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CN1046725C - 稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 - Google Patents

稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 Download PDF

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CN1046725C
CN1046725C CN95193713A CN95193713A CN1046725C CN 1046725 C CN1046725 C CN 1046725C CN 95193713 A CN95193713 A CN 95193713A CN 95193713 A CN95193713 A CN 95193713A CN 1046725 C CN1046725 C CN 1046725C
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池田衡
饭田恭子
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供一种具有粘附分子表达抑制活性的新型稠合的咪唑化合物。
本发明还提供一种用于糖尿病性肾炎和/或自身免疫性疾病的预防和治疗剂，以及一种用于器官移植的免疫抑制剂。

Description

稠合的咪唑化合物，它们的制备和应用
技术领域
本发明涉及抑制粘附分子表达并可用作糖尿病性肾炎和/或自身免疫性疾病的治疗和预防剂以及可用作器官移植的免疫抑制剂的新的稠合的咪唑化合物、它的制备方法和它的组合物。
背景技术
近年来，用于抑制炎性细胞的浸润或阻止与抗原识别有关的免疫细胞的结合的粘附分子表达的抑制剂已引起关注〔Jikken Igaku，卷.9,p.289(1991)；Immunology Today，卷.10,p.375(1989)〕。
在胰岛素依赖性糖尿病中，尽管进行胰岛素治疗，但严重的并发症，即视网膜病、肾病和神经病总会在发作后的10至20年里出现，这些并发症可威胁病员的生命，也会影响病员的生活质量。尤其是糖尿病性肾病，它是一种在大约20-30％糖尿病患者中常见的，尚无确定有效治疗方法的严重并发症。
在器官移植中，必须使用数种免疫抑制剂来进行免疫抑制治疗，以控制移植物排斥。另外，移植物的功能性存活依赖于免疫抑制剂种类与病员免疫反应能力之间的微妙平衡。因此期望能够从尽可能多的各种免疫抑制剂中选择药物。
另一方面，日本未审查专利公报(Japanese Patent UnexaminedPublication)No.125048/1993公开了一种以下式表示的吡啶衍生物(或其盐或其溶剂化物)，它可用作免疫治疗药物、移植免疫反应治疗药物等：
Figure C9519371300151
其中R1和R2相同或不相同，代表氢原子、卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、酰氨基、低级烷基氨基、低级烯基氨基或芳烷基氨基；X代表氧原子或-S(O)n-(n代表0、1或2)；A代表二价C1-15烃残基，它可能在其支链上被取代；Y代表氧或硫原子；R3代表氢原子或可能被取代的烃残基；R4代表(1)C2-30烷基、(2)C2-30烯基、(3)被卤素、芳基或杂环基团取代的低级烷基、(4)被卤素或杂环基团取代的低级烯基、(5)可能被取代的芳烷基、(6)可能被取代的芳基，或(7)可能被取代的单环或二环杂环基团。
日本未审查专利公报(Japanese Patent Unexamined Publication)51383/1993公开了以下式表示的一种钙调素抑制化合物(或其盐)，它可用作消炎药物等：
Figure C9519371300161
其中X代表S、S(O)、S(O)2、O或NR3(R3代表氢或可能被取代的烃基)；A代表二价直链或支链C1-15烃基，它可能在其任何可能的位置上含有醚氧并且在其一个支链上可能被取代；B1代表被一个酰基酰化的氨基，所述酰基衍生自具有2个或多个碳原子的羧酸、磺酸、氨基甲酸或硫代氨基甲酸；R1和R2，相同或不同，代表氢、可能被取代的烃基、卤素、硝基、亚硝基、可能被保护的氨基、低级烷氧羰基或低级烷基氨基甲酰基。在该专利公开的实施例中合成了下列化合物。
Figure C9519371300171
日本未审查专利公报(Japanese Patent Unexamined Publication)39221/1993公开了一种含有以下式表示的化合物(或其可药用盐)的血管生成抑制剂：
Figure C9519371300172
其中A代表二价直链或支链C1-15烃基，它可能在其任何可能的位置上含有醚氧并且在其一个支链上可能被取代；R1和R2独立地代表氢、可能被取代的烃基、卤素、硝基、亚硝基、可能被保护的氨基、低级烷氧羰基或低级烷基氨基甲酰基；R3代表氢或可能被取代的烃基，并且可能与A的碳原子结合形成环；R4代表可能被取代的烃基。
日本未审查专利公报(Japanese Patent Unexamined Publication)86887/1991公开了一种具有内皮素拮抗活性、内介素-1抑制活性和神经生长因子刺激活性的下式化合物(或其盐)，它可用作炎症或免疫性疾病的治疗药物：
其中R1代表可能被取代的脂族烃基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；R2代表氢、含1个或多于1个取代基的脂族烃基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基、可能被取代的链烷酰基、甲酰基、硝基或卤素基团；A代表可能被取代的具有2至4个碳原子的二价烃链；m代表数字0至2。
在这些情形中，迫切需要开发作用方式与现有药物不同的、用于糖尿病性肾炎的治疗药物(尚待充分确立)和用于器官移植的免疫抑制剂，以及粘附分子表达的抑制剂。
发明的公开
经过广泛的研究，本发明人合成了式(Ⅰ)(或其盐)表示的新的咪唑化合物(或其盐)(以下称之为化合物(Ⅰ))：
其中X代表一个键、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二价烃基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氢或可能被取代的烃基；m代表一个0至2的数)；Y代表CH或N；R1和R2独立地代表氢、可能被取代的烃基、卤素、硝基、亚硝基、可能被保护的氨基、可能被酯化的羧基或酰基；A代表可能被取代的二价烃基；B代表下式基团：
Figure C9519371300191
其中B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-(f代表一个1至6的数；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表可能被取代的二价烃基；R3b代表氢或可能被取代的烃基)；R4和R5独立地代表氢、可能被酯化的羧基、可能被取代的氨基、可能被取代的杂环基、-W1、-S-W1-或-O-W1(W1代表可能被取代的烃基)；R4和R5可能结合在一起形成一个环；或者B代表下式基团：
其中R6和R7独立地代表可能被取代的烃基或可能被取代的杂环基；R6和R7可能结合在一起形成一个环；R8代表氢、可能被取代的烃基、可能被取代的杂环基、硝基、氰基、可能被保护的氨基、卤素或酰基；m代表一个0至2的数，同时发现这个化合物(Ⅰ)出乎意料地具有极好的粘附分子表达抑制活性并且可安全地用作糖尿病性肾炎的治疗组合物和器官移植的免疫抑制剂。本发明人在此发现的基础上进行了进一步的研究并完成本发明。
因此，本发明涉及：
(1)化合物(Ⅰ)，
(2)上条(1)的化合物，其中X为S、S(O)、S(O)2、O、-N(R3)-、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-N(R3)-、-CH2-、-CH=CH-、-(CH2)j-CO-N(R3)-、-S-(CH2)k-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)k-COO或-(CH2)i-O-CO-N(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表整数1或2；j代表整数0或1；并且k代表一个1至5的整数)，
(3)上条(1)的化合物，其中X为S、O或-CH2-，
(4)上条(1)的化合物，其中Y为CH，
(5)上条(1)的化合物，其中R1和R2各自为氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的芳基、可能被卤素取代的低级烷氧羰基或低级链烷酰基，
(6)上条(1)的化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或卤代低级烷基羰基，
(7)上条(1)的化合物，其中A为可能被取代的二价C1-15链烃基，
(8)上条(1)的化合物，其中A为C1-6亚烷基，
(9)上条(1)的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位上，
(10)上条(1)的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的8-位上，
(11)以下式表示的上条(1)的化合物(或其盐)：
其中，各符号的定义与前面给出的相同，
(12)上条(11)的化合物，其中B1为-(CH2)f-、-CO-O-、-CO-S-、-CS-S-、-CO-CH2-、-CO-CH2-S-或-CO-N(R3)-(R3和f的定义与前面给出的相同)，
(13)上条(11)的化合物，其中B1为-CO-S-、-CO-O-、-CO-CH2-或-CO-N(R3)-(R3的定义与前面给出的相同)，
(14)上条(11)的化合物，其中B1为-CO-S-或-CO-O-,
(15)上条(11)的化合物，其中R4和R5独立地代表氢原子、可能被取代的低级烷基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基或可能被取代的杂环基，
(16)上条(11)的化合物，其中R4和R5独立地代表氢或可能被取代的低级烷基，
(17)上条(11)的化合物，其中X为S、O或-CH2-，
(18)上条(11)的化合物，其中Y为CH，
(19)上条(11)的化合物，其中A为C1-6亚烷基，
(20)上条(11)的化合物，其中R1和R2独立地代表氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或卤代低级烷基羰基，
(21)上条(11)的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位上，
(22)以下式表示的上条(1)的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300211
其中各符号的定义与前面给出的相同，
(23)上条(22)的化合物，其中R6和R7独立地代表可能被取代的低级烷基，或R6和R7键联在一起形成-C(R15)-C(R16)-(CH2)s-(R15和R16独立地代表氢或低级烷基；s代表数0或1)，
(24)上条(22)的化合物，其中R8为氢、可能被取代的低级烷基或可能被取代的芳基，
(25)上条(22)的化合物，其中R8为氢、低级烷基、芳烷基或苯基，
(26)上条(22)的化合物，其中m为1或2，
(27)上条(22)的化合物，其中X为S、O或-CH2-，
(28)上条(22)的化合物，其中Y为CH，
(29)上条(22)的化合物，其中A为C1-6亚烷基，
(30)上条(22)的化合物，其中R1和R2独立地代表氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或卤代低级烷基羰基，
(31)上条(22)的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位上，
(32)制备上条(1)的化合物方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300221
其中各符号的定义与上条(1)中给出的相同与下式代表的化合物(或其盐)反应：R1-CO-CH(E)-R2
其中E代表卤素；其它各符号的定义与上条(1)中给出的相同，
(33)制备其中X为S、O或N(R3)的上条(1)化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300222
其中各符号的定义与上条(1)中给出的相同与下式代表的化合物(或其盐)反应：
其中X1代表S、O或-N(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其它符号的定义与上条(1)中给出的相同，
(34)制备其中X为S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的上条(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300231
其中X2代表S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表1或2)；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同)，与下式代表的化合物(或其盐)反应：
Figure C9519371300232
其中E1代表一个离去基团；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同，
(35)制备其中X为-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-CON(R3)-或-S-(CH2)k-COO-的上条(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300233
其中X3代表-(CH2)j-COO-(j代表0或1)或-S-(CH2)K-COO-(k代表一个1至5的整数)；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同，与下式代表的化合物(或其盐)反应：
其中E2代表HN(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)或HO-；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同，
(36)制备其中X为-(CH2)i-OCON(R3)-的上条(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300242
其中X4代表-(CH2)i-OCO-(i代表1或2)；Q代表一个离去基团；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同，与下式代表的化合物(或其盐)反应：
其中E3代表HN(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同，
(37)制备上条(1)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300244
其中E1代表一个离去基团；其他符号的定义与上条(1)中给出的相同，与下式代表的化合物(或其盐)反应：
其中各符号的定义与上条(1)中给出的相同，
(38)制备其中X为S、O或N(R3)的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
其中各符号的定义与权利要求1和47中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
Figure C9519371300253
其中X1代表S、O或-N(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其它符号的定义与权利要求1中给出的相同，
(39)制备其中X为S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300254
其中X2代表S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表1或2)；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
Figure C9519371300261
其中E1代表一个离去基团；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，
(40)制备其中X为-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-CON(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300262
其中X3代表-(CH2)j-COO-(j代表0或1)或-S-(CH2)K-COO-(.k代表一个1至5的整数)；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
Figure C9519371300263
其中E2代表HN(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)或HO-；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，
(41)制备其中X为-(CH2)i-OCON(R3)-的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
其中X4代表-(CH2)i-OCO-(i代表1或2)；Q代表一个离去基团；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
Figure C9519371300272
其中E3代表HN(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，
(42)制备权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300273
其中E1代表一个离去基团；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
Figure C9519371300274
其中各符号的定义与权利要求1中给出的相同。
(43)制备上条(11)的化合物的方法，包括使下式代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300281
其中各符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物(或其盐)反应：
Figure C9519371300282
其中各符号的定义与上条(1)中给出的相同。
(44)一种药用组合物，其中包含上条(1)的化合物。
(45)一种粘附分子表达的抑制剂，其中包含上条(1)的化合物。
(46)一种糖尿病性肾炎的治疗剂，其中包含上条(1)的化合物，以及
(47)一种用于器官移植的免疫抑制剂，其中包含上条(1)的化合物。
上述各式中，A代表可能被取代的二价烃基。
由A代表的二价烃基举例来说有二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基和它们的组合。可采用的二价C1-15链烃基包括C1-6亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基)、C2-6亚烯基(如1,2-亚乙烯基)和C2-6亚炔基(如亚乙炔基)。可采用的二价C5-8环烃基包括亚苯基。
这些由A代表的二价烃基可能在任何可能的位置上带有1或2个取代基，所述取代基选自卤素(如氟、氯、溴、碘)、低级烷氧基(如C1-6烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基)、酰基、可能被酯化的羧基、羟基、吡啶硫基、硝基、氰基和桥氧基。
可用作二价烃基A的取代基的酰基包括低级链烷酰基(例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、新戊酰、己酰等C1-8链烷酰基)、低级烷基磺酰基(例如象甲磺酰和乙磺酰那样的C1-6烷基磺酰基)、低级烷基亚磺酰基(例如象甲亚磺酰基和乙亚磺酰基那样的C1-6烷基亚磺酰基)、C6-10芳基碳酰(例如苯甲酰基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如象N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基那样的N-C1-6烷基氨基甲酰基，象N,N-二甲氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、N,N-二丙氨基甲酰基、N,N-二丁氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基那样的N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)、低级链烯基氨基甲酰基(例如象N-乙烯基氨基甲酰基和N-烯丙基氨基甲酰基那样的N-C2-6烷基氨基甲酰基，象N,N-二乙烯基氨基甲酰基和N,N-二烯丙基氨基甲酰基那样的N,N-二-C2-6烷基氨基甲酰基)和环状氨基碳酰，其中二烷基部分与氨基甲酰基的氮结合形成一个5-或6-员环结构(例如1-氮杂环丁基甲酰基、吗啉代甲酰基、1-吡咯烷基甲酰基、1-哌啶子基甲酰基、1-哌嗪基甲酰基、在4-位上带有低级烷基、环烷基、芳烷基、芳基、酰基等基团的1-哌嗪基甲酰基)。此处，低级链烷酰基可能被诸如卤素(例如氟、氯、溴、碘)等1至3个取代基所取代。
可用作二价烃基A的取代基的可能被酯化羧基举例来说有羧基、低级烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那样的C1-6烷氧羰基)。
基团A优选代表下式基团：
其中n、o和p独立地代表一个0至5的整数；R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地代表氢、可能带一个取代基的低级烷基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；R9和R10、R11和R12，或R13和R14可结合在一起形成一个环；R9或R11可分别与R13或R14结合形成一个环；或下式基团：
其中q和r独立地代表一个0至5的整数。
作为R9、R10、R11、R12、R13或R14的可能被取代的低级烷基、芳烷基或芳基的例子与下述作为R3的可能被取代的低级烷基、芳烷基或芳基中所举的基团相同。
R9和R10或R11和R12或R13和R14结合形成的环的实例有诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C3-8环烷基。
R9或R11分别与R13或R14结合形成的环的实例有诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C3-8环烷基。
基团A更优选C1-6亚烷基等。
就上述式而言，R1和R2独立地代表氢、可能被取代的烃基、卤素、亚硝基、可能被保护的氨基、可能被酯化的羧基或酰基。
作为R1和R2烃基的实例有C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的结合。R1和R2可采用的C1-30链烃基包括C1-30烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基、法呢基和二氢植基，优选诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等C1-10烷基)和C2-30烯基(如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3丁烯基、9-十八烯基)。可采用的C3-14环烃基包括C3-8环烷基(如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、C5-8环烯基(如环戊烯基、环己烯基)和芳基(例如象苯基、1-萘基、2-萘基、菲基和蒽基那样的C6-14芳基)。可用的由C1-30链烃基和C3-14环烃基组合构成的烃基包括芳烷基(例如，象苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基那样的苯基-C1-6烷基和象(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基那样的萘基-C1-6-烷基)。
这些由R1或R2代表的烃基可在任何可能的位置上带有1至5个取代基，这些取代基选自硝基、羟基、桥氧基、硫代基、氰基、砜基、卤素(如氟、氯、溴、碘)、低级烷氧基(诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基等C1-6烷氧基)、苯氧基、卤代苯氧基(如邻-、间-或对-氯苯氧基、邻-、间-或对-溴苯氧基)、低级烷硫基(如象甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和正丁硫基那样的C1-6烷硫基)、苯硫基、可能被取代的氨基、可能被酯化的羧基、酰基和杂环基团。
作为R1或R2烃基的取代基使用的氨基可采用的取代基包括低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)和酰基。任选取代的氨基包括低级链烷酰氨基(如象乙酰氨基和丙酰氨基那样的C1-6链烷酰氨基)和单-或二-取代氨基(如甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基)。
作为R1或R2烃基的取代基使用的酰基或作为那个烃基的取代基-氨基的取代基使用的酰基的实例与上述作为前面二价烃基A的取代基的酰基实例相同。
作为R1或R2烃基的取代基的可能被酯化羧基的实例与上述作为前面二价烃基A的取代基的羧基实例相同。
作为R1或R2烃基的取代基的杂环基团的实例与下述作为R4或R5的任选取代杂环基团的实例相同。
用于R1或R2的卤素举例来说有氟、氯、溴和碘。
R1或R2所代表的氨基的保护基包括诸如甲酰、乙酰、氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、三氟乙酰、乙酰乙酰基和邻硝基苯基乙酰等构成酰胺的保护基团；诸如叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、二苯甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、异烟碱氧羰基和1-金刚烷氧羰基等构成氨基甲酸酯的保护基团；以及三苯甲游基和邻苯二甲酰基。
R1或R2所代表的可能被酯化羧基的实例与上述作为二价烃基A的取代基的可能被酯化羧基的实例相同。
R1或R2代表的酰基的实例与上述作为二价烃基A的取代基的酰基的实例相同。
R1或R2的优选基团包括氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的芳基、可能被1至3个卤素取代的低级烷氧羰基和低级链烷酰基，其中更为优选氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基、卤代-低级烷基羰基(如象三氟甲基那样的卤代C1-6烷基羰基)等。
代表R1或R2的优选可能被取代的低级烷基或芳基的实例与下述作为R3的任选取代的低级烷基和芳基的实例相同。
就上述式子而言，X代表一个键、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-(Alk代表可能被取代的二价烃基；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氢或可能被取代的烃基；m代表一个0至2的整数)。
Alk所代表的可能被取代二价烃基的实例与上述可能被取代的A所代表的二价烃基的实例相同。
R3a所代表的可能被取代的烃基的实例与上述可能被取代的R1或R2所代表的烃基的实例相同。
X优选为S、S(O)、S(O)2、O、-N(R3)-、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-N(R3)-、-CH2-、-CH=CH-、-(CH2)j-CO-N(R3)-、-S-(CH2)K-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-COO-、-(CH2)i-O-CO-N(R3)-等(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基；i代表整数1或2，j代表整数0或1和k代表一个1至5的整数)，更为优选S、O、-CH2-等。
可用作R3的低级烷基包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。这些低级烷基可带有1或2个取代基，所述取代基选自卤素(如氟、氯、溴、碘)、低级烷氧基(如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基那样的C1-6烷氧基)、羟基、低级烷氧羰基(如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那样的C1-6烷氧羰基)、羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如象N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基那样的N-C1-6烷基氨基甲酰基，象N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N,N-二丙基氨基甲酰基、N,N-二丁基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基那样的N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)和吡啶基硫基。
作为R3的低级烯基的实例有诸如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基等C2-6烯基。这些低级烯基可能被上述R3低级烷基的取代基取代。
可作为R3的芳烷基包括苯基-低级烷基(例如象苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基那样的苯基-C1-6烷基)和萘基-低级烷基(例如象(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基等萘基-C1-6烷基)。苯基-低级烷基的苯基部分或萘基-低级烷基的萘基部分可能带有1至4个取代基，所述取代基选自卤素(如氟、氯、溴、碘)、低级烷基(例如象甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基那样的C1-6烷基)、低级烯基(例如象乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基那样的C2-6烯基)、低级烷氧基(例如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基那样的C1-6烷氧基)、硝基、氰基、羟基、低级烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那样的C1-6烷氧羰基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如象N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基那样的N-C1-6烷基氨基甲酰基，象N,N-二甲氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、N,N-二丙氨基甲酰基、N,N-二丁氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基那样的N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)、低级链烯基氨基甲酰基(例如象N-乙烯基氨基甲酰基和N-烯丙基氨基甲酰基那样的N-C2-6烯基氨基甲酰基，象N,N-二乙烯基氨基甲酰基和N,N-二烯丙基氨基甲酰基那样的N,N-二-C2-6烯基氨基甲酰基)。
作为R3的可能被取代的芳基的实例诸如苯基、1-萘基、2-萘基、菲基和蒽基的C6-14芳基。这些芳基可能带有1至4个，优选1或2个取代基，所述取代基选自卤素(如氟、氯、溴、碘)、低级烷基(例如象甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基那样的C1-6烷基)、低级烯基(例如象乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基那样的C2-6烯基)、低级烷氧基(例如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基那样的C1-6烷氧基)、硝基、氰基、桥氧基、羟基、氨基、低级酰基氨基(如象乙酰氨基和丙酰氨基那样的C1-6酰氨基)、低级烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那样的C1-6烷氧羰基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如象N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基那样的N-C1-6烷基氨基甲酰基，象N,N-二甲氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、N,N-二丙氨基甲酰基、N,N-二丁氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基那样的N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)和低级链烯基氨基甲酰基(例如象N-乙烯基氨基甲酰基和N-烯丙基氨基甲酰基那样的N-C2-6烯基氨基甲酰基，象N,N-二乙烯基氨基甲酰基和N,N-二烯丙基氨基甲酰基那样的N,N-二-C2-6烯基氨基甲酰基)。具有桥氧基的芳基的实例有苯并喹啉基、萘并喹啉基和蒽并喹啉基。
就上述式子而言，Y代表CH或N，优选CH。
就上述式子而言，B代表下式：其中B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-(f代表一个1至6的整数；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表可能被取代的二价链烃基；R3b代表氢或可能被取代的烃基)；R4和R5独立地代表氢或可能被酯化的羧基、可能被取代的氨基、可能被取代的杂环基、-W1、-S-W1-或-O-W1(W1代表可能被取代的烃基)；R4和R5可能结合在一起形成一个环。
作为Alk1的可能被取代的二价烃基的例子与上述作为A或Alk的可能被取代的二价烃基的实例相同。
作为R3b的可能被取代的烃基的实例与上述作为R1或R2的可能被取代的烃基的实例相同。
作为B1的优选基团包括-CO-S-、-CO-O-、-CO-CH2-和-CO-N(R3)-(R3代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的低级烯基、可能被取代的芳烷基或可能被取代的芳基)，其中更优选-CO-S、-CO-O-等。此处，B1中R3的定义与X中R3的定义相同。
作为W1的可能被取代的烃基的实例与上述作为R1或R2的可能被取代的烃基的实例相同。
作为R4或R5的可能被酯化的羧基的实例与前面A代表二价烃基时作为取代基的所述可能被酯化的羧基的实例相同。
可作为R4和R5氨基的取代基使用的基团包括低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)和酰基。作为R4和R5氨基的取代基的酰基的实例与上述作为二价烃基A的取代基的酰基实例相同。可用于R4和R5的任选取代氨基包括低级链烷酰氨基(如象乙酰氨基和丙酰氨基那样的C1-6链烷酰氨基)、单-或二-取代氨基(如甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基)。
作为R4和R5的杂环基团的实例有含1至4个选自氧、硫、氮等杂原子的5-或6-员杂环基团，或含1至6个选自氧、硫、氮等原子的杂原子的二环杂环基团。
R4或R5代表的杂环基团中，单环基团是那些含1至4个杂原子作为成环原子(环原子)，杂原子选自氧、硫和氮原子的5-或6-员芳香杂环基团，或饱和或不饱和单环非芳香性杂环基团。可用的这类杂环基团包括噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基(如2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如3-吡唑基、4-吡唑基)、异噻唑基(如3-异噻唑基、4-异噻唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基)和哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)。这些单环杂环基团可能被部分地饱和。如此部分饱和单环杂环基团包括吡咯烷基(如2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、吡咯啉基(如2-吡咯啉-3-基)、咪唑基(如2-咪唑啉-4-基)、哌啶基(如2-哌啶基、3-哌啶基)、哌嗪基(如2-哌嗪基)和吗啉基(如3-吗啉基)。
R4或R5代表的杂环基团中，二环基团是那些含1至6个杂原子作为成环原子(环原子)，杂原子选自氧、硫和氮原子的二环芳香杂环基团，或稠合饱和或不饱和二环非芳香杂环基团。可用的杂环基团包括异苯并呋喃基(如1-异苯并呋喃基)、苯并吡喃基(如2H-苯并吡喃-3-基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基)、中氮茚基(如2-中氮茚基、3-中氮茚基)、异吲哚基(如1-异吲哚基)、3H-吲哚基(如3H-吲哚-2-基)、吲哚基(如2-吲哚基)、1H-引唑基(如1H-引唑-3-基)、嘌呤基(如8-嘌呤基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基)、2,3-二氮杂萘基(如1-2,3-二氮杂萘基)、1,5-二氮杂萘基(如1,8-二氮萘-2-基)、喹喔啉基(如2-喹喔啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)和肉啉基(如3-肉啉基)。这些二环杂环基团可能被部分饱和。如此部分饱和的二环杂环基团包括异苯并二氢吡喃基(如3-异苯并二氢吡喃基)、二氢吲哚基(如2-二氢吲哚基)、异二氢氮茚基(如1-异二氢氮茚基)、1,2,3,4-四氢-2-喹啉基和1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基。
作为R4或R5的杂环基团可能带有1至4个取代基，所述取代基选自卤素(如氟、氯、溴、碘)、低级烷基(例如象甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基那样的C1-6烷基)、低级烯基(例如象乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基那样的C2-6烯基)、低级烷氧基(例如象甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基那样的C1-6烷氧基)、硝基、氰基、羟基、低级烷氧羰基(例如象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基那样的C1-6烷氧羰基)、羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如象N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基那样的N-C1-6烷基氨基甲酰基，象N,N-二甲氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、N,N-二丙氨基甲酰基、N,N-二丁氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基那样的N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰基)、低级链烯基氨基甲酰基(例如象N-乙烯基氨基甲酰基和N-烯丙基氨基甲酰基那样的N-C2-6烯基氨基甲酰基，象N,N-二乙烯基氨基甲酰基和N,N-二烯丙基氨基甲酰基那样的N,N-二-C2-6烯基氨基甲酰基)。
R4和R5相结合形成的环的实例有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
作为R4或R5的优选基团包括氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的芳基、可能被取代的氨基和可能被取代的杂环基，其中更优选氢或可能被取代的低级烷基等。这些作为R4或R5优选基团的可能被取代低级烷基和可能被取代芳基的实例与上述作为R3的可能被取代的低级烷基和芳基的实例相同。
就上述各式而言，B代表式：
Figure C9519371300371
其中R6和R7独立地代表可能被取代的烃基或可能被取代的杂环基；R6和R7可能结合在一起形成一个环；R8代表氢、可能被取代的烃基、可能被取代的杂环基、硝基、氰基、可能被保护的氨基、卤素或酰基；m代表一个0至2的整数。
作为R6或R7的可能被取代的烃基的实例与上述作为R1或R2的可能被取代的烃基的实例相同。
作为R6或R7的可能被取代的杂环基的实例与上述作为R4或R5的可能被取代的杂环基的实例相同。
R6和R7结合形成的环的例子有由下式代表的环：
其中R15代表氢、可能被取代的低级烷基、可能被取代的芳烷基、可能被取代的芳基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、-COOR15a或-CH2-COOR15a(R15a代表低级烷基)；R16代表氢或低级烷基；S代表一个0至4的整数，或式：
Figure C9519371300382
其中R17和R18独立地代表氢或低级烷基；t和u独立地代表一个0至2的整数。
作为R15的可能被取代的低级烷基、芳烷基或芳基的实例与上述作为R3的可能被取代的低级烷基和芳基的实例相同。
作为R15的低级烷氧基的实例为诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和戊氧基等C1-6烷氧基。
作为R15的低级烷硫基的实例有诸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和正丁硫基等C1-6烷硫基。
作为R15的芳氧基的实例有苯氧基氧基和萘氧基。
作为R15的芳硫基的实例有苯硫基。
作为R15a、R17或R18低级烷基的实例有诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等C1-6烷基。
R6和R7优选为可能被取代的低级烷基、由R6和R7结合形成的-C(R15)-C(R16)-(CH2)s-(R15和R16独立地代表氢或低级烷基；s代表0或1)等。
作为R8的可能被取代的烃基、可能被保护的氨基或酰基的实例与上述作为R1和R2的可能被取代的烃基、可能被保护氨基和酰基的实例相同。
作为R8可能被取代的杂环基的实例与上述作为R4和R5可能被取代的杂环基的实例相同。
R8所优选的基团包括氢、可能被取代的低级烷基和可能被取代的芳基，其中优选氢、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)、芳烷基(如象苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基那样的苯基-C1-6烷基，象(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基那样的萘基-C1-6烷基)和苯基。这些作为R8优选基团的可能被取代的低级烷基和芳基的实例与上述作为R3的可能被取代的低级烷基和芳基的实例相同。
m优选为1或2。
X结合的位置优选在咪唑并[1,2-a]吡啶环(Y=CH)或咪唑并[1,2-c]吡啶环(Y=N)的5-或8-位，更优选5-位。
化合物(Ⅰ)可能为式(Ⅰ)代表化合物的盐。化合物(Ⅰ)的盐类包括酸加成盐。生成酸加成盐所用的酸包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等无机酸和诸如乙酸、草酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和乳酸等有机酸。
化合物(Ⅰ)可能为式(Ⅰ)代表化合物的溶剂化物。用于这些溶剂化物的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃和二噁烷。
化合物(Ⅰ)可能在其分子结构中含有一个不对称碳原子；如果分别存在R-和S-构型的二种立体异构体，则本发明也同时包括异构体及其混合物。
化合物(Ⅰ)优选为由式(Ⅱ)代表的化合物(或其盐)：
其中各符号的定义与前面给出的相同或由式(Ⅲ)代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300402
其中各符号的定义与前面给出的相同，其中优选由式(Ⅳ)代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300403
其中各符号的定义与前面给出的相同或优选为式(Ⅴ)代表的化合物(或其盐)：
Figure C9519371300411
其中各符号的定义与前面给出的相同。优选这样的化合物(Ⅰ)，其中X为S、O或CH2；A为(CH2)4；Y为CH；R1和R2同时为氢；并且由
Figure C9519371300412
代表的环为(其中R8′为苯基、苄基或异丙基)或
Figure C9519371300414
(其中R5′为甲基、苯基或吡啶基)。
本发明化合物(Ⅰ)的优选实例包括5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮、5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮、5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮、5-亚丁基-3-[4-(2-乙氧羰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮或它们的盐类，尤其是盐酸盐(所有这些化合物都包括在化合物(Ⅱ)之中)；和7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1-氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮、6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-苄基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮、7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮、3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1-甲基-5-苯基-6-乙基磺酰嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1-甲基-5-苯基-6-甲磺酰嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和它们的盐类，尤其是盐酸盐(所有这些化合物都包括在化合物(Ⅲ)之中)。
在本说明书中，(Ⅰ)至(LⅥ)的化合物或其盐类，或者它们的起始物化合物或合成中间体或其盐有时简称为“(Ⅰ)至(LⅥ)的化合物或其起始物化合物或合成中间体，”其中略去“或其盐类”。
本发明的化合物(Ⅰ)举例来说可通过下列方法合成：方法A
用于合成其中X为O、S或N(R3)的化合物(Ⅰ)。其中各符号的定义与前面给出的相同。方法B
用于合成其中X为O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(Ⅰ)。
Figure C9519371300432
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法C
用于合成其中X为-(CH2)j-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(Ⅰ)。
Figure C9519371300441
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法D
用于合成其中X为-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(Ⅰ)。其中各符号的定义与前面给出的相同。方法E
Figure C9519371300443
其中各符号的定义与前面给出的相同。
方法F
Figure C9519371300451
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法G
用于使其中X为S(O)或S(O)2的化合物(Ⅰ)与氧化剂反应合成其中X为S(O)或S(O)2的化合物(Ⅰ)。方法H
用于合成其中X为O、S或N(R3)的化合物(Ⅱ)。其中各符号的定义与前面给出的相同。方法Ⅰ
用于合成其中X为O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(Ⅱ)。
Figure C9519371300453
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法J
用于合成其中X为-(CH2)jCO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(Ⅱ)。其中各符号的定义与前面给出的相同。方法K
用于合成其中X为-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(Ⅱ)。
Figure C9519371300462
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法L
Figure C9519371300463
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法M
Figure C9519371300464
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法N
用于合成其中B1为-(CH2)l-的化合物(Ⅱ)。
Figure C9519371300471
方法O
用于合成其中B1为-COO-、-CO-S-、-CS-S-或-CO-N(R3)-的化合物(Ⅱ)。
Figure C9519371300472
其中B2代表O、S或-N(R3)-；Q代表咪唑基、氯或苯氧基；D代表O或S；其他符号的定义与前面给出的相同。方法P
Figure C9519371300473
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法Q其中各符号的定义与前面给出的相同。方法R
Figure C9519371300482
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法S
用于合成其中X为O、S或N(R3)的化合物(Ⅲ)。
Figure C9519371300483
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法T
用于合成其中X为O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(Ⅲ)。
Figure C9519371300491
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法U
用于合成其中X为-(CH2)jCO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(Ⅲ)。
Figure C9519371300492
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法V
用于合成其中X为-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(Ⅲ)。
Figure C9519371300493
其中各符号的定义与前面给出的相同。方法W
(ⅩⅣ)                                            (ⅩⅩⅩⅥ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法Ⅹ(ⅩⅩⅩⅦ)                                         (ⅩⅩⅩⅧ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法Y
Figure C9519371300502
(ⅩⅩⅩⅧ)                                         (ⅩⅩⅩⅨ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法Z(ⅩⅩⅩⅨ)                                          (ⅩL)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法AA
用于合成其中X为O、S或N(R3)的化合物(XLⅡ)
Figure C9519371300511
(XLⅡ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法BB
用于合成其中X为O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(XLⅡ)。
Figure C9519371300513
(Ⅷ)                                               (XLⅢ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法CC
用于合成其中X为-(CH2)jCO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)KCO-N(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的化合物(XLⅡ)。(Ⅹ)                                                 (XLⅣ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法DD
用于合成其中X为-(CH2)iO-CO-N(R3)-的化合物(XLⅡ)。(Ⅻ)                                               (XLⅤ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法EE(ⅩⅣ)                                             (XLⅥ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法FF
用于合成其中X为O、S或N(R3)的化合物(XLⅧ)。(XLⅧ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法GG
用于合成其中X为O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的化合物(XLⅧ)。
Figure C9519371300532
(Ⅷ)                                               (XLⅨ)其中各符号的定义与前面给出的相同。方法HH
Figure C9519371300533
(ⅩⅣ)其中各符号的定义与前面给出的相同。
在溶剂中实施方法A中化合物(Ⅵ)与(Ⅶ)的反应是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。常用溶剂包括水、诸如甲醇、乙醇和丙醇的醇类、诸如丙酮和甲乙酮的酮类、诸如四氢呋喃的醚类、诸如N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类和诸如二甲亚砜的亚砜类。反应体系中加入碱性化合物可促进反应。这些碱性化合物包括如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、诸如氢化钠等碱金属氢化物、诸如碳酸钾等碱金属碳酸盐、诸如三乙胺和二异丙基乙基胺等胺类和1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯。碱性化合物的用量对每当量化合物(Ⅵ)而言一般为1当量至过量(通常1～10当量)。化合物(Ⅶ)的用量对每当量化合物(Ⅵ)而言最好为1当量至过量(优选1～10当量)。反应一般在-20℃～200℃的温度范围内实施，优选20～100℃温度。反应时间一般为10分钟至24小时，优选0.5～6小时。反应可能在必要时加入的反应促进剂存在下进行。这样的反应促进剂包括碘化钠。反应促进剂的用量对每当量化合物(Ⅵ)而言为1当量至过量(优选1～10当量)。
方法B中化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)的反应的实施条件可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
采用常规酰胺-或酯-键生成反应实施方法C中化合物(Ⅹ)与化合物(Ⅺ)的脱水缩合反应是有利的。单单使用一种酰胺-或酯-生成试剂可促进这个酰胺-或酯-生成反应。可使用的酰胺-或酯-生成试剂包括1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢苯醌、二环己基碳化二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺、内消旋对甲苯磺酸酯、N,N′-碳酰二咪唑、二苯基磷酰胺、氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(此后缩略为WSC)。酰胺-或酯-生成试剂的用量一般为1～3当量每当量化合物(Ⅹ)。采用下述方法也可促进酰胺-或酯-生成反应：使用二环己基碳化二亚胺等，通过与诸如2,4,5-三氯苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、2-硝基苯酚或4-硝基苯酚等苯酚、诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(此后缩略为HOBT)、N-羟基哌啶或N-羟基-5-降冰片烷-2,3-二碳化二亚胺等N-羟基化合物的缩合作用将化合物(Ⅹ)转变为活性酯，并使酯与化合物(Ⅺ)反应。苯酚或N-羟基化合物的用量一般为1～3当量每当量化合物(Ⅹ)。二环己基碳化二亚胺的用量一般为1～3当量每当量化合物(Ⅹ)。采用下述方法也可促进酰胺-或酯-键生成反应：与诸如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸苄酯等酰氯反应将化合物(Ⅹ)转变为混合酸酐，并使混合酸酐与化合物(Ⅺ)反应。酰氯的用量一般为1～3当量每当量化合物(Ⅹ)。实施该酰胺-或酯-生成反应时最好使化合物(Ⅺ)以一般为1～3当量每当量化合物(Ⅹ)的比例进行反应。必要时加入诸如叔胺(如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N-甲基哌啶)等有机碱以促进该反应。这样一种反应促进剂的用量对每当量化合物(Ⅹ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在-30～50℃的温度范围内进行，优选0～25℃。该反应可在溶剂存在或不存在下进行。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷和四氢呋喃。反应时间一般为10分钟至48小时，优选1～24小时。
方法D中化合物(Ⅻ)与化合物(ⅩⅢ)的反应可在溶剂存在或不存在下实施。只要不影响反应，反应溶剂不受限制。可使用的溶剂包括诸如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等卤代烃类、诸如二乙醚和四氢呋喃等醚类和诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类。化合物(ⅩⅢ)的用量对每当量化合物(Ⅻ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应通常在-10～150℃的温度范围内进行，优选0～80℃。该反应可在一种必要时加入的反应促进剂存在下实施。可用的反应促进剂包括叔胺类(如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N-甲基哌啶)。反应促进剂的用量对每当量化合物(Ⅻ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。反应时间一般为10分钟至48小时，优选5～24小时。
方法E中化合物(ⅩⅣ)与化合物(ⅩⅤ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法F中化合物(ⅩⅥ)与化合物(ⅩⅦ)的反应可在溶剂存在或不存在下实施。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括水、诸如甲醇、乙醇和丙醇等醇类、诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚类、诸如乙腈和丙腈等腈类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜等亚砜类。化合物(ⅩⅥ)的用量对每当量化合物(ⅩⅥ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在0～200℃的温度范围内实施，优选25～100℃。反应时间一般为10分钟至7天，优选1小时至2天。该反应可在一种必要时加入的碱存在下实施。可用的碱包括诸如碳酸钾和碳酸氢钠等无机碱和诸如三乙胺、吡啶和二甲苯胺等有机碱。碱的用量对每当量化合物(ⅩⅥ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。
在溶剂中实施方法G(X代表S)中化合物(Ⅰ)的氧化反应一般是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括水、乙酸、甲醇、乙醇、二氯甲烷和氯仿。氧化剂的用量对每当量化合物(Ⅰ)(X代表S)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。可用的氧化剂包括间氯过苯甲酸、偏高碘酸钠和过氧化氢。反应一般在-30～100℃温度范围内实施，优选0～100℃。反应时间一般为10分钟至48小时，优选1～24小时。
方法H中化合物(Ⅵ)与化合物(ⅩⅧ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法Ⅰ中化合物(Ⅷ)与化合物(ⅩⅨ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法J中化合物(Ⅹ)与化合物(ⅩⅩ)的反应的实施条件举例来说可与方法C中化合物(X)与化合物(Ⅺ)的反应的实施条件相同。
方法K中化合物(Ⅻ)与化合物(ⅩⅪ)的反应的实施条件举例来说可与方法D中化合物(Ⅻ)与化合物(ⅩⅢ)的反应的实施条件相同。
方法L中化合物(ⅩⅣ)与化合物(ⅩⅫ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
在溶剂中实施方法M中化合物(ⅩⅩⅢ)与化合物(ⅩⅩⅣ)的反应通常是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括水、诸如甲醇、乙醇和丙醇等醇类、诸如丙酮和甲乙酮等酮类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜等亚砜类，以及乙酸和丙酸。反应体系中加入诸如碳酸钾或碳酸氢钠等无机碱或诸如哌啶或吡咯烷等有机碱，或乙酸钠等可促进该反应。这样一种添加剂的用量一般为0.1-10当量每当量化合物(ⅩⅩⅢ)。化合物(ⅩⅩⅣ)的用量对每当量化合物(ⅩⅩⅢ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在-30～200℃温度范围内进行，优选25～100℃。反应时间一般为10分钟至48小时，优选1～24小时。
在溶剂中实施方法N中化合物(ⅩⅩⅤ)的脱水环化作用通常是有利的。只要不影向反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括非质子传递极性溶剂，举例来说，诸如丙酮和甲乙酮等酮类、诸如四氢呋喃等醚类、诸如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等卤代烃类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜等亚砜类。反应体系中加入脱水剂，如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯与碱的一种组合可促进该反应。可用的碱包括三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺。这样一种脱水剂的用量一般为0.1～10当量每当量化合物(ⅩⅩⅤ)。该反应一般在-80～100℃温度范围内实施，优选0～80℃。反应时间一般为10分钟至48小时，优选1～24小时。
在溶剂中实施方法O中化合物(ⅩⅩⅥ)与化合物(ⅩⅩⅦ)的反应通常是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括诸如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等卤代烃类、诸如二乙醚和四氢呋喃等醚类和诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类。化合物(ⅩⅩⅦ)的用量一般为1～3当量每当量化合物(ⅩⅩⅥ)。该反应一般在-30～100℃的温度范围内实施，优选0～80℃。反应时间一般为10分钟至48小时，优选1～24小时。
方法P中化合物(ⅩⅩⅧ)与R7-SH的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法Q中与化合物(ⅩⅪⅩ)的氧化反应的实施条件举例来说可与方法G中化合物(Ⅰ)的氧化反应的实施条件相同。
方法R中与化合物(ⅩⅩⅩ)的氧化反应的实施条件举例来说可与方法G中化合物(Ⅰ)的氧化作用的实施条件相同。
方法S中化合物(Ⅵ)与化合物(ⅩⅩⅫ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法T中化合物(Ⅷ)与化合物(ⅩⅩⅩⅢ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法U中化合物(Ⅹ)与化合物(ⅩⅩⅩⅣ)的反应的实施条件举例来说可与方法C中化合物(Ⅹ)和化合物(Ⅺ)的反应的实施条件相同。
方法Ⅴ中化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅩⅩⅤ)的反应的实施条件举例来说可与方法D中化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)的反应的实施条件相同。
方法W中化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅩⅩⅥ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
在溶剂中实施化合物(ⅩⅩⅩⅦ)的环化反应通常是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等羧酰胺、诸如二甲亚砜等亚砜类、诸如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮等酮类和诸如乙腈、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等常用非质子传递溶剂。该反应实施时可在反应体系中加入硫试剂。所用硫试剂包括氢硫化钠(NaSH)、硫化钠(Na2S)和硫化铵((NH4)2)，其中优选氢硫化钠等。硫试剂的用量一般为1～5当量每当量化合物(ⅩⅩⅩⅦ)。该反应一般在-30～100℃的温度范围内实施，优选0～25℃。反应时间一般为10分钟至24小时，优选1～8小时。
方法Y中化合物(ⅩⅩⅩⅧ)的氧化作用的实施条件举例来说可与方法G中化合物(Ⅰ)的氧化的实施条件相同。
方法Z中化合物(ⅩⅩⅩⅨ)的氧化作用的实施条件举例来说可与方法G中化合物(Ⅰ)的氧化的实施条件相同。
方法AA中化合物(Ⅵ)和化合物(XLⅠ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法BB中化合物(Ⅷ)和化合物(XLⅢ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法CC中化合物(Ⅹ)和化合物(XLⅣ)的反应的实施条件举例来说可与方法C中化合物(Ⅹ)和化合物(Ⅺ)的反应的实施条件相同。
方法DD中化合物(Ⅻ)和化合物(XLⅤ)的反应的实施条件举例来说可与方法D中化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)的反应的实施条件相同。
方法EE中化合物(ⅩⅣ)和化合物(XLⅥ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法FF中化合物(Ⅵ)和化合物(XLⅦ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法GG中化合物(Ⅷ)和化合物(XLⅨ)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
方法HH中化合物(ⅩⅣ)和化合物(L)的反应的实施条件举例来说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。
化合物(Ⅵ)举例来说可由下述方法制备：
Figure C9519371300591
(LⅠ)
化合物(LⅠ)和化合物(ⅩⅦ)的反应举例来说可与方法F中化合物(ⅩⅥ)和化合物(ⅩⅦ)的反应的实施条件相同。化合物(Ⅷ)举例来说由下述方法制备：(ⅰ)X2=O
Figure C9519371300601
其中Y代表NaS-、KS-、NaO-或KO-。
在溶剂中实施化合物(Ⅵ)和Y-H的反应通常是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括水、诸如甲醇、乙醇和丙醇等醇类、诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷，等醚类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜等亚砜类。化合物Y-H的用量对每当量化合物(Ⅵ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在0～250℃的温度范围内实施，优选80～200℃。反应时间一般为1小时至7天，优选8小时至2天。
(ⅱ)X2=-(CH2)i-O
Figure C9519371300602
(LⅡ)                                               (Ⅷa)
化合物(LⅡ)和化合物(ⅩⅦ)的反应举例来说可与方法F中化合物(ⅩⅥ)和化合物(ⅩⅦ)的反应实施条件相同。
使化合物(Ⅹ)[X3=-(CH2)j-COO-]与还原剂反应可有利地制得化合物(Ⅷa)。可使用的还原剂包括诸如氢硼化钠和氢化锂铝等金属-氢配位化合物和硼烷配位物。还原剂的用量对每当量化合物(Ⅹ)而言一般为]当量至过量(优选1～10当量)。在溶剂中实施反应通常是有利的，只要不影响反应，所用溶剂不受限制。使用的溶剂包括诸如甲醇和乙醇等醇类和诸如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等醚类。该反应一般在-20～100℃的温度范围内实施，优选0～25℃。反应时间一般为10分钟至24小时，优选0.5～6小时。
(ⅲ)X2=-(CH2)i-N(R3)-
Figure C9519371300611
(Ⅷa)                                              (Ⅷb)
若E1为卤素，则用下述方法促进化合物(Ⅷa)的羟基转变为E1：使化合物(Ⅷa)与诸如三氯化磷、磷酰氯、五氯化磷或三溴化磷等磷卤化物或红磷和诸如卤素或亚硫酰氯等卤化剂反应。磷卤化物的用量对每当量化合物(Ⅷa)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。卤化剂的用量对每当量化合物(Ⅷa)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。
若E1为甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，则化合物(Ⅷa)与甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应是有利的。甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的用量一般为1～3当量每当量化合物(Ⅷa)。与R3-NH2的后续反应可在溶剂存在或不存在下实施。R3-NH2的用量一般为1～5当量每当量化合物(Ⅷa)。此反应一般在0～200℃的温度范围内实施，优选25～100℃。反应时间一般为10分钟至24小时，优选0.5～12小时。所有这些反应本身为已知反应，并且可在常用条件下实施。
化合物(Ⅹ)举例来说可由下述方法制备：
Figure C9519371300612
(LⅢ)其中T代表羧基保护基。
化合物(LⅢ)和化合物(ⅩⅦ)的反应的实施条件可与方法F中化合物(ⅩⅥ)和化合物(ⅩⅦ)的反应的实施条件相同。优选的羧基保护基包括成酯保护基，如甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧乙氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、二苯甲基、三苯甲游基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基和烯丙基；和成甲硅烷基酯保护基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基和二甲基苯基甲硅烷基。可用的羧基保护基消去方法包括酸法、碱法、还原法、紫外线法、四丁基氟化铵法和乙酸钯法。这些常规方法和其他已知方法可适宜加以使用。酸法中优选的酸包括诸如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等有机酸类和诸如盐酸、氢溴酸和硫酸等无机酸类。碱法中优选的碱包括无机碱，例如，象氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物；象氢氧化镁和氢氧化钙那样的碱土金属氢氧化物；象碳酸钠和碳酸钾那样的碱金属碳酸盐；象碳酸镁和碳酸钙那样的碱土金属碳酸盐；象碳酸氢钠和碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐；象乙酸钠和乙酸钾那样的碱金属乙酸盐；象磷酸钙和磷酸镁那样的碱土金属磷酸盐；象磷酸氢二钠和磷酸氢二钾那样的碱金属磷酸氢盐和象氨水那样的无机碱；和有机碱，例如，三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯)。被例如苄氧基甲基、苄基、对硝基苄基和二苯甲基保护的羧基适于采用还原法去保护。优选的还原方法包括氢硼化钠还原、锌/乙酸还原和催化氢化。紫外线法用于被例如邻硝基苄基保护的羧基的去保护。四丁基氟化铵法用于从例如2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、甲硅烷基酯和甲硅烷基醚中消去保护基制得游离羧基。乙酸钯法用于从例如烯丙基酯中消去保护基得到游离羧基。
在溶剂中实施该反应通常是有利的。可使用的溶剂包括水、诸如甲醇、乙醇和丙醇等醇类、诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜等亚砜类、它们的混合物和其他不影响反应的溶剂。液体酸或碱可被用作溶剂。该反应一般在-20～100℃的温度范围内实施，优选0～80℃。反应时间一般为10分钟至24小时，优选0.5～6小时。
(ⅱ)X3=-CH2COO-(LⅣ)                                                (Ⅹa)
在溶剂中实施化合物(LⅣ)与有机锂试剂的反应一般是有利的。可使用的溶剂包括诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚类、诸如己烷、戊烷、苯和甲苯等烃类、诸如六甲基磷酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和N,N,N′,N′-四甲基亚乙基二胺等非质子传递极性溶剂、它们的混合物和其他不影响反应的溶剂。使用的有机锂试剂包括丁基锂、苯基锂和二异丙基氨化锂。有机锂试剂的用量一般为1～3当量每当量化合物(LⅣ)。该反应一般在-100～50℃的温度范围内实施，优选-80～0℃。反应时间一般为10分钟至24小时，优选0.5～6小时。与二氧化碳的后续反应可通过在上述反应体系中加入干冰或通入足够量的二氧化碳气体的方法进行实施。干冰的用量对每当量化合物(LⅣ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。所有这些反应为已知反应，并且可在惯用条件下实施。
(ⅲ)X3=-S-(CH2)KCOO-(Ⅹb)其中T代表羧基保护基。化合物(Ⅷ)(X2=S)和E-(CH2)KCOO-T的反应的实施条件举例说可与方法A中化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的反应的实施条件相同。后续消去羧基保护基的实施手段与前面条款(Ⅰ)中所述的相同。
化合物(Ⅻ)举例来说可由下述方法制备：(Ⅷa)
化合物(Ⅷa)与化合物(ⅩⅩⅦ)(D=O)的反应的实施条件举例来说可与方法O中化合物(ⅩⅩⅥ)与化合物(ⅩⅩⅦ)的反应的实施条件相同。
化合物(ⅩⅣ)举例来说可由下述方法制备：
(ⅰ)X=O、S、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-化合物(Ⅷ)和E1-A-E1的反应的实施条件举例来说可与方法B中化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)的反应的实施条件相同。
(ⅱ)X=-CH2-
Figure C9519371300643
化合物(LⅣ)和有机锂试剂的反应的实施条件可与前面合成化合物(Ⅹ)的方法(ⅱ)化合物(LⅣ)和有机锂试剂的反应的实施条件相同。与化合物E1-A-E1的继续反应可通过在上述反应体系中加入E1-A-E1进行实施。E1-A-E1的用量对每当量化合物(LⅣ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。所有这些反应为众所周知的反应，并且可在惯用条件下进行实施。
(ⅲ)X=-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)k-CON(R3)-或-S-(CH2)k-COO-。化合物(Ⅹ)和E2-A-E1的反应的实施条件举例来说可与方法C中化合物(Ⅹ)和化合物(Ⅺ)的脱水缩合的实施条件相同。
(ⅳ)X=-CH=CH-
Figure C9519371300652
(LⅤ)其中T1代表氢或羧基保护基。
在溶剂中实施化合物(LⅤ)和维梯希试剂Ph3P=CH-A-COO-T1的反应一般是有利的。可使用的溶剂包括诸如二氯甲烷和氯仿等卤代烃类、诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚类、诸如苯和甲苯等芳香烃类、诸如甲醇、乙醇和丙醇等醇类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜类等亚砜类、它们的混合物和其他不影响反应的溶剂。维梯希试剂的用量一般为1-3当量每当量化合物(LⅤ)。该反应一般在0℃至溶剂的沸点温度范围内实施，优选20～80℃。反应时间一般约1～24小时，优选5～20小时。随后的COO-T1基还原为CH2OH及羟基转变为E1的实施条件分别与化合物(Ⅹ)的还原和化合物(Ⅷa)转变为羟基的反应实施条件相同。所有这些反应均为已知，并且可在惯用条件下实施。
(Ⅴ)R2=诸如氯，溴或碘等卤素
Figure C9519371300653
(LⅥ)化合物(LⅥ)与卤化剂的反应可有或无溶剂存在下实施。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括诸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳等卤代烃类、乙酸和丙酸。所用卤化剂包括诸如氯和溴的分子卤素和诸如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺等N-卤代琥珀酰亚胺。卤化剂的用量对每当量化合物(LⅥ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在-20～150℃的温度范围内实施，优选0～80℃。反应时间一般为0.5小时至2天，优选1～12小时。该反应可在一种诸如过氧化苯甲酰的自由基反应引发剂存在下实施。
(ⅵ)当R2为硝基时，化合物(LⅥ)被硝化生成化合物(XLⅤ)。化合物(LⅥ)的硝化反应可在有或无溶剂存在下实施。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括乙酸、乙酸酐和硫酸。可使用的硝化剂包括发烟硝酸、浓硝酸和混合酸(例如硫酸、发烟硝酸、磷酸或乙酸酐与硝酸)。硝化剂的用量对每当量化合物(LⅥ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在-20～100℃的温度范围内实施，优选0～25℃。反应时间一般为0.5～24小时，优选0.5～6小时。
(ⅶ)R2为亚硝基时，化合物(LⅥ)在有或无溶剂存在下通过亚硝化作用转化为化合物(ⅩⅣ)。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括水、诸如乙酸和丙酸等低级脂肪酸、诸如四氢呋喃和二噁烷等醚类、诸如N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类和诸如二甲亚砜等亚砜类。亚硝化剂的用量对每当量化合物(LⅥ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在-20～100℃的温度范围内实施，优选0～25℃。反应时间一般为0.5～24小时，优选0.5～6小时。在诸如盐酸、硫酸、磷酸或乙酸等酸存在下实施该反应一般是有利的。
(ⅷ)R2=-CH2R2a(R2a代表低级二烷基氨基或环状氨基)
Figure C9519371300661
在溶剂中实施化合物(LⅥ)与低级二烷基胺和甲醛或与环胺和甲醛的曼尼期反应一般是有利的。只要不影响反应，所用溶剂不受限制。可使用的溶剂包括水、诸如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等醇类和诸如乙酸和丙酸等低级脂肪酸类。曼尼期试剂的用量对每摩尔化合物(LⅥ)而言一般为1当量至过量(优选1～10当量)。该反应一般在-20～100℃的温度范围内实施，优选60～100℃。反应时间一般为30分钟至1天，优选1～12小时。
从反应混合物中分离和/或纯化化合物(Ⅰ)采用常规方法(如萃取、浓缩、过滤、重结晶、柱色谱、薄层色谱)。
本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用盐类对动物，尤其是哺乳动物(如人、猴、狗、猫、马、牛、羊、兔、豚鼠、鼠、小鼠)表现出粘附分子表达抑制活性、糖尿病性肾炎矫治作用和器官移植免疫抑制作用，并且可用作粘附分子表达的抑制剂、糖尿病性肾炎的治疗剂或器官移植的免疫抑制剂。这些化合物也可用作自身免疫性疾病(如风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、溃疡性结肠炎、全身性硬皮症、混合结缔组织疾病、引起坏死的脉管炎多肌炎/皮肤肌炎、期耶格伦综合症、贝切特综合症、淋巴瘤性甲状腺肿、重症肌无力、慢性活动性胆囊炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜)和癌症的免疫治疗药物(免疫抑制剂和免疫调节剂)、肿瘤转移的抑制剂、抗过敏性药物、抗哮喘药、胰岛素依赖性糖尿病药物；它们还可用作诸如心肌梗塞形成、动脉/静脉栓塞和大脑栓塞形成等血栓形成性疾病、心肌炎、炎性眼疾、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、急性肾衰竭、肾炎、暴发性肝炎、牛皮癣、脓毒症和休克的治疗药物。所述的粘附分子包括那些与炎性细胞浸润或免疫细胞抗原识别相关的粘附分子，如ICAM-1(细胞间粘附分子-1)、ICAM-2(细胞间粘附分子-2)、ICAM-3(细胞间粘附分子-3)、ELAM-1(内皮白细胞粘附分子-1)和VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)，以及LFA-1(与淋巴细胞功能有关的抗原-1)和Mac-1(巨噬细胞抗原-1)。
由于本发明的化合物(Ⅰ)(或其盐)具有低毒、口服易吸收和稳定的特性，因而它可作为人等的药物使用。作为这样一种药物使用时，它可象前述药物那样，以其自身或与适宜的可药用载体、赋形剂或稀释剂(如淀粉、生理盐水)制成混合物，呈粉剂、粒剂、片剂、胶囊剂或注射制剂的熟知剂形安全地口服或肠胃外给药。尽管剂量可能随给药途径、症状、病员年龄和体重等因素而改变，但对成人病员口服用作粘附分子表达的抑制剂或糖尿病性肾炎的治疗剂或用于抑制移植的过度免疫反应时，希望本发明化合物(Ⅰ)(或其盐)以0.2～50mg/kg/天，优选0.5～30mg/kg/天，更优选1～20mg/kg/天的剂量每天分一至几次给药。
实施发明的最佳方式
下文通过下列参考实施例、制备实施例和工作实施例对本发明进行非限制性的详细描述。
参考实施例1
5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在氮气氛中将8.87ml(77mmol)1-溴-4-氯丁烷加到10.51g(70mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶的溶液中并加入溶于150ml乙醇的10.73ml(77mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌16小时。蒸去溶剂后将剩余物溶于二氯甲烷。此溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后将溶剂蒸去。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)得到12.93g(76.7％，浅褐色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.78-2.02(4H,m),3.03(2H,t,J=6.6Hz),3.55(2H,t,J=6.2Hz),6.93(1H,dd,J=0.8,7.0Hz),7.17(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,d,J=1.0Hz),7.85(1H,s)
参考实施例2
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
向8.35g(35.4mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和4.15g(35.4mmol)噻唑烷-2,4-二酮溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入5.30ml(35.4mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，然后加热至80℃保持16小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)。所得粗结晶通过重结晶纯化(溶剂：氯仿/二乙基醚)得到10.0lg期望产物(88.0％，浅橙色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.84(4H,m),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.63(2H,t,J=7.0Hz),3.92(2H,s),6.93(1H,d,J=6.8Hz),7.18(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.62(1H,d,J=9.2Hz),7.71(1H,s),7.85(1H,s)
参考实施例3
5-(5-氯戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在氩气氛中将51.5ml(103mmol)2M二异丙基氨基化锂溶液(产自Aldrich Company)加到13.6g(103mmol)5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶溶于-78℃下的100ml四氢呋喃的溶液中。恒温搅拌15分钟后，加入17.64g(103mmol)1-溴-4-氯丁烷，随后再搅拌1小时。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)得到18.74g期望产物(81.7％，浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.54-1.68(2H,m),1.80-1.92(4H,m),2.91(2H,t,J=7.8Hz),3.57(2H,t,J=6.6Hz),6.62(1H,d,J=6.2Hz),7.16(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.53-7.57(2H,m),7.69(1H,s)
参考实施例4
3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
将2.22g(10mmol)5-(5-氯戊硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和1.40g(10mmol)噻唑烷-2,4-二酮钠盐溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液加热至80℃保持16小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)制得1.56g期望产物(51.4％，浅褐色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.42-1.56(2H,m),1.62-1.92(4H,m),2.90(2H,t,J=8.0Hz),3.66(2H,t,J=7.4Hz),3.95(2H,s),6.62(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.55-7.59(2H,m),7.70(1H,s)；IR(净化合物)2945,1749,1682,1633,1514,1387,1350,1294,1147,787,746cm-1
参考实施例5
3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丙基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
在氮气氛中将3.87g(20mmol)3-(3-溴丙基)噻唑烷-2,4-二酮加到3.0g(20mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶的悬浮液中，加入溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺的2.76g(20mmol)碳酸钾和3.00g(20mmol)碘化钠，然后在室温下搅拌64小时。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)制得2.44g期望产物(39.7％，浅红紫色固体)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.93(2H,五重峰.,J=7.0Hz),2.97(2H,t,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,s),7.00(1H,d,J=7.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.2,8.8Hz),7.62(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.88(1H,s)；IR(净化合物)2943,1749,1682,1616,1487,1362,1290,1140,785,739cm-1
参考实施例6
5-(2-氯乙硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
用3.0g(20mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶、2.79ml(20mmol)三乙胺和1.66ml(20mmol)1-溴-2-氯乙烷，按照参考实施例1中所述的相同方法制得2.29g期望产物(54.0％，浅褐色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.28(2H,t,J=6.8Hz),3.64(2H,t,J=7.4Hz),7.05(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.66(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),7.93(1H,s)；IR(净化合物)3105,1618,1487,1286,1142,783,737,692cm-1
参考实施例7
3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)乙基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
用2.29g(10.8mmol)5-(2-氯乙硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶、1.27g(10.8mmol)噻唑烷-2,4-二酮和1.62ml(10.8mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，按照参考实施例2中所述的相同方法制得1.49g期望产物(38.7％，浅橙色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.24(2H,t,J=6.6Hz),3.89(2H,t,J=6.6Hz),3.89(2H,s),7.11(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.21(1H,dd,J=7.2,8.8Hz),7.64(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,s),7.85(1H,s)
参考实施例8
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.59g(7.0mmol)5-(4-羟基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸化物和2.25ml(16mmol)三乙胺溶于30ml二氯甲烷的溶液在0℃下加入0.62ml(8.0mmol)甲磺酰氯。在室温下搅拌1小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液。反应混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂制得5-(4-甲磺酰氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.91-2.00(4H,m),2.96(2H,t,J=7.0Hz),3.01(3H,s),4.30(2H,t,J=5.8Hz),6.64(1H,d,J=6.6Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,8.6Hz),7.54-7.59(2H,m),7.70(1H,d,J=1.2Hz)
向上述产物和0.82g(7.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.05ml(7.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃下搅拌16小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并且干燥，随后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.18g期望产物(58.3％，白色粉末)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.78-1.88(4H,m),2.94(2H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,s),6.62(1H,d,J=7.0Hz),7.17(1H,t,J=6.6Hz),7.54-7.58(2H,m),7.69(1H,s)
参考实施例9
5-(4-羟基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在氮气流中将8.0g(200mmol)60％氢化钠；由在0℃下加到18.90g(100mmol)5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸化物溶于200ml二甲亚砜的溶液中。随后搅拌15分钟。此混合物中加入20.44g(100ml)4-羟基-1-叔丁基二甲硅烷氧基丁烷，然后在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)得到3.73g期望产物(11.6％，橙色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.70-2.05(4H,m),3.72(2H,t,J=6.0Hz),4.28(1H,t,J=6.4Hz),6.03(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),7.12-7.28(2H,m),7.58(1H,d,J=1.2Hz),7.65(1H,s)；IR(净化合物)2953,1637,1539,1514,1470,1282,1109,835,775,731,702cm-1
向此甲硅烷基醚溶于10ml四氢呋喃的溶液中在室温下加入12.5ml(12.5mmol)1M四丁基氟化铵溶液，随后搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，反应混合物用二氯甲烷萃取干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.85g期望产物(77.3％，浅橙色固体)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.76-1.90(2H,m),2.00-2.12(2H,m),2.46(1H,s),3.78(2H,t,J=6.2Hz),4.28(2H,t,J=6.3Hz),6.01(1H,d,J=7.2Hz),7.10-7.27(2H,m),7.56(1H,d,J=1.3Hz),7.62(1H,5)
参考实施例10
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
用1.65g(8.0mmol)5-(4-羟基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶、1.23ml(8.8mmol)三乙胺和0.68ml(8.8mmol)甲磺酰氯，按照参考实施例8中所述的相同方法制得5-(4-甲磺酰氧基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.03-2.10(4H,m),3.03(3H,s),4.28-4.39(4H,m),6.05(1H,dd,J=1.0,7.4Hz),7.18(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.30(1H,d,J=9.0Hz),7.60(1H,d,J=1.2Hz),7.65(1H,s)；IR(净化合物)2941,1637,1543,1514,1350,1286,1173,1113,941,770,735,528cm-1
用上面的产物、1.05g(9.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮和1.34ml(9.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，按照参考实施例8中所述的相同方法制得1.85g期望产物(75.7％，浅橙色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.86-1.96(4H,m),3.76(2H,t,J=6.4Hz),3.96(2H,s),4.27(2H,t,J=5.8Hz),6.04(1H,d,J=7.2Hz),7.17(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.29(1H,d,J=9.0Hz),7.60(1H,d,J=1.2Hz),7.65(1H,d,J=0.6Hz)；IR(净化合物)29 58,1743,1689,1541,1354,1111,1061,770,733cm-1
参考实施例11
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-噁唑烷-2,4-二酮的合成
向6.30g(26.2mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和3.64g(26.2mmol)噁唑烷-2,4-二酮钾盐溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入3.92g(26.2mmol)碘化钠，随后在80℃下搅拌16小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)得到5.70g期望产物(71.4％，浅橙色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.92(4H,m),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.57(2H,t,J=7.0Hz),4.68(2H,s),6.92(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.16(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.59(2H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.4Hz),7.84(1H,d,J=0.8Hz)；IR(净化合物)2958,1818,1734,1697,1408,1288,766,737
参考实施例12
5-(3-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸化物的合成
用13.22g(100mmol)5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、50ml(100mmol)2M二异丙基氨基化锂溶液(产自Aldrich Company)和23.92g(100mmol)1-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷，按照参考实施例3中所述的相同方法制得18.81g(64.8％，黄色油状物)5-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.09(6H,s),0.94(9H,s),1.92-2.06(2H,m),3.01(2H,t,J=7.4Hz),3.75(2H,t,J=5.8Hz),6.64(1H,d,J=7.2Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.55(1H,d,J=9.2Hz),7.62(1H,s),7.69(1H,d,J=1.2Hz)
向上述产物溶于100ml甲醇的溶液中加入15ml浓盐酸，随后在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物经重结晶纯化(溶剂：甲醇-二乙基醚)制得12.29g(89.2％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ2.03(2H,五重峰.,J=8.2Hz),3.16(2H,t,J=8.0Hz),3.71(2H,t,J=6.2Hz),7.28(1H,d,J=7.4Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,dd,J=7.4,9.0Hz),7.91(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=2.2Hz)
参考实施例13
3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
用2.55g(12mmol)5-(3-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸化物、3.90ml(28mmol)三乙胺和1.08ml(14mmol)甲磺酰氯，按照参考实施例8中所述的相同方法制得5-(3-甲磺酰氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.20-2.36(2H,m),3.04(3H,s),3.08(2H,t,J=7.4Hz),4.36(2H,t,J=6.4Hz),6.67(1H,d,J=7.0Hz),7.18(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.56-7.60(2H,m),7.70(1H,d,J=1.0Hz)；IR(净化合物)1639,1543,1514,1350,1171,978,930,883,789,746cm-1
用上面的产物、1.41g(12mmol)噻唑烷-2,4-二酮和1.79ml(12mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，按照参考实施例8中所述的相同方法制得1.88g期望产物(56.9％，浅黄色粉末)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.16(2H，五重峰.,J=7.4Hz),2.92(2H,t,J=7.6Hz),3.81(2H,t,J=7.4Hz),3.96(3H,s),6.69(1H,d,J=6.6Hz),7.17(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.51(1H,s),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,s)
参考实施例14
3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
向4.0g(24.7mmol)5-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶于30ml氯仿的悬浮液中加入5ml(68mmol)亚硫酰氯。回流2小时后蒸去溶剂。向剩余物和8.36g(60mmol)2,4-噻唑烷二酮钠盐溶于50mlN,N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加入3.75g(25mmol)碘化钠，然后在80℃下搅拌16小时。反应混合物冷却后加入水。反应混合物随后用乙酸乙酯萃取并干燥，紧接着将溶剂蒸去。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1→1/4)得到1.00g期望产物(15.5％，浅橙色粉末)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.22(2H,t,J=7.6Hz),3.98(2H,s),3.99-4.07(2H,m),6.69(1H,d,J=6.6Hz),7.16(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.60(1H,d,J=9.2Hz),7.73(1H,d,J=0.8Hz),7.85(1H,d,J=1.2Hz)
参考实施例15
3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]-噁唑烷-2,4-二酮的合成
向15.59g(70mmol)5-(5-氯戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶和9.74g(70mmol)噁唑烷-2,4-二酮钾盐溶于300ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入10.49g(70mmol)碘化钠，随后在80℃下搅拌16小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到11.90g期望产物(59.2％，浅橙色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.44-1.56(2H,m),1.68-1.92(4H,m),2.89(2H,t,J=8.0Hz),3.59(2H,t,J=7.2Hz),4.70(2H,s),6.61(1H,d,J=6.1Hz),7.16(1H,dd,J=6.9,9.1Hz),7.52-7.57(2H,m),7.69(1H,d,J=1.3Hz)
参考实施例16
2-氨基-3-(4-氯丁氧基)吡啶的合成
向20g(500mmol)60％氢化钠油溶于500ml二甲亚砜的悬浮液中在室温下加入55.06g(500mmol)2-氨基-3-羟基吡啶，随后搅拌1 5分钟。此混合物中加入57.62ml(500mmol)1-溴-4-氯丁烷，然后在80℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4→1/9)，所得粗结晶通过重结晶纯化(溶剂：氯仿-二乙基醚)制得10.35g期望产物(10.3％，白色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.96-2.02(4H,m),3.63(2H,t,J=6.2Hz),4.02(2H,t,J=5.8Hz),4.67(2H,s),6.60(1H,dd,J=5.0,8.0Hz),6.89(1H,dd,J=1.4,7.6Hz),7.66(1H,dd,J=1.4,5.0Hz)
参考实施例17
3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
用10.06g(50mmol)2-氨基-3-(4-氯丁氧基)吡啶、6.97g(50mmol)噻唑烷-2,4-二酮钠盐和7.49g(50mmol)碘化钠，按照参考实施例11中所述的相同方法制得9.53g期望产物(67.8％，浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.80-1.86(4H,m),3.73(2H,t,J=7.0Hz),3.96(2H,s),3.97-4.03(2H,m),4.67(2H,s),6.59(1H,dd,J=5.2,8.0Hz),6.89(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.66(1H,dd,J=1.4,5.2Hz)
参考实施例18
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1408g(50mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮溶于150ml乙醇的溶液中在60℃下加入50ml40％氯乙醛溶液，然后回流2小时。反应混合物冷却后将溶剂蒸去。剩余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，随后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：正己烷/剩余物=1/4)得到10.04g期望产物(65.8％，浅黄色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.88-1.96(4H,m),3.74(2H,t,J=7.0Hz),3.95(2H,s),4.18(2H,t,J=6.0Hz),6.43(1H,dd,J=0.6,7.2Hz),6.67(1H,t,J=6.6Hz),7.54(1H,d,J=1.0Hz),7.57(1H,d,J=1.2Hz),7.77(1H,dd,J=0.8,6.6Hz)
参考实施例19
5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸化物的合成
向19.28g(150mmol)2-氨基-6-氯吡啶溶于150ml乙醇的溶液中在室温下加入25g(180mmol)溴丙酮，随后回流64小时。反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物经重结晶纯化(溶剂：乙醇-乙酸乙酯)制得20.22g期望产物(54.5％，浅褐色结晶)。1H-NMR(D2O,200MHz)δ2.52(3H,d,J=0.8Hz),7.50(1H,dd,J=1.8,6.8Hz),7.73-7.85(2H,m),7.96(1H,s)
参考实施例20
5-巯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在氮气氛中将17.33g(70mmol)5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸化物在室温下加到70ml氢硫化钠溶液中,随后在90℃下搅拌24小时。反应混合物冷却后加入浓盐酸至反应混合物的pH值为3-4。过滤收集生成的沉淀物,经水洗和干燥制得12.32g期望产物(定量,黄色粉末)。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ2.42(3H,s),6.85(1H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,t,J=8.0Hz),8.13(1H,s)
参考实施例21
5-(4-氯丁硫基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
用657mg(4.0mmol)5-巯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、0.70ml(5.0mmol)三乙胺和0.58ml(5.0mmol)1-溴-4-氯丁烷，按照参考实施例1中所述的相同方法制得838mg(82.3％，浅橙色固体)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.62-1.96(4H,m),2.49(3H,d,J=1.2Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,t,J=6.2Hz),6.86(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),7.11(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.47(1H,d,J=9.2Hz),7.59(1H,d,J=0.6Hz)；IR(净化合物)3059,2943,1487,1319,1215,1157,771,735,690cm-1
参考实施例22
3-[4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
用0.76g(3.0mmol)5-(4-氯丁硫基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶、0.35g(3.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮和0.45ml(3.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，按照参考实施例2中所述的相同方法制得0.78g期望产物(77.7％，浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.84(2H,m),2.49(3H,s),2.99(2H,t,J=5.8Hz),3.63(2H,t,J=7.0Hz),3.93(3H,s),6.86(1H,dd,J=0.8,7.8Hz),7.11(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.48(2H,d,J=9.2Hz),7.60(1H,s)；IR(净化合物)2939,1749,1674,1485,1348,1321,1132,771,735cm-1
参考实施例23
4-氨基-2-(3-乙氧羰基丙硫基)嘧啶的合成
在氮气氛中将28.6ml(200mmol)4-溴丁酸乙酯在室温下加到25.44g(200mmol)2-硫代胞嘧啶和30.7ml(220mmol)三乙胺溶于400ml乙醇的溶液中，随后回流16小时。反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/4→1/9)得到46.31g期望产物(96.0％，白色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.06(2H,quint.,J=7.0Hz),2.47(2H,t,J=7.4Hz),3.14(1H,t,J=7.2Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),5.03(2H,s),6.12(1H,d,J=5.6Hz),8.02(1H,d,J=5.8Hz)
参考实施例24
4-氨基-2-(4-羟基丁硫基)嘧啶的合成
向6.03g(25mmol)4-氨基-2-(3-乙氧羰基丙硫基)嘧啶溶于150ml四氢呋喃的溶液在室温下加入0.949g(150mmol)氢化铝锂，随后在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却后，慢慢地加入水分解过量的铝试剂。将无水硫酸镁加到混合物中后过滤除去沉淀物，紧接着蒸去溶剂制得8.85g期望产物(88.8％，白色结晶)。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ1.49-1.69(4H,m),3.01(2H,t,J=6.6Hz),3.40-3.46(2H,m),4.41(1H,t,J=5.0Hz),6.12(1H,d,J=5.8Hz),6.86(1H,s),7.88(1H,d,J=5.4Hz)
参考实施例25
5-(4-羟基丁硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的合成
向4.98g(25mmol)4-氨基-2-(4-羟基丁硫基)嘧啶溶于70ml乙醇的溶液中加入30ml 40％氯乙醛溶液，随后回流4小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4→乙酸乙酯)得到3.15g期望产物(56.4％，白色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.69-1.83(2H,m),1.92-1.97(2H,m),2.42(1H,s),3.43(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J=5.8Hz),7.30(1H,dd,J=0.6,6.6Hz),7.52(1H,dd,J=0.6,1.4Hz),7,65(1H,d,J=1.8Hz),7.83(1H,d,J=6.6Hz)
参考实施例26
3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
用2.23g(10mmol)5-(4-羟基丁硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶、1.53ml(11mmol)三乙胺和0.85ml(11mmol)甲磺酰氯，按照参考实施例8中所述的相同方法制得5-(4-甲磺酰氧基丁硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.94-2.10(4H,m),3.02(3H,s),3.42-3.49(2H,m),4.27-4.33(2H,m),7.33(1H,d,J=6.4Hz),7.52(1H,d,J=1.4Hz),7.67(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,d,J=6.4Hz)；IR(净化合物)2927,1624,1466,1344,1196,1171,1039,970,933,771,528cm-1
用上面的产物、1.17g(10mmol)噻唑烷-2,4-二酮和1.50ml(10mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，按照参考实施例8中所述的相同方法制得1.95g期望产物(60.5％，黄色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.81-1.90(4H,m),3.42(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),3.96(2H,s),7.31(1H,d,J=6.2Hz),7.51(1H,s),7.66(1H,d,J=1.4Hz),7.84(1H,d,J=6.4Hz)
参考实施例27
3-[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向5.69g(20mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮溶于40ml乙醇的溶液中在室温下加入3.98g(20mmol)溴乙酰苯，随后回流1.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/4)得到5.24g期望产物(68.7％，浅橙色结晶)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.86-2.04(4H,m),3.74(2H,t,J=6.8Hz),3.96(2H,s),4.23(2H,t,J=6.4Hz),6.45(1H,dd,J=0.6,7.8Hz),6.66(1H,dd,J=6.8,7.6Hz),7.30-7.46(3H,m),7.76(1H,dd,J=1.2,6.8Hz),7.83(1H,s),7.97-8.02(2H,m)
参考实施例28
3-[4-(2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
用5.69g(20mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噻唑烷-2,4-二酮和2.51ml(20mmol)溴丙酮酸乙酯，按照参考实施例27中所述的相同方法制得3.28g期望产物(43.5％，浅橙色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.43(3H,t,J=7.2Hz),1.86-2.04(4H,m),3.73(2H,t,J=6.6Hz),4.00(2H,s),4.18(2H,t,J=6.0Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.49(1H,d,J=7.6Hz),6.76(1H,t,J=6.8Hz),7.76(1H,dd,J=0.8,6.8Hz),8.16(1H,s)
参考实施例29
3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噁唑烷-2,4-二酮的合成
用15.05g(75mmol)2-氨基-3-(4-氯丁氧基)吡啶、10.44g(75mmol)噁唑烷-2,4-二酮钾盐和11.24g(75mmol)碘化钠，按照参考实施例11中所述的相同方法制得12.34g期望产物(62.0％，黄色粉末)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.84-1.92(4H,m),3.67(2H,t,J=6.8Hz),4.02(2H,t,J=5.8Hz),4.71(2H,s),6.60(1H,dd,J=5.0,7.8Hz),6.89(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),7.66(1H,dd,J=1.2,5.0Hz)；IR(KBr)3132,1749,1626,794cm-1
参考实施例30
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
用6.63g(25mmol)3-[4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丁基]-噁唑烷-2,4-二酮和25ml 40％氯乙醛溶液，按照参考实施例18中所述的相同方法制得6.48g期望产物(89.5％，黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.90-2.05(4H,m),3.60-3.75(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.71(2H,s),6.46(1H,d,J=7.4Hz),6.69(1H,t,J=7.0Hz),7.55-7.65(2H,m),7.78(1H,d,J=5.8Hz)；IR(净化合物)2949,1817,1732,1549,740cm-1
制备实施例1
5-(2-噻吩基亚甲基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.81g(7.5mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和1.59g(7.5mmol)5-(噻吩基亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮溶于70mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.12ml(7.5mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后加热至80℃保持16小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1→乙酸乙酯)所得粗结晶通过重结晶纯化(溶剂：氯仿/二乙基醚)制得1.54g期望产物(49.5％，浅黄色结晶)。熔点：116.0-l17.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.64-1.92(4H,m),3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.76(2H,t,J=7.0Hz),6.92(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.2,9.2Hz),7.21(1H,dd,J=3.8,5.2Hz),7.42(1H,d,J=3.6Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,d,J=5.0Hz),7.70(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,s),8.05(1H,s)；IR(KBr)1728,1678,1599,1369,1128,773,727cm-1；元素分析：计算值：C19H17N3O2S3:C,54.92；H,4.12；N,10.11.实测值：C,54.67,H,4.18；N,10.03
制备实施例2
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.45ml(5.0mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)得到1.89g期望产物(定量，浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.48-1.98(6H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),3.02(2H,t,J=6.8Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.92(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.07(2H,t,J=7.6Hz),7.17(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2958,1741,1682,1633,1350,1143,957,781,734cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.89g(5.0mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得2.01g期望产物(98％，浅黄色固体)。熔点119.0-120.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.88(6H,m),2.23(2H,q,J=7.4Hz),3.34(2H,t,J=6.8Hz),3.72(2H,t,J=6.6Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.2,7.4Hz),7.82-7.99(2H,m),8.14(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值
C18H22ClN3O2S2: C,52.48；H,5.38；N,10.20.实测值：C,52.41,H,5.29；N,9.97
制备实施例3
5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2,4-二酮
向1.56g(5.14mmol)3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2,4-二酮和0.46ml(5.14mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.37g期望产物(74.6％，浅黄色油状物)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.43-1.94(6H,m),2.22(2H,q,J=7.4Hz),2.89(2H,t,J=8.2Hz),3.72(2H,t,J=7.2Hz),6.62(1H,d,J=7.0Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.18(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.55(1H,s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s)；IR(净化合物)2924,1738,1674,1633,1512,1342,1147,781,737,696cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.11g(3.11mmol)5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤得到1.18g期望产物(96％，浅黄色油状物)。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.95(8H,m),2.24(2H,q,J=7.6Hz),3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.71(2H,t,J=7.0Hz),7.05(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=6.6Hz),7.82-7.99(2H,m),8.10(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C19H24ClN3O2S·0.5H2O:C,56.64；H,6.25；N,10.43.实测值：C,56.67,H,6.37；N,10.17
制备实施例4
5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向2.0g(6.51mmol)3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮和0.59ml(6.51mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.06ml(0.65mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4)得到1.57g(66.7％，浅橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.51-1.66(2H,m),1.94(2H,quint.,J=7.0Hz),2.22(2H,q,J=7.2Hz),2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.85(2H,t,J=7.2Hz),6.98(1H,d,J=6.6Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.16(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,s),7.88(1H,s)；IR(净化合物)2960,2872,1743,1684,1635,1487,1360,1344,1288,1142,783,735cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.27g(3.51mmol)5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.35ml浓盐酸。蒸去溶剂后剩余物用二乙醚洗涤制得1.33g(95.4％，浅橙色固体)期望产物。熔点147.0-149.0℃；元素分析：计算值C17H20ClN3O2S2·0.4H2O:C,50.40；H,5.17；N,10.37.实测值：C,50.60；H,5.30；N,10.04
制备实施例5
5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.49g(3.9mmol)3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮和0.36ml(4.0mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=2/1→1/4)，然后重结晶(溶剂，氯仿-二乙醚-正己烷)制得0.872g(56.1％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.61(2H,五重峰：.,J=7.6Hz),2.21(2H,q,J=7.6Hz),3.26(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=7.0Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.11-7.24(2H,m),7.61(1H,dd,J=1.6,9.6Hz),7.71(1H,J,J=1.2Hz),7.85(1H,s)
ⅱ)5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.723g(2.1mmol)5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.25ml浓盐酸。蒸去溶剂后剩余物用二乙醚洗涤制得0.755g(94.2％,浅黄色固体)期望产物。熔点164.0-166.0℃；元素分析：计算值C16H18ClN3O2S2:C,50.06；H,4.73；N,10.94. 实测值C,49.82；H,4.65；N,10.93
制备实施例6
5-亚癸基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成ⅰ)5-亚癸基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向2.41g(7.5mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和1.41ml(7.5mmol)癸醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.08ml(0.8mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2)得到2.59g(75.1％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.35(12H,m),1.48-1.90(6H,m),2.23(2H,q,J=7.4Hz),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=6.8Hz),6.91(1H,d,J=6.6Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.59(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,s),7.85(1H,s)；IR(净化合物)2924,1741,1684,1635,1350,1142,781,735cm-1
ⅱ)5-亚癸基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向2.24g(4.87mmol)5-亚癸基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.55ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤得到2.38g(98％，浅黄色固体)期望产物。元素分析：计算值C24H34ClN3O2S2·1.0H2O:C,56.07；H,7.06；N,8.17.实测值：C,56.06；H,7.04；N,8.22
制备实施例7
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2.4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.00g(3.46mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.31ml(3.46mmol)正丁醛溶于25ml乙醇的溶液中加入0.03ml(0.35mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却并蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.08g(90.8％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.70(2H,m),1.74-1.87(4H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),2.90-2.95(2H,m),3.78(2H,t,J=6.8Hz),6.62(1H,d,J=6.6Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.16(1H,dd,J=6.8,9.2Hz),7.54(1H,d,J=0.8Hz),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.4Hz)；IR(净化合物)2956,2870,1741,1686,1635,1342,1147,781,739cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.08g(3.14mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.10g(92.3％，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C18H22ClN3O2S·1.0H2O:C,54.33；H,6.08；N,10.56.实测值：C,54.63；H,6.01；N,10.67
制备实施例8
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.71g(5.6mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.51ml(5.6mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂：乙酸乙酯)得到1.79g(88.9％，黄色油状物)期望产物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4H2),1.49-1.68
(2H,m),1.90-1.98(4H,m),2.22(2H,q,J=7.6Hz),3.82
(2H,t,J=7.0Hz),4.27(2H,t,J=5.6Hz),6.03(1H,d,
J=6.6Hz),7.16(2H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.28(2H,d,J=9.0
Hz),7.59(1H,d,J=1.0Hz),7.6 5(1H,d,J=1.0Hz)；IR
(净化合物)2947,1751,1681,1540,1111,897,770,734,521
cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.79g(4.98mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得2.16g(100％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz),δ0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.51-1.69(2H,m),1.92-2.05(4H,m),2.25(2H,q,J=7.4Hz),3.83(2H,t,J=6.8Hz),4.57(2H,t,J=5.8Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.96-8.04(2H,m),8.15(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C18H22ClN3O3S·0.9H2O:C,52.46；H,5.82；N,10.20.实测值：C,52.63；H,6.00；N,10.01
制备实施例9
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
向3.66g(12mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮和1.08ml(12mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.12ml(1.2mmol)哌啶，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2)得到1.05g(24.3％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.42-1.90(6H,m),2.33(2H,q,J=7.6Hz),3.03(2H,t,J=6.8Hz),3.61(2H,t,J=7.0Hz),6.06(1H,t,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=6.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.60(2H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,s),7.85(1H,s)；IR(净化合物)2958,1818,1734,1697,1408,1288,766,737cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.29g(2.92mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.29g(100％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz),δ0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.55(2H,quint.,J=7.2Hz),1.75-1.91(4H,m),2.31(2H,q,J=7.8Hz),3.35(2H,t,J=7.0Hz),3.61(2H,t,J=6.2Hz),6.01(1H,t,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.4Hz),7.81-7.99(2H,m),8.13(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=1.8Hz)；元素分析：计算值C18H22ClN3O3S·1.0H2O:C,52.23；H,5.84；N,10.15.实测值：C,54.62；H,6.27；N,9.64
制备实施例10
5-亚丙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.36ml(5mmol)丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂，剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1∶1→1∶2→1∶4)得到1.37g(75.8％，浅橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.16(3H,t,J=7.8Hz),1.62-1.86(4H,m),2.25(2H,quint.,J=7.6Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.91(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.05(1H,t,J=7.2Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.58(1H,d,J=9.2Hz),7.69(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,s)；IR(净化合物)2940,1744,1696,1488,1146,785,738cm-1
ⅱ)5-亚丙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.37g(3.79mmol)5-亚丙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.35ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤得到1.66g(100％，黄色油状物)期望产物。熔点107.0-109.0℃；元素分析：计算值C17H20ClN3O2S2·0.5H2O:C,50.17；H,5.20；N,10.33.实测值：C,50.26；H,5.24；N,10.37
制备实施例11
5-亚乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基噻唑烷-2,4-二酮的合成
向2.25g(7.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.35g(7.0mmol)乙醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.07ml(0.7mmol)哌啶，随后回流5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2)得到0.48g(19.7％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.88(4H,m),1.95(3H,d,J=7.2Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=1.2,7.2Hz),7.10(1H,q,J=7.2Hz),7.14(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.83(1H,d,J=1.0Hz)；IR(净化合物)2945,1740,1684,1637,1350,1147,957,771,729cm-1
ⅱ)5-亚乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.48g(1.38mmol)5-亚乙基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.25ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得0.54g(100％，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C16H18ClN3O2S2·1.2H2O:C,47.39；H,5.07；N,10.36.实测值：C,47.25；H,4.97；N,10.29
制备实施例12
5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.51g(5.5mmol)3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮和0.50ml(5.5mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.22g(67.3％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.68(2H,m),2.93(2H,t,J=7.8Hz),3.88(2H,t,J=7.2Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,t,J=7.8Hz),7.18(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.52(1H,s),7.56(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,s)；IR(净化合物)2962,1745,1693,1637,1362,1153,785,739cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.22g(3.70mmol)5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.36g(100％，浅黄色固体)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.51-1.69(2H,m),2.16-2.30(2H,m),3.23(2H,t,J=7.2Hz),3.88(2H,t,J=7.4Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.45(1H,d,J=7.0Hz),7.84-8.02(2H,m),8.12(1H,d,J=2.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C17H20ClN3O25·0.7H2O:C,53.95；H,5.70；N,11.10.实测值：C,54.28；H,6.11；N,制备实施例13
5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2,4-二酮的合成
在氮气氛中将2.10g(10mmol)3-溴甲基噻唑烷-2,4-二酮加到1.50g(10mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶和1.67ml(10mmol)三乙胺溶于50ml乙醇的溶液中，随后在室温下搅拌16小时。将溶液蒸去后，剩余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯)得到1.41g(50.5％,浅褐色固体)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.81(2H,s),4.97(2H,s),7.10-7.19(2H,m),7.66-7.72(1H,m),7.33(1H,d,J=1.0Hz),7.98(1H,d,J=0.8Hz)
ⅱ)5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.41g(5.1mmol)3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2,4-二酮和0.46ml(5.1mmol)正丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.06ml(0.6mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/2)得到1.26g(74.8％,黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.63(2H,m),2.19(2H,q,J=7.4Hz),5.03(2H,s),7.01(1H,t,J=7.6Hz),7.06-7.13(2H,m),7.64-7.68(1H,m),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.98(1H,d,J=1.4Hz)；IR(净化合物)2960,2872,1747,1697,1633,1362,1282,1146,899,785,737,540cm-1
ⅲ)5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.26g(3.78mmol)5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)甲基噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中，加入0.5ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.33g(100％，浅黄色固体)期望产物。元素分析：计算值C15H16ClN3O2S2·0.5H2O:C,47.55；H,4.52；N,11.09.实测值：C,47.81；H,4.53；N,11.25
制备实施例14
5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.18g(4.5mmol)3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮和0.41ml(4.5mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/2)得到1.15g(81.0％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.00(3H,t,J=7.8Hz),1.55-1.70(2H,m),2.24(2H,q,J=7.8Hz),3.25(2H,t,J=7.8Hz),4.05-4.14(2H,m),7.70(1H,dd,J=0.6,6.8Hz),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),7.89(1H,s)；IR(净化合物)3030,2950,1745,1680,1575,1350,1130,805,710,650,540cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.15g(3.65mmol)5-亚丁基-3-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.33ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.00g(77.9％，浅黄色固体)期望产物。熔点185.0-188.0℃；元素分析：计算值C16H18ClN3O2S·0.2H2O:C,54.06；H,5.22；N,11.82.实测值：C,53.80；H,5.21；N,11.76
制备实施例15
5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.19g(8.0mmol)5-羟基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶溶于10ml二氯甲烷的悬浮液中加入4.05ml(56mmol)亚硫酰氯，随后在室温下搅拌1小时。紧接着蒸去溶剂。向此剩余物和0.94g(8.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮溶于15ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入2.40ml(16.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却后加入水；混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物重结晶纯化(溶剂，氯仿/乙酸乙酯/二乙醚)制得247mg(12.5％，浅褐色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ4.02(2H,s),5.06(2H,s),6.98(1H,d,J=6.6Hz),7.18(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.66(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz),7.89(1H,s)
ⅱ)5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2,4-二酮的合成
向223mg(0.9mmol)3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2,4-二酮和0.09ml(1.0mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入0.001ml(0.1mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/4)得到222mg(82.2％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.59(2H,quint.,J=7.6Hz),2.23(2H,q,J=7.6Hz),5.12(2H,s),6.97(1H,d,J=7.0Hz),7.16(1H,t,J=7.6Hz),7.19(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),7,70(1H,d,J=1.4Hz),7.92(1H,s)；IR(净化合物)2960,2872,1743,1685,1635,748,663,527cm-1
ⅲ)5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向220mg(0.74mmol)5-亚丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲基噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.08ml(1.0mmol)浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得250mg(100％，浅黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C15H15ClN3O2S·1.0H2O:C,50.77；H,4.83；N,11.84.实测值：C,50.81；H,5.00；N,11.54
制备实施例16
5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
向3.45g(12mmol)3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2,4-二酮和1.08ml(12mmol)正丁醛溶于50ml乙醇的溶液中加入0.12ml(1.2mmol)哌啶，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/2→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.36g(33.2％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.45-1.60(2H,m),1.72-1.94(4H,m),2.33(2H,q,J=7.5Hz),2.90(2H,t,J=8.1Hz),3.63(2H,t,J=7.1Hz),6.06(1H,t,J=8.1Hz),6.61(1H,d,J=6.3Hz),7.16(1H,dd,J=6.9,9.1Hz),7.52-7.57(2H,m),7.69(1H,d,J=1.3Hz)；IR(净化合物)2933,1815,1734,1409,765cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.36g(3.98mmol)5-亚丁基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)戊基]噁唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.45ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.52g(100％，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C19H24ClN3O3·0.8H2O:C,58.17；H,6.58；N,10.71.实测值：C,58.26；H,6.84；N,10.49
制备实施例17
3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亚丁基乙内酰脲盐酸化物的合成
ⅰ)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]乙内酰脲的合成
向2.41g(10.0mmol)5-(4-氯丁硫)咪唑并[1,2-a]吡啶和1.00g(10.0mmol)乙内酰脲溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.50ml(10.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂，剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=20/1→10/1)得到1.27g(41.7％，黄色固体)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.59-1.89(4H,m),3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.53(2H,t,J=6.8Hz),3.94(2H,d,J=1.2Hz),5.68(1H,s),6.92(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.16(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.59(1H,dd,J=1.0,9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,d,J=1.2Hz)；IR(净化合物)2937,2860,1770,1724,1695,1454,752cm-1
ⅱ)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亚丁基乙内酰脲的合成
向1.00g(3.29mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]乙内酰脲和0.30ml(3.29mmol)正丁醛溶于10ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.6mmol)吡咯烷，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯/乙醇=10/1→氯仿/甲醇=10/1)得到0.43g(36.5％，橙黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.59(2H,m),1.63-1.88(4H,m),2.16(2H,q,J=7.7Hz),3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.58(2H,t,J=6.9Hz),5.89(1H,t,J=8.0Hz),6.91(1H,dd,J=0.9,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.1,8.9Hz),7.58(1H,dd,J=0.9,8.1Hz),7.69(1H,d,J=1.3Hz),7.84(1H,d,J=0.9Hz),8.13(1H,s)；IR(净化合物)2964,2873,1770,1714,1684,764cm-1
ⅲ)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亚丁基乙内酰脲盐酸化物的合成
向0.43g(1.20mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-5-亚丁基乙内酰脲溶于10ml甲醇的溶液中加入0.17ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得0.53g(100％，褐色固体)期望产物。元素分析：计算值C18H23ClN4O2S·0.6H2O:C,53.29；H,6.01；N,13.81.实测值：C,53.60；H,6.11；N,13.31
制备实施例18
3-亚丁基-1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亚胺盐酸化物的合成
ⅰ)3-亚丁基琥珀酰亚胺的合成
将1.00g(10.0mmol)马来酰亚胺和2.00g(10.0mmol)三-正丁基膦溶于15ml乙酸的溶液在100℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却后在50℃(1mmHg)下蒸去溶剂。向剩余物(红色油状物)中加入40.6ml(450mmol)正丁醛。随后在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却后蒸去过量的醛。所得油状物经柱色谱处理(洗脱剂，二乙醚)。得到的剩余物通过快速色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=4/1→2/1)得到0.89g(58.1％，浅黄色固体)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.6Hz),1.45-1.64(2H,m),2.08-2.24(2H,m),3.27(2H,dt,J=1.6,2.4Hz),6.83(1H,tt,J=2.2,7.8Hz),8.24(1H,s)
ⅱ)3-亚丁基-1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亚胺的合成
向613mg(4.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和963mg(4.0mmol)3-亚丁基琥珀酰亚胺溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.60ml(4.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物用柱色谱处理(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/4)。所得剩余物用罗伯(Rober)柱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/2→1/4；流速，6.0ml/分钟)得到280mg(19.6％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.82(6H,m),3.02(2H,t,J=7.2Hz),3.17-3.20(2H,m),3.58(2H,t,J=7.0Hz),6.82(1H,tt,J=2.4,7.6Hz),6.91(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.16(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,d,J=1.2Hz)；IR(净化合物)2930,2865,1765,1703,1676,775,735cm-1
ⅲ)3-亚丁基-1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亚胺盐酸化物的合成
向280mg(0.78mmol)3-亚丁基-1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]琥珀酰亚胺溶于10ml甲醇的溶液中加入0.1ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得310mg(100％，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C19H24ClN3O2S·1.2H2O:C,54.92；H,6.40；N,10.11.实测值：C,54.93；H,6.29；N,10.03
制备实施例19
5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和1.34g(10mmol)3-苯基丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/4)得到2.27g(定量，褐色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.88(4H,m),2.55(2H,q,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.68(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.08(1H,t,J=7.6Hz),7.15-7.36(6H,m),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,s)
ⅱ)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向2.27g(5.0mmol)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得2.29g(100％，褐色油状物)期望产物。元素分析：计算值C23H24ClN3O2S2·0.6H2O:C,56.98；H,5.24；N,8.67.实测值：C,56.88；H,3.40；N,8.55
制备实施例20
5-苯基亚甲基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-苯基亚甲基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.51ml(5.0mmol)苯甲醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流3小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4)得到1.60g(78.2％，浅黄色固体)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.92(4H,m),3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.78(2H,t,J=7.0Hz),6.92(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.44-7.60(6H,m),7.70(1H,d,J=1.4Hz),7.86(1H,s),7.89(1H,s)；IR(净化合物)3025,2943,1738,1674,1608,766,734,689,598,536cm-1
ⅱ)5-苯基亚甲基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.60g(3.91mmol)5-苯基亚甲基-3-[5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.68g(96％，白色固体)期望产物。熔点：163.0-164.0℃；元素分析：计算值C21H20ClN3O2S2·1.5H2O:C,53.32；H,4.90；N,8.88.实测值：C,53.51；H,5.03；N,9.00
制备实施例21
5-(4-苯基亚丁基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(4-苯基亚丁基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)5-[4-(噻唑烷-2,4-二酮)丁硫基]咪唑并[1,2-a]吡啶和3.86g(10mmol)4-苯基丁醛溶于30ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶、随后回流1.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/2)得到1.56g(69.0％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.96(6H,m),2.25(2H,q,J=7.5Hz),2.68(2H,t,J=7.7Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.91(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.15-7.35(6H,m),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.3Hz),7.84(1H,d,J=1.0Hz)；IR(净化合物)3026,2937,1741,1682,1633,1350,1140,957,771,734,700cm-1
ⅱ)5-(4-苯基亚丁基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.56g(3.45mmol)5-(4-苯基亚丁基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.47g(87％，浅黄色泡沫状物)期望产物。元素分析：计算值C24H26ClN3O2S2·0.4H2O:C,58.20；H,5.45；N,8.48.实测值：C,58.3；H,5.68；N,8.14
制备实施例22
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.22g(4.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.36ml(4.0mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)得到1.44g(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMH(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.49-1.67(2H,m),1.82-2.00(4H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),3.76-3.83(2H,m),4.15-4.21(2H,m),6.43(1H,d,J=7.6Hz),6.67(1H,t,J=7.0Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.54(1H,d,J=1.2Hz),7.57(1H,s),7.76(1H,d,J=7.8Hz)；IR(净化合物)3105,2956,1738,1687,1543,1279,1111,735cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.44g(4.0mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.4m]浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.58g(定量，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C18H22ClN3O3S·0.9H2O:C,52.46；H,5.82；N,10.20.实测值：C,52.73；H,5.86；N,9.92
制备实施例23
5-亚丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.67g(2.0mmol)3-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.18ml(2.0mmol)正丁醛溶于10ml乙醇的溶液中加入0.02ml(0.2mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)得到0.794g(定量，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.48-1.86(6H,m),2.22(2H,q,J=7.4Hz),2.49(3H,s),3.00(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.85(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.08(1H,t,J=7.6Hz),7.10(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,s)；IR(净化合物)2960,2872,1743,1686,1350,771,733cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.794g(2.0mmol)5-亚丁基-3-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.25ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得0.801g(94.0％，浅黄色固体)期望产物。熔点68.0-69.0℃；元素分析：计算值C19H24ClN3O2S2·1.0H2O:C,51.40；H,5.90；N,9.46.实测值：C,51.32；H,5.96；N,
制备实施例24
7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H.6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-苄基-5-苯基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮的合成
向100g(666mmol)苄基脲和156.8g(666mmol)苯基丙二酸二乙酯溶于340ml甲醇的悬浮液在室温下加入164ml(666mmol)4.1M甲醇钠溶液，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于水并滤去不溶物后，滤液中加入浓盐酸调节pH值至3-4。生成的沉淀物通过过滤收集，用水和正己烷-二乙醚洗涤并干燥，制得163.23g(83.3％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ4.61(1H,s),5.06(2H,d,J=6.6Hz),7.14-7.43(10H,m),8.49(1H,s)
ⅱ)3-苄基-6-氯-5-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
在冰冷却条件下搅拌的同时，将300ml(844mmol)磷酰氯一滴一滴地加到64ml 50％乙醇中。在此溶液中慢慢地加入120g(380mmol)3-苄基-5-苯基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮。将此混合物在50℃下搅拌30分钟，而后在100℃下搅拌90分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中并搅拌1小时。生成的沉淀物通过过滤收集，用水和正己烷洗涤并干燥制得112.89g(94.7％，浅白色结晶)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ4.98(2H,s),7.27-7.40(10H,m)
ⅲ)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-苯基嘧啶-2,4(1H3H)-二酮的合成
向78.19g(250mmol)3-苄基-6-氯-5-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和55.3g(400mmol)碳酸钾溶于450ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液中在室温下加入49.4ml(500mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在80℃下搅拌5小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干，得到的剩余物溶于氯仿-水。将有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂得到油状物，然后经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)得到71.89g(73.9％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.18-2.30(2H,m),3.44-3.67(2H,m),4.29-4.36(2H,m),5.16(2H,s),7.28-7.56(10H,m)；IR(净化合物)3032,2968,1711,1649,1612,1431,1360,1281,752,700,513cm-1
ⅳ)7-苄基-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向71.89g(184.7mmol)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于350ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷却条件下加入29.8g氢硫化钠·水合物，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干；所得剩余物溶于二氯甲烷-水。有机层用水洗涤并干燥，蒸去溶剂得到粗结晶，然后在二氯甲烷-二乙醚中重结晶制得17.52g(27.1％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.21(2H,五重峰：.,J=5.8Hz),2.94(2H,t,J=6.6Hz),4.05-4.11(2H,m),5.17(2H,s),7.23-7.42(8H,m),7.53-7.58(2H,m).
ⅴ)9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向17.52g(50mmol)7-苄基-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于500ml甲苯的溶液在冰冷却条件下加入25g(100mmol)三溴化硼，随后回流16小时。将反应混合物冷却后加入100ml甲醇，然后搅拌30分钟。此混合物浓缩至干后，将甲醇-二乙醚加到剩余物中。所得的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥制得4.21g(32.4％，浅白色结晶)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ2.11(2H,五重峰.,J=6.0Hz),2.99(2H,t,J=6.6Hz), 3.88-3.93(2H,m),7.16-7.21(2H,m),7.31-7.39(3H,m),11.37(1H,s)
ⅵ)7-(4-氯丁基)-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,l-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向5.28g(20.3mmol)9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和2.80g(20.3mmol)碳酸钾溶于80mlN,N-二甲基甲酰胺悬浮液在室温下加入3.46ml(30mmol)1-溴-4-氯丁烷，紧接着在60℃下搅拌2小时，然后在100℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂所得的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)得到4.58g(64.5％，浅白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.73-1.79(4H,m),2.25(2H,五重峰.,J=6.0Hz),2.97(2H,t,J=6.6Hz),3.99-4.23(6H,m),7.23-7.29(2H,m),7.36-7.43(3H,m)；IR(净化合物)2954,1720,1687,1628,1439,1180,777,717,698,532cm-1
ⅶ)7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向4 58g(13.1mmol)7-(4-氯丁基)-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入3.45g(20mmol)50％间氯过苯甲酸，随后搅拌1小时。滤去生成的结晶后，滤液用氢氧化钠水溶液洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物(1-氧代化合物)无须精制即可用于下步反应。向粗产物溶于10ml乙酸的溶液在室温下加入1.25ml(40mmol)30％过氧化氢水溶液，随后在100℃下搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中；水相用氢氧化钠水溶液中和(pH～8)。生成的结晶经过滤收集，用水-正己烷洗涤并干燥制得4.376g(87.2％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.80-1.87(4H,m),2.50(2H,五重峰.,J=6.6Hz), 3.36(2H,t,J=7.0Hz),3.40-3.60(2H,m),3.99-4.06(2H,m),4.25-4.32(2H,m),7.29-7.34(2H,m),7.39-7.44(3H,m)
ⅷ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向0.24g(6.0mmol)60％氢化钠油溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入0.98g(6.0mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶，随后搅拌10分钟。在此混合物中加入2.87g(5.97mmol)7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和0.90g(6.0mmol)碘化钠，然后在80℃下搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.26g(43.7％，白色泡沫状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.62-1.88(4H,m),2.50(2H,五重峰.,J=6.4Hz),3.02(2H,t,J=7.2Hz),3.99(2H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,t,J=6.4Hz),6.90(1H,d,J=6.2Hz),7.14(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.25-7.33(2H,m),7.40-7.45(3H,m),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d,J=1.2Hz),7.83(1H,s)
ⅸ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向1.26g(2.61mmol)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.25ml(3mmol)浓盐酸。将反应混合物浓缩至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的结晶通过过滤收集，干燥制得1.35g(定量，浅白色结晶)期望产物。熔点124.0-125.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.80-1.90(4H,m),2.49(2H,五重峰.,J=6.4Hz),3.30-3.35(2H,m),3.50(2H,t,J=6.6Hz),4.01(2H,t,J=6.6Hz),4.17(2H,t,J=5.8Hz),7.22-7.29(2H,m),7.34-7.38(3H,m),7.56(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.77-7.90(2H,m),8.10(1H,d,J=2.6Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz)；元素分析：计算值C24H25ClN4O4S2·1.0H2O:C,52.31；H,4.94；N,10.17.实测值：C,52.55；H,5.14；N,10.16
制备实施例25
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
将1.612g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和20ml乙醇置于反应烧瓶中在60℃搅拌20分钟以溶解起始物质。此混合物保持50℃恒定后，加入0.05ml(0.5mmol)哌啶的乙醇溶液。接着加入0.45ml(5mmol)正丁醛的乙醇溶液，随后回流100分钟。将反应混合物冷却后蒸去溶剂，然后用二氯甲烷和水萃取。有机层用硫酸钠干燥后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱洗脱(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/4)制得1.052g(55.9％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.66(2H,m),1.83-1.90(4H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),3.39-3.46(2H,m),3.72-3.78(2H,m),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.31(1H,d,J=6.6Hz),7.50-7.52(1H,m),7.66(1H,d,J=1.4Hz),7.84(1H,d,J=6.4Hz)
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.052g(2.79mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入3ml 4N盐酸-乙酸乙酯，随后搅拌，蒸去溶剂后制得0.914g(7.93％，白色粉末)期望产物。熔点115.0-116.0℃；元素分析：计算值C17H21ClN4O2S2·1.0H2O:C,47.38；H,5.38；N,13.00.实测值：C,47.21；H,4.82；N,14.17
制备实施例26
5-亚丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.91g(5.0mmol)3-[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.45ml(5.0mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到1.70g(78.0％，黄色泡沫物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.49-1.62(2H,m),1.92-2.01(4H,m),2.22(2H,q,J=7.4Hz),3.82(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,t,J=6.2Hz),6.46(1H,d,J=7.0Hz),6.67(1H,t,J=6.6Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.31-7.46(3H,m),7.77(1H,dd,J=1.0,6.6Hz),7.84(1H,s),7.97(1H,d,J=1.2Hz),8.01(1H,d,J=1.4Hz)；IR(净化合物)2958,1741,1684,1547,1350,1111,768,733,696cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.70g(3.90mmol)5-亚丁基-3-[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.4ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.80g(97.7％，黄色固体)期望产物。熔点90.0-92.0℃；元素分析：计算值C24H26ClN3O3S·1.0H2O:C,58.83；H,5.76；N,8.58.实测值：C,58.88；H,5.91；N,8.58
制备实施例27
5-亚丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.88g(5.0mmol)3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.45ml(5.0mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/2)得到2.14g(99.2％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.50-1.68(2H,m),1.90-2.05(4H,m),2.19(2H,q,J=7.4Hz),3.80(2H,t,J=6.4Hz),4.19(2H,t,J=6.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),6.49(1H,d,J=7.6Hz),6.76(1H,t,J=7.0Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.76(1H,d,J=6.8Hz),8.16(1H,s)；IR(净化合物)2960,1720,1692,1362,777,741cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向2.14g(4.96mmol)5-亚丁基-3-[4-(2-乙氧羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.45ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得2.07g(89.2％，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C21H26ClN3O5S·2.0H2O:C,50.05；H,6.00；N,8.34.实测值：C,49.82；H,5.40；N,8.92
制备实施例28
5-(1-甲基哌嗪-4-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮三盐酸化物的合成
ⅰ)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和227mg(1.0mmol)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/乙醇=50/1)得到330mg(76.0％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.88(4H,m),2.33(3H,s),2.48(4H,t,J=5.0Hz),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.49(4H,t,J=5.2Hz),3.69(2H,t,J=6.8Hz),6.90(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.58(1H,s),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2941,2797,1711,1662,1649,1603,1356,1120,741cm-1
ⅱ)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮三盐酸化物的合成
向330mg(0.76mmol)5-(1-甲基哌嗪-4-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得360mg(82.0％，白色结晶)期望产物。熔点152.0-153.0℃；元素分析：计算值C20H28Cl3N5O2S2·2.0H2O:C,41.63；H,5.59；N,12.14.实测值：C,41.78；H,5.75；N,12.44
制备实施例29
5-(吗啉-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
ⅰ)5-(吗啉-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和214mg(1.0mmol)5-(吗啉-1-基)亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(l.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到220mg(52.6％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.62-1.96(4H,m),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.46-3.51(4H,m),3.69(2H,t,J=6.8Hz),3.74-3.79(4H,m),6.91(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.57(1H,d,J=9.2Hz),7.56(1H,s),7.69(1H,d,J=1.6Hz),7.84(1H,d,J=0.6Hz)
ⅱ)5-(吗啉-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
向220mg(0.526mmol)5-(吗啉-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得272mg(定量，白色结晶)期望产物。熔点137.0-138.0℃；元素分析：计算值C19H24Cl2N4O3S2·1.0H2O:C,44.79；H,5.14；N,11.00.实测值：C,44.49；H,5.01；N,11.00
制备实施例30
5-(哌啶-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
ⅰ)5-(哌啶-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和212mg(1.0mmol)5-(哌啶-1-基)亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到330mg(79.2％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.96(10H,m),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.43(4H,s),3.69(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,d,J=6.2Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,s),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,s)
ⅱ)5-(哌啶-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
向220mg(0.526mmol)5-(哌啶-1-基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇溶液中加入浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得218mg(56.2％，白色粉末)期望产物。熔点138.0-139.0℃；元素分析：计算值C20H26Cl2N4O2S2·1.0H2O:C,47.33；H,5.56；N,11.04.实测值：C,47.06；H,5.21；N,11.01
制备实施例31
5-(二甲氨基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
ⅰ)5-(二甲氨基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向241mg(1.0mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶和173mg(1.0mmol)5-(二甲氨基)亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯→氯仿/乙醇=10/1)得到310mg(82.3％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.88(4H,m),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.13(6H,s),3.69(2H,t,J=6.6Hz),6.90(1H,dd,J=0.8,7.2Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.56(1H,d,J=9.2Hz),7.60(1H,s),7.68(1H,d,J=1.0H2),7.84(1H,d,J=1.0Hz)；IR(KBr)1643,1597,1363,1103cm-1
ⅱ)5-(二甲氨基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
向310mg(0.823mmol)5-(二甲氨基)亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得311mg(84.1％，白色粉末)期望产物。熔点115.0-117.0℃；元素分析：计算值C17H22Cl2N4O2S2·0.8H2O:C,44.02；H,5.13；N,12.08.实测值：C,43.95；H,5.23；N,12.32
制备实施例32
5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
j)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
将1.45g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮和20ml乙醇置于反应烧瓶中，随后在60℃搅拌20分钟使起始物溶解。此混合物保持在50℃稳定后加入0.05ml(0.5mmol)吡咯烷的乙醇溶液。接着，加入0.66ml(5mmol)3-苯基丙醛的乙醇溶液，然后回流19小时。3.5小时后，加入0.66ml(5mmol)3-苯基丙醛和0.05ml(0.5mmol)吡咯烷。将反应混合物冷却后蒸去溶剂，然后用二氯甲烷和水萃取。有机层用硫酸钠干燥后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱洗脱(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/2)制得15mg(0.74％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.80-2.10(4H,m),2.40-2.90(4H,m),3.65-3.80(2H,m),4.15-4.25(2H,m),6.05(1H,t,J=7.7Hz),6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.68(1H,t,J=7.0Hz),7.15-7.40(5H,m),7.57(2H,d,J=4.8Hz),7.77(1H,d,J=6.8Hz)
ⅱ)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向15mg(0.037mmol)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入10ml 4N盐酸-乙酸乙酯，然后搅拌，蒸去溶剂后制得16mg(97.8％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.80-2.10(4H,m),2.55-2.75(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.60-3.75(2H,m),4.30-4.45(2H,m),6.03(1H,t,J=7.7Hz),7.15-7.35(5H,m),7.35-7.45(2H,m),8.00(1H,d,J=1.8Hz),8.23(1H,d,J=1.8Hz),8.35-8.45(1H,m)
制备实施例33
5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
将1.53g(5mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮和20ml乙醇置于反应烧瓶中，随后在60℃搅拌20分钟以溶解起始物。此混合物保持50℃稳定后，加入0.05ml(0.5mmol)吡咯烷的乙醇溶液。接着，加入0.66ml(0.5mmol)3-苯基丙醛的乙醇溶液，然后回流19小时。6小时后，加入0.66ml(5mmol)3-苯基丙醛和0.05ml(0.5mmol)吡咯烷。将反应混合物冷却后蒸去溶剂，然后用二氯甲烷和水萃取。有机层用硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。剩余物经柱色谱洗脱(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/1)制得26mg(1.2％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.99(4H,m),2.60-2.90(4H,m),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.59(2H,t,J=7.0Hz),6.05(1H,t,J=7.7Hz),6.92(1H,d,J=7.0Hz),7.10-7.35(6H,m),7.60(1H,d,J=9.2Hz),7.71(1H,s),7.85(1H,s)
ⅱ)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向26mg(0.062mmol)5-(3-苯基亚丙基)-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噁唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.02ml 4N盐酸-乙酸乙酯，随后搅拌，蒸去溶剂后制得29mg(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.70-1.95(4H,m),2.55-2.90(4H,m),3.25-3.40(2H,m),3.55-3.7 0(2H,m),6.00(1H,t,J=7.7Hz),7.15-7.3 5(5H,m),7.55-7.65(1H,m),7.80-8.00(2H,m),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.3 0(1H,d,J=2.4Hz)
制备实施例34
5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入7.06ml(50mmol)三氟乙酸酐，随后加入8.36ml(60mmol)三乙胺并搅拌1小时。加入2N氢氧化钠水溶液停止反应后，反应混合物用二氯甲烷萃取并干燥。蒸去溶剂所得的剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1→1/1)得到415mg(20.7％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.68-1.98(4H,m),3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.82(2H,t,J=6.7Hz),7.11(2H,d,J=5.3Hz),7.35(2H,d,J=6.0Hz),7.79(1H,s),8.39(2H,s),8.75(2H,d,J=4.5Hz)；IR(净化合物)3030,2950,1745,1680,1575,1350,1130,805,710,650,540cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向271mg(0.69mmol)3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和69μl(0.69mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入7μl(0.07mmol)哌啶，随后回流1小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到250mg(79.7％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.52-1.64(2H,m),1.90-1.97(4H,m),2.22(2H,五重峰.,J=7.4Hz),3.81(2H,t,J=6.8Hz),4.28(2H,t,J=6.0Hz),7.00(1H,d,J=7.2Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,t,J=8.0Hz),8.49(1H,d,J=2.0Hz),9.21(1H,d,J=6.6Hz)；IR(净化合物)2960,2875,1745,1687,1662,1556,1350,1257,1205,1161,903,783,748,737,669,609cm-1
ⅲ)5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向250mg(0.55mmol)5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.05ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得290mg(100％，白色固体)期望产物。熔点66.0-67.0℃；元素分析：计算值C20H21ClF3N3O4S·1.5H2O:C,46.29；H,4.66；N,8.10.实测值：C,46.21；H,4.68；N,8.20
制备实施例35
5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液中在冰冷却条件下加入7.06ml(50mmol)三氟乙酸酐。向此混合物中加入8.36ml(60mmol)三乙胺，随后搅拌1小时。反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。所得剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1→1/1)得到415mg(20.7％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.86-2.02(4H,m),3.75(2H,t,J=6.6Hz),3.97(2H,t,J=7.0Hz),4.28(2H,t,J=6.0Hz),7.00(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=6.8,7.6Hz),8.50(1H,d,J=1.6Hz),9.22(1H,d,J=6.6Hz)
ⅱ)5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向250mg(0.6mmol)3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和54μl(0.6mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入6μl(0.06mmol)哌啶，随后回流1小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到200mg(70.0％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.80(6H,m),2.02(2H,q,J=7.4Hz),.3.11(2H,t,J=7.2Hz),3.69(2H,t,J=6.8Hz),7.08(1H,t,J=7.6Hz),7.20(1H,dd,J=2.4,6.4Hz),7.10(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.68-7.72(2H,m),7.47(2H,d,J=1.8Hz)；IR(净化合物)2960,2872,1743,1682,1350,1253,1182,l146,891,787,737cm-1
ⅲ)5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向200mg(0.42mmol)5-亚丁基-3-[4-(3-三氟乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.1ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得220mg(100％，黄色油状物)期望产物。元素分析：计算值C20H21ClF3N3O3S2·0.5H2O：C,46.46；H,4.29；N,8.13.实测值：C,46.21；H,4.45；N,8.24
制备实施例36
6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)6-氯-3-(4-氯丁基)-1-(2-氯乙基)-5-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
向2.43g(7.7mmol)6-氯-3-(4-氯丁基)-5-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和1.70g(12.3mmol)碳酸钾溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入1.25ml(15mmol)1-溴-2-氯乙烷，随后在60℃搅拌2小时后再在100℃搅拌3小时。冷却后将反应混合物浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂所得的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)得到1.56g(54.5％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.80-1.88(4H,m),3.42-3.60(2H,m),3.54(2H,t,J=7.0Hz),3.99-4.07(2H,m),4.51(2H,t,J=6.6Hz),7.30-7.44(5H,m)
ⅱ)6-(4-氯丁基)-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮的合成
向1.56g(4.2mmol)3-(4-氯丁基)-6-氯-1-(2-氯乙基)-5-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于15ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷却条件下加入0.94g氢硫化钠水合物，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得粗结晶，粗结晶在二氯甲烷-二乙醚中重结晶制得1.41g(定量，无色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.79-1.88(4H,m),2.51-2.63(0.8H,m),3.30(2H,t,J=7.0Hz),3.54-3.61(1.8H,m),3.94-4.04(2H,m),4.44(2H,t,J=7.0Hz),7.30-7.41(5H,s)
ⅲ)6-(4-氯丁基)-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮的合成
向1.41g(4.2mmol)6-(4-氯丁基)-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入1.83g(5.3mmol)50％间氯过苯甲酸，随后搅拌1小时。滤出生成的结晶后，滤液用氢氧化钠水溶液洗涤并干燥。蒸去溶剂所得的油状物(1-氧代化合物)不经精制即在下一反应中使用。向粗产物溶于20ml乙酸的溶液在室温下加入0.4ml(12.8mmol)30％过氧化氢水溶液，随后在100℃搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中；水层用氢氧化钠水溶液中和(pH≤8)。生成结晶通过过滤收集，用水-正己烷洗涤并干燥制得580mg(29.6％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.82-1.89(4H,m),3.51(2H,t,J=6.6Hz),3.55-3.61(2H,m),4.02-4.09(2H,m),4.35(2H,t,J=6.6Hz),7.46(5H,s)
ⅳ)6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮的合成
向60mg(1.5mmol)60％氢化钠油溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入225mg(1.5mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶，随后搅拌10分钟。此混合物中加入480mg(1.3mmol)6-(4-氯丁基)-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮和225mg(1.5mmol)碘化钠，然后在80℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去.溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到400mg(65.7％，白色泡沫物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.62-1.92(4H,m),3.04(2H,t,J=7.0Hz),3.54(2H,t,J=6.6Hz),4.01(2H,t,J=7.0Hz),4.33(2H,t,J=7.0Hz),6.9 2(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.14(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.47(5H,s),7.57(1H,dd,J=9.2Hz),7.69(1H,d,J=1.4Hz),7.85-7.86(1H,m)ⅴ)6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮盐酸化物的合成
向400mg(0.85mmol)6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-8-苯基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.10ml浓盐酸。将反应混合物浓缩至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的结晶经过滤收集并干燥制得430mg(97.4％，浅白色粉末)期望产物。熔点119.0-120.0℃；元素分析：计算值C23H23ClN4O4S2·1.0H2O:C,51.44；H,4.69；N,10.43.实测值：C,51.76；H,4.92；N,10.79
制备实施例37
咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺盐酸化物的合成
ⅰ)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺的合成
向208mg(1.0mmol)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基乙酸、153mg(1.0mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和192mg(1.0mmol)WSC溶于20ml二氯甲烷的悬浮液在冰冷却条件下加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺，随后搅拌30分钟。此混合物中加入208mg(1.0mmol)3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢-嘧啶并[6,1-b]]1,3]噻嗪-7-基)丙基]胺，然后加入0.28ml(2.0mmol)三乙胺并搅拌64小时。反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=25/1)得到190mg(35.2％，白色泡沫状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.70-1.84(2H,m),2.48(2H,quint.,J=6.4Hz),3.18(2H,q,J=6.0Hz),3.36(2H,t,J=6.8Hz),3.69(2H,s),3.83(2H,t,J=6.2Hz),4.17(2H,t,J=6.2Hz),6.9 5(1H,dd,J=1.2,7.2Hz),7.09(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.14-7.18(1H,m),7.28-7.31(2H,m),7.41-7.46(3H,m),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,7=0.8Hz),7.83(1H,s)
ⅱ)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺盐酸化物的合成
向390mg(0.72mmol)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基乙酸[3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-7-基)丙基]酰胺溶于10ml甲醇的溶液中加入0.07ml(0.85mmol)浓盐酸。将反应混合物浓缩至干后，剩余物用二乙醚洗涤制得370mg(89.2％，白色固体)期望产物。熔点165.0-166.0℃；元素分析：计算值C25H26ClN5O5S2·0.5H2O:C,51.32；H,4.65；N,11.97.实测值：C,51.08；H,4.81；N,12.10
制备实施例38
5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成ⅰ)5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和676mg(5.0mmol)3-(2-吡啶基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入43mg(0.5mmol)哌啶，随后回流4小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)得到1.56g(71.1％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.90(4H,m),2.56(2H,q,J=7.6Hz),2.88(2H,t,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=6.8Hz),3.69(2H,t,J=6.7Hz),6.91(1H,d,J=7.0Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz),7.16(1H,dd,J=7.2Hz,9.0Hz),7.20-7.30(1H,m),7.45-7.55(1H,m),7.59(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz),7.84(1H,d,J=0.8Hz),8.40-8.55(2H,m)；IR(净化合物)2950,1680,1490,1140,750cm-1
ⅱ)5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
向1.56g(3.6mmol)5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.5ml 4N盐酸-乙酸乙酯，然后搅拌。蒸去溶剂后，剩余物溶于甲醇并在醚中重结晶制得1.38g(75.0％，白色结晶)期望产物。熔点115.0-117.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.60-1.90(4H,m),2.70(2H,q,J=7.4Hz),3.17(2H,t,J=7.2Hz),3.27(2H,t,J=6.6Hz),3.67(2H,t,J=6.4Hz),7.09(1H,t,J=7.7Hz),7.49(1H,d,J=7.4Hz),7.75-7.90(2H,m),7.99(1H,d,J=2.4Hz),8.04(1H,d,J=5.8Hz),8.20(1H,d,J=2.2Hz),8.53(1H,d,J=8.0Hz),8.68(1H,d,J=5.6Hz),8.72(1H,s)；元素分析：计算值C22H24Cl2N4O2S2·1.0H2O:C,49.90；H,4.95；N,10.58.实测值：C,50.22；H,5.01；N,10.48
制备实施例39
5-[3-(3-比啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
ⅰ)5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5.0mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和676mg(5.0mmol)3-(3-吡啶基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入43mg(0.5mmol)哌啶，随后回流3.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。残余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1→25/1)得到0.49g(23.0％，黄色油状物)期望产物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.80-2.05(4H,m),2.55(2H,q,
J=7.5Hz),2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.70-3.85(2H,m),4.10-
4.25(2H,m),6.43(1H,d,J=7.6Hz),6.67(1H,t,J=7.1
Hz),7.04(1H,t,J=7.4Hz),7.20-7.35(1H,m),7.51-7.60
(3H,m),7.76(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),8.40-8.55(2H,m)；
IR(净化合物)2950,1740,1680,1550,1280,1110,740cm-1
ⅱ)5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
向0.49g(1.2mmol)5-[3-(3-吡啶基)亚丙基]-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.5ml 4N盐酸-乙酸乙酯，然后搅拌，接着蒸去溶剂制得0.44g(74.2％，白色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.80-2.00(4H,m),2.67(2H,q,J=7.4Hz),3.11(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J=6.1Hz),4.35(2H,t,J=5.4Hz),7.09(1H,t,J=7.8Hz),7.25-7.35(2H,m),7.85-7.90(2H,m),8.05(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,dd,J=2.1,5.5Hz),8.37(1H,d,J=8.4Hz),8.60(1H,d,J=5.2Hz),8.64(1H,s)；元素分析：计算值C22H24Cl2N4O3S·1.0H2O:C,51.46；H,5.10；N,10.91.实测值：C,51.66；H,5.40；N,10.83
制备实施例40
7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]-噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-苄基-5-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮的合成
向21.83g(145mmol)苄基脲和25ml(145mmol)甲基丙二酸二乙酯溶于74ml甲醇的悬浮液在室温下加入35.4ml(145mmol)4.1M甲醇钠溶液，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于水并滤去不溶物后，滤液中加入浓盐酸调节pH3-4。生成的沉淀物通过过滤收集，用水和正己烷-二乙醚洗涤并干燥制得30.11g(84.8％，白色结晶)期望产物。熔点128.0-129.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58(3H,d,J=7.8Hz),3.45(1H,q,J=7.8Hz),4.99(2H,s),7.25-7.43(5H,m),8.97(1H,s)；IR(KBr)3232,1724,1678,696,509cm-1；元素分析：计算值C12H12N2O3:C,62.06；H,5.21；N,12.06.实测值：C,62.10；H,5.00；N,12.06
ⅱ)3-苄基-6-氯-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将78.7ml(844mmol)磷酰氯在冰冷却条件下搅拌的同时滴加到16.8ml 50％乙醇中。向此溶液中慢慢地加入23.22g(100mmol)3-苄基-5-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮。将这个混合物在50℃搅拌30分钟后在100℃搅拌90分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中并搅拌1小时。生成的沉淀物经过滤收集，用水和正己烷洗涤并干燥制得27.50g(定量，浅白色结晶)期望产物。熔点202.0-205.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.03(3H,s),5.09(2H,s),7.27-7.33(3H,m),7.45-7.50(2H,m),10.51(1H,s)；IR(KBr)3147,1726,1618,1495,1433,754,704,500cm-1
ⅲ)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
向18.8g(75mmol)3-苄基-6-氯-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和16.58g(120mmol)碳酸钾溶于120ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入14.8ml(150mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在80℃搅拌5小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得油状物。油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→3/1)得到13.76g(56.1％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.02-2.28(2H,m),2.09(3H,s),3.41-3.63(2H,m),4.21-4.29(2H,m),5.12(2H,s),7.25-7.33(3H,m),7.45-7.50(2H,m)；IR(净化合物)2964,1703,1647,1437,756,702,507,474cm-1
ⅳ)7-苄基-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向13.76g(42.1mmol)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于80ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷却条件下加入6.79g氢硫化钠水合物，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得粗结晶，粗结晶在二氯甲烷-二乙醚中重结晶制得7.81g(64.4％，白色结晶)期望产物。熔点141.0-142.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.98(3H,s),2.14-2.24(2H,m),3.07(2H,t,J=6.6Hz),3.99-4.05(2H,m),5.14(2H,s),7.21-7.35(3H,m),7.46-7.51(2H,m)；IR(KBr)3036,2974,1684,1630,1570,1450,760,700,644cm-1；元素分析：计算值C15H16N2O2S:C,62.48；H,5.59；N,9.71.实测值：C,62.29；H,5.39；N,9.78
ⅴ)9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向7.21g(25mmol)7-苄基-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于200ml甲苯的溶液中在冰冷却条件下加入12.5g(50mmol)三溴化硼，随后回流16小时。将反应混合物冷却后加入50ml甲醇，然后搅拌30分钟。此混合物浓缩至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物经过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥制得3.97g(80.1％，浅白色结晶)期望产物。熔点196.0-198.0℃；1H-NMR(DMSO-d6,200NHz)δ2.10(2H,五重峰.,J=6.2Hz),3.13(2H,t,J=6.6Hz),3.38(3H,s),3.81-3.86(2H,m),11.20(1H,s)；IR(KBr)3151,3022,2819,1687,1650,750,702cm-1
ⅵ)7-(4-氯丁基)-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向3.28g(16.5mmol)9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和3.81g(28.8mmol)碳酸钾溶于70mlN,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入2.07ml(36mmol)1-溴-4-氯丁烷，随后在60℃搅拌2小时后在100℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)得到3.24g(67.9％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.76-1.87(4H,m),1.97(3H,s),2.17-2.29(2H,m),3.10(2H,t,J=6.4Hz),3.41-3.60(2H,m),3.96-4.06(4H,m)；IR(净化合物)2954,1693,1633,1579,1454,761,457cm-1
ⅶ)7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向3.24g(11.2mmol)7-(4-氯丁基)-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于50ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入3.87g(11.2mmol)50％间氯过苯甲酸，随后搅拌1小时。将生成的沉淀物滤去后，滤液用氢氧化钠水溶液洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物(1-氧代化合物)不经精制在下面的反应中使用。
向粗产物溶于20ml乙酸的溶液在室温下加入2.5ml(80mmol)30％过氧化氢水溶液，随后在100℃搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中；水层用氢氧化钠水溶液中和(pH～8)。生成的结晶经过滤收集，用水-正己烷洗涤并干燥制得2.13g(59.3％，无色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.78-1.85(4H,m),2.37(3H,s),2.51(2H,五重峰.,J=6.2Hz)3.44-3.52(2H,m),3.57(2H,t,J=6.4Hz),4.00(2H,t,J=6.6Hz),4.11(2H,m)；IR(净化合物)2960,1701,1653,1486,1321,1134,762,565,480cm-1
ⅷ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向0.26g(6.5mmol)60％氢化钠油溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入0.98g(6.5mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶，随后搅拌30分钟。此混合物中加入1.92g(6mmol)7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和0.97g(6.5mmol)碘化钠，随后在100℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=25/1)得到1.61g(61.8％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.73-1.83(4H,m),2.36(3H,s),2.42-2.58(2H,m)3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.50(2H,t,J=6.2Hz),3.97(2H,t,J=6.6Hz),4.07(2H,t,J=6.0Hz),6.92(1H,d,J=7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.85(1H,s)；IR(KBr)1701,1649,1486,1446,1321,762,567cm-1
ⅸ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-甲基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向1.61g(3.71mmol)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.38ml(4.6mmol)浓盐酸。将反应混合物浓缩至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的结晶经过滤收集并干燥制得1.64g(93.8％，浅白色结晶)期望产物。熔点192.0-193.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.66-1.86(4H,m),2.19(3H,s),2.45-2.58(2H,m),3.28(2H,t,J=5.8Hz),3.71-3.77(2H,m),3.90-4.02(4H,m),7.46(1H,d,J=7.4Hz),7.74-7.90(2H,m),7.99(1H,d,J=2.2Hz),8.17(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C19H23ClN4O4S2·0.3H2O:C,47.90；H,4.99；N,11.76.实测值：C,47.99；H,4.99；N,11.72
制备实施例41
7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-苄基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3,5-二苄基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮的合成
向22.53g(150mmol)苄脲和37.5g(150mmol)苄基丙二酸二乙酯溶于77ml甲醇的悬浮液在室温下加入36.6ml(150mmol)4.1M甲醇钠溶液，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于水并滤去不溶物后，滤液中加入浓盐酸调节pH3-4。生成的沉淀物通过过滤收集，用水和正己烷-二乙醚洗涤并干燥制得48.35g(定量，白色结晶)期望产物。熔点107.0-109.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.47(2H,d,J=4.6Hz),3.74(1H,t,J=4.8Hz),4.89(2H,s),6.99-7.31(10H,m),8.62(1H,s)；IR(KBr)3215,1713,1676,1439,1381,741,698,504cm-1
ⅱ)6-氯-3,5-二苄基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将78.7ml(844mmol)磷酰氯在冰冷却条件下搅拌的同时滴加到16.8ml 50％乙醇中。此溶液中慢慢地加入30.83g(100mmol)3,5-二苄基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮。将这个混合物在50℃搅拌30分钟后在100℃搅拌90分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中并搅拌1小时。生成的沉淀物经过滤收集，用水和正己烷洗涤并干燥制得32.62g(99.8％，浅白色结晶)期望产物。熔点146.0-148.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.82(2H,s),5.07(2H,s),7.20-7.47(10H,m),10.55(1H,s)；IR(KBr)1707,1651,1638,1495,1441,764,698,525cm-1
ⅲ)6-氯-1-(3-氯丙基)-3,5-二苄基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
向24.51g(75mmol)6-氯-3,5-二苄基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和16.58g(120mmol)碳酸钾溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入14.8ml(150mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在90℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得一油状物。油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→3/1)得到22.68g(74.9％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.18-2.27(2H,m),3.40-3.63(2H,m),3.89(2H,s),4.18-4.27(2H,m),5.12(2H,s),7.23-7.48(10H,m)；IR(净化合物)3030,2964,1705,1655,1614,1438,750,700,497cm-1
ⅳ)7,9-二苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向22.68g(56.2mmol)6-氯-1-(3-氯丙基)-3,5-二苄基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷却条件下加入9.06g氢硫化钠水合物，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得粗结晶，粗结晶在二氯甲烷-二乙醚中重结晶制得15.23g(74.4％，白色结晶)期望产物。熔点：110.0-112.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.17(2H,五重峰.,J=5.6Hz),3.03(2H,t,J=6.6Hz),3.87(2H,s),3.99-4.04(2H,m),5.15(2H,s),7.20-7.51(10H,m)；IR(KBr)3028,2927,1693,1663,1568,1444,7S1,700,501cm-1
ⅴ)9-苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向9.11g(25mmol)7,9-二苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于200ml甲苯的溶液中在冰冷却条件下加入12.5g(50mmol)三溴化硼，随后回流16小时。将反应混合物冷却后加入50ml甲醇，然后搅拌30分钟。此混合物浓缩至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物经过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥制得4.88g(71.1％，浅白色结晶)期望产物。熔点：227.0-229.0℃；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ2.02-2.14(2H,m),3.10(2H,t,J=6.4Hz),3.69(2H,s),3.82-3.88(2H,m),7.02-7.23(5H,m),11.33(1H,s)；IR(KBr)1711,1633,1551,1456,704cm-1
ⅵ)9-苄基-7-(4-氯丁基)-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向4.11g(15mmol)9-苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和3.32g(24mmol)碳酸钾溶于70mlN,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入3.46ml(60mmol)1-溴-4-氯丁烷，随后在60℃搅拌2小时后在100℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)得到4.96g(90.6％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.78-1.85(4H,m),2.16-2.26(2H,m),3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.40-3.59(2H,m),3.86(2H,s),3.97-4.07(4H,m),7.18-7.30(5H,m)；IR(净化合物)2956,1693,1633,1633,1571,1446,750,700,519cm-1
ⅶ)9-苄基-7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向4.96g(13.6mmol)9-苄基-7-(4-氯丁基)-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于60ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入4.69g(13.6mmol)50％间氯过苯甲酸，随后搅拌1小时。将生成的结晶滤去后，滤液用氢氧化钠水溶液洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物(1-氧代化合物)不经精制在下面的反应中使用。
向粗产物溶于20ml乙酸的溶液在室温下加入3.0ml(98mmol)30％过氧化氢水溶液，随后在100℃下搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中；水层用氢氧化钠水溶液中和(pH～8)。生成的结晶经过滤收集，用水-正己烷洗涤并干燥制得4.06g(75.2％，无色粉末)期望产物。熔点103.0-105.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.72-1.80(4H,m),2.47(2H,五重峰.,J=6.6Hz)3.36-3.53(4H,m),3.94(2H,t,J=7.0Hz),4.16(2H,t,J=6.2Hz),4.27(2H,s),7.17-7.38(5H,m)；IR(KBr)2962,1705,1645,1446,1319,1136,768,698,588,567,478cm-1
ⅷ)7 -[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-苄基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向0.22g(5.5mmol)60％氢化钠油溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入0.83g(5.5mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶，随后搅拌30分钟。此混合物中加入1.98g(5mmol)9-苄基-7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和0.82g(5.5mmol)碘化钠，随后在100℃搅拌2小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1)得到1.95g(78.2％，白色粉末)期望产物。熔点53.0-54.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.58-1.82(4H,m),2.50(2H,五重峰.,J=6.6Hz),2.99(2H,t,J=6.6Hz),3.53(2H,t,J=6.8Hz),3.9 2(2H,t,J=7.2Hz),4.12-4.19(2H,m),4.28(2H,s),6.88(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.14(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.18-7.40(5H,m),7.58(1H,dd,J=1.0,9.0Hz),7.69(1H,d,J=1.4Hz),7.83(1H,d,J=1.0Hz)；IR(KBr)1705,1651,1487,1443,1324,1292,1142,752,700,476cm-1
ⅸ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-苄基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向1.95g(3.91mmol)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-9-苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.5ml(6mmol)浓盐酸。将反应混合物浓缩至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的结晶经过滤收集并干燥制得1.90g(90.8％，浅白色结晶)期望产物。熔点：96.0-97.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.66-1.80(4H,m),2.34-2.48(2H,m),2.98-3.14(2H,m),3.54-4.24(8H,m),7.04-7.32(7H,m),7.69-7.74(2H,m),7.83(1H,s),7.98(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C25H27ClN4O4S2·0.5H2O: C,54.00；H,5.07；N,10.07.实测值：C,54.02；H,5.25；N,9.82
制备实施例42
7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]-噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-苄基-5-异丙基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮的合成
向22.53g(150mmol)苄脲和30.34g(150mmol)异丙基丙二酸二乙酯溶于77ml甲醇的悬浮液在室温下加入36.6ml(150mmol)4.1M甲醇钠溶液，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于水并滤去不溶物后，滤液中加入浓盐酸调节pH3-4。生成的沉淀物通过过滤收集，用水和正己烷-二乙醚洗涤并干燥制得34.96g(89.5％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.02(6H,d,J=7.0Hz),2.58(1H,d,五重峰.,J=4.0,7.0Hz),3.29(1H,d,J=4.0Hz),5.02(2H,s),7.28-7.46(5H,m),8.95(1H,s)；IR(KBr)1684,1441,1375,1120,700cm-1
ⅱ)3-苄基-6-氯-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将78.7ml(844mmol)磷酰氯在冰冷却条件下搅拌的同时滴加到16.8ml 50％乙醇中。向此溶液中慢慢地加入26.03g(100mmol)3-苄基-5-异丙基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮。将这个混合物在50℃下搅拌30分钟后在100℃下搅拌90分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中并搅拌1小时。生成的沉淀物经过滤收集，用水和正己烷洗涤并干燥制得27.05g(97.0％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.27(6H,d,J=6.8Hz),3.17(1H,五重峰.,J=7.0Hz),5.07(2H,s),7.26-7.33(3H,m),7.45-7.49(2H,m),10.49(1H,s)；IR(KBr)1711,1647,1441,704cm-1
ⅲ)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
向20.91g(75mmol)3-苄基-6-氯-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和16.58g(120mmol)碳酸钾溶于120ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入14.8ml(150mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在90℃搅拌2小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得一油状物。油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→3/1)得到8.06g(30.1％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.29(6H,d,J=7.0Hz),2.11-2.23(2H,m),3.26(1H,五重峰.,J=7.0Hz),3.41-3.63(2H,m),4.19-4.28(2H,m), 5.10(2H,s),7.26-7.31(3H,m),7.44-7.49(2H,m)；IR(净化合物)2962,1704,1651,1599,1435,775,752,700cm-1
ⅳ)7-苄基-9-异丙基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向8.06g(22.6mmol)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷却条件下加入3.64g氢硫化钠水合物，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干；所得的剩余物溶于二氯甲烷-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂得到的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1→4/1)得到5.86g(81.9％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.29(6H,d,J=7.0Hz),2.11-2.23(2H,m),3.05(2H,t,J=6.6Hz),3.14(2H,五重峰.,J=7.0Hz),4.01-4.07(2H,m),7.26-7.30(3H,m),7.45-7.50(2H,m)；IR(KBr)2960,1693,1637,1554,1441,775,750,702,640cm-1
ⅴ)9-异丙基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向4.75g(15mmol)7-苄基-9-异丙基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于120ml甲苯的溶液在冰冷却条件下加入7.52g(30mmol)三溴化硼，随后回流16小时。将反应混合物冷却后加入50ml甲醇，然后搅拌30分钟.此混合物浓缩至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物经过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥制得1.95g(57.4％，浅白色粉末)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ1.20(6H,d,J=6.8Hz),2.09(2H,五重峰.,J=6.0Hz),3.02(1H,五重峰.,J=7.0Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),3.84-3.90(2H,m),11.09(1H,s)；IR(KBr)3016,1678,1545,1452,685cm-1
ⅵ)7-(4-氯丁基)-9-异丙基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向1.81g(8mmol)9-异丙基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和1.77g(12.8mmol)碳酸钾溶液于30mlN,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入1.84ml(16mmol)1-溴-4-氯丁烷，随后在60℃搅拌2小时后在100℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)得到2.12g(83.6％，无色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.28(6H,d,J=6.8Hz),1.77-1.86(4H,m),2.15-2.26(2H,m),3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.13(1H,五重峰.,J=7.0Hz),3.41-3.60(2H,m),3.95(2H,t,J=7.2Hz),4.04-4.10(2H,m)；IR(净化合物)2956,1691,1637,1560,1439,777,752cm-1
ⅶ)7-(4-氯丁基)-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向2.12g(6.69mmol)7-(4-氯丁基)-9-异丙基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于30ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入2.31g(6.69mmol)50％间氯过苯甲酸，随后搅拌1小时。将生成的结晶滤去后，滤液用氢氧化钠水溶液洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物(1-氧代化合物)不经精制在下面的反应中使用。向粗产物溶于10ml乙酸的溶液在室温下加入1.2ml(40mmol)30％过氧化氢水溶液，随后在100℃下搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中；水层用氢氧化钠水溶液中和(pH～8)。生成的结晶经过滤收集并用正己烷/二乙醚精制得到1.64g(70.2％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.35(6H,d,J=6.6Hz),1.78-1.84(4H,m),2.50(2H，五重峰.,J=6.2Hz)3.42-3.61(4H,m),3.83(1H,quint.,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.2Hz)；IR(KBr)1703,1649,1439,1327,1136cm-1
ⅷ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向0.152g(3.8mmol)60％氢化钠油溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入0.57g(3.8mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶，随后搅拌30分钟。向此混合物中加入1.22g(3.5mmol)7-(4-氯丁基)-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和0.57g(3.8mmol)碘化钠，随后在100℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=25/1)得到1.11g(68.6％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.35(6H,d,J=7.0Hz),1.62-1.84(4H,m),2.44-2.56(2H,m),3.03(2H,t,J=6.8Hz),3.45-3.51(2H,m),3.83(1H,五重峰.,J=7.0Hz),3.93(2H,t,J=7.0Hz),4.02(1H,d,J=6.1Hz),6.92(1H,dd,J=0.8,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.58(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz),7.86(1H,s)；IR(KBr)2962,1703,1649,1487,1441,1323,1292,783cm-1
ⅸ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向1.11g(2.4mmol)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-9-异丙基-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于15ml甲醇的溶液中加入0.3ml(3.5mmol)浓盐酸。将反应混合物浓缩至干后，剩余物中加入二乙醚。生成的结晶经过滤收集并干燥制得1.14g(95.7％，浅白色结晶)期望产物。熔点177.0-180.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.23(6H,d,J=6.6Hz),1.74-1.84(4H,m),2.50-2.60(2H,m),3.30-3.39(2H,m),3.60-3.79(3H,m),3.71-4.03(4H,m),7.49(1H,d,J=7.0Hz),7.79-7.96(1H,m),8.06(1H,s),8.18(1H,m)；元素分析：计算值C21H27C1N4O4S2·1.0H2O:C,48.78；H,5.65；N,10.84.实测值：C,48.86；H,5.61；N,10.82
制备实施例43
7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]-噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3-苄基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮的合成
向24.78g(165mmol)苄脲和25ml(165mmol)丙二酸二乙酯溶于84ml甲醇的悬浮液在室温下加入40.2ml(165mmol)4.1M甲醇钠溶液，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于水并滤去不溶物后，滤液中加入浓盐酸调节pH3-4。生成的沉淀物通过过滤收集，用水和正己烷-二乙醚洗涤并干燥制得32.12g(89.2％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ3.65(1H,s),5.02(2H,s),7.26-7.35(3H,m),7.40-7.46(2H,m),8.48(1H,s)；IR(KBr)3253,1691,1678,1435,1346,1196,700,503cm-1
ⅱ)3-苄基-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将78.7ml(844mmol)磷酰氯滴加到16.8ml 50％乙醇中，滴加在冰冷却并搅拌条件下进行。向此溶液分批加入20.62g(94.5mmol)3-苄基嘧啶-2,4,6(1H,3H)-三酮。将这个混合物在50℃搅拌30分钟后在100℃搅拌90分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中并搅拌1小时。生成的沉淀物经过滤收集，用水和正己烷洗涤并干燥制得20.12g(90.0％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ5.06(2H,s),5.89(1H,s),7.26-7.34(3H,m),7.43-7.48(2H,m),10.48(1H,s)；IR(KBr)3089,1728,1618,1498,1437,504cm-1
ⅲ)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
向18.93g(80mmol)3-苄基-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和17.69g(128mmol)碳酸钾于120ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入15.8ml(160mmol)1-溴-3-氯丙烷。此混合物在90℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干；得到的剩余物溶于氯仿-水。有机层用水洗涤并干燥后，蒸去溶剂制得一油状物。油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=5/1→3/1)得到13.46g(53.7％,浅黄色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.12-2.32(2H,m),3.40-3.63(2H,m),4.18-4.25(2H,m),5.09(2H,s),5.95(1H,s),7.26-7.34(3H,m),7.44-7.48(2H,m),IR(KBr)1703,1662,1435,754cm-1
ⅳ)7-苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向13.46g(43.0mmol)3-苄基-6-氯-1-(3-氯丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于75ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液在冰冷却条件下加入6.92g氢硫化钠水合物，随后搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干；得到的剩余物溶于二氯甲烷-水。有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂所得的剩余物经重结晶精制(溶剂，二氯甲烷-二乙醚)得到6.70g(56.8％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.22(2H，五重峰.,J=6.6Hz),3.04(2H,t,J=6.6Hz),3.94-4.00(2H,m),5.09(2H,s),5.73(1H,s),7.26-7.32(3H,m),7.44-7.49(2H,m)；IR(KBr)3086,1687,1645,1570,1431,1014,833,756,714cm-1
ⅴ)3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向6.31g(23mmol)7-苄基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于200ml甲苯的溶液中在冰冷却条件下加入12.5g(50mmol)三溴化硼，随后回流16小时。将反应混合物冷却后加入50ml甲醇，然后搅拌30分钟。此混合物浓缩至干后，剩余物中加入甲醇-二乙醚。生成的沉淀物经过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥制得3.25g(76.7％，浅白色粉末)期望产物。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ2.04-2.20(2H,m),3.07-3.20(2H,m),3.82(2H,q,J=5.2Hz),5.51(1H,s),11.66(1H,s)；IR(KBr)3080,1738,1603,1566,1327,1260,1142,962,824,608cm-1
ⅵ)7-(4-氯丁基)-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向2.76g(15mmol)3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮和3.32g(24mmol)碳酸钾于50ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入3.46ml(30mmol)1-溴-4-氯丁烷，随后在60℃搅拌2小时后再在100℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷-水；有机层用水洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1→4/1)得到1.92g(46.6％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.78-1.83(4H,m),2.21-2.32(2H,m),3.08(2H,t,J=6.2Hz),3.41-3.60(2H,m),3.92-4.03(4H,m),5.70(1H,s)；IR(净化合物)1689,1645,1568,1437,758cm-1
ⅶ)7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向1.65g(6mmol)7-(4-氯丁基)-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于30ml二氯甲烷的溶液在冰冷却条件下加入2.07g(6mmol)50％间氯过苯甲酸，随后搅拌1小时。将生成的结晶滤去后，滤液用氢氧化钠水溶液洗涤并干燥。蒸去溶剂得到的油状物(1-氧代化合物)不经精制在下面的反应中使用。向粗产物溶于10ml乙酸的溶液在室温下加入1.2ml(40mmol)30％过氧化氢水溶液，随后在100℃搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中；水层用氢氧化钠水溶液中和(pH～8)。反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥后蒸去溶剂，剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/2)得到0.70g(38％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.79-1.85(4H,m),2.46-2.60(2H,m)3.41-3.61(4H,m),3.98(2H,t,J=7.0Hz),4.15-4.22(2H,m),6.48(1H,s)；IR(KBr)1709,1666,1323,1146,760,592,469cm-1
ⅷ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向0.053g(2.2mmol)60％氢化钠油溶于15ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液在室温下加入0.33g(2.2mmol)5-巯基咪唑并[1,2-a]吡啶，随后搅拌30分钟。向此混合物中加入0.61g(2.0mmol)7-(4-氯丁基)-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6，8(7H)-二酮和0.33g(2.2mmol)碘化钠,随后在100℃搅拌3小时。冷却后,反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤并干燥,然后蒸去溶剂。剩余物经重结晶纯化(溶剂,氯仿/二乙醚)制得0.442g(52.6％，浅绿色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.64-1.84(4H,m),2.51(2H，五重峰.,J=6.2Hz),3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.48(2H,t,J=7.0Hz),3.94(2H,t,J=6.8Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),6.46(1H,m),6.95(1H,d,J=6.6Hz),7.16(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.85(1H,s)；IR(KBr)1707,1659,1485,1443,1327,1146,756,592cm-1
ⅸ)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向0.442g(1.05mmol)7-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]-1,1-二氧-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[6,1-b][1,3]噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于15ml甲醇的溶液中加入0.3ml(3.5mmol)浓盐酸。反应混合物浓缩至干后，剩余物中加入二乙醚。得到的结晶经过滤收集并干燥制得0.405g(84.3％，浅白色结晶)期望产物。
熔点178.0-179.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.68-1.82(4H,
m),2.50-2.62(2H,m),3.27(2H,t,J=7.0Hz),3.73(2H,t,
J=6.6Hz),3.90(2H,t,J=7.0Hz),4.03(2H,t,J=6.8Hz),
6.49(1H,s),7.52(1H,dd,J=1.6,7.2Hz), 7.75-7.91(2H,
m),7.96-7.98(1H,m),8.21-8.23(1H,m)；元素分析：计算值
C18H21ClN4O4S2·0.4H2O:C,46.58；H,4.73；N,12.07.
实测值：C,46.76；H,4.66；N,12.01
制备实施例44
5-乙氧羰基亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-乙氧羰基亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向3.21g(10mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和1.12g(11mmol)乙基乙醇酸溶于50ml乙醇的溶液中加入0.01ml(1.0mmol)哌啶，随后回流16小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4→乙酸乙酯)得到0.70g(17.3％，黄色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.35(3H,t,J=7.0Hz),1.62-1.88(4H,m),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.74(2H,t,J=7.2Hz),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.91(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,s)
ⅱ)5-乙氧羰基亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.70g(1.73mmol)5-乙氧羰基亚甲基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-硫基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.20ml浓盐酸，随后搅拌，蒸去溶剂。剩余物用二乙醚洗涤制得0.74g(96.8％，白色固体)期望产物。熔点119.0-120.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.76-1.90(4H,m),3.35(2H,t,J=6.8Hz),3.75(2H,t,J=6.2Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.94(1H,s),7.60(1H,d,J=7.2Hz),7.82-8.00(2H,m),8.16(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,d,J=1.8Hz)；元素分析：计算值C18H20ClN3O4S2·0.5H2O:C,47.94；H,4.69；N,9.32.实测值：C,48.13；H,4.71；N,9.60
制备实施例45
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基亚硫酰基)丁基1噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(4-氯丁基亚硫酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
向2.41g(10mmol)5-(氯丁硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶于5ml浓硫酸的溶液中在0℃加入4ml浓硝酸，随后搅拌15分钟。反应混合物倒入冰水中，用50％氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇=10/1)得到1.78g(69.3％，棕黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.88-1.99(4H,m),3.10(2H,t,J=7.6Hz),3.55(2H,t,J=6.6Hz),7.34-7.37(2H,m),7.79-7.84(2H,m),7.94(1H,s)；IR(净化合物)2956,1624,1493,1450,1284,1142,1066,787,737,636cm-1
ⅱ)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基亚硫酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.51g(2.0mmol)5-(4-氯丁基亚硫酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶和0.355g(2.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.30ml(2.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后加热至80℃保持16小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿→氯仿/甲醇=50/1)得到0.33g(49.0％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.73-1.84(4H,m),3.10-3.16(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),3.94(2H,s),7.36-7.41(2H,m),7.79-7.84(2H,m),7.93(1H,s)；IR(净化合物)2943,1749,1684,1352,1286,1142,1066,1038,789,748cm-1
ⅲ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基亚硫酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.33g(0.98mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基亚硫酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.10ml(1.1mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入0.01ml(0.1mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到0.287g(74.8％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.53-1.86(6H,m),2.22(2H,q,J=7.6Hz),3.12-3.18(2H,m),3,70(2H,t,J=6.6Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.33-7.36(2H,m),7.78-7.82(2H,m),7.94(1H,d,J=0.8Hz)；IR(净化合物)2958,2872,1741,1682,1635,1352,1284,1140,1068,787,735cm-1
ⅳ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基亚硫酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向287mg(0.73mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基亚硫酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.10ml浓盐酸，随后搅拌，蒸去溶剂。剩余物用二乙醚洗涤制得280mg(89.6％，浅黄色泡沫状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.59(2H,五重峰.,J=7.4Hz),1.70-1.84(4H,m),2.23(2H,t,J=7.8,Hz),3.27-3.44(2H,m),3.66(2H,t,J=6.2Hz),6.98(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H,dd,J=3.0,5.4Hz),8.13-8.16(2H,m),8.27(1H,d,J=22Hz),8.59(1H,d,J=2.0Hz)；元素分析：计算值C18H22ClN3O3S2·0.6N2O:C,49.27；H,5.33；N,9.58.实测值：C,49.55；H,5.61；N,9.07
制备实施例46
5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(4-氯丁基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
向0.88g(3.47mmol)5-(4-氯丁基亚硫酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶于15ml二氯甲烷的溶液中在0℃下加入0.90g(5.20mmol)间氯过苯甲酸，随后在室温下搅拌64小时。向反应混合物中再加入0.6g(3.47mmol)间氯过苯甲酸，然后搅拌5小时。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取并干燥，接着蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)得到0.28g(29.7％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.90-1.97(4H,m),3.30(2H,t,J=7.4Hz),3.53(2H,t,J=5.8Hz),7.36(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.68(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.86(1H,d,J=1.4Hz),7.96(1H,d,J=9.0Hz),8.29(1H,s)；IR(净化合物)2960,1522,1452,1331,1288,1142,1093,953,825,739,650,530cm-1
ⅱ)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.27g(1.0mmol)5-(4-氯丁基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶和0.177g(1.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮溶于70m]N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.15ml(1.0mmol)1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯，随后加热至80℃保持16小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿→氯仿/甲醇=50/1)得到0.22g(62.2％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.72-1.77(4H,m),3.31(2H,t,J=7.4Hz),3.60(2H,t,J=6.6Hz),3.93(2H,s),7.36(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.66(1H,dd,J=1.2,7.2Hz),7.85(1H,d,J=1.4Hz),7.96(1H,d,J=9.0Hz),8.30(1H,s)；IR(净化合物)2953,1753,1693,1390,1331,1288,1142,1045,955,825,793,739cm-1
ⅲ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.22g(0.62mmol)3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮和0.10ml(1.1mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入0.01ml(0.1mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)得到0.269g(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.55(2H,quint.,J=7.6Hz),1.73-1.81(4H,m),2.21(2H，五重峰.,J=7.4Hz),3.29-3.36(2H,m),3.63-3.69(2H,m),7.04(1H,t,J=7.6Hz),7.34(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.66(1H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,s),7.9 5(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,s)；IR(净化合物)2960,2878,1741,1682,1635,1331,1288,1138,824,737,652,528cm-1
ⅳ)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向269mg(0.66mmol)5-亚丁基-3-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基磺酰基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.10ml浓盐酸，随后搅拌，蒸去溶剂。剩余物用二乙醚洗涤制得304mg(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.63(2H,五重峰.,J=7.4Hz),1.68-1.80(4H,m),2.22(2H,q,J=7.2Hz),3.16-3.68(4H,m),6.95(1H,t,J=7.6Hz),8.16-8.18(2H,m),8.33-8.38(2H,s),8.71(1H,s)；元素分析：计算值C18H22ClN3O4S2:C,48.70；H,4.99；N,9.46.实测值：C,48.45；H,5.61；N,8.53
制备实施例47
5-亚丁基-3-[3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)丙基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)2-氨基-3-(3-氯丙氧基)吡啶的合成
向48.7ml(200mmol)4.1M甲醇钠溶液于100ml二甲亚砜的悬浮液中在室温下加入22.03g(200mmol)2-氨基-3-羟基吡啶，随后在80℃搅拌10分钟将后者溶解。将反应混合物冷却后蒸去甲醇。向这个混合物中在0℃加入19.8ml(200mmol)1-溴-3-氯丙烷，然后搅拌30分钟。反应混合物倒入水(400ml)中，用氯仿萃取，用2N氢氧化钠水溶液洗涤并干燥，接着蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)。所得粗结晶用二乙醚-正己烷洗涤制得20.48g(54.8％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.28(2H，五重峰.,J=5.8Hz),3.75(2H,t,J=6.4Hz),4.15(2H,t,J=5.8Hz),4.68(2H,s),6.62(1H,dd,J=5.2,7.6Hz),6.94(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.68(1H,dd,J=1.2,5.0Hz)
ⅱ)3-〔3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丙基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向9.33(50mmol)2-氨基-3-(3-氯丙氧基)吡啶和6.97g(50mmol)噻唑烷-2,4-二酮钠盐于200ml N,N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加入7.49g(50mmol)碘化钠，随后在80℃回流16小时。冷却后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到8.14g(60.9％，黄色固体)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200Hz)δ2.16(2H，五重峰.,J=5.8Hz),3.87(2H,t,J=6.8Hz),3.97(2H,s),4.02(2H,t,J=5.8Hz),4.71(2H,s),6.60(1H,dd,J=5.2,7.8Hz),6.88(1H,dd,J=1.4,7.8Hz),7.67(1H,dd,J=1.4,5.0Hz)
ⅲ)3-〔3-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向4.01g(15mmol)3-〔3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)丙基〕噻唑烷-2,4-酮溶于40ml乙醇的溶液在60℃加入15ml 40％氯乙醛溶液，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)得到2.92g(66.8％，白色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ2.27(2H，重峰.,J=6.0Hz),3.92(2H,t,J=6.4Hz),4.09(2H,s),4.22(2H,t,J=6.0Hz),6.41(1H,d,J=7.4Hz),6.66(1H,t,J=7.0Hz),7.55(2H,s),7.77(1H,d,J=6.2Hz)
ⅳ)5-亚丁基-3-〔3-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.17g(4.0mmol)3-〔3-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.36ml(4.0mmol)正丁醛溶于15ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到1.07g.(77.5％，浅橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.57(2H,五重峰.,J=7.2Hz),2.15-2.33(4H,m),3.98(2H,t,J=6.6Hz),4.21(2H,t,J=6.6Hz),6.44(1H,dd,J=1.0,6.6Hz),6.66(1H,dd,J=6.8,8.2Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.54(1H,d,J=1.2Hz),7.56(1H,d,J=1.2Hz),7.77(1H,dd,J=1.2,7.8Hz)；IR(净化合物)2960,2873,1743,1686,1547,1362,1281,1169,1113,1078,924,771,733cm-1
ⅴ)(5-亚丁基-3-〔3-咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.07g(3.10mmol)5-亚丁基-3-〔3-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丙基噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.30ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.16g(97.9％,浅橙色泡沫状物)期望产物。1H-NMR(CD30D,200MHz)δ0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.57(2H，五重峰.,J=7.0Hz),2.16-2.31(4H,m),4.01(2H,t,J=6.6Hz),4.37(2H,t,J=5.8Hz),7.02(1H,t,J=7.6Hz),7.38-7.40(2H,m),8.06(1H,d,J=2.2Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz),8.42-8.46(1H,m)；元素分析：计算值C17H20ClN3O3S·0.9H2O:C,51.29；H,5.52；N,10.56.实测值：C,51.49；H,5.83；N,10.52
制备实施例48
5-亚丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.36g(4.26mmol)3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.38ml(4.26mmol)正丁醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.4mmol)哌啶，随后回流2小时。反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=10/1)得到1.23g(77.2％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.8Hz),1.59(2H，五重峰.,J=7.4Hz),1.89-1.95(4H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),2.45(3H,d,J=0.8Hz),3.78(2H,t,J=6.6Hz),4.16(2H,t,J=6.2Hz),6.39(1H,dd,J=0.6,7.6Hz),6.59(1H,t,J=6.6Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.28(1H,d,J=0.8Hz),7.66(1H,dd,J=1.2,6.6Hz)；IR(净化合物)2958,2873,1749,1686,1635,1545,1354,1282,1107,768,735cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.23g(3.29mmol)5-亚丁基-3-〔4-(2-甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.33ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.41g(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.59(2H，五重峰.,J=7.4Hz),1.78-1.83(4H,m),2.24(2H,q,J=7.4Hz),2.56(3H,s),3.80(2H,t,J=6.4Hz),4.38(2H,t,J=5.6Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.33-7.35(2H,m),7.98(1H,d,J=1.2Hz),8.31(1H,dd,J=2.2,5.2Hz)；元素分析：计算值C19H24ClN3O3S·0.8H2O:C,53.78；H,6.08；N,9.90.实测值：C,54.02；H,6.43；N,9.79
制备实施例49
5-亚丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.27ml(3.6mmol)甲醛水溶液和0.33g(3.6mmol)50％二甲胺水溶液溶于20ml乙酸的溶液在0℃加入1.13g(3.0mmol)5-亚丁基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于5ml乙酸的溶液，随后在80℃搅拌90分钟。冷却后，反应混合物在冰冷却条件下倒入50ml50％氢氧化钠水溶液中。混合物用氯仿萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=25/1)得到0.43g(33.3％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.13-1.84(6H,m),2.18-2.27(8H,m),3.00(2H,t,J=6.8Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),3.99(2H,s),6.82(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.03-7.13(2H,m),7.48(1H,s),7.48-7.52(1H,m)
ⅱ)5-亚丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮二盐酸化物的合成
向0.43g(1.0mmol)5-亚丁基-3-〔4-(3-二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.13ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得0.45g(89.4％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.60(2H，五重峰.,J=7.6Hz),1.78-1.87(4H,m),2.24(2H,q,J=7.2Hz),3.07(6H,s),3.26-3.35(2H,m),3.72(2H,t,J=6.4Hz),5.18(2H,s),7.04(1H,t,J=8.0Hz),7.73-7.77(1H,m),7.99-8.02(2H,m),8.55(1H,s)；元素分析：计算值C21H30Cl2N4O2S2·1.0H2O:C,48.18；H,6.16；N,10.70.实测值：C,48.45；H,6.33；N,10.43
制备实施例50
5-亚丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.13g(3.0mmol)5-亚丁基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于15ml四氯化碳的溶液中在室温加入0.59g(3.3mmol)N-溴琥珀酰亚胺，随后在80℃搅拌90分钟。反应混合物冷却后加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分出并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/4)得到1.11g(81.4％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.53-1.85(6H,m),2.21(2H,q,J=7.8Hz),2.98(2H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,t,J=7.0Hz),6.89(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.03-7.14(2H,m),7.55(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.58(1H,s)；IR(净化合物)2958,1743,1682,1635,1348,781,729,623cm-1
5-亚丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.11g(2.44mmol)5-亚丁基-3-〔4-(3-溴咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.25ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.18g(98.5％,黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.59(2H，五重峰.,J=7.4Hz),1.72-1.87(4H,m),2.23(2H,q,J=7.4Hz),3.35(2H,t,J=6.8Hz),3.71(2H,t,J=6.8Hz),7.59(1H,d,J=7.4Hz),7.82-7.98(2H,m),8.15(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,s)；元素分析：计算值C18H21ClN3O2BrS2·0.2H2O:C,43.72；H,4.36；N,8.50.实测值：C,44.00,H,4.69；N,8.28
制备实施例51
7-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1-氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向166mg(0.36mmol)7-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1-氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入8μl浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得132mg(72.9％，浅黄色泡沫状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.72-1.90(4H,m),2.17-2.29(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.02(1H,t,J=6.6Hz),3.33-3.53(3H,m),3.90-4.08(4H,m),7.21(1H,d,J=7.6Hz),7.34-7.60(5H,m),7.81-7.91(2H,m),8.08-8.15(1H,m),8.27-8.30(1H,m)；元素分析：计算值C24H25ClN4O3S2·1.5H2O:C,52.98；H,5.19；N,10.30.实测值：C,53.01；H,5.08；N,10.39
制备实施例52
5-(乙硫基亚甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(乙硫基亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向5.20g 5-(乙氧基亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(与噻唑烷-2,4-二酮的1∶1.71混合物，约13.9mmol)于50ml乙醇的悬浮液中在室温加入5.0g(59mmol)乙硫醇钠盐，随后在加热条件下搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中，并调节pH值至大约2。生成沉淀物通过过滤收集，用水洗涤后用正己烷/二乙醚洗涤，干燥制得1.38g(52.0％，浅黄色粉末)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.01(2H,q,J=7.4Hz),7.84(1H,s),8.96(1H,s)
ⅱ)5-(乙硫基亚甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向601mg(2.5mmol)5-(4-氯丁硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶和473mg(2.5mmol)5-(乙硫基亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.37ml(2.5mmol)1.8-二氮杂二环〔5,4,0〕-7-十一碳烯，随后在80℃搅拌16小时。反应混合物冷却后加入水；混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到0.76g(77.2％，浅橙色油状物)期望产物。熔点159.0-160.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.43(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.86(4H,m),2.9 5-3.06(4H,m),3.69(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=0.6,6.8Hz),7.15(1H,dd,J=7.2,9.2Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.81(1H,s),8.83(1H,s)
ⅲ)5-(乙硫基亚甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.76g(1.93mmol)5-(乙硫基亚甲基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于20ml甲醇的溶液中加入0.21ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得0.78g(94.0％，黄色固体)期望产物。熔点159.0-160.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.41(3H,t,J=7.6Hz),1.73-1.84(4H,m),3.08(2H,q,J=7.4Hz),3.35(2H,t,J=4.8Hz),3.70(2H,t,J=6.2Hz),7.58(1H,d,J=7.4Hz),7.82-7.99(2H,m),7.97(1H,s),8.15(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C17H20ClN3O2S3·0.5H2O:C,46.51；H,4.82；N,9.57.实测值：C,46.49；H,4.81；N,9.57
制备实施例53
7-〔3-〔2-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-基)乙氧羰基〕氨基丙基〕-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮盐酸化物的合成
向258mg(0.91mmol)5-(2-苯氧羰氧基)乙基咪唑并〔1,2-a〕吡啶和386mg(1.0mmol)3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕铵盐酸化物溶于5ml乙腈的溶液中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺，随后在80℃搅拌64小时。反应混合物冷却后加入水；混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯)得到45mg(9.2％，浅橙色泡沫状物)期望产物。
向45mg(0.084mmol)上述化合物溶于5ml甲醇的溶液中加入三滴浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得45mg(93.3％，黄色泡沫状物)期望产物。熔点130.0-132.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.77(2H,五重峰.,J=6.6Hz),2.48(2H，五重峰.,J=6.4Hz),3.06(2H,t,J=6.4Hz),3.45-3.53(4H,m),3.96(2H,t,J=7.0Hz),4.17(2H,t,J=6.2Hz),4.49(2H,t,J=6.0Hz),7.25-7.41(6H,m),7.82-7.87(2H,m),8.05(1H,s),8.36(1H,s)；元素分析：计算值C26H28ClN5O6S·1.0H2O:C,52.74；H,5.11；N,11.83.实测值：C,53.00；H,5.22；N,11.68
制备实施例54
5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-.3 ,3-二甲基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3,3-二甲基-1,5-戊二醇的合成
向13.38g(83.5mmol)3,3-二甲基戊二酸和90ml(60mmol)甲醇溶于200ml 1,2-二氯乙烷的溶液在室温下加入4.18ml浓硫酸，随后回流16小时。反应混合物冷却后加入水。将有机层分出，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到3,3-二甲基戊二酸乙酯。
在室温下将上述产物加到3.80g(100mmol)氢化铝锂于250ml四氢呋喃的悬浮液中，然后搅拌16小时。将水加到此反应混合物中直至过量的氢化铝锂分解。将有机层干燥；滤去生成的沉淀物，然后蒸去溶剂制得10.62g(96.2％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.95(6H,s),1.58(4H,t,J=7.0Hz,3.74(4H,t,J=7.0Hz)
ⅱ)1-苄氧基甲氧基-3,3-二甲基-5-戊醇的合成
向7.93g(60mmol)3,3-二甲基-1,5-戊二醇和10.45ml(60mmol)二异丙基乙基胺溶于120ml二氯甲烷的溶液中在室温下加入8.35ml(60mmol)苄基氯甲基醚，随后搅拌3小时，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到5.50g(36.3％，无色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.95(6H,s),1.53-1.63(4H,m),3.61-3.76(4H,m),4.61(2H,s),4.75(2H,s),7.35-7.37(5H,m)；IR(净化合物)3425,2933,1454,1380,1110,1043,787,698cm-1
ⅲ)5-(5-苄氧基甲氧基-3,3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶的合成
向0.99g(3.92mmol)1-苄氧基甲氧基-3,3-二甲基-5-戊醇和0.60ml(4.3mmol.)三乙胺溶于15ml二氯甲烷的溶液在0℃加入0.33ml(4.3mmol)甲磺酰氯，随后在室温搅拌30分钟，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂制
得1-苄氧基甲氧基-3,3-二甲基-5-甲磺酰氧基戊烷。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(6H,s),1.61-1.78(4H,m),2.98(3H,s),3.58-3.66(2H,m),4.29(2H,t,J=8.0Hz),4.59(2H,s),4.74(2H,s),7.32-7.42(5H,m)；IR(净化合物)2933,1479,1356,1174,951,737,699cm-1
向0.586g(3.9mmol)5-疏基咪唑并〔1,2-a〕吡啶和0.56ml(4.0mmol)三乙胺溶于20ml乙醇的溶液在室温下加入上述产物，随后回流5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物于二氯甲烷。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/2→1/4)得到0.71g(47.4％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.93(6H,s),1.51-1.67(4H,m),2.94-3.03(2H,m),3.54-3.62(2H,m),4.57(2H,s),4.70(2H,s),6.87(1H,d,J=7.0Hz),7.14(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.31-7.35(5H,m),7.56(1H,d,J=9.2Hz),7.69(1H,d,J=1.6Hz),7.81(1H,s)；IR(净化合物)2956,1616,1487,1288,1043,957,735,698cm-1
ⅳ)5-(5-羟基-3,3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶的合成
向0.71g(1.85mmol)5-(5-苄氧基甲氧基-3,3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶溶于10ml甲醇的溶液中加入0.33ml(4.0mmol)浓盐酸，随后在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于10ml水，加入3ml 1N氢氧化钠水溶液。此混合物中加入1N盐酸至PH5-6。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到350mg(71.6％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.93(6H,s),1.51-1.67(4H,m),2.94-3.03(2H,m),3.54-3.62(2H,m),4.57(2H,s),4.70(2H,s),6.87(1H,d,J=7.0Hz),7.14(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.31-7.35(5H,m),7.56(1H,d,J=9.2Hz),7.69(1H,d,J=1.6Hz),7.81(1H,s)；IR(KBr)2956,1616,1487,1288,1043,957,735,698cm-1
ⅴ)3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-二甲基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向304mg(1.15mmol)5-(5-羟基-3,3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶和0.16ml(1.15mmol)三乙胺溶于5ml二氯甲烷的溶液在0℃加入89μl(1.15mmol)甲磺酰氯，随后在室温下搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂制得5-(5-甲磺酰氧基-3,3-二甲基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.96(6H,s),1.59-1.75(4H,m),2.93-3.02(5H,m),4.24(2H,t,J=7.4Hz),6.91(1H,d,J=7.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.59(1H,dd,J=0.8,8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.83(1H,d,J=1.2Hz)；IR(净化合物)2960,1616,1487,1350,1290,1173,951,930,775,735,528cm-1
向上面产物和278mg(2.0mmol)噻唑烷-2,4-二酮钠盐溶于5mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液在100℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到339mg(81.1％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(6H,s),1.42-1.51(2H,m),1.59-1.79(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.52-3.61(2H,m),3.94(2H,s),6.94(1H,dd,J=0.8,7.0Hz),7.18(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,s)；IR(净化合物)2960,1749,1682,1486,1362,1290,1142,773,735cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-二甲基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向339mg(0.93mmol)3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-二甲基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮和90μl(1.0mmol)正丁醛溶于5ml乙醇的溶液中加入10μl(0.1mmol)哌啶，随后回流1.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂，剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2)得到310mg(74.2％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.94-1.01(9H,m),1.47-1.65(6H,m),2.21(2H,q,J=7.2Hz),2.98-3.06(2H,m),3.59-3.68(2H,m),6.93(1H,dd,J=1.0,7.4Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.17(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.57(1H,dd,J=1.2,9.2Hz),7.82-7.99(2H,m),7.70(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2960,1743,1682,1487,1358,1146,957,773,733cm-1
ⅶ)5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-二甲基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向310mg(0.74mmol)5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-二甲基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.01ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得320mg(95.0％，浅黄色固体)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.50-1.88(6H,m),2.23(2H,q,J=7.4Hz),3.34(2H,t,J=6.8Hz),3.72(2H,t,J=6.6Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.2,7.4Hz),7.82-7.99(2H,m),8.14(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=2.2Hz).；元素分析：计算值C21H28ClN3O2S2·0.5H2O:C,54.47；H,6.31；N,9.07.实测值：C,54.21；H,6.45,N,8.95.
制备实施例55
5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-环戊基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)3,3-环戊基-1,5-戊二醇的合成
向18.62g(100mmol)1,1-环戊烷二乙酸和90ml(60mmol)甲醇溶于200ml 1,2-二氯乙烷的溶液在室温加入4.18ml浓硫酸，随后回流16小时。反应混合物冷却后加入水。将有机层分出，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。.剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到1,1-环戊烷二乙酸乙酯。
在室温下将上述产物加到3.80g(100mmol)氢化铝锂于250ml四氢呋喃的悬浮液中，然后搅拌16小时。将水加到此反应混合物中直至过量的氢化铝锂分解。将有机层干燥；滤去生成的沉淀物，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到9.34g(59.0％，白色结晶)期望产物。熔点38.0-39.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.40-1.47(4H,m),1.58-1.66(8H,m),2.00(2H,s),3.74(4H,t,J=7.0Hz)；IR(KBr)3300,2947,2870,1043,1009cm-1
ⅱ)1-苄氧基甲氧基-3,3-环戊基-5-戊醇的合成
向7.91g(50mmol)3,3-环戊基-1,5-戊二醇和8.71ml(50mmol)二异丙基乙基胺溶于100ml二氯甲烷的溶液在室温下加入6.95ml(50mmol)苄基氯甲基醚，随后搅拌3小时，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1)得到6.80g(48.8％，无色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.43-1.48(4H,m),1.59-1.70(8H,m),3.60-3.75(4H,m),4.61(2H,s),4.76(2H,s),7.33-7.37(5H,m)；IR(净化合物)3412,2941,1454,1109,1043,737,698cm-1
ⅲ)5-(5-苄氧基甲氧基-3,3-环戊基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶
向2.78g(10mmol)1-苄氧基甲氧基-3,3-环戊基-5-戊醇和1.53ml(11mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷的溶液中在0℃加入0.85ml(11mmol)甲磺酰氯，随后在室温搅拌30分钟，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂制得1-苄氧基甲氧基-3,3-环戊基-5-甲磺酰氧基戊烷。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.40-1.50(4H,m),1.59-1.67(8H,m),2.97(3H,s),3.62(2H,t,J=7.4Hz),4.30(2H,t,J=7.2Hz),4.61(2H,s),4.74(2H,s),7.33-7.37(5H,m)；IR(净化合物)2943,1454,1356,1174,1043,953,739,700,528cm-1
向1.50g(10mmol)5-疏基咪唑并〔1,2-a〕吡啶和1.53ml(11mmol)三乙胺溶于50ml乙醇的溶液在室温加入上述产物，随后回流5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物于二氯甲烷。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/2→1/4)得到1.76g(42.9％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.38-1.73(125,m),2.9 5-3.03(2H,m),3.55(2H,t,J=7.2Hz),4.56(2H,s),4.68(2H,s),6.88(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),7.13(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.32-7.35(5H,m),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.82(1H,d,J=1.0Hz)；IR(净化合物) 3030,2945,1616,1487,1288,1045,956,737,698cm-1
ⅳ)5-(5-羟基-3,3-环戊基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶的合成
向1.64g(4.0mmol)5-(5-苄氧基甲氧基-3,3-环戊基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶溶于20ml甲醇的溶液中加入0.83ml(10mmol)浓盐酸，再在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于25ml水；加入8ml 1N氢氧化钠水溶液。此混合物中加入1N盐酸至PH5-6。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯= 1/4→乙酸乙酯)得到0.63g(54.2％，白色结晶)期望产物。熔点101.0-102.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.39-1.71(14H,m),2.95-3.04(2H,m),3.63(2H,t,J=7.4Hz),6.88(1H,d,J=6.8Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=1.2Hz),7.81(1H,s)；IR(KBr)3224,2951,1489,1298,1209,1043,762,727,689cm-1
ⅴ)3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-环戊基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.58g(2.0mmol)5-(5-羟基-3,3-环戊基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶和0.31ml(2.2mmo1)三乙胺溶于20ml二氯甲烷的溶液在0℃加入0.17ml(2.2mmol)甲磺酰氯，随后在室温搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂制得5-(5-甲磺酰氧基-3,3-环戊基戊硫基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.40-1.72(12H,m),1.80(2H,t,J=7.0Hz),2.93-3.02(5H,m),4.20(2H,t,J=7.4Hz),6.93(1H,dd,J=1.2,7.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,d,J=1.2Hz)；IR(净化合物)2949,1616,1487,1352,1290,1173,955,775,735,528cm-1
向上面产物和0.56g(4.0mmo1)噻唑烷-2,4-二酮钠盐溶于10mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液中在100℃搅拌3小时。冷却后,反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)得到0.62g(79.5％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.39-1.74(14H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),3.01-3.09(2H,m),3.49-3.57(2H,m),3.93(2H,s),6.97(1H,d,J=7.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,9.2Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz),7.86(1H,s)；IR(净化合物)2949,1747,1680,1487,1362,1288,1147,957,775,737,663,509,471cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-环戊基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向0.62g(1.59mmol)3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-环戊基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮和144μl(1.6mmol)正丁醛溶于10ml乙醇的溶液中加入16μl(0.16mmol)哌啶，随后回流1.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂，剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯= 2/1→1/2)得到0.63g(89.3％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.75(14H,m),2.21(2H,q,J=7.4Hz),3.02-3.11(2H,m),3.56-3.64(2H,m),6.98(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.06(1H,t,J=7.6Hz),7.17(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.85(1H,d,J=0.8Hz)；IR(净化合物)2954,1741,1684,1489,1358,1147,773,735cm-1
ⅶ)5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-环戊基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向5-亚丁基-3-〔5-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)-3,3-环戊基戊基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.01ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得320mg(95.0％，浅黄色固体)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.98(3H,t,J=7.8Hz),1.47-1.67(10H,m),1.81-1.90(2H,m),2.24(2H,q,J=7.4Hz),3.30-3.38(4H,m),3.56-3.65(2H,m),7.05(1H,t,J=7.8Hz),7.68(1H,dd,J=1.2,7.4Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz),7.98(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz),8.34(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C23H30ClN3O2S2·1.1H2O:C,55.26；H,6.49；N,8.41.实测值：C,55.13；H,6.58；N,8.24
制备实施例56
7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮二盐酸化物的合成
ⅰ)7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮的合成
向0.45g(0.93mmol)7-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于10ml乙腈的溶液在室温加入0.258g(1.4mmol)N,N-二甲基亚甲基碘化铵(Eschenmoser盐)，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=25/1)得到0.40g(77.6％，浅黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.62-1.88(4H,m),2.22(6H,s),2.51(2H,quint.,J=6.4Hz),3.00(2H,t,J=6.8Hz),3.39(2H,t,J=6.8Hz),3.95-4.02(4H,m),4.25(2H,t,J=6.4Hz),6.82(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.06(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.28-7.33(2H,m),7.40-7.51(5H,m)；IR(净化合物)2941,1707,1655,1439,1333,1144,750,702cm-1
ⅱ)7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮二盐酸化物的合成
向0.40g(0.722mmol)7-〔4-〔3-(二甲氨基甲基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕-1,1-二氧-9-苯基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-6,8(7H)-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.18ml(2.2mmol)浓盐酸.反应混合物浓缩至干后，剩余物用二乙醚洗涤制得0.36g(79.5％，浅白色泡沫状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.80-1.90(4H,m),2.42-2.56(2H,m),2.98(6H,s),3.29-3.33(2H,m),3.51(2H,t,J=6.6Hz),3.98-4.02(2H,m),4.17(2H,t,J=6.2Hz),7.24-7.40(5H,m),7.72(1H,dd,J=1.8,6.6Hz),7.89-8.01(2H,m),8.49(1H,s)；元素分析：计算值C27H33Cl2N5O4S2·2.8H2O:C,47.90；H,5.75；N,10.34.实测值：C,48.10；H,6.11；N,10.47
制备实施例57
5-亚庚基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚庚基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.70ml(5.0mmol)1-庚醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到1.82g(87.3％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.89(3H,t,J=6.6Hz),1.26-1.36(6H,m),1.50-1.86(6H,m),2.22(2H,q,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2927,2856,1743,1687,1633,1487,1352,1288,1144,781,735cm-1
ⅱ)5-亚庚基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.99g(4.76mmol)5-亚庚基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml浓盐酸。蒸除溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得2.31g(定量，黄橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.91(3H,t,J=6.4Hz),1.28-1.39(6H,m),1.52-1.59(2H,m),1.75-1.84(4H,m),2.25(2H,q,J=7.2Hz),3.34(2H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,t,J=6.6Hz),7.04(1H,t,J=7.8Hz),7.58(1H,dd,J=1.0,7.4Hz),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),8.13(1H,d,J=2.6Hz),8.13-8.33(1H,m)；元素分析：计算值C21H28ClN3O2S2·1.0H2O:C,53.43；H,6.41；N,8.90.实测值：C,53.38；H,6.52；N,8.75
制备实施例58
5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.431g(5.0mmol)1-戊醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到1.70g(87.4％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.22-1.81(8H,m),2.23(2H,q,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.06(1H,t,J=7.7Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.58(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,d,J=0.8Hz)；IR(净化合物)2954,1743,1684,1487,1350,1288,1144,735cm-1
ⅱ)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.70g(4.36mmol)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml浓盐酸。蒸除溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.77g(95.3％，黄橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.95(3H,t,J=7.0Hz),1.32-1.53(4H,m),1.74-1.84(4H,m),2.26(2H,q,J=7.4Hz),3.34(2H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,t,J=7.2Hz),7.03(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H；dd,J=1.4,7.4Hz),7.89(1H,dd,J=1.2,8.8Hz),7.96(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),8.15(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,dd,J=0.6,2.2Hz)；元素分析：计算值C19H24ClN3O2S2：C,53.57；H,5.68；N,9.86.实测值：C,53.62；H,5.71；N,9.62
制备实施例59
5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.501g(5.0mmol)1-己醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到1.77g(87.7％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.91(3H,t,J=6.6Hz),1.26-1.36(4H,m),1.51-1.86(6H,m),2.22(2H,q,J=7.6Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,d,J=7.0Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.58(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.4Hz),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2929,1741,1684,1633,1487,1352,1288,1142,735cm-1
ⅱ)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.77g(4.39mmol)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml浓盐酸。蒸除溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.89g(97.9％，黄橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.92(3H,t,J=6.4Hz),1.30-1.38(4H,m),1.53-1.60(2H,m),1.75-1.84(4H,m),2.25(2H,q,J=7.6Hz),3.35(2H,t,J=7.2Hz),3.71(2H,t,J=6.2Hz),7.03(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),8.15(1H,d,J=2.4Hz),8.33(1H,dd,J=0.6,2.2Hz)；元素分析：计算值C20H26ClN3O2S2·0.5H2O：C,53.50；H,6.06；N,9.36.实测值：C,53.36；H,6.02；N,9.18
制备实施例60
5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.641g(5.0mmol)1-辛醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流1.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到1.54g(71.4％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.26-1.36(8H,m),1.52-1.86(6H,m),2.22(2H,q,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.69(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,d,J=7.0Hz),7.06(1H,t,J=7.4Hz),7.14(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2927,2856,1741,1684,1489,1352,1288,1144,781,735cm-1
ⅱ)5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.54g(3.57mmol)5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.34ml浓盐酸。蒸除溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.65g(98.7％，黄橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.90(3H,t,J=6.6Hz),1.28-1.34(8H,m),1.52-1.59(2H,m),1.77-1.83(4H,m), 2.25(2H,q,J=7.4Hz),3.35(2H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,t,J=6.2Hz),7.03(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=7.0Hz),7.84(1H,d,J=8.8Hz),7.91-7.98(1H,m),8.15(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=1.8Hz)；元素分析：计算值C22H30ClN3O2S2·0.2H2O:C,56.02；H,6.50；N,8.91.实测值：C,55.95；H,6.69；N,8.69
制备实施例61
5-亚壬基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚壬基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.711g(5.0mmol)1-壬醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流1.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=3/1)得到1.96g(88.0％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.85-0.88(3H,m),1.26-1.36(10H,m),1.50-1.78(6H,m),2.17-2.24(2H,m),3.02(2H,t,J=7.2Hz),3.70(2H,t,J=6.8Hz),6.91(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,8.8Hz),7.58(1H,dd.J=0.8,9.2Hz),7.70(1H,d,J=1.4Hz),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2926,2854,1743,1686,1635,1489,1350,1288,1142,735cm-1
ⅱ)5-亚壬基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.96g(4.40mmol)5-亚壬基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml浓盐酸。蒸除溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得2.01g(94.8％,黄橙色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ0.90(3H,t,J=7.0Hz),1.29-1.38(10H,m),1.52-1.60(2H,m),1.75-1.84(4H,m),2.25(2H,q,J=7.2Hz),3.34(2H,t,J=6.6Hz),3.71(2H,t,J=6.6Hz),7.04(1H,t,J=8.0Hz),7.58(1H,dd,J=1.2,7.4Hz),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=7.2,8.8Hz),8.14(1H,d,J=2.6Hz),8.32(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C23H32ClN3O2S2·1.0H2O:C,55.24；H,6.85；N,8.40.实测值：C,55.46；H,7.11；N,8.28
制备实施例62
5-(4-氯苯基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(4-氯苯基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮和0.730g(5.0mmol)4-氯苯甲醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.5mmol)吡咯烷，随后回流23小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=3/1)得到0.301g(14.1％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.64-1.92(4H,m),3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.67(2H,t,J=7.0Hz),6.71(1H,s),6.92(1H,d,J=7.0Hz),7.15(1H,dd.J=7.0,9.0Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.0,9.0Hz),7.67-7.72(3H,m),7.85(1H,d,J=0.8Hz)
ⅱ)5-(4-氯苯基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.301g(0.70mmol)5-(4-氯苯基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮溶于10ml甲醇的溶液中加入0.10ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物中加入二乙醚重结晶制得0.223g(68.6％，浅粉红色结晶)期望产物。熔点184.0-185.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz),δ1.81-1.92(4H,m),3.37(2H,t,J=7.0Hz),3.68(2H,t,J=6.6Hz),6.73(1H,s),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,dd,J=1.2,6.2Hz),7.41-7.83(3H,m),7.94(1H,dd,J=7.4,9.2Hz),8.13(1H,d,J=2.2Hz),8.32(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C21H19Cl2N3O3S·1.0H2O:C,52.29；H,4.39；N,8.71.实测值：C,52.29；H,4.41；N,8.55
制备实施例63
5-亚癸基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮和1.11ml(5.0mmol)癸醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.04ml(0.5mmol.)吡咯烷，随后回流20小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯3/1→乙酸乙酯)。所得的剩余物用正己烷结晶制得0.13g(5.8％，白色结晶)期望产物。熔点46.0-48.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.85-0.91(3H,m),1.22-1.36(12H,m),1.44-1.88(6H,m),2.28-2.39(2H,m),3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,t,J=6.8Hz),6.06(1H,t,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=7.0Hz),7.16(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,d,J=1.8Hz),7.84(1H,d,J=2.2Hz)；IR(KBr)2924,2852,1813,1745,1489,1444,1410,764,735cm-1制备实施例645-亚乙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚乙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮和0.311ml(5.0mmol)乙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流17小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=3/1)得到77mg(4.65％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.64-1.88(4H,m),1.93(3H,d,J=5.8Hz),3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.62(2H,t,J=7.0Hz),6.44(1H,q,J=5.4Hz),6.91(1H,d,J=7.0Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),7.85(1H,s)
ⅱ)5-亚乙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向77mg(0.23mmol)5-亚乙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮溶于5ml甲醇的溶液中加入0.10ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得90mg(定量，褐色油状物)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.80-1.88(4H,m),1.92(3H,d,J=5.0Hz),3.36(2H,t,J=6.2Hz),3.56-3.64(2H,m),6.40(1H,q,J=5.2Hz),7.60(1H,d,J=7.0Hz),7.84-7.99(2H,m),8.16(1H,d,J=1.8Hz),8.32(1H,d,J=1.4Hz)；元素分析：计算值C16H18ClN3O3S·1.5H2O:C,48.67；H,5.36；N,10.64.实测值：C,49.22；H,5.69；N,9.11
制备实施例65
5-(5-苯基亚戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(5-苯基亚戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和4.2g(10mmol)5-苯基戊醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到2.627g(定量，褐色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.26-1.86(8H,m),2.25(2H,q,J=7.6Hz),2.64(2H,t,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.69(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz),7.10-7.29(6H,m),7.57(1H,dd,J=1.0,9.2Hz),7.70(1H,d,J=1.2Hz),7.84(1H,d,J=0.8Hz)
ⅱ)5-(5-苯基亚戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向2.627g(5.6mmol)5-(5-苯基亚戊基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于50ml甲醇的溶液中加入0.5ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二氯甲烷-二乙醚结晶制得2.37g(84.3％，白色结晶)期望产物。熔点110.0-112.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz),δ1.57-1.83(8H,m),2.27(2H,q,J=7.8Hz),2.63(2H,t,J=7.4Hz),3.33(2H,t,J=7.0Hz),3.70(2H,t,J=6.6Hz),7.02(1H,t,J=7.8Hz),7.14-7.29(5H,m),7.57(1H,dd,J=1.4,7.4Hz),7.82(1H,dd,J=0.8,9.2Hz),7.9 3(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz)；元素分析：计算值C25H28ClN3O2S2·0.5H2O:C,58.75；H,5.72；N,8.22.实测值：C,58.48；H,5.80；N,8.29
制备实施例66
5-(2-吡啶基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(2-吡啶基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.61g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.54g(5.0mmol)吡啶-2-醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流6小时。这个反应混合物中加入0.02ml(0.2mmol)哌啶，接着回流12小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯)得到1.483g(72.2％，浅黄色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.54-1.88(4H,m),3.03(2H,t,J=7.0Hz),3.77(2H,t,J=7.0Hz),6.92(1H,d,J=7.2Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.28-7.33(1H,m),7.50-7.59(2H,m),7.70(1H,d,J=1.4Hz),7.75-7.83(1H,m),7.78(1H,s),7.85(1H,s),8.77(1H,dd,J=1.4,5.6Hz)
ⅱ)5-(2-吡啶基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的盐酸化物合成
向1.483g(3.61mmol)5-(2-吡啶基)亚甲基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.42ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二氯甲烷-二乙醚结晶制得1.61g(99.8％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.75-1.91(4H,m),3.35(2H,t,J=7.4Hz),3.76(2H,t,J=6.6Hz),7.33-7.40(1H,m),7.57(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,s),7.81-7.96(3H,m),8.11(1H,d,J=2.2Hz),8.29-8.31(1H,m),8.70-8.73(1H,m)
制备实施例67
5-(3-苯基亚丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-(3-苯基亚丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.527g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.659ml(5.0mmol)3-苯基丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于氯仿，用水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗涤剂，乙酸乙酯)。所得剩余物用二氯甲烷-二乙醚结晶制得1.633g(77.5％，浅黄色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.91-1.95(4H,m),2.54(2H,q,J=7.6Hz),2.85(2H,t,J=7.6Hz),3.78(2H,t,J=6.6Hz),4.17(2H,t,J=5.8Hz),6.42(1H,d,J=7.6Hz),6.66(1H,dd,J=6.8,7.4Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.17-7.31(5H,m),7.54(1H,s),7.56(1H,s),7.75(1H,d,J=6.6Hz)
ⅱ)5-(3-苯基亚丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.633g(3.87mmol)5-(3-苯基亚丙基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮溶于30ml甲醇的溶液中加入0.70ml浓盐酸。蒸去溶剂后，剩余物用二乙醚洗涤制得1.597g(90.0％，褐色泡沫状物)期望产物。熔点64.0-65.0℃；1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ1.88-1.93(4H,m),2.56(2H,q,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.77(2H,t,J=6.6Hz),4.37(2H,t,J=5.8Hz),7.05(1H,t,J=7.6Hz),7.18-7.29(5H,m),7.37-7.39(2H,m),8.00(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=1.0Hz),8.39(1H,dd,J=3.0,4.6Hz)；元素分析：计算值C23H24ClN3O3S·1.5H2O:C,56.96；H,5.61；N,8.66.实测值：C,56.83；H,5.65；N,8.83
制备实施例68
5-亚丙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.36ml(5.0mmol)1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，随后回流2.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=4/1)。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚重结晶制得1.14g(41.7％，白色结晶)期望产物。熔点70.0-71.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.85-2.05(4H,m),2.25(2H,q,J=7.5Hz),3.80(2H,t,J=6.5Hz),4.18(2H,t,J=5.7Hz),6.43(1H,d,J=7.7Hz),6.66(1H,t,J=7.1Hz),7.05(1H,t,J=7.6Hz),7.55(2H,dd,J=1.1,4.8Hz),7.76(1H,d,J=6.6Hz)；IR(KBr)1743,1686,1637,1549cm-1；元素分析：计算值C17H19N3O3S:C,59.11；H,5.54；N,12.16.实测值：C,58.85；H,5.58；N,12.00
ⅱ)5-亚丙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成响0.691g(2.0mmol)5-亚丙基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.5ml4N盐酸-乙酸乙酯，随后搅拌。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚洗涤得到0 79g(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.07(3H,t,J=7.6Hz),1.80-2.00(4H,m),2.20(2H,t,J=7.6Hz),3.65-3.80(2H,m),4.25-4.40(2H,m),7.04(1H,d,J=2.2Hz),7.20-7.35(2H,m),7.86(1H,d,J=2.2Hz),8.00-8.10(1H,d,J=5.6Hz)；元素分析：计算值C17H20ClN3O3S·0.6H2O:C,52.00；H,5.44；N,10.70.实测值：C,52.17；H,5.77；N,10.61
制备实施例69
5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.53ml(5.0mmol)1-戊醛溶于20ml乙醇的溶液中加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，接着回流3小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚重结晶制得1.11g(59％，白色结晶)期望产物。熔点64.0-65.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.93(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.60(4H,m),1.80-2.05(4H,m),2.27(2H,q,J=7.3Hz),3.80(2H,t,J=6.7Hz),4.19(2H,t,J=6.0Hz),6.47(1H,d,J=6.8Hz),6.66(1H,t,J=7.2Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),7.58(2H,dd,J=1.2,5.4Hz),7.76(1H,d,J=5.8Hz)；IR(KBr)2947,2868,1736,1682,1643,741cm-1；元素分析：计算值C19H23N3O3S:C,61.10；H,6.21；N,11.25.实测值：C,60.92；H,6.27；N,11.21
ⅱ)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.934g(2.5mmol)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.625ml4N盐酸-乙酸乙酯，随后搅拌。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚洗涤制得1.03g(定量，白色固体)期望产物。熔点69.0-70.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.20-1.55(4H,m),1.78-2.00(4H,m),2.20(2H,q,J=7.4Hz),3.70-3.80(2H,m),4.30-4.40(2H,m),7.05(1H,t,J=7.7Hz),7.20-7.35(2H,m),7.86(1H,d,J=2Hz),8.05(1H,d,J=2.2Hz),8.23(1H,dd,J=1.8,5.6Hz)；元素分析：计算值C19H24ClN3O3S·1.0H2O:C,53.33；H,6.12；N,9.82.实测值：C,53.28；H,6.14；N,10.50
制备实施例70
5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅱ)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5mmol)8-〔4-(2,4-噻唑烷二酮)丁氧基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶和0.61ml(5mmol)1-己醛溶于20ml乙醇的溶液中在50℃加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，接着回流2小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙醛乙酯=1/4)，然后蒸去溶剂制得1.73g(89％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.80-1.00(3H,m),1.20-1.45(6H,m),1.80-2.00(4H,m),2.22(2H,q,J=7.5Hz),3.79(2H,t,J=6.6Hz),4.15-4.25(2H,m),6.43(1H,d,J=7.4Hz),6.66(1H,t,J=7.1Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.55(2H,d,J=3.4Hz),7.77(1H,d,J=6.6Hz)；IR(净化合物)2923,1737,1680,1635,1543,735cm-1
ⅱ)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.73g(4.5mmol)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1ml 4N盐酸-乙酸乙酯，然后搅拌。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚洗涤制得1.73g油状物，随后经重结晶纯化制得1.58g(74％，白色结晶)期望产物。熔点77.0-78.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ0.81(3H,t,J=6.4Hz),1.10-1.55(6H,m),1.75-2.00(4H,m),2.10-2.25(2H,m),3.65-3.80(2H,m),4.20-4.40(2H,m),7.03(1H,t,J=7.6Hz),7.15-7.35(2H,m),7.85(1H,d,J=2.0Hz),8.04(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,d,J=6.0Hz)；元素分析：计算值C20H26ClN3O3S·0.9H2O:C,54.57；H,6.37；N,9.55.实测值：C,54.36；H,6.49；N,9.96
制备实施例71
5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5mmol)8-〔4-(2,4-噻唑烷二酮)丁氧基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶和0.78ml(5mmol)1-辛醛溶于20ml乙醇的溶液在50℃加入0.05ml(5.0mmol)哌啶，接着回流3.5小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯= 1/4)，随后蒸去溶剂制得2.03g(98％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.80-0.95(3H,m),1.15-1.40(2H,m),1.40-1.60(2H,m),1.80-2.05(4H,m),2.22(2H,q,J=7.3Hz),3.79(2H,t,J=6.4Hz),4.17(2H,t,J=5.6Hz),6.42(1H,d,J=7.6Hz),6.65(1H,t,J=7.2Hz),7.06(1H,t,J=7.7Hz),7.54(2H,d,J=4.3Hz),7.75(1H,d,J=7.0Hz)；IR(净化合物)2927,2856,1743,1687,1635,1549,735cm-1
ⅱ)5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向2.03g(4.9mmol)5-亚辛基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.25ml4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚洗涤制得1.71g(77.2％，白色固体)期望产物。熔点70.0-72.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ0.77(3H,t,J=6.6Hz),1.00-1.30(8H,m),1.30-1.50(2H,m),1.70-2.00(4H,m),2.12(2H,q,J=7.5Hz),3.60-3.70(2H,m),4.10-4.25(2H,m),6.90-7.20(3H,m),7.79(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=6.4Hz)；元素分析：计算值C22H30ClN3O3S·0.6H2O:C,57.09；H,6.79；N,9.08.实测值：C,56.84；H,7.02；N,9.48
制备实施例72
5-亚癸基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚癸基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.53g(5mmol)8-〔4-(2,4-噻唑烷二酮)丁氧基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶和0.53ml(5mmol)1-癸醛溶于20ml乙醇的溶液中在50℃加入0.05ml(0.5mmol)哌啶，接着回流3小时。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)，随后蒸去溶剂制得2.12g(95.6％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.15-1.45(12H,m),1.45-1.60(2H,m),1.95(4H,t,J=3.1Hz),2.22(2H,q,J=7.3Hz),3.80(2H,t,J=6.4Hz),4.19(2H,t,J=5.5Hz),6.44(1H,d,J=7.4Hz),6.67(1H,t,J=7.2 Hz),7.08(1H,t,J=7.6Hz),7.56(2H,d,J=5.6Hz),7.77(1H,d,J=6.8Hz)；IR(净化合物)2923,2846,1730,1635,1549,735cm-1
(ⅱ)5-亚癸基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向2.12g(4.8mmol)5-亚癸基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.25ml4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚洗涤制得1.88g(81.6％，白色固体)期望产物。熔点88.0-90.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ 0.70-0.90(3H,m),1.05-1.35(12H,m),1.35-1.55(2H,m),1.70-1.95(4H,m),2.00-2.20(2H,m),3.60-3.80(2H,m),4.05-4.20(2H,m),6.85-7.10(3H,m),7.73(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=2.0Hz),8.04(1H,d,J=4.2Hz)；元素分析：计算值C24H34ClN3O3S·0.8H2O:C,58.30；H,7.26；N,8.50.实测值：C,58.16；H,7.53；N,8.36
制备实施例73
5-亚丁基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚丁基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向1.25g(4.32mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.39ml(4.32mmol)1-丁醛溶于20ml乙醇的溶液中在60℃加入0.036ml(0.43mmol)吡咯烷，接看回流19小时(1和2小时后，再加入0.39ml(4.32mmol)；3小时后，再加入0.39ml(4.32mmol)1-丁醛和0.036ml(0.43mmol)吡咯烷)。将反应混合物冷却后蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/4)，随后蒸去溶剂制.得0.17g(11.5％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.54(2H,q,J=7.4Hz),1.90-2.10(4H,m),2.33(2H,q,J=7.6Hz),3.60-3.80(2H,m),4.15-4.25(2H,m),6.06(1H,t,J=8.1Hz),6.44(1H,d,J=7.4Hz),6.68(1H,t,J=7.2Hz),7.55-7.65(2H,m),7.78(1H,d,J=6.6Hz)；IR(净化合物)2958；1822,1741,1280,1112cm-1
ⅱ)5-亚丁基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.17g(0.59mmol)5-亚丁基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.13ml4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌，将溶剂蒸去后制得0.19g(84.8％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.51(2H,q,J=7.4Hz),1.85-2.00(2H,m),2.3 0(2H,q,J=7.5Hz),3.65-3.75(2H,m),4.30-4.45(2H,m),6.18(1H,t,J=8.1Hz),7.20-7.35(2H,m),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=2.2Hz),8.25(1H,dd,J=2.4,5.2Hz)；元素分析：计算值C18H22ClN3O4·0.81H2O:C,54.84；H,6.03；N,10.66.实测值：C,54.81；H,6.22；N,10.45
制备实施例74
5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
在60℃将0.05ml(0.5mmol)吡咯烷加到1.45g(5mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和0.53ml(5mmol)1-戊醛溶于20ml乙醇的溶液中，接着回流19小时(2.5小时后，再加入0.53ml(5mmol)1-戊醛和0.05ml(0.5mmol)吡咯烷)。反应物冷却后，蒸除溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4)，然后蒸去溶剂制得0.29g(16.3％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.93(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.55(4H,m),1.90-2.10(4H,m),2.35(2H,q,J=7.4Hz), 3.60-3.80(2H,m),4.15-4.30(2H,m),6.05(1H,t,J=8.1Hz),6.50(1H,d,J=7.0Hz),6.73(1H,t,J=7.1Hz),7.59(2H,dd,J=1.2,9.0Hz),7.79(1H,d,J=7.6Hz)；IR(净化合物)2956,1817,1734,1550,798cm-1
ⅱ)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.29g(0.82mmol)5-亚戊基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.25ml4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌，然后蒸去溶剂制得0.33g(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ0.89(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.55(4H,m),1.80-2.10(4H,m),2.20-2.40(2H,m),3.65-3.80(2H,m),4.30-4.45(2H,m),6.18(1H,t,J=8.1Hz),7.30-7.40(2H,m),7.87(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=2.2Hz),8.20-8.28(1H,m)；元素分析：计算值C19H24ClN3O4·0.5H2O:C,56.64；H,6.25；N,10.43.实测值：C,56.98；H,6.68；N,10.27
制备实施例75
5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
向386mg(0.99mmol)5-(1-羟己基)-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮溶于8ml吡啶的溶液中加入4ml乙酸酐，接着在室温搅拌2小时并随后在90℃搅拌21小时。混合物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，乙酸乙酯/己烷=4/1→乙酸乙酯)，得到79.2mg(22％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.85-1.00(3H,m),1.25-1.60(6H,m),1.95-2.10(4H,m),2.25-2.40(2H,m),3.65-3.80(2H,m),4.15-4.25(2H,m),6.05(1H,t,J=8.1Hz),6.48(1H,d,J=7.4Hz),6.69(1H,t,J=4.8Hz),7.59(2H,dd,J=1.2,9.6Hz),7.79(1H,d,J=6.0Hz)
ⅱ)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向96mg(0.25mmol)5-亚己基-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.063ml4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌，然后蒸去溶剂制得100mg(98.1％,黄色油状物)期望产物。1H-NMR(D2O,200MHz)δ0.80-0.95(3H,m),1.25-1.60(6H,m),1.85-2.10(4H,m),2.33(2H,q,J=7.6Hz),3.65-3.75(2H,m),4.30-4.45(2H,m),6.19(1H,t,J=7.6Hz),7.30-7.40(2H,m),7.89(1H,d,J=2.2Hz),8.08(1H,d,J=2.2Hz),8.27(1H,dd,J=2.6,4.8Hz)；元素分析：计算值C20H26ClN3O4·1.0H2O:C,56.40；H,6.63；N,9.87.实测值：C,56.24；H,6.53；N,9.49
制备实施例76和77
5-(Z)-亚丁基-3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮和5-(E)-亚丁基-3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
ⅰ)3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
向868mg(3mmol)3-〔4-咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮溶于40ml二氯甲烷的溶液中加入5ml(30mmol)三氟乙酸酐和5ml三乙胺，接着在室温搅拌1.5小时。混合物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=1/1→1/4)，蒸去溶剂后，剩余物用乙醚重结晶制得472mg(40.8％，白色结晶)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.90-2.10(4H,m),3.69(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,t,J=5.8Hz),4.72(2H,s),7.00(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),8.49(1H,q,J=1.8Hz),9.23(1H,dd,J=0.9,6.7Hz)；IR(KBr)1805,1730,1664,1556,1510,906cm-1
ⅱ)5-(Z)-亚丁基-3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮和5-(E)-亚丁基-3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮的合成
在60℃将0.019ml(0.23mmol)吡咯烷加到870mg(2.27mmol)3-〔4-(3-三氟乙酰基咪唑并〔1,2-a〕吡啶-8-基氧基)丁基〕噁唑烷-2,4-二酮和0.20ml(2.27mmol)1-丁醛溶于20ml乙醇的溶液中，接着回流16小时(3小时后，再加入0.20ml(2.27mmol)1-丁醛和0.019ml(0.23mmol)吡咯烷)。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于乙酸乙酯，用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/4)得到0.12g(11.9％，白色结晶)期望产物(Z-构型)和0.03g(3.0％，白色结晶)期望产物(E-构型)。
Z-构型(制备实施例76)熔点：90.0-91.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.45-1.70(2H,m),1.85-2.05(4H,m),2.33(2H,q,J=7.5Hz),3.65-3.80(2H,m),4.25-4.35(2H,m),6.06(1H,t,J=8.0Hz),6.99(1H,dd,J=1.0,7.8Hz),7.15(1H,dd,J=6.8,8.0Hz),8.45-8.55(1H,m),9.22(1H,dd,J=1.0,6.8Hz)；IR(KBr)1819,1735,1657,1556,1257,903cm-1；元素分析：计算值C20H20F3N3O5:C,54.67；H,4.59；N,9.56.实测值：C,54.48；H,4.52；N,9.52
E-构型(制备实施例77)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.53(2H,q,J=7.3Hz),1.90-2.10(4H,m),2.66(2H,q,J=7.8Hz),3.65-3.80(2H,m),4.25-4.35(2H,m),6.0 2(1H,t,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=7.8Hz),7.15(1H,dd,J=7.0,7.8Hz),8.45-8.55(1H,m),9.22(1H,dd,J=0.6,6.6Hz)；IR(KBr)1822,1740,1655,1556,1252,903cm-1
制备实施例78
咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺盐酸化物的合成
ⅰ)咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的合成
在601mg(2.5mmol)咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-乙酸和383mg(2.5mmol)HOBt的二氯甲烷溶液中加入479mg(2.5mmol)WSC和0.5ml(3.6mmol)三乙胺。反应混合物在0℃搅拌30分钟后加入1.158g(3mmol)3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙胺盐酸化物和0.84ml(6mmol)三乙胺，接着在室温搅拌3小时并随后在40℃搅拌14小时。加入水后，混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸除溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿→氯仿/甲醇=25/1)得到74.4mg(5.9％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.70-1.90(2H,m),2.4 0-2.55(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.35(2H,t,J=6.9Hz),3.79(2H,t,J=6.3Hz),3.85(2H,s),4.17(2H,t,J=6.3H2),6.55-6.70(1H,m),6.76(1H,d,J=6.6Hz),7.13(1H,dd,J=6.8,9.0Hz),7.20-7.35(2H,m),7.35-7.50(3H,m),7.50-7.60(1H,m),7.60(1H,d,J=1.4Hz),7.65(1H,d,J=1.2Hz)；IR(净化合物)3060,2930,1640,1450,1300,1140,920,730cm-1
ⅱ)咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺盐酸化物
向75mg(0.15mmol)咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-乙酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的甲醇溶液中加入0.1ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌，然后蒸去溶剂制得75mg(92.0％，浅黄色油状物)期望产物。熔点：140.0-141.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.80-2.00(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.29(2H,t,J=6.2Hz),3.65(2H,t,J=6.4Hz),4.00(2H,t,J=6.9Hz),4.14(2H,t,J=6.1Hz),4.25(2H,s),7.25-7.55(6H,m),7.80-8.00(3H,m),7.99(1H,d,J=2.6Hz)；元素分析：计算值C25H26ClN5O5S·1.0H2O:C,53.43；H,5.02；N,12.46.实测值：C,53.70；H,5.47；N,11.71
制备实施例79
4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺盐酸化物的合成
ⅰ)4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的合成
向590mg(2.5mmol)4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁酸和383mg(2.5mmol)HOBt的二氯甲烷溶液中加入479mg(2.5mmol)WSC和0.42ml(3mmol)三乙胺。反应混合物在0℃搅拌1.5小时后，加入1.158g(3mmol)3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙胺盐酸化物和0.84ml(6mmol)三乙胺，接着在室温搅拌16小时。加入水后，混合物用二氯甲烷萃取并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿→氯仿/甲醇=25/1)制得683.9mg(48.2％，白色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.70-1.95(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.33(2H,t,J=7.0Hz),2.45-2.60(2H,m),3.05(2H,t,J=7.2Hz),3.15-3.30(2H,m),3.39(2H,t,J=6.8Hz),4.02(2H,t,J=6.4Hz), 4.27(2H,t,J=6.8Hz),6.24(1H,br),6.92(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),7.13(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.20-7.40(2H,m),7.40-7.50(3H,m),7.56(1H,dd,J=1.0,10.OHz),7.67(1H,d,J=1.2Hz),7.81(1H,d,J=0.8Hz)；IR(净化合物)3300,2930,2360,1650,1440,1330,1140,870,750,700cm-1
ⅱ)4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺盐酸化物的合成
向683mg(1.2mmol)4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁酰〔3-(1,1,6,8-四氧-9-苯基-2,3,4,8-四氢嘧啶并〔6,1-b〕〔1,3〕噻嗪-7-基)丙基〕酰胺的甲醇溶液中加入0.5ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物用乙醚洗涤制得658mg(90.7％，白色结晶)期望产物熔点113.0-114.0℃；1H-NMR(D2O,200MHz)δ1.75-1.90(2H,m),1.90-2.10(2H,m),2.41(2H,t,J=7.2Hz),2.45-2.60(2H,m),3.15-3.30(4H,m),3.55-3.70(2H,m),3.96(2H,t,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=6.1Hz),7.15-7.30(2H,m),7.30-7.50(4H,m),7.20-7.85(3H,m),7.94(1H,d,J=2.2Hz),8.14(1H,d,J=1.8Hz)；元素分析：计算值C27H30ClN5O5S2·2.0H2O:C,50.66；H,5.35；N,10.94.实测值：C,50.33；H,5.40；N,10.57
制备实施例80
5-〔3-(4-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-〔3-(4-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和657mg(4.0mmol)3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接着回流3.5小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷、用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)制得1.08g(76.8％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.90(4H,m),2.51(2H,q,J=7.4Hz),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.01(2H,t,J=6.8Hz),3.68(2H,t,J=6.8Hz),3.79(3H,s),6.84(2H,d,J=8.4Hz),6.90(1H,d,J=6.8Hz),7.06(1H,t,J=7.7Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,dd,J=7.2,7.7Hz),7.58(1Hd,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2930,1680,1510,1250,1140,1040,730cm-1
ⅱ)5-〔3-(4-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.08g(2.3mmol)5-〔3-(4-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入0.8ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物溶于甲醇并用乙醚重结晶制得995mg(85.6％，白色结晶)期望产物。熔点88.0-89.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.70-1.95(4H,m),2.53(2H,q,J=7.3Hz),2.81(2H,t,J=7.3Hz),3.20(2H,t,J=6.7Hz),3.71(2H,t,J=6.5Hz),3.79(3H,s),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.07(1H,t,J=7.5Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,d,J=7.4Hz),7.72(1H,dd,J=7.7,9.0Hz),7.90(1H,s),7.92(1H,5),8.24(1H,d,J=9.0Hz)；元素分析：计算值C24H26ClN3O3S2·1.0H2O:C,55.21；H,5.41；N,8.05.实测值：C,55.29；H,5.45；N,8.39
制备实施例81
5-〔3-(2-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-〔3-(2-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和657mg(4.0mmol)3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接着回流3.5小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷、用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)制得1.40g(定量，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.85(4H,m),2.45-2.60(2H,m),2.84(2H,t,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.68(2H,t,J=6.9Hz),3.84(3H,s),6.80-6.95(3H,m),7.05-7.25(4H,m),7.58(1H,d,J=9.2Hz),7.69(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2930,1670,1490,1240,1140,1030,750cm-1
ⅱ)5-〔3-(2-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.40g(3.0mmol)5-〔3-(2-甲氧基苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后制得1.22g(80.4％，白色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.70-1.90(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.85(2H,t,J=7.5Hz),3.15-3.30(2H,m),3.65-3.75(2H,m),3.85(3H,s),6.89(2H,t,J=8.1Hz),7.10-7.35(4H,m),7.65-7.80(1H,m),7.85-7.95(2H,m),8.20-8.30(1H,m)；元素分析：计算值C24H26ClN3O3S2·0.5H2O:C,56.18；H,5.30；N,8.19.实测值：C,56.10；H,5.40；N,7.89
制备实施例82
5-〔3-(4-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-〔3-(4-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和609mg(4.0mmol)3-(4-氟苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接着回流4.5小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷、用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)制得0.88g(64.2％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.55-1.90(4H,m),2.52(2H,q,J=7.7Hz),2.83(2H,t,J=7.5Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.68(2H,t,J=6.9Hz),6.90(1H,dd,J=1.0,7.2Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.14(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,s),7.83(1H,s)；IR(净化合物)2940,1680,1490,1140,960,820,730cm-1
ⅱ)5-〔3-(4-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向0.88g(1.9mmol)5-〔3-(4-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物溶于甲醇并用己烷重结晶制得0.78g(83.1％，白色结晶)期望产物。熔点155.0-156.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.70-1.90(4H,m),2.53(2H,q,J=7.5Hz),2.85(2H,t,J=7.5Hz),3.20(2H,t,J=6.8Hz),3.71(2H,t,J=6.6Hz),6.99(2H,t,J=8.7Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz),7.14(2H,dd,J=5.4,8.6Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.73(1H,dd,J=7.5,9.0Hz),7.90(1H,s),7.92(1H,s),8.24(1H,d,J=9.0Hz)；元素分析：计算值C23H23ClFN3O2S2:C,56.14；H,4.71；N,8.54.实测值：C,55.96；H,4.70；N,8.58
制备实施例83
5-〔3-(2-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-〔3-(2-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和609mg(4.0mmol)3-(4-氟苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接着回流4.5小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷、用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)制得1.11g(81.5％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.55-1.90(4H,m),2.54(2H,q,J=7.7Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz),3.01(2H,t,J=6.9Hz),3.68(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,d,J=7.0Hz),6.9 5-7.25(6H,m),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,s),7.84(1H,s)；IR(KBr)2930,1680,1490,1140,760cm-1
ⅱ)5-〔3-(2-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.11g(2.5mmol)5-〔3-(2-氟苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物溶于甲醇并用乙醚重结晶制得0.94g(76.8％，白色结晶)期望产物。熔点137.0-139.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.90(4H,m),2.56(2H,q,J=7.4Hz),2.90(2H,t,J=7.3Hz),3.20(2H,t,J=6.7Hz),3.71(2H,t,J=6.4Hz),7.08(1H,t,J=7.3Hz),7.00-7.25(4H,m),7.30(1H,d,J=7.8Hz),7.73(1H,dd,J=7.6,9.0Hz),7.90(1H,s),7.92(1H,s),8.25(1H,d,J=9.2Hz)；元素分析：计算值C23H23ClFN3O2S2·0.2H2O:C,55.74；H,4.76；N,8.48.实测值：C,55.67；H,4.78；N,8.40制备实施例845-〔3-(2-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-〔3-(2-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和738mg(4.4mmol)3-(4-氯苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接着回流4.5小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷、用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)制得1.37g(96.5％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.55-1.90(4H,m),2.56(2H,q,J=7.6Hz),2.90-3.10(4H,m),3.69(2H,t,J=7.0Hz),6.90(1H,d,J=7.0Hz),7.08(1H,t,J=7.7Hz),7.10-7.25(4H,m),7.30-7.40(1H,m),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2940,1680,1490,1350,1140,750cm-1
ⅱ)5-〔3-(2-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.37g(2.9mmol)5-〔3-(2-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后制得1.23g(83.1％，褐色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.95(4H,m),2.50-2.65(2H,m),2.98(2H,t,J=7.6Hz),3.21(2H,t,J=6.6Hz),3.72(2H,t,J=6.7Hz),7.10(1H,t,J=7.7Hz),7.15-7.40(5H,m),7.65-7.80(1H,m),7.90(1H,s),7.92(1H,s),8.25(1H,d,J=8.8Hz)；元素分析：计算值C23H23Cl2N3O2S2·0.5H2O:C,53.38；H,4.67；N,8.12.实测值：C,53.46；H,4.85；N,8.00制备实施例85
5-〔3-(4-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
ⅰ)5-〔3-(4-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的合成
向964mg(3.0mmol)3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮和738mg(4.4mmol)3-(4-氯苯基)-1-丙醛溶于20ml乙醇的溶液中加入26mg(0.3mmol)哌啶，接着回流4小时。将反应混合物冷却后，蒸去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷、用纯化水洗涤并干燥，然后蒸去溶剂。剩余物经柱色谱精制(洗脱剂，氯仿/甲醇=50/1)制得1.25g(88.3％，黄色油状物)期望产物。1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.55-1.90(4H,m),2.52(2H,q,J=7.6Hz),2.83(2H,t,J=7.5Hz),3.01(2H,t,J=7.0Hz),3.68(2H,t,J=6.9Hz),6.90(1H,d,J=7.0Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,dd,J=7.2,9.0Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),7.84(1H,s)；IR(净化合物)2940,1680,1490,1350,1140,810,750cm-1
ⅱ)5-〔3-(4-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮盐酸化物的合成
向1.25g(2.7mmol)5-〔3-(4-氯苯基)亚丙基〕-3-〔4-(咪唑并〔1,2-a〕吡啶-5-硫基)丁基〕噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中加入1.0ml 4N盐酸-乙酸乙酯，接着搅拌。蒸去溶剂后，剩余物溶于甲醇并用乙醚重结晶制得1.02g(74.1％，白色结晶)期望产物。熔点153.0-155.0℃；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ1.60-1.90(4H,m),2.54(2H,q,J=7.4Hz),2.85(2H,t,J=7.4Hz),3.19(2H,t,J=6.9Hz),3.70(2H,t,J=6.7Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,d,J=7.0Hz),7.72(1H,dd,J=7.5,9.0Hz),7.89(1H,s),7.92(1H,s),8.24(1H,d,J=9.0Hz)；元素分析：计算值C23H23Cl2N3O2S2:C,54.33；H,4.56；N,8.26.实测值：C,54.28；H,4.65；N,8.08
试验例1
粘附分子表达的抑制活性
试验方法：将不同浓度的化合物(试验化合物)加到在明胶涂覆的皿上培养的人脐带血管内皮细胞(购自Kurabo)上，接着在37℃温度培养15分钟。然后加入人肿瘤坏死因子(TNFα，购自Genzyme)至最终浓度1ng/ml，接着在37℃温度培养3小时以表达ELAM-1，或培养5小时以表达ICAM-1。反应后，细胞用戊二醛固定；通过细胞-ELISA确定表达的ELAM-1和ICAM-1量。抗-ELAM-1抗体BBA-2和抗-ICAM-1抗体BBA-4分别用作ELAM-1和ICAM-1缺损的第一抗体，并且辣根过氧化酶标记的家兔抗-小鼠IgG抗体用作确定在所观察细胞上表达的粘附分子量的第二抗体。将不存在化合物时的表达量计为100，同时将不存在TNFα时的表达量计为0，则50％表达时的化合物浓度表示为50％抑制浓度(IC50)。
试验结果：表1示出试验化合物的IC50值。显然本发明的化合物表现出粘附分子表达的抑制活性。
                               表1
                     粘附分子表达的抑制活性
    化合物(制备实施例号)                         IC50(μM)
 ICAM-1   ELAM-1
    2     3.0     2.9
    3     4.2     5.0
    5     3.5     5.3
6 6.3 7.3
    7     3.1     2.3
    化合物(制备实施例号)           IC50(μM)
  ICAM-1   ELAM-1
8 4.4 3.8
    9     2.4     2.6
    10     2.4     2.3
    11     2.9     1.9
12 4.9 4.4
    13     6.3     5.1
    14     6.1     5.1
    15     7.0     6.2
    19     3.9     3.0
    21     4.0     3.3
    22     4.6     2.9
    23     7.0     3.6
    24     1.1     0.8
    25     8.0     4.0
    26     3.7     4.1
    27     6.5     5.0
    32     5.7     3.2
    33     6.3     2.8
    34     6.1     5.2
    35     4.6     3.4
    36     3.7     2.1
38 3.7 3.4
    39     2.4     3.3
    40     1.8     1.1
    41     0.9     0.5
    化合物(制备实施例号)          IC50(μM)
 ICAM-1   ELAM-1
42 1.5 1.0
    43     3.5     2.2
    47     4.2     3.0
48 6.4 4.6
    50     6.9     4.7
    51     6.8     2.8
    53     6.3     6.2
    54     5.0     6.1
    55     5.5     7.3
    56     5.7     3.9
    57     7.1     7.9
    60     9.0     9.2
65 5.3 5.0
    67     3.9     3.4
    68     5.0     3.2
    69     6.1     4.0
    70     6.9     5.3
    71     5.2     4.6
    72     5.6     6.4
    75     6.1     3.5
    76     7.1     6.7
77 6.0 6.3
    79     5.9     6.1
    80     4.1     4.6
    81     4.3     6.1
    化合物(制备实施例号)                      IC50(μM)
    ICAM-1     ELAM-1
    82     3.6     4.3
    83     3.8     3.7
    84     3.6     4.1
    85     3.9     4.3
试验例2
对Wistar肥鼠(一种遗传性过度肥胖糖尿病的鼠类模型)的糖尿病性肾炎矫治作用
试验方法：将9周龄雄性Wistar肥鼠按血浆葡萄糖水平、尿总蛋白质排泄和体重分成二组：对照组和试验化合物组(n=6)。将悬浮于0.5％甲基纤维素(Walo Pure Chemical)的2ml/kg的试验化合物通过管饲法以每天一次的频率连续口服给药12周。对照组以相同于试验化合物组的方式只口服0.5％甲基纤维素悬浮液。每隔3周，通过酶法、Lowry法〔Journal of Biological Chemistry,193卷，265-275(1951)〕和Mohamed等的方法〔Journal of Immunology Methods,74卷，17-22(1984)〕分别定量血浆葡萄糖、尿总蛋白质和白蛋白排泄。
试验结果：表2示出试验化合物对血浆葡萄糖水平、尿总蛋白质和尿白蛋白排泄的影响。显然本发明的化合物具有糖尿病性肾炎矫治活性。
               表2糖尿病性肾炎矫治作用试验
化合物(制备实施例号) 剂量(mg/kg/天) 血浆葡萄糖(mg/dl) 尿总蛋白质(mg/天) 尿白蛋白(mg/天)
    对照2 50  352.00±36.09333.67±46.41  145.19±34.9996.64±18.31*  35.69±15.4420 49±6.95
    对照3 50  368.83±24.35253.17±34.14*  131.53±22 8197.61±16.26*  24.53±7.1922.34±7.24
各数代表平均±标准偏差。*p＜0.05(与用Student′st-试验的对照组比较)。
试验例3
对小鼠同种异体植皮的免疫抑制作用
试验方法：6周龄雄性BIOBR小鼠和C57BL/10小鼠分别用作供体和受体，并通过颈椎骨脱位法杀死供体制备移植物，用剃刀和镊子从尾部采集全层皮肤移植物，并将它们切成约5mm见方的片。各移植物放置在用生理盐水浸润过的纱布上，并在受体准备妥后立即使用。移植床的准备如下。用钳子夹住受体的背部并用聚烯吡酮碘消毒。在醚麻醉下，用镊子夹起背部皮肤并用剪刀切出约5mm见方的全层皮肤移植物。将移植物转至由此制得的移植床上，并用绷带固定结实。术后7天拆除绷带，并对小鼠每天观察，以确定移植物完全坏死的日期作为排斥日(rejectionday.)。化合物在术后以溶于5％阿拉伯胶的悬浮液形式腹膜内给药16天。
试验结果：表3示出经试验化合物治疗的小鼠的移植物的排斥天数。显然本发明的化合物对小鼠同种异体植皮具有免疫抑制作用。
                  表3小鼠同种异体植皮试验
    化合物(制备实施例号)        剂量(mg/kg/天)     平均排斥日
    对照22 50     13.018.8
    对照24 10     13.527.0
工业应用性
本发明提供具有极佳的粘附分子表达抑制活性、糖尿病性肾炎矫治活性和器官移植免疫抑制活性的新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，这些衍生物可用作粘附蛋白质表达抑制剂、糖尿病性肾炎矫治药物或器官移植的免疫抑制剂。

Claims (53)

1．下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300021
其中X代表一个键、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-，其中Alk代表任选被取代的二价C1 -15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氢或任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；m代表一个0至2的整数；Y代表CH或N；R1和R2独立地代表氢、任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合、卤素、硝基、亚硝基、任选被保护的氨基、羧基或低级烷氧羰基或任选被1-3个卤原子取代的低级链烷酰基、C6-10芳基碳酰、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或环状氨基碳酰基；A代表任选被取代的二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；B代表下式基团：
Figure C9519371300022
其中B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-，其中f代表一个1至6的整数；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表任选被取代的二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；R3b代表氢或任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；R4和R5独立地代表氢、羧基或低级烷氧羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1-6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基、-W1、-S-W1-或-O-W1，其中W1代表任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；或者R4和R5任选结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者B代表下式基团：
Figure C9519371300031
其中R6和R7独立地代表任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合或任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基；或R6和R7任选结合在一起形成下式的环：
Figure C9519371300032
其中R15代表氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、-COOR15a或-CH2COOR15a，其中R15a代表低级烷基，R16代表氢或低级烷基，s代表0至4的整数，或下式的环：
Figure C9519371300033
其中R17和R18各自代表氢或低级烷基，t或u各自代表0至2的整数；
R8代表氢、任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合、任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基、硝基、氰基、任选被保护的氨基、卤素或任选1-3个卤原子取代的低级链烷酰基、C6-10芳基碳酰、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或环状氨基碳酰基；m代表一个0至2的整数。
2．按权利要求1的化合物，其中由Alk、A和Alk1代表的所述二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合的取代基为卤素、低级烷氧基、羟基、任选被酯化的羧基、酰基、吡啶基硫基、硝基、氰基或桥氧基。
3．按权利要求1的化合物，其中所述由R3a、R1、R2、R3b、W1、R6、R7和R8代表的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合为C1-30烷基、C2-30烯基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、芳基或芳烷基。
4．按权利要求1的化合物，其中所述由R3a、R1、R2、R3b、W1、R6、R7和R8代表的所述C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合的取代基为硝基、羟基、桥氧基、硫基、氰基、砜基、卤素、低级烷氧基、苯氧基、卤代苯氧基、低级烷硫基、苯硫基、任选被取代的氨基、任选被酯化的羧基、酰基或杂环基。
5．按权利要求1的化合物，其中由R4和R5代表的所述氨基的取代基为低级烷基或酰基。
6．按权利要求1的化合物，其中所述由R4、R5、R6、R7和R8代表的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、中氮茚基、异引哚基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-2-喹啉基或1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基。
7．按权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8代表的所述杂环基的取代基为卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、硝基、氰基、羟基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或低级烯基氨基甲酰基。
8．按权利要求1的化合物，其中X为S、S(O)、S(O)2、O、-N(R3)-、-(CH2)i-O-、-(CH2)i-N(R3)-、-CH2-、-CH=CH-、-(CH2)j-CO-N(R3)-、-S-(CH2)k-CO-N(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)k-COO或-(CH2)i-O-CO-N(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；i代表整数1或2；j代表整数0或1；并且k代表一个1至5的整数。
9．按权利要求1的化合物，其中X为S、O或-CH2-。
10．按权利要求1的化合物，其中Y为CH。
11．按权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、低级烷氧羰基或卤代低级链烷酰基。
12．按权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或卤代-低级烷基羰基。
13．按权利要求1的化合物，其中A为任选被取代的二价C1-15链烃基。
14．按权利要求1的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
15．按权利要求8或11的化合物，其中由R1,R2和R3代表的所述低级烷基的取代基为卤素、低级烷氧基、羟基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或吡啶基硫基。
16．按权利要求8的化合物，其中由R3代表的所述低级烯基的取代基为卤素、低级烷氧基、羟基、低级烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或吡啶基硫基。
17．按权利要求8的化合物，其中由R3代表的所述芳烷基的取代基为卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、硝基、氰基、羟基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或低级烯基氨基甲酰基。
18．按权利要求8或11的化合物，其中由R1,R2和R3代表的所述芳基的取代基为卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、硝基、氰基、桥氧基、羟基、氨基、低级酰氨基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或低级烯基氨基甲酰基。
19．按权利要求1的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位上。
20．按权利要求1的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的8-位上。
21．权利要求1的化合物或其盐，由下式代表：
Figure C9519371300061
其中X代表一个键、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、-Alk-W-或-S-Alk-W-，其中Alk代表任选被取代的二价C1 -15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氢或任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；m代表一个0至2的整数；Y代表CH或N；R1和R2独立地代表氢、任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合、卤素、硝基、亚硝基、任选被保护的氨基、羧基或低级烷氧羰基或任选被1-3个卤原子取代的低级链烷酰基、C6-10芳基碳酰、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或环状氨基碳酰基；A代表任选被取代的二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；B1代表-(CH2)f-或-CZ1-Z2-，其中f代表一个1至6的整数；Z1代表O或S；Z2代表O、S、-Alk1-、-Alk1-S-或NR3b；Alk1代表任选被取代的二价C1-15链烃基；R3b代表氢或任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；R4和R5独立地代表氢、羧基或低级烷氧羰基、任选被取代的氨基、任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基、-W1-、-S-W1或-O-W1，其中W1代表任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；R4和R5任选结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
22．按权利要求21的化合物，其中B1为-(CH2)f-、-CO-O-、-CO-S-、-CS-S-、-CO-CH2-、-CO-CH2-S-或-CO-N(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；f代表一个1至6的整数。
23．按权利要求21的化合物，其中B1为-CO-S-、-CO-O-、-CO-CH2-或-CO-N(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基。
24．按权利要求21的化合物，其中B1为-CO-S-或-CO-O-
25．按权利要求21的化合物，其中R4和R5独立地代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的氨基或任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基。
26．按权利要求21的化合物，其中R4和R5独立地代表氢或任选被取代的低级烷基。
27．按权利要求21的化合物，其中X为S、O或-CH2-。
28．按权利要求21的化合物，其中Y为CH。
29．按权利要求21的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
30．按权利要求21的化合物，其中R1和R2独立地代表氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或卤代-低级烷基羰基。
31．按权利要求21的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位上。
32．权利要求1的化合物或其盐，由下式代表：其中X代表一个键、-S(O)m-、-O-、-NR3a-、-Alk-、
-Alk-W-或-S-Alk-W-，其中Alk代表任选被取代的二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；W代表-O-、-NR3a-、-CO-O-或-O-CO-NR3a-；R3a代表氢或任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合；m代表一个0至2的整数；Y代表CH或N；R1和R2相同或不同，代表氢、任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合、卤素、硝基、亚硝基、任选被保护的氨基、羧基或低级烷氧羰基或任选被1-3个卤原子取代的低级链烷酰基、C6-10芳基碳酰、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或环状氨基碳酰基；A代表任选被取代的二价C1-15链烃基、二价C5-8环烃基或它们的组合；R6和R7独立地代表任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合或任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基；或R6和R7任选结合在一起形成下式的环：
Figure C9519371300091
其中R15代表氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、-COOR15a或-CH2COOR15a，其中R15a代表低级烷基，R16代表氢或低级烷基，s代表0至4的整数，或下式的环：
Figure C9519371300092
其中R17和R18各自代表氢或低级烷基，t或u各自代表0至2的整数；
R8代表氢、任选被取代的C1-30链烃基、C3-14环烃基或它们的组合、任选被取代的含1～4个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的5-或6-员单环杂环基，或含1～6个杂原子，杂原子选自氧、硫和氮的二环杂环基、硝基、氰基、任选被保护的氨基、卤素或任选1-3个卤原子取代的低级链烷酰基、C6-10芳基碳酰、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或环状氨基碳酰基；m代表一个0至2的整数。
33．按权利要求32的化合物，其中R6和R7独立地代表任选被取代的低级烷基，或R6和R7再结合形成-CH(R15)-CH(R16)-(CH2)S-，其中R15和R16独立地代表氢或低级烷基；s代表整数0或1。
34．按权利要求32的化合物，其中R8为氢、任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基。
35．按权利要求32的化合物，其中R8为氢、低级烷基、芳烷基或苯基。
36．按权利要求32的化合物，其中m为1或2。
37．按权利要求32的化合物，其中X为S、O或-CH2-。
38．按权利要求32的化合物，其中Y为CH。
39．按权利要求32的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
40．按权利要求32的化合物，其中R1和R2独立地代表氢、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或卤代低级烷基羰基。
41．按权利要求32的化合物，其中X键联在咪唑并[1,2-a]吡啶环或咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位上。
42．制备权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300101
其中各符号的定义与权利要求1中给出的相同与下式代表的化合物或其盐反应，R1-CO-CH(E)-R2
其中E代表卤素；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同。
43．制备其中X为S、O或N(R3)的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300102
其中E代表卤素；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同与下式代表的化合物或其盐反应，其中X1代表S、O或-N(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；其它符号的定义与权利要求1中给出的相同。
44．制备其中X为S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
其中X2代表S、O、-(CH2)i-O-或-(CH2)i-N(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；i代表1或2；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
其中E1代表一个离去基团；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同。
45．制备其中X为-(CH2)j-CON(R3)-、-(CH2)j-COO-、-S-(CH2)K-CON(R3)-或-S-(CH2)K-COO-的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300121
其中X3代表-(CH2)j-COO-，其中j代表0或1，或-S-(CH2)k-COO-，其中k代表一个1至5的整数；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
其中E2代表HN(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基，或HO-；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同。
46．制备其中X为-(CH2)j-OCON(R3)-的权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐，
Figure C9519371300123
其中X4代表-(CH2)i-OCO-，其中i代表1或2；Q代表一个离去基团；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应：
Figure C9519371300124
其中E3代表HN(R3)-，其中R3代表氢、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烯基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同。
47．制备权利要求1的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
其中E1代表一个离去基团；其他符号的定义与权利要求1中给出的相同，与下式代表的化合物或其盐反应，
Figure C9519371300132
其中各符号的定义与权利要求1中给出的相同。
48．制备权利要求21的化合物的方法，包括使下式代表的化合物或其盐：
Figure C9519371300133
其中各符号的定义与权利要求1中给出的相同。与下式代表的化合物或其盐反应，
Figure C9519371300141
其中各符号的定义与权利要求1中给出的相同。
49．药用组合物，其中包含权利要求1的化合物。
50．权利要求49的药用组合物，为粘附分子表达的抑制剂。
51．权利要求49的药用组合物，为治疗和预防糖尿病性肾炎的药剂。
52．权利要求49的药用组合物，为用于器官移植的免疫抑制剂。
53．权利要求1的化合物用于生产粘附分子表达抑制剂或自身免疫性疾病的预防和治疗剂的应用。
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