Verfahren zur Herstellung von neuen serumlipoidvermindernden Pyridinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, die Serumlipoide vermindernden Pyridinderivaten, die auch gefässerweiternde Eigenschaften aufweisen.
Im Hinblick auf sich mehrende Beweise, die zeigen, dass eine übermässige Serumlipoidkonzentration in Wechselwirkung mit einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefässkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus, steht, ist eine Herabsetzung der Serumlipoidkonzen tration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch Hemmung der Lipoidmobilisierung, wie beispielsweise durch die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreislauf in Form freier Fettsäuren aus gespeicherten Triglyceriden in adipösem Gewebe, erreichen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R1 für Wasserstoff oder Chlor steht und A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
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darstellt, in welchen Formeln m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, wobei R1 für Chlor steht, wenn n = 0 und A Alkyl ist, R1 für Wasserstoff steht, wenn n = 1, und wobei höchstens einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff darstellt, wenn n = 0 und m = 1 und A für den Rest II steht, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze gefässerweiternde Eigenschaften aufweisen und zur Herabsetzung übermässiger Serumlipoidkonzentrationen von besonderem Wert sind.
Der Ausdruck therapeutisch unbedenkliches Salz wird in der Technik gebraucht, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und einem Intervall (d.h. einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Anwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise, aber nicht ausschliesslich, Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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worin n und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Z für eine Carboxylgruppe oder ein funktionell äquivalentes Derivat derselben steht, mit einer Verbindung der Formel
Y-A (V) worin A die oben angegebene Bedeutung hat und Y Halogen oder eine Hydroxylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung (I) durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ein therapeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Als Beispiele funktionell äquivalenter Derivate der Verbindung IV können Verbinzungen genannt werden, in denen Z eine Metallcarboxylatgruppe darstellt, sowie Verbindungen, die Derivate von Carbonsäuren sind, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester und ein Säureanhydrid, gemischte Anhydride mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren und anorganischen Säuren, und ferner solche Derivate, die durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodi irnd oder funktionell ähnlichen Verbindungen erhalten wurden, wie z.Z. N,N'-Carbonyl-diimidazol u. N-Äthyl -5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, wobei Z im Falle, dass Y für Halogen steht, eine Metallcarboxylatgruppe darstellt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässerigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chlor roform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Speziell, wenn Z eine Carboxylgruppe und Y eine Hydroxylgruppe bedeuten, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Salze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, einschliesslich mit Wasserstoffionen gesättigter Ionenaustauscher, verwendet werden. In diesem Fall kann das während der Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht zu erhalten, aus dem Reaktionsgemisch durch Azeotropdestillation entfernt oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies Kupfer-II- oder Mangansulfat, oder Molekularsiebe aufgenommen werden.
Wenn die Verbindung der Formel IV ein Säurehalogenid ist, kann durch eine Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert und die Reaktion katalysiert werden.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als therapeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrosulfat od dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermaterial enthalten. Demnach sollen die allgemeinen oder spezifischen Bezeichnungen für die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sowohl die freien Basen wie auch die Säureadditionssalze der freien Basen einschliessen, es sei denn, der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den besonderen Beispielen, liesse eine Auslegung in diesem weiten Sinn nicht zu.
Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-% von Präparaten, die für die Injektion bestimmt sind, und zwischen 2 und 50 Gew.-% von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin; Zellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, einem Polyäthylenglycolwachs und dgl., vermischt werden, worauf die Gemische zu Tabletten verpresst werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid od. dgl. enthalten kann.
Wechselweise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesem Überzug können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden kann.
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösende Überzüge voneinander getrennt sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz gleichmässig verteilt werden, wie beispielsweise einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz.
Brausepulver stellt man durch Vermischen der aktiven Substanz mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat u.
Kaliumhydrngencarbonat, festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffen her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Pflanzen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine, enthalten.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gew.-% der aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylzellu lose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können wässerige Lösungen eines wasserlösli chen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-%. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten u. werden zweckmässig in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten vorgesehen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I 5-Chiorn icotinsä ureäthylester
5-Chlornicotinsäure (121,5 g) wurde vier Stunden mit 1400 ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 Stunden hatte man eine homogene Lösung erhalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und zu dem so erhaltenen Säurechlorid-hydrochlorid wurden 1100 ml absolutes Äthanol langsam bei Raumtemperatur zugesetzt.
Das Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluss erhitzt, und überschüssiges Äthanol wurde dann im Vakuum ausgetrieben. Der feste Rückstand wurde mit überschüssiger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, um die basische Form des Produktes freizusetzen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes im Vakuum ergab 126,1 g einer nahezu farblosen Flüssigkeit, Kp. 121-1230C/14 mm Hg nD25 = 1,5175.
Analyse für CsH8CINO2
Gefunden: Cl 18,9
Berechnet: Cl 19,1
5-Chlornicotinsäure kann gemäss B. Bachmann und D.J. Micucci, Am. Chem. Soc. 70 (1948) 2.381 hergestellt werden.
Beispiel 2 5-Chlor-3-pyridin > nethylnicotinat
5-Chlor-3-pyridynmethylnicotinat wurde analog der unten für die entsprechende 5-Fluor-substituierte Verbindung beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
5-Fluornicotinsäure (5,94 g) wurde 4,5 Stunden mit 24 ml Thionylchlorid unter Rückfluss gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Chloroform (20 ml) und Pyridin (8 ml) 10 Minuten bei 800C erhitzt.
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde eine Lösung von 5-Fluor-3-pyridinmethanol (5,10 g) in 15 ml Chloroform über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eiswasser gegossen, und die Chloroformphase wurde abgetrennt und zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, dann das Lösungsmittel verdampft, und man erhielt 9,0 g eines nahezu farblosen Produkts.
Ausbeute an 5-Chlor-3-pyridinmethylnicotinat: 78%.
Fp. 68,5-69,50C (aus Diisopropyläther).
Analyse für C,2H9N202CI: Gef.: C 58,3 H 3,45 N 11,1 0 13,15 Cl 14,0 Ber.: C 57,95 H 3,65 N 11,26 0 12,86 C1 14,25
Beispiel 3 3-Pyrid inmethyl -5-chlornicotinat
3-Pyridinmethyl-5-chlornicotinat wurde analog der untenstehend für 5-Fluor-3-pyridinmethyl-5-fluomicotinat beschriebenen Weise bereitet.
Zu einer gerührten Suspension von 5-Fluornicotinsäure (7,05 g) und 5-Fluor-3-pyridinmethanol (6,35 g) in 70 ml wasserfreiem Dioxan wurde eine Lösung von N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid (10,3 g) in 50 ml wasserfreiem Dioxan während einer Stunde unter Eiskühlung zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt und dann auf eine kleine Menge von kaltem Äthylacetat gegossen. Der ausgefällte Harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der gelbe halbfeste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, auf eine kurze Aluminiumoxidsäule gegeben und mit 200 ml Chloroform eluiert. Der nach Eindampfen der Chloroformlösung erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther mit etwas zugesetztem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 3-Pyridinmethyl-5-chlornicotinat: 35%.
Fp.90-910C.
Analyse für C1H0N2O3Cl: Gef.: C 58,1 H 3,39 N 11,7 0 12,8 C1 14,4 Ber.: C 57,95 H 3,65 N 11,26 0 12,86 C1 14,25
Beispiel 4 3-Pyridinmethyl-3-pyridinacetat
Ein Gemisch von 3-Pyridinessigsäure (10,4 g), 3-Pyridinmethanol (9,3 g) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) in 200 ml Benzol wurde sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Reaktionswasser wurde kontinuierlich durch Azeotropdestillation entfernt. Die Benzolphase wurde abgegossen und der ölige Rückstand in 50 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung mit wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet u.
filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 9,1 g des Produkts. Destillation im Vakuum ergibt 7,3 g Produkt, Kp. 162-162,50C/0,3 mm Hg; nD25 = 1,5540; Hydrochlorid Fp. 126-1270C.
Analyse (des Hydrochlorids) für C14H16N3O2Cl2: Gef.: C 52,8 H 5,26 N 8,76 0 9,96 C1 22,65 Ber.: C 53,34 H 5,12 N 8,89 0 10,15 Cd 22,49
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
3-Pyridinmethyl-3-pyridinacetat: Rückflusszeit fünf Stunden. Ausbeute 40%, Fp. 53-540C.
Analyse für C1H12N2O2: Gef.: C 68,1 H 5,29 N 12,3 0 14,2 Ber.: C 68,41 H 5,30 N 12,27 0 14,02
Beispiel 5 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropylnicotinat
Nicotinsäure (9,5 g) wurde mit 33 ml Thionylchlorid zwei Stunden am Rückfluss gehalten und der Überschuss an Thionylchlorid wurde im Vakuum ausgetrieben. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von trockenem Benzol (40 ml) und trockenem Pyridin (15 ml) 2 Stunden bei 9'3:C C erhitzt.
Die Mischung wurde in einem Eisbad ge- kühlt, und unter Rühren wurde während einer Stunde in 20 ml trockenem Benzol gelöstes 2-(p-Chlor-phenoxy)-2 -methylpropanol (15,0 g) iugefügt. Die Reaktionsmi > chung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
2 Tage stehengelassen und dann auf Eiswasser gegossen; Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natrium hydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht, und dann wurde Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wur de abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknest. filtriert und eingedampft, wobei 19 g eines semi-kri stallinen Produkts anfielen.
Dieses Produkt wurde in einer Mischung von 300 ml 2 m-Salzsäure und 100 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit 2 m-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die organische Base wurde durch Extraktion mit Äther gewonnen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und man erhielt 7,9 g kristallines Produkt, das aus Isopropyläther umkristallisiert wurde und dann einen Fp. von 41-430C hatte.
Analyse für Cl,iHll;ClNO3: Gef.: C 62,2 H 5,03 Cl 11,75 N 4,65 0 15,8 Ber.: C 62.85 H 5,28 Cl 11.60 N 4,58 0 15,69
Beispiel 6
5-Chlor-3-pyridinmethyl-3-pyridinacetat
Zu einem gerührten Gemisch von 3-Pyridinessigsäure (5.5fy g) und 5-Chlor-3-pyridinmethanol (6,05 g) in 190 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde eine Lösung von N,N' Cyclohexylcarbodiimid in 50 ml wasserfreiem Diäthyl äther bei lGCC während 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt, und dann wurde der gebildete Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 14,2 g Produkt. das in sein Hydrochlorid überführt wurde und aus Äthanol-Äther kristallisierte.
Das reine Hydrochlorid besass einen Schmelzpunkt von 165-1 670C.
Analyse für CazHlh,N.O2Cl3: Gef.: C 45,8 H 4,23 N 8,28 0 9,58 Cl 32,3 Ber.: C 46,52 H 3.90 N 8,35 0 9,53 Cl 31,69 Phamzakologische Versuche:
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf eine Herabsetzung der Konzentration von freien Fettsäuren in dem Serum von Hunden gemäss der Methode untersucht, die in L.A.
Carlsson und S.O. Liljedahl, lipid metabolism and trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver. Acta Med. Scand. 173 (1963). Seiten 787-791, und in S. Bergström, L.A. Carlsson und L. Örö, Effect of prostaglandins on catecholamine induced changes in the free fatty acids of plasma and in blood pressure in the dog. Prostaglandin and related factors 22 , Acta Physiol. Scand. 60 (1964), Seiten 170-180, beschrieben ist. Bei dieser Methode wird die Verbindung an einem Modell für den Stress-Zustand untersucht, in dem eine durch Noradrenalin stimulierte Lipoidmobilisierung bekanntermassen auftritt.
Anästhesierte Hunde erhielten kontinuierlich intravenöse Infusionen von Noradrenalin in einer konstanten Ge schwindigkeit (0,5 mg/kg Körpergewicht und Minute).
Die Testsubstanz wurde intravenös 60 Minuten nach Be ginn der Infusion injiziert.
Der arterielle Gehalt an freien Fettsäuren als eine Funktion der Zeit wurde verfolgt: Nicotinsäure wurde als Bezugssubstanz verwendet. Der qualitative Effekt ist in der Tabelle gezeigt.
Der qualitative Effekt wurde nach der Gesamtverminderung der Konzentration an freien Fettsäuren im Serum und der Dauer der Verminderung beurteilt.
TABELLE
Qualita Verbindung tiver
Effekt Nicotinsäure (Bezugssubstanz) 5-Chlornicotinsäureäthylester *
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