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BR112020018718A2 - Moduladores de ror-gama espirocíclicos - Google Patents

Moduladores de ror-gama espirocíclicos Download PDF

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Publication number
BR112020018718A2
BR112020018718A2 BR112020018718-6A BR112020018718A BR112020018718A2 BR 112020018718 A2 BR112020018718 A2 BR 112020018718A2 BR 112020018718 A BR112020018718 A BR 112020018718A BR 112020018718 A2 BR112020018718 A2 BR 112020018718A2
Authority
BR
Brazil
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methyl
solvate
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
stereoisomer
Prior art date
Application number
BR112020018718-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Raju Mohan
John Nuss
Jason Harris
Shendong Yuan
Original Assignee
Escalier Biosciences B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Escalier Biosciences B.V. filed Critical Escalier Biosciences B.V.
Publication of BR112020018718A2 publication Critical patent/BR112020018718A2/pt

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Abstract

são descritos aqui moduladores do receptor nuclear órfão relacionado ao ácido retinoico (ror) e métodos de utilizar os moduladores de ror-gama no tratamento de doenças, distúrbios ou condições. também são descritas aqui são composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

MODULADORES DE ROR-GAMA ESPIROCÍCLICOS REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica benefício do Pedido Provisório US No. 62/641.949, depositado em 12 de março de 2018, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Os receptores nucleares órfãos relacionados com ácido retinóico (RORs) têm três membros: RORα, RORβ e ROR. A expressão de RORβ é principalmente limitada ao cérebro e à retina, enquanto que as expressões de RORα e ROR são espalhadas. ROR também tem uma isoforma mais curta, RORt, que é principalmente expressada no sistema imune.
[0003] RORt é essencial para o desenvolvimento de tecidos linfóides secundários, em particular linfonodos e placas de Peyer. Estudos recentes identificaram um papel crítico para RORt na especificação de linhagem de células T auxiliares CD4+ não comprometidas em células Th17, assim como no desenvolvimento de células T Tc17 (citotóxicas). A resposta de Th17 foi implicada em uma miríade de doenças autoimunes, tais como psoríase, doença inflamatória intestinal, artrite e escoliose múltipla. A inibição da resposta de Th17 e Tc17 também demonstrou um mecanismo para células de câncer evadirem a imunidade antitumoral em vários modelos experimentais de tumor. Estas descobertas implicam tanto os agonistas de ROR como os agonistas inversos como terapêuticos em potencial para uma variedade de doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, são previstos aqui compostos tendo a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (I); em que:
é fenila, ou um anel heteroarila de 5 membros ou 6 membros;
é fenila, ou um anel heteroarila de 5 membros ou 6 membros; Z é -(C(R6)(R7))t-; R1 e R2 são selecionados dentre (i) e (ii): (i) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a ; e (ii) R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1- C6alquil-S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil- N(R11)S(O)2R10; cada R3 é independentemente selecionado dentre halo e C1-C6alquila; cada R3a é independentemente selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-
C9heteroarila e (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halo, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)R8, - N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; cada R10 é independentemente C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1- C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno- é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R11 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; m é 1, 2, ou 3; n é 1, 2, ou 3; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, 3, ou 4;
q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, ou 3.
[0005] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é fenila ou um anel heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é fenila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é um anel heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é piridila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é fenila ou um anel heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é fenila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é um anel heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é piridila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, tendo a Fórmula (II): Fórmula (II); em que X é -O-, -NH-, -N(R3a)-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; a é 1 ou 2; e b é 1 ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 1, m é 2, e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 2, m é 1, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 1, m é 1, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 2, b é 2, m é 1, e n é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 2, b é 1, m é 1, e n é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 1, m é 1, e n é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, tendo a Fórmula (IIa): Fórmula (IIa).
[0006] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10, -C(O)R10, ou -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R10 é C1-C6alquila ou C3-C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R10 é C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1-C6alquil- S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil-N(R11)S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R2 é -S(O)2R10, -CH2S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -CH2N(R11)S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R10 é C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R2 é -S(O)2CH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2N(H)S(O)2CH3, ou -CH2N(CH3)S(O)2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 1 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1- C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é
0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II),
ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é
0.
[0007] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0008] Em outro aspecto é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre psoríase, artrite psoriática, uveíte, colite ulcerativa, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatite atópica, vitiligo, dermatose vesiculobolhosa, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite associada a doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide juvenil, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, lupus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, espondiloartrites axiais, hidradenite supurativa, síndrome de Sjögren, enterite regional, síndrome de Tolosa- Hunt, doença indiferenciada do tecido conjuntivo, obesidade, resistência a insulina induzida por obesidade, aterosclerose e diabetes tipo II.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0009] Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
[0010] No contexto desta divulgação, diversos termos devem ser utilizados.
[0011] Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que é entendido comumente ao qual a matéria reivindicada pertence. No evento em que existe uma pluralidade de definições para os termos aqui, aqueles na presente seção prevalecem. Todas as patentes, pedidos de patente, publicações e sequências de nucleotídeos e aminoácidos publicadas (por exemplo, sequências disponíveis no GenBank ou outros bancos de dados) referidos aqui são incorporados por referência. Quando referência é feita a uma URL, ou outro identificador ou endereço, é entendido que tais identificadores podem mudar e informação particular na internet pode ir e vir, mas informação equivalente pode ser encontrada por pesquisa na internet. Referência à mesma evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tal informação.
[0012] Deve ser entendido que a descrição geral precedente e a descrição detalhada seguinte são apenas exemplares e explicativas e não são restritivas de qualquer matéria reivindicada. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural, salvo especificamente definido de outra forma. Deve ser observado que, como usado no relatório e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um,” “uma” e “o, a” incluem referentes no plural salvo se o contexto ditar claramente de outra forma. Neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou” salvo especificado de outra forma. Além disso, o uso do termo “incluindo”, assim como outras formas,
tais como “incluem”, “inclui,” e “incluído,” não é limitante.
[0013] Os cabeçalhos das seções usados aqui são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando a matéria descrita.
[0014] Definição de termos químicos pode ser encontrada em trabalhos de referência, incluindo mas não limitados a, Carey e Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4a Ed.” Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, New York. Salvo indicado ao contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia.
[0015] Salvo se definições específicas forem dadas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos e técnicas de laboratório de química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica descritos aqui, são aqueles reconhecidos no campo. Técnicas padrão podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação, formulação farmacêutica, e entrega, e tratamento de pacientes. Técnicas padrão podem ser usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeos e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações e técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, usando kits com especificações do fabricante ou como comumente realizado na técnica ou como descritas aqui. As técnicas e procedimentos precedentes podem ser realizados geralmente por métodos convencionais e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas do início ao fim do presente relatório.
[0016] Deve ser entendido que os métodos e composições descritos aqui não estão limitados a metodologias, protocolos, linhagens de células, construtos, e reagentes descritos aqui e como tal podem variar. Deve ser entendido também que a terminologia usada aqui destina-se apenas a descrever modalidades particulares, e não é planejada para limitar o escopo dos métodos, compostos, composições descritos aqui.
[0017] Como usado aqui, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx. C1-Cx refere-se ao número de átomos de carbono que compõem a porção a qual ele designa (excluindo substituintes opcionais).
[0018] Um grupo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático. Os grupos alquila podem ou não incluir unidades de insaturação. A porção alquila pode ser um grupo “alquila saturado”, o que significa que ele não contém quaisquer unidades de insaturação (isto é, uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação tripla carbono- carbono). O grupo alquila também pode ser uma porção “alquila insaturada”, o que significa que ele contém pelo menos uma unidade de insaturação. A porção alquila, se saturada ou insaturada, pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica.
[0019] O grupo “alquila” pode ter 1 a 6 átomos de carbono (sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica tal como “1 a 6” refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 6 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquila” onde nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila dos compostos descritos aqui pode ser designado como “C1-C6 alquila” ou designações similares. Apenas como forma de exemplo, “C1-C6 alquila” indica que existem um a seis átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada dentre o grupo consistindo de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, iso- pentila, neo-pentila, hexila, propen-3-il (alila), ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila. Grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquila pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alquileno).
[0020] “Alquileno” e “cadeia alquileno”, como usados aqui, e salvo indicado ao contrário, referem-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente reta ou ramificada consistindo apenas de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e tendo de um a oito ou um a seis átomos de carbono, exemplos dos quais incluem metileno, etileno, propileno, n-butileno e similares. A cadeia alquileno pode ser fixada ao resto da molécula através da substituição de quaisquer dois átomos de hidrogênio na cadeia.
[0021] Um “alcóxi” refere-se a um grupo “-O-alquila”, em que alquila é como definido aqui.
[0022] O termo “alquenila” refere-se a um tipo de grupo alquila em que os primeiros dois átomos do grupo alquila formam uma ligação dupla que não é parte de um grupo aromático. Isto é, um grupo alquenila começa com os átomos –C(R)=CR2, em que R refere-se as porções restantes do grupo alquenila, que podem ser as mesmas ou diferentes. Exemplos não limitativos de um grupo alquenila incluem –CH=CH2, -
C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 e –C(CH3)=CHCH3. A porção alquenila pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica (caso em que, também seria conhecida como um grupo “cicloalquenila”). Grupos alquenila podem ter 2 a 6 carbonos. Grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquenila pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alquenileno).
[0023] “Alquenileno” ou “cadeia alquenileno”, como usados aqui, e salvo indicado ao contrário, referem-se a um grupo divalente insaturado de cadeia reta ou ramificada consistindo apenas de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de dois a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas e em que a ligação dupla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, exemplos dos quais incluem etenileno, prop-1-enileno, but-2-enileno e similares. A cadeia alquenileno pode ser fixada ao resto da molécula através da substituição de quaisquer dois átomos de hidrogênio na cadeia.
[0024] O termo “alquinila” refere-se a um tipo de grupo alquila em que os primeiros dois átomos do grupo alquila formam uma ligação tripla. Isto é, um grupo alquinila começa com os átomos –C≡C-R, em que R refere-se as porções restantes do grupo alquinila. Exemplos não limitativos de um grupo alquinila incluem –C≡CH, -C≡CCH3, –C≡CCH2CH3 e –C≡CCH2CH2CH3. A porção “R” da porção alquinila pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica. Um grupo alquinila pode ter 2 a 6 carbonos. Grupos alquinila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura, um grupo alquinila pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alquinileno).
[0025] “Alquinileno” ou “cadeia alquinileno”, como usados aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo divalente insaturado de cadeia reta ou ramificada consistindo apenas de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de dois a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações triplas e em que a ligação tripla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, exemplos dos quais incluem etinileno, prop-1-inileno, but-2-inileno, pent-1-inileno, pent-3-inileno e similares. A cadeia alquinileno pode ser fixada ao resto da molécula através da substituição de quaisquer dois átomos de hidrogênio na cadeia.
[0026] “Amino” refere-se a um grupo -NH2.
[0027] O termo “alquilamina” ou “alquilamino” referem- se ao grupo -N(alquil)xHy, em que alquila é como definida aqui e x e y são selecionados dentre o grupo x=1, y=1 e x=2, y=0. Quando x=2, os grupos alquila, tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, podem formar opcionalmente um sistema de anel cíclico. “Dialquilamino” refere-se a um –grupo N(alquil)2, em que alquila é como definida aqui.
[0028] “Aralquila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo alquila monovalente substituído com arila. Em certas modalidades, tanto alquila como arila podem se opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
[0029] O termo “aromático” refere-se a um anel planar tendo um sistema de -elétron deslocalizado contendo 4n+2  elétrons, em que n é um número inteiro. Anéis aromáticos podem ser formados de cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais do que nove átomos. Aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. O termo “aromático” inclui tanto grupos arila (por exemplo, fenila, naftalenila) e grupos heteroarila (por exemplo, piridinila, quinolinila). “Arila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo de sistema de anel carbocíclico, incluindo sistemas de anel C6- C18 monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos, em que pelo menos um dos anéis é aromático. A arila pode ser completamente aromática, exemplos da qual são fenila, naftila, antracenila, acenaftilenila, azulenila, fluorenila, indenilas e pirenila. A arila também pode conter um anel aromático em combinação com um anel não aromático, exemplos dos quais são acenafteno, indeno e fluoreno.
[0030] “Carbóxi” refere-se a -CO2H. Em algumas modalidades, porções carbóxi podem ser substituídas com um “bioisoestero de ácido carboxílico”, que refere-se a um grupo funcional ou porção que exibe propriedades físicas e/ou químicas similares como uma porção ácido carboxílico. Um bioisoestero de ácido carboxílico tem propriedades biológicas similares a de um grupo ácido carboxílico. Um composto com uma porção ácido carboxílico pode ter a porção ácido carboxílico trocada com um bioisoestero de ácido carboxílico e ter propriedades físicas e/ou biológicas similares em comparação com o composto contendo ácido carboxílico. Por exemplo, em uma modalidade, um bioisoestero de ácido carboxílico ionizaria em pH fisiológico aproximadamente na mesma extensão que um grupo ácido carboxílico. Exemplos de bioisoesteros de um ácido carboxílico incluem, mas não estão limitados a,
O O N N N O N S OH CN N O N N , N N , , , H H , N H H OH S O O N N , , OH ,
OH O OH e similares.
[0031] O termo “cicloalquila” refere-se a um radical não aromático monocíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos formando o anel (isto é, átomos esqueléticos) é um átomo de carbono. Cicloalquilas podem ser saturadas, ou parcialmente insaturadas. Cicloalquilas podem ser fundidas com um anel aromático (caso em que, a cicloalquila é ligada através de um átomo de carbono do anel não aromático). Grupos cicloalquila incluem grupos tendo de 3 a 10 átomos no anel.
[0032] “Cicloalquilalquila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo alquila monovalente substituído com cicloalquila. Em certas modalidades, tanto alquila como cicloalquila podem opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
[0033] “Deutério”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se ao isótopo pesado de hidrogênio representado pelo símbolo D ou 2H. Como usado aqui, quando uma posição particular em um composto é designada como tendo deutério, é entendido que o composto é um composto enriquecido isotopicamente e a abundância de deutério nessa posição no composto é substancialmente maior do que sua abundância natural de 0,0156%.
[0034] “Deuterado” como aplicado a um grupo químico e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo químico que é enriquecido isotopicamente com deutério em uma quantidade substancialmente maior do que sua abundância natural.
[0035] “Heteroaralquila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo alquila monovalente substituído com heteroarila. Em certas modalidades, tanto alquila como heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
[0036] “Heteroarila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um anel aromático monocíclico de 5 a 15 membros ou um sistema de anel aromático multicíclico em que o anel ou pelo menos um anel do sistema multicíclico contém um a cinco heteroátomos cada independentemente selecionado dentre O, S, ou N, com os átomos restantes do anel sendo átomos de carbono. Cada anel de um grupo heteroarila pode conter até dois átomos O, até dois átomos S, e/ou até quatro átomos N, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Exemplos de tais grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furanila, pirrolila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, pirimidinila, piridinila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzoisoxazolila, benzopiranila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, piridopiridila, pirrolopiridila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, naftridinila, 1,5-naftiridinila, 1,6-naftiridinila,tieno[3,2- b]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3- b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 5H-pirrolo[2,3- b]pirazinila, 1H-imidazo[4,5-b]pirazinila, 1H-pirazolo[3,4- b]piridinila, tiadiazolopirimidila, e tienopiridila.
[0037] “Heterociclila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um anel não aromático monocíclico de 3 a 15 membros aromático ou um sistema de anel multicíclico que contém pelo menos um anel não aromático, em que o anel ou pelo menos um anel contém um a cinco heteroátomos cada independentemente selecionados dentre O, S, ou N; e os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono.
Em certas modalidades, a heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico, ou tetracíclico, que pode incluir um sistema de anel fundido ou ligado por ponte, e em que os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente substituídos com um grupo oxo ou adicionalmente com um segundo grupo oxo ou um grupo imino, os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados ou substituídos, e alguns anéis podem ser parcialmente ou completamente saturados, ou aromáticos.
Em certas modalidades, a heterociclila é monocíclica, que pode incluir um sistema de anel fundido ou ligado por ponte, e em que os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente substituídos com um grupo oxo ou adicionalmente com um segundo grupo oxo ou um grupo imino, os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados ou substituídos com, e alguns anéis podem ser parcialmente ou completamente saturados, ou aromáticos.
A heterociclila pode ser fixada à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono o que resulta na criação de um composto estável.
A heterociclila, quando substituída, pode ser substituída no átomo de carbono ou no heteroátomo.
Radicais heterocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a homopiperazinila, morfolinila,
piperidinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, óxido de etileno, oxetanila, azetidinila, quinuclidinila, octahidroquinolizinila, decahidroquinolizinila, azabiciclo [3.2.1]octanila, azabiciclo[2.2.2]octanila, 6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirazino[2,3-b]indolila.
[0038] “Heterociclilalquila”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se a um grupo alquila monovalente substituído com heterociclila. Em certas modalidades, tanto alquila como heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes.
[0039] O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” significa fluoro, cloro, bromo e iodo.
[0040] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila que é substituído com um ou mais halogênios. Os halogênios podem ser os mesmos ou eles podem ser diferentes. Exemplos não limitativos de haloalquilas incluem -CH2Cl, - CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, e similares.
[0041] Os termos “fluoroalquila” e “fluoroalcóxi” incluem grupos alquila e alcóxi, respectivamente, que são substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos não limitativos de fluoroalquilas incluem -CF3, -CHF2, -CH2F, - CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3, e similares. Exemplos não limitativos de grupos fluoroalcóxi, incluem -OCF3, - OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2, e similares.
[0042] “Imino”, como usado aqui, e salvo indicado ao contrário, refere-se ao grupo =NH ou =NR fixado a um átomo de carbono ou enxofre.
[0043] O termo “ligação” ou “ligação única” refere-se a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte da subestrutura maior.
[0044] O termo “porção” refere-se a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. Porções químicas são frequentemente entidades químicas reconhecidas incrustadas ou agregadas a uma molécula.
[0045] Como usado aqui, o substituinte “R” aparecendo por si só e sem uma designação numérica refere-se a um substituinte selecionado dentre alquila, haloalquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono do anel), e heterociclila.
[0046] O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo referido pode ser substituídos com um ou mais grupos(s) adicional(s) individualmente e independentemente selecionados dentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - OH, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, sulfóxido de alquila, sulfóxido de arila, alquilssulfona, arilssulfona, -CN, alcina, C1-C6alquilalcina, halo, acila, acilóxi, -CO2H, -CO2-alquila, nitro, haloalquila, fluoroalquila, e amino, incluindo grupos amino mono- e di-substituídos (por exemplo, –NH2, -NHR, -N(R)2), e os derivados protegidos dos mesmos. Como forma de exemplo, substituintes opcionais podem ser LsRs, em que cada Ls é independentemente selecionado dentre uma ligação, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, - NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, - NHC(O)O-, -(C1-C6 alquil)-, ou -(C2-C6 alquenil)-; e cada Rs é independentemente selecionado dentre H, (C1-C6 alquil), (C3- C8 cicloalquil), arila, heteroarila, e heterociclila. Os grupos protetores que podem formar os derivados protetores dos substituintes acima são encontrados em fontes tais como Greene e Wuts, acima.
[0047] “Oxo” como usado aqui refere-se ao grupo = O fixado a um átomo de carbono ou enxofre.
[0048] Como usado aqui, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa dentro de 20%, preferivelmente dentro de 10%, e mais preferivelmente dentro de 5% de um dado valor ou faixa.
[0049] O termo uma “quantidade terapeuticamente eficaz” como usado aqui refere-se a quantidade de um modulador de ROR que, quando administrada em um mamífero em necessidade, é eficaz para pelo menos melhorar parcialmente ou pelo menos evitar parcialmente condições relacionadas ao envelhecimento da pele.
[0050] Como usado aqui, o termo “expressão” inclui o processo pelo qual polinucleotídeos são transcritos em mRNA e reduzidos em peptídeos, polipeptídeos, ou proteínas.
[0051] O termo “modular” engloba ou uma diminuição ou um aumento na atividade ou expressão dependendo da molécula alvo.
[0052] O termo "ativador" é usado neste relatório para denotar qualquer espécie molecular que resulte na ativação do receptor indicado, independentemente de se a própria espécie se liga ao receptor ou um metabólito da espécie se liga ao receptor quando a espécie é administrada topicamente. Assim, o ativador pode ser um ligando do receptor ou ele pode ser um ativador que é metabolizado ao ligando do receptor, isto é, um metabólito que é formado no tecido e é o ligando real.
[0053] O termo “mamífero” refere-se a um humano, um primata não humano, canino, felino, bovino, ovino, suíno, murino, ou outro mamífero veterinário ou de laboratório. Os versados na técnica reconhecerão que uma terapia que reduz a gravidade de uma patologia em uma espécie de mamífero é preditiva do efeito da terapia em outra espécie de mamífero.
[0054] O termo “envelhecimento da pele” inclui condições derivadas de envelhecimento cronológico intrínseco (por exemplo, linhas de expressão profundas, redução de espessura da pele, falta de elasticidade, e/ou superfície lisa sem manchas), os derivados de fotoenvelhecimento (por exemplo, rugas profundas, superfície amarela e coriácia, endurecimento da pele, elastose, aspereza, despigmentações (manchas senis) e/ou pele manchada), e os derivados de espessamento da pele induzidos por esteroide.
[0055] Na descrição aqui, caso haja qualquer discrepância entre um nome químico e estrutura química, a estrutura preferivelmente predomina. Moduladores de ROR
[0056] Os moduladores de ROR contemplados para uso nas composições e métodos descritos aqui são compostos com atividades de modulador de ROR. O termo "modulador de ROR" inclui ROR e/ou agonistas de RORt e agonistas inversos.
[0057] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (I); em que:
é fenila, ou um anel heteroarila de 5 membros ou 6 membros;
é fenila, ou um anel heteroarila de 5 membros ou 6 membros; Z é -(C(R6)(R7))t-; R1 e R2 são selecionados dentre (i) e (ii): (i) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a ; e (ii) R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1- C6alquil-S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil- N(R11)S(O)2R10; cada R3 é independentemente selecionado dentre halo e C1-C6alquila; cada R3a é independentemente selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2- C9heteroarila e (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halo, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)R8, - N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; cada R10 é independentemente C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1- C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno- é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R11 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; m é 1, 2, ou 3; n é 1, 2, ou 3; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, ou 3.
[0058] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que e são cada independentemente fenila ou uma heteroarila de 6 membros. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que e são cada independentemente fenila ou uma heteroarila de 5 membros. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que e são cada independentemente selecionados dentre fenila, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, triazol, oxadiazol, tiofeno e furano. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que e são cada independentemente selecionados dentre fenila, piridina, pirimidina, pirazina e piridazina. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que e são ambos piridina. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é selecionado dentre fenila, piridina, pirimidina, pirazina, e piridazina e é fenila ou piridina. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é selecionado dentre fenila, piridina, pirimidina, pirazina, e piridazina e é fenila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é fenila ou piridina e é fenila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que e são ambos fenila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é piridina e é fenila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que é fenila e é piridina.
[0059] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são hidrogênio. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente C1-C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são -CH3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente halo.
[0060] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é
0. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 2. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 3.
[0061] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2CH2-.
[0062] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 1 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 3.
[0063] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e
R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados,
formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de
6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a.
[0064] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, - C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-C9heteroarila e (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxil. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e - C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11.
[0065] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1- C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, C6-C10arila, ou (C6-C10aril)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila ou C3-C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é ciclopropila.
[0066] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -C(O)R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1- C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, C6-C10arila, ou (C6-C10aril)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1- C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH2CH3.
[0067] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH2CH3.
[0068] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1 e R4 é halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila.
[0069] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1 e R5 é halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2 e cada R5 é independentemente halo ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila.
[0070] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1 e R3 é halo, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2 e cada R3 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
[0071] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (Ia); em que: é fenila;
é um anel piridila; Z é -(C(R6)(R7))t-; R1 e R2 são selecionados dentre (i) e (ii): (i) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a ; e (ii) R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1- C6alquil-S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil- N(R11)S(O)2R10; cada R3 é independentemente selecionado dentre halo e C1-C6alquila; cada R3a é independentemente selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2- C9heteroarila e (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halo, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)R8, - N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila;
cada R9 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; cada R10 é independentemente C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1- C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno- é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R11 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; m é 1, 2, ou 3; n é 1, 2, ou 3; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0, 1, 2, ou 3; e t é 0, 1, 2, ou 3.
[0072] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são hidrogênio. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente
C1-C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são -CH3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente halo.
[0073] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é
0. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 2. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 3.
[0074] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2CH2-.
[0075] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 1 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 3.
[0076] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com
1 a 4 grupos R3a.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a.
[0077] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, - C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-C9heteroarila e (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxil.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e - C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11.
[0078] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1- C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, C6-C10arila, ou (C6-C10aril)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila ou C3-C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e
R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é ciclopropila.
[0079] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -C(O)R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1- C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, C6-C10arila, ou (C6-C10aril)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1- C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH2CH3.
[0080] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH2CH3.
[0081] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3-
C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1 e R4 é halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2 e cada R4 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila.
[0082] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de
Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1 e R5 é halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2 e cada R5 é independentemente halo ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila.
[0083] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1 e R3 é halo, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2 e cada R3 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
[0084] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (Ib); em que: é um anel piridila; é fenila; Z é -(C(R6)(R7))t-; R1 e R2 são selecionados dentre (i) e (ii): (i) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a ; e (ii) R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1- C6alquil-S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil- N(R11)S(O)2R10; cada R3 é independentemente selecionado dentre halo e C1-C6alquila; cada R3a é independentemente selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2- C9heteroarila e (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halo, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)R8, - N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; cada R10 é independentemente C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a
C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1- C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno- é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R11 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; m é 1, 2, ou 3; n é 1, 2, ou 3; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, ou 3; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; e t é 0, 1, 2, ou 3.
[0085] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são hidrogênio. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente C1-C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são -CH3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada
R6 e cada R7 são cada independentemente halo.
[0086] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é
0. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 2. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 3.
[0087] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2CH2-.
[0088] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 1 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 3.
[0089] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos
R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a . Em algumas modalidades é um composto de
Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a.
[0090] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, - C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-C9heteroarila e (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxil.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e - C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4 membros, em que o anel heterociclila de 4 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 5 membros, em que o anel heterociclila de 5 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 6 membros, em que o anel heterociclila de 6 membros é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R3a e cada R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11.
[0091] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1- C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, C6-C10arila, ou (C6-C10aril)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e
R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila ou C3-C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -S(O)2R10, e R10 é ciclopropila.
[0092] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -C(O)R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1- C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, C6-C10arila,
ou (C6-C10aril)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH2CH3.
[0093] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a e R3a é -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 grupo R3a, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH2CH3.
[0094] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1 e R4 é halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2 e cada R4 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila.
[0095] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1-
C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1 e R5 é halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2 e cada R5 é independentemente halo ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila.
[0096] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1 e R3 é halo, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2 e cada R3 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
[0097] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (II); em que: X é -O-, -NH-, -N(R3a)-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2- Z é -(C(R6)(R7))t-; cada R3 é independentemente selecionado dentre halo e C1-C6alquila; R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C9heteroarila,(C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, - -C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-C9heteroarila e (C2-C9heteroaril)- C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halo, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)R8, - N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil- O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a C3-C8cicloalquila, C2- C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno- é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; R11 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; m é 1, 2, ou 3; n é 1, 2, ou 3; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, ou 3.
[0098] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são hidrogênio. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente C1-C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são -CH3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente halo.
[0099] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é
0. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 2. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 3.
[0100] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2CH2-.
[0101] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 1 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 2 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que m é 3 e n é 3.
[0102] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 1, m é 2, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 2, m é 2, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 2, m é 1, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 1, m é 1, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 2, b é 2, m é 1, e n é
2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 2, b é 2, m é 1, e n é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 2, b é 1, m é 1, e n é
1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a é 1, b é 1, m é 1, e n é
1.
[0103] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -O-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -NH-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -S-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -S(O)-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -S(O)2-.
[0104] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)- e R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, -S(O)2R10, -C(O)R10, e - C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)- e R3a é selecionado dentre -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11.
[0105] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)- e R3a é -S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3- C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, ou (fenil)-C1- C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula
(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -S(O)2R10, e R10 é ciclopropila.
[0106] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)- e R3a é -C(O)R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3- C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, ou (fenil)-C1- C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é C1-C6alquil- O-C1-C6alquil-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)R10, e R10 é C2-C9heterociclila.
[0107] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)- e R3a é -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)OR11, e R11 é C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que X é -N(R3a)-, R3a é -C(O)OR11, e R11 é -CH2CH2CH3.
[0108] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é
1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1 e R4 é halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2 e cada R4 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila.
[0109] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1 e R5 é halo ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2 e cada R5 é independentemente halo ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila.
[0110] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1 e R3 é halo, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2 e cada R3 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
[0111] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (IIa); em que: Z é -(C(R6)(R7))t-; cada R3 é independentemente selecionado dentre halo e C1-C6alquila; R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2-C9heteroaril) -C1- C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-C9heteroarila e (C2-C9heteroaril)- C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halo, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3-C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)R8, - N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1- C6alquila, ou C1-C6haloalquila; R10 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquil-
O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a C3-C8cicloalquila, C2- C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno- é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; R11 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, ou 3.
[0112] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são hidrogênio. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são cada independentemente C1-C6alquila. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada R6 e cada R7 são -CH3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que cada
R6 e cada R7 são cada independentemente halo.
[0113] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é
0. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 1. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 2. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que t é 3.
[0114] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2-. Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que Z é -CH2CH2CH2-.
[0115] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é selecionado dentre C1- C6alquila, C2-C9heteroarila, (C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno-, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é selecionado dentre C1-C6alquila, -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é selecionado dentre -S(O)2R10, -C(O)R10, e -C(O)OR11.
[0116] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, ou (fenil)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -S(O)2R10 e R10 é C3-C8cicloalquila.
[0117] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, ou (fenil)-C1-C6alquileno-. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10, e R10 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é C1-C6alquil-O-C1-C6alquil- . Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)R10 e R10 é C2-C9heterociclila.
[0118] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)OR11. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)OR11 e R11 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)OR11 e R11 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)OR11 e R11 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que R3a é -C(O)OR11 e R11 é -CH2CH2CH3.
[0119] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1, 2, ou 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 1 e R4 é halo, C1-C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 2 e cada R4 é independentemente halo, C1- C6alquila, ou C3-C8cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que p é 3 e cada R4 é independentemente halo, C1-C6alquila, ou C3- C8cicloalquila.
[0120] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3- C8cicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo, ciano, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1, 2, ou 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 1 e R5 é halo ou C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 2 e cada R5 é independentemente halo ou C1- C6alquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que q é 3 e cada R5 é independentemente halo ou C1-C6alquila.
[0121] Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 0. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 1 e R3 é halo, C1-C6alquila, ou C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2. Em algumas modalidades é um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que k é 2 e cada R3 é independentemente halo, C1-
C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
[0122] Em algumas modalidades, é previsto aqui um composto de Fórmula I selecionado dentre: 2-(3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3',5'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((4- ((metilsulfonil)metil)piperidin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]- 4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((4-(metilsulfonil)piperidin-1- il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol; 2,2-dióxido de 6-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-2'-metil-[1,1'-bifenil]- 4-il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-2'-metil-[1,1'-bifenil]- 4-il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-(sec-butil)-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2',3'-difluoro-6'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-fluoro-6'- isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil) -2-tia-6-azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.5]nonan-6-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(isobutilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(propilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(etilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 7,7-dióxido de 2-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-7-tia-2-azaspiro[3.5]nonano;
2-(2'-(terc-butil)-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 6,6-dióxido de 2-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-6-tia-2-azaspiro[3.4]octano; 6-óxido de 2-((2-etil-4’-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1’-bifenil]-4- il)metil)-6-tia-2-azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano; 2-óxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil) -2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano; 2-(4'-((2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil) -2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ol; N-((1-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)azetidin-3- il)metil)-N-metilmetanossulfonamida; 2-(2'-etil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; N-((1-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)azetidin-3- il)metil)metanesulfonamida;
2-(2'-etil-4'-((7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-2-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-6'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-5'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-3'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila; 2-(2'-etil-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de metila;
2-(4'-((6-(ciclopropilasulfonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptan-2-il)metil)-2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2'- (prop-1-en-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2'-bromo-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2'-cloro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1-(6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
1-(6-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-metil-4'-((6- (piridin-4-ilmetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(4-(3-etil-5-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-2-il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonan-1-ona; 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonan-3-ona; 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-N,N-dimetil-4-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida; 2-(2'-etil-2-metoxi-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-metoxi-2-metil-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2,2-dióxido de 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2-tia-7-azaspiro[4.4]nonano;
2-(5-(2-etil-4-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)fenil)piridin-2-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-(4-etil-6-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-3-il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-4-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)metil)-[1,1'-bifenil]-3-ol; 2-(2'-ciclopropil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-2,3',6'-trifluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-ciclopropil-3',6'-difluoro-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2,3',6'-trifluoro-2'- isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-2-etil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-3',6'-difluoro-2-metil-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-5'-fluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5'-fluoro-2'- isopropil-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- il)propan-2-ol; 2-(2,5'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-etil-3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3',6'-difluoro-2'-isopropil-2-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2-(2'-etil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2,2'-dietil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-etil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-etil-5'-fluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-2,5'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5'-fluoro-2'-
isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2,2'-dietil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-2,3',6'-trifluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-etil-2'-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3.3] heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((2- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-(2-etil-6-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-3-il)-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-3',6'-difluoro-2-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2'-etil-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2- carbonitrila; 2-(4-(4-etil-6-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-3-il)-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-(6-(2-etil-4-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)fenil)piridin-3-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-(3-etil-5-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-2-il)-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-4-(6-(6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-2- il)fenil)propan-2-ol; e 2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3.3] heptan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0123] Em algumas modalidades, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s de cerca de ou menos do que 50 nM no ensaio de ligação de ligando ROR Gal4. Em algumas modalidades, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s de cerca de ou menos do que 100 nM no ensaio de ligação de ligando ROR Gal4. Em algumas modalidades, os compostos previstos aqui têm IC50s de cerca de 10 nM ou menos, cerca de 20 nM ou menos, cerca de 25 nM ou menos, cerca de 50 nM ou menos, cerca de 100 nM ou menos, cerca de 250 nM ou menos, ou cerca de 500 nM ou menos no ensaio de ligação de ligando ROR Gal4. Em outra modalidade, o compostos previstos aqui modulam ROR seletivamente sobre RORalfa.
[0124] Qualquer combinação do grupos descritos acima para as várias variáveis é contemplada aqui. Em todo o relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por uma pessoa versada no campo para dar porções e compostos estáveis.
[0125] Em algumas modalidades, o composto descrito aqui está presente na composição farmacêutica como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, qualquer composto descrito acima é apropriado para qualquer método ou composição descrito aqui.
[0126] Em certas modalidades, os compostos apresentados aqui possuem um ou mais estereocentros e cada centro existe independentemente na configuração R ou S. Os compostos apresentados aqui incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas, assim como as misturas apropriadas dos mesmos. Estereoisômeros são obtidos, se desejado, por métodos tal como, síntese estereosseletiva e/ou a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa) é usado como um enantiômero único. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa) é usado como uma mistura racêmica.
[0127] Os métodos e formulações descritos aqui incluem o uso de N-óxidos (se apropriado), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos tendo as estruturas apresentadas aqui, assim como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros são incluídos dentro do escopo dos compostos apresentados aqui. Em modalidades específicas, os compostos descritos aqui existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais com água, etanol e similares. Em outras modalidades, os compostos descritos aqui existem em forma não solvatada.
[0128] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa) descritos aqui incluem formas de adição de solvente dos mesmos. Solvatos contêm quantidades ou estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol, e similares. Hidratos são formados quando o solvente é agua, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool.
[0129] Em algumas modalidades, sítios nos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa) divulgados aqui são são suscetíveis a várias reações metabólicas. Portanto, a incorporação de substituintes apropriados nos locais das reações metabólicas irá reduzir, minimizar ou eliminar as vias metabólicas. Em modalidades específicas, o substituinte apropriado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, apenas a título de exemplo, um halogênio, deutério ou um grupo alquila.
[0130] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) ou (IIa) divulgados aqui são marcados isotopicamente, que são idênticos aos mostrados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério. Em algumas modalidades, sítios metabólicos nos compostos descritos aqui são deuterados. Em algumas modalidades, a substituição com deutério proporciona certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, assim, diminuindo a toxicidade ou diminuindo a probabilidade de interações fármaco-fármaco. Síntese de Compostos
[0131] Em algumas modalidades, a síntese de compostos aqui descritos é realizada usando meios descritos na literatura química, usando os métodos descritos aqui ou por uma combinação dos mesmos. Além disso, os solventes, temperaturas e outras condições de reação aqui apresentadas podem variar
[0132] Em outras modalidades, os materais de partida e reagentes usados para a síntese de os compostos descritos aqui são sintetizados ou são obtidos de fontes comerciais, tais como, mas não limitadas a, Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals), e AcrosOrganics.
[0133] Em outras modalidades, os compostos descritos aqui, e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintes, são sintetizados usando técnicas e materiais descritos aqui assim como os que são reconhecidos no campo, tais como descritos em, por exemplo, Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4a. Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a. Ed., Vols. A e B (Plenum 2000, 2001), e Green e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a. Ed.,
(Wiley 1999) (todos sendo incorporados por referência para tal divulgação). Os métodos gerais para a preparação do composto, como divulgado aqui, podem ser derivados de reações e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições apropriados, para a introdução das várias porções encontradas nas fórmulas como apresentadas aqui. Como um guia, os seguintes métodos sintéticos podem ser utilizados. Uso de grupos de proteção
[0134] Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, a fim de evitar sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção são usados para bloquear algumas ou todas as porções reativas e evitar que tais grupos participem de reações químicas até que o grupo de proteção seja removido. É preferível que cada grupo de proteção seja removível por meios diferentes. Os grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente díspares atendem ao requisito de remoção diferencial.
[0135] Os grupos de proteção podem ser removidos por ácido, base, condições de redução (como, por exemplo, hidrogenólise) e/ou condições oxidativas. Grupos como tritila, dimetoxitritila, acetal e t-butildimetilsilila são lábeis em ácido e podem ser usados para proteger porções reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são lábeis em base. Ácido carboxílico e porções reativas hidróxi podem ser bloqueadas com grupos lábeis em base, tais como, mas não limitados a,
metila, etila e acetila na presença de aminas bloqueadas com grupos lábeis em ácido, como carbamato de t-butila ou com carbamatos que são tanto estáveis em ácidos como em bases, mas hidroliticamente removíveis.
[0136] As porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi também podem ser bloqueadas com grupos de proteção hidroliticamente removíveis, como o grupo benzila, enquanto grupos amina capazes de se ligar com ácidos por hidrogênio podem ser bloqueados com grupos lábeis em bases, como Fmoc. As porções reativas de ácido carboxílico podem ser protegidas por conversão em compostos de éster simples, como exemplificado aqui, que incluem a conversão em ésteres de alquila, ou podem ser bloqueadas com grupos de proteção removíveis oxidativamente, como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto grupos amino coexistentes podem ser bloqueados com carbamatos de silila lábeis em flúor.
[0137] Os grupos de bloqueio de alila são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base, uma vez que os primeiros são estáveis e podem ser subsequentemente removidos por catalisadores de metal ou ácido-pi. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado com alila pode ser desprotegido com uma reação catalisada por Pd0 na presença de grupos de proteção de carbamato de t-butila lábil em ácido ou acetato de amina lábil em base. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser fixado. Enquanto o resíduo estiver fixado à resina, esse grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional fica disponível para reagir.
[0138] Tipicamente, os grupos de bloqueio/proteção podem ser selecionados dentre: H3C H3C (C6H5)3C (H3C)3C H3CO Me Et allyl Bn PMB trityl t-butyl
O O
O O Bn O O (CH3)3C H3C CH3 O O H3C O Si (H3C)3C Cbz Boc acetyl alloc
TBDMS Fmoc
[0139] Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção são descritos em n Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª. Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que são incorporados aqui por referência para tal divulgação). Métodos de Tratamento e Prevenção
[0140] Em uma modalidade, são previstos aqui métodos para modulação da atividade de ROR em uma célula colocando a célula em contato com um modulador de ROR. Exemplos de tais moduladores de ROR são descritos acima.
[0141] Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é selecionada dentre psoríase, artrite psoriática, uveíte, colite ulcerativa, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatite atópica, vitiligo, dermatose vesiculobolhosa, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite associada a doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide juvenil, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, lupus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, espondiloartrites axiais, hidradenite supurativa, síndrome de Sjögren, enterite regional, síndrome de Tolosa-Hunt, doença indiferenciada do tecido conjuntivo, obesidade, resistência a insulina induzida por obesidade, aterosclerose, e diabetes tipo II.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é psoríase.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é artrite psoriática.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é uveíte.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é colite ulcerativa.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é asma.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é rinite alérgica.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é dermatite atópica.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é vitiligo.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é dermatose vesiculobolhosa.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é artrite reumatóide.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é espondilite anquilosante.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é artrite reativa.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é artrite associada a doença inflamatória intestinal.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é artrite reumatóide juvenil.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é doença de Crohn.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é doença inflamatória intestinal.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é lupus.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é nefrite lúpica.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é esclerose múltipla.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é espondiloartrites axiais.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é hidradenite supurativa.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é síndrome de Sjögren.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é enterite regional.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é síndrome de Tolosa-Hunt.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio,
ou condição é doença indiferenciada do tecido conjuntivo.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é obesidade.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é resistência a insulina induzida por obesidade.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é aterosclerose.
Em algumas modalidades é um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que a doença, distúrbio, ou condição é diabetes tipo II.
Composições farmacêuticas e métodos de administração de moduladores de ROR
[0142] Os moduladores de ROR descritos aqui são administrados a indivíduos em uma forma biologicamente compatível apropriada para administração para tratar ou prevenir doenças, distúrbios ou condições. Administração de moduladores de ROR como descritos aqui pode ser em qualquer forma farmacológica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de ROR sozinho ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0143] Em certas modalidades, os compostos descritos aqui são administrados como um produto químico puro. Em outras modalidades, os compostos descritos aqui são combinados com um carreador farmaceuticamente apropriado ou aceitável (também referido aqui como um excipiente farmaceuticamente apropriado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente apropriado (ou aceitável), ou carreador fisiologicamente apropriado (ou aceitável)) selecionado com base em uma escolhida via de administração e prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science e Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ª, Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0144] Consequentemente, é prevista aqui uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O(s) carreador(es) (ou excipiente(s)) é (são) aceitável(veis) ou apropriado(s) se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para o recipiente (isto é, o indivíduo) da composição.
[0145] Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0146] Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica consistindo essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0147] Em certas modalidades, o composto como descrito aqui é substancialmente puro, em que ele contém menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,1%, de outras moléculas pequenas orgânicas, tais como intermediários contaminantes ou subprodutos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0148] Estas formulações incluem as apropriadas para administração oral, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), ou aerossol.
[0149] Composições farmacêuticas exemplares são usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, na forma sólida, semissólida ou líquida, que inclui um ou mais de um composto divulgado, como um ingrediente ativo, em uma mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico apropriado para aplicações externas, enterais ou parenterais. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é constituído, por exemplo, pelos carreadores farmaceuticamente aceitáveis comuns, não tóxicos, para comprimidos, grânulos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma apropriada para uso. O composto objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para dar o efeito desejado no processo ou condição da doença.
[0150] Em algumas modalidades para preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de compridos convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não tóxico. Quando se referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição é rapidamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[0151] Nas formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição objeto é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos,
celulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, hipromelose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como crospovidona, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de umedecimento, tais como, por exemplo, docusato de sódio, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, em algumas modalidades, as composições compreendem agentes tampão. Em algumas modalidades, composições sólidas de um tipo similar também são empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina cheias, moles e duras, usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0152] Em algumas modalidades, um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Em algumas modalidades, comprimidos prensados são preparados usando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante,
diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente ativo na superfície ou dispersante. Em algumas modalidades, comprimidos moldados são feitos por moldagem em uma máquina apropriada, de uma mistura da composição objeto umedecida com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, são marcados com sulcos ou preparados com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos.
[0153] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição a composição objeto, em algumas modalidades, as formas de dosagem líquidas contêm diluentes inertes, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[0154] Em algumas modalidades, suspensões, além da composição objeto, contêm agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[0155] Em algumas modalidades, pós e pulverizações contêm, além de uma composição objeto, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Em algumas modalidades, pulverizadores contêm adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[0156] Composições e compostos divulgados aqui são administrados alternativamente por aerossol. Isto é realizado preparando um aerossol aquoso, preparação lipossomal ou partículas sólidas contendo o composto. Em algumas modalidades, uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarbono) é usada. Em algumas modalidades, nebulizadores sônicos são usados porque eles minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, que resulta na degradação dos compostos contidos nas composições objeto. Normalmente, um aerossol aquoso é feito formulando uma solução ou suspensão aquosa de uma composição objeto junto com carreadores e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores e estabilizadores variam com as necessidades da composição objeto particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics, ou polietileno glicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcares. Aerossóis são preparados geralmente a partir de soluções isotônicas.
[0157] Composições farmacêuticas apropriadas para administração parenteral compreendem uma composição objeto em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que são reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que, em algumas modalidades, contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor planejado ou agentes de suspensão ou espessantes.
[0158] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos apropriados, que são empregados nas composições farmacêuticas, incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas apropriadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e ciclodextrinas. Fluidez apropriada é mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[0159] A dose da composição compreendendo pelo menos um composto descrito aqui difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), isto é, estágio da doença, estado geral de saúde, idade, e outros fatores.
[0160] Composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou evitada). Uma dose apropriada e uma duração e frequência apropriadas de administração será determinada por fatores tais como a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo, e o método de administração. Em geral, uma dose e regime de tratamento apropriados fornece a(s) composição(s) em uma quantidade suficiente para dar benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes, ou mais tempo livre de e/ou sobrevivência global, ou uma diminuição da gravidade dos sintomas). Doses ideais são determinadas geralmente usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. Em algumas modalidades, a dose ideal depende da massa corporal, peso, ou volume de sangue do paciente.
[0161] Doses orais estão tipicamente na faixa de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, uma ou quatro vezes, ou mais, por dia.
[0162] A administração da dose pode ser repetida dependendo dos parâmetros farmacocinéticos da formulação da dosagem e a via de administração usada.
[0163] É especialmente vantajoso formular composições em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. A especificação para as formas de dosagem unitárias é ditada por e diretamente dependentes (a) das características únicas do modulador de ROR e o efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) as limitações inerentes na técnica de composição de tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos. A dose específica pode ser calculada rapidamente pelos versados na técnica, por exemplo, de acordo com o peso corporal aproximado ou área de superfície corporal do paciente ou o volume de espaço corporal a ser ocupado. A dose também será calculada dependendo da via particular de administração selecionada. O refinamento adicional dos cálculos necessários para determinar a dosagem apropriada para tratamento é feito rotineiramente pelos versados na técnica levando em consideração as atividades do modulador de ROR divulgadas aqui em preparações de ensaio de células alvo. Dosagens exatas são determinadas em conjunto com estudos de resposta de dose padrão. Será entendido que a quantidade da composição administrada de fato será determinada por um profissional, levando em consideração as circunstâncias relevantes incluindo a condição ou condições a serem tratadas, a escolha de composição a ser administrada, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e a via escolhida de administração.
[0164] A toxidade e a eficácia terapêutica de tais moduladores de ROR pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose letal em 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressada como a razão LD50/ED50. Moduladores de ROR que exibem índices terapêuticos grandes são preferidos. Embora moduladores de ROR que exibem efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, deve-se ter cuidado para projetar um sistema de entrega que direcione tais moduladores para o local do tecido afetado a fim de minimizar os danos potenciais às células não infectadas e, assim, reduzir efeitos colaterais.
[0165] Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos com animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humanos. A dosagem de tais moduladores de ROR está preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e a via de administração utilizada. Para qualquer modulador de ROR usado em um método descrito aqui, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para alcançar uma faixa de concentração de plasma circulante que inclui o IC50 (isto é, a concentração de modulador de ROR que alcança metade da inibição máxima de sintomas) como determinado em cultura celular. Tal informação pode ser usada para determinar com mais precisão doses utilizáveis em humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho.
EXEMPLOS
[0166] Os exemplos seguintes são oferecidos para fins de ilustração, e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações dadas aqui. Todas as citações de literatura nestes exemplos e do início ao fim deste relatório são incorporadas aqui por referência para todos os fins legais a serem assim atendidos. Os materiais de partida e reagentes usados para a síntese dos compostos descritos aqui podem ser sintetizados ou ser obtidos a partir de fontes comerciais, como, mas não limitadas a, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka e Fischer Scientific.
[0167] Abreviações e acrônimos padrão, como definidos em J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24ª, são usados aqui. Outras abreviações e acrônimos usados aqui são como a seguir: AcOH ácido acético DCM diclorometano DMP periodinano de Dess-Martin dppf (difenilfosfino)ferroceno EtOAc acetato de etila hexafluorofosfato de N,N,N′,N′- HBTU tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1- il)urônio cromatografia líquida- LC-MS espectrometria de massa MeOH metanol TEA trietilamina rt temperatura ambiente Esquema Sintético Geral: Procedimento Geral
[0168] Aldeído (1) (1,0 equiv) e amina secundária (2) (1,2 equiv) foram combinados em 1,2-DCE com quantidade catalítica de ácido tal como ácido acético ou TFA. A mistura foi agitada a rt por 1 h a 3 h. NaBH(OAc)3 (3,0 equiv) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com MeOH e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar o produto limpo (3). Exemplo A: Síntese de Intermediário aldeído Síntese de Intermediário 1, Intermediário 2 e Intermediários 2A-2D F3C CF3 F3C CF3 F3C CF3 PdCl2 (dppf) / AcOK OH NaNO2 OH OB
OH
O O O H2N KI I
B B
O O 4 Intermediate 1 Intermediate 2
[0169] Etapa A. A uma solução de 2-(4-aminofenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (4) (15,0 g, 1,0 equiv) em DMF (120 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (4,4 g, 1,1 equiv) em 30 mL de água. A mistura foi resfriada para 0°C por 15 min. HCl 6N (29 mL, 3,0 equiv) foi adicionado em gotas à mistura de reação durante 15 min a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. KI (10,1 g, 1,05 equiv) foi adicionado em porções (durante 15 min). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h, e, então, a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água (~500 mL) e extraída com EtOAc/hexano (2:1,3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHSO3, água, e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodofenil)propan-2-ol (Intermediário 1) (18,9 g, rendimento 88%) como um óleo amarelo pálido.
[0170] Procedimento 1, Etapa B. A uma solução de composto Intermediário 1 (1,0 g, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano anidro (20 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,89 g, 1,3 equiv), acetato de potássio (0,265 g, 3,0 equiv) e Pd(dppf)2Cl2 (100 mg, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e,
então, agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada com cromatografia em coluna de sílica gel para dar 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Intermediário 2) (450 mg, rendimento 45%) como um sólido branco. F3C
OH
R CF3
O B
O R = -CH3 Intermediário 2A R = -CH2CH3 Intermediário 2B R = F Intermediário 2C R = Cl Intermediário 2D
[0171] 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Intermediário 2A) foi preparado como descrito em Etapa B substituindo 2-(4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol por Intermediário 1.
[0172] 2-(3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermediário 2B) foi preparado como descrito em Etapa B substituindo 2-(4-bromo-3-etilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol por Intermediário 1.
[0173] 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Intermediário 2C) foi preparado como descrito em Etapa B substituindo 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol por Intermediário 1.
[0174] 2-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermediário 2D) foi preparado como descrito em Etapa B substituindo 2-(4-bromo-3-clorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol por Intermediário 1. Exemplo B: Síntese de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermediário 3) e 2-(4- bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Intermediário 4
O O F3C OH R TMSCF3 R R O CF3 TMSCF3 CF3
TBAF TBAF Br Br Br R = F, CH3 Intermed. 3 5 6 R= F Intermediate 3 Intermed. 4 R= CH3 Intermediate 4
[0175] 4-bromo-3-metilbenzoato de metila (5) (1,0 g, 1,0 equiv) foi dissolvido em 20 mL THF e TMSCF3 (3,1 g, 5,0 equiv) foi adicionado. A mistura foi resfriada a -15°C. À mistura foi adicionado TBAF 1M (13 mL, 3,0 equiv) em gotas durante 20 min. Após a adição de TMSCF3, HCl 1N (80 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a rt por 15 min e, então, extraída com 2x40 mL de hexano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar (6) (0,98 g) que foi usado para a próxima reação sem purificação. O intermediário (6) e TMSCF3 (3,0 g) foram dissolvidos em THF anidrido (20 mL) e resfriados com água gelada. TBAF (1M, 5 mL) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h. A reação foi extinta com HCl 1N (80 mL). A mistura foi extraída com 2x40 mL de hexano. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2- (4-bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermediário 4) (420 mg, rendimento 29% em duas etapas)
como um sólido branco.
[0176] 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol (Intermediário 3) foi sintetizado como descrito neste Exemplo B, substituindo metil 4-bromo-3- metilbenzoato com 4-bromo-3-fluorobenzoato. Exemplo C: Síntese de 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído (Intermediário aldeído 5) F3C CF 3
OH O
O Br B Br HBTU /Et3N PdCl2 (dppf) / AcOK O
N N H .HCl O O O O HO2C N O B B O O 8 9 7 O O
[0177] Etapa A. Ácido 4-bromo-3-etilbenzoico (7) (5,0 g, 1,0 equiv), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,2 g, 1,5 equiv) e HBTU (9,6 g, 1,15 equiv) foram combinados em 80 mL de DMF a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado Et3N (11,2 g, 4,0 equiv) em gotas. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi diluída com 200 mL de acetato de etila e 100 mL de hexano, então lavada com 2x150 mL de água, 2x100 mL de HCl 1N, 2x100 mL de NaHCO3 saturado, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 4-bromo-3-etil- N-metoxi-N-metilbenzamida (8) (5,8 g, rendimento 98%) como um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional.
[0178] Etapa B. 4-Bromo-3-etil-N-metoxi-N-metil benzamida (8) (3,0 g, 1,0 equiv) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-
octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,2 g, 1,15 equiv) foram dissolvidos em dioxano seco (25 mL). A mistura foi desgaseificada por borbulhamento com N2 por 5 min. PdCl2 (dppf) (0,81 g, 0,1 equiv) e acetato de potássio (1,6 g, 1,5 equiv) foram adicionados a mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h. A mistura resultante foi diluída com 80 mL de acetato e 80 mL de hexano, lavada com 3x80 mL de água e 50 mL de salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-etil-N-metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (9) (3,3 g, rendimento 95%) como um óleo amarelo pálido.
[0179] Etapa C. 3-etil-N-metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (9) (2,24 g, 1,0 equiv), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodofenil)propan-2- ol (2,85 g, 1,1 equiv), Pd(PPh3)4 (0,81 g, 0,1 equiv) e K2CO3 (2,9 g, 3,0 equiv) foram combinados em 35 mL de dioxano e 10 mL de água. A mistura foi varrida com N2 por 5 min, e, então, aquecida a 95°C por 14 h sob N2. A reação foi extraída com EtOAc (2x200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl 1N e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida (2,28 g, rendimento 75%) como um sólido branco.
[0180] 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxi propan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (2,0 g, 1,0 equiv) foi dissolvido em THF seco (20 mL) e a solução foi resfriada para -50°C sob N2. LAH (4,6 mL, 1,0 equiv) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a -
30°C a -10°C por 40 min adicionais. A reação foi extinta com 1 mL de água a -10°C e, então, diluída com 50 mL HCl 2N. A mistura foi extraída com 2x50 mL de acetato de etila. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 5) (1,41 g, rendimento 82%) como um sólido branco. Exemplo D: Síntese de 2-etil-6-fluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 6) F3C CF 3
F OH O
[0181] A uma solução de 3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,4 g, 10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado MeMgCl (8 mL, 24 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C a rt por 1 h, diluída com EtOAc, e extinta com NH4Cl saturado. A camada orgânica foi seca e evaporada para dar 2-fluoro-6-(1- hidroxietil)fenol bruto (1,4 g).
[0182] A uma solução de 2-fluoro-6-(1-hidroxietil)fenol (1,4 g) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (100 mg) e hidrogenado sob hidrogênio (344,7 kPa - 50 psi) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e a filtração foi concentrada para dar 2-etil-6-fluorofenol (1,0 g).
[0183] A uma solução de 2-etil-6-fluorofenol (1 g, 7,1 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado NBS (1,3 g) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C a rt por 1 h, diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 4-bromo-2-etil-6-fluorofenol (0,9 g).
[0184] A mistura de 4-bromo-2-etil-6-fluorofenol (0,88 g, 4 mmol), Zn(CN)2 (0,93 g, 8 mmol) e Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,09 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 90°C sob N2 durante a noite. A mistura foi resfriada para rt e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-etil-5- fluoro-4-hidroxibenzonitrila (0,35 g).
[0185] A uma solução de 3-etil-5-fluoro-4-hidroxi benzonitrila (0,34 g, 2,0 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado DIBAL (4,5 mL, 4,5 mmol) a -78°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78°C a 0°C por 2 h e, então, extinta com HCl 1N. A camada orgânica foi concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-etil-5-fluoro-4- hidroxibenzaldeído (0,17 g).
[0186] A uma solução de 3-etil-5-fluoro-4- hidroxibenzaldeído (0,17 g, 1 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado N(Et)3 (0,2 g, 2 mmol) a 0°C seguido pela adição de (Tf)2O (0,28 g, 1 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 h e extinta com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar trifluorometanossulfonato de 2-etil-6-fluoro-4- formilfenila (0,15 g).
[0187] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2- etil-6-fluoro-4-formilfenila (0,15 g, 0,5 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Intermediário 2) (0,15 g), Pd(PPh3)4 (55 mg), e Na2CO3 (solução 2N, 0,5 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 90°C sob N2 durante a noite. A mistura foi resfriada para rt e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-etil-6-fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 6) (85 mg). Exemplo E: Síntese de 2-etil-5-fluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 7) F3C CF 3
OH F O
[0188] A uma solução de 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etan- 1-ona (1,8 g, 10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,38 g, 10 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C a rt por 1 h, diluída com EtOAc, e extinta com NH4Cl saturado. A camada orgânica foi seca e evaporada para dar 1- (4-fluoro-3-nitrofenil)etan-1-ol (1,5 g).
[0189] A uma solução de 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etan- 1-ol (1,5 g) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (100 mg) e hidrogenado sob hidrogênio (344,7 kPa - 50 psi) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e a filtração foi concentrada para dar 5-etil-2-fluoroanilina (1,0 g).
[0190] A uma solução de 5-etil-2-fluoroanilina (0,62 g, 4,4 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NBS (0,83 g) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C a rt por 1 h, diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar 4-bromo-5-etil-2-fluoroanilina (0,92 g).
[0191] A uma solução de 4-bromo-5-etil-2-fluoroanilina
(0,88 g, 4 mmol) em H2O (15 mL) foi adicionado H2SO4 (4 mL, solução 2N). A mistura foi sonicada por 30 min e resfriada para 0°C. NaNO2 (0,3 g, 4,4 mmol) em água (10 mL) foi adicionado em gotas. Após agitação a 0°C por 1 h, Na2CO3 foi adicionado para ajustar o pH para 7. A mistura aquosa foi adicionada ao KCN (0,52 g. 8 mmol) e CuCN (0,36 g, 4 mmol) em água a 70°C e a mistura foi agitada a 70°C por 2 h e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e concentrada, o resíduo foi purificado por cartucho flash (ISCO) para dar 4-bromo-5-etil-2-fluorobenzonitrila (0,35 g).
[0192] A uma solução de composto de 4-bromo-5-etil-2- fluorobenzonitrila (0,34 g, 2 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado DIBAL (2,2 mL, 2,2 mmol) a -78°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78°C a 0°C por 2 h e extinta com HCl 1N. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar 4-bromo-5-etil-2- fluorobenzaldeído (0,15 g).
[0193] Uma mistura de 4-bromo-5-etil-2-fluoro benzaldeído (0,11 g, 0,5 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2- ol (0,15 g), Pd(PPh3)4 (55 mg), e Na2CO3 (solução 2N, 0,5 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 90°C sob N2 durante a noite. A mistura foi resfriada para rt e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar o composto 2-etil-5-fluoro- 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (52 mg). Exemplo F: Síntese de 2-etil-3-fluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-
bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 8) F3C CF 3
OH O F
[0194] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzeno (3,0 g, 10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada LDA (12 mL, 12 mmol) a -78°C sob N2. A reação foi aquecida lentamente para -20°C e, então, resfriada para -78°C. EtI (4,7 g, 30 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C a rt durante a noite, diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar 1-bromo-2-etil-3-fluoro-4-iodobenzeno (1,2 g).
[0195] A mistura de 1-bromo-2-etil-3-fluoro-4- iodobenzeno (1,0 g, 3,0 mmol), Zn(CN)2 (0,19 g, 1,6 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,15 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 70°C sob N2 durante a noite. A mistura foi resfriada para r.t. e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar 4-bromo-3-etil-2-fluorobenzonitrila (0,25 g).
[0196] A uma solução de 4-bromo-3-etil-2- fluorobenzonitrila (0,17 g, 1,0 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado DIBAL (1,1 mL, 1,1 mmol) a -78°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78°C a 0°C por 2 h e extinta com HCl 1N. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar 4-bromo-3-etil-2- fluorobenzaldeído (0,12 g).
[0197] Uma mistura de 4-bromo-3-etil-2-fluoro benzaldeído (0,11 g, 0,5 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2- ol (Intermediário 2) (0,15 g), Pd(PPh3)4 (55 mg), e Na2CO3 (solução 2N, 0,5 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 90°C sob N2 durante a noite. A mistura foi resfriada para rt e lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cartucho flash (ISCO) para dar 2-etil-3-fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (48 mg). Exemplo G: Síntese de 4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 9) e 2-(sec- butil)-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 10) F3C OH F3C OH CF3 CF3
O O Intermediário 9 Intermediário 10
[0198] Etapa A. A uma solução de 2-isopropilfenol (6,5 g, 48 mmol, 1,0 equiv) em NaOH aquoso a 50% (30 mL) foi adicionado pó de Cu (240 mg) e tetracloreto de carbono (6,7 mL, 62 mmol, 1,3 equiv). A mistura foi aquecida em refluxo por 16 h. Após resfriamento, a mistura foi acidificada para pH 2 pela adição de HCl concentrado e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi então extraída com solução de NaHCO3 saturado e a camada aquosa foi acidificada para pH 2 por titulação cuidadosa com HCl concentrado. A solução foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, separada e concentrada até secura para dar ácido 4-hidroxi- 3-isopropilbenzoico (4 g) como um sólido vermelho brilhante que foi usado sem purificação adicional.
[0199] Etapa B. A uma mistura de ácido 4-hidroxi-3- isopropilbenzoico (2,0 g, 11 mmol, 1 equiv), trietilamina (3,30 g, 33 mmol, 3 equiv) e cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (1,08 g, 110 mmol, 10 equiv) em DCM (100 mL) foi adicionado HBTU (6,25 g, 1,65 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 saturado, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 4-hidroxi-3-isopropil-N-metoxi-N- metilbenzamida (4,5 g) como um sólido vermelho pálido que foi usado sem purificação adicional.
[0200] Etapa C. A uma mistura de 4-hidroxi-3-isopropil- N-metoxi-N-metilbenzamida (500 mg, 2,2 mmol, 1 equiv) e piridina (525 µL, 6,6 mmol, 3 equiv) em DCM (30 ml) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,93 g, 3,3 mmol, 1,5 equiv) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, e lavada com solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-isopropil-4- (metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato (680 mg) como um sólido branco.
[0201] Etapa D. A uma solução de 2-isopropil-4- (metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato (680 mg, 1,9 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano anidro (20 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (0,63 g, 2,5 mmol, 1,3 equiv), acetato de potássio (0,56 g, 5,7 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)2Cl2 (70 mg, 0,095 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C por 3 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-isopropil-N-metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (500 mg) como um sólido branco.
[0202] Etapa E. A uma solução de 3-isopropil-N-metoxi- N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano anidro (2 mL) foram adicionados 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4- iodofenil)propan-2-ol (Intermediário 1) (145 mg, 0,39 mmol, 1,3 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (0,45 ml, 0,9 mmol, 3 equiv) e Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,015 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C por 3 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-isopropil-N-metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (100 mg) como um sólido branco.
[0203] Etapa F. A uma solução de 3-isopropil-N-metoxi- N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv) em THF anidro (2 mL) foi adicionado solução de LAH 1,0 M em THF (220 µL, 1,0 equiv) a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 1 h e extinta pela adição de EtOAc antes de ser aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)- 2-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 9) (90 mg) como um sólido branco.
[0204] Intermediário aldeído 10 foi preparado usando o mesmo método, mas substituindo 2-(sec-butil)fenol por 2- isopropanol fenol. Exemplo H: Síntese de 3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 11) F3C OH F CF3
O F
[0205] Etapa A. Ácido 2,5-difluoro-4-metoxibenzoico (500 mg) foi tratado com BBr3 a temperatura ambiente por 24 h. A reação foi trabalhada com HCl 2N, e purificada em uma coluna de sílica gel para dar ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico.
[0206] Etapa B. A uma mistura de ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico (380 mg, 2,18 mmol, 1 equiv), trietilamina (660 mg, 6,6 mmol, 3 equiv) e cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (2,14 g, 21,8 mmol, 10 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionado HBTU (1,25 g, 3,27 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, então, lavada com solução de NaHCO3, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2,5-difluoro-4-hidroxi-N- metoxi-N-metilbenzamida (190 mg) como um óleo sem cor.
[0207] Etapa C. A uma solução de 2,5-difluoro-4- hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (190 mg, 0,87 mmol, 1 equiv) em ácido acético (4 mL) foi adicionado NBS (190 mg, 1,05 mmol, 1,2 equiv) a 0°C. A reação foi aquecida para rt e agitada por 2 h. O solvente foi removido em alto vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, concentrado, e purificado em uma coluna de sílica gel para dar 3-bromo-2,5-difluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N- metilbenzamida (240 mg) como um sólido branco.
[0208] Etapa D. A uma solução de 3-bromo-2,5-difluoro- 4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (240 mg, 0,81 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano anidro (9 mL) foram adicionados éster de pinacol de ácido isopropenilborônico (204 mg, 1,22 mmol, 1,5 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (1,2 mL, 2,4 mmol, 3 equiv) e Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2,5-difluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N-metil- 3-(prop-1-en-2-il)benzamida (180 mg) como um sólido branco.
[0209] Etapa E. A uma mistura de 2,5-difluoro-4- hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-(prop-1-en-2-il)benzamida (180 mg, 0,7 mmol, 1 equiv) e piridina (0,5 mL) em DCM (50 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,33 g, 1,05 mmol, 1,5 equiv) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h e lavada com solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3,6-difluoro- 4-(metoxi(metil)carbamoil)-2-(prop-1-en-2-il)fenil trifluorometanossulfonato (240 mg) como um óleo amarelo pálido.
[0210] Etapa F. A uma solução de 3,6-difluoro-4- (metoxi(metil)carbamoil)-2-(prop-1-en-2-il)fenil trifluoro metanossulfonato (240 mg, 0,61 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano anidro (10 mL) foram adicionados 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) propan-2-ol (340 mg, 0,93 mmol, 1,5 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (1,0 mL, 1,8 mmol, 3 equiv) e Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3,6-difluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-2-(prop-1-en-2-il)- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida (140 mg) como um sólido branco.
[0211] Etapa G. A uma solução de 3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-2-(prop-1-en-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (140 mg, 0,29 mmol, 1 equiv) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (10% em peso, 14 mg). A reação foi agitada sob H2 ambiente (344,7 kPa - 50 psi) por 4 h. A mistura foi filtrada para remover o catalisador e concentrada para dar 3,6-difluoro- 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2- isopropil-N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (120 mg) como um sólido branco.
[0212] Etapa H. A uma solução de 3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (120 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em THF anidro (2 mL) foi adicionado solução de LAH 1,0 M em THF (250 µL, 1,0 equiv) a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 1 h e extinta por adição de EtOAc antes de ser aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 11) (100 mg) como um sólido branco. Síntese de 3,5-difluoro-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 12) F3C OH CF3
F O F
[0213] Intermediário aldeído 12 foi preparado usando os métodos acima substituindo ácido 2,6-difluoro-4- hidroxibenzoico por ácido 2,5-difluoro-4-hidroxibenzoico. Exemplo I: Síntese de 2-(terc-butil)-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 13) F3C OH CF3
O
[0214] Etapa A. A uma mistura de ácido 3-(terc-butil)- 4-hidroxibenzoico (300 mg, 1 equiv), TEA (470 mg, 3 equiv) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,51 g, 10 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionado HBTU (0,88 g, 1,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 saturado, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-(terc- butil)-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (202 mg, rendimento 55%) como um óleo sem cor.
[0215] Etapa B. A uma mistura de 3-(terc-butil)-4- hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (202 mg, 1 equiv) e piridina (0,6 mL) em DCM (50 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,36 g, 1,5 equiv) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, e lavada com solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-(terc-butil)-4-(metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato (220 mg) como um óleo amarelo pálido.
[0216] Etapa C. A uma solução de 2-(terc-butil)-4- (metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato (240 mg, 1 equiv) em 1,4-dioxano anidro (10 mL) foram adicionados 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (330 mg, 1,5 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (1,1 mL, 3 equiv) e Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-(terc-butil)-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-
carboxamida (183 mg, rendimento 75%) como um sólido branco.
[0217] Etapa D. A uma solução de 2-(terc-butil)-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (183 mg, 1,0 equiv) em THF anidro (2 mL) foi adicionado solução de LAH 1,0 M LAH em THF (450 µL, 1,0 equiv) a -78°C. A reação foi agitada a - 78°C por 1 h e extinta por adição de EtOAc antes de ser aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-(terc-butil)-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (120 mg) como um sólido branco. Exemplo J: Síntese de 4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído (Intermediário aldeído 14), 2-cloro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 15) e 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 16) F3C OH F3C OH F3C OH CF3 CF3 CF3 Cl CF3
O O O Intermediário 14 Intermediário 15 Intermediário 16
[0218] Ácido (4-Formil-2-metilfenil)borônico (6,65 g, 1,0 equiv), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodofenil)propan-2- ol (3,2 g, 1,2 equiv), Pd(PPh3)4 (2,05 g, 0,1 equiv) e K2CO3
(7.4 g, 3,0 equiv) foram combinados em dioxano (150 mL) e água (40 mL). A mistura foi varrida com N2 por 5 min, e, então, aquecida a 80°C por 8 h sob N2. A reação foi extraída com EtOAc (2x200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl 1N e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (4,6 g, rendimento 73%) como um sólido branco.
[0219] Intermediário aldeído 15 foi preparado usando o mesmo método, mas substituindo ácido (2-cloro-4- formilfenil)borônico por ácido (4-formil-2-metilfenil) borônico.
[0220] Intermediário aldeído 16 foi preparado usando o mesmo método, mas substituindo ácido (4-formil-2- (trifluorometil)fenil)borônico por ácido (4-formil-2- metilfenil)borônico. Exemplo K: Síntese de 2-bromo-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído (Intermediário aldeído 17) F3C OH CF3 Br
O
[0221] Etapa A: 3-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (1,0 g, 1,0 equiv), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodofenil)propan-2-ol (1,6 g, 1,2 equiv), Pd(PPh3)4 (0,42 g, 0,1 equiv) e K2CO3 (1,5 g, 3,0 equiv) foram combinados em dioxano (30 mL) e água (10 mL). A mistura foi varrida com N2 por 5 min, e, então, aquecida a 80°C por 8 h sob N2. A reação foi extraída com EtOAc (2x60 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl 1N e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-amino-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (1,16 g, rendimento 82%).
[0222] Etapa B: A uma solução de metil 2-amino-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carboxilato anilina (1,16 g, 1,0 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,23 g, 1,1 equiv) em água (10 mL). A mistura foi resfriada para 0°C por 15 min. H2SO4 6N (9 mL, 3,0 equiv) foi adicionado em gotas à mistura de reação durante 15 min a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. CuBr (0,64g, 1,5 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h e, então, rt durante a noite. A reação foi diluída com água (~500 mL) e extraída com EtOAc/Hexano (2:1, 3x150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHSO3, água, e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para 2-bromo-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (650 mg, rendimento 48%).
[0223] Etapa C: 2-bromo-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi convertido no ácido correspondente por tratamento com LiOH 2N em MeOH. O ácido foi acoplado com cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina para dar 2-bromo-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida. 2-Bromo-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida foi convertida em 2-bromo-4'-(1,1,1,3,3,3-
hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído com redução de LAH a -70°C. Exemplo L: Síntese de 4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-(prop-1-en-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 18) F3C OH CF3
O
[0224] Acoplamento de Suzuki entre 2-bromo-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, intermediário de Etapa C de Exemplo K e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano sob condições de reações descritas em Etapa A de Exemplo K (exceto com aquecimento a 90°C durante a noite) deu 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-N-metoxi-N-metil-2-(prop-1-en-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida, convertida no aldeído correspondente, 4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-(prop-1-en- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído, e redução de LAH -70°C. Exemplo M: Síntese de 2-ciclopropil-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 19) F3C OH CF3
O
[0225] Acoplamento de Suzuki entre 2-bromo-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, intermediário de Etapa
C de Exemplo K e ácido ciclopropilborônico sob condições de reações descritas em Etapa A de Exemplo K (exceto com aquecimento a 90°C durante a noite) deu 2-ciclopropil-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida que foi convertida no aldeído correspondente, 2-ciclopropil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído, com redução de LAH a -70°C. Exemplo N: Síntese de 4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-2'-metil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 20) F3C OH CF3
O
[0226] Acoplamento de Suzuki padrão entre 3-isopropil- N-metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida, o intermediário de Exemplo F, Etapa E, e Intermediário 4 deu 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-N-metoxi-N,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida que foi convertida no aldeído correspondente com redução de LAH em THF anidro a -78°C. Exemplo O: Síntese de 2-etil-2'-fluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 21) e 2-etil- 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 22) F3C OH F3C OH
F CF3 CF3
O O
Intermediário 21 Intermediário 22
[0227] Acoplamento de Suzuki padrão entre 3-etil-N- metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida de Etapa B de Exemplo C e 2-(4-bromo-3- fluorofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermediário 3) deu 2-etil-2'-fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida que foi convertida no aldeído correspondente 2-etil-2'-fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 21) com redução de LAH em THF anidro a -70°C.
[0228] Acoplamento de Suzuki padrão entre 3-etil-N- metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida de Etapa B de Exemplo C e 2-(4-bromo-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Intermediário 4) deu 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído que foi convertido no aldeído correspondente 2-etil-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 22) com redução de LAH em THF anidro a -70°C. Exemplo P: Síntese de 2-(piridin-4-ilmetil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 1) N NH. TFA
N
[0229] Oxalato comercialmente disponível (100 mg, 1,2 equiv) e 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila foram colocados em suspensão em 1,2-DCE (15 mL), ao qual Et3N (42 mg, 2,0 equiv) foi adicionado e agitado a rt por 30 min. Isonicotinaldeído (40 mg, 1,0 equiv) foi adicionado seguido por ácido acético (30 µL). A mistura foi agitada a rt por 3 h e NaBH(OAc)3 (240 mg, 3,0 equiv) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi extinta com MeOH e diluída com NaHCO3 saturado, então extraída com 2x20 mL DCM. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 6- (piridin-4-ilmetil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (70 mg, rendimento 65%). O carboxilato foi tratado com TFA (3 mL) em DCM (80% volume/volume) para dar 2-(piridin-4-ilmetil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano que foi usado sem purificação. Exemplo Q: Síntese de 2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 2), 2- (etilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 3), 2-(ciclopropilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 4), 2- (propilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 5) e 2-(isobutilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 6).
O O S R N TFA
NH R= CH3 Amine Intermediate 2 Intermediário amina 2 Et Amine Intermediate 3 Intermediário amina 3 Intermediário Amine Intermediate 4 amina 4 Intermediário amina 5 Amine Intermediate 5 Intermediárioa amina 6 Amine Intermediate 6
[0230] 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila como sal de oxalato (5,0 g, 1,0 equiv) foi colocado em suspensão em CH2Cl2 (150 mL). À mistura foi adicionado NaHCO3 saturado (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min e uma solução de MsCl (4,7 g, 2,0 equiv) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h e, então, a rt durante a noite. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, então concentrada em vácuo para dar 6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (5,0 g, rendimento 88%) que foi usado sem purificação adicional.
[0231] 6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar 2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 2), que foi usado sem purificação.
[0232] 2-(etilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 3) foi sintetizado usando os mesmos métodos usando cloreto de etanosulfonila no lugar de MsCl.
[0233] 2-(ciclopropilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3] heptano (Intermediário Amina 4) foi sintetizado usando os mesmos métodos usando cloreto de ciclopropanosulfonila em vez de MsCl.
[0234] 2-(propilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 5) foi sintetizado usando os mesmos métodos usando cloreto de propano-1-sulfonila em vez de MsCl.
[0235] 2-(isobutilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 6) foi sintetizado usando os mesmos métodos usando cloreto de 2-metilpropano-1-sulfonila em vez de MsCl. Exemplo R: Síntese de TFA de 1-(2,6-
diazaspiro[3,3]heptan-2-il)etan-1-ona (Intermediário Amina 7) e TFA 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de metila (Intermediário Amina 8)
O O N N.TFA N N.TFA
O Intermediário Amina 7 Intermediário Amina 8
[0236] 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila como sal de oxalato (100 mg, 1,0 equiv) foi colocado em suspensão em CH2Cl2 (15 mL). À mistura foi adicionado NaHCO3 saturado (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min, uma solução de cloreto de acetila (84 mg, 5,0 equiv) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, então, concentrada em vácuo para dar 6-acetil-2,6- diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (39 mg, rendimento 75%) que foi usado sem purificação adicional.
[0237] 6-acetil-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar 1-(2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2- il)etan-1-ona (Intermediário Amina 7) que foi usado sem purificação.
[0238] 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de metila (Intermediário Amina 8) foi sintetizado usando o mesmo método usando cloroformato de metila em vez de cloreto de acetila. Exemplo S: Síntese de 2-óxido de 2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 9) e 6-óxido de 6- tia-2-azaspiro[3.4]octano (Intermediário Amina 10)
O O S
S N.TFA NH.TFA Intermediário Amina 9 Intermediário Amina 10
[0239] A uma solução de 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano (100 mg, 1,0 equiv) em DCM (8 mL) foram adicionados Et3N (3,0 equiv) e (Boc)2O (1,5 equiv). A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A mistura foi seca em vácuo e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc-butila (170 mg, rendimento 91%).
[0240] 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc-butila (60 mg, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (5 mL) e resfriado para -30°C. mCPBA (64 mg, 72%, 0,95 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a -30°C por 10 min, então a 0°C por 1 h. A mistura resultante foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com 3x10 mL de NaHCO3 saturado. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-óxido de 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc- butila (48 mg, rendimento 74%). 2-óxido de 2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc-butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar 2-tia- 6-azaspiro[3,3]heptano 2-óxido (Intermediário Amina 9) que foi usado sem purificação.
[0241] Intermediário Amina 10 foi sintetizado usando os mesmos métodos, usando 6-tia-2-azaspiro[3.4]octano em vez de 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano. Exemplo T: Síntese de 2-tia-6-azaspiro [3,3]heptano 2,2-dióxido TFA (Intermediário Amina 11) e 6- tia-2-azaspiro[3.4]octano 6,6-dióxido TFA (Intermediário Amina 12)
O OO O S
S NH.TFA NH.TFA Intermediário Amina 11 Intermediário Amina 12
[0242] 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc-butila (60 mg, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (5 mL) e resfriado para 0°C. mCPBA (166 mg, 72%, 2,5 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min, e, então, a rt por 1 h. A mistura resultante foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com 3x10 mL de NaHCO3 saturado. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2,2- dióxido de 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc-butila (56 mg, rendimento 80%). 2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato 2,2-dióxido de terc- butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar sal de TFA de 2,2-dióxido de 2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 11) que foi usado sem purificação.
[0243] Intermediário Amina 12 foi sintetizado usando os mesmos métodos usando 6-tia-2-azaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de terc-butila em vez de 2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxilato de terc-butila. Exemplo U: Síntese de TFA de N-(azetidin-3- ilmetil)metanossulfonamida (Intermediário Amina 13)
O O S HN NH. TFA
[0244] Etapa A. 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,0 equiv) e piridina (1 mL) foram combinados em DCM (20 mL) a 0°C. MsCl (1,1 equiv) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 0°C por 3 h. A mistura resultante foi diluída com DCM (30 mL), lavada com 3x30 mL HCl 1N, água, e salmoura para dar 3- (metilsulfonamidometil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (390 mg, rendimento 91%) que foi usado sem purificação adicional.
[0245] Etapa B. 3-(metilsulfonamidometil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar TFA de N-(azetidin-3-ilmetil) metanossulfonamida (Intermediário Amina 13) que foi usado sem purificação. Exemplo V: Síntese de TFA de N-(azetidin-3- ilmetil)-N-metilmetanossulfonamida (Intermediário Amina 14)
O S O N NH. TFA
[0246] A uma solução de 3-(metilsulfonamido metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila de Etapa A, de Exemplo U (100 mg, 1,0 equiv) em DMF seco (5 mL) foi adicionado NaH (60%, 23 mg, 1,5 equiv). A mistura foi agitada a rt por 30 min, e, então, resfriada para 0°C. CH3I (81 mg, 1,5 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt por 1 h. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (20 mL) e hexano (20 mL). A mistura foi lavada com 3x30 mL de água e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-((N- metilmetilsulfonamido)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (72 mg, rendimento 68%).
[0247] 3-((N-metilmetilsulfonamido)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar Intermediário Amina 14 que foi usado sem purificação. Exemplo W: Síntese de 2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano TFA(Intermediário Amina 15)
O TFA .HN N S O
[0248] 2,6-diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente foi tratado com MsCl na presença de TEA para dar 2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila que foi tratado a seguir com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar Intermediário Amina 15 que foi usado sem purificação. Exemplo X: Síntese de 7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano TFA (Intermediário Amina 16)
O O S N NH. TFA
[0249] 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente foi tratado com MsCl na presença de TEA para dar 7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila que foi então tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar Intermediário Amina 16 como um sal de TFA que foi usado sem purificação. Exemplo Y: Síntese de TFA de 6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.5]nonano (Intermediário Amina 17)
O S O N NH. TFA
[0250] 2,6-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente foi tratado com MsCl na presença de TEA para dar 6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila que foi em seguida tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar Intermediário Amina 17 como um sal de TFA que foi usado sem purificação. Exemplo Z: Síntese de 2-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[4,4]nonano TFA (Intermediário Amina 19) TFA .HN
N S O O
[0251] 2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente foi tratado com MsCl na presença de TEA para dar 7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxilato de terc-butila que foi em seguida tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar Intermediário Amina 19 como um sal de TFA que foi usado sem purificação. Exemplo AA: Síntese de 6-(metilsulfonil)-2- azaspiro[3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 20)
O O S NH. TFA
[0252] 6-hidroxi-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente (250 mg, 1,0 equiv), TEA (360 mg, 3,0 equiv) e DMAP (10 mg) foram combinados em DCM (25 mL) a 0°C. MsCl (162 mg, 1,2 equiv) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 0°C por 3 h. A mistura resultante foi diluída com DCM (30 mL) e, então, lavada com HCl 1N, água, e salmoura para dar 6- ((metilsulfonil)oxi)-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (324 mg, rendimento 95%) que foi usado sem purificação adicional.
[0253] 6-((metilsulfonil)oxi)-2-azaspiro[3,3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila (324 mg, 1,0 equiv) e NaSMe
(160 mg, 2,0 equiv) foram combinados em DMF (15 mL). A mistura foi aquecida a 60°C por 4 h. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (30 mL) e hexano (30 mL), e, então, lavada com 3x40 mL de água e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 6- (metiltio)-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila (144 mg, rendimento 53%).
[0254] 6-(metiltio)-2-azaspiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (144 mg, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado com água gelada. m-CPBA (355 mg, 2,5 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt por 1 h. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com 3x30 mL de NaHCO3 saturado. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 6- (metilsulfonil)-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (98 mg, rendimento 60%).
[0255] 6-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3,3]heptano-2- carboxilato de terc-butila foi tratado com TFA em DCM (80% volume/volume) para dar 6-(metilsulfonil)-2-azaspiro [3,3]heptano-TFA (Intermediário Amina 20) que foi usado sem purificação. Exemplo BB: Síntese de TFA de 4- ((metilsulfonil)metil)piperidina (Intermediário Amina 21) e TFA de 4-(2-(metilsulfonil)etil)piperidina (Intermediário Amina 22)
O O S O S O N N H . H . TFA TFA
Intermediário aldeído 21 Intermediário aldeído 22
[0256] Intermediário Amina 21 foi sintetizado usando os métodos descritos em Exemplo AA, usando 4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente em vez de 6-hidroxi-2-azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila.
[0257] Intermediário Amina 22 foi sintetizado usando os métodos descritos em Exemplo AA, usando 4-(2- hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente em vez de 6-hidroxi-2- azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila. Exemplo CC: Síntese de 2,3-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-6-isopropil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 23) e 2- fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-6- isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 24) F3C OH F3C OH F CF3 F CF3
F
O O Intermediário aldeído 23 Intermediário aldeído 24
[0258] Intermediário aldeído 23 foi preparado usando os métodos descritos em Exemplo H, mas substituindo ácido 2,3- difluoro-4-hidroxibenzoico por ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico em Etapa B.
[0259] Intermediário aldeído 23 foi preparado usando os métodos descritos em Exemplo H, mas substituindo ácido 3- fluoro-4-hidroxibenzoico por ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico em Etapa B.
Exemplo DD: Síntese de 4-etil-5-(4-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)picolinaldeído (Intermediário aldeído 25) F3C
OH CF3
N O
[0260] Etapa A. A uma solução de 4-etilpiridin-2-amina (1 g, 8,2 mmol, 1 equiv) em DCM (30 mL) foi adicionado NBS (1,45 g, 8,2 mmol, 1 equiv) a -40°C. A reação foi agitada a -40°C por 30 min. A reação foi extinta com 50 mL de água e extraída com DCM. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar 5-bromo-4-etilpiridin-2- amina (1,3 g) como um sólido branco.
[0261] Etapa B. A uma solução de 5-bromo-4-etilpiridin- 2-amina (1,0 g, 5,0 mmol, 1,0 equiv), NaNO2 (860 mg, 12,5 mmol, 2,5 equiv) em solução de HBr a 40% (30 mL) foi adicionado Br2 (1,8 g, 2,0 equiv) a 0°C. A mistura foi então aquecida para 70°C por 2 h. A mistura de reação foi despejada em DCM (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água e NaHCO3 saturado. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar 2,5-dibromo-4-etilpiridina (1,1 g) como sólido branco.
[0262] Etapa C. A uma solução de 2,5-dibromo-4- etilpiridina (1 g, 3,8 mmol, 1 equiv) em DMF (25 mL) foram adicionados CuCN (340 mg, 3,8 mmol, 1 equiv) e NaCN (190 mg, 3,8 mmol, 1 equiv). A mistura foi agitada a 150°C por 5 h. Após resfriamento para rt, a mistura de reação foi diluída com EtOAc/hexano (8:1, 100 mL) e lavada com água, solução de
NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em coluna de sílica gel para dar 5- bromo-4-etilpicolinonitrila (580 mg) como sólido branco.
[0263] Etapa D. A uma solução de 5-bromo-4- etilpicolinonitrila (300 mg, 1,4 mmol, 1 equiv) em 1,4- dioxano (10 mL) foram adicionados Intermediário 2 de Exemplo A (570 mg, 1,54 mmol, 1,1 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (2,1 mL, 4,2 mmol, 3 equiv) e Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 3 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em coluna de sílica gel para dar 4- etil-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)fenil)picolinonitrila (380 mg) como sólido branco.
[0264] Etapa E. 4-Etil-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)picolinonitrila (200 mg, 0,53 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em solução de HCl 6N. A reação foi agitada a 100°C por 3 h, e, então, concentrada para dar ácido 4-etil-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)fenil)picolínico que foi usado sem purificação.
[0265] Etapa F. A uma mistura de ácido 4-etil-5-(4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil) picolínico (200 mg, 0,5 mmol, 1 equiv), trietilamina (150 mg, 1,5 mmol, 3 equiv) e cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (73 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado HBTU (285 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com solução de NaHCO3 saturado, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 4-etil-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)fenil)-N-metoxi-N-metilpicolinamida (170 mg) como sólido vermelho pálido que foi usado sem purificação adicional.
[0266] Etapa G. A uma solução de 4-etil-5-(4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-N- metoxi-N-metilpicolinamida (170 mg, 0,39 mmol, 1 equiv) em THF anidro (2 mL) foi adicionada uma solução de LAH 1,0 M em THF (0,39 mL, 1,0 equiv) a -78°C. A reação foi agitada a - 78°C por 1 h e extinta por adição de EtOAc antes de ser aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em coluna de sílica gel para dar Intermediário aldeído 25 (90 mg) como um sólido branco. Exemplo EE: Síntese de 5-etil-6-(4-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)nicotinaldeído (Intermediário aldeído 26) F3C
OH CF3
N O
[0267] A uma solução de 3-etilpiridin-2-amina (1,0 g, 8,2 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) a 0°C foi adicionado NBS (1,45 g, 8,2 mmol, 1 equiv). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h. A reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (hexano/EtOAc) para dar 5-bromo-3-
etilpiridin-2-amina (1,5 g) como um sólido branco.
[0268] 5-bromo-3-etilpiridin-2-amina (1 g, 1 equiv), Zn(CN)2 (1,5 equiv) e PdCl2 (dppf) (10%) foram combinados em DMF seco (18 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi despejada em DCM (100 mL) e lavada com água e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (hexano/EtOAc) para dar 6-amino- 5-etilnicotinonitrila (0,7 g) como um sólido branco.
[0269] A uma solução de 6-amino-5-etilnicotinonitrila (0,7 g, 1 equiv) em CH3CN (15 mL) foi adicionado CuCl2 (2 equiv) e CuCl (2 equiv). À mistura foi adicionado nitrito de n-butila (1,3 equiv) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 1 h e, então, aquecida em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 e lavada com água, solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 6-cloro-5-etilnicotinonitrila (0,42 g) como um sólido branco.
[0270] 6-cloro-5-etilnicotinonitrila (200 mg, 0,53 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em solução de HCl 6N. A reação foi agitada a 100°C por 3 h, e, então, concentrada para dar ácido 6-cloro-5-etilnicotinic que foi usado sem purificação.
[0271] A uma mistura de ácido 6-cloro-5-etilnicotínico (220 mg, 1 equiv), trietilamina (150 mg, 3 equiv) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (85 mg, 1,5 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado HBTU (280 mg, 1,4 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi lavada com solução de NaHCO3 saturado, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 6-cloro-5-etil-N-metoxi-N- metilnicotinamida (150 mg) usada sem purificação adicional.
[0272] 6-Cloro-5-etil-N-metoxi-N-metilnicotinamida foi substituída por 5-bromo-4-etilpicolinonitrila na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa D de Exemplo DD para dar 5-etil-6-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxi propan-2- il)fenil)-N-metoxi-N-metilnicotinamida. 5-etil-6-(4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-N- metoxi-N-metilnicotinamida foi tratada com LAH 1M (1,2 equiv) a -78°C para dar Intermediário aldeído 26. Exemplo FF: Síntese de 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]- 4-carbaldeído (Intermediário aldeído 27) F3C
OH
O CF3
O Intermediário aldeído 27
[0273] Etapa A. 4-bromo-3-metoxibenzaldeído (400 mg, 1,0 equiv) e TMSCF3 (1,5 equiv) foram dissolvidos em THF seco (15 mL), resfriados com água gelada sob N2. À mistura foi adicionado CsF (1,0 equiv). A mistura foi agitada a rt por 2 h. A reação foi extinta com HCl 1M (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila e hexano (1:4). A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 1-(4- bromo-3-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (280 mg).
[0274] Etapa B. 1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-2,2,2- trifluoroetan-1-ol (200 mg, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM seco (10 mL) e resfriado para 0°C. DMP (2,0 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a rt por 2 h. A mistura bruta foi purificada em coluna de sílica gel para dar 1-(4- bromo-3-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (190 mg).
[0275] Etapa C. A uma solução de 1-(4-bromo-3- metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (150 mg, 1,0 equiv) e TMSCF3 (1,5 equiv) em THF seco (8 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (1M, 0,1 equiv) em gotas. A mistura foi agitada a 0°C por 20 min, então extinta com HCl 1M (10 mL). A mistura bruta foi purificada em coluna de sílica gel para dar 2-(4-bromo- 3-metoxifenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (80 mg).
[0276] Etapa D. Preparação de intermediário de 3-etil- N-metoxi-N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida: ácido 4-bromo-3-etilbenzoico (5,0 g, 1,0 equiv), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,2 g, 1,5 equiv) e HBTU (9,6 g, 1,15 equiv) foram combinados em DMF (80 mL) a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado TEA (11,2 g, 4,0 equiv) em gotas. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e hexano (100 mL), então lavada com 2x150 mL de água, 2x100 mL de HCl 1N, 2x100 mL de NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 4-bromo-3-etil- N-metoxi-N-metilbenzamida como um óleo amarelo pálido (5,8 g, rendimento 98%) que foi usado sem purificação adicional. 4-Bromo-3-etil-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,0 g, 1,0 equiv) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano ) (3,22 g, 1,15 equiv) foram dissolvidos em dioxano seco (25 mL). A mistura foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 5 min. PdCl2(dppf) (0,81g, 0,1 equiv) e acetato de potássio (1,63 g, 1,5 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (80 mL) e hexano (80 mL) e lavada com 3x80 mL de água e 50 mL de salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-etil-N-metoxi-N-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (3,34 g, rendimento 95%) como óleo amarelo pálido.
[0277] Etapa E. 2-(4-bromo-3-metoxifenil)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol foi substituído por Intermediário 1 na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa C de Exemplo C para dar 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-N,2'-dimetoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4- . 2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)- N,2'-dimetoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida foi tratada com LAH 1M (1,2 equiv) a -78°C para dar Intermediário aldeído 27. Exemplo GG: Síntese de 4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído (Intermediário aldeído 28) F3C
OH CF3
O O
[0278] Intermediário 4 foi substituído por Intermediário 1 em Etapa B de Exemplo A para dar 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol.
[0279] 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol foi substituído por Intermediário 2 e 4-bromo-3-metoxi benzaldeído foi substituído por 5-bromo-4-etilpicolino nitrila na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa
D de Exemplo DD para dar Intermediário aldeído 28.
[0280] Exemplo HH: Síntese de 3-etil-4-(6-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzaldeído (Intermediário aldeído 29) F3C
OH
N CF3
O
[0281] 5-bromopicolinato de metila (1,0 g, 1,0 equiv) e TMSCF3 (6,5 g, 10 equiv) foram combinados em THF seco (20 mL). A mistura foi resfriada a 0°C por 5 min. À solução foi adicionado TBAF 1M (23 mL) em gotas durante 10 min. A mistura foi então agitada a 0°C por 2 h. A reação foi extinta com HCl 1M (50 mL) a 0°C. A mistura foi extraída com 3x30 mL de hexano. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel para dar 2-(5-bromopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (450 mg).
[0282] 2-(5-bromopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol foi substituído por Intermediário 1 na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa C de Exemplo C para dar 3-etil-4-(6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-N-metoxi-N-metilbenzamida, que foi em seguida tratada com LAH 1M (1,2 equiv) a -78°C para dar Intermediário aldeído 29. Exemplo II: Síntese de 4-formil-4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N,N-dimetil-[1,1'- bifenil]-2-carboxamida (Intermediário aldeído 30)
F3C
OH CF3
O O N
[0283] 2-bromo-5-formilbenzoato de metila foi substituído por 5-bromo-4-etilpicolinonitrila na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa D de Exemplo DD para dar 4-formil-4’-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-[1,1’-bifenil]-2-carboxilato de metila.
[0284] 4-formil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metila foi tratado com solução de LiOH em água e MeOH para dar ácido 4-formil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico. Ácido 4-Formil-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-2-carboxílico foi acoplado com cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina na presença de HBTU para dar Intermediário aldeído 30. Exemplo JJ: Síntese de 4'-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-3-hidroxi-[1,1'-bifenil]- 4-carbaldeído (Intermediário aldeído 31) F3C
OH CF3
HO O
[0285] 4-Bromo-2-hidroxibenzaldeído foi substituído por 5-bromo-4-etilpicolinonitrila na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa D de Exemplo DD para dar Intermediário aldeído 31. Exemplo 1: Síntese de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-
hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila
[0286] 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila disponível comercialmente como um sal de oxalato (62 mg, 1,2 equiv) foi colocado em suspensão em 1,2-DCE (15 mL), Et3N adicionado (26 mg, 2,0 equiv) e agitado a rt por 30 min. Intermediário aldeído 5 (80 mg, 1,0 equiv) foi adicionado seguido por ácido acético (20 µL). A mistura foi agitada a rt por 3 h e NaBH(OAc)3 (136 mg, 3,0 equiv) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi extinta com MeOH, diluída com 20 mL de NaHCO3 saturado, e extraída com 2x20 mL de acetato de etila. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar o composto título (65 mg, rendimento 55%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 559,2 (M+H)+. Exemplo 2: Síntese de 2-(2'-etil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0287] Intermediário Amina 20 (3,7 g, sal de TFA, 1,2 equiv) foi colocado em suspensão em 1,2-DCE (50 mL) e ao qual Intermediário aldeído 5 (4,0 g, 1,0 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a rt por 3 h. NaBH(OAc)3 sólido (6,76 g, 3,0 equiv) foi então adicionado na reação. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi extinta com MeOH (10 mL) e lavada com NaHCO3 saturado, água, e salmoura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar o produto título (3,5 g, rendimento 61,4%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 537,4 (M+H)+. Exemplo 3: Síntese de 7,7-dióxido de 2-((2-etil- 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-il)metil)-7-tia-2-azaspiro[3.5]nonano
[0288] 7,7-dióxido de 7-tia-2-azaspiro[3.5]nonano (50 mg, 1,2 equiv) e Intermediário aldeído 5 (90 mg, 1,0 equiv) foram combinados em 1,2-DCE (25 mL). À mistura foi adicionado ácido acético (40 µL). A mistura de reação foi agitada a rt por 3 h. NaBH(OAc)3 (155 mg, 3,0 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi extinta com MeOH, lavada com NaHCO3 saturado, e extraída com 2x20 mL DCM. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar o composto título (28 mg, rendimento 22%). LC-MS (ESI) m/z 536,4 (M+H)+. Exemplo 4: Síntese de 2-(2'-etil-4'-((2- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0289] 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (100 mg, 1,2 equiv) e intermediário aldeído 5 (85 mg, 1,0 equiv) foram combinados em 1,2-DCE (15 mL). À mistura foi adicionado ácido acético (20 µL). A mistura de reação foi agitada a rt por 3 h. NaBH(OAc)3 (145mg, 3,0 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi extinta com MeOH, lavada com NaHCO3 saturado, e extraída com 2x20 mL DCM. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 7-((2- etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)- [1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butila (103 mg, rendimento 78%).
[0290] 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (103 mg) foi tratado com 4 mL (80% TFA em DCM) por 1 h. O solvente foi removido em vácuo para dar 2-(4'-((2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)-2'-etil-[1,1'-bifenil]-4- il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (106 mg) como um sal de TFA que foi usado sem purificação.
[0291] Sal de TFA de 2-(4'-((2,7-Diazaspiro[3.5]nonan- 7-il)metil)-2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (53mg) foi colocado em suspensão em DCM (10 mL) e NaHCO3 saturado (5 mL) foi adicionado. À mistura foi adicionado MsCl (3,0 equiv) em DCM (5 mL) em gotas durante 20 min a 0°C. A mistura resultante foi agitada a rt por 2 h. A mistura foi lavada com água e salmoura. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel para dar o composto título (25 mg, rendimento 51%). LC-MS (ESI) m/z 565,6 (M+H)+. Exemplo 5: Síntese de 2-(2'-etil-4'-((2- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0292] O composto título foi obtido usando o método descrito em Exemplo 4, mas substituindo 2,6- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila por 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI) m/z 565,5 (M+H)+. Exemplo 6: Síntese de 2-(2'-etil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0293] O composto título foi obtido usando o método descrito em Exemplo 4, mas substituindo 2,6- diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butila por 2,7- diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila. LC-MS (ESI) m/z 551,4 (M+H)+.
[0294] Exemplos 7 - 61: Os compostos seguintes em Tabela
1 foram sintetizados usando os procedimentos descritos nos exemplos precedentes em que um intermediário aldeído (Int. aldeído) (1,0 equiv) e um amina intermediária (Int.
Amina) (1,2 equiv) foram combinados para dar os compostos títulos.
Tabela 1. Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+
7 2-(3',6'-difluoro- Int. 2'-isopropil-4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 11 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 587,2 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- ol 8 2-(3',5'-difluoro- Int. 2'-isopropil-4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 12 diaza Int. spiro[3,3]heptan-2- Amina 2 587,4 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
9 2-(2'-etil-4'-((4- Int. ((metil aldeído sulfonil)metil)piper 5 idin-1-il) metil)- Int. 538,5 [1,1'-bifenil]-4- Amina il)-1,1,1,3,3,3-hexa 21 fluoropropan-2-ol 10 2-(2'-etil-4'-((4- Int. (metilsulfonil)piper aldeído idin-1-il)metil)- 5 [1,1'-bifenil]-4- Int. 524,4 il)-1,1,1,3,3,3-hexa Amina fluoropropan-2-ol 21
11 2,2-dióxido de 6- Int. ((4'-(1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 20 hidroxipropan-2-il)- 2-tia- 2-isopropil-2'- 6- 550,5 metil-[1,1'- azaspir bifenil]-4-il) o[3.4] metil)-2-tia-6- octano azaspiro[3.4]octano 2,2-
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+ dióxido disponí vel
12 6-((4'-(1,1,1,3,3,3- Int. hexafluoro-2- aldeído hidroxipropan-2-il)- 20 2-isopropil-2'- Int. metil-[1,1'- Amina 536,4 bifenil]-4- 11 il)metil)-2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano 2,2-dióxido 13 2-(2'-(sec-butil)- Int. 4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 10 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 565,5 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 14 2-(2',3'-difluoro- Int. 6'-isopropil-4'-((6- aldeído (metil sulfonil )- 23 2,6-diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 587,3 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 15 1,1,1,3,3,3- Int. hexafluoro-2-(2'- aldeído fluoro-6'-isopropil- 24 4'-((6- Int. (metilsulfonil)-2,6- Amina 2 569,4 diazaspiro [3,3]heptan-2- il)metil)-[1,1'- bifenil]-4- il)propan-2-ol 16 6-((2-etil-4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 22 hidroxipropan-2-il)- 2-tia- 2'-metil-[1,1'- 6-aza bifenil]-4- spiro[3 536,5 il)metil)-2-tia-6- .4] azaspiro[3.4]octano octano 2,2-dióxido 2,2- dióxido disponí
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+ vel
17 6-((2-etil-4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- 2-tia- [1,1'-bifenil]-4- 6- il)metil)-2-tia-6- azaspir 522,4 azaspiro[3.4]octano o[3.4] 2,2-dióxido octano 2,2- dióxido disponí vel 18 6-((2-etil-4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 22 hidroxipropan-2-il)- Int. 2'-metil-[1,1'- Amina 522,5 bifenil]-4- 11 il)metil)-2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano 2,2-dióxido 19 2-(2'-etil-4'-((6- Int. (metilsulfonil)-2,6- aldeído diazaspiro 5 [3.5]nonan-2- Int. 565,6 il)metil)-[1,1'- Amina bifenil]-4-il)- 17 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 20 2-(2'-etil-4'-((6- Int. (isobutilsulfonil)- aldeído 2,6-diazaspiro 5 [3,3]heptan-2- Int. 579,6 il)metil)-[1,1'- Amina 6 bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 21 2-(2'-etil-4'-((6- Int. (propilsulfonil)- aldeído 2,6-diazaspiro 5 [3,3]heptan-2- Int. 565,6 il)metil)-[1,1'- Amina 5 bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 22 2-(2'-etil-4'-((6- Int. (etilsulfonil)-2,6- aldeído diazaspiro 5 551,5 [3,3]heptan-2- Int. il)metil)-[1,1'- Amina 3
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+ bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 23 2-(2'-(terc-butil)- Int. 4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 13 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 565,4 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 24 6,6-dióxido de 2- Int. ((2-etil-4'- aldeído (1,1,1,3,3,3-hexa 5 fluoro-2-hidroxi Int. 522,5 propan-2-il)-[1, 1'- Amina bifenil]-4- 12 il)metil)-6-tia-2- azaspiro[3.4]octan 25 6-óxido de 2-((2- Int. etil-4’-(1,1,1, aldeído 3,3,3-hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- Int. 506,3 [1,1’-bifenil ]-4- Amina il)metil)-6-tia-2- 10 azaspiro [3.4]octano
26 2,2-dióxido de 6- Int. ((2-etil-4'- aldeído (1,1,1,3,3,3- 5 hexafluoro-2- Int. 508,2 hidroxipropan-2-il)- Amina [1,1'-bifenil ]-4- 11 il)metil)-2-tia-6- zaspiro [3,3]heptano 27 6-((2-etil-4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- Int. 492,3 [1,1'-bifenil]-4- Amina 9 il)metil)-2-tia-6- azaspiro[3,3]heptano 2-óxido 28 2-(4'-((2-tia-6- Int. azaspiro[3,3]heptan- aldeído 6-il)metil)-2'-etil- 5 [1,1'-bifenil]-4- il)-1,1,1,3,3,3- 2-tia- 476,3 hexafluoropropan-2- 6- ol azaspir o[3,3] heptano
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+ disponí vel
29 N-((1-((2-etil-4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- Int. 539,6 [1,1'-bifenil ]-4- Amina il)metil) azetidin- 14 3-il)metil)-N-metil metanossulfonamida 30 2-(2'-etil-4'-((2- Int. (metilsulfonil)-2,6- aldeído diazaspiro 5 [3.4]octan-6- Int. 551,6 il)metil)-[1,1'- Amina bifenil]-4-il)- 15 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 31 2-(2'-etil-4'-((7- Int. (metilsulfonil)-2,7- aldeído diazaspiro 5 [4,4]nonan-2- Int. 565,6 il)metil)-[1,1'- Amina bifenil]-4-il)- 19 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 32 N-((1-((2-etil-4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- Int. 525,6 [1,1'-bifenil ]-4- Amina il)metil) azetidin- 13 3-il)metil) metanossulfonamida 33 2-(2'-etil-4'-((7- Int. (metilsulfonil)-2,7- aldeído diazaspiro 5 [3.5]nonan-2- Int. 565,7 il)metil)-[1,1'- Amina bifenil]-4-il)- 16 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+
34 2-(2'-etil-2-fluoro- Int. 4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 21 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 555,2 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 35 2-(2'-etil-6'- Int. fluoro-4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 6 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 555,3 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 36 2-(2'-etil-5'- Int. fluoro-4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 7 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 555,3 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 2-(2'-etil-3'- Int. 37 fluoro-4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 8 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 555,3 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 2-((2-etil-4'- Int. 38 (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- 2,6- [1,1'-bifenil]-4- diazasp il)metil)-2,6- iro[3.4 diazaspiro[3.4]octan ]octano 573,4 o-6-carboxilato de -6- terc-butila carboxi lato de terc- butila disponí vel
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+
2-(2'-etil-2-metil- Int. 39 4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 22 diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 551,3 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 6-((2-etil-4'- Int. 40 (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- Int. [1,1'-bifenil ]-4- Amina 8 517,5 il)metil)-2,6- diazaspiro[3,3]hepta no-2-carboxilato de metila 2-(4'-((6- Int. 41 (ciclopropilsulfonil aldeído )-2,6-diazaspiro 5 [3,3]heptan-2- Int. il)metil)-2'-etil- Amina 4 563,6 [1,1'-bifenil]-4- il)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
2-(2'-ciclopropil- Int. 42 4'-((6- aldeído (metilsulfonil)-2,6- 19 diazaspiro[ Int. 3,3]heptan-2- Amina 2 549,2 il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 1,1,1,3,3,3- Int. hexafluoro-2-(2'- aldeído 43 isopropil-4'-((6- 20 (metilsulfonil)-2,6- Int. diazaspiro Amina 2 551,5 [3,3]heptan-2- il)metil)-[1,1'- bifenil]-4- il)propan-2-ol
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+
1,1,1,3,3,3- Int. hexafluoro-2-(4'- aldeído ((6-(metilsulfonil)- 18 44 2,6-diazaspiro Int. [3,3]heptan-2- Amina 2 549,2 il)metil)-2'-(prop- 1-en-2-il)-[1,1'- bifenil]-4- il)propan-2-ol 2-(2'-bromo-4'-((6- Int. (metil sulfonil)- aldeído 45 2,6-diazaspiro 17 587,5 [3,3]heptan-2- Int. 89(1: il)metil)-[1,1'- Amina 2 1) bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 1,1,1,3,3,3- Int. 46 hexafluoro-2-(4'- aldeído ((6-(metil 16 sulfonil)-2,6- Int. diazaspiro[3,3]hepta Amina 2 577,3 n-2-il)metil)-2'- (trifluoro metil)- [1,1'-bifenil]-4- il)propan-2-ol 2-(2'-cloro-4'-((6- Int. 47 (metil sulfonil)- aldeído 2,6- 15 diazaspiro[3,3]hepta Int. 543, n-2-il)metil)-[1,1'- Amina 2 545 bifenil]-4-il)- (3:1) 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2- ol 1-(6-((2-etil-4'- Int. 48 (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- Int. [1,1'-bifenil ]-4- Amina 7 501,2 il)metil)-2,6- diazaspiro[3,3]hepta n-2-il)etan-1-ona 49 1-(6-((4'- Int. (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 14 hidroxipropan-2-il)- Int. 2-metil-[1,1'- Amina 7 487,3 bifenil]-4-il) metil)-2,6- diazaspiro[3,3]hepta n-2-il)etan-1-ona
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+
1,1,1,3,3,3- Int. 50 hexafluoro-2-(2'- aldeído metil-4'-((6- 14 (metilsulfonil)-2,6- Int. diazaspiro [3,3] Amina 2 523,6 heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4- il)propan-2-ol
1,1,1,3,3,3- Int. 51 hexafluoro-2-(2'- aldeído metil-4'-((6- 14 (piridin-4-ilmetil)- Int. 2,6-diazaspiro Amina 1 536,3 [3,3]heptan-2- il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il) propan-2-ol 2-(4-(3-etil-5-((6- Int. 52 (metil sulfonil)- aldeído 2,6-diazaspiro 26 [3,3]heptan-2- Int. il)metil)piridin-2- Amina 2 538,3 il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
7-((2-etil-4'- Int. 53 (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- 2,7- [1,1'-bifenil]-4- diazasp il)metil)-2,7- iro[4,4 501,3 diazaspiro[4,4]nonan ]nonan- -1-ona 1-ona disponí vel
7-((2-etil-4'- Int. 54 (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2-hidroxi 5 propan-2-il)-[1,1'- 2,7- bifenil]-4-il)metil diazasp )-2,7- diazaspiro iro[4,4 501,3 [4,4]nonan-3-ona ]nonan- 3-ona disponí vel
Ex.
Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+
4'-(1,1,1,3,3,3- Int. 55 hexafluoro-2-hidroxi aldeído propan-2-il)-N,N- 30 dimetil-4-((6-(metil Int. sulfonil)-2,6- Amina 2 580,3 diazaspiro 3,3] heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-2- carboxamida 2-(2'-etil-2-metoxi- Int. 56 4'-((6-(metil aldeído sulfonil)-2,6- 27 diazaspiro[3,3]hepta Int. n-2-il)metil)-[1,1'- Amina 2 567,5 bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
1,1,1,3,3,3- Int. 57 hexafluoro-2-(2'- aldeído metoxi-2-metil-4'- 28 ((6-(metilsulfonil)- Int. 2,6-diazaspiro Amina 2 553,5 [3,3]heptan-2- il)metil)-[1,1'- bifenil]-4- il)propan-2-ol
7-((2-etil-4'- Int. 58 (1,1,1,3,3,3- aldeído hexafluoro-2- 5 hidroxipropan-2-il)- 2-tia- [1,1'-bifenil]-4- 7- il)metil)-2-tia-7- azaspir 536,3 azaspiro[4,4]nonano o[4,4]n 2,2-dióxido onano 2,2- dióxido disponí vel 2-(5-(2-etil-4-((6- Int. 59 (metilsulfonil)-2,6- aldeído diazaspiro[3,3]hepta 29 n-2-il)metil) Int. fenil)piridin-2-il)- Amina 2 538,4 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
Ex. Estrutura Nome Químico Interme LC-MS No. diários (ESI usados m/z (M+H)+ 2-(4-(4-etil-6-((6- Int. 60 (metilsulfonil)-2,6- aldeído diazaspiro[3,3]hepta 25 n-2- Int. il)metil)piridin-3- Amina 2 538,4 il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol 4'-(1,1,1,3,3,3- Int. 61 hexafluoro-2- aldeído hidroxipropan-2-il)- 31 4-((6- Int. (metilsulfonil)-2,6- Amina 2 525,4 diazaspiro[3,3]hepta n-2-il)metil)-[1,1'- bifenil]-3-ol Exemplo 62: Síntese de 2-(4-(3-etil-5-((6-(metil sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil) piridin-2- il)-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0295] A uma solução de 3-etilpiridin-2-amina (1 g, 8,2 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) a 0°C foi adicionado NBS (1,45 g, 8,2 mmol, 1 equiv). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h. A reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar 5- bromo-3-etilpiridin-2-amina (1,5 g) como um sólido branco.
[0296] 5-Bromo-3-etilpiridin-2-amina (1 g, 1 equiv), Zn(CN)2 (1,5 equiv) e PdCl2(dppf) (10%) foram combinados em
DMF seco (18 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi despejada em DCM (100 mL) e lavada com água e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar 6-amino-5-etilnicotinonitrila (0,7 g) como um sólido branco.
[0297] A uma solução de 6-amino-5-etilnicotinonitrila (0,7 g, 1 equiv) em CH3CN (15 mL) foram adicionados CuCl2 (2 equiv) e CuCl (2 equiv). À mistura foi adicionado nitrito de n-butila (1,3 equiv) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 1 h e, então, aquecida em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 e lavada com água, solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 6-cloro-5-etilnicotinonitrila (0,42 g) como um sólido branco.
[0298] 6-Cloro-5-etilnicotinonitrila (200 mg, 0,53 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em solução de HCl 6 N. A reação foi agitada a 100°C por 3 h e, então, concentrada para dar ácido 6-cloro-5-etilnicotínico que foi usado sem purificação.
[0299] A uma mistura de ácido 6-cloro-5-etilnicotínico (220 mg, 1 equiv), trietilamina (150 mg, 3 equiv) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (85 mg, 1,5 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado HBTU (280 mg, 1,4 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi lavada com solução de NaHCO3 saturado, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, e concentrada em vácuo para dar 6-cloro-5-etil-N-metoxi-N-
metilnicotinamida (150 mg) que foi usada sem purificação adicional.
[0300] 6-Cloro-5-etil-N-metoxi-N-metilnicotinamida submetida a acoplamento de Suzuki padrão com 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)fenil)propan-2-ol para dar 5-etil-6-(4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil fenil)-N-metoxi-N-metilnicotinamida. 5-Etil-6-(4-(1,1,1, 3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N- metoxi-N-metilnicotinamida (Composto 7) foi tratada com LAH 1M (1,2 equiv) a -78°C para dar o intermediário aldeído 5- etil-6-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)nicotinaldeído.
[0301] O composto título foi obtido usando o procedimento de aminação redutiva descrito no procedimento geral com o intermediário aldeído da etapa prévia e intermediário Amina 2 de Exemplo Q. Exemplo 63: Síntese de 2-(6-(2-etil-4-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil) fenil)piridin-3-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0302] A uma solução de 6-bromonicotinato de metila (1,0 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado TMSCF3 (5,0 equiv). A mistura foi resfriada a -15°C. À mistura foi adicionado TBAF 1M em THF (3,0 equiv) em gotas durante 20 min. Após a adição de TMSCF3, NH4Cl saturado (50 mL) foi adicionado lentamente.
A mistura foi agitada a rt por 15 min e extraída com 2x40 mL de hexano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 1-(6-bromopiridin-3-il)-2,2,2- trifluoroetan-1-ona que foi usada na etapa seguinte sem purificação.
[0303] 1-(6-Bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1- ona e TMSCF3 (5,0 equiv) foram dissolvidos em THF (20 mL) e resfriados para 0°C. TBAF (1M, 5 mL) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (80 mL). A mistura foi extraída com 2x40 mL de hexano. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-(6-bromopiridin-3-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol.
[0304] 2-(6-Bromopiridin-3-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol foi substituído por Intermediário 1 na reação de Acoplamento de Suzuki descrita em Etapa C de Exemplo C para dar 3-etil-4-(5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-N-metoxi-N-metilbenzamida. 3-Etil-4-(5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)-N-metoxi-N-metilbenzamida foi reduzida em 3-etil-4-(5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)benzaldeído por LAH.
[0305] O composto título foi obtido usando o procedimento de aminação redutiva descrito no procedimento geral com o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2 de Exemplo Q. Exemplo 64: Síntese de 2-(4-(4-etil-6-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil) piridin-3-il)-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- ol
[0306] 5-bromo-4-etilpicolinaldeído disponível comercialmente (1,0 equiv) e 2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano (Intermediário Amina 2) (1,2 equiv) foram combinados em 1,2-DCE (3 mL), a mistura foi agitada a rt por 2 h, então NaBH(OAc)3 (2,5 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. Trabalho regular e purificação em uma coluna de sílica gel deu 2-((5- bromo-4-etilpiridin-2-il)metil)-6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptano.
[0307] Acoplamento de Suzuki padrão entre 2-((5-bromo- 4-etilpiridin-2-il)metil)-6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptano e 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2- ol sob as condições descritas em Etapa A de Exemplo K deu o composto título. Exemplo 65: Síntese de 2'-etil-4-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2- carbonitrila
[0308] Etapa A. Síntese de Intermediário 3-etil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído.
Ácido 4-Bromo-3-etilbenzoico (5,0 g, 1,0 equiv), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,2 g, 1,5 equiv) e HBTU (9,6 g, 1,15 equiv) foram combinados em DMF (80 mL) a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado TEA (11,2 g, 4,0 equiv) em gotas. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e hexano (100 mL), então lavada com 2x150 mL de água, 2x100 mL de HCl 1N, 2x100 mL de NaHCO3 saturado, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar 4-bromo-3-etil-N-metoxi-N-metilbenzamida (5,8 g, rendimento 98%) como um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional.
[0309] 4-Bromo-3-etil-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,0 equiv) foi dissolvido em THF seco e resfriado para -50°C. À solução foi adicionado LAH 1M em THF (0,6 equiv). A reação foi agitada a -30°C por 1 h e, então, extinta com HCl 1N a -10°C para dar 4-bromo-3-etilbenzaldeído que foi usado sem purificação.
[0310] 4-Bromo-3-etilbenzaldeído (1,0 equiv) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,15 equiv) foram dissolvidos em tolueno seco (25 mL). A mistura foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 5 min. PdCl2(dppf) (0,1 equiv) e acetato de potássio (1,5 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 100°C em um tubo vedado por 15 h. A mistura de reação foi seca em vácuo. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-etil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído.
[0311] Etapa B. Síntese de Intermediário 2-bromo-5- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzonitrila:
2-Bromo-5-formilbenzonitrila (1,0 equiv) foi dissolvido em THF ao qual foi adicionado TMSCF3 (2,0 equiv) e a mistura foi resfriada para 0°C. À mistura foi adicionado CsF (0,3 equiv). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min e, então, a rt 1h. À mistura foi adicionado TBAF 1M (2,0 equiv). A reação foi então extinta com NH4Cl saturado (50 mL) e extraída com 2x40 mL de hexano. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para dar óleo 2-bromo-5- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzonitrila que foi usado sem purificação.
[0312] 2-Bromo-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrila foi dissolvida em DCM, então DMP (1,5 equiv) foi adicionado a rt. A mistura foi agitada a rt por 1 h e, então, extinta com NaHCO3 saturado. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-bromo-5- (2,2,2-trifluoroacetil)benzonitrila.
[0313] 2-Bromo-5-(2,2,2-trifluoroacetil)benzonitrila e TMSCF3 (2,0 equiv) foram dissolvidos em THF anidrido (20 mL) e resfriados para 0°C. TBAF 1M em THF (1,0 equiv) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (80 mL). A mistura foi extraída com 2x40 mL de hexano. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-bromo- 5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)benzonitrila.
O B
O F3C
OH
NC Br O CF3 F3C Pd(PPh3)4, K2CO3
HO CN CF3 1,4 Dioxane/H2O
O
[0314] Etapa C: Síntese de Intermediário aldeído.
Acoplamento de Suzuki entre 2-bromo-5-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzonitrila da etapa prévia com 3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzaldeído de Etapa A sob condições de reação descritas em Etapa A de Exemplo K, deu o intermediário aldeído 2'- etil-4'-formil-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrila.
[0315] Etapa D: O composto título foi obtido usando o procedimento de aminação redutiva descrito no procedimento geral com o intermediário aldeído de Etapa C e Intermediário Amina 2 de Exemplo Q. Exemplo 66: Síntese de 2-(2,2'-dimetil-3'-(6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0316] 1,3-Dibromo-2-metilbenzeno (1,2 equiv) e ácido oxálico de 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc- butila (1,0 equiv) foram colocados em suspensão em 5 mL de tolueno seco, ao qual foi adicionado Pd2(dba)3 (0,05 equiv), RuPhos (0,1 equiv) e t-butilóxido de sódio (2,5 equiv). A mistura foi borbulhada com N2 por 5 min. A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 5 h. O solvente foi removido em alto vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel para dar 6-(3-bromo-2-metilfenil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila.
[0317] 6-(3-bromo-2-metilfenil)-2,6-diazaspiro [3,3] heptano-2-carboxilato de terc-butila da etapa prévia foi tratado com TFA a 50% em DCM para dar a amina correspondente como um sal de TFA. A amina de sal de TFA foi colocada em suspensão em DCM e água, ajustada para pH >10 por adição de 2M K2CO3. A mistura foi resfriada para 0°C e MsCl (2,0 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a rt por 2 h. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2- (3-bromo-2-metilfenil)-6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptano.
[0318] Acoplamento de Suzuki padrão entre 2-(3-bromo- 2-metilfenil)-6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptano e Intermediário 2A sob condições de reação descritas em Etapa A de Exemplo K deu o composto título. Exemplo 67: Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-(3-metil-4-(6-(6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3] heptan-2-il)piridin-2-il)fenil)propan-2-ol
[0319] O composto título foi preparado usando o procedimento descrito em Exemplo 66, mas substituindo 2,6- dibromopiridina por 1,3-dibromo-2-metilbenzeno na primeira etapa. Exemplo 68: Síntese de 2-(2'-etil-3',6'- difluoro-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0320] Etapa A. Ácido 2,5-difluoro-4-metoxibenzoico (500 mg) foi tratado com BBr3 a temperatura ambiente por 24 h. A reação foi trabalhada com HCl 2N, e purificada em uma coluna de sílica gel para dar ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico.
[0321] Etapa B. A uma mistura de ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico (1 equiv), trietilamina (3 equiv) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (10 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionado HBTU (2,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com HCl 2N e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2,5-difluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida como um óleo sem cor.
[0322] Etapa C. A uma solução de 2,5-difluoro-4- hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,0 equiv) em ácido acético (4 mL) foi adicionado NBS (1,1 equiv) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, concentrado, e purificado em uma coluna de sílica gel para dar 3-bromo-2,5-difluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N-metil benzamida como um sólido branco.
[0323] Etapa D. A uma solução de 3-bromo-2,5-difluoro- 4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (1 equiv) em 1,4-dioxano
(5 mL) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (1,5 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (3 equiv) e Pd(PPh3)4 (0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2,5-difluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3- vinilbenzamida como um sólido branco.
[0324] Etapa E. A uma mistura de 2,5-difluoro-4- hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-vinilbenzamida (1,0 equiv) e piridina (0.5 mL) em DCM (10 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (1,5 equiv) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, e lavada com solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3,6-difluoro-4-(metoxi(metil)carbamoil)-2-vinilfenil trifluorometanossulfonato como um óleo amarelo pálido.
[0325] Etapa F. A uma solução de 3,6-difluoro-4- (metoxi(metil)carbamoil)-2-vinilfenil trifluorometano sulfonato (1,0 equiv) em 1,4-dioxano anidro (10 mL) foram adicionados Intermediário 2A de Exemplo A (1,5 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (3 equiv) e Pd(PPh3)4 (0,05 equiv). A mistura foi desgaseificada e, então, borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3,6-difluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-
hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-2-vinil- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida como um sólido branco.
[0326] Etapa G. A uma solução de 3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-2-vinil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (1,0 equiv) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (10% em peso). A reação foi agitada sob H2 ambiente (344,7 kPa - 50 psi) por 4 h. A mistura foi filtrada para remover o catalisador e concentrada para dar 2-etil-3,6-difluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4- carboxamida como um sólido branco.
[0327] Etapa H. A uma solução de 2-etil-3,6-difluoro- 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi- N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (120 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em THF anidro (2 mL) foi adicionado à solução de LAH 1,0 M em THF (1,0 equiv) a -78°C. A reação foi agitada a - 78°C por 1 h e extinta por adição de EtOAc antes de aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2-etil-3,6-difluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro -2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído como um sólido branco.
[0328] Etapa I. O composto título foi obtido usando o procedimento de aminação redutiva descrito no procedimento geral com o intermediário aldeído da etapa prévia e intermediário Amina 2 de Exemplo Q. Exemplo 69: Síntese de 2-(2'-etil-3',6'- difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexa fluoropropan-2-ol
[0329] O composto título foi preparado como descrito em Exemplo 68, substituindo Intermediário 2 por Intermediário 2A em Etapa F. Exemplo 70: Síntese de 2-(2'-etil-2,3',6'- trifluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0330] O composto título foi preparado como descrito em Exemplo 68, substituindo Intermediário 2B por Intermediário 2A em Etapa F. Exemplo 71: Síntese de 2-(2,2'-dietil-3',6'- difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0331] O composto título foi preparado como descrito em
Exemplo 68 substituindo Intermediário 2C por Intermediário 2A em Etapa F. Exemplo 72: Síntese de 2-(2-cloro-2'-etil-3',6'- difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0332] O composto título foi preparado como descrito em Exemplo 68, substituindo Intermediário 2D por Intermediário 2A em Etapa F. Exemplo 73: Síntese de 2-(4-(2-etil-6-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil) piridin-3-il)-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- ol
[0333] 5-bromo-6-etilpicolinaldeído (1,0 equiv) e Intermediário Amina 2 de Exemplo Q 1,2 equiv) foram combinados em 1,2-DCE (3 mL). A mistura foi agitada a rt por 2 h e, então, NaBH(OAc)3 (2,5 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. Trabalho regular e purificação em uma coluna de sílica gel deu 2-((5- bromo-6-etilpiridin-2-il)metil)-6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro [3,3]heptano.
[0334] Acoplamento de Suzuki padrão entre 2-((5-bromo- 6-etilpiridin-2-il)metil)-6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptano e Intermediário 2A de Exemplo A sob condições descritas em Etapa A de Exemplo K deu 2-(4-(2-etil-6-((6- (metilsulfonil)2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil) piridin-3-il)3-metilfenil)1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Exemplo 74: Síntese de 2-(3',6'-difluoro-2'- isopropil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan- 6-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0335] O composto título foi obtido usando o procedimento de aminação redutiva descrito no procedimento geral com Intermediário aldeído 11 de Exemplo H e Intermediário Amina 15 de Exemplo W. Exemplo 75: Síntese de 2-(2-cloro-2'-etil-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0336] O composto título foi obtido usando o procedimento em Exemplo 65, mas substituindo 4-bromo-3-
clorobenzaldeído por 2-bromo-5-formilbenzonitrila Etapa A. Exemplo 76: Síntese de 2-(2-etil-2'-metil-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0337] O composto título foi preparado usando o procedimento descrito em Etapas B e C de Exemplo 65, mas substituindo 4-bromo-3-etilbenzaldeído por 2-bromo-5- formilbenzonitrila em Etapa B e substituindo ácido (4- formil-2-metilfenil)borônico por 3-etil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído em Etapa C. Exemplo 77: Síntese de 2-(2,2'-dietil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0338] O intermediário aldeído 2,2'-dietil-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-carbaldeído foi preparado usando o procedimento descrito em Etapa C de Exemplo C, mas substituindo 2-(4- bromo-3-etilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol por Intermediário 1 e substituindo 3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído por composto 9.
[0339] O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2 de Exemplo Q. Exemplo 78: Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-(5'-fluoro-2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- il)propan-2-ol
[0340] Etapa A. A uma mistura de ácido 2-fluoro-4- hidroxibenzoico (1,0 equiv), trietilamina (3,0 equiv) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (10,0 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado HBTU (2,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com 40 mL de EtOAc e 20 mL de hexano e lavada com HCl2N, água e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e purificada em coluna de sílica gel para dar 2-fluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida.
[0341] Etapa B. A uma solução de 2-fluoro-4-hidroxi-N- metoxi-N-metilbenzamida (1,0 equiv) em AcOH (10 mL) foi adicionado NBS (1,0 g) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C a rt por 1 h, diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada em coluna de sílica gel para dar 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N- metilbenzamida.
[0342] Etapa C. 5-Bromo-2-fluoro-4-hidroxi-N-metoxi-N- metilbenzamida foi dissolvida em DMF, ao qual foi adicionado K2CO3 (3,0 equiv) e brometo de benzila (1,2 equiv). A mistura resultante foi aquecida a 50°C por 1 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 4- (benziloxi)-5-bromo-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida.
[0343] Etapa D. Acoplamento de Suzuki padrão entre 4- (benziloxi)-5-bromo-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano deu 4-(benziloxi)-2-fluoro-N-metoxi-N-metil-5-(prop-1-en-2- il)benzamida.
[0344] Etapa E. 4-(Benziloxi)-2-fluoro-N-metoxi-N- metil-5-(prop-1-en-2-il)benzamida em MeOH foi hidrogenada a 50 PSI na presença de Pd/C (10% em peso) por 5 h para dar 2- fluoro-4-hidroxi-5-isopropil-N-metoxi-N-metilbenzamida.
[0345] Etapa F. A uma mistura de 2-fluoro-4-hidroxi-5- isopropil-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,0 equiv) e piridina (3,0 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (1,5 equiv) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, e lavada com solução de NaHCO3 saturado e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 5-fluoro-2-isopropil-4-(metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato como um sólido branco.
[0346] Etapa G. A uma solução de 5-fluoro-2-isopropil- 4-(metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato (1,0 equiv) em 1,4-dioxano anidro (2 mL) foi adicionado Intermediário éster borônico 2 (1,3 equiv), solução de carbonato de potássio 2M (3,0 equiv) e Pd(PPh3)4 (0,05 equiv). A mistura foi borbulhada com N2 por 5 min, e, então, agitada a 90°C em um tubo vedado por 3 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 5-fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-N-metoxi-N-metil-[1,1'- bifenil]-4-carboxamida como um sólido branco.
[0347] Etapa H. A uma solução de 5-fluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- N-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (1 equiv) em THF anidro (2 mL) foi adicionada solução de LAH 1,0 M em THF (1,0 equiv) a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 1 h e extinta por adição de EtOAc antes de ser aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 5-fluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído como um sólido branco.
[0348] Etapa I. O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2. Exemplo 79: Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-(5'-fluoro-2'-isopropil-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- il)propan-2-ol
[0349] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 78, mas substituindo Intermediário 2A por Intermediário 2 em Etapa G. Exemplo 80: Síntese de 2-(2,5'-difluoro-2'- isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0350] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 78, mas substituindo Intermediário 2C por Intermediário 2 em Etapa G. Exemplo 81: Síntese de 2-(2-cloro-5'-fluoro-2'- isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0351] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 78, mas substituindo Intermediário 2D por Intermediário 2 em Etapa G. Exemplo 82: Síntese de 2-(2'-etil-2,5'-difluoro- 4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2- il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0352] O composto título foi sintetizado usando os procedimentos descritos em Etapas D a I de Exemplo 78, mas substituindo 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano por 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2- dioxaborolano e substituindo Intermediário 2C por Intermediário 2 em Etapa G. Exemplo 83: Síntese de 2-(2-cloro-2'-etil-5'- fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2- il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0353] O composto título foi sintetizado usando os procedimentos descritos em Etapas D a I de Exemplo 78, mas substituindo 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano por 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2- dioxaborolano e substituindo Intermediário 2D por Intermediário 2 em Etapa G. Exemplo 84: Síntese de 2-(3',6'-difluoro-2'- isopropil-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0354] O intermediário aldeído 3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi preparado usando o procedimento descrito em Exemplo H, mas substituindo 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol por 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil ) propan-2-ol em Etapa F.
[0355] O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2. Exemplo 85: Síntese de 2-(2-etil-3',6'-difluoro- 2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0356] O intermediário aldeído 2'-etil-3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi preparado usando o procedimento descrito em Exemplo H, mas substituindo 2-(3- etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol por 1,1,1,3,3,3-
hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propan-2-ol em Etapa F.
[0357] O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2. Exemplo 86: Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-(2,3',6'-trifluoro-2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4- il)propan-2-ol
[0358] O intermediário aldeído 2',3,6-trifluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi preparado usando o procedimento descrito em Exemplo H, mas substituindo 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol por 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propan-2-ol em Etapa F.
[0359] O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2. Exemplo 87: Síntese de 2-(2-cloro-3',6'- difluoro-2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0360] O intermediário aldeído 2'-cloro-3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-isopropil- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi preparado usando o procedimento descrito em Exemplo H, mas substituindo 2-(3- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol por 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propan-2-ol em Etapa F.
[0361] O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2. Exemplo 88: Síntese de 2-(2'-ciclopropil-3',6'- difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0362] Etapa A. Ácido 2,5-difluoro-4-metoxibenzoico (500 mg) foi tratado com BBr3 a temperatura ambiente por 24 h. A reação foi trabalhada com HCl 2N, e purificada em uma coluna de sílica gel para dar o ácido 2,5-difluoro-4- hidroxibenzoico correspondente.
[0363] Etapa B. A uma mistura de ácido 2,5-difluoro-4-
hidroxibenzoico (380 mg, 2,18 mmol, 1,0 equiv), trietilamina (660 mg, 6,6 mmol, 3,0 equiv) e cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (2,14 g, 21,8 mmol, 10,0 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionado HBTU (1,25 g, 3,27 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 saturado, HCl 2N, e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para dar 2,5-difluoro- 4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (190 mg) como um óleo sem cor.
[0364] Etapa C. A uma solução de 2,5-difluoro-4- hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (190 mg, 0,87 mmol, 1,0 equiv) em ácido acético (4 mL) foi adicionado NBS (190 mg, 1,05 mmol, 1,2 equiv) a 0°C. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, concentrado, e purificado em uma coluna de sílica gel para dar 3-bromo-2,5-difluoro-4- hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (240 mg) como um sólido branco.
[0365] Etapa D. 3-Bromo-2,5-difluoro-4-hidroxi-N- metoxi-N-metilbenzamida (1,0 equiv) e ciclopropiltrifluoroborato de potássio (2,5 equiv) foram combinados em dioxano (5 mL) e água (2 mL), então adicionado K2CO3 (3,0 equiv) e Pd(PPh3)4 (0,08 equiv). A mistura resultante foi borbulhada com N2 por 5 min, então aquecida a 90°C em um tubo vedado por 14 h. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila e lavada com NH4Cl saturada e água. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica gel para dar 3-ciclopropil-2,5-difluoro-4-hidroxi-N-metoxi-
N-metilbenzamida.
[0366] Etapa E. 3-Ciclopropil-2,5-difluoro-4-hidroxi- N-metoxi-N-metilbenzamida foi tratada com anidrido trifluorometanossulfônico (1,5 equiv) na presença de piridina (1,5 equiv) como base a 0°C para dar 2-ciclopropil- 3,6-difluoro-4-(metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato.
[0367] Etapa F. Acoplamento de Suzuki entre 2- ciclopropil-3,6-difluoro-4-(metoxi(metil)carbamoil)fenil trifluorometanossulfonato e Intermediário 2 sob condições descritas em Etapa A de Exemplo K exceto com aquecimento a 90°C durante a noite, deu 2-ciclopropil-3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
[0368] Etapa G. 2-Ciclopropil-3,6-difluoro-4'- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-metoxi-N- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida da etapa prévia foi reduzida no intermediário aldeído 2-ciclopropil-3,6- difluoro-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído por LAH a -78°C.
[0369] Etapa H. O composto título foi preparado usando o procedimento geral usando o intermediário aldeído da etapa prévia e Intermediário Amina 2. Exemplo 89: Síntese de 2-(2'-ciclopropil-3',6'- difluoro-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0370] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 88, mas substituindo Intermediário 2A por Intermediário 2 em Etapa F. Exemplo 90: Síntese de 2-(2'-ciclopropil-2-etil- 3',6'-difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0371] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 88, mas substituindo Intermediário 2B por Intermediário 2 em Etapa F. Exemplo 91: Síntese de 2-(2'-ciclopropil- 2,3',6'-trifluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro [3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol
[0372] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 88, mas substituindo
Intermediário 2C por Intermediário 2 em Etapa F. Exemplo 92: Síntese de 2-(2-cloro-2'- ciclopropil-3',6'-difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3,3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
[0373] O composto título foi obtido usando o procedimento descrito em Exemplo 88, mas substituindo Intermediário 2D por Intermediário 2 em Etapa F. Exemplo 93: Ensaio de Ligação de Ligando Gal4
[0374] Compostos da presente invenção foram testados em um ensaio de ligação de ligando ROR humano usando um ensaio repórter de ligação de ligando à base de células disponíveis comercialmente em formato de 96 cavidades (Cat# IB04001, INDIGO Biosciences, State College, PA). Os domínios de ligação de DNA N-terminal (DBD) dos receptores ROR e RORt nativos foram substituídos pelos de levedura GAL4-DBD e transfectados de modo estável em células HEK293T que também expressam de modo estável luciferase sob a regulação pela sequência de ativação a montante de levedura Gal4. Estas células expressam constitutivamente alto nível de atividade ROR devido à ligação de cofatores endógenos. Tanto a atividade agonista como a agonista inversa podem ser detectadas. O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do kit do fabricante como a seguir. 10 mM de cargas de composto foram diluídos em série 1:3 com DMSO e diluídos adicionalmente com meios fornecidos para gerar 10 pontos de titulação de 60 µM a 3 nM.
Estas condições de tratamento foram adicionadas às placas como meios 2x em volume de 100 µL.
Cada placa inclui um controle positivo com 10 pontos de titulação, assim como 6 cavidades de controle negativo apenas com veículo, com concentração final de DMSO de 0,2%. Células repórter de ROR foram rapidamente descongeladas e adicionadas às placas em volume de 100 µL.
As placas foram incubadas por 24 h em um incubador com CO2 a 5% umidificado a 37ºC.
Os meios foram removidos antes da adição de substrato de detecção lucífera a temperatura ambiente.
Após 5 minutos de incubação, unidades relativas de luz (RLU) foram quantificadas usando um luminômetro de leitura de placa.
Os dados foram normalizados em cavidades de controle positivo com apenas DMSO a 0,2%. Antes de estabelecer controles internos, ácido ursólico foi usado como controle.
Tabela 2. Valores de IC50 para agonistas inversos de RORt em ensaio de fusão RORt Gal.
Exemplo RORt Exemplo RORt Exemplo RORt Exemplo RORt No. (IC50) No. (IC50) No. (IC50) No. (IC50) 1 B 2 A 3 A 4 A
5 A 6 B 7 A 8 A 9 B 10 A 11 A 12 B 13 A 14 A 15 A 16 A 17 B 18 A 19 B 20 B 21 B 22 B 23 A 24 B 25 C 26 B 27 B 28 C 29 C 30 A 31 A 32 C
33 B 34 A 35 A 36 A 37 A 38 B 39 A 40 B
41 B 42 A 43 A 44 A 45 B 46 B 47 C 48 C 49 C 50 B 51 C 52 B
Exemplo RORt Exemplo RORt Exemplo RORt Exemplo RORt No. (IC50) No. (IC50) No. (IC50) No. (IC50) 53 B 54 B 55 C 56 B 57 A 58 A 59 B 60 A 61 B 62 B 63 B 64 A 65 A 66 B 67 C 68 A 69 A 70 A 71 A 72 A 73 C 74 B 75 A 76 A 77 A 78 A 79 A 80 A 81 A 82 A 83 A 84 A 85 A 86 A 87 A 88 A 89 A 90 A 91 A 92 A A: IC50 <50 nM; B: IC50 =50 nM – 250 nM; C: IC50 > 250 nM Exemplo 94: Ensaio de Diferenciação de PBMC TH17 Humano
[0375] Este ensaio testa compostos para seu efeito modulador em RORt, como medido por produção de IL-17 por células T CD4+ sob condições que favorecem a diferenciação de TH17. Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) frescas de doador saudável foram isoladas usando um gradiente de Ficoll. Células T CD4+ T foram purificadas usando um kit de seleção negativa e separação magnética de Stemcell Technologies de acordo com a instrução do fabricante (Cat# 17952, Vancouver, Canada). 2,5x104 células T CD4+ foram incubadas por cavidade em uma placa de 96 cavidades com razão 1:1 de contas de estimulação anti-CD3/CD28 (Cat# 11131D, Gibco DYNAL, Waltham, MA) na presença de rhIL-6 (50ng/mL), rhIL-1b (10ng/mL), rhTGF-b1 (1ng/mL), rhIL-23 (5ng/mL), anti-IL-4 (10ug/mL) e anti-IFNg (10ug/mL). Compostos foram adicionados 1 h antes do início da diferenciação em várias concentrações, com uma concentração final de DMSO a 0,1%. Células foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 3 dias antes de coletar sobrenadante por ELISA IL-17A humana U-plex (Cat# K151ATA-4, Meso Scale Discovery, Rockville, MD). Os dados foram normalizados para cavidades de controle de DMSO. Viabilidade das células também foi medida após a remoção do sobrenadante, usando kit de ensaio MTT (CAT# 11465007001, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO).
[0376] Em uma modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 500 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 250 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 200 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 150 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 100 nM. Exemplo 95: Ensaio de Inibição PBMC IL-17A de Paciente
[0377] Este ensaio é projetado para triagem de compostos para seu efeito inibidor na liberação de IL-17 de células TH17 humanas isoladas. Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de pacientes com psoríase, lupus eritematoso sistêmico, doença de Crohn e artrite reumatóide foram adquiridas de Precision For Medicine (Frederick, MD). 4x105 células foram incubadas em placa de 96 cavidades com Cytostim humano (Cat# 130-092-172, Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemanha) de acordo com instruções do fabricante. As células foram incubadas na presença ou ausência de várias concentrações de compostos, com concentração final de DMSO a 0,1% e começando no momento de estimulação. Após 48 horas de incubação a 37C e CO2 a 5%, o sobrenadante foi removido para medir IL-17A por ELISA (Cat# BMS2017, ThermoFisher
Scientific, Waltham, MA). Os dados foram normalizados para cavidades de controle de DMSO. A viabilidade das células também foi medida após a remoção do sobrenadante usando Kit de Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo (Cat# G7570, Promega, Madison, WI).
[0378] Em uma modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 5 µM. Em uma modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 2,5 µM. Em uma modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 2 µM. Em uma modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 1 µM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 1500 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 500 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 250 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 300 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 200 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 150 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 100 nM. Em outra modalidade, os compostos aqui previstos foram verificados como tendo IC50s inferiores a cerca de 50 nM.
[0379] Os exemplos e modalidades aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e, em algumas modalidades, várias modificações ou mudanças devem ser incluídas dentro do âmbito de divulgação e escopo das reivindicações em anexo.

Claims (51)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I): Fórmula (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que: é fenila, ou um anel heteroarila de 5 membros ou 6 membros; é fenila, ou um anel heteroarila de 5 membros ou 6 membros; Z é -(C(R6)(R7))t-; R1 e R2 são selecionados dentre (i) e (ii): (i) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a ; e (ii)R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1-C6alquil- S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil-N(R11)S(O)2R10; cada R3 é independentemente selecionado dentre halogênio e C1-C6alquila; cada R3a é independentemente selecionado dentre C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C2-C9heteroarila, (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, oxo, -S(O)2R10, -C(O)R10,
-C(O)OR11, e -C(O)N(R11)2, em que C2-C9heteroarila e (C2- C9heteroaril)-C1-C6alquileno- são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, e hidroxila; cada R4 e cada R5 são cada independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, -OH, C1-C6alquila, C1- C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, C3- C8cicloalquila, -N(R9)2, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, - N(R9)C(O)R8, -N(R9)SO2R8, -SO2R8, e -SO2N(R8)2; cada R6 e cada R7 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila; cada R8 é independentemente C1-C6alquila ou C1- C6haloalquila; cada R9 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila; cada R10 é independentemente C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, C1-C6alquil-O-C1-C6alquil-, C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1-C6alquileno-, C2- C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1-C6alquileno-, em que a C3-C8cicloalquila, C2-C9heterociclila, fenila, (fenil)-C1- C6alquileno-, C2-C9heteroarila, ou (C2-C9heteroaril)-C1- C6alquileno- é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila, e hidroxila; cada R11 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila; m é 1, 2, ou 3; n é 1, 2, ou 3; k é 0, 1, 2, 3, ou 4; p é 0, 1, 2, 3, ou 4;
q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, ou 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é fenila ou um anel heteroarila de 6 membros.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é fenila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um anel heteroarila de 6 membros.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é piridila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é fenila ou um anel heteroarila de 6 membros.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é fenila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um anel heteroarila de 6 membros.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é piridila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R3a.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros em que o anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos R3a.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (II); em que: X é -O-, -NH-, -N(R3a)-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2- a é 1 ou 2; e b é 1 ou 2;
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 1, b é 1, m é 2, e n é 2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 1, b é 2, m é 1, e n é 2.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 1, b é 1, m é 1, e n é 2.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 2, b é 2, m é 1, e n é 1.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 2, b é 1, m é 1, e n é 1.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é 1, b é 1, m é 1, e n é 1.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 12,
caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (IIa): Fórmula (IIa); ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é -S(O)2R10, -C(O)R10, ou -C(O)OR11.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é -S(O)2R10.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é C1-C6alquila ou C3-C8cicloalquila.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é C1-C6alquila.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é -S(O)2CH3.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é -S(O)2R10, -C1-C6alquil- S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -C1-C6alquil-N(R11)S(O)2R10.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -S(O)2R10, - CH2S(O)2R10, -N(R11)S(O)2R10, ou -CH2N(R11)S(O)2R10.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é C1-C6alquila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -S(O)2CH3, - CH2S(O)2CH3, -CH2N(H)S(O)2CH3, ou -CH2N(CH3)S(O)2CH3.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2 e n é 1.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2 e n é 2.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R6 e cada R7 são hidrogênio.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é 1, 2, ou 3.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é 1.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 0, 1, 2, ou 3.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente halogênio, C1- C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6haloalquila, C1-C6alcóxi, ou C3-C8cicloalquila.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente halogênio, C1- C6alquila, ou C3-C8cicloalquila.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 1.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 3.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 0.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 0, 1, ou 2.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R5 é independentemente halogênio, ciano, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou C1-C6alcóxi.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R5 é independentemente halogênio ou C1- C6alquila.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 0.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 0.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: 2-(2'-etil-4'-((4-((metilsulfonil) metil)piperidin-1- il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; N-((1-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)azetidin-3- il)metil)-N-metilmetanossulfonamida; e N-((1-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)azetidin-3- il)metil)metanossulfonamida.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: 2-(3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3',5'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2,2-dióxido de 6-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-isopropil-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-(sec-butil)-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2',3'-difluoro-6'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-fluoro-6'-isopropil-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2- tia-6-azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-tia-6- azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2- tia-6-azaspiro[3.3]heptano; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-(2'-etil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.5]nonan-6-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(isobutilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(propilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(etilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 7,7-dióxido de 2-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-7-tia-2- azaspiro[3.5]nonano; 2-(2'-(tert-butil)-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 6,6-dióxido de 2-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-6-tia-2- azaspiro[3.4]octano; 6-óxido de 2-((2-etil-4’-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)metil)-6-tia-2- azaspiro[3.4]octano; 2,2-dióxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-tia-6- azaspiro[3.3]heptano; 2-óxido de 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-tia-6- azaspiro[3.3]heptano;
2-(4'-((2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-2'- etil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- ol; 2-(2'-etil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[4.4]nonan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((7-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((2-(metilsulfonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-2-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-6'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-5'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-3'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.4]octano- 6-carboxilato de tert-butila; 2-(2'-etil-2-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de metila; 2-(4'-((6-(ciclopropilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2'-etil-[1,1'-bifenil]-4- il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butila; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2'-(prop-1-en-2-il)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2'-bromo-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol;
2-(2'-cloro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1-(6-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona; 2-(2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1-(6-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etan-1-ona; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-metil-4'-((6-(piridin-4- ilmetil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'- bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(4-(3-etil-5-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-2-il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan- 1-ona; 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan- 3-ona; 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N,N- dimetil-4-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
2-(2'-etil-2-metoxi-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-metoxi-2-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2,2-dióxido de 7-((2-etil-4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-tia-7- azaspiro[4.4]nonano; 2-(5-(2-etil-4-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)fenil)piridin-2-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-(4-etil-6-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-3-il)fenil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-3-ol; 2-(2'-ciclopropil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-2,3',6'-trifluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-ciclopropil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2,3',6'-trifluoro-2'- isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan- 2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol;
2-(2'-ciclopropil-2-etil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-ciclopropil-3',6'-difluoro-2-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-5'-fluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5'-fluoro-2'-isopropil-2- metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2,5'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-etil-3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3',6'-difluoro-2'-isopropil-2-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-3',6'-difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2,2'-dietil-3',6'-difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-(2-cloro-2'-etil-3',6'-difluoro-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-etil-5'-fluoro-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-2,5'-difluoro-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5'-fluoro-2'-isopropil-4'- ((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol; 2-(2,2'-dietil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2'-etil-2,3',6'-trifluoro-4'-((6-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-etil-2'-metil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(2-cloro-2'-etil-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3',6'-difluoro-2'-isopropil-4'-((2-(metilsulfonil)- 2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-(2-etil-6-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-3-il)-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-(2'-etil-3',6'-difluoro-2-metil-4'-((6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)- [1,1'-bifenil]-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2'-etil-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2- il)-4'-((6-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrila; 2-(4-(4-etil-6-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-3-il)-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(6-(2-etil-4-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)fenil)piridin-3-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-(3-etil-5-((6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)piridin-2-il)-3- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-4-(6-(6- (metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-2- il)fenil)propan-2-ol; e 2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(metilsulfonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
50. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-49, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
51. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração para o indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-49, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre psoríase, artrite psoriática, uveíte, colite ulcerosa, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatite atópica, vitiligo, dermatose vesiculobolhosa, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite associada a doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide juvenil, Doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, lupus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, espondiloartrite axial, hidradenite supurativa, síndrome de Sjögren, enterite regional, síndrome de Tolosa-Hunt, doença indiferenciada do tecido conjuntivo, obesidade, resistência a insulina induzida por obesidade, aterosclerose, e diabetes tipo II.
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