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CN104418866B - Dgat1抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Dgat1抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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CN104418866B
CN104418866B CN201310371069.0A CN201310371069A CN104418866B CN 104418866 B CN104418866 B CN 104418866B CN 201310371069 A CN201310371069 A CN 201310371069A CN 104418866 B CN104418866 B CN 104418866B
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NANJING MINGDE NEW DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种DGAT1抑制剂，尤其是式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物及其在预防和治疗家族性糜微粒血症综合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症或高甘油三酯血症的药物中的用途。

Description

DGAT1抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新的DGAT1抑制剂，尤其是式(I)所示化合物，其制备方法、药物组合物及其在预防和治疗家族性糜微粒血症综合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症药物中的用途。
背景技术
二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)是一种微粒体酶，与脂肪代谢、脂类在组织中的沉积有很大关系，它的主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油(TAG)。DGAT在细胞甘油代谢中起根本性的作用, 并在高等真核生物甘油三酯代谢途径如肠脂肪吸收、脂蛋白集合、脂肪形成和泌乳中发挥着重要的功能。
甘油三脂 (TAG) 是哺乳动物维持正常生理功能的必须物质，但是，过多甘油三脂(TAG) 的存储则会导致肥胖遗传。
目前仅有一类新的药物(多肽酶-4抑制剂)在Ⅱ型糖尿病患者血糖的控制领域获得批准。也出现了CPDs靶向脂质分区和脂质合成酶，其中包括DGAT1（二酰甘油酰基转移酶）和SCD1（固醇辅酶A去饱和酶1）酶的抑制剂。二酰甘油酰基转移酶是催化合成甘油三酯最后一步的关键酶。DGAT1的基因缺陷和抑制可以防止由高脂饮食引起的肥胖症以及在无副作用的前提下提高机体对胰岛素的敏感性。
高甘油三酯血症已被确定为未来心血管疾病的一个主要的独立的危险因素。在甘油三酯的生化合成中, 二酰甘油酰基转移酶是催化合成甘油三酯最后一步的关键酶,因此被确定为对抗人类高脂血症与心血管疾病的潜在治疗靶点。
关于丙型肝炎病毒，对于病毒装配而言，DGAT1 是一个主要而又基本的因素,而且它在HCV的核心从内质网膜转移到脂滴产生传染性粒子的过程中也是不可缺少的因素。选择性抑制或沉默 DGAT1,而不是DGAT2 ,可以极大地阻止削弱传染病毒的生产和分泌,而HCV RNA的复制不受影响。
2011年全球糖尿病器材和药物市场达到508亿美元，并且根据市场预期，这一数值在2018年将可达到 984亿美元, 从 2011 到 2018年增长率达到9.9%。中国糖尿病市场规模已达150亿，患者人数达3980万，每年的增长率超过40%。治疗糖尿病直接人均医疗花费为451美元，治疗患有糖尿病并发症的患者花费则高达1694美元。预计到2025年，中国的糖尿病患者总数将达到5930万左右。
治疗糖尿病的药物可能从2009年底的11亿美元达到2017年的 2 0亿美元。而到2015年中国的糖尿病和肥胖症市场可达到67亿美元。中国肥胖人群达7000万，是成年人总数的14.6%，全国减肥市场容量应为677亿元，而目前减肥品市场年销售不到100亿元。
Pradigastat (LCQ-908,诺华)
诺华正在开发Pradigastat (LCQ-908,诺华) ，其适应症包括家族性糜微粒血症综合征(FCS)、糖尿病、肥胖病、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、心血管病、肾功能损害或肝功能损害，目前正处于临床试验阶段。
辉瑞的国际专利申请WO2009016462A1、WO2010086820A1公开了一类化合物，并在文献“Discovery of PF-04620110: A Potent, Orally-Bioavailable Inhibitor ofDGAT-1，ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 407–412”中着重描述了以下结构的化合物：
PF-04620110
上述化合物在活性、半衰期和溶解度以及药代动力学等方面的表现有待改进。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
(I)
其中，
R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a或R4b分别独立地代表H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被卤素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的个数为1个或多个；
R5代表、、或，其中，
R6代表任选被取代的苯并杂环、任选被取代的单杂环、任选被取代的环烷基醛基和连接任选被取代的苯并杂环的任选被取代的芳基，其中，
所述杂环是饱和或者不饱和的，杂原子或杂原子团的数目为1～8，分别独立地选自N、S、F、O、SO和SO2；
取代基的数目为1个或多个，分别独立地选自卤素、OH、SH、NH2、PH2、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10O C1-10、-C1-10COO C1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2，其中
所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10O C1-10、-C1-10COO C1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2任选地被卤素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3、-OCH3、C1-6烷基、C1-6环烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个所取代；
所述的-C1-10O C1-10或-C1-10COO C1-10中氧原子或羰基两侧或同侧的碳原子任选地连接成环；
所述-C1-10酰胺N位上的H任选地全部或部分地被一个或两个C1-6烷基所取代；
R7-10分别独立地代表C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、H、卤素、OH、SH、NH2、PH2和CN，所述的C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被卤素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CH3或CF3所取代，取代基的个数为1个或多个；和
R11-13分别独立地代表C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被卤素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3或-OCH3所取代，取代基的数目为1～3。
优选地，上述R1a、R1b或R2选自H。
优选地，上述R3a、R3b、R4a或R4b分别独立地选自H或甲基。
优选地，上述R6选自任选被取代的9～10元苯并杂环、任选被取代的5～6单杂环、任选被取代的C3-10环烷基醛基和连接任选被取代的9～10元苯并杂环的任选被取代的苯基，其中，
所述杂环是饱和或者不饱和的，杂原子或杂原子团的数目为1～8，分别独立地选自N、S、F、O、SO和SO2；
取代基的数目为1～3，分别独立地选自卤素、OH、SH、NH2、PH2、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10O C1-10、-C1-10COOC1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2，其中
所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、-C1-10OH、-C1-10COOH、-OC1-10COOH、-C1-10O C1-10、-C1-10COO C1-10、-C1-10CN或-C1-10CONH2任选地被卤素、OH、SH、NH2、PH2、CN、CF3、-OCF3、-OCH3、C1-6烷基、C1-6环烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个所取代；
所述的-C1-10O C1-10或-C1-10COO C1-10中氧原子或羰基两侧或同侧的碳原子任选地连接成环；和
所述-C1-10酰胺N位上的H任选地全部或部分地被一个或两个C1-6烷基所取代。
优选地，上述R6选自
、、、、、、、、、、
、、、、
或，
其中，
R14、R15分别独立地选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被卤素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的数目为1～3；和
R16-40分别独立地选自H、卤素、OH、SH、NH2、PH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1- 6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6O C1-6、-C1-6COO C1-6、-C1-6CN、-C1-6 CONH2，
其中，
所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6OH、-C1-6COOH、-OC1-6COOH、-C1-6O C1-6、-C1-6COOC1-6、-C1-6CN、-C1-6 CONH2任选地被卤素、OH、SH、NH2、PH2或C1-6环烷基所取代，取代基的数目为1～3；
所述的-C1-6O C1-6或-C1-6COO C1-6中氧原子或羰基两侧或同侧的碳原子任选地连接成环；和
所述-C1-6酰胺N位上的H任选地全部或部分地被一个或两个C1-6烷基所取代。
优选地，上述R14、R15分别独立地选自H、甲基和CF3。
优选地，上述R26-30选自H。
优选地，上述R16-25、R31-40分别独立地选自
1） 卤素；
2） -CH3、-CH2CH（CH3）2、-C（CH3）3、-CH2CH（CH3）2、
-CH（CH3）2、；
3） -CH2CF3、-CH2C（CH3）2F、-CH2C（CH3）F2、-CH2CHF2、-OCH2CF3；
4） -CH2CH2OH、-CH2C（CH3）2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH；
5） -COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2C（CH3）2COOH、-CH2CH（CH3）COOH、-CH（CH3）COOH 、-C（CH3）2COOH、-CH（CH2CH3）COOH、-C（CH3）2COOH、-CH2CH2COOH、-CH（CH3）COOH、-CH（CH2CH3）COOH、、-OCH(CH3) COOH；
6） -CH2C(CH3)2OCH3、；
7） -CH2COOC2CH5；
8） -CH2CN；和
9） -CH2CONH2、、 。
优选地，上述R7 和R8分别独立的选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、卤素、OH或H。
优选地，上述R9 和R10选自H。
优选地，上述R11-13分别独立地选自-OCH3、-OCF3、-OCH2CF3或-CF3。
进一步，本发明化合物具有以下优选方案：
1）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
2）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
3）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
4）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
5）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
6）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；
7）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
8）4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
9）4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
10）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
11）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
12）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙脂；
13）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；
14）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲氧苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
15）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓- 6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉 -1-基)丙酸；
16）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代 -7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
17）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)-三甲基丁酸；
18）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
19）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
20）3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酸；
21）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
22）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酸；
23）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丁酸；
24）3-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)-二甲基丙酸；
25）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
26）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
27）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
28）2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)2-氯苯)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
29）4-氨基-6-(3-氯-4-(3-异丁基-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
30）4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
31）4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(2-氟-2-二甲基丙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
32）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；
33）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；
34）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
35）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
36）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；
37）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
38）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
39）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
40）4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
41）4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
42）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙醇基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮；
43）4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
44）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5(6H)-酮；
45）(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
46）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H -吡唑-1-基)乙酰胺；
47）4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)- 7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
48）4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
49）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡唑 -1-基)乙酸；
50）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
51）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸；
52）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丁酸；
53）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-3-甲基丁酸；
54）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲基丙酸；
55）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-苯)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)乙酸；
56）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
57）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
58）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
59）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；
60）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
61）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丁酸；
62）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
63）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；
64）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丁酸；
65）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；
66）2-(4-(4-(4-氨基 -5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；
67）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-6（5H)-基）-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
68）4-氨基-6-(3-氯-4-(1- (2,2,2-三氟乙基) -1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
69）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
70）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
71）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡咯-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
72）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；
73）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；
74）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲氧基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
75）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
76）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮杂卓-6(5H)-基)-2-苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
77）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
78）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
79）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
80）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
81）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
82）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮；
83）3-(4-(4-(4-氨基 5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)丙酸；
84）2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙腈；
85）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2,2-二甲基-3-氧-3-(吡咯-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
86）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1氢-吡唑-4-基)苯基)-8,8-二甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
87） 4-氨基-6-(3-氯-4-(1- (环丙基) -1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
88）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-新戊基-1氢-吡唑-4-基)苯基)- 7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
89）3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2,2-四甲基丙酰胺；
90）4-氨基-6-(3-乙基-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
91）4-氨基-6-(3-氯-4-(1- (2-氟-2-异丁基) -1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
92）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
93）4-氨基-6-(4-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
94）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
95）4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
96）(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
97）4-氨基-6-(4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8- 二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
98）4-氨基-6-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8- 二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
99）4-氨基-6-(4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8- 二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
100) 4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)- 二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮;
101) 4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮;
102) 4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮;
103) 2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)基)苯基)哌啶基)乙酸;
104) 2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸;
105) 4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)- 酮;
106) (E)- 4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮;
107) 4-氨基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基) 肟-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5（6H)-基）-酮;
108) 4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢吡啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮;或
109) 4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮,
本发明将上述化合物依次命名为化合物1～109，其结构式和制备方法依次详见实施例1～109。
本发明的另一目的在于提供上述式(I)化合物的制备方法，其中R5代表，包括如下步骤：
其中，
X1、X2分别独立地选自CF3、、、卤素、OH、SH、NH2、PH2、NH2和C1-6烷基、，所述C1-6烷基任选地被卤素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的数目为1个或多个；
R6’代表R6或者被保护基保护的R6；
R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如权利要求1～10所定义。
本发明的另一目的在于提供上述式(I)化合物的另一制备方法，其中R5代表，包括如下步骤：
其中，
A1、A2和Y分别独立地选自CF3、卤素、OH、SH、NH2、PH2、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被卤素、OH、SH、NH2或PH2 所取代，取代基的数目为1个或多个；
R6’’代表R6或者被保护基保护的R6；
R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如权利要求1～10所定义。
优选地，上述制备方法中所述的保护基为氨基保护基或者羟基保护基。
优选地，上述制备方法中所述的氨基保护基选自BOC、Cbz、Fmoc、Bn、PMB、Pht、Ac、Trt、CF3CO、Alloc、甲基酯、Troc或PMP；所述的羟基保护基选自乙基、TBS、TBDPS、TMS、Ac、Me、MOM、MEM、THP、Bn、PMB、MTM或Piv。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括上述治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
进一步，本发明的目的在于提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备预防或治疗家族性糜微粒血症综合征(FCS)、肥胖病、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症的药物中的应用。
本发明可以通过不脱离其发明实质的其他具体方式实现，包括上述本发明优选方案的所有组合。本发明的所有具体实施方式可以与其他方式结合形成更加优选的实施方式，其中的特定技术特征可以与任何相关的其他技术特征相结合形成新的实施方式；当然，也可以认为每个优选实施方式是独立的，其中的特定技术特征仅限于本优选实施方式本身。
本发明涉及下述定义：
卤素包括氟、氯、溴和碘；C1-6包括C1、C2 、C3、C4 、C5和C6；C4-10 包括C4、C5 、C6 、C7、C8 、C9和C10；C1-10 包括C1、C2 、C3 、C4、C5 、C6 、C7、C8 、C9和C10；5-10元杂环包括5、6、7、8、9和10元杂环。
本发明的化合物可能具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或者消旋体形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。许多几何异构体的烯烃、C=N双键等等也可以存在于本发明的化合物中，所有这些稳定的异构体都属于本发明的一部分。本发明也描述了顺式和反式几何异构体，可以将它们分离成异构体的混合物或单一异构体形式。除非特别指明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体，消旋体和所有的几何异构体形式。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。
术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基（即=O）时， 意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。环双键是指在两个相邻的环原子上形成的双键，比如C=C、C=N和N=N。本发明一般如N-卤素、S(O)H以及SO2H这样的基团。
本发明包括本发明的化合物中原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同、但质量数不同的原子。例如但不限于，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13与C-14。
当任何变量（例如R6）在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R6所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R6所取代，并且每种情况下的R6都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烷基”本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子（即C1-C10表示1至10个碳）。 在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、（环己基）甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2 -丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-（丁二烯基）、2，4-戊二烯基、3-（1，4 -戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”（或硫代烷氧基）属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烷基的任何内部位置或者该烷基附着于分子其余部分的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、 -CH2-CH=N-OCH3和–CH=CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语联合分别表示环化的“烷基”和“杂烷基”。此外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-（1,2,5,6-四氢吡啶基）、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3 -基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外， 术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代（C1-C4）烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，它可以是单环或多环（优选1至3个环），它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基（或环）。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4- 恶唑基、5-恶唑基、3 -异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时（例如芳氧基、芳硫基、芳烷基）包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团（例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等），包括其中碳原子（如亚甲基）已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-（1-萘氧基）丙基等。
每一个上述术语（例如 “烷基”、 “杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”）意在被取代或未被取代的所述原子团。下文会提供每种原子团所优选的取代基。
烷基和杂烷基原子团（包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团）的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个： -R’、-OR’、 =O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、 -CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、
-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、 -N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基, 取代基的数目为0～（2m’+1）,其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R’’’’和R’’’’’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基（例如被1～3个卤素取代芳基）、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R’’’’和R’’’’’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基（例如-CF3、-CH2CF3）和酰基（例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等）。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素, -SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R”” 和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R”” 和R””’基团时的每个这些基团。芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。
作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A (CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。
作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A (CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或 –S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的C1-6烷基。
本文所用的“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
本文所用术语“杂原子”包括碳（C）和氢（H）以外的原子，例如包括氧（O）、氮（N）、硫（S）、硅（Si）、锗（Ge）、铝（Al）和硼（B）等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应（例如亲和取代反应）所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
“R”是一个通用的缩写，代表选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基等取代基。
所谓“有效”量的药物、制剂或渗透物是指能够获得所需的局部或全身性的效果的足够量的活性剂。“局部有效的”、“美容上有效的”、“药学上有效的”或“临床上有效的”量是指能够实现所期望的治疗结果的药物用量。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根 、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸（如精氨酸等）的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐（参见Berge et al., "PharmaceuticalSalts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子（光学中心）或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr, J. Chem. Ed.1985, 62: 114-120。 1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)- 和 (+)-对对映体、(R)- 和 (S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。 或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚（3H），碘-125（125 I）或C-14（14C）。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.,Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、glycollyarsanilic，hex基resorcinic hydrabamic，氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445批露了合适的盐的列表，其公开的内容在此引入本文作为参考。
由于前药可以提高药物的许多品质（如溶解度、生物利用度、工业化等），因此本发明的化合物可以以前药形式给药。因此，本发明意在覆盖本发明要求保护的化合物的前药形式、其给药方式及其药物组合物。“前药”意在包括任何共价键合的载体，当将前药给予哺乳类受体时，它将在体内释放本发明的活性母体药物。本发明前药的制备方法是通过修饰本发明母体化合物的官能团实现的，修饰后的母体化合物可以通过常规操作的方式或者体内方式裂解为母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中、羟基、氨基或巯基的基团键合到任何官能团，当本发明的前体药物被给予哺乳类受体时，它将分别裂解形成游离的羟基、游离氨基酸或游离的巯基。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物醇或胺官能团的乙酸、甲酸及苯甲酸衍生物。
术语“口服剂型”是指通过口腔给予受任意药物组合物。口服剂型的实例包括片剂、胶囊剂、薄膜、粉末、小药囊、颗粒剂、溶液、固体、悬浮液，或者将多个不同的药剂单元（例如含有不同的活性成分的颗粒剂、片剂和/或胶囊）包装在一起联合给药，以及本领域中已知的其他方式。口服剂型可以是一、二、三、四、五或六个单元，当口服剂型有多个单元时，所有的单元都是包装在一一个包装中的（如瓶子或其他形式的包装，如泡罩包装）；当口服剂型是一个独立的单元时，它可能会也可能不会存在于在单一包装中。在一个优选的实施方案中，口服剂型是一个、两个或三个单元。在一个特别优选的实施方案中，口服剂型是一个单元。
“抑制”和“阻挡”，在本文中可互换使用，是指对一种酶如丝氨酸蛋白酶的部分或全部的阻断。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应（例如亲和取代反应）所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基（如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基）；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等等。
术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基（如乙酰基）；芳基甲基，如苄基（Bn），对甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS）和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
C2-6链烯基是指包括C2、C3、C4、C5和C6的链烯基。“炔基”是指包括直链或支链构型烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳三键，如乙炔基和丙炔基。C2〜6炔基是指包括C2、C3、C4、C5和C6的炔基。
本文所用的“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；“抗衡离子”是用来表示一个小的、带负电荷的物质，如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐和硫酸盐。
如本文所用，“碳环”或“碳环基”是指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的（芳族的）。这样的碳环的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯、环辛二烯基，[3，3，0]双环辛烷、[4，3，0] 双环壬烷、[4，4，0] 双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2,3-二氢化茚基、金刚烷基和四氢萘基。如上所示，桥环也包含在碳环的定义中（例如[2，2，2]双环辛烷）。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时形成桥环。优选一个或两个碳原子的桥。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的5、6或7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的（芳族的），它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化（即NO和S (O) p）。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基）。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基）。氮和硫杂原子可任选被氧化（即NO和S (O) p）。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。
桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子（即C、O、N或S）连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H, 6H-1, 5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合，例如上述杂环。
“稳定的化合物”和“稳定结构”是指这样一种化合物，它能够脱离于反应混合物并以一定的有效纯度独立、稳定地存在，并被配制成有效的治疗药物。
“被取代的”是指标识“被取代的”原子上的一个或多个氢原子被取代基（本文已对这些取代基做过限定）取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基（即= O）时， 意味着两个氢原子被取代。
本文所用的“治疗”是对哺乳动物特别是人的疾病状态的治疗，包括：（a）预防发生在哺乳动物的疾病状态，尤其是当该哺乳动物易患这种疾病但尚未确诊其已经患上这种疾病;（b）抑制疾病的状态，即阻止了它的发展；和/或（c）缓解疾病状态，即造成疾病状态消退。
“治疗有效量”是指本发明化合物单独给药或联合给药时能够奏效所需要的用量。“治疗有效量”也指本发明化合物组合使用时能够奏效所需要的用量。本发明化合物的组合使用优选协同组合使用。正如Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22 :27-55一文所教导的，组合使用药物所取得的效果优于单独使用时药物之间发生协同效应。在一般情况下，次佳浓度的化合物最能清楚地展示协同效应。与单独用药相比，联合用药的协同效应可以表现在降低细胞毒性、提高抗血栓能力或者其他的有益效果方面。
本发明化合物的制备方法：
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和液相质谱(LCMS)来确定的。NMR位移(δ
)以10-6 (ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
液相质谱LCMS的测定液相部分用安捷伦1200(Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)和质谱部分用安捷伦6110 (离子源:ESI)。
HPLC的测定使用岛津LC10AD高压液相色谱仪(Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15 mm～0.2 mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm～0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，TCI，Alfa，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型或Biotage Initiator 60微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。 本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-7-氮杂苯并三唑-1- 基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF 代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸； NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/ N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2 代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-（苯磺酰基）苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点。化合物经手工或者ChemDraw®软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
与现有技术相比，本发明化合物高效、低毒，在活性、半衰期、溶解度和药代动力学等方面均取得了巨大的进步，更适合于制药。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-氯-1-苯基异氰酸酯
将4-溴-2-氯苯胺1a (1.00 g，4.88 mmol)溶解于20 mL四氢呋喃中，加入三光气(478 mg，1.63 mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-溴-2-氯-1-苯基异氰酸酯1b (1.12 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲
将粗品4-溴-2-氯-1-苯基异氰酸酯1b (1.12 g，4.85 mmol)和三乙胺(2.1 mL，14.55 mmol)溶解于100 mL四氢呋喃中，加入2-氯乙胺盐酸盐(844 mg，7.27 mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入200 mL水，用二氯甲烷萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1b (1.12 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.63 (d,1H),3.69-3.66 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H)。
第三步
1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮
将粗品1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1c (1.12 g，3.60 mmol)溶解于20 mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(433 mg，10.80 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (986 mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (986 mg，3.60 mmol)溶解于20 mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(215 mg，5.39 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(596 mg，5.37 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯 1e (750 mg，白色固体)，产率：58.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (d,1H),4.20 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 1.28 (t,3H)。
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (750 mg，2.10 mol)，2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙胺 (549 mg，3.10 mmol，采用公知的方法“专利WO2010027500”制备而得)溶解于15 mL甲苯中，加入碳酸铯(2.03 g，6.22 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(50 mg，0.05 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(40 mg，0.07mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯 1f (550 mg，黄色油状物)，产率：58.1%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.58 (d,1H), 6.43 (dd,1H),4.14 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.11 (q,2H), 1.22 (t, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1f (550 mg，1.20 mmol)溶解于5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(519 uL，3.60mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(378 mg，1.80 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (756 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯 1g (756 mg，1.20 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h (618 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯 1h (618 mg，1.20 mmol)溶解于5 mL乙腈中，加入三乙胺(519 uL，3.60mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (260 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52-7.46 (m,2H), 4.75 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.80-3.76 (m,2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (260 mg，543 umol)溶解于10 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷30 mL，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (250 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.66 (br. s,2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (dd,1H), 4.63 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.03 (s, 3H),3.79-3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (250 mg，543 umol)溶解于8 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(68 mg，1.60 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，过滤得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1 (74 mg，白色固体)，产率：33.0%。
MS m/z (ESI): 433.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67-7.66(m, 3H), 7.47-7.36 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H)。
实施例2
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-氟-1-苯基异氰酸酯
将4-溴-2-氟苯胺1a (5 g, 0.026 mol)溶解于60 mL四氢呋喃中，加入三光气(2.60 g, 8.77 mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-溴-2-氟-1-苯基异氰酸酯1b (5.68 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 248.0 [M+1]。
第二步
1-(4-溴-2-氟苯)-3-(2-氯乙基)脲
将粗品 4-溴-2-氟-1-苯基异氰酸酯1b (5.68 g, 2.6 mmol)和三乙胺 (7.98 g,79 mmol)溶解于100 mL四氢呋喃中，加入2-氯乙胺盐酸盐1c (4.54 g, 39.5 mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入200 mL水，用二氯甲烷萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-氟苯)-3-(2-氯乙基)脲1d (7.67 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.15-8.05 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H)。
第三步
1-(4-溴-2-氟苯)氧代咪唑啉-2-酮
将粗品1-(4-溴-2-氟苯)-3-(2-氯乙基)脲1d (2 g，6.78 mmol)溶解于60 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(410 mg, 10.2 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(300 mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1e (2.20 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 425.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H)。
第四步
2-(3-(4-溴-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酯
将粗品1-(4-溴-2-氟苯)氧代咪唑啉-2-酮1e (1.96 g, 7.6 mmol)溶解于40 mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(456 mg, 11.4 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯1f (1.90 g, 11.4 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有机相，依次用水(200 mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酯1g (1.67 g，白色固体)，产率：63.7 %。
MS m/z (ESI): 345.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.22(q, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H) 。
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-溴-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酯1g (1.67 g, 7.84 mmol)，2-((叔丁基二甲基硅)-氧代)-乙胺 1h (1.72 g, 9.68 mmol)溶解于30 mL甲苯中，加入碳酸铯(3.15 g, 9.68 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(225.4 mg，0.4 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(450 mg，0.8 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (1.10 g，黄色油状物)，产率：51.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.15 (m, 1H), 6.39-6.33 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.8-3.75 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.17 (q,2H), 1.27 (t, 3H), 0.90 (s, 9H)。
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (1.10 g, 2.5 mmol)溶解于20 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1 mL, 7.5mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶1j (1.05 g, 5.0 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1k (1.9 g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 4.51-3.91(m, 4H), 3.90-3.91 (m, 2H),2.6 (s, 2H), 1.61 (s, 6H,), 1.47-1.41 (m,3H)。
第七步
2-(3-(2-氟-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅) 氧代)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1k (1 g, 1.63 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸 (0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至6~7，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-氟-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1l (600 mg, 黄色油状), 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
2-(3-(2-氟-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氟-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1l (600 mg,1.09 mmol)溶解于20 mL乙腈中，加入三乙胺(0.5 mL，3.3mmol)，80℃搅拌反应12小时。向反应液中加水(30 mL)稀释，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-氟-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1m (490 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氟-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1m (490 mg,1.05 mmol)溶解于10 mL 0.5M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1n (460 mg，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.10-7.02 (m,2H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.98-3.92 (m,2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H)。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1n (230 mg, 0.5 mmol)溶解于6 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(61 mg，2.50 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5-6，过滤得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1 (20 mg，黄色固体)，产率：9.7 %。
MS m/z (ESI): 417.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 2H),7.46 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.98-3.95 (m,2H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.53 (t, 2H)。
实施例3
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-甲基-1-苯基异氰酸酯
将4-溴-2-甲基苯胺1a (10.00 g，53.76 mmol)溶解于200 mL四氢呋喃中，加入三光气 (5.32 g，17.92 mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-溴-2-甲基-1-苯基异氰酸酯1b (11.40 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(4-溴-2-甲苯)-3-(2-氯乙基)脲
将粗品4-溴-2-甲基-1-苯基异氰酸酯1b (11.40 g，53.76 mmol)和三乙胺 (22.6mL，161.29 mmol)溶解于350 mL四氢呋喃中，加入2-氯乙胺盐酸盐(9.35 g，80.65 mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入200 mL水，用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-甲苯)-3-(2-氯乙基)脲1b (14.3 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (br.s., 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d,1H), 6.08 (br, 1H), 5.07 (br.s., 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H),2.25 (s, 3H)。
第三步
1-(4-溴-2-甲苯)氧代咪唑啉-2-酮
将粗品1-(4-溴-2-甲苯)-3-(2-氯乙基)脲1c (9.00 g，30.87 mmol)溶解于90 mLN，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入钠氢(1.86 g，46.55 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入100 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-甲苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (6.3 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H),7.14 (d, 1H), 6.70 (br.s., 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.17(s, 3H)。
第四步
2-(3-(4-溴-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品1-(4-溴-2-甲苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (2.00 g，7.84 mmol)溶解于20 mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(470 mg，11.76 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(1.96 g，11.76 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (0.9 g，白色固体)，产率：33.7%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05(d, 1H), 4.20 (q, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.28(t,1H)。
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸
将2-(3-(4-溴-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (900 mg，2.64 mmol)，2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺(699 mg，3.96 mmol)溶解于15 mL甲苯中，加入碳酸铯(2.58 g，7.92 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(242 mg，0.26 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(253 mg，0.53 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1f (800 mg，黄色油状物)，产率：70.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 4.14 (q,1H), 3.96 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H),3.13-3.09 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (t, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸1f (800 mg，1.84 mmol)溶解于10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(558 mg，5.52mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(446 mg，2.20 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (1.1 g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H),6.99 (d, 1H), 4.14 (q, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.85-3.82 (m,2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.21 (t,1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s,6H)。
第七步
2-(3-(2-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (1.10 g，18.01 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸 (0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h (720 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.16-7.13 (m,1H), 7.00 (d, 1H), 4.11 (q, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.82-3.79(m, 2H), 3.61-3.49 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (t, 1H)。
第八步
2-(3-(2-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品 2-(3-(2-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h (720 mg，1.45 mmol)溶解于10 mL乙腈中，加入三乙胺(440 mg，4.35 mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (450 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28-7.24 (m,1H), 7.22- 7.19 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.21 (q, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.78 -3.62 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (t,1H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (450 mg，0.98 mmol)溶解于10 mL 0.5M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30 mL乙酸乙酯，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (230 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (230 mg，0.52 mmol)溶解于8 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(109 mg，2.61 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，减压浓缩，残留物用制备高效液相色谱纯化得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1 (25 mg，白色固体)，产率：11.8%。
MS m/z (ESI): 413.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br, s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.28-7.20(m, 3H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.71-3.67 (m,2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。
实施例4
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
2-乙基-6-甲基-1-苯基异氰酸酯
将4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺1a (2.00 g，9.40 mmol)溶解于20 mL四氢呋喃中，加入三光气(941 mg，3.10 mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2-乙基-6-甲基-1-苯基异氰酸酯1b (2.20 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-3-(2-氯乙基)脲
将粗品2-乙基-6-甲基-1-苯基异氰酸酯1b (2.20 g，9.40 mol)和三乙胺(4.0mL，28.20 mmol)溶解于100 mL四氢呋喃中，加入2-氯乙胺盐酸盐(1.60 g，14.10 mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入200 mL水，用二氯甲烷萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-3-(2-氯乙基)脲1b (2.87 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (dd, 2H), 6.33 (br. s,1H), 3.58 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.10 (s, 3H ), 1.05 (t, 3H)。
第三步
1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)氧代咪唑啉-2-酮
将粗品1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-3-(2-氯乙基)脲1c (2.86 g，9.00 mmol)溶解于20 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(540 mg，13.60 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (2.15 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.24 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 2.69-2.48 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)。
第四步
2-(3-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品1-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (1.00 g，3.50 mol)溶解于20 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(210 mg，5.20 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(871 mg，5.20 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (650mg，白色固体)，产率：50.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.02 (s, 2H),3.69-3.59 (m, 4H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.21 (t,3H)。
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)氨基)-2-乙基-6-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-溴-2-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (650 mg，1.77 mol)，2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺(467 mg，2.66 mol)溶解于15 mL甲苯中，加入碳酸铯(1.73 g，5.31 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(50 mg，0.05 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(40 mg，0.07 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)氨基)-2-乙基-6-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1f (480 mg，黄色油状物)，产率：58.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.35 (dd, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.03 (s, 2H),3.78 (t, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.18 (t, 2H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.16 (s, 3H),1.28 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)氨基)-2-乙基-6-甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1f (480 mg，1.04 mol)溶解于5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(449 uL，3.11 mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(653 mg，3.11 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (662 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (662 mg，1.04 mol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h(440 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-乙基-6-甲基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h (440 mg，841 umol)溶解于5 mL乙腈中，加入三乙胺(364uL，2.52 mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (250 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.70 (t, 2H),4.14-4.08 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.17 (s,3H), 1.21-1.17 (m, 3H), 1.15-1.11 (m, 3H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (250 mg，513 umol)溶解于10mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (240 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (br. s, 2H), 7.14 (s,2H), 4.60 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.61 (s, 4H),2.59-2.52 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.24-1.13 (m, 6H)。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (240 mg，513 umol)溶解于8mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(64 mg，1.52 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，过滤得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1 (108 mg，白色固体)，产率：47.0%。
MS m/z (ESI): 441.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 7.14 (s,2H), 4.60 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.61-2.52 (m,2H), 2.17 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
实施例5
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
4-溴-2-乙基-1-苯基异氰酸酯
将4－溴－2－乙基苯胺1a (3.00 g，14.99 mmol)溶解于30 mL四氢呋喃中，加入三光气 (1.48 g，5.00 mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-溴-2-乙基-1-苯基异氰酸酯1b (3.39 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(4-溴-2-乙基苯)-3-(2-氯乙基)脲
将粗品4-溴-2-乙基-1-苯基异氰酸酯1b (3.39 g，14.99 mmol)和三乙胺 (6.3mL，45.00 mmol)溶解于100 mL四氢呋喃中，加入2-氯乙胺盐酸盐(2.61 g，22.50 mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入200 mL水，用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-乙基苯)-3-(2-氯乙基)脲1c (4 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.28-7.23 (m,2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.09(t, 3H)。
第三步
1-(4-溴-2-乙基苯)氧代咪唑啉-2-酮
将粗品1-(4-溴-2-乙基苯)-3-(2-氯乙基)脲1c (3.39 g，15.00 mmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入钠氢(792 mg，19.80 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入120 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-乙基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (2.2 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）:δ 7.46 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.17 (d,1H), 6.72 (s, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.14 (t,3H)。
第四步
2-(3-(4-溴-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品1-(4-溴-2-乙基苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (1.00 g，3.72 mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(223 mg，5.58 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(802 mg，4.84 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e( 0.8 g，白色固体)，产率：60.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.07 (d,1H), 4.25- 4.20 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H),2.68-2.62 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (t, 3H)。
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸
将2-(3-(4-溴-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (800 mg，2.25mmol)，2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺(473 mg，2.70 mmol)溶解于15 mL甲苯中，加入碳酸铯(2.20 g，6.75 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(54 mg，0.11 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(101 mg，0.11 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸1f (600 mg，黄色油状物)，产率：59.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49-6.46 (dd,1H), 4.24- 4.19 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 4H),3.22 (t, 2H), 2.61-2.55 (q, 2H), 1.30 (t, 3H) , 1.21 (t, 3H), 0.91 (s, 9H) ,0.07 (s, 6H)。
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸1f (600 mg，1.33 mmol)溶解于10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.56 mL，3.99 mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(423 mg，2.00 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (800 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.08 (d,1H), 4.24- 4.18 (q, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.66-3.61 (m,3H), 3.13-3.09 (m, 3H), 2.59- 2.54 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.89(s, 9H) , 0.07 (s, 6H)。
第七步
2-(3-(2-乙基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1g (800 mg，1.28 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸 (0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-乙基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h (600 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
2-(3-(2-乙基 -4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-乙基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1h (600 mg，1.18 mmol)溶解于10 mL乙腈中，加入三乙胺(0.49 mL，3.54 mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-乙基 -4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (500 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 4.75 (t,2H), 4.26- 4.21 (q, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.69-3.65 (m,3H), 2.75-2.69 (q, 3H), 1.33-1.25 (m, 6H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-乙基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1i (500 mg，1.06 mmol)溶解于10 mL 0.5M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30 mL乙酸乙酯，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (300 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (br.s., 1H), 7.30-7.13 (m,3H), 5.66 (brs, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.26- 4.20 (q, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H),3.79-3.71 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 3H), 2.74-2.68 (q, 3H), 1.33-1.24 (m, 6H)。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1j (300 mg，0.66 mmol)溶解于8 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(139 mg，3.30 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，减压浓缩，残留物用制备高效液相色谱纯化得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1 (24.7 mg，白色固体)，产率：8.8%。
MS m/z (ESI): 427.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37-8.18 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.73(t, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.59(q, 2H), 1.16 (t, 3H)。
实施例6
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸
第一步
4-溴-2-氯-1-苯基异氰酸酯
将4-溴-2-氯苯胺1a (7.00 g，34 mmol)溶解于250 mL四氢呋喃中，加入三光气(3.30 g，11.20 mmol)，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-溴-2-氯-1-苯基异氰酸酯1b (7.00 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲
将粗品4-溴-2-氯-1-苯基异氰酸酯1b (3.00 g，12.90 mmol)和三乙胺 (1.96 g，19.30 mmol)溶解于100 mL四氢呋喃中，加入2-氯乙胺盐酸盐(2.25 g，19.30 mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入200 mL水，用二氯甲烷萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1b (3.30 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮
将粗品1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2-氯乙基)脲1c (3.30 g，10.80 mmol)溶解于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(634 mg，15.80 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入70 mL水，用乙酸乙酯萃取(70 mL×3)，合并有机相，依次用水(70 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(70 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (3.10 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.31-7.36 (m,1H), 6.85 (br. s., 3H), 3.72 (t, 2H), 3.39 (t, 2H)。
第四步
2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
将粗品1-(4-溴-2-氯苯)氧代咪唑啉-2-酮1d (3.10 g，7.80 mmol)溶解于50 mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(472 mg，11.80 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(1.21 mL，9.45 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1e (1.40 g，白色固体)，产率：47.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.24 (d,1H), 4.15 (q, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1.26(t, 3H)。
第五步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
将2-(3-(4-溴-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1e (700 mg，1.86 mol)，2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺(490 mg，2.80 mmol)溶解于15 mL甲苯中，加入碳酸铯(1.82 g，5.59 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(50 mg，0.05 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(40 mg，0.07 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1f (650 mg，黄色油状物)，产率：74.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H),4.09 (q, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.43-3.41 (m,2H), 3.10 (q, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第六步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)氨基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1f (650 mg，1.38 mmol)溶解于5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(877 mg，4.15mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(420 mg，4.15 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1g (887 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1g (887 mg，1.38 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1h (732 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33-7.29 (m,2H), 4.15 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.59-3.51 (m,4H), 2.59 (t, 2H), 1.26 (t, 3H)。
第八步
2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氯-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1h (732 mg，1.38 mmol)溶解于5 mL乙腈中，加入三乙胺(600 uL，4.14mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1i (240mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.30 (dd,1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.27 (t, 3H)。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氯-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1i (240 mg，253 umol)溶解于10 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30 mL二氯甲烷，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1j (170 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.45 (d,1H), 7.38 (d,1H), 7.30(dd, 1H), 4.68-4.66 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.27 (t, 3H)。
第十步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸乙酯1j (170 mg，358 umol)溶解于8 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(45 mg，1.07 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，过滤得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸1 (120 mg，白色固体)，产率：75.0%。
MS m/z (ESI): 477.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.65-7.64 (br. s, 3H), 7.45(d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H),3.52-3.48 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H)。
实施例7
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
第一步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
冰浴下，将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-乙基)乙酸乙酯1a (350 mg, 0.7 mmol)溶解于10 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺(140 mg, 1.4 mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-碳酰氯 (220 mg, 1.5 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1b (170 mg，白色固体)，产率：36.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31-7.33 (m,2H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92-3.94 (m, 2H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.76(t, 2H), 3.55 (t, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第二步
2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1b (170 mg, 0.28 mmol)溶解于10 mL 乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL)，搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(5 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1c (140 mg,黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37-7.42 (m,2H), 4.22 (q, 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.85(t, 2H), 3.61 (t, 2H), 1.27 (t, 3H)。
第三步
2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1c (140 mg, 0.25 mmol)溶解于10 mL 乙腈中，加入三乙胺(75 mg, 0.75 mmol)，80oC搅拌反应12小时。向反应液中加入40 mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1d (130 mg, 黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31-7.39 (m,2H), 4.76 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.04-4.21 (m, 5H), 3.91 (t, 2H), 3.68 (t,2H), 1.27 (t, 3H)。
第四步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-三氟甲氧基-4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1d (130 mg, 0.25 mmol)溶解于5mL 饱和氨气的1,4-二氧六环中，搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (80 mg, 黄色固体)，产率64.0%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (s, 1H),7.41 (dd, 1H), 4.70-4.72 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.86-3.91(m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.28 (t, 3H)。
第五步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸
将2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯1e (80 mg, 0.15 mmol)溶解于4 mL 1,4-二氧六环和水中(V/V=3/1)，加入氢氧化锂(50 mg, 1.25 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入1M盐酸溶液调节pH小于5，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(5 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用p-HPLC制备分离纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸1 (28 mg，白色固体)，产率：37.3%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.40-7.55 (m,3H), 4.75 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.72-3.77 (m, 4H)。
实施例8
4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮
将1-(4-溴-2-氯苯)咪唑啉-2-酮1a (1.00 g，3.63 mmol )溶解于20 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(217 mg，5.44 mmol )，搅拌反应30分钟。向反应液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸脂 (1.26 g，5.44 mmol )，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1b (500mg，白色固体)，产率：38.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.24 (d,1H),3.90-3.80 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 2H )。
第二步
1-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮
将1-(4-溴-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1b (500 mg，1.40 mol )，2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺 (367 mg，2.10 mmol )溶解于10 mL甲苯中，加入碳酸铯(1.30 g，4.20 mmol )，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(50 mg，0.05 mmol )和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(40 mg，0.07 mmol )，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1c (420 mg，黄色油状物)，产率：66.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H), 6.64 (d,1H), 6.43 (dd,1H),3.84 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.16 (q, 2H ), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
第三步
N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)嘧啶-5-酰胺
将1-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2-氯苯)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-2-酮1c (420 mg，929 umol )溶解于5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(400 uL，2.80 mmol )和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(393 mg，1.80 mmol )，搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)嘧啶-5-酰胺1d (582 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺
将粗品N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)嘧啶-5-酰胺1d (582 mg，928 mmol )溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL )，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1e (475 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
4-氯-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品4,6-二氯-N-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1e (475 mg，926 umol )溶解于5 mL乙腈中，加入三乙胺(400uL，2.80 mmol )，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和食盐水洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-氯-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1f (410 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (d, 1H),7.32 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.90-3.84 (m, 4H),3.72-3.68 (m, 2H)。
第六步
4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品4-氯-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1f (410 mg，860 umol )溶解于10 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (135 mg，白色固体)，产率：34.3%。
MS m/z (ESI): 456.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (br, 1H), 8.42 (br.s, 1H), 8.36 (s,1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.77 (t, 2H), 4.11 (t, 2H),4.00 (q, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H)。
实施例9
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-2,6-二甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺
将4－溴－2,6－二甲基苯胺1a (5.0 g, 24.99 mmol)溶解于50 mL二甲亚砜中，加入1-氟-2-硝基苯1b (3.88 g, 27.49 mmol)和碳酸钾(10.36 g, 74.97 mmol)。120度下搅拌反应12小时。反应液用50 mL二氯甲烷和50 mL水稀释，用1 mol/L的稀盐酸将其pH调至6左右，溶液用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合并有机相，依次用水(300 mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-2,6-二甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺1c (640 mg,黄色固体)，产率：7.97 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.41 - 7.41 (m, 1H),7.46 - 7.34 (m, 3H), 6.79 (d, J=14.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.20(s, 6H)。
第二步
N1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)苯-1,2-二胺
将4-溴-2,6-二甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺1c (0.6 g, 1.87 mmol)溶解于10 mL甲醇中，加入氯化镍(890 mg, 3.74 mmol)， 5分钟后再加入硼氢化钠(284 mg, 7.48mmol)，搅拌反应10分钟。向反应液中加入10 mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)苯-1,2-二胺1d(570 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H),7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 2.35 - 2.35 (m, 6H)。
第三步
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将粗品N1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)苯-1,2-二胺1d (400 mg, 1.38 mmol)溶解于10 mL 四氢呋喃中，加入三乙胺(400 mg, 1.38 mmol)和羰基二咪唑(894 mg, 5.52mmol)，80度下搅拌反应12小时。向反应液中加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮1e (360 mg，黄色固体)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.48- 7.45 (m, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.70-6.07 (m, 1H)。
第四步
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并]咪唑-2(3H)-酮
将1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮1e (360 mg, 1.1mmol)溶解于5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，在零度下加入碳酸铯(715 mg, 2.2 mmol)，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸(528.6 mg, 2.2 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(60 mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(60 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并]咪唑-2(3H)-酮1f (420 mg，黄色固体)，产率：95.9 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 4 H), 4.55 -4.61 (m, 2 H), 2.05 - 2.08 (m, 6 H)。
第五步
1-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并]咪唑-2(3H)-酮1f(0.4 g, 1.01 mmol)，2-（（叔丁基二甲基硅）-氧代）-乙胺(299 mg, 1.71 mmol )溶解于10mL甲苯中，加入碳酸铯(656.5 mg, 2.02 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(15 mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15 mg) ，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮1g (30 mg，黄色油状物)，产率：6.06 %。
MS m/z (ESI): 494.2 [M+1]。
第六步
N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)嘧啶-5-酰胺
将1-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮1g (20 mg, 0.04 mmol)溶解于2 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(8.08 mg, 0.08 mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶1h (17 mg, 0.08 mmol)，搅拌反应3小时。向反应液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)嘧啶-5-酰胺1i (40 mg, 黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.13 - 7.22(m, 3 H), 7.07 (t, 1 H), 4.54 (q, 2 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 3.96 - 4.05 (m,2 H), 2.01 (s, 6 H), 0.87 - 0.96 (m, 9 H), 0.08 - 0.08 (m, 1 H), 0.07 (s, 6H)。
第七步
4,6-氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺
将粗品N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)嘧啶-5-酰胺1i (40 mg,0.06 mmol)溶解于3 mL乙醇中，加入浓盐酸 (0.09 mL )，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至6~7，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠 (50 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4,6-氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1j (30 mg, 黄色固体), 产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 - 8.83 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30 (s,5H), 7.22 - 7.02 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.02 -3.97 (m, 2H), 2.01 (s, 6H)。
第八步
4-氯-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品4,6-氯-N-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1j (30 mg, 0.05 mmol)溶解于3 mL乙腈中，加入三乙胺(15 mg, 0.15 mmol)，80℃搅拌反应12小时。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和食盐水洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-氯-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮1k (30 mg,黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 518.0 [M+1]。
第九步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品4-氯-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮1k (30 mg，0.058 mmo)溶解于5 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和食盐水洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得物质用制备分离得到标题产物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (2.30 mg，白色固体)，产率：7.9 %。
MS m/z (ESI): 499.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.42 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 21H),7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.28(m, 2H), 2.13 (s, 6H)。
实施例10
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸
第一步
1-溴-4-异氰酸苯酯
将4-溴苯胺1a (5.00 g，29.07 mmol )溶解于200 mL四氢呋喃中，加入三光气(2.90 g，9.69 mmol )，搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1-溴-4-异氰酸苯酯1b (5.70 g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮
将粗品1-溴-4-异氰酸苯酯1b (5.70 g，28.79 mmol )溶解于150 mL四氢呋喃中，加入2,2-二甲氧基乙胺(4.54 g，42.80 mmol )，搅拌反应12小时。向反应液中加入200 mL水，用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮1c (2.20 g，白色固体)，产率：31.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H)。
第三步
2-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
将粗品1-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮1c (1.10 g，4.60 mmol )溶解于25 mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(1.92 g，6.90 mmol )，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(220 mg，9.20 mmol )，搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1d (1.05 g，白色固体)，产率：70.1%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.48 (m, 4H), 6.59 (d,1H), 6.42 (d,1H), 4.43 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
第四步
2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-溴苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1d (1.05 g，3.23 mol )，2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺 (844 mg，4.82 mmol )溶解于15 mL甲苯中，加入碳酸铯(3.10 g，9.60 mmol )，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(100 mg，0.10 mmol )和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100 mg，0.17 mmol )，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1e (210 mg，黄色油状物)，产率：15.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.33 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.53(d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.70 (t,1H), 3.38 (t, 1H), 1.32 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
第五步
2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
将2-(3-(4-((2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)氨基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1e (210 mg，50 umol )溶解于5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(216uL，1.50 mmol )和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(316 mg，1.50 mmol )，搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1f (297 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-(3-(4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1f (297 mg，50 umol )溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL )，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1g (240 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1g (240 mg，50 umol )溶解于5 mL乙腈中，加入三乙胺(216uL，1.50 mmol )，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和食盐水洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1h (40 mg，黄色固体)，产率：18.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.25(q, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.30 (t, 3H)。
第八步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(4-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1h (40 mg，90 umol )溶解于10 mL 0.5M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和食盐水洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1i (38 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸
将粗品2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯1i (38 mg，89 umol )溶解于8 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(11 mg，270 umol )，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，过滤得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸1 (22 mg，白色固体)，产率：61.9%。
MS m/z (ESI): 397.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.61(br.s, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (d,1H), 4.60-4.58 (m, 2H),4.33 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H)。
参照实施例1-10的制备方法还合成了以下化合物：
实施例32
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
第一步
2-(4-溴-3,5-二甲基吡唑)乙酸乙酯
冰浴下，将4-溴-3, 5-二甲基吡唑 1a (500 mg, 2.8 mmol)溶解于8 mL N,N- 二甲基甲酰胺中，缓慢加入60%的钠氢(137 mg, 5.7 mmol)，搅拌一小时后，加入碘化钾(450mg, 2.7 mmol)和溴乙酸乙酯(524 mg, 3.1 mmol)。加热至80 oC，搅拌12小时。待反应温度降至室温，向反应液中滴加20 mL的饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-溴-3,5-二甲基吡唑)乙酸乙酯1c（552 mg，浅黄色液体），产率：74.0%。
MS m/z (ESI): 263 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 2H), 4.23 (q, 2 H), 2.21 (s, 6H),1.28 (t, 3H)。
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-苯)-3,5二甲基-1H -吡唑-1-基)乙酸
室温下，将2-(4-溴-3,5-二甲基吡唑)乙酸乙酯1c (55 mg，0.21 mmol)，4-氨基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1d (80 mg，0.21mmol，采用公知的方法“专利WO2011121350”制备而得)，碳酸钾(57 mg，0.42 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10 mg)溶于4 mL1,4-二氧六环中，加入1.5 mL水，在80oC条件下，反应12小时。待反应温度降至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离方法得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-苯)-3,5二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸1（17 mg，黄色固体），产率：20.4%。
MS m/z (ESI): 409.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 5.21 (s, 2H),4.98 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
实施例33
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
第一步
N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-3-氯-4-碘苯胺
冰浴下，将3-氯-4-碘苯胺 1a (3.0 g，11.84 mmol)溶于无水四氢呋喃(18 mL)，缓慢滴入60%的钠氢(1.16 g，29.06 mmol)，室温搅拌一小时后，加入1b (3.48 g， 14.53mmol)，在40oC搅拌12小时。待反应冷却至室温，缓慢滴加氯化铵饱和溶液(20 mL)和水(50mL)淬灭过量的钠氢。反应液用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-3-氯-4-碘苯胺1c (3.5g，黄色固体)，产率：58.5%。
MS m/z (ESI):412.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H),4.12 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
第二步
N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)嘧啶-5-酰胺
将N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-3-氯-4-碘苯胺1c (2.9 g，7.03 mmol)溶于甲基四氢呋喃(30 mL)，加入4,6-二氯-5-嘧啶甲酰氯1d (1.7 g，8.06 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6 mL)，搅拌反应12小时。反应液用乙酸乙酯 (50 mL)和水(50 mL) 稀释，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)嘧啶-5-酰胺1e (3.4 g，黄色油状物)，产率82.3 %
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.65 (d, 1H),7.07 (dd, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第三步
4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺
将N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)嘧啶-5-酰胺1e (3.4 g，5.79 mmol)溶于40 mL的乙醇和1.2 mL盐酸的混合溶液，搅拌3小时。反应液用50 mL水稀释，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1f (2.9 g，浅黄色液体)，产率105.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H),7.03 (dd, 1H), 4.06 (t, 2H)，3.93 (t, 2H)。
第四步
4-氯-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
室温下，将4,6-二氯-N-(3-氯-4-碘苯)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1f (2.9 g，6.14 mmol)，溶于30 mL乙腈，加入三乙胺(2.4 mL)，在80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温后，加入50 mL水稀释。用二氯甲烷(50 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到较纯标题产物4-氯-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1g (1 g，浅黄色固体)，产率：37.3%和粗品(1.2 g, 黄色液体)。
第五步
4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4-氯-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1g (1g，2.29 mmol)，溶于0.5摩尔氨气的1,4-二氧六环溶液(80 mL)，搅拌反应12小时。将反应液过滤得到较纯标题产物4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1h (300 mg，黄色固体)，产率：31.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (d, 1H),7.12 (dd, 1H), 4.57 (t, 2H)，3.96 (t, 2H)。
第六步
2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
将4-溴-1H-吡唑 1i (2 g, 13.7 mmol)溶解于40 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(657 mg, 16.4 mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯 (3.2 g, 16.4 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入200 mL水，用乙酸乙酯萃取(80 mL×3)，合并有机相，用水溶液(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯1j (3.4 g，浅黄色液体)，产率：95.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.17 (q, 2H),1.83 (s, 6H), 1.22 (t, 3H)。
第七步
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
将2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯1j (3.4 g, 13 mmol)溶解于50 mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂) (4 g,15.6 mmol)，乙酸钾(3.8 g, 39 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1 g, 1.3mmol)，90oC搅拌反应12小时。向反应液中加入200 mL水，用乙酸乙酯萃取(80 mL×3)，合并有机相，用水溶液(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1k (1.7 g，浅黄色液体)，产率：42.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.14 (q, 2H),1.83 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 1.18 (t, 3H)。
第八步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
将4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1h(80 mg，192 umol)和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯 1k (59 mg，192 umol)溶解于3 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 2:1)混合溶液中，加入碳酸钾(80 mg，577 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(6 mg，7.2umol)，90oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温后直接用于下一步反应。
第九步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
在上一步反应液中加入氢氧化锂(30 mg，63 umol)，搅拌反应3小时。减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸1 (1.69 mg，白色固体)，产率：2.0%。
MS m/z (ESI): 443.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 5.02 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 1.91(s, 6H)。
实施例34
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
冰浴下，将4-溴-1H-吡唑 1a (2 g，13.7 mmol)溶解于40 mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入60%的钠氢(657 mg，16.4 mmol)，搅拌一小时后，加入2-溴丙酸乙酯(3.0 g,16.4 mmol)。反应搅拌12小时。向反应液中滴加200 mL的饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(80 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b (1.4 g，浅黄色液体)，产率：42 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.03 (q, 1H),4.19 (q, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.25 (t, 3H)。
第二步
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
室温下，将2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b (50 mg, 0.18 mmol)溶解于2 mL二氧六环中，加入双联嚬哪醇硼酸酯(68 mg, 0.27 mmol)，醋酸钾(53 mg, 0.54 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(7.3 mg, 0.009 mmol)，110oC下搅拌反应12小时。待反应温度降至室温，减压浓缩，向剩余物中加10 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(90 mg，白色固体)，产率：100.0%。
第三步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基) 丙酸
将4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(80mg，192 umol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c(59 mg，192 umol)溶解于3 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 2:1)混合溶液中，加入碳酸钾(80 mg，577 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(6 mg，7.2 umol)，90oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基) 丙酸(20 mg，黄色固体)，产率：25.0%。
MS m/z (ESI): 443.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (br.s, 1H), 8.04 (br.s,1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.28 (br.s, 1H), 5.04 (t,2H), 4.30 (t, 2H), 1.86 (d, 3H)。
实施例35
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
将4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1a(80 mg，192 umol)和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(56 mg，192 umol)溶解于3 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 2:1)混合溶液中，加入碳酸钾(80 mg，577 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(6 mg，7.2 umol)，90℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温后直接用于下一步反应。
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
在上一步反应液中加入氢氧化锂(30 mg，63 umol)，搅拌反应3小时。减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸1(11 mg，白色固体)，产率：14.3%。
MS m/z (ESI): 429.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (br. s, 1H), 8.60 (br. s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (dd,1H), 4.83 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.85 (t, 2H)。
实施例36
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
第一步
2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
将4-溴-3-甲基-1H-吡唑1a (500 mg, 3.1 mmol)溶解于8 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入60%钠氢(149 mg, 6.2 mmol)和2-溴-2-甲基乙酸乙酯 (570 mg, 3.4 mmol)和碘化钾 (489 mg, 2.9 mmol)，80oC搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用水溶液(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 乙酸乙酯1b (522 mg，浅黄色液体)，产率：68.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 1 H), 4.85 (s, 1H), 4.79 (s, 1H),4.24 (q, 2 H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, 3 H)。
第二步
2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
将2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b (300 mg, 1.21 mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂)(369 mg, 1.46 mmol)，乙酸钾(178 g, 1.82 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10 mg, 130 umol)，90oC搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水溶液(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1c(160 mg，浅黄色液体)，产率：44.8%。
第三步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
将4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(100 mg，240 umol)和2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(85 mg，288 umol)溶解于3 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 2:1)混合溶液中，加入碳酸钾(100 mg，821 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(12 mg，15 umol)，90oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温后直接用于下一步反应。
第四步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
在上一步反应液中加入氢氧化锂(30 mg，63 umol)，搅拌反应3小时。减压浓缩，用高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸1(5 mg，白色固体)，产率：5.6%。
MS m/z (ESI): 429.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 0.4H), 7.62-7.60 (m,1.5H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.00 (t, 4H), 4.26 (t, 2H), 2.23(d, 3H)。
实施例37
3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
将4-溴-1H-吡唑1a (1.47 g，10.00 mmol)溶解于20 mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入钠氢(480 mg，12.00 mmol)，搅拌反应一个小时。向反应液中加入溴丙酸乙酯(2.00 g，11.05 mmol)和碘化钾(1.74 g，10.48 mmol)，70oC下搅拌反应12小时。向反应液中加入100 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b (2.2 g，黄色液体)，产率：76.9%。
1H NMR（400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.14 (q, 2H),2.86 (t, 2H), 1.24 (t, 3H)。
第二步
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1b (1.80 g，7.28 mmol)溶解于20 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷)(2.22 g, 8.74 mmol)，醋酸钾(2.14 g, 21.84 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(297 mg, 0.36 mmol)，80oC下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c (1.2g，无色液体)，产率：63.8%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.13 (q, 2H),2.89 (t, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.26 (t, 3H)。
第三步
2-((4-溴-3-氟苯)胺基)乙醇
将4-溴-3-氟苯胺1d (2.00 g，10.53 mmol)溶解于20 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(7.26 g，52.63 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到粗品标题产物2-((4-溴-3-氟苯)胺基)乙醇1e (630 mg，黄色油状物)，产率：25.6%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.17 (s,3H)。
第四步
4-溴-N-(2((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-3-氟苯胺
将粗品2-((4-溴-3-氟苯)胺基)乙醇1e (630 mg，2.96 mmol)溶解于15 mL二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷 (470 mg，11.76 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(1.96 g，11.76 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入50 mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-N-(2((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-3-氟苯胺1f (530mg，无色液体)，产率：49.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24-7.22 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.19 (br. s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 0.90 (s, 9H),0.07 (s, 6H)。
第五步
N-(4-溴-3-氟苯基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺
将4-溴-N-(2((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-3-氟苯胺1f (510 mg，1.41 mmol)溶解于10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(445 mg，4.41 mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(463 mg，2.20 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(4-溴-3-氟苯基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺1g (730 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27-7.19(m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 0.81 (s,9H), 0.00 (s, 6H)。
第六步
N-(4-溴-3-氟苯基)-4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺
将粗品N-(4-溴-3-氟苯)-N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-酰胺1g (730 mg，1.39 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸(0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(4-溴-3-氟苯基)-4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1h (560 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.93 (t, 2H)。
第七步
6-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品N-(4-溴-3-氟苯基)-4,6-二氯-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-酰胺1h (560 mg，1.37 mmol)溶解于10 mL乙腈中，加入三乙胺(417 mg，4.13 mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1i (480 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.76 (t, 2H), 4.06 (t, 2H)。
第八步
4-氨基-6-(4-溴-3-氟苯基)-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品6-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1i (480 mg，1.29 mmol)溶解于10 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-氨基-6-(4-溴-3-氟苯基)-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1j (340 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (br, 2H),7.58 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.01 (t, 2H)。
第九步
3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
将4-氨基-6-(4-溴-3-氟苯基)-7,8-二氯嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1j (80 mg，0.23 mmol)溶解于5 mL1,4-二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加入3-(4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c (64 mg, 0.23 mmol)，碳酸铯(222 mg,0.68 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(19 mg, 0.02 mmol)，微波100℃下搅拌反应0.5小时。反应液冷却至室温，过滤，反应液直接用于下一步。
第十步
3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸
将粗品3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1k (90 mg，0.20 mmol)溶解于8 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(34 mg，0.82 mmol)，搅拌反应12小时。滴加1 M盐酸至反应液pH为5～6，减压浓缩，残留物用制备高效液相色谱纯化得到标题产物-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸1 (27 mg，白色固体)，产率：33.2%；
MS m/z (ESI): 413.1 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55-8.43 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (d,1H), 7.74 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.34 (t,2H), 4.10 (t, 2H), 2.81 (t, 2H)。
实施例38
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸
第一步
3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
冰浴下，将3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1a (100 mg，0.45 mmol)溶解于1 mL N,N- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(293 mg，0.90mmol)和溴丙酸乙酯(151 mg，0.90 mmol)，反应搅拌12小时。向反应液中滴加10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c (200 mg，浅黄色油状物)。
MS m/z (ESI): 309.1 [M+1]。
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
室温下，将3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1c (63 mg，0.19 mmol)，4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1d (80 mg，0.19 mmol)，碳酸钾(53.08 mg，0.38 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(5 mg)溶于2 mL1,4-二氧六环中，加入0.6 mL水，微波100℃下搅拌反应0.5小时。反应液冷却至室温，过滤，反应液直接用于下一步。
第三步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸
在上一步反应液中加入氢氧化锂(30 mg，63 umol)，搅拌反应3小时。减压浓缩，用高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸1(12 mg，白色固体)，产率：42.3%；
MS m/z (ESI): 457.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 7.41 (dd,1H), 7.32 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.80 (t, 2H),2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
实施例39
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
第一步
2-(4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
冰浴下，将4-溴-3-三氟甲基吡唑1a (500 mg，2.33 mmol)溶解于10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入钠氢(140 mg，3.49 mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液中加入溴乙酸乙酯(582 mg，3.49 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b (450 mg，白色固体)，产率：64.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.25 (q, 2H),1.29 (t, 3H)。
第二步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
将2-(4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯1b (50 mg，170 umol)和4-氨基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(64 mg，170 umol，采用公知的方法“专利WO2011121350”制备而得)溶解于5 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 4:1)混合溶液中，加入碳酸钾(70 mg，510 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(6.2 mg，8.5 umol)，80oC反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸1 (16 mg，白色固体)，产率：21.5%；
MS m/z (ESI): 449.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (br. s,2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H)。
实施例40
4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
将4-溴-3-甲基吡唑1a (500 mg，3.11 mmol)溶解于10 mL N, N-二甲基甲酰胺中，加入三氟甲磺酸三氟乙酯(756 mg，3.26 mmol)和碳酸铯(2.02 g，6.21 mmol)，微波100oC搅拌反应30分钟。反应液冷却至室温，向反应液中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1b (516 mg，白色固体)，产率：68.4%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 2.43 (s,3H)。
第二步
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
将4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1b (516 mg，2.12 mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷) (647 mg，2.55 mmol)溶解于3mL1, 4-二氧六环中，加入乙酸钾 (625 mg，6.37 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(86 mg，106 umol)，90oC搅拌反应12小时。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1c (200 mg，白色固体)，产率：32.5%。
第三步
4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1c (41 mg，144 umol)和4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(60 mg，144 umol)溶解于3 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 2:1)混合溶液中，加入碳酸钾(60 mg，432 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(6 mg，7.2umol)，微波90oC反应30分钟。反应液冷却至室温，减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(3-氯-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (28 mg，白色固体)，产率：43.5%；
MS m/z (ESI): 453.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H),7.48-7.41 (m, 2H), 5.18-5.07 (m, 2H), 4.75-4.73 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.27(s, 3H)。
实施例41
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-3,5-二甲基苯胺
冰浴下，将3,5-二甲基苯胺1a (80 g，660 mmol)溶解于800 mL乙腈中，缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(117 g，660mmol)溶于400 ml乙腈的溶液，室温搅拌16小时后。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-3,5-二甲基苯胺 1b (90 g，黄色固体)，产率：68.2%；
MS m/z (ESI): 200 [M+1]。
第二步
4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-3,5-二甲基苯胺
冰浴下，将4-溴-3,5-二甲基苯胺1b (100 g，500 mmol)溶于无水四氢呋喃(1 L)，缓慢滴入60%的钠氢(40 g，1000 mmol)，室温搅拌。一小时后，加入2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅(179 g, 749 mmol)，在40℃搅拌16小时。待反应冷却至室温，缓慢滴加氯化铵饱和溶液(50 mL)和水(100 mL)淬灭过量的钠氢。反应液用乙酸乙酯(500 mL×3)和水萃取(500mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-3,5-二甲基苯胺1c (180 g，黄色固体)，产率：100%；
MS m/z (ESI):358 [M+1]。
第三步
N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲酰胺
将4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基）氧代)乙基)-3,5-二甲基苯胺1c (180 g，503mmol)溶于无水二氯甲烷(2 L)，加入4,6-二氯-5-嘧啶甲酰氯(138 g，654 mmol)和三乙胺(210 mL)，搅拌16小时。反应液用二氯甲烷稀释(1 L×2)和水(1 L×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲酰胺1d(160 g，黄色油状)，产率59.7%；
MS m/z (ESI):533.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61(s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.27 (s, 1H),3.97 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.30 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
第四步
N-(4-溴-3,5-二甲基)-N-(2-(乙羟基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲酰胺
将N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基)氧代)乙基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲酰胺1d(160 g, 299.6 mmol)溶于1.5 L的乙醇和45 mL盐酸的混合溶液，搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(500 mL×3)和水(500 mL×2)萃取，合并有机相，用用饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-(乙羟基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲酰胺1e(125 g，浅黄色固体)，产率100%；
MS m/z (ESI):419.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62(s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.27 (s, 1H),4.06 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.32 (s, 6H)。
第五步
4-氯-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
室温下，将N-(4-溴-3，5-二甲基)-N-(2-(乙羟基)-4,6-二氯-5-嘧啶甲酰胺1e(125 g，298 mmol)，溶于1.5 L乙腈，加入三乙胺(154.4 mL)，在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应液用二氯甲烷(500 mL×3)和水(500 mL×2)萃取，合并有机相，用用饱和氯化钠溶液洗涤(300 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-氯-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1f(103 g，浅黄色固体)，产率：91%；
MS m/z (ESI):383.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76(s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.27 (s, 1H),4.74 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.45 (s, 6H)。
第六步
4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4-氯-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1f（103 g，268.9 mmol），溶于0.5摩尔氨气的1,4-二氧六环溶液（1.2 L），搅拌16小时。将反应液过滤得到4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1g（90 g，白色固体）产率：92.4%；
MS m/z (ESI): 364.9[M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 (br. s., 2H), 7.31 (s,6H), 7.24 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.40 - 2.34 (s, 6H)。
第七步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4-硼酸嚬哪醇酯-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑1h (57 mg，290 umol)和4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(60mg，165 umol)溶解于3 mL1,4-二氧六环和水(V/V = 2:1)混合溶液中，加入碳酸钾(68 mg，495 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(6 mg，7.2 umol），微波90oC反应30分钟。反应液冷却至室温，减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (30 mg，白色固体)，产率：40.7%。
MS m/z (ESI): 446.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (s, 1H),5.07 (q, 2H), 4.75 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.94 (s, 3H)。
实施例42
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙醇基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮
第一步
2-(2-甲基-2-羟基-丙醇基)-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯
室温下，将4-吡唑硼酸嚬哪醇酯 1a (100 mg，0.52 mmol) 溶解于2 mL N,N 二甲基甲酰胺中，加入氧化异丁烯1b (190 mg, 1.55 mmol) 和 碳酸铯(251 mg, 0.77 mmol)，微波110oC下反应1 小时。待反应温度降至室温，向反应液中加20 mL水，用乙酸乙酯萃取（30 mL×3）, 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,得到标题产物2-(2-甲基-2-羟基-丙醇基)-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯1c (90 mg，白色固体)，产率：65.2 %。
MS m/z (ESI): 239.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (s, 6 H), 1.32 (s, 12 H), 4.07 (s, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H)。
第二步
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙醇)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮
室温下，将2-(2-甲基-2-羟基-丙醇基)-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯1c (100 mg，0.52 mmol)， 4-氨基-6-(3-氯-4-碘苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1d (45 mg, 0.17 mmol), 碳酸铯 (110 mg, 0.34 mmol) 和 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(5 mg, 0.006 mmol)溶解于1.5 mL二氧六环中，加入0.5 mL水，微波110oC下反应30分钟。待反应温度降至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩, 用制备分离方法得到标题产物4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙醇)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮1 (4 mg,白色固体)，产率: 8.3 %。
MS m/z (ESI): 429.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.25 (s, 6 H), 4.24 (s, 2 H), 4.27 - 4.33(m, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H),8.09 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H)。
实施例43
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
2,2-二氟乙烷三氟代甲烷璜酰氯
-78oC下，将三氟甲磺酸酐(34.39 g，0.12 mol)溶解于20 mL二氯甲烷中，缓慢滴加2,2-二氟乙醇1a (10.00 g，0.12 mol)和三乙胺(12 g，0.12 mol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。将反应液升至室温，减压浓缩，得到粗品标题产物2,2-二氟乙烷三氟代甲烷璜酸1b(53.00 g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将2,2-二氟乙烷三氟代甲烷璜酸1b (8.23 g，0.38 mol), 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500 mg，1.92 mmol)和碳酸铯(1.25 g，3.84mmol)溶解于10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，微波100oC反应1小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1c (117 mg，白色固体)，产率：17.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 6.23-5.89 (m, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.28 (s, 12H)。
第三步
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1c (62 mg，172 umol)和4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(117 mg，342 umol)溶解于2.5 mL1,4-二氧六环和水(V/V =4:1)混合溶液中，加入碳酸钾(71 mg，516 umol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯（6.2mg， 8.5 umol)，微波100oC反应40分钟。反应液冷却至室温，减压浓缩，用制备高效液相色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1(30 mg，白色固体)，产率：40.9%。
MS m/z (ESI): 429.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (br. s, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.50-6.20 (m, 1H), 4.79 (t, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.90 (s, 3H)。
实施例44
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5(6H)-酮
第一步
3-溴-2,2-二甲基丙酸乙酯
将3-溴-2,2-二甲基丙酸1a（500 mg，2.76 mmol）溶解于5 mL 无水乙醇中，加入0.5 mL浓硫酸。100o搅拌2小时。反应液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，乙酸乙酯萃取（30 mL×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1b(430 mg，黄色液体)，产率：74.5%。产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.18 (q , 2H), 3.5 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.30(q, 3H)
第二步
2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
将3-溴-2,2-二甲基丙酸乙酯1b（400 mg，1.91 mmol）, 4-吡唑硼酸嚬哪醇酯1c(330 mg, 1.73 mmol), Cs2CO3 (1.2 g, 3.45 mmol) 混合于10 mL DMF中.微波 100oC反应 25 分钟.反应液冷却到室温， 用30 mL乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用水洗涤(30 mL×3), 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1d (170 mg，黄色液体)，产率：30.5%。产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.16(q, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.24 (t, 3H)。
第三步
3-4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯1d （94 mg，0.29 mmol）, 4-氨基-6-（3-氯-4-溴苯基）-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮1f (100 mg, 0.24mmol), 碳酸铯(156 mg, 0.48 mmol) , 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10 mg, .012 mmol) 混合于8 mL 1, 4-二氧六环和水(V/V = 3:1)混合溶剂。微波100oC反应 30 分钟.反应液冷却到室温，用30 mL乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用水洗涤(30 mL×3), 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯1g (60mg, 淡黄色液体)，产率：42.7 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H),7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.34 (s, 2H),4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)。
第四步
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮
冰浴下，将1g (80 mg, 0.16 mmol)溶解于2 mL 四氢呋喃中，依次加入氯化钙（36mg， 0.32 mmol），硼氢化钠(31 mg, 0.82 mmol)，室温搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，经p-HPLC制备分离得到标题产物1h (6 mg，白色固体)，产率：8.1%。
MS m/z (ESI): 443.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.00-5.07 (m, 2H), 4.26-4.33 (m,2H), 4.18 (s, 2H), 0.97 (s, 6H)。
实施例45
(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
1-异丁基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1a (5.00 g，25.77mmol)溶解于50 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯 (16.79 g，51.54 mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(7.06 g，51.54 mmol)，100oC下搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-异丁基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1b (2.05 g，黄色液体)，产率：31.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.84 (d, 1H),4.08-4.00 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.25 (s, 12H), 0.82 (d, 6H)。
第二步
4-(4-溴-2-氯苯基)-1-异丁基-1H-吡唑
将1-异丁基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑1b (2.05g，8.19 mmol)，4-溴-2-氯-1-碘苯(2.00 g，6.30 mmol)，碳酸钠(1.34 g, 12.60 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(257 mg, 0.31 mmol)溶解于25 mL四氢呋喃和水(V/V =4:1)混合溶液中，70oC下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，依次用水(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-溴-2-氯苯基)-1-异丁基-1H-吡唑1c (652 mg，黄色液体)，产率：32.9%。
第三步
(R)-2-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基-1-胺
将(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇1d (19.00 g, 0.25 mol)溶解于200 mL乙腈中，冰浴下加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(42.30 g, 0.28 mmol))和叔丁基二甲基氯硅烷 ( 42.20 g, 0.28 mol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入3 mL甲醇，减压浓缩。将残余物溶解于100 mL乙酸乙酯中，用水(50 mL×2)，饱和氯化钠溶液(50 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物(R)-2-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基-1-氨1e (40 g，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.66 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0 (s, 6H)。
第四步
(R)-2-N-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基)-3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯胺
将(R)-2-((叔丁基二甲基硅)氧代)异丙基-1-氨1e (900 mg，2.87 mmol)溶解于10 mL甲苯中，加入4-(4-溴-2-氯苯基)-1-异丁基-1H-吡唑(652 mg，3.44 mmol)，碳酸铯(2.81 g，8.61 mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯 (265 mg，0.29 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(138 mg，0.29 mmol)，100oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-N-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基)-3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯胺1f (1.00 g，黄色油状物)，产率：83.3%。
第五步
(R)-N-2-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-酰胺
将(R)-2-N-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基)-3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯胺1f (1.00 g，2.37 mmol)溶解于15 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.0 mL，7.11 mmol)和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(1.00 g，4.74 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-N-2-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-酰胺1g(500 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 1H),7.33 (d, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.97-3.86(m, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.94 (d, 7H), 0.77 (s, 10H), 0.02 (s, 3H), -0.01 (s,3H)。
第六步
(R)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2-羟丙基)嘧啶-5-酰胺
将粗品(R)-N-2-((叔丁基二甲基硅)氧代)丙基)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-酰胺1g (500 mg，0.84 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸 (0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2-羟丙基)嘧啶-5-酰胺1h (400 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基) -8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品(R)-4,6-二氯-N-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2-羟丙基)嘧啶-5-酰胺1h (100 mg，0.21 mmol)溶解于5 mL乙腈中，加入碳酸钾(86 mg，0.62mmol)和30 mg分子筛，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基) -8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1i (40 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将粗品(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基) -8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1i (40 mg，0.09 mmol)溶解于5 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物，得到粗品标题产物(R)-4-氯-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基) -8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (17.5 mg，白色固体)，产率：46.0%。
MS m/z (ESI): 427.2 [M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),7.68 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38-7.35 (dd, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.26-4.12(m, 2H), 4.08 -4.05 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)。
实施例46
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H -吡唑-1-基)乙酰胺
第一步
4-硼酸嚬哪醇酯-2-乙酰基-1H-吡唑
室温下，将4-吡唑硼酸嚬哪醇酯1a (100 mg，0.52 mmol) 溶解于3 mL DMF中，在室温下加入2-溴乙酰胺1b (143 mg, 1.04 mmol)，碳酸铯(253 mg, 0.78 mmol)。 100oC微波反应35 分钟。待温度降至室温，加入10 mL,乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(30 mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-硼酸嚬哪醇酯-2-乙酰基-1H-吡唑1c (70 mg，黄色油状),产物不需要纯化直接进行下一步。
MS m/z (ESI): 252.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (d, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 1.32 (s, 12 H)。
第二步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
室温下，将2-(4-硼酸嚬哪醇酯-1H-吡唑-1基)乙酰胺1c (70 mg，0.28 mmol)，2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯碘苯1d(80 mg, 0.19 mmol)，碳酸铯(1.2 g, 0.38 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10mg, 0.01 mmol) 溶解于3 mL二氧六环中，加入1 mL水，100oC微波反应30分钟。待反应温度降至室温，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离方法纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺1 (6 mg, 白色固体)，产率：7.6 %。
MS m/z (ESI): 414.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.40 (q, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.85-4.80 (m, 2 H), 4.14 (t, 2 H)。
实施例47
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)- 7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
4-溴-3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑
将 4-溴-3-甲基-1H-吡唑1a (350 mg×4，2.19 mmol) 溶解于10 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-(溴甲基)-3甲基氧杂环丁烷 (400 mg，2.44 mol) 和碳酸铯(1.44 g,4.44 mmol), 在微波100oC下搅拌反应1.5小时。反应液直接过滤， 滤液浓缩得到标题产物（粗品）4-溴-3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑1b (400 mg, 浅黄色固体)，产率：74.9%。
第二步
3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-((嚬哪醇硼酸酯-2基)-1H-吡唑
将4-溴-3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑1b (1.53 g, 6.25mmol), 双联嚬哪醇硼酸酯(2.38 g, 9.38 mmol) 和乙酸钾(1.23 g, 12.50 mmol) 溶解于15 mL二氧六环中，抽真空置换氮气后，加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(229 mg,0.32 mmol), 90oC下搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品直接用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-((嚬哪醇硼酸酯-2基)-1H-吡唑1c (500 mg, 浅黄色油状胶状物)， 产率：28%
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 4.69-4.67 (d, 2H), 4.37-4.36 (d,2H) ,4.23 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.26-1.23 (t, 12H)。
第三步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)- 7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
氮气保护条件下，将3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-((嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑1c (80 mg，0.27 mmol) 溶解于3.6 mL1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)混合溶剂中，加入4-氨基-6-(3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(66 mg, 0.18 mmol)，碳酸钾(54 mg, 0.55 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(7 mg, 0.01 mmol)，微波100oC下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入5 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高相液相色谱纯化所得标题产物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (2.59 mg，棕色固体)，产率：2.1%。
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.56(s, 1H),7.13 (s, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.02(s, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。
实施例48
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1基)丙烷-2-酮
将4-溴-3-甲基-1H-吡唑1a (500 mg, 3.13 mmol)溶解于3 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-氯丙烷2-酮(862 mg, 9.38 mmol)和碳酸铯(2.04 g, 6.25 mmol)，微波90oC搅拌反应1.5小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入15 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(15 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(15 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1基)丙烷-2-酮1b (700 mg, 黄色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 2.31-2.15 (m,6H)。
第二步
4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑
-78 ℃下，将粗品1-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1基)丙烷-2-酮1b (700 mg, 3.24mmol) 溶解于10 mL二氯甲烷中。然后向反应中缓慢滴加DAST (1.57 g, 9.72 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(10 mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑1c (220 mg, 黄色油状物)，产物不经进一步纯化直接进行下一步操作。
第三步
1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑
氮气保护下，将粗品4-溴-1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑1c (200 mg, 0.84mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(320 mg, 1.26 mmol)溶解于10 mL 1, 4-二氧六环中，加入乙酸钾 (247 mg, 2.52 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(62 mg, 0.08 mmol)，90oC搅拌反应12小时。向反应液中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(5 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂体系B纯化所得残余物得到标题产物1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑1d (80 mg, 黄色油状物)，产率：31.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 1.18 (d,12H)。
第四步
4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
氮气保护下，将1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)-1H-吡唑1d(60 mg, 0.21 mmol)溶解于3 mL 1,4-二氧六环和水(V/V=5:1)混合溶剂中，加入4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(50 mg, 0.14mmol)，碳酸钾(38 mg, 0.28 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(5 mg,0.007mmol)，90oC下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高相液相色谱纯化分离得到标题产物和 4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1f (6.55 mg, 白色固体)，收率：11.0%。
MS m/z (ESI): 443.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 2H),4.74-4.72 (t, 2H), 4.58-4.55 (t, 2H), 4.08-4.05 (t, 2H), 2.09-2.07 (d, 9H),1.69-1.60 (t, 3H)。
参照实施例46～48的制备方法还合成了以下47个化合物：
实施例100
4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)- 二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-2-羟基吡啶1a (600 mg, 3.45 mmol)溶解于10 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(950 mg, 6.9 mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(1.6 g, 6.9 mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入150 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用水溶液(50 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1b (515 mg，浅黄色液体)，产率：58.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.13 (t, 1H),4.65(q, 2H)。
第二步
(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸
将3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1b (250 mg, 1 mmol)溶解于20 mL甲苯中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼烷) (300 mg, 1.2mmol)，乙酸钾(300 mg, 3 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(40 mg, 0.05mmol)，120oC微波反应30分钟。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸1c(120 mg，白色固体)，产率：55.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H),6.48 (t, 1H), 4.91 (q, 2H)。
第三步
4-氨基-6-(4-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)- 二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸1c (50 mg, 0.13mmol)溶解于1.2 mL 二氧六环和水(V/V=5/1)中，加入4-氨基-6-(4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮 1d (50 mg, 0.13 mmol, 采用公知的方法“专利WO2009016462”制备而得)，碳酸钾(40 mg, 0.26 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(5 mg, 0.004 mmol)，100oC微波反应30分钟。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用p-HPLC制备分离纯化，得到标题产物4-氨基-6-(4-(2-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)- 二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (18 mg，白色固体)，产率：26.9%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 7.65 (d,1H), 7.40 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 4.25 (s,2H)。
实施例101
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
室温下，将5-溴-吲唑1a (300 mg, 1.72 mmol)溶解于10 mL DMF中，冰浴下加入三氟甲磺酸三氟乙酯1b (800 mg, 3.45 mmol)，碳酸铯(476 mg, 3.45 mmol)。 室温搅拌反应4 小时。反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用水(100 mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1c (430 mg，白色固体)，产率：36.4 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H),4.80 (q, 2H)。
第二步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
室温下，将5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1c (400 mg, 1.56 mmol l)溶解于5 mL二氧六环中，加入双联嚬哪醇硼酸酯1d (595 mg, 2.34 mmol)，醋酸钾(458mg, 4.63 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(63.60 mg, 0.08 mmol),微波100oC下反应30 分钟。待反应温度降至室温，减压浓缩，向剩余物中加10 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3), 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩, 用薄层层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1e (800 mg，白色固体)，产率：100 %。
第三步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-5-基)苯基)-7,8-二 氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
室温下，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮1e (167 mg, 0.55 mmol)，4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮1f (100 mg, 0.28 mmol), 碳酸钾 (76 mg, 0.55mmol)和 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22 mg, 0.03 mmol) 溶解于1.5 mL 二氧六环中，加入0.5 mL 水，微波100oC下反应30 分钟。待反应温度降至室温，加入二氯甲烷和水稀释，用二氯甲烷萃取(20 mL×3), 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离方法纯化得到标题产物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(6-氧-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (37 mg，白色固体)，产率：28.2 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H),7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.76 - 6.65 (m, 1H), 5.00 (br,s, 2H), 4.93 - 4.88 (m,2H), 4.23 (br,s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
实施例102
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
将4-溴-1H-咪唑 1a (2 g, 13.70 mmol)溶解于30 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入20 mL 2,2-二甲基环氧乙烷和碳酸铯(8 g, 24.62 mmol)，90oC下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(30 mL)，依次用水(10 mL×2)与饱和氯化钠溶液(10 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇1b (2.7 g, 浅黄色固体)，产率：90.6%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.82 (s, 2H),1.22 (s, 6H)。
第二步
4-溴-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑
在-70oC，氮气保护条件下，将1-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇1b(2.70 g, 12.33 mmol)溶解于30 mL二氯甲烷中，逐滴滴加二乙氨基三氟化硫 (4.96 g,30.83 mmol)，滴加完毕后，缓慢升至室温下搅拌12小时。反应液依次用水(10 mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(5 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑1c (1 g, 黄色油状物)，产率：36.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.00 (d, 2H),1.33 (d, 6H)。
第三步
4-氨基-6-(3-氯-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
氮气保护条件下，将4-氨基-6-(4-溴-3-氯苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1d (100 mg, 0.27 mmol)溶解于3 mL1,4-二氧六环中，加入双联嚬哪醇硼酸酯(103 mg, 0.41 mmol)，醋酸钾(79.38 mg, 0.81 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(20 mg, 0.027 mmol)，80oC下搅拌12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物4-氨基-6-(3-氯-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1e (40 mg)，此产品与原料1d的脱溴产品很难分离, 此粗产品直接用于下一步反应。
第四步
4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
氮气保护条件下，将4-氨基-6-(3-氯-4-(嚬哪醇硼酸酯-2-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1e 粗品(40 mg, 0.096 mmol)溶解于1.2 mL1,4-二氧六环和水(V/V=4:1)混合溶剂中，加入4-溴-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑 1c (21.22mg, 0.096 mmol)，碳酸钾(26.50 mg, 0.192 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(7mg, 0.0096 mmol)，90oC下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取(5 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高相液相色谱纯化所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (2.08 mg，白色固体)，产率：5.0%。
MS m/z (ESI): 431.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.98 (t, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.29 (t, 2H), 1.42(d, 6H)。
实施例103
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)基)苯基)哌啶基)乙酸
第一步
叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶-[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基苯基)-5,6-二羟吡啶-1(2H)- 羧酸酯
将4-（（(三氟甲基)磺酰）氧基）-5,6-二氢--吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯2 （325 mg，0.98 mmol，采用公知的方法“专利 WO2005037826”制备而得), 1 (250 mg, 0.65 mmol,采用公知的方法“专利WO2011121350”制备而得), 碳酸钠（138 mg， 1.3 mmol），1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯（24 mg，0.033 mmol）混合于7.5 mL 四氢呋喃和水（V/V=2:1）混合溶剂中。80oC 反应12 小时。向反应液中加入10 mL 水, 用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10 mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶-[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基苯基)-5,6-二羟吡啶-1(2H)- 羧酸酯3 (220mg，白色固体)，产率：76.9%。
MS m/z (ESI): 438.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (d, 2H),6.05 (s, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.03 (t, 2H)，3.64 (t, 2H)，2.52 (m,2H)，1.50 (s, 9H)。
第二步
叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶-[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基苯基)-5,6-二羟吡啶-1(2H)- 羧酸酯3 (220 mg， 0.50 mmol) 溶解于10 mL 甲醇中，加入乙酸钠（410 mg， 5.0 mmol)和10% 的湿钯碳(100 mg)，反应液抽真空，充入氢气，反复操作3次，在氢气氛下室温搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基苯基)哌啶-1-羧酸酯4 (200 mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 440.3 [M+1]。
第三步
4-氨基-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
冰浴下, 将叔丁基4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基苯基)哌啶-1-羧酸酯4 (200 mg， 0.45 mmol) 溶解于4 mL 1,4-二氧六环,加入1 mL 2 M氯化氢的1, 4-二氧六环溶液。室温搅拌反应1小时，减压浓缩得到标题产物4-氨基-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮5 (140mg，淡黄色固体)，产率：83.0%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 4.72 (t,2H), 4.04 (t, 2H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H)。
第四步
2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)基)苯基)哌啶基)乙酸
将4-氨基-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮5 (80 mg, 0.21 mmol)溶解于3 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺(0.15 mL, 1.06mmol)和溴乙酸6 (44 mg, 0.32 mmol)，室温搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，经p-HPLC制备分离得到标题产物2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)基)苯基)哌啶基)乙酸7 (13 mg，白色固体)，产率：15.8%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 5.00 (t,2H), 4.23 (t, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90(m, 1H), 2.18-1.90 (m, 4H)。
实施例104
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸
第一步
3-(((三氟甲基)磺酰)氧)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
冰浴下，将3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1a (3 g, 16.2 mmol)溶解于30 mL 四氢呋喃中，加入六甲基二硅基氨基锂(19.5 mL, 19.5 mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(6.36 g, 18 mmol)，冰浴下搅拌反应2小时。向反应液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1b(9 g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (d, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.78-3.68(m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
第二步
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将粗品3-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1b (9 g,16.2 mmol)溶解于100 mL 二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼烷) (4.11g, 16.2 mmol)，乙酸钾(4.72g, 48.6 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(660 mg, 0.8 mmol)，90oC搅拌反应12小时。向反应液中加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(80 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1c (4.5g，黄色油状物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50-6.40 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.26 (s, 12H)。
第三步
3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1c (1.15 g, 0.78 mmol)溶解于25 mL 二氧六环和水(V/V=5/1)中，加入4-氨基-6-(4-碘苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮 (300 mg, 0.78 mmol, 采用公知的方法“专利WO2009016462”制备而得)，碳酸钾(216 mg, 1.57 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(64 mg, 0.08 mmol)，90oC搅拌反应12小时。向反应液中加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1d (160 mg，白色固体)，产率：48.19%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.26(d, 2H),6.17(d, 1H), 4.71 (t, 2H), 4.31-4.52 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 1.53 (s, 9H)。
第四步
3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶 [5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1d (160 mg, 0.37 mmol)溶解于5 mL 甲醇中，加入乙酸钠 (320 mg)和钯/碳(100 mg)，反应液抽真空，充入氢气，反复操作3次，在氢气氛下室温搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1e (100 mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.34 (d,2H), 7.24 (d, 2H), 5.68 (br. s., 1H), 4.70 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
第五步
4-氨基-6-(4-(吡咯-3-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1e (100 mg, 0.23 mmol)溶解于3 mL 二氯甲烷中，加入1 mL 氯化氢的1,4-二氧六环(V/V = 1:1)混合溶液，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-氨基-6-(4-(吡咯-3-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1f(50 mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸
将4-氨基-6-(4-(吡咯-3-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1e (50 mg, 0.15 mmol)溶解于3 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺(78 mg, 0.77mmol)和溴乙酸(32 mg, 0.23 mmol)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，经p-HPLC制备分离得到标题产物2-(3-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)吡咯-1-基)乙酸1 (5 mg，白色固体)，产率：8.52%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.39 (d,2H), 4.99 (br. s., 2H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.23 (br. s., 2H), 3.32-4.14 (m,5H), 2.43-2.61 (m, 1H), 2.07-2.38 (m, 1H)。
实施例105
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)- 酮
第一步
7-溴异喹啉-1(2H)-酮
将7-溴-1-氯异喹啉1a (2.70 g, 11.10 mmol)溶解于50 mL乙酸中，加入醋酸铵1b (8.50 g, 111.10 mmol)，在100oC下搅拌反应4小时。将反应液减压浓缩，然后向剩余物中加水，有固体物质析出，过滤，并用水洗，得到标题产物7-溴异喹啉-1(2H)-酮1c (2.7g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 225.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1,8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J =7.3 Hz, 1H)。
第二步
7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮
将粗品7-溴异喹啉-1(2H)-酮1c (2.70 g, 12.05 mmol)溶解于40 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯 (7.80 g, 24.10 mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯1d (3.35 g,14.46 mmol)，搅拌反应12小时。反应液倒入200 mL水，有固体物质析出，过滤，并用水洗固体物质，将得到的固体物质溶于200 mL乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮1e (2.5 g，白色固体)，产率：68.1 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0,8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J =7.3 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 8.6 Hz, 2H)
第三步
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮
将7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮1e (2.50 g，8.17 mmol )溶解于30 mL干燥的二氧六环中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二杂氧戊硼烷) (3.10 g, 12.25 mmol)，醋酸钾(2.40 g, 24.50 mmol) 和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(333 mg, 0.41 mmol)，在100oC下反应24小时。待反应温度降至室温，减压浓缩，向剩余物中加40 mL水，用二氯甲烷萃取(40 mL×3), 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩, 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2氢)-酮1f (3.3 g，黄色油状)，产率：100 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.68 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H)。
第四步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)- 酮
将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2氢)-酮1f (3.12 g, 9.09 mmol)，4-氨基-6-(4-溴-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮1g (3.0 g, 8.62 mmol)，碳酸钾 (3.42 g, 24.78mmol)和 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(337 mg, 0.41 mmol) 溶解于30 mL 二氧六环中，加入10 mL 水，100oC下搅拌反应12小时。待反应温度降至室温，反应减压浓缩, 过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，用二氯甲烷重结晶所得粗产品，得到标题产物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)- 酮1 (1.5 g，白色固体)，产率：44.9 %。
MS m/z (ESI): 510.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H),6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 4.5 Hz, 2H),4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.97 (s, 6H)。
实施例106
(E)- 4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
6’-溴-3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’-萘]
将6-溴2-四氢萘酮1a(10 g, 44.40 mmol)溶于100mL的无水甲苯中，室温搅拌，加入乙二醇(2.7 mL, 48.30 mmol)和对甲苯磺酸(3 mg)。反应物在110oC下反应6小时并且用分水器收集反应过程中生成的水。待反应液冷却至室温，反应液分别用4毫升10%的氢氧化钠溶液，20毫升的水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物6’-溴-3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘] 1b (10g，黄色油状)，产率，84.03%
MS m/z (ESI):270.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.91 (d, 1H),4.01-4.04 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.93 (t, 2H)。
第二步
N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-胺
将6’-溴-3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘] 1b(10 g, 37.17mmol)，2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙胺 1c(7.8 g, 44.60 mmol)和碳酸铯(36 g,110.40 mmol)溶于100 mL无水甲苯，依次加入催化剂Pd2(dba)3(700 mg) 和配体 X-PhOS(700 mg)。反应物在110oC下反应18小时。反应液冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，并用水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-胺 1d (1.53克，黄色油状)，产率，11.3%
MS m/z (ESI):364.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.7 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.26 (s, 1H),,3.87 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.77 (t, 2H) , 0.76 (s, 9) , 0.07(s 6H)。
第三步
N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲酰胺
将N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲酰胺 1d (1.53 g, 4.20 mmol)和4,6-二氯-5-嘧啶甲酰氯 1e (1.15 g, 5.40 mmol)溶于15毫升无水二氯中，缓慢滴加三乙胺(1.6mL)。反应物搅拌18小时后，反应液用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲酰胺 1f(2.1 g，黄色油状)，产率92.9%
MS m/z (ESI):538.0 [M+1]。
第四步
4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-甲酰胺
将化合物N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)嘧啶-5-甲酰胺 1 (1.7 g, 3.17 mmol)溶于盐酸乙醇混合溶液（v:v =0.6mL:20mL）。反应半小时后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右。再用二氯甲烷稀释反应液，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-甲酰胺 1g (450毫克，黄色油状)，产率33%
MS m/z (ESI):424.0 [M+1]。
第五步
4-氯-6-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4,6二氯-N-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-N-(2-羟乙基)嘧啶-5-甲酰胺1g(450 mg, 1.06 mmol)和碳酸钾(439 mg, 3.18 mmol)溶于10毫升乙腈，在80oC下反应16小时。待反应液冷却至室温后，用二氯甲烷稀释反应液，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-氯-6-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1h (410 mg，黄色固体)，产率100%
MS m/z (ESI):388.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.82 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 4.71(t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.91 (br. s., 4H), 1.87 (t, H)。
第六步
4-氨基-6-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4-氨基-6-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮 1h (410 mg, 1.11 mmol)溶于0.5摩尔氨气的1,4-二氧六环溶液（5 mL）。搅拌16小时后，将反应液浓缩所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮 1i (370 mg, 黄色固体)，产率：100%
MS m/z (ESI):369[M+1]。
第七步
4-氨基-6-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4-氨基-6-(3’,4’-二氢-1’H-螺环[[1,3]二氧戊环-2,2’萘]-6’-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1i (150 mg, 0.41 mmol)溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(v : v = 1 mL : 4 mL)，加入0.12 mL的水。搅拌16小时后，反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残余物，得到标题产物4-氨基-6-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1j (120 mg, 黄色油状)，产率：90.9%
第八步
(E)- 4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮
将4-氨基-6-(6-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮1j (90 mg, 0.278 mmol)，O-(2,2,2-三氟乙基)羟胺1k (42 mg, 0.305mmol)和醋酸钠(68.3 mg, 0.833 mmol) 溶于乙醇和水的混合溶液(v : v = 4 mL : 1mL)，在80oC反应3小时。待反应温度降至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离方法得到标题产物(E)- 4-氨基-6-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮 1 (7.15 mg, 黄色固体)，产率：7.15%
MS m/z (ESI):422.1[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 4.74 -4.58 (m, 4H), 4.03 (br. s., 2H), 3.79 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.86 (q, J = 6.0Hz, 2H), 2.61 (m,1H), 2.54 (br. s., 1H)。
实施例107
4-氨基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基) 肟-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5（6H)-基）-酮
第一步
5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯
将6-羟基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮(5 g，30.8 mmol)和三乙胺(3.1 g, 30.8 mmol)溶解于50 mL 无水二氯甲烷中，在冰浴下，加入三氟甲磺酸酐（8.7 g, 30.8 mmol）。室温搅拌18小时。反应液依次用水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1b (2.0 g，无色液体)，产率：24.0%
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.13 (d , 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H)。
第二步
(Z)-5-((2,2,2-三氟乙氧)亚氨基)- 5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯
将5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯2 (2.0 g，6.8 mmol),氧-(2,2,2-三氟乙氧基)盐酸羟胺 3 (1.54 g, 10.2 mmol), 乙酸钠(1.67 g, 20.4 mmol) 混合于25mL 乙醇和水(V:V=4:1)的混合溶液中. 100oC回流反应6小时. 反应液冷却到室温， 用50mL乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用水洗涤(30 mL), 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d (1.6 g，淡黄色液体)，产率：61.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.02 (d , 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.58-4.50(m, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 2H)。
第三步
(Z)-6-((2-((叔丁基二甲基硅基)乙基)氨)-3,4-二氢萘-1（2H）-酮氧-(2,2,2-三氟乙基) 肟
将(Z)-5-((2,2,2-三氟乙氧)亚氨基)- 5,6,7,8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯4（1.6 g，4.09 mmol）, 2-（（叔丁基二甲基）氧代）乙胺5 (1.07 g, 6.4 mmol), 碳酸铯(2.66 g, 8.18 mmol) , Pd2(dba)3(100 mg), x-phos (100 mg) 混合于15 mL 无水甲苯中。110oC 氮气保护下反应 18小时. 反应液冷却到室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-6-((2-((叔丁基二甲基硅基)乙基)氨)-3,4-二氢萘-1（2H）-酮氧-(2,2,2-三氟乙基) 肟1f (440 mg, 淡黄色液体)，产率：26.0 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.60 (q, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.38 (q, 1H),4.45-4.35 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 4H),1.80-1.70 (m, 2H), 0.86 (s, 6H), 0.82 (s, 9H)。
第四步
(Z)-氮-(2((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-4,6-二氯-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
将(Z)氮-(2((叔丁基二甲基硅基)氧代)乙基)-4,6-二氯-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-5-甲酰胺1f (440 mg, 1.06 mmol) 和三乙胺(440 umL, 1.38 mmol) 溶解于6 mL 二氯甲烷中，在冰浴下，加入4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺 1g (336 mg, 1.59 mmol)。室温反应1小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1h (320 mg, 淡黄色固体)，产率：51.0 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.25-7.17 (m,2H), 4.51 (q, 2H), 4.05-3.90 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H),0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
第五步
(Z)-4,6-二氯-氮 -(2-羟基乙基)-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
将(Z)-4,6-二氯-氮 -(2-羟基乙基)-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基）嘧啶-5-甲酰胺1h (270 mg, 0.46 mmol) 溶解于5 mL 乙醇中，加入盐酸(0.15 mL)。室温反应1.5 小时。用30 mL乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1i (150 mg，淡黄色固体)，产率：69.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.61 (s, 1H), 7.81-7.92 (m, 1H), 7.21 (s,2H), 4.51 (q, 2H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 2.57-2.83 (m, 4H),2.11-2.23 (m, 1H), 1.72-1.89 (m, 2H)。
第六步
(Z)-4-氯-6-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5(6H)-基)-酮
将(Z)-4,6-二氯-氮 -(2-羟基乙基)-氮-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基）嘧啶-5-甲酰胺1j (100 mg, 0.20 mmol)和三乙胺（0.084 mL ，0.60mmol） 溶解于4 mL 乙睛中，80℃反应18 小时。反应液冷却到室温，用30 mL乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用水洗涤, 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1k (80 mg，淡黄色固体)，产率：91.0%。
MS m/z (ESI): 441.1 [M+1]。
第七步
4-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮氧-(2,2,2-三氟乙氧基) 肟-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5(6H)-基)-酮
将(Z)-4-氯-6-(5-((2,2,2-三氟乙氧基) 亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5(6H)-基)-酮1k (80 mg, 0.18 mmol)和5 mL 0.5M氨气的1, 4-二氧六环溶液混合，室温反应18 小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物得到标题产物(Z)-4-氯-6-(5-((2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 咪唑啉-5(6H)-基)-酮1(58.94 mg，白色固体)，产率：78.0%。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ8.19 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.24 (d, 2H),4.74 (q, 2H), 4.65 (q, 2H), 4.07-4.12 (m, 2H), 2.83 (t, 4H), 1.90 (q，2H)
MS m/z (ESI): 422.0 [M+1]。
实施例108
4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢吡啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮
第一步
7-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢萘
将6-溴-3,4-二氢萘-2-醇1a (2.0 g, 8.9 mmol )溶解于30 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入三氟甲磺酸三氟乙酯(792 mg, 19.8 mmol ) )和碳酸铯(5.80 g, 17.8 mmol), 室温搅拌反应12小时。向反应液中加入90 mL水，用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合并有机相，次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢萘1b (2.7 g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.19 (m, 2H), 6.79-6.77 (dd, 2H), 5.45(s, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H)。
第二步
N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)-6-氯-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-酰胺
将7-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢萘1b (2.7 g, 8.9 mmol)溶解于30 mL甲苯中，加入2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙胺(1.87 g，10.7 mmol)，碳酸铯(5.80 g，17.8mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯 (412 mg，0.45 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(212 mg，0.45 mmol)，90oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)-6-氯-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-酰胺1c (800 mg，黄色油状物)，产率：22.4%。
第三步
N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)-4,6-二氯-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)嘧啶-5-酰胺
将N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)-6-氯-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-酰胺1c (800 mg，1.99 mmol)溶解于15 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.83 mL，6.0mmol )和4,6-二氯-5-酰氯嘧啶(506 mg，2.39 mmol)，搅拌反应12小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，依次用水(20 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20 mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)-4,6-二氯-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)- 7,8-二氢萘-2-基)嘧啶-5-酰胺1d (570 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 6H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.70 (d,1H), 5.36 (s, 6H), 4.16-4.09 (q, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.74 (t,2H), 2.35 (t, 2H), 0.81 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H)。
第四步
4,6-二氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6氢)-酰胺
将粗品N-(2-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)-4,6-二氯-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)- 7,8-二氢萘-2-基)嘧啶-5-酰胺1d (570 mg，0.99 mmol)溶解于10 mL乙醇中，加入浓盐酸 (0.3 mL)，搅拌反应1小时。向反应液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，依次用水(10 mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(10 mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4,6-二氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6氢)-酰胺1e (460 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
4-氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮
将粗品4,6-二氯-N-(2-羟乙基)-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)嘧啶-5-酰胺1e (460 mg，1.00 mmol)溶解于10 mL乙腈中，加入三乙胺(0.42 mL，3.02mmol)，80oC搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮1f (350 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6氢)-酮
将粗品4-氯-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6氢)-酮1f (350 mg，0.82 mmol)溶解于10 mL 0.5 M氨气的1, 4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮1g(300 mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮
将4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7,8-二氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6氢)-酮1g (300 mg, 0.74 mmol) 溶解于10 mL甲醇中，先在空气中加入10%湿钯碳(60 mg)，通入氢气三次，排出空气，加压到50 psi，70oC下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用制备高相液相色谱纯化所得残余物，通过手性分离得到标题产物的两个同分异构体4-氨基-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮1 前峰(26.71 mg，白色固体)和后峰 (52.85 mg，白色固体)，产率：26.3%。
MS m/z (ESI): 409.1 [M+1]
1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 5H), 3.31-2.77 (m, 4H), 2.10-1.88 (m, 2H)。
1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 5H), 3.31-2.77 (m, 4H), 2.08-1.89 (m, 2H)。
实施例109
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮
第一步
(E)-(1-(5-溴-2-氟苯基) 亚乙基)肼
将1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮 1a (2 g, 9.2 mmol)和水合肼(7.8 g，16 mmol)的混合物在100oC下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(150 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用水溶液(50 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(E)-(1-(5-溴-2-氟苯基) 亚乙基)肼1b (2.48 g，白色固体)，产率：100%。
第二步
5-溴-3-甲基-1H-吲唑
将(E)-(1-(5-溴-2-氟苯基) 亚乙基)肼1b (2.48 g, 10.8 mmol)溶解于乙二醇(24 mL)中， 165oC微波反应90分钟。向反应液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用水溶液(50 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-3-甲基-1H-吲唑1c (1.26 g，白色固体)，产率：55.50%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44(dd, J 1 = 8.8Hz, J 2 = 1.6 Hz,1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (br, s, 1H), 2.55(s, 3H)。
第三步
5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟甲基)-2H-吲唑
将5-溴-3-甲基-1H-吲唑1c (1.26 g, 6 mmol)溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯 (3.9 g, 12 mmol)，2,2,2-三氟乙基-三氟甲磺酸酯(2.1 g, 9 mmol)，室温反应12h。向反应液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用水溶液(50 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟甲基)-2H-吲唑1d (260 mg，白色固体)，产率：14.80%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 4.93 (q, J 1 = 16.4 Hz, J 2 =8.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)。
第四步
3-甲基-5-(4,4,5,5-八甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑
将5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟甲基)-2H-吲唑1d (260 mg, 0.9 mmol) 溶于1,4-二氧六环 (5 mL) 中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼烷)(250 mg, 0.98 mmol)，乙酸钾(260 mg, 2.7 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(36 mg, 0.04 mmol)，90oC 下搅拌12h。向反应液中加入水(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水溶液(30 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-5-(4,4,5,5-八甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑1e (200 mg，白色固体)，产率：66.67%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (q, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H),1.36 (s, 12H)。
第五步
4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮
将3-甲基-5-(4,4,5,5-八甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑1e (94 mg, 0.27 mmol)溶解于2.4 mL 二氧六环和水(V/V=5/1)中，加入4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-溴苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮(80 mg, 0.22mmol)，碳酸钾(61 mg, 0.44 mmol)和1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(9 mg, 0.011mmol)，100oC微波反应40分钟。向反应液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用p-HPLC制备分离纯化，得到标题产物4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吲唑-5-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4] 氧氮杂卓-5(6H)-酮1 (52 mg，白色固体)，产率：47.70%。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.46 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41 (q, J 1 = 18.0 Hz,J 2 = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (s, 6H)。
实验例1：体外评价
通过测定IC50值来评价受试化合物对人/鼠DGAT1的抑制能力，通过IC50值可以计算抑制常数Ki （Cheng-Prusoff equation: Ki = IC50/ (1 + [S]/Km)）。
（1） 人DGAT1 IC50(nM)实验
供试样品：从实施例1～109所制备的产物中选取一部分结构有代表性的化合物进行人DGAT1 IC50(nM)实验。
实验方法：采用表达纯化的人DAGAT1酶，以二酰基甘油和14C标记的油酰基辅酶A为底物，选用PE公司的Flashplate检测板，构建人DGAT1酶学反应体系。14C标记的油酰基辅酶A在酶学反应后与二酰基甘油共价结合，产生14C标记的产物三酰基甘油。由于脂溶性差异，14C标记的底物油酰基辅酶A溶于反应液，产物14C标记的三酰基甘油与Flashplate板底的磷脂层结合，从而有效分离标记底物和产物。通过测定与磷脂层结合的14C标记的三酰基甘油的放射性，计算化合物对产物生成的抑制性（IC50）。
实验结果见表1：
表1 人DGAT1 IC50(nM)测试结果
注：hDGAT1 IC50<100 nM即表明具有较高的体外生物活性；阳性化合物PF-04620110采用公知的方法“Discovery of PF-04620110: A Potent, Orally-Bioavailable Inhibitor of DGAT-1，ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 407–412”制备而得；阳性化合物Pradigastat采用公知的方法“专利WO2007126957”制备而得。
结论：与现有技术相比，本发明化合物表现出较强或相当的人DGAT1的抑制能力。
（2）其他体外活性实验
供试样品：在上述人DGAT1 IC50(nM)实验的基础上，选择其中一些高活性、结构有代表性的化合物开展进一步实验。
实验方法：
鼠DGAT1 IC50测定方法：除了应用表达纯化的鼠DGAT1，与人DGAT1 IC50实验方法相同。
细胞(HEK) DGAT1抑制检测：
以稳定同位素13C标记的油酸分子处理HEK293细胞，细胞内源性表达的DGAT-1催化13C标记的油酸分子整合到甘油三脂中；分离萃取细胞悬液中的甘油三脂成分；通过液相-质谱联用法（LC-MS/MS）检测产中甘油三酯中13C含量，确定DAGT1催化反应速率，进而确定化合物对DAGT1抑制作用（IC50）。
实验结果见表2：
表2 其他体外活性测试结果
结论：与Pradigastat相比，本发明化合物的cLogP明显更接近理想值，溶解度方面具有明显优势 (3~8倍)，对鼠DGAT1酶的抑制活性相当；与PF-04620110相比，化合物105有更好的细胞活性。
（3）体外药代动力学性质研究
供试样品：在上述实验的基础上，选择其中一些高活性、结构有代表性的化合物开展进一步实验。
实验方法：该研究的目的是为了测定该化合物药代动力学参数， 并计算其在雄性SD大鼠中的口服生物利用度。该项目使用四只雄性SD大鼠，两只大鼠进行静脉注射给药，给药剂量为2 mg/kg，收集0 h （给药前）和给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，7，24 h的血浆样品，另外两只大鼠口服灌胃给药，给药剂量为10 mg/kg，收集0 h （给药前）和给药后0.5，1，2，3，4，6，24 h的血浆样品，然后对收集的样品进行LC/MS/MS分析并采集数据，采集的分析数据用Phoenix WinNonlin 6.2.1软件计算相关药代动力学参数。
实验结果见表3：
表3 体外药代动力学实验结果
结论：与Pradigastat相比，本发明化合物具有更好的生物利用度和较长的半衰期。
实验例2：体内研究
在上述体外评价的基础上，选择其中一些高活性、结构有代表性的化合物开展体内研究。
（1）小鼠脂耐受性急性体内药效实验
供试样品：在上述实验的基础上，选择其中一些高活性、结构有代表性的化合物开展进一步实验。
实验方法：实验动物选用CD1品系小鼠，体重为30g左右。给予12h光照/12h黑暗，保持温度20-25℃，湿度40-70%的饲养环境，并保证动物的自由饮食摄水，实验开始前16h所有动物禁食，实验当天动物按组别给予相对应的药物，并在给药后1h按6ml/kg剂量灌胃给予玉米油。在动物摄取玉米油的-0.5, 0.5, 1, 2, 4h时间点对其进行尾尖采血，采血量为20ul，并立即将血液按7000rpm离心10min，分装出血浆供测试TG用。TG的测定采用甘油三脂试剂盒检测法。实验数据通过SPSS统计分析软件分析其显著性。
实验结果见表4：
表4小鼠脂耐受体内药效实验结果
实验结论：在体内药效方面，本发明化合物较Pradigastat具有显著地甚至意料不到的进步。
（2）DIO鼠上的七天体重及食物摄取变化
供试样品：在上述实验的基础上，选择其中一些高活性、结构有代表性的化合物开展进一步实验。
实验方法：
DIO小鼠模型的建立：购入6周龄雄性C57bl/6J 小鼠，保持12h光照/12h黑暗，温度20-25℃，湿度40-70%的饲养环境，动物适应1-2周后开始食用高脂饲料D12492i (ResearchDiets, Inc)，自由饮水。每天监测其体重及耗食量变化，12-14周后，体重达40-50g的动物视为造模成功。
实验方案：选取造模成功的动物单笼饲养，对其灌胃给予相对应的溶媒2周左右，待体重稳定后进行分组。分组后的动物按组别分别给予相应的受试药物，每天2次，连续7天，并每天记录动物体重及耗食量的变化，绘制动物累积体重及累积耗食量曲线图。实验数据通过SPSS统计分析软件分析其显著性。
实验结果见表5和表6：
表5 DIO鼠上的七天体重变化
表6 DIO鼠上的七天食物摄取变化
累积食物摄入量(day7) 降低(%)
Pradigastatt 30mpk BID 5.85
化合物41 10mpk BID -16.35
化合物105 10mpk BID -8.56
实验结论：本发明化合物给药10mpk BID都能有效降低体重和较大地降低食物摄取；而Pradigastatt即使给药30mpk BID,体重和食物摄取依然略增加。

Claims (9)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a或R4b分别独立地代表H；
R5代表
其中R6选自
其中，
R14、R15分别独立地选自H、C1-6烷基，所述C1-6烷基被卤素所取代，取代基的数目为1～3；
R16-19、R26-31分别独立地选自
1)H、卤素；
2)-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、
3)-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-CH2C(CH3)F2、-CH2CHF2、-OCH2CF3；
4)-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH；
5)-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2C(CH3)2COOH、-CH2CH(CH3)COOH、-CH(CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、-CH(CH2CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、-CH2CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-CH(CH2CH3)COOH、-OCH(CH3)COOH；
6)-CH2C(CH3)2OCH3、
7)-CH2COOC2CH5；
8)-CH2CN；和
9)-CH2CONH2、
其中R7和R8分别独立的选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、卤素、OH或H；
其中R9和R10选自H。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中R14、R15分别独立地选自H、甲基和CF3。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，其中该化合物选自：
1)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
2)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
3)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-甲苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
4)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
5)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-乙基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
6)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)丙酸；
7)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-三氟甲氧基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
8)4-氨基-6-(3-氯-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
19)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
25)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
26)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
27)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯-6-甲基苯)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸；
28)2-(3-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)2-氯苯)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸；
29)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-异丁基-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
30)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
31)4-氨基-6-(3-氯-4-(3-(2-氟-2-二甲基丙基)-2-氧代咪唑啉-1-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
33)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；
34)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
35)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
36)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；
37)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氟苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
38)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
39)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
41)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
42)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙醇基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-酮；
43)4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
44)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-5(6H)-酮；
45)(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
46)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
47)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
48)4-氨基-6-(4-(1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
56)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
57)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
59)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；
61)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡唑-1-基)丁酸；
62)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
64)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丁酸；
65)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸；
66)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸；
67)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]咪唑啉-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
70)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-1H-吡唑-1-基)丙酸；
71)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-1H-吡咯-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
73)2-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸；
76)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮杂卓-6(5H)-基)-2-苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
78)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
79)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
83)3-(4-(4-(4-氨基5-氧代-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-6(5H)-基)-2,6-二甲基苯)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸；
85)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2,2-二甲基-3-氧-3-(吡咯-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
87)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(环丙基)-1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
88)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-新戊基-1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
89)3-(4-(4-(4-氨基-5-氧-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-6(5H)-基)-2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2,2-四甲基丙酰胺；
90)4-氨基-6-(3-乙基-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
91)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-异丁基)-1氢-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6氢)-酮；
93)4-氨基-6-(4-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
94)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
95)4-氨基-6-(3-氯-4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
96)(R)-4-氨基-6-(3-氯-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-甲基-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氮氧杂卓-5(6H)-酮；
97)4-氨基-6-(4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
99)4-氨基-6-(4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,5-二甲基苯)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮；
105)4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮。
4.权利要求1～3任意一项所述的式(I)化合物的制备方法，其中R5代表包括如下步骤：
其中，
X1、X2分别独立地选自CF3、卤素、OH、SH、NH2、PH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被卤素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的数目为1个或多个；
R6’代表R6或者被保护基保护的R6；
R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如权利要求1所定义。
5.权利要求1～3任意一项所述的式(I)化合物的制备方法，其中R5代表包括如下步骤：
其中，
A1、A2和Y分别独立地选自CF3、卤素、OH、SH、NH2、PH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被卤素、OH、SH、NH2或PH2所取代，取代基的数目为1个或多个；
R6”代表R6或者被保护基保护的R6；
R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6-10如权利要求1所定义。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是，其中所述的保护基为氨基保护基或者羟基保护基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，其中所述的氨基保护基选自BOC、Cbz、Fmoc、Bn、PMB、Pht、Ac、Trt、CF3CO、Alloc、甲基酯、Troc或PMP；所述的羟基保护基选自乙基、TBS、TBDPS、TMS、Ac、Me、MOM、MEM、THP、Bn、PMB、MTM或Piv。
8.一种药物组合物，其包括权利要求1～3任意一项所述的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1～3任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备预防或治疗家族性糜微粒血症综合征、肥胖病、高脂蛋白血症或高甘油三酯血症的药物中的应用。
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