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CN104470886A - 用于治疗代谢疾病的邻-氟取代的化合物 - Google Patents

用于治疗代谢疾病的邻-氟取代的化合物 Download PDF

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CN104470886A
CN104470886A CN201280025204.XA CN201280025204A CN104470886A CN 104470886 A CN104470886 A CN 104470886A CN 201280025204 A CN201280025204 A CN 201280025204A CN 104470886 A CN104470886 A CN 104470886A
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T·乌尔温
E·克里斯汀森
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Danish Science Enterprise
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Syddansk Universitet
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Abstract

本发明提供一种新的能够调节G蛋白偶联受体GPR40的氟-取代的化合物、包含该化合物的组合物、以及它们用于控制体内胰岛素水平和用于治疗例如II型糖尿病、高血压、酮酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高胆固醇血症等病症和与异常高或低的血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的有关障碍的方法。

Description

用于治疗代谢疾病的邻-氟取代的化合物
技术领域
本发明涉及新的能够调节G蛋白偶联受体GPR40的2-卤素取代的化合物、包含所述化合物的组合物和它们用于控制体内胰岛素水平和用于治疗诸如II型糖尿病、高血压、酮酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高胆固醇血症等病症、和与异常高或低血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的有关疾病的方法。
背景技术
胰岛素的产生对于碳水化合物和脂质代谢的调节是重要的。胰岛素失调导致例如II型糖尿病的病症，所述病症是严重的代谢疾病，其目前在世界范围内危害约2亿4千6百万人，预期至2025年影响3亿8千万人。胰岛素响应于血浆葡萄糖的升高而从胰腺β-细胞分泌，所述血浆葡萄糖由于脂肪酸的存在而增加。最近对G蛋白质偶联受体GPR40在胰岛素分泌的调节中的功能的认知提供了对在脊椎动物中碳水化合物和脂质代谢的调节的认知，还提供了用于例如肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂异常的障碍的治疗剂的发展的靶标。
GPR40是G蛋白质偶联受体(GPCR)或7-跨膜受体(7TM受体)基因总科的成元。这些受体是表征为具有7个跨膜结构域的膜蛋白，且通过激活细胞内对生理学功能的多样性关键的信号传导途径，从而对多种分子应答。
目前没有治愈糖尿病的方法，但是该疾病经常可以被满意地控制，且使用多种治疗方法以缓解该疾病。例如，已采用饮食手段以平衡蛋白、脂肪和碳水化合物在患者中的相对量。糖尿病教育和认知计划也已在若干国家实施。此外，中度或严重程度的糖尿病病症通过胰岛素的给药治疗。并且，已采用例如噻唑烷二酮的处方药物在发生糖尿病的成年人中修复受损的胰岛素生产。使用其它药物以调节胰岛素的有效性。在任何例子中，对发生糖尿病的青少年或成年人的治疗仅仅实现部分成功。这是由于大多数药剂靶向于改善β-细胞功能或降低胰岛素抗性，其效果随着疾病进行性的加重而变弱。因此患者(经常每日)需要使用控制疾病的药剂的组合。
在20世纪50年代末期，可获得例如二甲双胍的双胍类，将其用于II型糖尿病的治疗，从此其成为有效的降血糖药剂(Vigneri和Goldfine(1987)Diabetes Care10,118-122)。很少了解这些试剂的精确的分子原理。作为胰岛素敏化物，二甲双胍主要作用于肝脏，在此它抑制葡萄糖释放(Goldfine(2001)Hospital Practice36,26-36)。二甲双胍也显示抑制呼吸链的络合物I的酶促活性，由此修复线粒体的功能和细胞呼吸，因此减少激活AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)的ATP/ADP的比率，导致短期分解代谢反应和长期胰岛素敏化(Brunmair等人，(2004)Diabetes53,1052-1059；Tiikkainen等人，(2004)Diabetes53,2169-2176)。已证实该药物在单一治疗和与磺酰脲或胰岛素的组合治疗中有效(Davidson和Peters(1997)American Journal of Medicin102,99-110)。在年轻人中糖尿病是发病率增加的全球现象。在年轻人中糖尿病涉及某些对β-细胞发展、分化和功能重要的关键转录因素。这些转录因素中的某些是目前的治疗剂的直接靶标。目前糖尿病药物的花费是非常高的，更多可提供的可代替的治疗的发展将是优势。II型糖尿病的全球负担是巨大的，需要采取行动以提供可负担的糖尿病治疗以改善那些受影响的个体的生活质量。
由于其生成脂肪的效果，在II型糖尿病患者中胰岛素具有不期望的促进肥胖的效果。(Moller，D.E.(2001)Nature414:821-827)。不幸的是，包括二甲双胍的其它抗糖尿病药物，其目前在II型糖尿病患者中用于刺激葡萄糖转运，也具有生成脂肪的活性。因此尽管目前药物治疗可以降低血糖，其经常促进肥胖。因此，需要用于治疗高血糖的新的组合物和方法。特别期望刺激葡萄糖吸收而不产生并发的生成脂肪的副作用和没有导致胰岛素过量分泌和由此引起低血糖的风险的组合物。
最近发现7-跨膜受体GPR40或游离脂肪酸受体1(FFA1/FFAR1)在胰腺β-细胞上高度表达，并被生理学浓度的游离脂肪酸激活。GPR40的激活增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，但是不影响在低葡萄糖浓度的胰岛素分泌。已经证实了体内由GPR40引起的GSIS的增强。此外，GPR40的两种单核苷酸多态性显著与肥胖和受损的胰岛素分泌相关，进一步证实受体和疾病之间的联系。
WO08030618A1(BENZO-FUSED COMPOUNDS FOR USE IN TREATINGMETABOLIC DISORDERS)公开了用于治疗例如II型糖尿病的代谢障碍的组合物。该文件特定地涉及能够调节GPR40的化合物。
WO05086661A2(COMPOUNDS，PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ANDMETHODS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS)描述了能够调节G蛋白偶联受体GPR40的含有炔基的化合物、包含该化合物的组合物和它们在体内用于控制胰岛素水平和用于治疗例如II型糖尿病的病症的方法。
WO08001931A2(FUSED CYCLIC COMPOUNDS)描述了新稠环化合物，所述化合物具有GPR40受体功能调节作用且其作为胰岛素分泌促进剂或用于预防或治疗糖尿病等的试剂。
US20080021069A1(Receptor Function Regulating Agent)也涉及包括稠合咪唑化合物的GPR40受体功能调节剂。根据申请文件，GPR40受体功能调节剂用作用于肥胖、高胰岛素血症、II型糖尿病等的预防或治疗的药剂。
WO08054675A2(ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS)主要涉及新类型的GPR40激动剂。该化合物适用于治疗通过GPR40激动剂调节的疾病，所述疾病包括II型糖尿病和可能与II型糖尿病或前驱糖尿病的胰岛素抗性有关的高血糖症。
WO05051890A1(AMINOPHENYLCYCLOPROPYL CARBOXYLIC ACIDS ANDDERIVATIVES AS AGONISTS TO GPR40)公开了用作GPR40激动剂的新治疗化合物。
WO05087710A1公开了具有GPR40受体激动活性的化合物。它们可以是这样的药物：所述药物是安全的，且可用作在其中涉及GPR40受体的病理学状态或疾病（例如糖尿病）的预防剂/治疗剂。
WO05063729A1公开了具有GPR40受体功能调节作用的化合物，其可以用作胰岛素促分泌剂、用于预防或治疗糖尿病的药剂等。
Winzell和Ahrén(G-protein-coupled receptors and isletfunction-Implications for treatment of type 2 diabetes-Pharmacology&Therapeutics 116(2007)437-448)证实已做了很多努力以制备小分子GPR40受体激动剂和拮抗剂以考察它们作为用于II型糖尿病的药物的潜力。已提及在克隆β细胞中，通过添加GPR40激动剂，使胰岛素分泌成为可能，其暗示GPR40的急性激活可以用于刺激胰岛素分泌。但是，由于转基因GPR40过表达的小鼠模型显示受损的β-细胞功能和II型糖尿病，受体的慢性激活可能导致有害的效果。因此，作者暗示GPR40拮抗剂可能是更有效的观点，因为II型糖尿病患者通常具有升高的循环游离脂肪酸。
Briscoe等人(Pharmacological regulation of insulin secretionin MIN6cells through the fatty acid receptor GPR40:identification of agonist and antagonist small molecules-BritishJournal of Pharmacology(2006)148，619-628)公开了新的GPR40的小分子激动剂连同GPR40的选择性拮抗剂的药理学。作者证实，使用这些化合物，通过脂肪酸的胰岛素分泌的增强表现为至少部分通过GPR40的介导，且GPR40激动剂可以作为体外葡萄糖-敏感的分泌促进剂。
Garrido等人(Synthesis and activity of small molecule GPR40agonistsBioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2006)16，18401845)和McKeown等人(Solid phase synthesis and SAR of smallmolecule agonists for the GPR40 receptor-Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2007)17，1584-1589)关注于小分子GPR40受体激动剂和拮抗剂以考察它们作为用于II型糖尿病药物的潜力。在该工作中收集的数据暗示小分子GPR40配体可以帮助调节胰岛素分泌且就这一点而言GPR40作为II型糖尿病的潜在靶标。
Tan等人(Selective small-molecule agonists of Gprotein-coupled receptor 40 promote glucose-dependent insulinsecretion and reduce blood glucose in mice-Diabetes(2008)57，2211-2219)研究了在急性和慢性研究中在野生型和敲除GPR40的小鼠中的3种新的选择性GPR40激动剂，推断GPR40不介导游离脂肪酸对胰岛功能的慢性毒性效果，但是在急性和慢性给药之后均加强GSIS，且可能因此也对人类的II型糖尿病控制潜在有益。
WO2009/034388(COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLICDISORDERS)公开了具有作为GPR119的激动剂和DPP-IV的抑制剂的双重活性的治疗性化合物，且其可用于治疗包括II型糖尿病在内的代谢障碍。在该国际申请的第63页的制备例124中，公开了一种中间体，即：
其被本发明的通式涵盖。尚未描述该中间体与GPR119和/或DPP-IV有关的任何活性，因而特此从本发明的范围中排除该中间体。
在下文中，没有文献公开了本发明的化合物。
发明内容
本文提供了可用于治疗或预防病症或障碍的化合物、药物组合物和方法，所述病症或障碍例如为II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症或水肿。已经令人惊讶地发现，与对应的间位和对位取代的类似物相比，相关类别的邻-氟取代的化合物具有更优良的抗糖尿病潜力。
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其盐
其中
Ar是任选取代的单环的或稠合的芳族或杂芳族环系；
n是0-1的整数；
X是-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-或-S(O)m-；
m是0-2的整数；
R1、R4和R6独立地选自：氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C2-C10)亚杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)亚环烷基、(C3-C10)亚杂环烷基、卤代、腈、(C1-C10)烷基次磺酰基、(C1-C10)烷基亚磺酰基、(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、(C2-C10)-烯基氧基、(C3-C10)-炔基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基烷基；
R2选自：(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)亚烷基、(C2-C10)杂烷基、(C2-C10)杂烯基、(C2-C10)亚杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)亚环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基、(C3-C10)亚杂环烷基、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)卤代烯基、(C1-C10)卤代亚烷基、(C1-C10)全卤代烷基、(C1-C10)全卤代烯基、(C1-C10)全卤代亚烷基和任选取代的芳基烷基；
Ar和R2可以进一步被R6取代；
R3选自氢和卤素；
R5选自氢和任选取代的(C1-C3)烷基;
-----定义R1和R4，当它们不选自卤素时，R1和R4可任选地通过共价键、-O-或-S(O)n-连接到苯环上相对于X、相对于R3、相对于X或相对于R1和R4中的任一个的邻位。
X优选为-C(R4R5)-。R1、R4和R5优选独立地选自氢和(C1-C3)烷基。在本发明的另一个优选的实施方案中，R1是氢。也优选其中R4和R5是氢的化合物。
关于Ar，其优选选自：任选取代的苯、吡啶、噻吩、噻唑、呋喃、唑、吡咯、吡唑、嘧啶、三唑、四唑、萘、喹啉和吲哚。在一个特别优选的实施方案中，Ar是苯或吡啶。
n优选是1，且R2取代在相对于炔烃的邻位或间位。R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)杂烷基、(C2-C6)杂烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基。在一个特别优选的实施方案中，R2选自氢和(C1-C6)烷基。优选地，R2是被腈取代的(C1-C3)烷基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，n是0，且R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)杂烷基、(C2-C10)杂烯基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C5-C10)二环烷基、(C5-C10)杂二环烷基、(C3-C10)杂环烯基。更优选地，n是0，且R2是被1-3个R6基团取代的(C4-C6)环烯-1-基。
由于现有技术的原因，从保护范围中排除下述化合物：
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-{(R)-4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]戊-1-炔基}-2-氟苯基)丙酸。
在某些实施方案中，本发明的化合物包含立体异构纯的S-对映体。在其它实施方案中，所述化合物包含立体异构纯的R-对映体。在其它实施方案中，所述化合物包含S-和R-对映体的混合物。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂和本发明的任意实施方案的化合物。根据一个优选的实施方案，本发明提供了用作药物的本发明化合物。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自：II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、高血压、癌症和水肿。该方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的任意实施方案的化合物。在某些这样的实施方案中，所述疾病或病症是II型糖尿病。
在某些实施方案中，任意实施方案的化合物与第二治疗剂组合施用。在某些这样的实施方案中，第二治疗剂是二甲双胍或噻唑烷二酮。第二治疗剂可以在施用任意实施方案的化合物之前、期间或之后施用。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症响应于GPR40的调节。该方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的任意实施方案的化合物。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或预防受胰腺β-细胞介导、调节或影响的疾病或病症的方法。该方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的任意实施方案的化合物。
在另一个方面，本发明提供调节细胞中GPR40功能的方法。该方法包括：使细胞与任何实施方案的结构式的化合物接触。
在另一个方面，本发明提供调节GPR40功能的方法。该方法包括：使GPR40与任意实施方案的化合物接触。
在另一个方面，本发明提供在受试者中调节循环胰岛素浓度的方法。该方法包括：将任意实施方案的化合物施用给受试者。在某些这样的实施方案中，在受试者中在给药之后循环胰岛素浓度是增加的，而在其它这样的实施方案中，在受试者中在给药之后循环胰岛素浓度是降低的。
在另一个方面，本发明提供任意实施方案的化合物用于治疗疾病或病症或用于制备用于治疗疾病或病症的药物的用途，其中所述疾病或病症选自：II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。在某些这样的实施方案中，疾病或病症是II型糖尿病。本发明的化合物也可以用于制备包括例如二甲双胍或噻唑烷二酮的第二治疗剂的药物。
在另一个方面，本发明提供任意实施方案的化合物用于调节GPR40或用于制备调节GPR40的药物的用途。
在另一个方面，本发明提供包括任意实施方案的化合物和例如那些本文描述的例如二甲双胍或噻唑烷二酮的第二治疗剂的治疗组合物，其作为组合制剂，同时、分开或依次用于由GPR40介导的疾病或病症的治疗中。在某些这样的实施方案中，疾病或病症是II型糖尿病。在某些实施方案中，任意实施方案的化合物和第二治疗剂作为单个组合物提供，而在其它实施方案中它们作为试剂盒的一部分分别提供。
具体实施方式
本文使用的术语“治疗”、“医治”和“诊治”意欲包括减轻或消除病症或疾病和/或其伴随的征状。本文使用的术语“预防”、“防止”和“预防法”意指延迟或防止病症或疾病和/或其伴随的征状发生的方法，其阻碍受试者患上病症或疾病，或降低受试者患上病症或疾病的风险的方法。
术语“治疗有效量”意指将引发所需的组织、系统或受试者生物学或医学应答的化合物的量。术语“治疗有效量”包括当施用化合物时，足以预防征状的发展或减轻征状至某种程度的化合物的量，所述征状意指在受试者中所治疗的病症或障碍的一种或多种征状。在受试者中的治疗有效量根据化合物、疾病和其严重性、被治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
本文的术语“受试者”定义为包括例如哺乳动物的动物，其包括，但是不限于，灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受试者是人。
术语“调节”、“调整”等意指化合物直接地或间接地提高或降低GPR40的功能或活性的能力。抑制剂是例如结合、部分或全部阻断刺激、减少、预防、延迟激活、灭活、脱敏化或下调信号转导的化合物，例如拮抗剂。激活剂是例如结合、刺激、增强、激活、促进、增强激活、敏化或上调信号转导的化合物，例如激动剂。调节可以发生于体外或体内。
本文使用的短语“GPR40介导的病症或障碍”、“由GPR40介导的疾病或病症”等意指表征为不适当的例如小于或大于通常的GPR40活性的病症或障碍。GPR40介导的病症或障碍可以完全或部分由不适当的GPR40活性介导。
但是，GPR40介导的病症或障碍是一种GPR40的调节导致某些对潜在的病症或疾病的效果的病症或障碍(例如，至少在某些患者中GPR40调节剂导致患者健康的某些改善)。示例性的GPR40介导的病症和障碍包括癌症和代谢障碍，所述代谢障碍例如为糖尿病、II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、酮酸中毒、低血糖症、血栓性障碍、代谢综合征、X综合征以及相关障碍，例如心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良和水肿。
除非另有说明，术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分意指直链或支链或环状的烃残基或其组合，其是完全饱和的，具有特定的碳原子数(例如，C1-C10意指1至10个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基、环丙基甲基和其同系物及异构体，所述同系物及异构体例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烯基”自身或作为另一个取代基的一部分意指直链或支链或环状的烃残基或其组合，其可以是单或多不饱和的，具有特定的碳原子数(即，C2-C8意指2至8个碳)和一个或多个双键。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)和其高级的同系物及异构体。
术语“炔基”自身或作为另一个取代基的一部分意指直链或支链烃残基或其组合，其可以是单或多不饱和的，具有特定的碳原子数(即，C2-C8意指2至8个碳)和一个或多个三键。炔基的例子包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和其高级的同系物及异构体。
术语“亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分意指从烷基衍生的二价残基，以-CH2CH2CH2CH2-作举例说明。两个价键可以在链的任何碳原子上，包括在相同的碳上，形成通过双键连接的烷基。通常，烷基(或亚烷基)基团具有1至24个碳原子，其中在本发明中优选具有12个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是更短的链烷基或亚烷基，所述基团通常具有8个或更少的碳原子。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)按它们的常规意思使用，且分别意指那些通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的烷基。类似地，术语二烷基氨基意指具有两个连接的烷基的氨基。二烷基氨基的烷基可以是相同的或不同的。
除非另有说明，术语“杂烷基”自身或与另一个术语组合意指稳定的直链或支链或环状的烃残基或其组合，其由碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选地是氧化的，且氮杂原子可任选地是季铵化的。杂原子O、N和S可以放置在杂烷基的任何位置。例子包括：-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)CH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、和-CH2CH=N-OCH3。至多2个杂原子可以是连续的，例如，-CH2NH-OCH3。当使用例如(C2-C8)的前缀意指杂烷基时，碳的数量(在本例子中为2至8个)意欲也包括杂原子。例如，C2-杂烷基意欲包括，例如，-CH2OH(1个碳原子和1个代替碳原子的杂原子)和-CH2SH。
为进一步阐述杂烷基的定义，当杂原子是氧时，杂烷基是氧基烷基。例如，(C2-C8)氧基烷基意欲包括，例如-CH2O-CH3(具有2个碳原子和1个代替碳原子的氧原子的C2-氧基烷基)、-CH2CH2CH2CH2OH等。
术语“亚杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分意指从杂烷基衍生的二价残基，以-CH2CH2SCH2CH2-和-CH2SCH2-CH2NHCH2-作举例说明。就亚杂烷基而言，杂原子还可以占据链末端的任一或两个位置(例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷氨基、亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，暗指所述连接基团是不定向的。例如甲氧基(-CH2O-)的亚杂烷基可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，亚杂烷基可以被烷基取代。例如，在式-CH(CH3)O-的基团中，亚甲氧基的碳原可以被甲基取代。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环的形式。因此，术语“环烷基”和“杂环烷基”意欲分别包括于术语“烷基”和“杂烷基”中。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。环烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的例子包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4,5-二氢异唑-3-基等。术语“杂环烷基”包括例如哌啶的完全饱和的化合物和部分饱和的非芳族的化合物。这样的基团的例子包括，但是不限于，咪唑、唑或异唑，所述基团已被部分氢化以使其仅包含1个双键。
除非另有说明，术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”自身或与其它术语组合，分别表示“亚烷基”和“亚杂烷基”的环的形式。因此，术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”意欲分别包括于术语“亚烷基”和“亚杂烷基”中。另外，对于亚杂环烷基，一个或多个杂原子可以占据杂环与分子剩余部分连接的位置。通常，亚环烷基或亚杂环烷基具有3至9个原子形成的环，更通常地，4至7个原子形成的环，甚至更通常地，5或6个原子形成亚环烷基或亚杂环烷基环。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”自身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基”意欲包括被卤素原子取代的烷基，所述卤素原子可以是相同的或不同的，其在1至(2m+1)的数量范围内，其中m是烷基中碳原子的总数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(用1个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(用2至(2m+1)个数量范围内的卤素原子取代的烷基)。除非另有说明，术语“全卤代烷基”意指用(2m+1)个卤素原子取代的烷基，其中m是烷基中碳原子的总数。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”意欲包括三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有说明，术语“芳基”意指多不饱和的通常是芳族的烃环。术语“杂芳基”意指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子是任选地氧化的，氮原子是任选地季铵化的。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制的例子包括苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基和4-哒嗪基。
除非另有说明，术语“稠合芳基”意指与另一个环状芳族的或非芳族的环稠合的芳基。除非另有说明，术语“稠合杂芳基”意指与另一个环状芳族的或非芳族的环稠合的杂芳基。稠合芳基和稠合杂芳基的例子包括1-萘基、2-萘基、4-联苯基、二苯并呋喃基、5-苯并噻唑基、2-苯并唑基、5-苯并唑基、苯并二唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑基、咔唑基、咔啉基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。
优选地，术语“芳基”意指未被取代的或被取代的苯基。优选地，术语“杂芳基”意指被取代的或未被取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、唑基、二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。优选地，术语“稠合芳基”意指萘基、茚满基、茚基或喹啉基。优选地，术语“稠合杂芳基”意指未被取代的或被取代的喹啉基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、三唑基、四唑基或喹喔啉基。
除非另有说明，上述每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意欲包括指明的残基的被取代的和未被取代的形式。在下文中提供了各类基团的优选取代基。
术语“取代基”，其可以在烷基或杂烷基残基以及那些称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团上存在或在其它用“任选取代的”指明的基团上存在，其可以是多种基团，所述基团选自：-OR′、=O、=NR′、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″R″′、-NR″CO2R′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-SiR′R″R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NRR″、-NR″SO2R、-CN、-(C2-C5)炔基、-(C2-C5)烯基和-NO2，其在0至3个数量范围中，其中特别优选那些具有0、1或2个取代基的基团。其它适合的取代基包括芳基和杂芳基。R′、R″和R″′各自独立地意指氢、未被取代的(C1-C6)烷基和(C2-C6)杂烷基、未被取代的芳基、被1至3个卤素取代的芳基、未被取代的(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-硫代烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或芳基-(C1-C4)烷基。当R′和R″连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意欲包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
通常，烷基或杂烷基具有0至3个取代基，其中本发明优选那些具有2个或更少的取代基的基团。更优选地，烷基或杂烷基残基是未被取代的或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基残基是未被取代的。根据取代基的上述讨论，本领域技术人元将理解术语“烷基”意欲包括例如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)。
对于烷基和杂烷基残基，优选的取代基选自：-OR′、=O、-NR′R″、-SR′、卤素、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′SO2NR″R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN、-(C2-C5)炔基、-(C2-C5)烯基和-NO2，其中R′和R″如上面所定义。进一步优选的取代基选自：-OR′、=O、-NR′R″、卤素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′CO2R′’、-NR′-SO2NR″R″′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN、-(C2-C5)炔基、-(C2-C5)烯基和-NO2。
类似地，对于芳基和杂芳基，取代基是各种各样的且选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其在0至在芳族环系中开放化合价的总数的数量范围中；其中R′、R″和R″′独立地选自氢、(C1-C4)烷基和杂烷基、未被取代的芳基和杂芳基、(未被取代的芳基)-(C1-C4)烷基、(未被取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基、-(C2-C5)炔基，且-(C2-C5)烯基。
本文使用的术语“苯并稠合的环烷烃环”意欲包括双环的结构，其中苯与环烷烃(或环杂烷烃)稠合。
本文使用的术语“杂苯并稠合的(C5-C8)环烷烃环”具有与“苯并稠合的(C5-C8)环烷烃环”相同的含意，除了苯并稠合的(C5-C8)环烷烃环的苯被包括1或2个氮(N)原子的6-元杂芳基环代替。苯并稠合的(C5-C8)环烷烃环和杂苯并稠合的(C5-C8)环烷烃环的(C5-C8)环烷烃可以仅仅包括碳原子，但是也可以包括一个或多个杂原子。这种杂原子通常选自O、N或S。
本文使用的术语“杂原子”意欲包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
术语“药学上可接受的盐”意欲包括活性化合物的盐，所述盐用相对无毒性的酸或碱制备，其取决于本文描述的化合物上存在的特定的取代基。当本发明化合物包含相对酸性官能团时，通过不使用溶剂(neat)或在适合的惰性溶剂中使这类化合物的中性形式与充足量的期望的碱接触，可以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，通过不使用溶剂或在适合的惰性溶剂中使这类化合物的中性形式与充足量的期望的酸接触，可以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括那些从无机酸衍生的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸或亚磷酸等，以及从相对无毒性的有机酸衍生的盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括例如精氨酸等氨基酸的盐，和例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。本发明某些特定的化合物同时含有碱性和酸性官能团，这允许化合物转化为碱或酸加成盐。
通过使盐与碱或酸接触和用常规方式分离母体化合物可以再生化合物的中性形式。在特定物理性质方面，化合物的母体形式不同多种盐的形式，所述物理性质例如在极性溶剂中的溶解度，但是另外，盐与根据本发明的目的的化合物的母体形式等效。
除盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是那些在生理状况下易于经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成本发明化合物。例如，当与适合的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储存器中时，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。前药经常是适用的，因为，在某些情况下，它们可以比母体药物更易于给药。例如，通过口服给药，它们可以是生物可利用的，而母体药物不能。
与母体药物相比，前药也可以改善药物组合物的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，例如那些依赖于水解裂解或氧化激活前药的衍生物。前药非限制性的例子是作为酯(“前药”)施用的本发明的化合物，但然后水解代谢为羧酸、活性实体。附加的例子包括化合物的肽基衍生物。
除非另有说明，本文使用的术语“立体异构体”或“立体异构纯的”意指化合物的1种立体异构体，其基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有1个手性中心的立体异构纯的化合物基本上不含该化合物的相反的对映体。具有2个手性中心的立体异构纯的化合物基本上不含化合物的其它非对映异构体。通常立体异构纯的化合物包含大于约80重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量%的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量%的该化合物的其它立体异构体，甚至更优选大于约95重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量%的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量%的该化合物的其它立体异构体。如果结构或结构部分的立体化学未用例如粗线或虚线指明，说明结构或结构部分包括其所有立体异构体。用波浪线画的键表明包括两种立体异构体。
本发明的多种化合物包含一个或多个手性中心，且可作为对映异构体的外消旋混合物、非对映异构体或对映异构体或光学纯的化合物的混合物存在。本发明包括这类立体异构纯的形式的化合物的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包括本发明的具体化合物的等量或不等量的对映异构体的混合物可以用于本发明的方法和组合物中。可以使用例如手性柱或手性拆分试剂等标准技术不对称合成或拆分这些异构体。参见，例如，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley-Interscience，New York，1981);Wilen，S.H.等人，(1997)Tetrahedron 33:2725;Eliel，E.L.，Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962);以及Wilen，S.H.，Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(EX.Eliel，编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
在一个方面，本文描述了调节GPR40的一类化合物。根据生物学环境(例如，细胞类型、受试者的病理病症等)，这些化合物可以调节，例如，激活或抑制GPR40的作用。通过调节GPR40，发现化合物用作治疗剂能够在受试者中调节胰岛素水平。
发现化合物用作治疗剂能调节响应于GPR40的调节的和/或由GPR40介导的和/或由胰腺β-细胞介导的疾病和病症。如上面所指出的，该疾病和病症的例子包括糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、癌症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、酮酸中毒、低血糖症、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肾病、血栓性障碍、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、皮肤病、消化不良和水肿。
此外，化合物适于治疗和/或预防这些疾病和障碍的并发症(例如，II型糖尿病、性功能障碍、消化不良等)。
尽管认为本发明的化合物通过与GPR40相互作用而发挥它们的效果，化合物的作用原理不是本发明的限制的实施方案。
本发明的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物。
在另一个方面，本发明提供适于药用的药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本文使用的术语“组合物”意欲包括包含特定成分(如果指明，以特定量)的产品，以及直接地或间接地由特定量的特定成分组合而产生的任何产品。
“药学上可接受的”意指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的载体、赋形剂或稀释剂。
组合物制剂可以改善本发明的化合物(本文称为活性成分)的一种或多种药物动力学性质(例如，口服生物利用度、膜通透性)。
用于本发明的化合物给药的药物组合物可以方便地存在于单位剂型中，且可以通过本领域任何众所周知的方法制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。一般而言，药物组合物通过将活性成分与液态载体或粉碎的固体载体或两者均匀紧密地混合，然后如果必要，将产物成型为期望的制剂来制备。在药物组合物中，活性目的化合物以足以对疾病的过程或病症产生所期望的效果的量被引入。
含有活性成分的药物组合物可以以适于口服使用的形式存在，例如，片剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据任何本领域已知的制备药物组合物的方法制备意欲口服使用的组合物。这种组合物可以包含一种或多种试剂以提供药用的精致和可口的制剂，所述试剂选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。
片剂含有活性成分，所述成分与适于制备片剂的其它的非毒性的药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不对片剂包衣，或可以通过公知技术对其包衣，以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过描述于美国专利号4,256,108、4,160,452和4,265,874的技术包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂为助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或者是氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或者是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过使活性成分混悬于植物油（例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或者矿物油（例如液体石蜡）中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可加入甜味剂例如以上阐述的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸防腐。
适合于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒剂提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或湿润剂和助悬剂通过以上已经提及的那些举例说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可以为植物油例如橄榄油或花生油、或者矿物油例如液体石蜡、或它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、和由脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯、和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可以包含缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
药物组合物可以以无菌可注射水或油性混悬剂的形式存在。该混悬剂可以按照已知技术采用以上已经提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶剂为水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常用作溶剂或混悬介质。
对于该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外发现脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本发明的药物组合物也可以栓剂的形式用于直肠施用药物。这些药物组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体而因此会在直肠中熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料包括例如可可脂和聚乙二醇。
对于局部施用，可以使用含有本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或混悬剂等。本文使用的局部应用也意欲包括漱口液和含漱剂的用途。
本发明的药物组合物和方法还可以包含其它治疗活性化合物，如本文所指出的，其适用于治疗II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。
在另一个方面，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是II型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供用于治疗响应于GPR40调节的疾病或病症的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
在某些实施方案中，所述疾病或病症选自：II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。
在某些实施方案中，可以使所接触的细胞表达或过表达GPR40，例如，通过由诱导进细胞的异源核酸表达GPR40，或又例如，通过上调源自细胞的内源性核酸的GPR40表达。
根据被治疗的疾病和受试者的病症，本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或移植)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮、局部)的给药途径施用，并且可以单独或共同配制成合适剂量的单位制剂，其含有适于每一种给药途径的常规的无毒性的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。
本发明也涵盖本发明化合物在贮库制剂中的给药，其中活性成分在规定的时间段释放。
在治疗或预防II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿或其它与GPR40相关的病症或障碍中，适当的剂量水平通常是每千克患者体重每天约0.001至100mg，其可以以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平是每天约0.01至约25mg/kg；更优选每天约0.05至约10mg/kg。适合的剂量水平可以是每天约0.01至25mg/kg，每天约0.05至10mg/kg或每天约0.1至5mg/kg。在该范围之内，剂量可以是每天0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg。
但是，应理解，对于任何具体的患者，特定剂量水平和给药的频率可以是不同的，且将取决于多种因素，所述因素包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和活性期限、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄的速率、药物组合、特定病症的严重性和患者正在经历的治疗。
本发明的化合物可以组合使用或者与其它试剂组合使用，所述试剂适于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物适用的疾病或病症，所述疾病或病症包括II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮酸中毒、血栓性障碍、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。因此通过通常使用的途径和量，可以将这种其它试剂或药物与本发明的化合物同时或依次施用。当本发明的化合物同时与一种或多种其它药物使用时，优选除本发明的化合物以外还含有上述其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明化合物以外还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。
本发明化合物可以与例如本文描述的那些第二治疗剂组合使用。因此，在某些实施方案中，提供了治疗组合物，其包括本发明的化合物和第二治疗剂，其作为组合制剂用于同时、分别或依次用于治疗患有由GPR40介导的疾病或病症的受试者。在某些实施方案中，提供了治疗组合物，其包括本发明的化合物和第二治疗剂，其作为组合制剂同时、分开或依次用于预防性治疗处于由GPR40介导的疾病或病症的风险中的受试者。在某些这样的实施方案中，组分作为单个组合物提供。在其它实施方案中，化合物和第二治疗剂作为试剂盒的一部分分开提供。
可以与本发明的化合物组合、或分开施用或在同一药物组合物中施用的其它治疗剂的例子包括但不限于：(a)降低胆固醇的药物，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)、胆汁酸多价螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)、维生素B3(也被称作烟酸或尼克酸)、维生素B6(吡多辛)、维生素B12(氰钴胺)、纤维酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝酸甘油、胆固醇吸收抑制剂(例如，β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如甲亚油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂；(b)抗血栓药，例如，血栓溶解剂(例如，链激酸、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻断剂(例如，阿替洛尔)、β-肾上腺素能激动剂(例如异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张剂(例如，硝普钠、盐酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利（enaloprilat）)；和(c)抗糖尿病药，例如胰岛素和胰岛素模拟物、磺酰脲(例如，格列本脲、美格列奈（meglinatide）)、双胍例如二甲双胍(GLUCOPHAGE)、葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、胰岛素敏化物（例如噻唑烷酮化合物，罗格列酮(文迪雅)、曲格列酮(瑞泽林)、环格列酮、吡格列酮和恩格列酮）、DPP-IV抑制剂（例如，维格列汀西格列汀(Januvia)），和GLP-I类似物（例如艾塞那肽(Byetta)）。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与DPP-IV抑制剂或GLP-I类似物一起施用。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以不同，将取决于各成分的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。本发明的化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围之内，但是在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
在另一个方面，本发明提供用于调节受试者中循环胰岛素浓度的方法，所述方法包括施用本发明的化合物或组合物。
实施例
一般规程I：Sonogashira偶联
将装有Na2PdCl4(1mol%)、2-(二叔丁基膦基)-N-苯基吲哚(PIntB，2mol%)、CuI(2mol%)、芳基卤(1当量)、H2O(0.2mL/mmol)和TMEDA(1.8mL/mmol)的schlenk烧瓶抽真空，用氩气回填3次，然后加热至70℃。加入炔烃(1.1-2当量)，将反应物加热至80℃。通过HPLC监测起始原料耗尽后，将反应混合物冷却至室温，加入水，用EtOAc(x3)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，通过快速色谱法纯化残余物。
一般规程II：酯水解
向乙炔丙酸甲酯(1当量)在1,4-二烷/THF(4mL)中的溶液加入LiOH·xH2O(2-3当量)在H2O(2mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌，直到TLC指示起始原料完全耗尽。向反应物中加入水、3%HCl至pH<1，用EtOAc(x3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，然后浓缩成对应的乙炔丙酸。
一般规程III：维蒂希反应
向圆底烧瓶中加入芳基醛(1当量)、溴乙酸乙酯(1.5当量)、饱和的NaHCO3水溶液(2mL/mmol)、EtOAc(1mL/mmol)和PPh3(1.4当量)，在室温下剧烈搅拌。起始原料耗尽后，向反应物中加入水，用EtOAc(x3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法纯化。
一般规程IV：还原
在氩气氛下，将CoCl2·6H2O(0.1当量)和丙烯酸芳酯(1当量)溶解在MeOH(2mL/mmol)中。当颜色从黑褐色褪色为粉红色时，将NaBH4(1.25-2当量)以25-50mg的份加入。起始原料耗尽后，向反应物中加入水，用EtOAc(x3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法纯化。
中间体1:3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸-(E)-乙酯。
向圆底烧瓶中加入4-溴-2-氟苯甲醛(1005mg，4.93mmol)、2-溴乙酸乙酯(0.80mL，7.21mmol)、NaHCO3水溶液和PPh3(1.81g，6.90mmol)，在室温下剧烈搅拌。起始原料耗尽后，向反应物中加入水，用EtOAc(x3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)进行纯化，得到1178mg(87%)澄清油(在5℃为白色固体)：Rt=13.67min(HPLC)；1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J=16.2Hz，1H)，7.40(t，J=8.1Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，6.52(d，J=16.2Hz，1H)，4.27(q，J=7.1Hz，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ166.6，160.9(d，J=258.3Hz)，136.0(d，J=2.4Hz)，129.9(d，J=3.7Hz)，128.0(d，J=3.7Hz)，124.4(d，J=9.9Hz)，121.7(d，J=11.8Hz)，121.5(d，J=6.7Hz)，119.9(d，J=25.1Hz)，60.8，14.3。
中间体2:3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯
根据一般规程IV，由3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸-(E)-乙酯(1124mg，4.12mmol)和NaBH4(277mg，7.33mmol)在0℃制备标题化合物，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到979mg(86%)澄清油：Rt=13.24min(HPLC)；1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.17(m，2H)，7.10(t，J=8.1Hz，1H)，4.12(q，J=7.1Hz，2H)，2.93(t，J=7.6Hz，2H)，2.60(t，J=7.6Hz，2H)，1.23(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.4，161.0(d，J=251.5Hz)，131.8(d，J=5.1Hz)，127.3(d，J=3.0Hz)，126.6(d，J=16.2Hz)，120.2(d，J=9.1Hz)，119.0(d，J=25.3Hz)，60.6，34.1(d，J=1.0Hz)，24.2(d，J=2.0Hz)，14.2;ESI-MS m/z297.0(M+Na+)。
实施例1:3-(2-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯(139mg，0.51mmol)和苯基乙炔(0.07mL，0.64mmol)制备3-(2-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到104mg(69%)橙色油状产物：Rf=0.47(EtOAc:石油醚，1:2)；1HNMR(CDCl3)δ7.56-7.48(m，2H)，7.39-7.31(m，3H)，7.25-7.15(m，3H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，2.98(t，J=7.6Hz，2H)，2.63(t，J=7.7Hz，2H)，1.23(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.5，160.7(d，J=246.4Hz)，131.7，130.6(d，J=6.1Hz)，128.5，128.4，128.1(d，J=15.1Hz)，127.5(d，J=3.0Hz)，123.2(d，J=10.1Hz)，122.9，118.3(d，J=24.2Hz)，89.9，88.1(d，J=4.0Hz)，60.6，34.2，24.6(d，J=2.0Hz)，14.2;ESI-MS m/z319.1(M+Na+)。
根据一般规程II，由3-(2-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸乙酯(84mg，0.28mmol)制备标题化合物，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:2)纯化后，得到63mg(79%)淡黄色固体(通过HPLC确定纯度为99.7%)：Rt=12.49min(HPLC)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.49-7.41(m，3H)，7.40-7.30(m，3H)，2.87(t，J=7.6Hz，2H)，2.56(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.3，160.0(d，J=245.4Hz)，131.3，130.9(d，J=5.1Hz)，128.9，128.7，128.6，127.5(d，J=3.0Hz)，121.9，121.8(d，J=10.1Hz)，117.7(d，J=24.2Hz)，89.7，88.0(d，J=3.0Hz)，33.3，23.5；C17H13FO2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为291.0793，实测值为291.0806。
实施例2:3-(2-氟-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯(127mg，0.50mmol)和2-甲基丁-1-烯-3-炔(60μL，0.63mmol)制备3-(2-氟-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:9)纯化后，得到100mg(77%)黄色油状产物：Rf=0.52(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.26-6.97(m，3H)，5.35(d，J=33.2Hz，2H)，4.12(q，J=7.1Hz，2H)，3.00-2.86(m，2H)，2.67-2.57(m，2H)，1.97(s，3H)，1.23(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.5，160.6(d，J=247.0Hz)，130.5(d，J=6.1Hz)，127.9(d，J=16.2Hz)，127.5(d，J=3.3Hz)，126.6，123.1(d，J=9.1Hz)，122.4，118.2(d，J=24.2Hz)，91.1，87.1(d，J=3.2Hz)，60.5，34.2(d，J=1.2Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)，23.4，14.2。
根据一般规程II，由3-(2-氟-4-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸乙酯(79mg，0.30mmol)制备标题化合物，得到65mg(92%)淡黄色固体(通过HPLC确定纯度为97.5%)：Rt=12.03min(HPLC)；1H NMR(CDCl3)δ11.24(s，1H)，7.28-6.98(m，3H)，5.35(d，J=33.7Hz，2H)，2.97(t，J=7.5Hz，2H)，2.68(t，J=6.9Hz，2H)，1.97(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ178.6，160.6(d，J=247.1Hz)，130.5(d，J=6.1Hz)，127.5(d，J=3.0Hz)，127.5(d，J=16.1Hz)，126.6，123.4(d，J=10.1Hz)，122.5，118.3(d，J=24.2Hz)，91.2，87.0(d，J=3.0Hz)，33.9，24.2(d，J=2.0Hz)，23.4；C14H15FO2(M+H+)的ESI-HRMS计算值为233.0972，实测值为233.0963。
中间体3:3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯
根据一般规程I，由3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯(670mg，2.44mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.64mL，4.93mmol)制备3-(2-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丙酸乙酯。将粗产物溶解在MeOH(25mL)中，加入碳酸钾(683mg，4.94mmol)，在室温下剧烈搅拌3小时。向反应物中加入水，用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，并通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化，得到375mg(74%)黄色油：Rf:0.49(EtOAc:石油醚，1:2):1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.10(m，3H)，3.67(s，3H)，3.07(s，1H)，2.97(t，J=7.7Hz，2H)，2.63(t，J=7.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，160.5(d，J=247.5Hz)，130.7(d，J=6.1Hz)，128.7(d，J=16.2Hz)，128.1(d，J=4.0Hz)，122.0(d，J=9.1Hz)，118.9(d，J=24.2Hz)，82.3(d，J=3.0Hz)，77.8，51.7，33.9(d，J=1Hz)，24.5(d，J=3.0Hz)；ESI-MS m/z229.1(M+Na+)。
实施例3:(Z)-3-(2-氟-4-(3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(105mg，0.51mmol)和(Z)-2-溴丁-2-烯(60μL，0.59mmol)制备(Z)-3-(2-氟-4-(3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:6)纯化后，得到60mg(45%)淡黄色油状产物：Rf=0.62(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.06(m，3H)，5.86-5.76(m，1H)，3.67(s，3H)，2.97(t，J=7.6Hz，2H)，2.63(t，J=7.7Hz，2H)，1.96-1.90(m，3H)，1.90-1.84(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.0，160.6(d，J=246.9Hz)，131.3，130.5(d，J=5.7Hz)，127.5(d，J=16.1Hz)，127.3(d，J=3.2Hz)，123.7(d，J=9.9Hz)，118.5，118.1(d，J=23.6Hz)，91.9(d，J=3.1Hz)，89.3，51.7，34.0(d，J=1.3Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)，22.8，16.3;ESI-MSm/z261.1(M+H+)。
根据一般规程II，由(Z)-3-(2-氟-4-(3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸甲酯(54mg，0.21mmol)制备标题化合物，得到44mg(86%)淡黄色固体(通过HPLC确定纯度为99.5%)：Rt=12.56min(HPLC)；1HNMR(CDCl3)δ7.18-7.08(m，3H)，5.86-5.77(m，1H)，2.97(t，J=7.6Hz，2H)，2.68(t，J=7.7Hz，2H)，1.93-1.90(m，3H)，1.90-1.84(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ178.4，160.6(d，J=247.0Hz)，133.4，130.5(d，J=5.8Hz)，127.4(d，J=3.2Hz)，127.2(d，J=16.1Hz)，123.8(d，J=9.8Hz)，118.5，118.2(d，J=23.5Hz)，91.8(d，J=3.3Hz)，89.4，33.9，24.2(d，J=2.3Hz)，22.8，16.4；C15H15FO2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为269.0948，实测值为269.0955。
实施例4:(E)-3-(2-氟-4-(3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(105mg，0.51mmol)和(E)-2-溴丁-2-烯(60μL，0.59mmol)制备(E)-3-(2-氟-4-(3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:6)纯化后，得到85mg(64%)淡黄色油状产物：Rf=0.62(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.10(m，2H)，7.07(d，J=10.9Hz，1H)，6.08-5.98(m，1H)，3.66(s，3H)，2.95(t，J=7.7Hz，2H)，2.62(t，J=7.7Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.74(d，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.0，160.6(d，J=246.4Hz)，133.4，130.4(d，J=5.7Hz)，127.3(d，J=16.1Hz)，127.3(d，J=3.2Hz)，123.8(d，J=9.8Hz)，118.3，118.1(d，J=23.6Hz)，93.1，84.5(d，J=3.2Hz)，51.7，34.0(d，J=1.3Hz)，24.5(d，J=2.4Hz)，16.8，14.2。
根据一般规程II，由(E)-3-(2-氟-4-(3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸甲酯(78mg，0.30mmol)制备标题化合物，得到68mg(92%)白色固体(通过HPLC确定纯度为99.4%)：Rt=12.53min(HPLC)；1HNMR(CDCl3)δ7.17-7.10(m，2H)，7.07(d，J=11.1Hz，1H)，6.08-5.99(m，1H)，2.96(t，J=7.7Hz，2H)，2.67(t，J=7.7Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.74(dd，J=7.1，0.7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ178.5，160.6(d，J=246.9Hz)，133.5，130.4(d，J=5.6Hz)，127.4(d，J=3.2Hz)，126.9(d，J=16.1Hz)，123.9(d，J=9.8Hz)，118.3，118.1(d，J=23.6)，93.2，84.5(d，J=3.1Hz)，33.9(d，J=1.0Hz)，24.2(d，J=2.4Hz)，16.8，14.2；C15H15FO2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为269.0948，实测值为269.0961。
实施例5:3-(2-氟-4-(邻-甲苯基乙炔基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(110mg，0.53mmol)和1-溴-2-甲基苯(70μL，0.58mmol)制备3-(2-氟-4-(邻-甲苯基乙炔基)苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:8)纯化后，得到82mg(52%)淡黄色油状产物：Rf=0.35(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J=7.5Hz，1H)，7.28-7.12(m，6H)，3.67(s，3H)，2.98(t，J=7.6Hz，2H)，2.64(t，J=7.6Hz，2H)，2.49(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，160.7(d，J=247.1Hz)，140.3，131.9，130.6(d，J=6.1Hz)，129.5，128.6，127.9(d，J=16.2Hz)，127.4(d，J=3.0Hz)，125.6，123.5(d，J=10.1Hz)，122.7，118.2(d，J=23.2Hz)，92.1(d，J=3.1Hz)，88.9，51.7，34.0(d，J=1.2Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)，20.7;ESI-MS m/z297.1(M+H+)。
根据一般规程II，由3-(2-氟-4-(邻-甲苯基乙炔基)苯基)丙酸甲酯(72mg，0.24mmol)制备标题化合物，得到65mg(95%)白色固体(通过HPLC确定纯度为99.8%)：Rt=13.03min(HPLC)；1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，J=7.5Hz，1H)，7.28-7.12(m，6H)，3.00(t，J=7.5Hz，2H)，2.70(t，J=7.6Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ178.5，160.7(d，J=247.3Hz)，140.3，131.9，130.6(d，J=6.1Hz)，129.5，128.6，127.5(d，J=16.1Hz)，127.5(d，J=3.2Hz)，125.6，123.6(d，J=10.1Hz)，122.6，118.2(d，J=24.2Hz)，92.0(d，J=3.2Hz)，89.0，33.9，24.3(d，J=2.1Hz)，20.7；C18H16FO2(M+H+)的ESI-HRMS计算值为283.1129，实测值为283.1139。
实施例6:3-(4-((2-(氰基甲基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(105mg，0.51mmol)和2-(2-碘苯基)乙腈(149mg，0.61mmol)制备3-(4-((2-(氰基甲基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到105mg(64%)淡黄色固体：Rf=0.29(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.53(dd，J=24.1Hz，7.4Hz，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.30-7.17(m，3H)，3.95(s，2H)，3.68(s，3H)，3.00(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，160.7(d，J=248.5Hz)，132.5，131.8，130.9(d，J=5.1Hz)，129.3，128.7(d，J=16.2Hz)，128.3，128.3，127.6(d，J=3.0Hz)，122.5，122.4(d，J=9.1Hz)，118.3(d，J=24.2Hz)，117.3，94.4(d，J=3.3Hz)，86.5，51.7，33.9(d，J=1.0Hz)，24.6(d，J=2.2Hz)，22.8;ESI-MS m/z344.1(M+Na+)。
根据一般规程II，由3-(4-((2-(氰基甲基)苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(73mg，0.23mmol)制备标题化合物，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc[含有1%AcOH]:石油醚，2:3)纯化后，得到48mg(69%)白色固体(通过HPLC确定纯度为98.7%)：Rt=11.65min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.60(dd，J=17.5Hz，7.5Hz，2H)，7.53-7.33(m，5H)，4.16(s，2H)，2.99(t，J=7.6Hz，2H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.5，161.5(d，J=245.8Hz)，134.1，133.2，132.0(d，J=6.1Hz)，130.4，130.1(d，J=15.2Hz)，129.6，129.1，128.5(d，J=3.0Hz)，123.3(d，J=9.9Hz)，123.3，118.8(d，J=24.3Hz)，118.4，94.8(d，J=3.0Hz)，87.4，34.0，24.8(d，J=2.5Hz)，22.9；C19H14FNO2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为330.0901，实测值为330.0907。
实施例7:3-(4-((5-氰基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(110mg，0.53mmol)和3-碘-4-甲基苄腈(140mg，0.58mmol)制备3-(4-((5-氰基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到115mg(68%)淡黄色油状产物：Rf=0.21(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.50(d，J=7.9Hz，1H)，7.34(d，J=7.9Hz，1H)，7.25-7.17(m，3H)，3.68(s，3H)，3.00(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.56(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.8，160.7(d，J=247.7Hz)，145.6，135.2，131.5，130.8(d，J=5.7Hz)，130.4，128.8(d，J=16.2Hz)，127.6(d，J=4.0Hz)，124.3，122.4(d，J=9.1Hz)，118.3(d，J=24.0Hz)，118.3，110.1，94.2(d，J=3.1Hz)，86.4，51.7，33.9(d，J=1.1Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)，21.2;ESI-MS m/z344.1(M+Na+)。
根据一般规程II，由3-(4-((5-氰基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(110mg，0.34mmol)制备标题化合物，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc[含有1%AcOH]:石油醚，2:3)纯化后，得到71mg(68%)白色固体(通过HPLC确定纯度为99.3%)：Rt=12.26min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.88(s，1H)，7.69(d，J=7.9Hz，1H)，7.54(d，J=8.0Hz，1H)，7.47-7.29(m，3H)，2.99(t，J=7.6Hz，2H)，2.66(dd，J=14.8Hz，7.2Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.5，161.6(d，J=245.4Hz)，146.6，135.8，132.7，132.1(d，J=5.7Hz)，131.7，130.3(d，J=15.9Hz)，128.5(d，J=3.3Hz)，125.0，123.1(d，J=9.8Hz)，118.9，118.7，111.0，94.8(d，J=3.1Hz)，87.1，34.0，24.8(d，J=2.6Hz)，21.1；C19H14FNO2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为330.0901，实测值为330.0892。
中间体4:1-溴-2-((甲基磺酰基)甲基)苯
将2-溴苄基溴(250mg，1.00mmol)、甲烷亚磺酸钠(303mg，2.97mmol)和DMF(2.5mL)加入10mL锥形瓶中，在60℃搅拌1小时。将反应物冷却至室温，加入水，用EtOAc(x3)萃取。将有机相合并，用水(x2)、盐水(x1)洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到235mg(94%)白色固体：Rf=0.34(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.63(m，1H)，7.61(dd，J=7.7Hz，1.5Hz，1H)，7.40(td，J=7.6Hz，0.9Hz，1H)，7.27(td，J=7.8Hz，1.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，2.82(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ133.4，133.1，130.8，128.5，128.3，125.0，60.4，39.9;ESI-MS m/z270.9(M+Na+)。
实施例8:
3-(2-氟-4-((2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(104mg，0.50mmol)和1-溴-2-((甲基磺酰基)甲基)苯(136mg，0.54mmol)制备3-(2-氟-4-((2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:2)纯化后，得到136mg(72%)淡黄色固体：Rf=0.12(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.57(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.30-7.16(m，3H)，4.57(s，2H)，3.69(s，3H)，3.01(t，J=7.6Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ172.8，160.7(d，J=248.1Hz)，133.3(d，J=32.7Hz)，132.8，131.5，131.0(d，J=5.7Hz)，130.3，129.5，129.2，127.5(d，J=3.3Hz)，123.6，122.0(d，J=9.7Hz)，118.3(d，J=24.0Hz)，93.4(d，J=3.2Hz)，87.2，59.5，51.9，39.4，33.9(d，J=1.2Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)；ESI-MS m/z375.1(M+H+)。
根据一般规程II，由3-(2-氟-4-((2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(109mg，0.29mmol)制备标题化合物，得到100mg(95%)淡黄色固体(通过HPLC确定纯度为99.6%)：Rt=10.71min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.73-7.59(m，2H)，7.51-7.31(m，5H)，4.70(s，2H)，2.99(t，J=7.6Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.5，161.5(d，J=245.8Hz)，134.1(d，J=6.2Hz)，133.3，132.7，132.0，130.1(d，J=16.0Hz)，129.9，129.7，128.6(d，J=3.0Hz)，124.9，123.3(d，J=9.9Hz)，118.8(d，J=24.3Hz)，93.5(d，J=3.1Hz)，88.4，59.6，40.5，34.0，24.8(d，J=2.5Hz)；C19H19O4S(M+H+)的ESI-HRMS计算值为361.0467，实测值为361.0897。
中间体5:1-溴-3-((甲基磺酰基)甲基)苯。
将3-溴苄基溴(260mg，1.04mmol)、甲烷亚磺酸钠(318mg，3.12mmol)和DMF(2.5mL)加入10mL锥形瓶中，在60℃搅拌1小时。将反应物冷却至室温，加入水，用EtOAc(x3)萃取。将有机相合并，用水(x2)、盐水(x1)洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到252mg(97%)白色固体：Rf=0.15(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.52(m，2H)，7.37(d，J=7.7Hz，1H)，7.30(t，J=7.8Hz，1H)，4.21(s，2H)，2.80(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ133.4，132.4，130.6，130.4，129.2，123.1，60.6，39.4;ESI-MS m/z270.9(M+Na+)。
实施例9:
3-(2-氟-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(102mg，0.50mmol)和1-溴-3-((甲基磺酰基)甲基)苯(138mg，0.55mmol)制备3-(2-氟-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:2)纯化后，得到116mg(62%)淡黄色固体：Rf=0.12(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.52(m，2H)，7.41(d，J=4.9Hz，2H)，7.32-7.15(m，3H)，4.25(s，2H)，3.68(s，3H)，2.99(t，J=7.7Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.65(t，J=7.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，160.6(d，J=247.3Hz)，133.5，132.3，130.7(d，J=5.7Hz)，130.5，129.3，128.7，128.4(d，J=16.0Hz)，127.6(d，J=3.3Hz)，124.0，122.7(d，J=9.7Hz)，118.3(d，J=23.9Hz)，89.2(d，J=3.0Hz)，88.8，60.9，51.7，39.2，33.9(d，J=1.2Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)；ESI-MS m/z375.1(M+H+)。
根据一般规程II，由3-(2-氟-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(90mg，0.24mmol)制备标题化合物，得到83mg(96%)淡黄色固体(通过HPLC确定纯度为99.7%)：Rt=10.56min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.68(s，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.40(t，J=7.9Hz，1H)，7.31(dd，J=16.8Hz，9.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，2.98(t，J=7.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.5，161.5(d，J=245.9Hz)，134.7，132.4，132.2，132.0(d，J=5.7Hz)，131.1，129.9(d，J=16.0Hz)，129.8，128.5(d，J=3.3Hz)，124.0，123.5(d，J=9.9Hz)，118.7(d，J=24.2Hz)，89.9，89.2(d，J=3.2Hz)，60.4，39.9，34.0，24.8(d，J=2.5Hz)；C19H19O4S(M+H+)的ESI-HRMS计算值为361.0467，实测值为361.0902。
实施例10:3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸
根据一般规程III，由4-溴-2,6-二氟苯甲醛(1006mg，4.55mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.75mL，6.76mmol)制备(E)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:4)纯化后，得到1274mg(96%)黄色固体：Rf=0.60(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，J=16.5Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.72(d，J=16.5Hz，1H)，4.28(q，J=7.1Hz，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ166.6，161.3(dd，J=260.1Hz，8.0Hz)，129.7，124.9(dd，J=8.7Hz，8.7Hz)，123.4(dd，J=13.1Hz，13.1Hz)，116.0(dd，J=27.1Hz，2.7Hz)，111.8(dd，J=15.2Hz，15.2Hz)，60.8，14.3;ESI-MS m/z291.0(M+H+)。
根据一般规程IV，在0℃由3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙烯酸-(E)-乙酯(290mg，1.00mmol)和NaBH4(102mg，2.70mmol)制备3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:2)纯化后，得到202mg(69%)澄清油：Rt=13.38min(HPLC)；1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.01(m，2H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，2.95(t，J=7.8Hz，2H)，2.58(t，J=7.8Hz，2H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.2，161.3(dd，J=251.5Hz，9.6Hz)，127.9(dd，J=10.1Hz，10.1Hz)，119.7(dd，J=12.1Hz，12.1Hz)，115.2(d，J=29.8Hz)，61.6，33.4，17.9(dd，J=2.5Hz，2.5Hz)，14.1。
根据一般规程I，由3-(4-溴-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯(149mg，0.51mmol)和苯基乙炔(0.07mL，0.64mmol)制备3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:10)纯化后，得到90mg(56%)淡黄色固体：Rf=0.55(EtOAc:石油醚，1:2)；1HNMR(CDCl3)δ7.56-7.46(m，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.07-6.98(m，2H)，4.14(q，J=7.1Hz，2H)，3.00(t，J=7.8Hz，2H)，2.60(t，J=7.8Hz，2H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.2，161.1(dd，J=248.4Hz，11.1Hz)，131.7，128.8，128.4，123.3(dd，J=12.1Hz，12.1Hz)，122.5，116.9(dd，J=20.2Hz，20.2Hz)，114.4(dd，J=19.9Hz，8.2Hz)，90.9，87.2(dd，J=4.0Hz，4.0Hz)，61.6，33.6，18.1，14.2;ESI-MSm/z337.1(M+Na+)。
根据一般规程II，由3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸乙酯(78mg，0.25mmol)制备标题化合物，得到69mg(97%)白色固体(通过HPLC确定纯度为99.6%)：Rt=12.71min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.62-7.52(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.22-7.12(m，2H)，3.00(t，J=7.8Hz，2H)，2.63(t，J=7.7Hz，2H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.2，162.1(dd，J=247.3Hz，10.1Hz)，132.5，129.9，129.5，124.1(dd，J=12.6Hz，12.6Hz)，123.3，118.3(dd，J=20.7Hz，20.7Hz)，115.1(dd，J=20.0Hz，8.5Hz)，91.6，87.7(dd，J=3.7Hz，3.7Hz)，33.5，18.7(dd，J=2.5Hz，2.5Hz)；C17H13F2O2(M+H+)的ESI-HRMS计算值为287.0878，实测值为287.0881。
实施例11:3-(3-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸
根据一般规程III，由4-溴-3-氟苯甲醛(500mg，2.46mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.40mL，3.61mmol)制备(E)-3-(4-溴-3-氟苯基)丙烯酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到650mg(97%)淡黄色油状产物(通过1H NMR确定纯度为约90%)：Rf=0.50(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.57(dd，J=15.3Hz，5.3Hz，2H)，7.27(d，J=9.3Hz，1H)，7.17(d，J=8.3Hz，1H)，6.43(d，J=16.0Hz，1H)，4.27(q，J=7.1Hz，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ166.4，159.3(d，J=249.3Hz)，142.1(d，J=3.0Hz)，135.9(d，J=7.1Hz)，134.0，124.8(d，J=4.0Hz)，120.3，115.2(d，J=23.2Hz)，111.0(d，J=21.2Hz)，60.8，14.3;ESI-MS m/z273.0(M+H+)。
根据一般规程IV，由3-(4-溴-3-氟苯基)丙烯酸-(E)-乙酯(310mg，1.14mmol)和NaBH4(77mg，2.04mmol)在0℃制备3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯，得到270mg(87%)澄清油状产物：Rt=12.98min(HPLC)；1HNMR(CDCl3)δ7.44(t，J=7.7Hz，1H)，6.98(d，J=9.5Hz，1H)，6.88(d，J=8.2Hz，1H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，2.91(t，J=7.5Hz，2H)，2.60(t，J=7.5Hz，2H)，1.23(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.3，159.0(d，J=248.5Hz)，142.4(d，J=7.1Hz)，133.4，125.3(d，J=4.0Hz)，116.5(d，J=22.2Hz)，106.5(d，J=21.2Hz)，60.6，35.3，30.2(d，J=1.2Hz)，14.2。
根据一般规程I，由3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(137mg，0.50mmol)和苯基乙炔(0.07mL，0.64mmol)制备3-(3-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸乙酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:8)纯化后，得到115mg(78%)褐色油：Rf=0.60(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.50(m，2H)，7.42(t，J=7.7Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.00-6.92(m，2H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，2.95(t，J=7.6Hz，2H)，2.62(t，J=7.6Hz，2H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.4，162.6(d，J=252.5Hz)，143.5(d，J=7.4Hz)，133.3(d，J=1.5Hz)，131.7，128.5，128.4，124.0(d，J=3.2Hz)，123.0，115.5(d，J=21.1Hz)，109.7(d，J=15.9Hz)，94.0(d，J=3.0Hz)，82.7，60.6，35.3，30.7(d，J=1.2Hz)，14.2;ESI-MS m/z261.1(M+H+)。
根据一般规程II，由3-(3-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸乙酯(102mg，0.35mmol)制备标题化合物，得到85mg(92%)淡黄色固体(通过HPLC确定纯度为99.6%)：Rt=12.24min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.61-7.47(m，3H)，7.47-7.39(m，3H)，7.22-7.13(m，2H)，2.98(t，J=7.5Hz，2H)，2.68(t，J=7.5Hz，2H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.6，163.2(d，J=250.7Hz)，145.9(d，J=7.6Hz)，134.1，132.2，129.6，129.5，125.5(d，J=3.0Hz)，123.7，116.4(d，J=21.2Hz)，110.0(d，J=15.2Hz)，94.5(d，J=3.1Hz)，83.3，35.2，31.2(d，J=1.3Hz)；C17H14FO2(M+H+)的ESI-HRMS计算值为269.0972，实测值为269.0978。
中间体6:(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇
向水(30mL)和3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(5.0g，52mmol)的混合物中加入浓硫酸(3.9mL)，将反应物在室温下搅拌2天。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用醚(3x)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到粗制的绿色液体。将粗产物在70℃蒸馏1h，以除去多余的醚和起始原料。将油浴温度升高至125℃，并施加真空(10-15毫巴，蒸汽温度-105℃)，得到2.81g(56%)无色油(通过HPLC确定纯度为87%，含有E-异构体作为主要杂质)：Rt=7.62min;1H NMR(CDCl3)δ5.96(t，J=6.7Hz，1H)，4.34(d，J=6.7Hz，2H)，3.18(s，1H)，1.91(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ137.4，119.9，82.2，81.8，61.3，23.0。
中间体7:3-(2-氟-4-(5-羟基-3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸-(Z)-乙酯
将装有Na2PdCl4(11mg，0.02mmol)、2-(二叔丁基膦基)-N-苯基吲哚(PIntB，25mg，0.04mmol)、CuI(7.0mg，0.02mmol)、3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯(0.5g，1.82mmol)、TMEDA(3.3mL)和水(0.36mL)的干燥Schlenk烧瓶抽真空，用氩气回填3次，然后加热至75℃。将(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇(280mg，2.91mmol)加入反应混合物中，然后在75℃加热30min。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，3:7)纯化残余物，得到400mg(75%)黄色油(通过HPLC确定纯度为82%，含有E-异构体作为主要杂质)：Rt=11.99min;1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，7.09(d，J=10.6Hz，1H)，5.94(t，J=6.8Hz，1H)，4.40(t，J=5.4Hz，2H)，4.12(q，J=7.1Hz，2H)，2.97(t，J=7.6Hz，2H)，2.62(t，J=7.6Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.50(t，J=5.2Hz，1H)，1.23(t，J=7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.6(d，J=246.2Hz)，136.6，130.7，128.2，128.1，127.4，123.0，122.9，120.0，118.1(d，J=23.7Hz)，93.0，88.0，61.3，60.6，51.7，34.2，24.5，23.0，14.2。
实施例12:(Z)-3-(2-氟-4-(5-羟基-3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸
根据一般规程II，由3-(2-氟-4-(5-羟基-3-甲基戊-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙酸-(Z)-乙酯(54mg，0.19mmol)制备标题化合物，在用制备型HPLC纯化后，得到23mg(47%)白色固体(通过HPLC确定纯度为99.9%)：Rt=10.00min;1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.13(m，2H)，7.10(d，J=10.6Hz，1H)，5.95(t，J=6.6Hz，1H)，4.40(d，J=6.8Hz，2H)，2.98(t，J=7.6Hz，2H)，2.69(t，J=7.6Hz，2H)，1.97(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ177.1，160.6(d，J=246.5Hz)，136.1，130.6，127.8(d，J=15.9Hz)，127.5，123.06(d，J=9.8Hz)，120.7，118.2(d，J=23.7Hz)，93.0，87.9，61.5，33.6，24.2，23.1；C15H15FO3Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为285.0897，实测:285.0896。
实施例13:3-(4-((3,5-二氯苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(103mg，0.50mmol)和1-溴-3,5-二氯苯(125mg，0.55mmol)制备3-(4-((3,5-二氯苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到128mg(73%)淡黄色固体：Rf=0.49(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.39(d，J=1.9Hz，2H)，7.33(t，J=1.9Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，3.68(s，3H)，2.99(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，160.6(d，J=247.5Hz)，135.0，130.8(d，J=5.7Hz)，129.8，129.0，128.8，127.7(d，J=3.3Hz)，125.7，122.1(d，J=9.8Hz)，118.4(d，J=24.1Hz)，90.4(d，J=3.0Hz)，87.1，51.7，33.9(d，J=1.0Hz)，24.6(d，J=2.0Hz)。
根据一般规程II，由3-(4-((3,5-二氯苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(100mg，0.29mmol)制备标题化合物，得到93mg(96%)白色固体(通过HPLC确定纯度为99.9%)：Rt=14.38min(HPLC)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.45-7.30(m，3H)，2.88(t，J=7.5Hz，2H)，2.57(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.3，160.0(d，J=245.4Hz)，134.4，131.1(d，J=5.1Hz)，129.8，129.5(d，J=16.0Hz)，128.8，127.8(d，J=3.1Hz)，125.2，121.0(d，J=9.8Hz)，118.0(d，J=24.3Hz)，90.6，86.9，33.3，23.6(d，J=2.0Hz)；C17H11Cl2FO2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为359.0012，实测值为359.0007。
实施例14:3-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸
根据一般规程I，由3-(4-乙炔基-2-氟苯基)丙酸甲酯(99mg，0.48mmol)和2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯(70μL，0.53mmol)制备3-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯，在通过快速色谱法(SiO2，EtOAc:石油醚，1:5)纯化后，得到118mg(70%)淡黄色固体：Rf=0.47(EtOAc:石油醚，1:2)；1H NMR(CDCl3)δ7.66(dd，J=8.7Hz，5.6Hz，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.02(t，J=55.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.00(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ172.8，163.4(dt，J=252.2Hz，1.9Hz)，160.7(d，J=247.9Hz)，131.6(dt，J=22.8Hz，3.3Hz)，130.9(d，J=5.7Hz)，129.2(d，J=16.1Hz)，127.7(d，J=3.3Hz)，127.7(dt，J=10.9Hz，5.7Hz)，123.8(dt，J=10.3Hz，6.1Hz)，121.8(d，J=9.7Hz)，119.2(d，J=23.6Hz)，118.4(d，J=24.1Hz)，116.4(d，J=22.0Hz)，112.8(t，J=238.8Hz)，94.6(d，J=3.1Hz)，84.3-84.2(m)，51.7，33.9(d，J=1.2Hz)，24.6(d，J=2.3Hz)；ESI-MS m/z373.1(M+Na+)。
根据一般规程II，由3-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(75mg，0.21mmol)制备标题化合物，得到68mg(95%)白色固体(通过HPLC确定纯度为98.8%):tR=12.53min(HPLC)；1H NMR(丙酮-d6)δ7.78(dd，J=8.7Hz，5.6Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.20(t，J=54.9Hz，1H)，3.00(t，J=7.6Hz，2H)，2.67(t，J=7.6Hz，2H)；13C NMR(丙酮-d6)δ173.5，164.4(dt，J=250.5Hz，1.9Hz)，161.5(d，J=246.2Hz)，132.7(dt，J=22.7Hz，3.2Hz)，132.1(d，J=5.6Hz)，130.8(d，J=16.0Hz)，128.9(dt，J=9.7Hz，5.9Hz)，128.7(d，J=3.3Hz)，124.6(dt，J=10.4Hz，5.9Hz)，122.6(d，J=9.8Hz)，120.0(d，J=24.0Hz)，119.0(d，J=24.4Hz)，117.4(d，J=22.3Hz)，114.1(t，J=237.0Hz)，95.3(d，J=3.1Hz)，94.9(d，J=2.8Hz)，34.0(d，J=0.9Hz)，24.8(d，J=2.6Hz)；C18H12F4O2Na(M+Na+)的ESI-HRMS计算值为359.0666，实测值为359.0680。
生物学试验
如Christiansen等人(J.Med.Chem.2011，54，6691-6703)所述，测试了所述化合物动员GPR40-转移的细胞中的钙的能力。在表1中给出了选择的实施例的结果。
表1
实施例 GPR40活性(pEC50)
1 7.48
2 7.09
3 7.69
4 7.43
5 7.48
6 8.21
7 7.77
8 5.84
9 5.71
10 6.85
11 6.84
12 6.37
13 7.42
14 7.74
在正常小鼠中的葡萄糖耐量试验
根据UK Government Home Office的规程进行该研究，给C57Bl/6小鼠(6-7周，Charles River)施用饮食饲料(Bantin and Kingman，1号饮食)，并随意获取水。小鼠处于受控光照条件(8.00h开灯，12h光照/12h黑暗)下和21℃±1℃的室温。在休息几天以适应新环境和笼饲以后，进行研究。将小鼠随机化，以达到在每个笼子中同样的平均体重。如下将36只雄性C57Bl/6小鼠分组：
在开始葡萄糖耐量试验(07.00)之前5小时，取出食物，将动物放入清洁的笼子中。在11.30h用媒介物(10%(v/v)克列莫佛、10%DMSO、80%的5%甘露醇水溶液)或化合物处理小鼠，并在12.00h用葡萄糖处理小鼠。将葡萄糖溶解在水中(2g/10ml)，并以2g/kg的载荷腹膜内施用于小鼠。在葡萄糖施用后-30、0、20、40、60、90和120分钟，取血液样品(20μl)用于分析葡萄糖浓度。
血糖分析
将20μl血液样品放入一次性的微量移液器(Dade DiagnosticsInc.，Aguada，Puerto Rico)中，并与0.38ml溶血试剂混合，然后测定葡萄糖浓度。对于每个单独的样品，取该混合物的副本20μl等分试样，并放入96-孔测定板中。向每个孔中加入180μl葡萄糖氧化酶试剂(ThermoTrace，Victoria，澳大利亚，产品目录号TR5221)的等分试样，将样品混合后放置大约30分钟。然后使用SpectraMax-250和SoftMaxPro软件(Molecular Devices Corporation，1311Orleans Drive，Sunnyvale，California94089，USA)，自动分析样品。使用Prism软件3.0版(GraphPad Software Inc.，San Diego，California，USA)，将结果转化成葡萄糖浓度值。
在图1中已经相对于时间绘制了媒介物对照、口服剂量为2、10、50和250mg/kg的化合物TUG-770(实施例6)和西格列汀(10mg/kg，口服)的血浆葡萄糖浓度。在图2中显示了各组的曲线下面积(AUC)。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐
其中
Ar是任选取代的单环的或稠合的芳族或杂芳族环系；
n是0-1的整数；
X是-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-或-S(O)m-；
m是0-2的整数；
R1、R4和R6独立地选自：氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)亚烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、(C2-C10)二烷基氨基、(C1-C10)烷硫基、(C2-C10)杂烷基、(C2-C10)亚杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)亚环烷基、(C3-C10)亚杂环烷基、卤代、腈、(C1-C10)烷基次磺酰基、(C1-C10)烷基亚磺酰基、(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)全卤代烷基、(C2-C10)-烯基氧基、(C3-C10)-炔基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基烷基；
R2选自：氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)亚烷基、(C2-C10)杂烷基、(C2-C10)杂烯基、(C2-C10)亚杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)亚环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烯基、(C3-C10)亚杂环烷基、(C1-C10)卤代烷基、(C1-C10)卤代烯基、(C1-C10)卤代亚烷基、(C1-C10)全卤代烷基、(C1-C10)全卤代烯基、(C1-C10)全卤代亚烷基和任选取代的芳基烷基；
Ar和R2可以进一步被R6取代；
R3选自氢和卤素；
R5选自氢和任选取代的(C1-C3)烷基;
-----定义R1和R4，当它们不选自卤素时，R1和R4可任选地通过共价键、-O-或-S(O)n-连接到苯环上相对于X、相对于R3、相对于X或相对于R1和R4中的任一个的邻位，
条件是，从保护范围中排除下述化合物：
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-{(R)-4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)-哌啶-4-基]戊-1-炔基}-2-氟苯基)丙酸。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是-C(R4R5)-。
3.权利要求1-2所述的化合物，其中R1、R4和R5独立地选自氢和(C1-C3)烷基。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是氢。
5.权利要求2-4任一项所述的化合物，其中R4和R5是氢。
6.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3是氢。
7.前述权利要求任一项所述的化合物，其中n是1，且Ar选自：任选取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-三唑基、5-四唑基、2-萘基、3-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。
8.前述权利要求任一项所述的化合物，其中n是1，且Ar是苯基。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物，其中n是1，且Ar是4-吡啶基。
10.权利要求8-9任一项所述的化合物，其中R2取代在相对于炔烃的邻位或间位。
11.权利要求10所述的化合物，其中R2选自氢和(C1-C6)烷基。
12.权利要求2-11所述的化合物，其中R1是甲基，R4和R5是氢，且R1经共价键连接至X。
13.权利要求1-6所述的化合物，其中n是0，且R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)杂烷基、(C2-C10)杂烯基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C5-C10)二环烷基、(C5-C10)杂二环烷基、(C3-C10)杂环烯基。
14.权利要求13所述的化合物，其中R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)杂烷基、(C2-C6)杂烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基。
15.权利要求13-14所述的化合物，其中R2是被1-3个(C1-C3)烷基取代的乙烯基。
16.权利要求1-6任一项所述的化合物，其中n是0，且R2是被1-3个R6基团取代的(C4-C6)环烯-1-基。
17.权利要求1-16任一项所述的化合物的制备方法，其包括可替代途径的3个或更多个步骤的任意组合：
其中R7选自氢和(C1-C10)烷基，且Y选自卤素和三氟甲基磺酸酯。
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