保留时间确定。

实施例 1

₂-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 1)

2-(6-((3-(3-methoxy-2,2,4,6 etramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzof uran-3-yl)acetic acid

无水无氧氛围，在冰水浴下，将氢化钠（48 mg, 1.99 mmol)加入 5-溴 -2,2,4,6-四甲基 -2,3- 二氢苯并呋喃 -3-醇 2G (450 mg, 1.66 mmol) 的干燥四氢呋喃（15 mL)溶液中，搅拌 20分钟。将碘甲垸（471 mg,3.32 mmol)加入混合物中，升至室温反应 1小时。反应结束，加入饱和氯化铵水溶液（15 mL) 淬灭反应，加水（25 mL)，用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水（30 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 4/1), 得到淡黄色油状液体状的化合物 la (360 mg,产率 77%)。

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 6.56 (s, 1Η), 4.44 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.38 (d, 6H), 1.53 (s, 3H)_: 1.33 (s, 3H).

第二步： 3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛（lb)

3-(3-methoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzaldehyde

将 5-溴 -3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 la (350 mg, 1.30 mmol)和 3-甲酰基苯硼酸（210 mg, 1.40 mmol)溶于碳酸钠水溶液（10 mL, 1M) 中，加入甲苯（15 mL)及乙醇（5 mL)。用氮气置换反应体系，加入四 (三苯基膦；)钯（81 mg, 0.07 mmol)。保持氮气氛围，升温至 80°C反应 15小时。反应结束，向反应液中加水（5 mL)和乙酸乙酯（40 mL)，用硅藻土过滤。滤液用饱和食盐水溶液（20 mL X 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 =14/1)，得到淡黄色油状液体的化合物 lb (335 mg,产率 83%)。第三步：（3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇（lc)

(3-(3-methoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2, -dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

将 3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 lb (335 mg, 1.08 mmol)溶于甲醇 (4mL)和四氢呋喃 (16 mL)混合溶液中，冰浴下，分小份将硼氢化钠（204 mg, 5.40 mmol)加入混合物中，升至室温反应 1小时。反应结束，向反应液中加水（10 mL) 淬灭反应，减压浓缩除去部分反应液。向混合物中加盐酸 (6 mL, 1M),用乙酸乙酯 pO mL )萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1), 得到淡黄色粘稠状固体 lc (322 mg,产率 95%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.41 (t, 1Η), 7.34 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.54 (s,

1H), 4.73 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.41 (d, 3H), 1.98 (d, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). 第四步：2-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸甲酯（Id)

methyl 2-(6-((3-(3-methoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) benzyl)oxy)-2,3 -dihydrobenzofuran-3-yl)acetat

将 (3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 lc (130 mg, 0.4 mmol)和 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1E (100 mg, 0.48 mmol)溶于二氯甲垸（15 mL) 中。氮气置换反应体系，将三丁基膦（178 mg, 0.88 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶（222 mg, 0.88 mmol)加入混合物中，室温下搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤，将滤液浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 8/1), 得到淡黄色粘稠状固体 Id (165 mg,产率 82.1%)。

第五步：2-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 1)

将氢氧化钠溶液 (1 mL, 2M)加入 2-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；) 苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 Id (200 mg,0.40 mmol)在甲醇 (2 mL)和四氢呋喃 ( 4 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 2小时。反应结束，加水（20 mL)稀释反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 =2/1)，得到白色固体状的化合物 1 (178 mg,产率 91.3%)。

MS m/z(ESI):487.0[M-l]

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 2H), 5.10 (d, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.75― 3.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.90 (dd, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

实施例 2

2-(6-((3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 2)

2-(6-((3-(3-ethoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofur an-3-yl)acetic acid

第一步： 5-溴 -3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃（2a)

5-bromo-3-ethoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran

无水无氧氛围，冰浴下，将氢化钠（80 mg, 3.32 mmol)加入 5-溴 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇 2G (750 mg, 2.76 mmol) 的干燥四氢呋喃（20 mL)溶液中，搅拌反应 20分钟。向混合物中加入碘乙垸（0.45 mL, 3.52 mmol), 升至室温反应 5小时，加热回流继续反应 2小时，反应结束。加水（20 mL)稀释反应液，加饱和氯化铵水溶液（10 mL)，用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 3/1)，得到淡黄色液体状的化合物 2a (532 mg,产率 64.4%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6.55 (s, IH), 4.51 (s, IH), 3.56 (q, 2H), 2.37 (d, 6H), 1.52 (s, 3H) 1.34 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).

第二步： 3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛（2b)

3-(3-ethoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzaldehyde

将 5-溴 -3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 2a (500 mg, 1.67 mmol)和 3-甲酰基苯硼酸（334 mg, 2.23 mmol)溶于碳酸钠溶液（11 mL, 1M)、甲苯（15 mL) 及乙醇（4 mL) 混合溶剂中。用氮气置换反应体系，将四 (三苯基膦)钯（127 mg, 0.11 mmol)加入混合物中，保持氮气氛围，升温至 80°C搅拌反应 21小时。反应结束，向反应液中加水（10 mL)和乙酸乙酯（50 mL), 用硅藻土过滤。滤液用饱和食盐水溶液（30 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 20/1)，得到淡黄色粘稠固体状化合物 2b (435 mg,产率 80.1%)。

第三步： 3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇（2c)

(3-(3-ethoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

冰水下，分批将硼氢化钠（254 mg, 6.70 mmol)加入 3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 2b (435 mg, 1.34 mmol)在甲醇（5 mL)和四氢呋喃（10 mL) 混合溶剂中，升至室温搅拌反应 0.5小时。反应结束，向反应液中加水（10 mL)淬灭反应，减压浓缩除去部分反应液，加入饱和氯化铵溶液（10 mL)。混合物用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 8/1), 得到白色粘稠状固体 2c (400 mg,产率 91.5%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (td, IH), 7.28 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.00― 6.93 (m, IH), 6.51 (s, IH), 5.21 (dd, IH), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, IH), 3.59 (tt, 2H), 1.91 (d, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.31 (s_: 3H), 1.12 (t, 3H).

第四步：2-(6-((3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（2d)

methyl 2-(6-((3-(3-ethoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3- dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 2c (150 mg, 0.46 mmol)和 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1E (1 15 mg, 0.55 mmol)溶于二氯甲垸（15 mL) 中。氮气置换反应体系，将三丁基膦（202 mg, 1.00 mmol)和 Ι ,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶（252 mg, 1.00 mmol)加入混合物中，室温下搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 8/1)，得到无色透明油状液体 2d (185 mg,产率 77.9%)。

第五步：2-(6-((3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 2)

将氢氧化钠水溶液 (0.9 mL, 2M)加入 2-(6-((3-(3-乙氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (185 mg,0.36 mmoL)在甲醇 (2 mL)和四氢呋喃 (4 mL)混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，向反应液中加水（20 mL) 淬灭反应，用 1M盐酸水溶液酸化至 pH为 1，用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 1.5/1), 得到白色固体状的化合物 2 (150 mg,产率 83.4%)。

MS m/z(ESI):501.2[M-l]

^ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.40 (dt, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, 2H), 6.55― 6.41 (m, 3H),

5.06 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.91― 3.74 (m, 1H), 3.67― 3.48 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1.97 (dd, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).

实施例 3

2-(6-((3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸 (；化合物 3)

2-(6-((3-(3-(2-methoxyethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydroben zofuran-3 -yl)acetic acid

第一步： 2-(5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3-基)乙腈（3a)

2-(5-bromo-4,6-dimethylbenzofuran-3-yl)

无水无氧氛围， 0°C下，将二乙氧基氰甲基磷酸酯（1.1 g, 6.22 mmol) 缓慢滴加至氢化钠 (149 mg, 6.22 mmol) 的四氢呋喃（20 mL)溶液中，搅拌 10分钟，将 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2E (1.0 g, 4.15 mmol) 的四氢呋喃溶液缓慢滴加到混合物中，升至 35°C继续搅拌反应 3小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液（20 mL)和水（20 mL)，用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水（50 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩，用石油醚洗涤。残余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色固体状化合物 3a (870 mg,产率 82.9%)。

¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.46 (s,

3H).

第二步： 2-(5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3-基)乙醛（3b)

2-(5-bromo-4,6-dimethylbenzofuran-3-yl)acetaldehyde

氮气氛围， 0°C下，将二异丁基氢化铝（434 mg, 3.05 mmol) 缓慢滴加至 2-(5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3-基)乙腈 3a (0.73 g, 2.78 mmol) 的甲苯（30 mL)溶液中，搅拌反应 1.5小时。反应结束，向反应液中加入乙醚（10 mL)和水（0.12 mL)，再加入氢氧化钠溶液（0.12 mL, 15%)，继续搅拌 15分钟。再次加水（3 mL), 继续搅拌 15分钟。混合物用无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸 = 2/1)，得到淡红色粘稠状物 3b (400 mg,产率 52.6%)。

¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1Η), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.50 (s,

6H).

第三步： 2-(5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3-基)乙醇（3c)

2-(5-bromo-4,6-dimethylbenzofuran-3-yl)ethanol

2-(5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3-基)乙醛 2b溶于甲醇（3 mL)和四氢呋喃（10 mL) 的混合溶剂中， 0°C下，将硼氢化钠（124 mg, 3.28 mmol)加入混合物中，搅拌反应 0.5小时。反应结束，向反应液中加水（5 mL) 淬灭反应，浓缩反应液除去部分有机溶剂。加水（10 mL)稀释，用乙酸乙酯（10 mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水（30 mL x l) 洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 9/1), 得到淡黄色固体 3c (251 mg,产率 71.3%)。

第四步： 5-溴 -3-甲氧乙基 -4,6-二甲基苯并呋喃（3d)

5-bromo-3-(2-methoxyethyl)-4,6-dimethylbenzofuran 氮气氛围中，将碘甲垸（198mg, 1.40mmol) 加入 2-(5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3-基)乙醇 3c (251 mg, 0.93 mmol) 的四氢呋喃（10 mL)溶液中，搅拌 20分钟。将氢化钠（34 mg, 1.40 mmol) 加入混合溶液中，升温至 40°C搅拌反应 5小时，加热至回流继续反应 2小时。反应结束，向反应液中加入饱和氯化铵溶液 mL)和水（10 mL 用石油醚（30 mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水（30 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸 = 3/1)，得到淡黄色固体状化合物 3d (260 mg,产率 98%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (t, 2H),

2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).

第五步： 3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基；)苯甲醛（3e)

3-(3-(2-methoxyethyl)-4,6-dimethylb

^ 5-溴 -3-甲氧乙基 -4,6- mg, l.Olmmol)溶于碳酸钠水溶液（2.8 mL, 1M) 中，加入甲苯（5 mL)及乙醇（5 mL)。用氮气置换反应体系，将四 (三苯基膦)钯（53 mg, 0.045 mmol)加入混合物中。保持氮气氛围，升温至 80°C搅拌反应 24小时。反应结束，向反应液中加入饱和氯化铵溶液（20 mL)和水（5 mL)，用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水（30 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 14/1), 得到无色粘稠状物状化合物 3e (170 mg,产率 60%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1Η), 7.94 (d, 1H), 7.74― 7.68 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

第六步：（3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇（3f)

(3-(3-(2-methoxyethyl)-4,6- ethanol

冰浴条件下，将硼氢化钠（42 mg, 1.10 mmol)加入 3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基苯并呋喃 -5- 基)苯甲醛 3e (170 mg, 0.55 mmol)在四氢呋喃（5 mL)和甲醇（2 mL) 的混合溶剂中的溶液中，搅拌反应 0.5小时。向反应液中加水（13 mL)终止淬灭反应，用乙酸乙酯（10 mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水（30 mL x l)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得到无色粘稠状化合物 3f (151 mg,产率 88%)。

第七步：（3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇（3g)

(3-(3-(2-methoxyethyl)-4,6-dimethyl- -dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

将 (3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 3f (151 mg, 0.49 mmol)溶于甲醇（6 mL)和四氢呋喃（3 mL) 混合溶剂中，将钯碳（30 mg,钯含量 w/w=10%)加入到混合物中。氢气置换反应体系，在室温下搅拌反应 1小时，升温至 55°C继续反应 7小时。用乙酸乙酯（15 mL)稀释反应液，硅藻土过滤，滤液中加水（10 mL)。用乙酸乙酯（10 mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水（30 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸 = 1/1)，得到无色油状化合物 3g (91 mg,产率 59%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.08― 6.91 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.47― 3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.89 (s, 6H).

第八步：2-(6-((3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（3h) methyl 2-(6-((3-(3-(2-methoxyethyl)-4,6-dimethyl-2 -dihydrobenzofuran-5-yl) benzyl)oxy)- 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

氮气氛围，在（TC下，（3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 3g (82 mg, 0.26 mmoL), 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1E (66 mg, 0.32 mmoL)溶于干燥的二氯甲垸（10 mL)溶液中，将三丁基膦（115 mg, 0.57 mmoL)、 Ι,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶 (144 mg, 0.57 mmoL)加入混合物中，升至室温搅拌反应 6小时， TLC板跟踪反应结束。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法分析纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到无色油状物 3h (92 mg,产率 70.2%)。

第九步：2-(6-((3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 3)

将氢氧化钠水溶液（1 mL, 1M)加入 2-(6-((3-(3-(2-甲氧乙基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3h (92 mg, 0.18 mmoL) 的四氢呋喃（5 mL)溶液中，室温下搅拌反应 1小时。将反应液浓缩除去部分溶剂，用 1M盐酸溶液调节 pH≤ 3，用乙酸乙酯（10 mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水（10 mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化（二氯甲垸 /甲醇 = 10/1), 得到白色固体状化合物 3 (71 mg,产率 79%)。

ESIMS [M+H]⁺: 489.0.

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1Η), 7.44 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.08 (dt, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.90― 1.78 (m, 1H), 1.63 (m, 1H).

实施例 4

2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (；化合物 4)

2-(6-((3-(4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 5-溴 -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇（4a)

5-bromo-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofur -3-ol

冰浴下，将硼氢化钠（0.24g, 6.22 mmol)分批次加入 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2E (0.50 g, 2.07 mmol)在四氢呋喃（10 mL)和甲醇（2 mL) 混合溶剂中的混合溶液中，升至室温搅拌反应 0.5小时。向反应液中加水（15 mL)稀释，用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水（50 mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到白色固体状化合物 4a (400 mg,产率 79%)。第二步： 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃（4b)

5-bromo-4,6-dimethylbenzofuran

将对甲苯磺酸（568 mg, 3.30 mmol)加入 5-溴 -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇 4a (400 mg, 1.65 mmol) 的甲苯 (20 mL)溶液中，加热回流搅拌反应 15分钟，反应结束。将反应液冷却至室温，加水（15 mL)稀释，用石油醚（10 mL x 3)萃取，饱和食盐水（30 mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚)，得到无色液体状化合物 4b (363 mg,产率 97%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, 1Η), 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s,

3H).

第三步： 3-(4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基)苯甲醛（4c)

3-(4,6-dimethylbenzofuran-5-yl)benzaldehyde

将甲苯 (10 mL)及乙醇 (5 mL)加入 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 4b (363 mg, 1.61 mmol)和 3-甲酰基苯硼酸（266 mg, 1.77 mmol) 的碳酸钠溶液（4.8mL, 1M) 中。用氮气置换反应体系，将四 (三苯基膦)钯（93 mg, 0.08 mmol)加入混合物中。保持氮气氛围，升温至 80°C搅拌反应 24小时。反应结束，将混合物过滤，滤液加水（10 mL)稀释，用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水（50 mL x l)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 8/1), 得到无色油状物 4c (249mg,产率 61.8%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 7.94 (t, 2H), 7.74― 7.69 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

第四步：（3-(4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基；)苯基;)甲醇（4d)

(3-(4,6-dimethylbenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

冰浴条件下，将硼氢化钠（112 mg, 2.96 mmol)加入 3-(4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 4c (247 mg, 0.99 mmol)在四氢呋喃（10 mL)和甲醇（3 mL) 的混合溶剂中，搅拌反应 0.5小时。向反应液中加水（15 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯（10 mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水（30 mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到无色油状物 4d (241 mg, 产率 96%)。

ESIMS [M+H]⁺: 255.1.

第五步：（3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇（4e)

(3-(4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofura -5-yl)phenyl)methanol

(3-(4,6-二甲基苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 4d (241 mg, 0.96 mmol)溶于甲醇（10 mL)和四氢呋喃（5 mL) 混合溶剂中，将钯碳（48 mg, 10%)加入混合物中。用氢气置换反应体系，在 35°C 下搅拌反应 24小时，升温至 55°C继续反应 48小时。用乙酸乙酯（15 mL)稀释反应液，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得到无色油状物 4e (190 mg,产率 78%)。

第六步： 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸甲酯（4f) Methyl 2-(6-((3-(4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofura n-3-yl)acetate

氮气氛围，在 0°C下，（3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 4e (130 mg, 0.51 mmoL), 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 lE (128 mg， 0.61 mmoL)溶于干燥的二氯甲垸（10 mL) 中，将三丁基膦（227 mg, 1.12 mmoL), Ι ,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶（283 mg, 1.12 mmoL)加入混合物中，升至室温反应 2小时。将反应液过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法分析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 7/1)，得到淡黄色油状物 4f (190 mg,产率 84%)。

第七步： 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 4)

将氢氧化钠水溶液（5 mL, 2M)加入 2-(6-((；3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；)苄基；)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 4f (190 mg， 0.43 mmoL) 的四氢呋喃（5 mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。用稀盐酸调节反应液的 pH≤ 2，用乙酸乙酯（10 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水（50 mL x l)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 1.5/1)，得到白色固体状化合物 4 (170 mg,产率 92.4%)。

ESIMS [M-H]": 429.1.

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, IH), 7.44 (t, IH), 7.37 (d, IH), 7.16― 7.01 (m, 3H), 6.53 (s, IH), 6.47 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (t, IH), 4.52 (t, 2H), 3.66 (m, IH), 3.34 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.69 (dd, IH), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).

实施例 5

2-(6-((3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸（化合物 5)

2-(6-((3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofUran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydro benzofuran-3 -yl)acetic acid

将碳酸钾（1.2 g, 8.69 mmol)、甲醇（20 mL)和水（20 mL)加入到 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2E (1.0 g, 4.16 mmol) 的四氢呋喃 (40 mL)溶液中，再将甲醛溶液 (0.85 g, 10.41 mmol, 37.6%)加入混合物中，室温下搅拌反应 0.5小时。将反应液浓缩除去部分溶剂，加水（50 mL)稀释，用乙酸乙酯（60 mL x 3)萃取，合并有机相，并依次用饱和食盐水（100 mL x 2)和水（100 mL x 2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩旋干，得到白色固体状化合物 5a (1.18g,产率 94%)。

MS m/z(ESI):252.9,255.0[M-31]

¾ NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.15 (s, 1H), 5.08 (t, 2H), 3.67 (d, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s,

3H).

Tetra A .,2008,19,2497-2507

第二步： 5-溴 -2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基-苯并呋喃 -3(2H)-酮（5b)

5-bromo-2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethylbenzofuran-3(2H)-one

无水无氧氛围，冰浴下，将氢化钠（0.5 g, 12.45 mmol, 60%)分批次加入 5-溴 -2,2-二 (羟甲基) - 4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 5a (1.59 g, 4.98 mmol) 的干燥四氢呋喃（38 mL)溶液中，搅拌反应 20分钟，再将碘甲垸（1.5 mL, 24.90 mmol)加入混合物中。升至室温继续搅拌反应 3 小时，反应结束。向反应液中加入水（25 mL)和饱和氯化铵溶液（25 mL)，用乙酸乙酯（50 mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水（100 mL x 2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 14/1), 得到白色固体状化合物 5b (734 mg,产率 46%)。

MS m/z(ESI):329.0,330.9[M+l]

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.18 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.17 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s,

3H).

第三步： 5-溴 -2,2-二 (甲氧甲基)—4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇（5c)

5-bromo-2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofumn-3-ol

冰浴下，将硼氢化钠（328 mg, 8.66 mmol) 分小份加入 5-溴 -2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基- 苯并呋喃-3(2¾-酮513 (570 1^, 1.73 1^^1) 的甲醇 (5 mL)和四氢呋喃 (10 mL) 混合溶液中，升至室温反应 0.5小时。向反应体系中加水（10 mL) 淬灭反应，加入饱和氯化铵溶液（15 mL)，用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，合并有机相并用水（50 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将反应液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 10/1), 得到无色透明状液体 5c (572 mg,产率 99%)。

第四步： 5-溴 -2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃（5d)

5-bromo-2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2 -dihydrobenzofuran

无水无氧氛围，冰浴下，将三乙基氢硅垸（16.3 mL, 102.10 mmol)加入 5-溴 -2,2-二 (甲氧甲基)—4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇 5c (573 mg, 1.73 mmol) 的干燥二氯甲垸（20 mL) 中，再缓慢滴加三氟乙酸（1.03 mL, 13.80 mmol), 搅拌反应 2小时。向反应液中加入二氯甲垸 (20 mL)和饱和碳酸氢钠溶液（20 mL)，搅拌 10分钟，加入水（10 mL)，分液。水层用乙酸乙酯（30 mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 30/1)，得到白色固体 5d (480 mg,产率 88%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.61 (s, 1Η), 3.46 (d, 4H), 3.28 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)

第五步： 3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛（5e)

3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzaldehyde 将 3-甲酰基苯硼酸（247.4 mg, 1.65 mmol)和碳酸钠溶液（6.5 mL, 1M)加入 5-溴 -2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 5d (510 mg, 1.62 mmol) 的甲苯（15 mL)溶液中，再加入乙醇（3 mL)。氮气氛围下，将四 (三苯基膦)钯（93.6 mg, 0.08 mmol)加入反应体系中，升温至 80°C，搅拌反应 18小时。反应结束，向反应液中加水（10 mL)稀释，加乙酸乙酯（50 mL) 稀释。用硅藻土过滤，有机层用饱和食盐水（20 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 12/1), 得到无色透明油状液体 5e (410 mg,产率 74%)。

第六步：（3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇（5f)

(3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

冰浴条件下，将硼氢化钠（228 mg, 6.03 mmol)分批加入 3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 5e (410 mg, 1.20 mmol) 的四氢呋喃（8 mL)和甲醇（4 mL) 混合溶剂中。室温搅拌反应 15分钟。向反应液中加水（10 mL) 淬灭反应，除去部分溶剂，加入饱和氯化铵溶液（15 mL)，用乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得到无色透明油状液体 5f (380 mg,产率 92%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.57― 3.42 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).

第七步：2-(6-((3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯（5g)

Methyl2-(6-((3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)2,3-^ ihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1E (110 mg, 0.53 mmol)加入 (3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 5f (150 mg, 0.44 mmol) 的干燥二氯甲垸（15 mL)溶液中，氮气氛围下，将三丁基膦（0.24 mL, 0.97 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（245 mg, 0.97 mmol)加入混合液中。室温下搅拌反应 2小时，向反应液中加入少量正己垸，将混合物过滤，滤液减压浓缩。快速柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)得到得到粗品且直接用于下一步反应。 Med.Chem.lett.,2010,1 ,290-294 第八步：2-(6-((3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 5)

2-(6-((3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3- dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

将氢氧化钠水溶液 Cl. l mL, 2M)加入上步反应粗产物的甲醇（2 mL)和四氢呋喃（4 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。将反应液减压浓缩，加水（20 mL)稀释，用 1M盐酸酸化至 pH为 1，用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（二氯甲垸 /甲醇 = 40/1)，得到白色固体化合物 5 (168 mg, 两步产率 73%)。

MS m/z(ESI):517.2[M-l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.45― 7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.53 ― 6.42 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.81 (dt, 1H), 3.68― 3.51 (m, 4H), 3.44 (s, 6H), 3.00 (s, 2H), 2.89― 2.74 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.91 (d, 6H).

实施例 6

2-(6-(3-(2- (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 6)

2-(6-((3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenz

第一步： 5-烯丙氧基 -2-溴 -1,3-二甲基苯（6a)

-(allyloxy)-2-bromo- 1 ,3-dimethylbenzen

将碳酸钾 (20.6 g, 0.15 mol)和 3-溴丙烯 (8.6 mL, 0.10 mol)加入 4-溴 -3,5-二甲酚 2A (10.0 g, 0.05 mol) 的乙腈（200 mL)溶液中，加热回流搅拌反应 6小时。反应结束，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 50/1), 得到淡黄色油状液体 6a (10.9 g,产率 90%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6.66 (s, 2Η), 6.03 (ddd, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.37 (s,

6H).

第二步： 2-烯丙基 -4-溴 -3,5-二甲基苯酚（6b)

2-allyl-4-bromo-3,5-dimethylphenol

无水无氧氛围，将 5-烯丙氧基 -2-溴 -1,3-二甲基苯 6a (7.5 g, 0.03 mol)加热至 180°C反应 6 小时。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲垸（50 mL)，将溶液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 20/1)，得到灰黄色固体状化合物 6b (1.94 g,产率 25%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.82 (dt, 1H), 5.00― 4.79 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

第三步：（5-溴 -4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 -2-基)甲醇（6c)

(5-bromo-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzo l

将间氯过氧苯甲酸 (538 mg, 3.11 mol)加入 2-烯丙基 -4-溴 -3,5-二甲基苯酚 6b (500 mg, 2.07 mol) 的 1,2-二氯乙垸（20 mL)溶液中，加热至 70°C搅拌反应 4小时。反应结束，将反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液（10 mL)，搅拌 15分钟。向混合液中加入饱和碳酸钠溶液（30 mL), 继续搅拌 30分钟。用乙酸乙酯（40 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠溶液（30 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 10/1-6/1)，得到白色固体状化合物 6c (286 mg,产率 53%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.61 (s, 1H), 4.99 (t, 1H), 4.84― 4.73 (m, 1H), 3.60― 3.48 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

第四步： 5-溴 -2- (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃（6d)

5-bromo-2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2 -dihydrobenzofuran 无水无氧氛围，冰浴下，将氢化钠（40 mg, 1.67 mmol)分批加入 (5-溴 -4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 -2-基)甲醇 6c (286 mg, 1.11 mmol) 的干燥四氢呋喃（20 mL) 溶液中，搅拌 20分钟。将碘甲垸（788 mg, 5.55 mmol)加入混合液中，升至室温搅拌反应 2小时。向反应液中加水（10 mL) 淬灭反应，加饱和氯化铵溶液（15 mL)，用乙酸乙酯（25 mL x 3) 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 10/1)，得到无色透明油状液体 6d (270 mg,产率 89%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.62 (s, 1Η), 4.93 (ddt, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

第五步： 3-(2- (甲基甲氧基 )-4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 -5-基;)苯甲醛（6e)

3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl- -dihydrobenzofuran-5-yl)benzaldehyde

将碳酸钠溶液（4.8 mL, 1M)和乙醇（2.5 mL)加入 5-溴 -2- (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 6d (260 mg, 0.96 mmol)和 3-甲酰基苯硼酸（159 mg, 1.06 mmol) 的甲苯（10 mL)溶液中，用氮气在混合液中鼓泡 30分钟并保持氮气氛围，将四 (三苯基膦)钯（58 mg, 0.05 mmol) 加入混合物中。将反应液加热至 80°C，搅拌反应 18小时，冷却至室温。向混合物中加水（8 mL) 和乙酸乙酯（40 mL)，用硅藻土过滤，滤液分层，有机层用饱和食盐水（30 mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯为 = 14/1), 得到淡黄色油状液体 6e (260 mg,产率 91%)。

第六步：（3-(2- (甲基甲氧基 )-4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇（6f)

(3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofumn-5-yl)phenyl)methanol

冰浴条件下，将硼氢化钠（134 mg, 3.55 mmol)分批加入 3-(2- (甲基甲氧基 )-4,6-二甲基 -2,3 二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 6e (260 mg, 0.71 mmol) 的四氢呋喃（6 mL)和甲醇（3 mL) 混合溶剂中，升至室温搅拌反应 0.5小时。向反应液中加水（5 mL) 淬灭反应，除去部分溶剂，加入饱和氯化铵溶液（15 mL)。用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯为 = 5/1)，得到无色透明油状液体 6f (255 mg,产率 97%)。

第七步： 2-(6-((3-(2- (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯（6g)

methyl 2-(6-((3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) benzyl)oxy)- 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

氮气氛围，将三丁基膦（0.13 mL, 0.52 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（130.9 mg, 0.52 mmol) 加入 (3-(2- (甲基甲氧基 )-4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 6f (70.0 mg, 0.23 mmol)和 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 IE (58.9 mg, 0.28 mmol) 的干燥二氯甲垸（8 mL) 溶液中。将反应液升至室温，搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱层析法分析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到白色固体状化合物 6g (90mg,产率 78%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 (t, IH), 7.37 (d, IH), 7.16― 6.99 (m, 3H), 6.51 (s, IH), 6.47 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.98― 4.89 (m, IH), 4.67 (t, IH), 4.20 (dd, IH), 3.77― 3.66 (m, IH), 3.63 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (dd, IH), 2.84 (dd, IH), 2.77 (dd, IH), 2.59 (dd, IH), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).

第八步： 2-(6-((3-(2- (甲氧甲基) - (4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 6)

2-(6-((3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenz ofuran-3-yl)acetic acid

将氢氧化钠溶液（0.87mL, 2M)加入 2-(6-((3-(2- (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃

-5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 6g (170 mg, 0.35 mmol) 的甲醇（2 mL)和四氢呋喃（4 mL)混合溶剂中。室温下搅拌反应 1.5小时，向反应液中加水（20 mL), 用 1M 盐酸调 pH为 1。用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩旋干。残留物用硅胶柱层析分离纯化（二氯甲垸 /甲醇 = 50/1)，得到白色固体状化合物 6 (155 mg,产率 93%)。

MS m/z(ESI):473.2[M-l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.40 (dd, 2H), 7.16 (d, IH), 7.06 (dd, 2H), 6.59 (s, IH), 6.53― 6.43 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.02― 4.91 (m, IH), 4.76 (t, IH), 4.29 (dd, IH), 3.81 (td, IH), 3.63 (ddd, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (dd, IH), 2.89 (dd, IH), 2.81 (dd, IH), 2.62 (dd, IH), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 实施例 7

(3S) 2-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸（化合物 7)

-(-6-((3-(3-methoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-

第一步： (3S) 2-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯

(3S) methyl 2-(-6-((3-(3-methoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy) -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate(7a)

将（3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 lc (100 mg, 0.32 mmol) 和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(80 mg, 0.38 mmol)溶于二氯甲垸（10 mL) 中。氮气置换反应体系，将三丁基膦（142 mg, 0.70 mmol)和 1,Γ-(偶氮二羰基)二哌啶（178 mg, 0.70 mmol)加入混合物中，室温下搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶快速柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 8/1),得到无色透明油状液体粗品。第二步： (3S) 2-(6-((3-(3-甲氧基 -2,2,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 7)

(3S) 2-(-6-((3-(3-methoxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran -5-yl)benzyl)oxy)- 2,3- dihydrobenzofuran-3 -yl)acetic acid

将氢氧化钠溶液 (0.8mL, 2M)加入上步反应的粗品的甲醇 (2 mL)和四氢呋喃（ 4 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 2小时。反应结束，加水（20 mL)稀释反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 70/1)，得到白色固体状的化合物 7 (130 mg, 两步产率 83.3%)。

MS m/z(ESI):487.2[M-l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.47― 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (dd, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.51 - 6.40 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.96 (dt, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

实施例 8

(S) 2-(6-(3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯乙基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基；)乙酸 (；化合物 8)

(S)-2-(6-(3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofUran-5-yl)phenethyl)-2,3-dihyd robenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步：（S) 2-(6-(3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯乙基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 8a

(S)-methyl 2-(6-(3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenet hyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 (3-(2,2-二（甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 5f (120 mg, 0.35 mmol) 和（S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(87 mg, 0.42 mmol)溶于二氯甲垸（10 mL) 中。氮气置换反应体系，将三丁基膦（156 mg, 0.77 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶

(192 mg, 0.77 mmol)加入混合物中，室温下搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶快速柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到无色透明油状液体粗品，直接用于下一步。

第二步：（S) 2-(6-(3-(2,2-二 (甲氧甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯乙基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸 (；化合物 8)

将氢氧化钠溶液 (0.9 mL, 2M)加入上步粗品的甲醇 (2 mL)和四氢呋喃（ 4 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，加水（20 mL) 淬灭反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 60/1), 得到白色泡状固体的化合物 8 (140 mg, 两步产率 77.6%)。

MS m/z(ESI):5172[M-l]

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 6.54― 6.42 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.76― 3.59 (m, 1H), 3.54― 3.43 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.49― 2.41 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).

实施例 9

2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸 (；化合物 9)

2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)a cetic acid

第一步： 5-(3-羟基甲基苯基 )-4,6-二甲基-苯并呋喃 -3(2H)-酮 (9a)

5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-4,6-dimethylbenzofuran-3(2H)-one

将 3-羟甲基苯硼酸（2.8 g, 18.3 mmol)和碳酸钠溶液（83.0 mL, 1M)加入 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2E (4.0 g, 16.6 mmol) 的甲苯 (100 mL)溶液中，再加入乙醇 (40 mL)。氮气氛围下，将四 (三苯基膦)钯（1.0 g, 0.8 mmol)加入反应体系中，升温至 80。C，搅拌反应 24 小时。反应结束，向反应液中加水（30 mL)稀释反应，加乙酸乙酯（200 mL)稀释。用硅藻土过滤，有机层用饱和食盐水（50 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1-4/1), 得到淡黄色油状液体 9a (3.3 g,产率 74%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.44 (t, 1Η), 7.38 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H)_: 4.75 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)

第二步：2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸甲酯 (9b)

Methyl 2-(6-((3 -(4,6-dimethyl-3 -oxo-2,3 -dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2 ,3 - dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

氮气氛围，将三丁基膦（0.41 mL, 1.64 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（413.8 mg, 1.64 mmol) 加入 5-(3-羟基甲基苯基 )-4,6-二甲基-苯并呋喃 -3(2H)-酮 9a (200 mg, 0.75 mmol)和 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1E (186.1 mg, 0.89 mmol) 的干燥二氯甲垸（15 mL)溶液中。将反应液在室温搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。残留物用硅胶快速柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到淡黄色透明油状液体粗品 9b。

第三步：2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸（化合物 9)

2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)a

将氢氧化钠溶液 (1.9 mL, 2M)加入 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；)苄基；) 氧基; 1-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸甲酯 9b的甲醇 (2 mL)和四氢呋喃（ 4 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，加水（20 mL)稀释反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 60/1)，得到淡黄色固体状的化合物 9(140 mg, 两步产率 36.4%)。

MS m/z(ESI):443.1 [M-l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.49― 7.39 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (ddd, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

实施例 10

(S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -3-氢 -2,1'-环丙基苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 10)

(S)-2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3-oxo-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropan]-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-diliyd robenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 5-(3-( ((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯基) -4,6-二甲基 -2-氢苯并呋喃 -3-酮 (10a)

-(3-(((tert-bu1yldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-4,6-dimethylbenzofuran-3(2H)-one

单口瓶中加入 5-(3-羟基甲基苯基 )-4,6-二甲基-苯并呋喃 -3(2H)-酮 9a(3.3 g, 12.3 mmol)、叔丁基二甲基氯硅垸（3.71 g, 24.6 mmol)、咪唑 (2.51 g, 36.9 mmol)和二氯甲垸 (40 mL), 在室温下搅拌 40分钟。反应结束后，加入 70 mL水淬灭反应。加入 250 mL乙酸乙酯后分层，取有机层。有机层用水洗 (100 mLx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析 (石油醚 /二氯甲垸 = 2/1),得到淡黄色油状液体 10a(4.68 g, 产率 99%)。第二步： 5-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基）甲基)苯基 )-4,6-二甲基 -3H-螺- [苯并呋喃 -2,1'-环丙基] -3-酮 (10b)

-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-4,6-dimethyl-3H-spiro[benzofuran-2,r-cycloprop

无水无氧氛围， -30'C下，将 5-(3-W叔丁基二甲基硅基；)氧基；)甲基；)苯基; 1-4,6-二甲基 -2-氢苯并呋喃 -3-酮 10a(2.5g,6.54 mmol)加入到 lOOmL干燥的四氢呋喃中。加入 60%氢化钠 (1.31 g,32.68 mmol), 搅拌 20分钟。缓慢滴加 1,2-二溴乙垸 (3.68 g, 19.6 mmol),加完后升温至 50°C下反应 16小时。反应结束后，冷却至 0°C，缓慢加入 25 mL水淬灭反应，再加入 75 mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3;»。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析 (石油醚 /二氯甲垸 = 1/1)得到褐色油状液体 10b(1.08 g, 产率 40%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (dd, 2H), 1.44 (dd, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

第三步： 5-(3-羟基甲基苯基 )-4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙基 ]-3-酮 (10c)

5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-4,6-dimethyl-3H-spiro[benzoftiran-2,r-cyclopropan|-3-one

单口瓶中加入 5-(3-W叔丁基二甲基硅基)氧基）甲基)苯基; 1-4,6-二甲基 -3H-螺- [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]-3-酮 10b (449 mg, 1.1 mmol), 四氢呋喃溶剂 10 mL和四丁基氟化铵 (863 mg, 3.3 mmol),室温下搅拌 30分钟。加入水 10 mL搅拌 10分钟淬灭反应，用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3), 合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 3/1)得到白色泡状固体 10c(270 mg, 产率 84%)。

第四步：（S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -3H-螺- [苯并呋喃 -2,1'-环丙基 ]-5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 (1 Od)

(S)-methyl 2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3-oxo-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropan]-5-yl) benzyl )oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

氮气氛围，将三丁基膦（0.3 mL, 1.20 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（302 mg, 1.20 mmoL)加入 5-(3-羟基甲基苯基 )-4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]-3-酮 10c (160 mg, 0.54 mmol) 和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(136 mg, 0.65 mmoL) 的干燥二氯甲垸（15 mL)溶液中。将反应液在室温搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。残留物用硅胶快速柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到淡黄色透明油状液体粗品 10d。

第五步：（S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙基 ]-5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 10)

(S)-2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3-oxo-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropan]-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihy- drobenzofuran-3 -yl)acetic acid

将氢氧化钠溶液 (1.4 mL, 2M)加入 (S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3-氧代 -3H-螺- [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基] -5-基;)苄基;)氧基; 1-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 10d的甲醇 (3 mL)和四氢呋喃（ 6 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 2小时。反应结束，加水（20 mL)稀释反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 70/1)，得到白色泡状固体化合物 10(215 mg, 两步产率 84%)。

MS m/z(ESI):469.1 [M-l]

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1Η), 7.55― 7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 3H),

6.47 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.23― 4.11 (m, 1H), 3.74― 3.61 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.50

― 2.41 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (dd, 2H), 1.41 (q, 2H).

实施例 11

(S) 2-(6-((3-(2,2-二 (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 11)

(S)-2-(6-((3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)- 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 5-(3- (羟基甲基)苯基) -2,2-二 (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 (11a)

-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethylbenzofuran-3(2H)-one

将 3-羟甲基苯硼酸（150 mg, 0.97 mmol)和碳酸钠溶液（8.1 mL, 1M)加入 4,6-二甲基 -2,2- 二 (甲氧甲基) -5-溴-苯并呋喃 -3(2H)-酮 5b (265 mg, 0.81mmol) 的甲苯（10 mL)溶液中，再加入乙醇（4 mL 氮气氛围下，将四 (三苯基膦)钯（46 mg, 0.04 mmol)加入反应体系中，升温至 80 °C ,搅拌反应 42小时。反应结束，向反应液中加水（10 mL)稀释反应，加乙酸乙酯（50 mL) 稀释。用硅藻土过滤，有机层用饱和食盐水（10 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1-5/1)，得到淡黄色油状液体 11a (240 mg,产率 83%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.21 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 2H).

第二步：（S) 2-(6-((3-(2,2-二 (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（l i b)

(S)-methyl 2-(6-((3-(2,2-bis(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-5- yl)benzyl)oxy)-2,3-dihy

氮气氛围，将三丁基膦（0.34 mL, 1.36 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（343 mg, 1.36 mmol)加入 5-(3- (羟基甲基)苯基) -2,2-二（甲氧基甲基 )-4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 11a (220 mg, 0.62 mmol)和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D (154 mg, 0.74 mmol) 的干燥二氯甲垸（15 mL)溶液中。将反应液在室温搅拌反应 1小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。残留物用硅胶快速柱层析（二氯甲垸 /乙酸乙酯 = 60/1)，得到无色透明油状液体粗品 l lb。

第三步：（S) 2-(6-((3-(2,2-二（甲氧基甲基) -4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 11)

将氢氧化钠溶液 (1.5 mL, 2M)加入 (S) 2-(6-((3-(2,2-二 (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -3-氧代 -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基；)苄基；)氧基; 1-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 l ib在甲醇 (4 mL)和四氢呋喃 ( 8 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，加水（20 mL) 淬灭反应，用 1M 的盐酸水溶液酸化至 pH为 1，乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 80/1)，得到白色泡状固体化合物 11(160 mg, 两步产率 49%)。

MS m/z(ESI):533.2[M+l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.48― 7.37 (m, 2H), 7.14 (s, IH), 7.08― 7.03 (m, 2H), 6.91 (s, IH), 6.47 (ddd, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, IH), 4.29 (dd, IH), 3.81 (dd, 3H), 3.70 (dd, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.81 (dd, IH), 2.62 (dd, IH), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

实施例 12

(S) 2-(6-((3-(2- (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 12)

(3S) 2-(-6-((3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy) -2, 3-dihydrobenzofuran-3- l acetic acid

第一步：（S) 2-(6-((3-(2- (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (12a)

(3S) methyl 2-(-6-((3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) benzyl) oxy)- 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate 氮气氛围，将三丁基膦（0.33 mL, 1.33 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（336 mg, 1.33 mmol)加入 (3-(2- (甲基甲氧基 )-4,6-二甲基 -2,3二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 6f (180 mg, 0.60 mmol)和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D (150 mg, 0.72 mmol) 的干燥二氯甲垸（15 mL) 溶液中。将反应液在室温搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。残留物用硅胶快速柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 6/1)，得到淡黄色透明油状液体粗品 12a。

第二步：（S) 2-(6-((3-(2- (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 12)

(3S) 2-(-6-((3-(2-(methoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3

-dihydrobenzofuran-3 -yl)acetic acid

将氢氧化钠溶液 (1.5 mL, 2M)加入 (S) 2-(6-((3-(2- (甲氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；)苄基)氧基; 1-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸甲酯 12a的甲醇 (3 mL)和四氢呋喃（ 6 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，加水（20 mL)淬灭反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 60/1)，得到白色泡状固体化合物 1 1(215 mg, 两步产率 75.4%)。

MS m/z(ESI):473.1 [M-l]

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.1 1 (t, 2H), 7.04 (t, 1H)_:

6.51 (s, 1H), 6.47 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.00― 4.87 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.28― 4.12 (m, 1H), 3.76― 3.60 (m, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.83 (d, 6H).

实施例 13

(3S) 2-(6-((3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 13)

(3S) 2-(-6-((3-(2,4,64rimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofura n -3-yl)acetic acid

第一步： 2,4,5,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 (13a)

2,4,5,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofura

将三氟甲磺酸 C32mg， 0.2 mmol)溶解到 5 mL二氯甲垸中，然后缓慢滴加到溶解有 2-烯丙基 -4-溴 -3,5-二甲基苯酚 6b (480 mg,2.0 mmol)的 15 mL二氯甲垸溶液中，加完后升温至 60°C下反应 3小时。反应结束后降至室温，加入 15 mL饱和碳酸氢钠水溶液和 5 mL水，用二氯甲垸萃取 (20 mLx2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物硅胶柱层析 (石油醚 /二氯甲垸 = 4/1) 得到淡黄色透明油状液体 13a(360 mg,产率 75%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.60 (s, 1Η), 5.02― 4.80 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).

第二步： 3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 (13b)

3-(2,4,6-trimethyl-2,3-dihydrobenzofur -5-yl)benzaldehyde

将甲苯（20 mL)及乙醇（5 mL)加入 2,4,5,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 13a (350 mg, 1.45 mmol)和 3-甲酰基苯硼酸（253 mg, 1.60 mmol) 的碳酸钠溶液（14.5mL, 1M) 中。用氮气置换反应体系，将四 (三苯基膦；)钯（173 mg, 0.10 mmol)加入混合物中。保持氮气氛围，升温至 80°C 搅拌反应 15小时。反应结束，将混合物过滤，滤液加水（10 mL)稀释，加入 50 mL乙酸乙酯，用饱和食盐水（20 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶快速柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 20/1)，得到黄色油状物粗品 13b。

第三步：（3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基甲醇 (13c)

(3-(2,4,6-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

冰浴条件下，将硼氢化钠（275 mg, 7.25 mmol)加入 3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5- 基)苯甲醛 13b粗品在四氢呋喃（12 mL)和甲醇（3 mL) 的混合溶剂中，升温至室温搅拌反应 0.5小时。向反应液中加水（10 mL) 淬灭反应，加入饱和氯化铵水溶液 20 mL和乙酸乙酯 35 mL。分层后，水相用乙酸乙酯萃取（30 mL x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 10/1)得到淡黄色油状物 13c (315 mg, 两步产率 81%)。

MS m/z(ESI):269.1 [M+l]

第四步：（3S) 2-(6-((3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸甲酯 (化合物 13d)

(3S) methyl 2-(6-((3-(2,4,6-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)- 2,3-dihydrobe nzo- furan-3-yl)acetate

氮气氛围，将三丁基膦（0.3 mL, 1.23 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（317 mg, 1.23 mmol)加入 (3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基甲醇 (13c)(150 mg, 0.56 mmol) 和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(129 mg, 0.62 mmol) 的干燥二氯甲垸（12 mL)溶液中。将反应液在室温搅拌反应 1.5小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。所得产物直接进行下一步反应。

第五步：（3S) 2-(6-((3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸 (化合物 13)

将氢氧化钠溶液 (1.4 mL, 2M)加入 (3S) 2-(6-((3-(2,4,6-三甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基）氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 13d(235 mg,0.51mmol)在甲醇 (3 mL)和四氢呋喃（ 6 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，加水（25 mL) 淬灭反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸 /甲醇 = 60/1)，得到白色泡状固体化合物 13(190 mg,产率 84%)。

MS m/z(ESI):443.1 [M-l]

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.04 (t, 1H)_: 6.47 (dd, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.91 (dd, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.74― 3.60 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.68― 2.63 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.83 (d, 6H), 1.39 (d, 3H).

实施例 14

(3S) 2-(6-((3-(2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 14)

(S)-2-(6-((3-(2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihyd robe

第一步： 5-溴 -2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基二氢苯并呋喃 -3(2H)-酮 (14a)

5-bromo-2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethylbenzofuran-3(2H)-one

无水无氧氛围，冰浴下，将氢化钠（700 mg, 17.5 mmol,氢化钠含量 w/w=60%)分批次加入 5-溴 -2,2-二 (羟甲基)- 4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 5a (2.11 g, 7.0 mmol) 的干燥 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（50 mL) 中，搅拌反应 20分钟，再将碘乙垸（2.8 mL, 25.0 mmol)加入混合物中。 0°C 搅拌反应 0.5小时，反应结束。向反应液中加入水（50 mL)和饱和氯化铵溶液（25 mL)，用乙酸乙酯（80 mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水（100 mL x 2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 16/1), 得到油状液体 14a (450 mg,产率 18%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.17 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.38 (q, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) 0.96 (t, 6H).

第二步： 5-溴 -2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-醇 (14b)

5-bromo-2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol

冰浴下，将硼氢化钠（238 mg, 6.30 mmol)分批加入 5-溴 -2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基二氢苯并呋喃 -3(2H)-酮 14a (450 mg, 1.26 mmol) 的甲醇（3 mL)和四氢呋喃（6 mL) 混合溶液中，升至室温反应 1.5小时。向反应体系中加水（5 mL) 淬灭反应，加入饱和氯化铵溶液（15 mL), 用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将反应液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 15/1)，得到无色透明状液体 14b (315 mg,产率 70%)。

第三步： 5-溴 -2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 (14c)

5-bromo-2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran

无水无氧氛围，冰浴下，将氢硅垸（7.7 mL, 48.2 mmol)加入 4,6-二甲基 -2,2-二乙氧基甲基 -3-羟基 -5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 14b (315 mg, 0.88 mmol) 的干燥二氯甲垸（10 mL) 中，再缓慢滴加三氟乙酸（0.52 mL, 7.0 mmol), 搅拌反应 2.5小时。向反应液中加入二氯甲垸（10 mL)和饱和碳酸氢钠溶液（10 mL)，搅拌 10分钟，加入水（10 mL)，分液。水层用二氯甲垸（20 mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 40/1)，得到无色透明液体状的 14c (210 mg,产率 70%)。

第四步： 3-(2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 (14d)

3-(2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimeth -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzaldehyde

将 3-甲酰基苯硼酸（106 mg, 0.67 mmol)和碳酸钠溶液（6.1 mL, 1M)加入 5-溴 -2,2-二 (乙氧基甲基) -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 14c (210 mg, 061 mmol) 的甲苯（15 mL)溶液中，再加入乙醇（3 mL)。氮气氛围下，将四 (三苯基膦；)钯（70 mg, 0.1 mmol)加入反应体系中，升温至 80°C，搅拌反应 18小时。反应结束，向反应液中加水（10 mL) 淬灭反应，加乙酸乙酯（50 mL)稀释。用硅藻土过滤，有机层用饱和食盐水（20 mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 20/1)，得到淡黄色油状液体 14d (150 mg,产率 68%)。

第五步： 3-(2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 (14e)

(3-(2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)phenyl)methanol

冰浴条件下，将硼氢化钠（78 mg, 2.05 mmol)分批加入 3-(2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醛 14d (150 mg, 0.4 mmol) 的四氢呋喃（4 mL)和甲醇（2 mL) 混合溶剂中。室温搅拌反应 30分钟。向反应液中加水（5 mL)稀释反应，除去部分溶剂，加入饱和氯化铵溶液（15 mL)，用乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得到无色透明油状液体 14e (140 mg,产率 93%)。

MS m/z(ESI):371.3[M+l]

第六步：（S) 2-(6-((3-(2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 (14f)

(S)-methyl 2-(6-((3-(2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl) oxy)- 2,3-dihydrobenzofuran- -yl)acetate

氮气氛围，将三丁基膦（0.21 mL, 0.83 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（214 mg, 0.83 mmol)加入 3-(2,2-二 (乙氧基甲基 )-4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯甲醇 14e (140 mg, 0.38 mmol) 和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(94 mg, 0.45 mmoL) 的干燥二氯甲垸（12 mL)溶液中。将反应液在室温搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。所得产物直接进行下一步反应。

第七步：（3S) 2-(6-((3-(2,2-二乙氧基甲基 -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 14)

(S)-2-(6-((3-(2,2-bis(ethoxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihyd robenzofuran-3-yl)acetic acid

将氢氧化钠溶液 (0.8 mL, 2M)加入 (S) 2-(6-((3-(2,2-二乙氧基甲基 -4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 14f (180 mg, 0.32mmol)在甲醇 (3 mL) 和四氢呋喃（6 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.5小时。反应结束，加水（20 mL) 淬灭反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 1，乙酸乙酯（25 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 1/1), 得到白色泡状固体化合物 14 (138 mg, 产率 79%)。

MS m/z(ESI):545.3[M-l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.44― 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.51― 6.43 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.66― 3.48 (m, 6H), 2.99 (s, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (t, 6H). 实施例 15

(S)2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 15)

(S)-2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3H-spiro[benzofuran-2, -cyclopropan]-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenz o

第一步：叔丁基 (3-(4,6-二甲基 -3Η-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙基 ]-5-基)苯基)氧基)二甲基硅醚（15a) tert-bu1yl((3-(4,6-dimethyl-3H-spiro -5-yl)benzyl)oxy)dimethylsilane

无水无氧氛围，冰水浴下，将三氯化铝 (420 mg,3.15 mmol)加入到 20 mL干燥四氢呋喃中，往其中加入四氢铝锂 (114 mg, 3.0 mmol),搅拌 15分钟。将 4,6-二甲基 -5-(3-(((；叔丁基二甲基硅基) 氧基)甲基)苯基） -2-氢 -2,1'-环丙基苯并呋喃 -3-酮 10b (625 mg, 1.53 mmol)配制成干燥的四氢呋喃（10 mL)溶液，滴加到反应液中，然后升温至室温下反应 1小时。反应结束后，冰水浴冷却，缓慢滴加 0.5 N氢氧化钠水溶液 15 mL，搅拌 10分钟，加入水 15 mL。用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相，用饱和食盐水洗 (30 mLx3;»。有机相有无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物硅胶柱层析 (石油醚 /二氯甲垸 = 7/1)得到无色透明油状液体 15a(450 mg,产率 76%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (s, 1H) 4.75 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.08 (q, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.77 (q, 2H), 0.06 (s, 6H).

第二步：（3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]-5-基)苯甲醇（15b)

(3-(4,6-dimethyl-3H-spiro[benzofuran- -cyclopropan]-5-yl)phenyl)methanol

单口瓶中加入叔丁基 (3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙基 ]-5-基;)苯基)氧基)二甲基硅醚 15a (500 mg,1.3mmol)、四氢呋喃溶剂 12 mL和四丁基氟化铵 (994 mg, 3.8 mmol), 室温下搅拌 30分钟。加入水 20 mL搅拌 10分钟淬灭反应，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx4), 合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 = 4/1)得到淡黄色油状液体 15b(353 mg，产率 99%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.08 (t, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H). 第三步：（S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]-5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯（15c)

(S)-methyl 2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropan]-5-yl)benzyl)oxy)- 2,3- dihydrobenzofuran-3 -yl)acetate

氮气氛围，将三丁基膦（0.34 mL, 1.34 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶（338 mg, 1.34 mmol)加入 (3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]-5-基)苯甲醇 15b (170 mg, 0.61 mmol)和 (S) 2-(6- 羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(139 mg, 0.67 mmoL) 的干燥二氯甲垸（12 mL)溶液中。将反应液在室温搅拌反应 2小时。向反应液中加入少量正己垸，过滤除去混合物中不溶物，减压浓缩滤液。残留物用硅胶快速柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 9/1) , 得无色透明油状液体 15c(230 mg, 80%)。第四步：（S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙基 ]-5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 15)

(S)-2-(6-((3-(4,6-dimethyl-3H-spiro[benzofuran-2, -cyclopropan]-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenz ofuran-3-yl)acetic acid

将氢氧化钠溶液 (1.2 mL, 2M)加入 (S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙基 ]-5- 基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 15c (230 mg,0.49 mmol)在甲醇 (3 mL)和四氢呋喃（6 mL) 混合溶剂中，室温下搅拌反应 1.0小时。反应结束，加水（20 mL)稀释反应，用 1M的盐酸水溶液酸化至 PH为 3，乙酸乙酯（20 mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 2/1)，得到白色泡状固体化合物 15(200 mg, 产率 90%)。

MS m/z(ESI):455.2[M-l]

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.30 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.50― 6.44 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.71― 3.63 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.08 (t, 2H), 0.77 (t, 2H).

实施例 16

(S) 2-(6-((3-(3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 16)

(S)-2-(6-((3-(3,3,4,64etramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3- yl)acetic acid

16e 化合物 16 2-溴- 1 ,3-二甲基 -5-((2-甲基烯丙基)氧基苯 ( 16b)

2-bromo- 1 ,3-dimethyl-5-((2-methylallyl)oxy)benzene

室温下，将 4-溴 -3,5-二甲基苯酚 16a(8.04 g, 40 mmol), 2-甲基 -3-氯 -丙烯 (3.62 g, 40 mmol) 和无水碳酸钾 (1 1.06 g, 80 mmol)加入到乙腈 (80 mL)中，升温至 95°C回流反应 15 小时， TLC 显示反应完全。向反应体系中加入乙酸乙酯 (200 mL)、水 (200 mL)，搅拌 10分钟，分液，有机相用无水硫酸钠 (10 g)干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 30/1)得到棕色液体 16b (8.0 g，产率 80%)。

第二步： 5-溴 -3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 (16c)

5-bromo-3,3,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran

室温下，将 2-溴 -1 ,3-二甲基 -5-((2-甲基烯丙基)氧基苯 16b (18.0 g, 31 mmol)加入到二氯甲垸 (lOO mL)中，降温至 0°C，加入无水三氯化铝 (208 mg, 1.57 mmol), 升至室温反应， 30分钟后反应完全。向反应体系中加入水 (10 mL), 搅拌 5分钟，分液，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 30/1)，得棕色液体 16c (3.2 g，收率 40%)。

第三步：（3-(3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)甲醇 (16d)

(3-(3,3,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzo methanol

室温下，将 5-溴 -3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 16c (2.55 g, 10 mmol)、 3-羟甲基苯硼酸 (1.52 g, 10 mmol), 四三苯基膦钯 (578 mg, 0.5 mmol)和无水碳酸钠 (3.18 g, 30 mmol)加入到甲苯 (50 mL)中，升温至 100°C反应， 22 小时后反应完全。向反应体系中加入乙酸乙酯 (100 mL)和水 (lOO mL), 分液，有机相用水洗 (50 mL x 3)，无水硫酸钠 (10 g)干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 5/1)，得白色固体 16d (565 mg，产率 20%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。

第四步： (S) 2-(6-((3-(3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸甲酯（16e)

(S)-methyl 2-(6-((3-(3,3,4,6-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydro benzofuran-3-yl)acetate

室温下，将 (3-(3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)甲醇 16d (565 mg, 2 mmol)、 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3C(416 mg, 2 mmol)和偶氮二甲酰二哌啶 (1.05 g, 4 mmol)加入到二氯甲垸 (30 mL)中，滴入三丁基膦 (809 mg, 4 mmol)。滴完后， 2 小时反应完全。将反应体系浓缩至干，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 1/1)。得白色固体 16e (472 mg, 产率 50%)。

第五步： (S) 2-(6-((3-(3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸（化合物 16)

室温下，将 (S) 2-(6-((3-(3,3,4,6-四甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 16e (472 mg, 1 mmol)混悬于甲醇 (10 mL)中，加入氢氧化钠 (800 mg, 20 mmol) 的水 (l mL)溶液，室温反应 15小时。将反应液浓缩至 2mL，加入水 (10 mL)，用盐酸调 PH<4，用乙酸乙酯萃取 (10 mLx 3)，合并有机相，用水洗 (10 mL)，无水硫酸钠 (1 g)干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 1/2)。得白色固体化合物 16 (220 mg,产率 48%， HPLC纯度 97.96%)。

MS m/z(ESI):459.3[M+l]

¾ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.37 (m, 2H), 7.18 (s, IH), 7.06(m, 2H), 6.50(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.76 (t, IH), 4.28 (dd, IH), 3.80 (m, IH), 2.94 (s, 2H), 2.83 (dd, IH), 2.63 (dd, IH), 1.96 (s, 3H)_: 1.86 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。

实施例 17

(S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 17)

(S)-2-(6-((3-(4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acet ic acid

一步：（S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙甲酯（17a)

(S)-methyl 2-(6-((3-(4,6-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzo furan-3-yl)acetate

氮气氛围，在 O'C下，将 (3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；)苯基)甲醇 4e(180 mg， 0.71 mmol)和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D(162 mg, 0.78 mmol)溶于干燥的二氯甲垸（10 mL)中，将三丁基膦（315 mg, 1.56 mmol), Ι,Γ- (偶氮二羰基)二哌啶（393 mg, 1.56 mmol)加入混合物中，升至室温反应 2小时。将反应液过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法分析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 7/1)，得到淡黄色油状物 17a (231 mg,产率 73%)

第二步：（S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苄基)氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 17)

将氢氧化钠水溶液（5 mL, 2M)加入 (S) 2-(6-((3-(4,6-二甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；)苄基；) 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 17a (231 mg, 0.52 mmol) 的四氢呋喃（5 mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。用稀盐酸调节反应液的 pH≤2，用乙酸乙酯（10 mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水（50 mL x l)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 1.5/1)，得到白色固体化合物 17 (175 mg,产率 78%)。

MS m/z(ESI):[M-l]": 429.3. ^ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 12.22 (s, IH), 7.35 (t, IH), 7.29 (d, IH), 7.06― 6.98 (m, 2H), 6.95 (d, IH), 6.44 (s, IH), 6.41― 6.34 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.59 (t, IH), 4.44 (t, 2H), 4.10 (dd, IH), 3.59 (td, IH), 3.00 (t, 2H), 2.60 (dd, IH), 2.37 (d, IH), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).

实施例 18

2-[(3S)-6-[[3-(7-氟 -4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基;)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 18)

2-[(3 S)-6-[[3-(7-fluoro-4,6-dimethyl-3-oxo-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclopropane]-5-yl)phenyl]methox y] - -dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

第一步： 4-溴 -2-氟 -3,5-二甲基苯酚（18b)

4-bromo-2-fluoro-3,5-dimethylphenol

将 4-溴 -3,5-二甲基苯酚 2A (5.0 g,24.8 mmol) 和三氟甲磺酸 N-吡啶鑰 (15.3 g, 62.0 mmol)加入到 1 ,2-二氯乙垸（50 mL) 中，氮气氛围下回流反应 24小时。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠水溶液（50 mL)，搅拌 5分钟。用二氯甲垸萃取水层（50 mi x 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =l/l)，得到黄色固体状的 4-溴 -2-氟 -3,5-二甲基苯酚 18b (2.1 g, 产率 38.7%)。第二步： 4-溴 -2-氟 -3,5-二甲基苯酚乙酸酯（18c)

4-bromo-2-fluoro-3,5-dimethylphenyl ac

向反应瓶中依次加入 4-溴 -2-氟 -3,5-二甲基苯酚 (2.0 g, 9.1 mmol)、乙酸酐 (1.4 g, 1.37 mmol)、三乙胺 (1.39 g,1.37 mmol)和二氯甲垸（30 mL) 中，室温搅拌 2小时。反应结束后加入水（50 mL)，用二氯甲垸萃取水层（30 mL x 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =10/l)得到淡黄色油状的 4-溴 -2-氟 -3,5-二甲基苯酚乙酸酯 18c (2.4 g，产率 100%)。

第三步： 1-(3-溴 -5-氟 -⁶-羟基 -²,⁴-二甲基苯基)乙酮（18d)

l-(3-bromo-5-fluoro-6-hydroxy-2,4-dimethylphenyl)ethanone

向反应瓶中依次加入 4-溴 -2-氟 -3,5-二甲基苯酚乙酸酯（2.35 g, 9.0 mmol), 三氯化铝 (3.6 g, 27.0 mmol)和 1,2二氯乙垸（25 mL)，回流反应 2小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水（200 mL) 中，用 6N盐酸酸化 pH为 3，用二氯甲垸萃取水层（200 mL >< 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =1/1)得到黄色固体状的 1-(3-溴 -5-氟 -6-羟基 -2,4-二甲基苯基)乙酮 18d (0.91 g,产率 38%)

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (t, 1Η), 2.45 (s, 3H), 2.29 (d, 3H), 2.14 (s, 3H).

第四步： 2-溴 -l-(3-溴 -5-氟 -6-羟基 -2,4-二甲基苯基)乙酮（18e)

2-bromo-l-(3-bromo-5-fluoro-6-hydroxy-2, -dimethylphenyl)ethanone

向反应瓶中依次加入 1-(3-溴 -5-氟 -6-羟基 -2,4-二甲基苯基)乙酮 18d (900 mg, 3.45 mmol), 溴化铜 (1.15 g,5.17 mmol), 氯仿 (15 mL)和乙酸乙酯 (10 mL), 回流反应 18小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，用水洗涤（15 mL 1), 收集滤液，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。残留物硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =l/l)得到棕红色固体状的 2-溴 -1-(3- 溴 -5-氟 -6-羟基 -2,4-二甲基苯基)乙酮 18e粗品（1.17 g)，直接投入下步反应。第五步： 5-溴 -7-氟 -4,6-二甲基-苯并呋喃 -3-酮（18f)

5-bromo-7-fluoro-4,6-dimethyl-benzofuran-3-one

向反应瓶中依次加入 2-溴 -1-(3-溴 -5-氟 -6-羟基 -2,4-二甲基苯基)乙酮 18e粗品（1.17 g, 3.45 mmol),醋酸钠（848 mg, 10.34 mmol)和甲醇（15 mL)，室温搅拌 3天。反应结束后，加入水（15 mL), 用乙酸乙酯萃取（15 mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =2/l)得到黄色固体状的 5-溴 -7-氟 -4,6- 二甲基-苯并呋喃 -3-酮 18f (530 mg, 第四步和第五步总产率 59%)。

第六步： 5-溴 -7-氟 -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮（18g)

5-bromo-7-fluoro-4,6-dimethyl-spiro[b ropane]-3-one

无水无氧氮气保护下，向反应瓶中依次加入 5-溴 -7-氟 -4,6-二甲基-苯并呋喃 -3-酮 18f (530 mg, 2.0 mmol)和无水四氢呋喃 (15 mL), -30°C，加入氢化钠 (410 mg, 10.2 mmol), 搅拌 20 分钟。升至室温搅拌 20分钟，再升温至 35°C，缓慢滴加 1,2,-二溴乙垸（0.53 ml， 6.1 mmol), 加完后，搅拌 10分钟。升温至 45°C下反应 30小时。反应结束，冷却至 0°C，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（15 mL)，用乙酸乙酯萃取水层（15 mi x 4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =2/1)得到粉红色固体状的 5-溴 -7-氟 -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮 18g (260 mg, 产率 45%)。第七步： 7-氟 -5-[3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮（18h)

-fluoro-5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]- -dimethyl-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-3-one

将 5-溴 -7-氟 -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 18g (250 mg,0.88 mmol), 3-羟甲基苯硼酸（160 mg,1.05 mmol)加入到 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（5 mL) 中，加入 2M碳酸钾水溶液 (1.75 mL),氮气置换反应，加入 [Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（32 mg, 0.04 mmol), 90°C 反应 1小时。反应结束，冷却至室温，加入乙酸乙酯（30 mL)，过滤，用水洗涤（10 mi x 3)，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（_v/v) =4/l)得到黄色油状液体的 7-氟 -5-[3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -3-酮 18h (220 mg, 产率 81%)。

第八步：甲基 2-[(3S)-6-[[3-(7-氟 -4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基)苯基]甲氧基] -²,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯（18i)

methyl2-[(3S)-6-[[3-(7-fluoro-4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-5-yl)phenyl] methoxy] -2,3-dihydrobenzofura -3-yl] acetate

将 7-氟 -5-[3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 18h (220 rag, 0.71 raraol) 加入到二氯甲垸（15mL) 中，加入 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D (162.4 mg, 0.78 mmol),氮气置换。 0。C下依次加入三丁基膦（0.39mL， 1.56 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二哌啶（393 mg， 1.56 mmol), 室温搅拌 3小时。过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的甲基 2-[(3S)-6-[[3-(7-氟 -4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基)苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 18i粗品，直接用于下步反应。

第九步： 2-[(3S 6-[[3-(7-氟 -4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基;)苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 (化合物 18)

2-[(3 S)-6-[[3-(7-fluoro-4,6-dimethyl-3-oxo-spiro [benzofuran-2, 1 '-cyclopropane]-5-yl)phenyl]methox y] -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

将上步粗产品甲基 2-[(3S)-6-[[3-(7-氟 -4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基) 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 18i溶于甲醇（2 mL)和四氢呋喃（5 mL) 的混合溶液中，加入 2M的氢氧化钠溶液（1.7 mL;i，室温搅拌 2小时，减压浓缩，向反应液中加入水（10 mL)，滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 3，用乙酸乙酯（15 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲垸 /甲醇 (v/v) =100/1)得到白色泡状固体状的 2-[(3S)-6-[[3-(7-氟 -4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基)苯基]甲氧基 ]-2-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 18 (225 rag,第八歩和第九歩总收率为 65%， HPLC: 97.39%)

MS: 487.2[M-1]

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.47 (dt, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.68 (t, IH), 4.18 (dd, IH), 3.67 (m, IH), 2.69 (dd, IH), 2.46 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, 3H), 1.86 (dd, , 2H), 1.47 (q, 2H).

实施例 19

2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 (羟甲基) -4,6-二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -³-基]乙酸（化合物 I⁹)

2-[(3S)-6-[[3-[2,2-bis(hydroxymethyl)-4,6-dimethyl-3-oxo-benzofuran-5-yl]phenyl]methoxy]-2,3-di hydr

第一步： 5-溴 -2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6-二甲基-苯并呋喃 -3-酮 (19a) 5-bromo-2,2-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,6-dimethyl-benzofuran-3-one

向反应瓶中依次加入 5-溴 -2,2-二 (羟甲基) -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 5a (603 mg,2.0 mmol), 甲基叔丁基氯硅垸（1.2 g， 8.0 mmol)、咪唑（816 mg， 12.0 mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（8 mL) 中，室温下搅拌 30分钟。反应结束后，加入水（10 mL)和乙酸乙酯 (50 mL)，分层后，用水洗有机层 p0 mL x 2)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化（石油醚）得到淡黄色油状的 5-溴 -2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基 ]-4,6-二甲基-苯并呋喃 -3-酮 19a (1.05 g，产率 99%)。

第二步：2,2-双 [叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -5-[3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-苯并呋喃 -3- 酮 (19b) 2,2-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-benzofUran -3-one

将 5-溴 -2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6-二甲基-苯并呋喃 -3-酮 19a(1.0 g， 1.89 mmol), 3-羟甲基苯硼酸（344 mg， 2.27 mmol)加入到 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (15 ml) 中，加入 2M碳酸钾水溶液（3.78 mL)，氮气置换反应，加入 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（69 mg,0.05 mmol), 90°C下反应 1小时。反应结束，冷却至室温，加入乙酸乙酯（50 mL)，过滤，滤液用水洗涤（20 mL X 3)，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =10/1)得到黄色油状的 2,2-双 [叔丁基 (二甲基；)甲硅垸基]氧基甲基] -5-[3- (羟甲基;)苯基] -4,6- 二甲基-苯并呋喃 -3-酮 19b (1.03 g，产率 99%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 (d, IH), 7.34 (s, IH), 7.03 (s, IH), 7.02 (s, IH), 6.92 (d, IH), 5.22 (t, IH), 4.57 (d, 2H), 3.92 (d, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.72 (d, 18H), -0.00 (t, 12H). 第三步：甲基 -2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6-二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（19c)

Methyl 2-[(3S)-6-[[3-[2,2-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,6-dimethyl-3-oxo-benzofumn

-yl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate

将 2,2-双 [叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -5-[3- (羟甲基)苯基] -4,6- 二甲基-苯并呋喃 -3-酮 19b (1 05 g_?1.88 mmol)加入到二氯甲垸 (20 mL) 中，加入 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 3D (396.4 mg,1.9 mmol),氮气置换， 0。C下依次加入三丁基膦（1.04 ml, 4.15 mmol) 和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二哌啶（1.05 g， 4.15 mmol), 室温搅拌 3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =10/1) 得到黄色油状的甲基 -2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6- 二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基] 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 19c (1.2 g，产率 87%)。

第四步： 2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6-二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（19d)

2-[(3S)-6-[[3-[2,2-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,6-dimethyl-3-oxo-benzoftiran-5-yl]phe nyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid

将甲基 -2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6- 二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 19c (1.2 g， 1.6 mmol)溶于甲醇（3 mL) 和四氢呋喃（9 mL) 的混合溶液中，加入 2M氢氧化钠溶液（2.2 mL)，室温搅拌 2小时，减压浓缩，向反应液中加入水（10 mL)，滴加 1M稀盐酸（5 mL)，用乙酸乙酯（15 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的 2-[pS)-6-[[3-[2,2- 双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6-二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 19d (1.08 g)。

第五步： 2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 (羟甲基) -4,6-二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸（化合物 19)

2-[(3S)-6-[[3-[2,2-bis(hydroxymethyl)-4,6-dimethyl-3-oxo-benzofuran-5-yl]phenyl]methoxy]-2,3-di hydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

将上步 2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 [[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧基甲基] -4,6-二甲基 -3-氧代 -苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 19d的粗产品（1.08 g, 1.47 mmol)溶解到四氢呋喃（10 mL)，加入四丁基氟化铵三水化合物（2.32 g， 7.35 mmol),室温下搅拌 45分钟。反应结束，加入水（20 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水层（20 mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =1/1)得到淡黄色泡状的 2-[(3S)-6-[[3-[2,2-双 (羟甲基) -4,6-二甲基 -3-氧代-苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3- 二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸化合物 19 (470 mg,第四步和第五步总产率为 63.4%， HPLC: 96.33%)

MS m/z(ESI): 527.3[M+23];503.2[M-1].

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.47 (dt, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.68 (m, 5H), 2.69 (dd, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

实施例 20

2-[(3S)-6-[[3-[4,6-二甲基 -3-(3-甲磺酰基丙基氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸（化合物 20) 2-[(3S)-6-[[3-[4,6-dimethyl-3-(3-methylsulfonylpropylamino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]phenyl]m ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid

第一步： 4,6-二甲基 -5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基]苯并呋喃 -3-酮（20a)

4,6-dimethyl-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]benzofuran-3-one

将 4,6-二甲基 -5-(3-羟基甲基苯基)苯并呋喃 -3-酮 9a (1.30 g,4.8 mmol)溶于二氯甲垸（20 mL) 中，加入 3,4-二氢吡喃（0.5 mL， 5.8 mmol)和对甲基苯磺酸吡啶盐（125 mg， 0.5 mmol), 室温下搅拌 30分钟。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（20 mL)，用二氯甲垸萃取水层（20 mL X 3), 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =5/1)得到淡黄色油状的 4,6-二甲基 -5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基；)苯基]苯并呋喃 -3-酮 20a (1.59 g, 产率 94%)。

第二步： 4,6-二甲基 -5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-胺（20b)

4,6-dimethyl-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-amine

将 4,6-二甲基 -5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基]苯并呋喃 -3-酮 20a (563 mg, 1.6 mmol)和盐酸羟胺（333 mg， 4.8 mmol)加入到甲醇（10 mL) 中，向反应瓶中加入氢氧化钠（211 mg， 5.28 mmol) 的水（3 mL)溶液， 80°C下反应 4小时，减压浓缩，向残留物中加入水（20 mL)和二氯甲垸（50 mL)，有机层用水洗涤（10 mL x 2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物再次溶解到甲醇中（10 mL), 加入镍（120 mg)，氢气氛下室温搅拌 24 小时。过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（二氯甲垸 /甲醇（v/v) =50/l)得到淡黄色油状的 4,6-二甲基 -5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基;)苯基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-胺 20b (240 mg, 产率 68%)。

第三步： 4,6-二甲基 -N-(3-甲磺酰基丙基 )-5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-胺（20c)

4,6-dimethyl-N-(3-methylsulfonylpropyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]-2,3-dihydro benzofuran-3 -amine

将 4,6-二甲基 -5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-胺 20b (240 mg, 0.68 mmol), 3- (甲基磺酰基)丙基 4-甲基苯磺酸（226 mg,0.82 mmol),碳酸钾（188 mg,1.36 mmol)加入到乙腈（10 mL) 中， 90°C下反应 48小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的 4,6-二甲基 -N-P-甲磺酰基丙基 )-5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 胺 20c粗品，直接用于下步反应。

第四步：（3-(4,6-二甲基 -3-((3-(甲基磺酰基)丙基)氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基;)苯基)甲醇 (20d)

[3-[4,6-dimethyl-3-(3-methylsulfonylpropylamino)-2,3-dihydrobenzofumn-5-yl]phenyl]methanol

将上步 4,6-二甲基 -N-P-甲磺酰基丙基 )-5-[3- (四氢吡喃 -2-基氧甲基)苯基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-胺 20c粗品溶解于四氢呋喃（5 mL)和甲醇（3 mL) 的混合溶剂中，加入 12N的盐酸（1 mL), 室温搅拌 30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液（15 mL)，用乙酸乙酯萃取（15 mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（二氯甲垸 /甲醇（v/v) =60/l)得到淡黄色油状的（3-(4,6-二甲基 -3-((3- (甲基磺酰基)丙基)氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基；)苯基)甲醇 20d (175 mg, 第三步和第四步总产率 66%)。

第五步：甲基 2-[(3S)-6-[[3-[4,6-二甲基 -3-(3-甲磺酰基丙基氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]苯基] 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸甲酯（20e)

methyl2-[(3S)-6-[[3-[4,6-dimethyl-3-(3-methylsulfonylpropylamino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]ph enyljmethoxy] -2,3-dihydrobe

将 (3-(4,6-二甲基 -3-((3- (甲基磺酰基)丙基)氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)苯基)甲醇 20d (167 rag, 43 mrnol)加入到二氯甲垸（10 mL) 中，加入 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D (98.3 mg， 0.47 mmol), 氮气置换， 0。C下，依次加入三丁基膦 (0.24mL, 0.94 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二哌啶（238 mg， 0.94 mmol), 室温搅拌 2小时。过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的甲基 2-[(3S)-6-[[3-[4,6-二甲基 -3-(3-甲磺酰基丙基氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基: 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸甲酯 20e粗品，直接用于下步反应。

第六步： 2-[(3S)-6-[[3-[4,6-二甲基 -3-(3-甲磺酰基丙基氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸（化合物 20)

2-[(3S)-6-[[3-[4,6-dimethyl-3-(3-methylsulfonylpropylamino)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]phenyl]m ethoxy]-2,3-dihydrobenzofura -3-yl]acetic acid

将上步粗品甲基 2-[(3S)-6-[[3-[4,6-二甲基 -3-(3-甲磺酰基丙基氨基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸甲酯 20e加入到四氢呋喃（6 mL)和甲醇（3 mL) 中，加入 2M氢氧化钠溶液（1.05 mL)，室温搅拌 2小时，反应结束，加入 2M盐酸（1.5 mL)，加入磷酸钾调 pH至 6-7，加入水（10 mL)，用乙酸乙酯萃取（15 mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（二氯甲垸 /甲醇（v/v) =50/1) 得到黄色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-[4,6-二甲基 -3-(3-甲磺酰基丙基氨基; 1-2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃吡啶 -3-基]乙酸化合物 20 (170 mg，第五步和第六步总产率 70%, HPLC:99.75

MS m/z(ESI):564.3[M-l].

¾ NMR (400MHz, DMSO) 57.44 (td,lH), 7.38 (d, IH), 7.08 (m,3H), 6.57 (s, IH), 6.47 (ddd,

2H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (t, 1H),4.38 (m,3H), 4.18 (t, IH), 3.67 (m, IH), 3.13(dd, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.69 (dd, IH), 2.59 (m, 2H), 2.46 (d, IH), 1.95 (d, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.80 (m, 2H). 实施例 21

2-[(3S)-6-[[5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基) -2-氟-苯基]甲氧基]- 2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 21)

2-[(3S)-6-[[5-(4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-5-yl)-2-fluoro-phenyl]metho -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

无水无氧氮气保护下，将 5-溴 -4,6-二甲基苯并呋喃 -3(2H)-酮 2E (12.05 g， 50 mmol)加入到四氢呋喃（150 mL) 中， -30°C下，加入氢化钠（10 g， 60% wt, 250 mmol), 搅拌 30分钟，缓慢升温至 35°C下搅拌 30分钟，滴加 1,2-二溴乙垸（13 mL， 150 mmol), 加完后升温至 45°C 下反应 24小时。反应结束后冷却至 -20°C，缓慢加入水淬灭反应（50 mL)。加入饱和氯化铵水溶液（50 mL)，用乙酸乙酯萃取（80 mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =1/1)得到粉红色固体状的 5-溴 -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 21a (8.78g, 产率 65.8%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 (s, 1Η), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.43 (q, 2H). 第二步： 4,6-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮 (21b)

4,6-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropane]-3- one

将 5-溴 -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 21a (5.34 g,20 mmol), 联硼酸频那醇酯 (5.59 g, 22 mmol), [Ι,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲垸络合物（818 mg， 1 mmol), 乙酸钾（5.89 g， 60 mmol), 加入到乙醇溶液（100 mL) 中，氮气置换，回流反应 16小时。反应结束后，稍微浓缩反应液，加入水（100mL)，用二氯甲垸萃取（100 mL x 3;»，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /二氯甲垸（v/v) =1/1) 得到淡黄色固体状的 4,6-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊环 -2-基;)螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮 21b (3.7 g，产率 59%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.94 (s, 1Η), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.71 (q, 2H), 1.37 (dd, 2H), 1.34 (s, 12H).

第三步 5-溴 -2-氟苯甲醇（2 Id)

(5-bromo-2-fluorophenyl)methanol

将 5-溴 -2-氟苯甲醛 21c (1.015 g， 5.0 mmol)溶于甲醇 (5 mL)和四氢呋喃（10 mL)的混合溶液中， 0°C下加入硼氢化钠（378 mg， 10 mmol), 加完后继续搅拌 15分钟。加入水（10 mL) 淬灭反应。稍微浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液（10 mL)，用乙酸乙酯萃取（20 mL x3;»，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液洗涤（50 mL x l)、水洗涤（50 mL x l)，合并有机相，减压浓缩得到白色固体状的 5-溴 -2-氟苯甲醇 21d (1.1 g，产率 99%)。第四步 5-[4-氟 -3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮 (21e)

-[4-fluoro-3-(hydroxymethyl)pheny -4,6-dimethyl-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-3-one

将 4,6-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 21b (628 mg, 2.0 mmol)和 5-溴 -2-氟苯甲醇 21d (615 mg， 3.0 mmol)加入到 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（5 mL) 中，加入 2M碳酸钾溶液（5 mL)，氮气置换反应，加入 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦；)二茂铁]二氯化钯（73 mg， 0.1 mmol), 90°C下反应 1小时，加入乙酸乙酯，过滤，滤液用水洗涤（10 mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) =5/1)得到黄色油状的 5-[4-氟 -3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮 21e (462 mg, 产率 74%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 (ddd , 2H), 7.11 (s, 1H), 7.10― 7.05 (m, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.74 (q, 2H), 1.41 (q, 2H).

第五步：甲基 2-[(3S)-6-[[5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基) -2-氟-苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯（21f)

Methyl

2-[(3S)-6-[[5-(4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-5-yl)-2-fluoro-phenyl]metho xy] -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetate

向反应瓶中依次加入 5-[4-氟 -3- (羟甲基)苯基] -4,6-二甲基-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮

21e (300 rag, 0.96 ramoI)、二氯甲垸（15 mL)和（S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3D (210 mg, 1.01 mmol), 氮气保护下， 0。C下依次加入三丁基膦 (0.53 mL, 2.11 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二哌啶（532 mg， 2.11 mmol), 室温搅拌 3小时，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的甲基 2-[(3S)-6-[[5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基；) -2-氟-苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 21f粗品，直接用于下步反应。

第六步 2-[(3S)-6-[[5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃- 2,1'-环丙垸 ]-5-基;) -2-氟-苯基]甲氧基] - 2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 21)

2-[(3S)-6-[[5-(4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-5-yl)-2-fluoro-phenyl]metho xy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid

将上步的甲基 2-[(3S)-6-[[5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基) -2-氟-苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 21f粗品溶于甲醇（5 mL)和四氢呋喃（10 mL) 的混合溶液中，加入 2M氢氧化钠溶液 C2.4 mL)，室温搅拌 2小时，减压浓缩，向反应液中加入水（10 mL), 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1，用乙酸乙酯（15 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =4: 1—二氯甲垸 /甲醇 ( hi、 =70: 1)得到黄色泡状的 2-[(3S)-6-[[5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃- 2,1'-环丙垸 ]-5-基;) -2-氟-苯基]甲氧基]- 2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 21 (366 mg, 第五步和第六步总收率 78%)。 MS m/z(ESI):487.1 M-lj.

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 7.39― 7.27 (m, 2H), 7.23― 7.15 (m, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.49 (dd, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.73― 3.61 (m, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.74 (dd, 2H), 1.41 (q, 2H). 实施例 22

2-[(3S)-6-[[2-氯 -5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基)苯基]甲氧基 ]-2-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 22)

2-[(3S)-6-[[2-chloro-5-(4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-5-yl)phenyl]metho -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

22b 22c

第一步：（5-溴 -2-氯苯基)甲醇（22b)

(5-bromo-2-chlorophenyl)methanol

将 5-氯 -2-氟苯甲醛（1.10 g, 5.0 mmol)溶于甲醇（5 mL)和四氢呋喃（10 mL) 中， 0°C下加入硼氢化钠（378 mg， 10 mmol), 加完后继续搅拌 15分钟。加入水（10 mL)淬灭反应，稍微浓缩反应液，加入饱和氯化铵溶液（10 mL)，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液洗涤（50 mL x l)、水洗涤（50 mL x l)，有机相减压浓缩得到白色固体状的 (5-溴 -2-氯苯基)甲醇 22b (1.15 g, 产率 99%)。

第二步： 5-(4-氯 -3- (羟甲基)苯基) -4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮（22c)

5-(4-chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)- -dimethyl-3H-spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropan]-3-one

将 4,6-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 21b (628 mg, 2.0 mmol)和（5-溴 -2-氯苯基）甲醇 22b (615 mg， 3.0 mmol)加入到 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（5 mL)中，加入 2M碳酸钾溶液 (5 mL)，氮气置换反应，加入 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦；)二茂铁]二氯化钯（73 mg， 0.1 mmol), 90°C下反应 2小时，加入乙酸乙酯，过滤，滤液用水洗涤（lO mL x 3), 无水硫酸钠干燥有机层，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯（石油醚 / 乙酸乙酯 i N、 =5/1) 得到黄色油状的 5-(4-氯 -3- (羟甲基；)苯基； 1-4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-3-酮 22c (500 mg, 产率 76%)。

MS m/z(ESI):331.1 [M+] ].

第三步：甲基 2-[(3S)-6-[[2-氯 -5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基)苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯（22d)

methyl2-[(3S)-6-[ [2-chloro-5-(4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2,l'-cyclopropane]-5-yl)phenyl jmethoxy] -2,3-dihydro benzo

将 5-(4-氯 -3- (羟甲基)苯基) -4,6-二甲基 -3H-螺 [苯并呋喃 -2,Γ-环丙垸 ]-3-酮 22c(49() mg,1.49 raraol)二氯甲垸（15mL) 中，加入 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸甲酯 3D(326 mg, 1.57 mmol,中间体)，氮气保护下， 0度下，依次加入三丁基膦（0.82ml， 3.28 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二哌啶（828 mg， 3.28 mmol), 室温搅拌 3小时，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的甲基 2-[(3S)-6-[[2-氯 -5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基)苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 22d粗品，直接用于下步反应。

第六步： 2-[(3S)-6-[[2-氯 -5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸 ]-5-基）苯基]甲氧基] -2-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 22)

2-[(3S)-6-[[2-chloro-5-(4,6-dimethyl-3-oxo-spiro[benzofuran-2, -cyclopropane]-5-yl)phenyl]metho xy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid

将上步 (甲基 2-[(3S)-6-[[2-氯 -5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1'-环丙垸] -5-基)苯基]甲氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 22d粗品溶于甲醇（5 mL)和四氢呋喃（10 mL) 的混合溶液中，加入 2M氢氧化钠溶液 C3.7 mL)，室温搅拌 2小时，减压浓缩，向反应液中加入水（10 mL), 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1，用乙酸乙酯（15 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =4: 1—二氯甲垸 /甲醇（v/v) =70: 1)得到黄色泡状的 2-[(3S)-6-[[2-氯 -5-(4,6-二甲基 -3-氧代-螺 [苯并呋喃 -2,1 '-环丙垸 ]-5-基)苯基]甲氧基 ]-2-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 22 (595 mg,第五步和第六步总收率为 79%).

MS m/z(ESI): 506,0! M+1],

^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.11 (t,

2H), 6.47 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.24― 4.16 (m, 1H), 3.75― 3.60 (m, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.74 (dd, 2H), 1.41 (dd, 2H). 生物测试例

1.GPR40 荧光素酶报告基因试验

利用 GPR40荧光素酶报告基因试验测试本发明化合物的活性，试验过程如下：用 DMSO 将化合物配制成 10mM 的储存液，再按 3 倍梯度稀释待用。将稳定表达株

HEK293/GPR40/5x Gal4UAS-Luc+/Gal4-Elkl以适当密度接种于 96孔板。第二天，待细胞汇合度达到 70%左右，更换为无血清培养基，饥饿过夜。第三天，加入含有不同浓度受试化合物的 DMEM培养基，每孔 200μ1，放入细胞培养箱孵育 5小时。利用 Luciferase Assay System试剂盒检测荧光素酶活性。使用 Origin 7软件对荧光数据进行拟合分析，计算各化合物的 EC_5Q，试验结果见表 1。

表 1荧光素酶报告基因试验结果

结论：本发明化合物对人 GPR40有明显激动活性。 2.口服葡萄糖耐量试验

利用口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)评价本发明化合物在糖负荷小鼠中的降糖效果。试验过程如下：

使用的动物为 SPF级 ICR小鼠， 18-22g，雌性，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，动物生产合格证号： SCXK (；京 )2009-0004。将购买的小鼠用高脂饲料诱导 25天，禁食过夜。根据禁食后的基础血糖值分组，每组 10只。受试化合物以 5% DMSO-15% solutol-80% 生理盐水配制成 2mg/ml的混悬液。灌胃给药，给药量为 20mg/kg。空白对照组给予 5% DMSO-15% solutol-80%生理盐水。给药 15 min后给予 20 %的葡萄糖水溶液 (lg/kg)，并在 0、 15、 30、 45、 60、 120 min时使用强生稳豪血糖测定仪测定各小鼠的血糖值，计算药-时曲线下面积 (AUC)降低比例。试验结果见表 2。

表 2口服葡萄糖耐量试验结果

结论：本发明化合物有良好的降糖效果。

Claims

权利要求书

1. 一种通式（I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接

其中：

R选自 11或 — ₈垸基；

环 Q选自 5至 8元碳环基或杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 Ν、 0或 S(=0)_n原子或者基团，所述的碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²或者 -NR¹³R^13a 的取代基所取代；

R¹和 R⁴各自独立任选自 F、 Cl、 Br、 I、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈ 垸基或 C 垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈ 垸氧基、 -(CH₂)_m -烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-S(=0)_n-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²或者 -NR¹³R^13a的取代基所取代； R²和 R³各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基或 d— ₈垸氧基，其中所述垸基、垸氧基或氨基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基或 d_₈垸氧基的取代基所取代；

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R^1Q和 R¹¹各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基、 -(CH₂)_m- 烯基 -R¹²、 -(CH₂)_m -炔基 -R¹²、 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a、 -(CH₂)_m-C(=0)-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_m-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-NR¹³R^13a、 -0-C(=0)-R¹²、 -0-C(=0)-0-R¹²、 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²、 -N(R^12b)C(=0)NR¹³R^13a、 -N(R^12b)C(=0)R¹²、 -N(R^12b)C(=0)OR¹²、 -(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)、

-(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)、 -0-(CH₂)_m-(3至 10元碳环基)或者 -0-(CH₂)_m-(3至 10元杂环基)，所述的杂环基含有 1至 4个 N、 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、垸基、 d— ₈垸氧基或 -d— ₈垸基 -O-d— ₈垸基的取代基所取代；

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (^(^或二^^¹²!^²¹⁵;

作为选择，

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁶与 R⁸、 R⁶与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 8元碳环或 3至 8元杂环，所述的杂环含有 1至 4个 N、 0或 S(=0)_n原子或者基团，所述的碳环或杂环任选进一步被 0至 4个 R^12a的取代基所取代；

R^12a选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 Ci— ₈焼基、 Ci— ₈焼氧基或 Ci— ₈焼基- O-Ci— ₈焼基；

R¹²和 R^12b选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、巯基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基或 -d— ₈垸基 -O-d— ₈垸基的取代基所取代；

R¹³和 R^13a选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、巯基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 d— ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 3至 10元碳环基或 3至 10元杂环基，所述的杂环基含有 1至 4个 0或 3(=0)₁₁原子或者基团，所述的垸基、垸氧基、碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH₂F、 -CHF₂、 -CF₃、氰基、异氰基、氨基、硝基、羟基、羧基、 ₈垸基、 d— ₈垸氧基、 -d— ₈垸基- O-d— ₈垸基或 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹²的取代基所取代；

p选自 0、 1、 2或 3 ;

q选自 0、 1、 2、 3或 4;

t选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R¹和 R⁴各自独立任选自 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基；

R²和 R³各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基；

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br、 I或 d_₄垸基。
3. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-C 垸基或 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a _;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸和 R⁹可以形成 (=0);

作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁶与 R⁸、 R⁶与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环；

R¹³和 R^13a选自 H或 d— ₆垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 的取代基所取代；

R¹²选自 11或 — ₆垸基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。
4. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：环 Q选自、 ^、

且环 Q可以进一步被 0至 3个任选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、氨基、羟基、 d— ₆垸基或 d— ₆垸氧基的取代基所取代。
5. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为下述通式（II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中-

R选自 11或^— ₄垸基：环 Q为\^，且环 Q可以进一步被 0至 3个任选自 F、 =0、氨基、羟基、 d— ₄垸基或 CM垸氧基的取代基所取代；

R¹选自 F、 C1或 Br;

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂0H、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-C 垸基或 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0); 作为选择， R⁶与 R⁷、 R⁶与 R⁸、 R⁶与 R⁹、 R⁷与 R⁸、 R⁷与 R⁹、 R⁸与 R⁹的任意一组可以形成一个 3至 6元碳环；

R¹³和 R^13a选自 H或 d_₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 的取代基所取代；

R¹²选自 11或 — ₄垸基；

p选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。
6. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为通式（in)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶

其中：

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 Cl、 Br或 d_₄垸基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-C 垸基或 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸与 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环；

R¹³和 R^13a选自 H或 d_₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 的取代基所取代；

R¹²选自 11或 — ₄垸基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。
7. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为通式（IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中- R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-C 垸基或 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸与 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环；

R¹³和 R^13a选自 H或 d_₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR¹² 的取代基所取代；

R¹²选自 11或^— ₄垸基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4;

n选自 0、 1或 2。
8. 根据权利要求 7所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁶和 R⁷各自独立任选自 H、甲基、甲氧基、乙氧基、〜^υ、或 ^N 〜^S\ _;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

R⁸和 R⁹各自独立任选自 H、 -CH₂OH、甲基、或 0 ；

作为选择， R⁸和 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环。
9. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其为通式（V)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

(V)

其中：

R⁴选自 H、 F或 C1;

R⁵、 R^1Q和 R¹¹各自独立任选自 H、 F、 CI或 d_₄垸基；

R⁶、 R⁷、 R⁸和 R⁹各自独立地选自 H、 -CH₂OH、 d_₄垸基、 d_₄垸氧基、 -d_₄垸基 -O-d 垸基或 -(CH₂)_m-NR¹³R^13a;

作为选择， R⁶和 R⁷可以形成 (=0);

作为选择， R⁸与 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环；

R¹³和 R^13a选自 H或 d_₄垸基，所述的垸基可以进一步被 0至 2个选自 -(CH₂)_mS(=0)_nR 的取代基所取代； R¹²选自 11或^— 4垸基；

m选自 0、 1、 2、 3或 4 ;

n选自 0、 1或 2。
10. 根据权利要求 9所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R⁴选自 H、 F或 C1 ;

R⁵和 R¹¹为甲基；

R^1Q选自 H或 F;

R⁶和 R⁷各自独立任选自 H、甲基、甲氧基、乙氧基、〜"\或?^^^⁵\，或者 R⁶ 和 R⁷形成 (=0) ;

R⁸和 R⁹各自独立任选自 H、 -CH₂OH、甲基、或 0 ；

作为选择， R⁸和 R⁹可与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环。
1 1. 根据权利要求 10所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：

R和 R⁷为 H或者 R⁶和 R⁷形成 (=0) ;

R⁸和 R⁹与其相连接的碳原子形成一个 3元碳环。
12. 根据权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代
13. 根据权利要求 1~12中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、 2,6- 二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌吟盐、哌嗪盐、哌啶盐、 N-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、丙酸盐、 2-羟基丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙烯磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、褐藻酸盐、氨茴酸盐、樟脑酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、肉桂酸盐或者它们的组合。
14. 根据权利要求 13所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、马来酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐或它们的组合。
15. 制备根据权利要求 1~14任一项中所述化合物的方法，该方法可选自包括以下步骤的方法一、方法二、方法三或方法四：

方法一: 通式 (I-a)化合物依次通过 Horner-Wadsworth-Emmons反应或 wittig反应、还原反应以及垸基化反应转化为通式 (I-b)化合物；或者通式 (I-a)化合物通过还原消除反应转化为通式 (I-b)化合物；

l-b l-c

通式 (I-b)化合物通过 suzuki偶联反应以及加还原反应转化为通式 (I-c)化合物;

通式 (I-c)化合物通过 Mitsunobu反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；或者通式 (I-c)化合物通过 Mitsunobu反应转化为通式 (I)化合物；

方法二：

l-d l-e

通式 (I-d)化合物通过亲核取代反应以及克莱森重排反应转化为通式 (I-e)化合物;

l-e l-f

通式 (I-e)化合物通过环氧化反应以及开环反应转化为通式 (I-f)化合物；或者通式 (l-e)化合物通过亲核取代反 I-f)化合物；

l-f 通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应通式 (I-c)化合物；或者通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应以及加氢还原反应转化为通式 (I-c)化合物；

通式 (I-c)化合物通过 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；或者通式 (I-c) 化合物通过 Mitsimobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；

方法三：

1-9 l-a

通式 (I-g)化合物通过 Adol反应转化为通式 (I-a)化合物；或者通式 (I-g)化合物通过亲核取代反应转化为通式 (I-a)化合物;

卜 a l-f

通式 (I-a)化合物通过还原反应转化为通式 (I-f)化合物；或者通式 (I-a)化合物通过还原反应以及脱羟基反应转化为通式 (I-f)化合物；

l-f l-c

通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应通式 (I-c)化合物；或者通式 (I-f)化合物通过 suzuki偶联反应以及加氢还原反应转化为通式 (I-c)化合物

通式 (I-c)化合物通过 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物；或者通式 (I-c) 化合物通过 Mitsimobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；

方法四：

l-a

通式（I-a)化合物通过 suzuki偶联反应转化为通式 (I-h)化合物；或者通式 (I-a)化合物通过 suzuki偶联反应以及加氢还原反应转化为通式I-h)化合物；

通式 (I-h)化合物通过还原胺化转化为通式（1-i) 化合物;

通式（1-i)化合物通过亲核取代反应、 Mitsimobu缩合反应以及水解反应转化为通式 (I)化合物，或者通式 (I-i)化合物通过 Mitsimobu缩合反应转化为通式 (I)化合物；其中：

L选自 F、 Cl、 Br或 I;

R、 R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、 R^u、 Q、 p、 q和 t如同与权利要求 1~14 中任一项所定义；

R¹⁶、 R¹⁷和 R¹⁸选自 H、 OH、甲基或乙基。
16. 一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据权利要求 1~14中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂；还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
17. 根据权利要求 16所述的药物组合物，其中所述的其他治疗剂包括： (a) GPR40激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(c) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(d)？？！^激动剂和部分激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(e PPAR^双重激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(； f) PPAR_s激动剂或药学上可接受的盐，和 /或

(g)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐，和 /或

(h) 蛋白酪氨酸磷酸酶 -1BCPTP-1B)抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(i)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

G) a-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(k) GLP-K GLP-1类似物、 GIP-1、 HSD-1或药学上可接受的盐，和 /或

(1)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐，和 /或

(m)抗炎药，和 /或

(n) 回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐，和 /或

(0)减肥药，和 /或

(p) 改善患者脂质分布的药物，所述药物选自 HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、？？入！^激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基 CoA (胆固醇酰基转移酶 (ACAT)) 抑制剂、 CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐，和 /或

(q)双胍类、噻唑垸二酮类、列奈类或其药学上可接受的盐或前药，和 /或

(r) PARP抑制剂。
18. 权利要求 17 所述的药物组合物，其中，所述 GPR40 激动剂选自 fasiglifam hemihydrate(TAK-875)或其药学上可接受的盐或前药。
19. 权利要求 17所述的药物组合物，其中，所述 DDP-IV抑制剂选自 linagliptin (；利拉列汀 )、 omarigliptin (MK-3102), sitagliptin (西他列汀）、 vildagliptin (维达列汀）、 alogliptin (阿格列汀）、 saxagliptin (沙格列汀）、 denagliptin (地格列汀）、 Carmegliptin, Melogliptin (美罗利汀）、 Dutogliptin, Teneligliptin (特力利汀）、 Gemigliptin 或者 Trelagliptin; SGLT-2 抑制剂选自 dapagliflozin、 propanedioK empagliflozin、 ertugliflozin、 ipragliflozin、 tofogliflozin、 canagliflozinluseogliflozin； PARP抑制剂选自 bezafibrate、feno fib rate 、pioglitazone、azelaic acid、 rosiglitazone或 saroglitazar。
20. 根据权利要求 17所述的药物组合物，其中，所述双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍；噻唑垸二酮类治疗剂选自 Ciglitazone (环格列酮）、 Pioglitazone (吡咯列酮）、

Rosiglitazone (罗格列酮)、 Troglitazone (曲格列酮)、 Farglitazar (法格列酮)或者 Darglitazoan (达格列酮 )；磺酰脲类治疗剂选自 Glimepiride (格列美脲)、 Tolglybutamide, Glibomuride (格列波脲 )、 Glibenclamide (格列苯脲)、 Gliquidone (格列喹酮)、 Glipizide (格列吡嗪)或 Gliclazipe (格列齐特)；列奈类治疗剂选自 Nateglinide (那格列奈)、 Repaglinide (瑞格列奈)或者 Mitiglinid 米格列奈)； α- 葡萄糖苷酶抑制剂选自 Acarbose (阿卡波糖)、 MiglitolC伏格列波糖)或者米格列醇； GLP-1类似物选自 Exenatide (艾赛那肽)或者 Liraglutide (利拉鲁肽 )。
21. 权利要求 1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者权利要求 16-20中任一项所述的药物组合物在制备 G蛋白偶联受体 40激动剂中的用途，特别是在制备用于治疗和 /或预防代谢疾病的药物制剂中的用途。
22. 根据权利要求 21所述的用途，其中，所述代谢疾病包括糖尿病、 II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高 LDL胆固醇、低 HDL 胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合征、 X综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种。
23. 根据权利要求 22所述的用途，其中，所述代谢疾病包括 II型糖尿病。
24. —种治疗和 /或预防代谢疾病的方法，该方法包括给予受试者有效量的权利要求 1-14 中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者权利要求 16-20中任一项所述的药物组合物。
25. 根据权利要求 24所述的方法，其中，所述代谢疾病包括糖尿病、 II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高 LDL胆固醇、低 HDL 胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合征、 X综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种。