BR112012016027B1

BR112012016027B1 - método de produção de implantes antimicrobianos de polieteretercetona

Info

Publication number: BR112012016027B1
Application number: BR112012016027-3A
Authority: BR
Inventors: Joseph J. Crudden; Jami Hafiz; James E. Deaton; John R. Pepper; Derrick Johns
Original assignee: Difusion Technologies, Inc.
Priority date: 2009-12-11
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2019-01-15
Also published as: BR112012016027A2; US20130004585A1; US20130037991A1; WO2011072212A3; CN102834122A; US9132576B2; WO2011072212A2; EP2512538A4; RU2526168C2; EP2512538B1; RU2012129171A; EP2512538A2; US8840914B2; US20140366362A1; CN102834122B; US8821912B2

Abstract

método de produção de implantes antimicrobianos de polieteretercetona. são divulgados métodos de fabricação de dispositivos medicinais implantáveis, preferencialmente com peek, que possuem propriedades antimicrobianas. o efeito antimicrobiano é produzido através da incorporação de partículas de cerâmica contendo cátions metálicos antimicrobianos dentro da resina de peek fundida, que é subsequentemente permitida resfriar a ser ajustada em seu formato final conseguindo através de moldagem por injeção, corte e usinagem ou outras técnicas.

Description

“MÉTODO DE PRODUÇÃO DE IMPLANTES ANTIMICROBIANOS DE POLIETERETERCETONA” [001]Este pedido de patente reivindica prioridade dos Pedidos de Patentes U.S. Provisórios Nos. de Série 61/285.719 depositado em 11 de dezembro de 2009 e 61/300.629 depositado em 2 de fevereiro de 2010, cujas divulgações são incorporadas aqui como referência.

Fundamento [002]Dispositivos medicinais implantáveis são implantados dentro do corpo por várias razões, incluindo ortopédicas (por exemplo, substituição do quadril, procedimentos na coluna, substituição do joelho, reparo de fraturas ósseas etc.). Em vista dos requerimentos de integridade estrutural de tais dispositivos, os materiais de fabricação são limitados e incluem convencionalmente metal, plástico e compósitos.

[003]Os benefícios derivados destes dispositivos são frequentemente contrabalançados pela infecção, que pode levar à septicemia e à morte. Os organismos mais comuns que causam infecções são Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus. Outras bactérias gram-positivas, bactérias gram-negativas e organismos fúngicos também são problemáticos. São de preocupação particular Staphylococcus aureus resistente à Meticilina (MRSA), um tipo de bactérias estafilocócicas que são resistentes a muitos antibióticos. Como um resultado, infecções por MRSA são mais difíceis de tratar do que infecções estafilocócicas comuns e se tornam um problema grave.

[004]Muitas bactérias patogênicas podem formar revestimentos multicelulares, chamados de biofilmes sobre os implantes engenheirados biologicamente. Os biofilmes podem facilitar a proliferação e a transmissão de microorganismos por fornecerem um ambiente protetor estável. Estes biofilmes, quando bem desenvolvidos, podem disseminar despejos planctônicos bacterianos que podem resultar em infecção sistêmica ampla.

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2/17 [005]0s materiais engenheirados biologicamente atuam como hospedeiros excelentes para a formação de biofilmes bacterianos. Ocasionalmente, o implante por si só carrega o organismo infeccioso e os implantes desenvolvem biofilmes muito persistentes biofilmes semeados por organismos infecciosos. Quando isto ocorre, geralmente o implante tem que ser removido, o paciente tem que ser tratado com um período longo de um ou mais antibióticos em um esforço de curar a infecção e um novo implante é então reimplantado. Isto obviamente submete o paciente a trauma e dor adicionais e é extremamente caro.

[006]Consequentemente, muita pesquisa foi dedicada para a prevenção da colonização de organismos bacterianos e fúngicos nas superfícies de implantes ortopédicos através do uso de agentes antimicrobianos, tais como antibióticos, ligados à superfície dos materiais empregados em tais dispositivos. Por exemplo, prata é um antibiótico natural poderoso e preventivo contra infecções. Atuando como um catalisador, neutraliza a enzima que bactérias, vírus e fungos unicelulares precisam para seu metabolismo do oxigênio. Estes sufocam sem danos correspondentes ocorrendo às enzimas humanas ou partes da química do corpo humano. O resultado é a destruição de organismos que causam doenças no corpo. A prata rompe membranas bacterianas, interrompe enzimas intermembranas e a transcrição de DNA.

[007]Cerâmicas tal como zeólita funcionam como uma gaiola de cátions, sendo capazes de ser carregadas com prata e outros cátions que possuem propriedades antimicrobianas. As zeólitas de metal podem ser utilizadas como um agente antimicrobiano, tal como através da mistura com resinas utilizadas como materiais termoplástico para a produção dos dispositivos implantáveis ou como revestimentos para serem aplicados nos dispositivos; ver, por exemplo, a Patente U.S. No. 6.582.715, cuja divulgação é incorporada aqui como referência. As zeólitas metálicas antimicrobianas podem ser preparadas através da substituição de todos ou parte dos íons que podem ser trocados por íons na zeólita com íons amônio e íons metáliPetição 870180137504, de 03/10/2018, pág. 15/32

3/17 cos antimicrobianos. Preferencialmente, nem todos os íons que podem ser trocados por íons são substituídos.

[008]Uma resina termoplástica particular que foi descoberta como sendo útil em um implante é polieteretercetona (PEEK). Este polímero termoplástico possui uma estrutura aromática, interconectada por cetona e a funcionalidade de éter. A PEEK é adequada para implantes porque seu módulo se combina rigorosamente com aquele do osso e é resistente a danos químicos e causados por radiação. Os graus de PEEK aprovados para implante são muito puros e inertes e precisam passar no teste de citotoxicidade estringente antes de ser permitido para implante em mamíferos.

[009]O conjunto de ISO 10993 requer uma série de padrões para a avaliação da biocompatibilidade de um dispositivo medicinal antes de um estudo clínico. Estes documentos foram precedidos pelo acordo Tripartite e constituem uma parte da harmonização da avaliação de uso seguro de dispositivos medicinais. Tais padrões incluem:

•ISO 10993-1:2003 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 1: Avaliação e teste •ISO 10993-2:2006 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 2: Requerimentos de bem-estar animal •ISO 10993-3:2003 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 3: Testes para genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva •ISO 10993-4:2002/Amd 1:2006 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 4: Seleção de testes para interações com sangue •ISO 10993-5:2009 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 5: Testes para citotoxicidade in vitro •ISO 10993-6:2007 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 6:

Testes para efeitos locais após implantação

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4/17 •ISO 10993-7:1995 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 7: Resíduos de esterilização com óxido de etileno •ISO 10993-8:2001 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 8: Seleção de materiais de referência •ISO 10993-9:1999 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 9: Sistema para identificação e quantificação de produtos de degradação potenciais •ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 10: Testes para irritação e hipersensibilidade do tipo retardada •ISO 10993-11:2006 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 11: Testes para toxicidade sistêmica •ISO 10993-12:2007 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 12: Preparação de amostras e materiais de referência (disponível apenas em inglês) •ISO 10993-13:1998 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 13: Identificação e quantificação de produtos de degradação provenientes de dispositivos medicinais poliméricos •ISO 10993-14:2001 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 14: Identificação e quantificação de produtos de degradação provenientes de cerâmicas •ISO 10993-15:2000 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 15: Identificação e quantificação de produtos de degradação provenientes de metais e ligas •ISO 10993-16:1997 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 16: Planejamento do estudo de toxicocinética para produtos de degradação e lixiviáveis •ISO 10993-17:2002 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 17:

Estabelecimento de limites permissíveis para substâncias lixiviáveis •ISO 10993-18:2005 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 18:

Caracterização química de materiais •ISO/TS 10993-19:2006 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte

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19: Caracterização fisicoquímica, morfológica e topográfica de materiais •ISO/TS 10993-20:2006 Avaliação biológica de dispositivos medicinais Parte 20: Princípios e métodos para teste de imunotoxicologia de dispositivos medicinais [010]A altas temperaturas de processamento, a zeólita metálica pode liberar umidade se não estiver extremamente seca. Esta umidade pode causar a formação de lacunas no polímero fundido e pode contribuir para a decomposição do polímero de PEEK e para a oxidação de metais, tais como prata, cobre e/ou zinco, incorporados na zeólita antimicrobiana. Embora a presença de lacunas possa não ser crítica para certas aplicações que não carregam carga, a ausência de lacunas é crítica para aplicações que carregam carga tal como o reparo da coluna.

[011]Se o processo de incorporação de zeólitas metálicas for realizado no ar, pode ocorrer grave oxidação uma vez que a temperatura é aumentada e a umidade e o oxigênio entram em contato com os íons metálicos. A prata será rapidamente escurecida para uma coloração marrom escura ou preta. Ainda, a incorporação de quantidades significativas de zeólitas metálicas no polímero de PEEK pode afetar a viscosidade e a reologia da composição.

[012]A presente divulgação se baseia na descoberta de que é possível, sob condições de alta temperatura e alto cisalhamento, para incorporar zeólita antimicrobiana, tais como zeólita de prata, na PEEK, tal como através da mistura de zeólitas metálicas lubrificadas dentro de PEEK fundida (ponto de fusão entre 300 e 400°C, dependendo da pureza), seguida pela moldagem e processamento da mistura compósita. O resultado é o fornecimento de dispositivos medicinais tais como implantes com atividade antimicrobiana eficiente com a finalidade de reduzir o crescimento de bactérias e o risco de infecção.

Sumário [013]As deficiências da arte anterior foram superadas pela presente divulgação, que se refere a métodos de fabricação de dispositivos medicinais implantáveis,

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6/17 preferencialmente com PEEK, que possuem propriedades antimicrobianas. O antimicrobial efeito é produzido através da incorporação de partículas de cerâmica que contêm cátions metálicos antimicrobianos dentro da resina de PEEK fundida, que é subsequentemente permitida resfriar e ajustar em seu formato final conseguido através de moldagem por injeção, corte e usinagem ou outras técnicas.

[014]A taxa de liberação de íons metálicos é controlada pela extensão de carregamento do plástico com partículas de cerâmica contendo íons metálicos e o carregamento de metal no material de cerâmica. A concentração de eletrólitos no sangue e fluidos corporais é relativamente constante e causará troca iônica com íons tais como prata, cobre e zinco e outros da superfície do implante, que desativam ou matam organismos gram positivos e gram negativos, incluindo E. coli e Staphylococcus aureus. O controle antimicrobiano eficiente de uma redução de seis logs de microorganismos é conseguido, por exemplo, em concentrações de zeólitas metálicas de 4% ou mais altas. Os dispositivos podem ser implantados em animais, particularmente seres humanos. Implantes na coluna são particularmente considerados.

Breve Descrição do Desenho [015]A Fig. 1 é uma visão em perspectiva de um espaçador cervical de acordo com certas modalidades.

Descrição Detalhada [016]As modalidades divulgadas aqui se referem ao processamento de cerâmicas, preferencialmente zeólitas, como uma gaiola de cátions em combinação com implantes medicinais para fornecer e dosar um ou mais cátions antimicrobianos. Em adição à zeólita, outros materiais antimicrobianos de cerâmica adequados incluem hidróxi apatita, fosfatos de zircônio e outras cerâmicas de troca iônica.

[017]Os cátions adequados incluem íons de prata, cobre, zinco, mercúrio, estanho, chumbo, ouro, bismuto, cádmio, cromo e tálio e combinações dos mesmos, com prata, zinco e/ou cobre sendo preferido. Zeólitas naturais ou zeólitas sintéticas

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7/17 podem ser utilizadas para produzir as zeólitas utilizadas nas modalidades divulgadas aqui.

[018]“Zeólita” é um aluminossilicato que possui uma estrutura esquelética tridimensional que é representada pela fórmula: XM2/nOAÍ203*Ysi02*ZH20 em que M representa um íon que pode ser trocado por íons, geralmente um íon metálico monovalente ou divalente, n representa a valência atômica do íon (metal), X e Y representam coeficientes de óxido metálico e silica respectivamente e Ζ representa o número de água de cristalização. Os exemplos de tais zeólitas incluem zeólitas do tipo A, zeólitas do tipo X, zeólitas do tipo Y, zeólitas do tipo T, zeólitas com alto conteúdo de silica, sodalita e outras.

[019]Em adição, os materiais de silicato tais como vidro de fosfato lubrificado com metal, vidro bioativo tal como 45S5 e BG podem ser processados para fornecer uma dose adequada de cátions antimicrobianos.

[020]O processo e as condições de manipulação a seguir são requeridos para o processamento de implantes de PEEK antimicrobianos com as propriedades desejadas.

Manipulação do Material [021]PEEK é um material de alto ponto de fusão que possui um ponto de fusão de aproximadamente 340°C e tem que ser processado a 360°C até 400°C para possibilitar a incorporação de pós de zeólita metálica e a extrusão ou a moldagem da mistura compósita. A estas temperaturas altas, a liberação de qualquer umidade contida pode causar a formação de lacunas no polímero fundido. Isto pode contribuir para a decomposição do polímero de PEEK e para a oxidação de metais incorporados na zeólita antimicrobiana, reduzindo a eficácia antimicrobiana. Adicionalmente, a presença de lacunas pode significativamente degradar as propriedades do produto final. Para o material produzido para implantes na coluna que portam carga, a minimização do tamanho e do número de quaisquer lacunas é crítica na manutenção das

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8/17 propriedades mecânicas do produto final. Portanto, é essencial remover a umidade residual das matérias primas utilizadas na produção do implante, PEEK e pó antimicrobiano (componentes da mistura compósita). O pó de zeólita de prata deve ser aquecido até aproximadamente 400°C à pressão atmosférica e mantido ali durante um período de tempo suficiente para a água ligada ser liberada. Se o pó for espalhado de forma fina, a liberação da umidade será mais eficiente e um período de tempo de manutenção de 30 até 60 minutos é adequado. A zeólita de prata também pode ser seca à temperaturas mais baixas sob pressão reduzida. É preferível que os componentes da mistura compósita sejam secos em um ambiente limpo até menos que 0,1% de umidade em peso antes de processamento. Além disso, é imperativo manter o material em um ambiente anidro antes e durante o processamento.

[022]O pó antimicrobiano é extremamente higroscópico, requerendo que o material fique selado em sua embalagem original antes de qualquer uso. A exposição ao ar ambiente tem que ser mínima durante as operações de pré-mistura. Como uma precaução adicional, o funil de enchimento do alimentador de pó precisa sofrer descarga de nitrogênio seco imediatamente antes e após o carregamento.

[023]O material de PEEK deve ser seco entre 120°C-130°C durante 12 horas (ou em um equivalente de tempo/temperatura) antes de acionar qualquer operação de composição. Isto garante que a umidade residual das pelotas de PEEK seja menor que 0,1% da umidade em peso antes de processamento.

[024]Embalagem Pós-Processamento: Os materiais precisam ser embalados em sacos que impedem umidade imediatamente após a composição.

Equipamento de Composição [025]Para atingir um alto grau de consistência, uma extrusora de rosca dupla pode ser utilizada para a mistura de PEEK com os aditivos requeridos. O aditivo é medido de forma gravimétrica para ser inserido na PEEK fundida logo antes de entrar nas roscas da extrusora para a obtenção do carregamento de aditivo desejado.

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O uso de extrusão com rosca dupla melhora a distribuição do recheio e umedecimento e resulta em um comportamento reológico mais reproduzível.

[026]Um exemplo específico de equipamento preferido utilizado para a composição é descrito a seguir:

Linha Extrusora: 30 mm

Planejamento da rosca: 30-3

Ajuste de molde: 2 orifícios

Faixa Aceitável de Comprimento da Pelota (polegadas): 0,100 - 0,135

Faixa Aceitável de Diâmetro da Pelota (polegadas): 0,085 - 0,120

Uma extrusora adequada é uma extrusora de rosca dupla Leistritz ZSE.

Moldagem por Compressão [027]As peças brutas de PEEK compostas moldadas quase líquidas adequadas para operações de usinagem secundárias podem ser produzidas utilizando o processo de moldagem por compressão. A moldagem por compressão é um método de moldagem de pelotas de polímero de PEEK compostas pré-aquecidas ou préformadas em formatos pré-definidos dentro de cavidades de molde aquecidas pressurizadas. A moldagem por compressão é um método de alta pressão em alto volume adequado para a moldagem de formatos complexos. Este processo gasta relativamente pouco material quando comparado com os dispositivos de usinagem partindo de bastões extrusados.

Usinagem [028]Os implantes de PEEK podem ser produzidos no formato final através da remoção do material com processo de usinagem tal como torneamento, brocagem, perfuração, moagem, alargamento, serragem, moldagem, alisamento e/ou mandrilagem. Estes processos de usinagem podem ser manuais ou automatizados através do uso de centros de usinagem controlados por computador.

[029]A condutividade térmica de todos os materiais poliméricos é menor que

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10/17 daqueles de metais, de forma que a produção de calor durante a usinagem é rápida. Um corte mais limpo e uma superfície mais aberta podem ser conseguidos se a peça for resfriada e acionada a uma velocidade menor. As superfícies de PEEK usinadas podem espalhar e “descascar” se a temperatura da superfície de PEEK aumentar significativamente enquanto o material está sendo usinado em implantes, afetando possivelmente a liberação de cátions. Para otimizar o acabamento da superfície de PEEK composta, é desejada uma estrutura de corte limpo e de superfície “aberta”. Um método para atingir o acabamento de superfície desejado é o resfriamento da ferramenta de corte com ar comprimido limpo resfriado em associação à velocidade de corte da ferramenta e às taxas de alimentação. Além disso, as taxas de resfriamento podem ter um efeito intenso sobre a cristalinidade de PEEK, que pode ser crítica para otimizar a taxa de liberação de íons metálicos. Através do ajuste da taxa de resfriamento durante fabricação, a porcentagem de cristalinidade do material de implante foi cuidadosamente controlada.

[030]As operações de usinagem e acabamento sobre os materiais de PEEK estão sujeitas à propagação de estresses residuais. Antes da usinagem, é recomendado que os componentes formados partindo de PEEK sejam anelados para aliviar o estresse. Durante a usinagem ou o acabamento, estresses adicionais podem ser produzidos dentro do material através de aquecimento localizado no ponto de corte. Portanto, se uma grande quantidade de usinagem e acabamento tiver que ser realizada sobre um componente, um segundo procedimento de anelamento pode ser requerido. Com base no resultado desejado do processo de anelamento (remoção de estresses ou histórico térmico ou a otimização da estrutura cristalina) devem ser requeridos e seguidos os processos de anelamento recomendado pelo fabricante do material de PEEK.

[031]Precauções adicionais podem ser tomadas para prevenir a contaminação da superfície de dispositivos de PEEK compostos por usinagem dedicando as

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11/17 ferramentas de usinagem para “PEEK apenas” e localizando as ferramentas de usinagem nas áreas da unidade de fabricação especificamente dedicadas para a usinagem de PEEK de grau medicinal.

Moldaqem por Injeção [032]Os dispositivos de PEEK compostos acabados ou significativamente acabados podem ser produzidos utilizando o processo de moldagem por injeção. O processo de moldagem por injeção produz peças partindo de polímeros de PEEK compostos através da alimentação de pelotas de PEEK compostas para dentro de um tambor aquecido (400^sC) onde a PEEK composta fundida é misturada e forçada para dentro de uma cavidade de molde aquecida que é mantida a temperaturas entre aproximadamente 175^SC e 205^sC. Uma vez injetada para dentro do molde, a PEEK composta fundida resfria até uma temperatura abaixo de 343^SC e endurece no formato da cavidade de molde. Através do monitoramento e do controle rigoroso do valor prescrito da temperatura desejada (entre aproximadamente 175^SC até 205^sC) dos moldes, podem ser conseguidos aumentos significativos no controle das características e de tolerância das peças e minimização de descamamento da superfície.

Carregamento Ótimo de Zeólita [033]A quantidade de zeólita metálica incorporada na resina também deve ser uma quantidade eficiente para promover a atividade antimicrobiana; por exemplo, uma quantidade suficiente de forma a prevenir ou inibir o crescimento e erradicar organismos bacterianos e fúngicos. Ao mesmo tempo a incorporação de quantidades significativas de zeólitas metálicas no polímero de PEEK fundido pode afetar a viscosidade e a reologia da composição. Portanto, foi estabelecida uma janela de processamento que permitia que zeólita suficiente fosse carregada sem afetar de forma adversa as propriedades de massa do produto final.

[034]As quantidades adequadas de zeólita na resina variam de aproximadamente 0,01 até 20,0 % em peso. O carregamento ótimo foi observado na faixa de

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0,1 até aproximadamente 10,0 % em peso. As dimensões rigidamente controladas e monitoradas das pelotas produzidas partindo das condições de carregamento ótimo são mostradas a seguir na Tabela I. A coloração das pelotas acabadas é um indicador importante se ocorreu oxidação grave ou se a umidade entrou em contato com os íons metálicos durante o processo de alta temperatura. A PEEK pura tem coloração castanha clara enquanto que a PEEK contendo zeólita processada apropriadamente tem coloração marrom. Nos casos em que a oxidação ocorreu, a prata será rapidamente escurecida em uma coloração marrom escura ou preta.

Tabela I: Comprimento e diâmetro médios da pelota

Carregamento de Zeólitas	Diâmetro médio da pelota (polegada)	Comprimento médio da pelota (polegada)	Coloração
0,5%	0,090	0,126	Marrom
1,0%	0,093	0,127	Marrom
2,0%	0,093	0,127	Marrom
4,0%	0,091	0,125	Marrom

Confirmação de Zeólitas Incrustadas [035]Micrografias eletrônicas de varredura (SEM) das amostras revelaram que a dispersão das partículas de zeólita nos compósitos era satisfatoriamente uniforme. As imagens de SEM mostram que as amostras estão altamente carregadas, coerente com as taxas de carregamento de objetivo.

[036]A pirólise foi utilizada para a determinação quantitativa do carregamento de zeólita de prata metálica. Uma amostra pequena pesada de forma acurada do compósito de PEEK/zeólita de prata foi colocada em um cadinho de cerâmica e queimada com um maçarico de propano. Enquanto a PEEK pura queima completamente sem deixar resíduos utilizando este método, a PEEK carregada com zeólitas metálicas queimará e deixará para trás um resíduo em pó. A quantidade de carregamento de zeólita de prata pode ser determinada de forma gravimétrica. A quantidade de prata presente pode ser confirmada através da extração da prata do resíduo e da determinação da quantidade de prata na solução de extração através de uma fornalha de grafite AA ou ICP.

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Quantificação da Prata Eluída [037]O conteúdo de prata iônica que pode ser eluída das amostras com taxas de carregamento diferentes foi determinado através de análises químicas utilizando espectroscopia de absorção atômica em fornalha de grafite. Blocos de amostra de ΓχΓ foram imersos em 40 mL de solução de nitrato de sódio a 0,8% durante 24 horas. A quantidade de prata eluída dos carregamentos diferentes é listada na Tabela II.

Tabela II: Quantidade de prata eluída de condições de carregamento diferentes

	Concentração de Prata Eluída (pg/L)
Carregamento de Zeólitas	Corrida 1	Corrida 2	Corrida 3
0,5%	1	<1	<1
1,0%	<1	<1	<1
2,0%	1,5	2,1	1,3
4,0%	4,8	10	4,7

A eluição de outros metais antimicrobiais pode ser determinada similarmente.

Eficácia Antimicrobiana [038]Não é óbvio que a prata ou outra zeólita metálica incorporada dentro de PEEK fundida exibirá controle antimicrobiano adequado quando a superfície do material for exposta a um desafio microbiano. Os testes de desafio bacteriano foram realizados com um microorganismo gram negativo (E. Coli) e um gram positivo (Staphylococcus aureus) com dois carregamentos diferentes (2% e 4%) que serão testados. Os resultados mostram que para ambos os organismos, um carregamento de 4% era eficiente no controle das unidades formadoras de colônias (UFC) de bactérias após uma exposição de 24 horas. Como é evidenciado na Tabela III, as amostras de controle sem qualquer zeólita não exibiu redução bacteriana, enquanto que os carregamentos de 4% exibiam pelo menos uma redução de seis logs de microorPetição 870180137504, de 03/10/2018, pág. 26/32

14/17 ganismo ao longo do período de tempo determinado.

Tabela III: Eficácia Antimicrobiana contra um organismo gram negativo e um gram positivo

Carregamento de Zeólitas	Organismo de Teste	Redução Média em UFC
0% (Amostra de Controle)	E. coli	Nenhuma Redução
2%	E. coli	77,0%
4%	E. coli	99,99992%
0% (Amostra de Controle)	S. Aureus	Nenhuma redução
2%	S. Aureus	30,5%
4%	S. Aureus	99,99998%

Radio Opacidade [039]Uma desvantagem de implantes de PEEK é devida ao fato de que as propriedades radiolucentes de PEEK de dispositivos implantados feitos de PEEK não serem bem exibidas em imagens de raio X. Assim, a identificação da localização precisa e da integridade do implante e a observação de outras características importantes de raios X podem ser difíceis. Um método que foi utilizado para superar esta desvantagem é a adição de sulfato de bário na mistura de composição. Embora os dispositivos possam ser radio opacos devido à adição de sulfato de bário na PEEK, a adição das quantidades requeridas de sulfato de bário para a radio opacidade desejada tende a enfraquecer a resistência do dispositivo resultante. Assim, o uso de um implante feito de uma composição de sulfato de bário e PEEK fornece um dilema indesejável entre as propriedades mecânicas desejadas do dispositivo e sua radio opacidade. Os materiais divulgados aqui exibem propriedades radio opacas mesmo em níveis de carregamento baixos de zeólita de prata quando observados sob raio X. Este é um benefício adicional importante que pode ser derivado sem sacrificar a eficácia antimicrobiana ou a integridade mecânica do material.

Ligação celular aprimorada [040]A zeólita na superfície do implante pode aumentar significativamente a ligação celular de osteoblastos devido à presença de silicatos carregados negativaPetição 870180137504, de 03/10/2018, pág. 27/32

15/17 mente presentes nas zeólitas. Uma desvantagem significativa de produtos de PEEK frequentemente é a falta de adesão celular no local do implante devido à inércia inerente de PEEK. Este problema pode ser adequadamente amenizado através da disponibilidade de silicatos carregados negativamente na superfície do implante. A estrutura da zeólita é inerentemente carregada negativamente. Estes silicatos atraem proteínas que contêm a sequência peptídica de RGD com a confirmação correta, levando à ligação e à proliferação de células de osteoblastos formadores de osso. Isto inicia um processo em cascata que eventualmente resulta em crescimento ósseo significativo.

Otimização Irregularidade da Superfície [041]PEEK é muito impermeável à umidade de forma que apenas o material na camada de superfície não mais profunda que o diâmetro de uma partícula de zeólita será acessível à eluição da prata. Se a prata nesta região for inativada ou convertida de outra maneira em complexos insolúveis os materiais podem ser bem ineficientes como materiais antimicrobiais. Assim as condições de processo precisam ser cuidadosamente monitoradas e seguidas para manter a eficácia da prata sobre a superfície do implante. A eficácia pode ser monitorada quantitativamente através da medida da prata que pode ser eluída utilizando um ICP e garantido que o nível está bem acima da concentração inibidora de crescimento do biofilme mínima relatada de 0,1 ppm de prata. Foi mostrado que 20 ppb de prata são ativos no laboratório e as formulações exibem atividade antimicrobiana abaixo de 5 ppb. Além disso, enquanto a concentração da solução em massa pode ser de 5 ppb, a atividade de cátions próximos à superfície tem que ser necessariamente melhor.

[042]A coloração da superfície também pode ser utilizada como uma medida qualitativa para monitorar as condições do processo. A prata desativada ou convertida de outra maneira alterará sua coloração de marrom para preto ou uma mistura de marrom-preto.

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16/17 [043]Adicionalmente, a irregularidade da superfície pode ser otimizada para aprimorar as propriedades osteogênicas do implante. Estudos in vitro mostraram que todos os parâmetros (adesão, proliferação, atividade de fosfatase alcalina, síntese de proteínas de matriz óssea e mineralização) que afetam o crescimento ósseo parecem ser influenciados pelo acabamento da superfície do material. Técnicas de fabricação comuns tal como jateamento abrasivo (jateamento com esferas, jateamento com areia, jateamento com soda, jateamento criogênico com CO2etc.), raspagem ou lixamento com materiais inertes pode ser utilizado para controlar a irregularidade da superfície para otimizar tanto a eluição de prata quanto o crescimento celular. A microscopia de força atômica (AFM) ou a Profilometria pode ser utilizada para calcular a irregularidade de superfície média em nanômetros e este valor pode ser correlacionado com os parâmetros de crescimento ósseo partindo de resultados de testes celulares in vitro para obtenção da faixa ótima de irregularidade de superfície.

Aumento na Vascularizacão [044]Os espaçadores lombares e cervicais anteriores tinham uma construção monolítica na maioria dos casos. A meta era criar imitadores poliméricos de ossos corticais de aloenxerto, que eram previamente o padrão de ouro para fusão. A evolução atual do planejamento de implantes tem sido em direção a aberturas entre as superfícies internas e externas para a vascularização da nova massa óssea. A cavidade do espaçador é importante uma vez que recebe material de fora (recheios) e pode ser um carreador de agentes patogênicos. As colunas dos implantes divulgados aqui foram planejadas de forma a permitir um implante mecanicamente robusto, enquanto aumentam as vias de vascularização e produzem áreas grandes disponíveis para a eluição da prata.

[045]Um exemplo específico do planejamento é mostrado na Figura 1. Como pode ser observado partindo da figura, o planejamento em coluna permite um aumento significativo na área de superfície quando comparado com uma construção

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17/17 monolítica. Isto leva a um perfil de eluição de prata significativamente maior bem como um aumento nas vias para vascularização.

Adição de Porosidade [046]Se desejado, em certas modalidades a PEEK pode ser tornada porosa com porosidades adequadas incluindo porosidades entre 50% e 85% em volume. A porosidade pode ser conferida utilizando um agente formador de poros tal como cloreto de sódio, para criar um polímero poroso que compreende um grande número de poros interconectados, através de processos conhecidos na arte. O tamanho médio de poros é geralmente maior que 180 microns em diâmetro, adequadamente entre aproximadamente 300 e aproximadamente 700 microns.

Reforço da Resina [047]Se desejado, em certas modalidades a PEEK pode ser reforçada com um material de reforço tal como cerâmica ou fibra de carbono. Este pode ser produzido através da dispersão do material de reforço na matriz polimérica de PEEK, tal como através da composição com rosca dupla de polímero de PEEK que pode ser implantável com fibras de carbono. O produto reforçado com fibra de carbono resultante pode ser utilizado para a moldagem por injeção direta dos dispositivos finais e formatos quase líquidos ou pode ser extrusado em formatos de estoque para usinagem. A incorporação de fibras ou outro(s) material(is) de reforço adequado(s) fornece alta resistência ao desgaste, um módulo de Young de 12 GPa (combinando com o módulo do osso cortical) e o fornecimento de resistência suficiente para permitir seu uso em planejamentos implantáveis muito finos que distribuem o estresse mais eficientemente para o osso. A quantidade de material de reforço tal como fibra de carbono incorporada na PEEK pode ser variada, de forma a modificar o módulo de Young e a resistência à flexão. Uma quantidade adequada é 30 % em peso de fibra de carbono.

Claims

1. Método de produção de um implante antimicrobiano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende secagem de resina de polieteretercetona para um teor de umidade residual de menos do que 0,1% de umidade em peso, aquecimento da dita resina seca de polieteretercetona até uma temperatura eficiente para fundir a dita resina, a mistura dentro da dita resina fundida de uma zeólita metálica que foi seca até um teor de umidade residual de menos do que 0,1% de umidade em peso, e o resfriamento da dita mistura.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita temperatura eficiente para fundir a dita resina é de 360 ^SC a 400°C.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita zeólita metálica compreende zeólita de prata.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita resina é seca através do aquecimento da mesma até uma temperatura entre 120 ^sCe 130^sC.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita zeólita é seca até uma temperatura de 400 ^SC.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita etapa de mistura é realizada em uma extrusora de rosca dupla.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de zeólita misturada na dita resina é de 0,01 a 20,0 % em peso.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita polieteretercetona é porosa.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita polieteretercetona possui uma porosidade entre 50% e 85% em volume.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita polieteretercetona é reforçada.

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11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita polieteretercetona é reforçada com fibra de carbono.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal na dita zeólita metálica é selecionado do grupo que consiste em prata, cobre, zinco, mercúrio, estanho, chumbo, ouro, bismuto, cádmio, cromo e tálio.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante antimicrobiano está carregando carga.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito implante antimicrobiano é um implante espinhal.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a formação da dita mistura no dito implante.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a irregularidade da superfície do dito implante.