BR112019019157A2

BR112019019157A2 - antagonistas de receptor de capa-opiode e produtos e métodos relacionados aos mesmos

Info

Publication number: BR112019019157A2
Application number: BR112019019157A
Authority: BR
Inventors: Mae Laxamana Candace; Roberts Edward; Douglas Turtle Eric; Rosen Hugh; Urbano Mariangela; A Guerrero Miguel; M Jones Robert; Zhao Xianrui
Original assignee: Blackthorn Therapeutics Inc; Scripps Research Inst
Priority date: 2017-03-17
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2020-04-14
Also published as: IL269313B2; WO2018170492A9; EP3596069A1; ZA201906107B; IL269313B; AU2018234931B2; EP4141001A1; MX2019010980A; KR20190139874A; US20220162202A1; US20210047310A1; EP4141001C0; JP2020514374A; CN110914262A; MX388721B; US11897873B2; ES2926533T3; US10676469B2; JP7132237B2; DK3596069T3

Abstract

são fornecidos compostos que antagonizam o receptor de capa-opioide (kor) e produtos contendo tais compostos, bem como métodos de seu uso e síntese. tais compostos têm a estrutura de fórmula (i), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (i) em que x, y, r1, r2, r4, r5 r6, r7, r8 e r11 são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE CAPA-OPIODE E PRODUTOS E MÉTODOS RELACIONADOS AOS MESMOS.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção refere-se aos antagonistas de receptor de capaopioide (KOR) e aos produtos contendo os mesmos, bem como aos métodos de seu uso e preparação.

ANTECEDENTES [002] O receptor de capa-opioide (KOR) é codificado pelo gene OPRK1 e é um membro da família de receptor de opioide que liga o peptídeo opiode, dinorfina, como o ligante endógeno primário. O KOR tem uma ampla distribuição, porém distinta no cérebro, medula espinhal, e em tecidos periféricos, e particularmente nas áreas cerebrais implicadas na recompensa, função cognitiva, e responsividade ao estresse. A evidência indica que as dinorfinas são elevadas sob condições dolorosas e estressantes, e que a ruptura de KOR produz efeitos antiestresse. Tais descobertas levaram ao desenvolvimento de antagonistas de KOR para o tratamento de distúrbios depressivos, ansiedade, aditivos, bem como outras condições psiquiátricas associadas com o estresse. O desenvolvimento de antagonistas de KOR é sumariado no artigo intitulado Antagonists of the Kappa Opioid Receptor por Urbano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24:20212032, 2014.

[003] Estudos farmacológicos com antagonistas de KOR prototipicos (isto é, os ligantes derivados de morfinano, nor-BNI e GNTI, e o não morfinano, JDTic), confirmaram o potencial terapêutico do sistema de KOR/dinorfina. Entretanto, tais agonistas de KOR prototípicos exibem início de ação retardada na faixa de horas a dias, seguido pelos efeitos de antagonismo que duram semanas em doses minimamente eficazes. Além disso, tais compostos mostraram má penetração da

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2/297 barreira hematoencefálica. Desse modo, pesquisa mais recente tem focado no desenvolvimento de antagonistas de KOR de curta ação com farmacocinéticos melhorados.

[004] Antagonistas de KOR foram extensivamente estudados porque eles bloqueiam uma proeminente neuroadaptação induzida por estresse; a saber, expressão elevada de dinorfina no núcleo accumbens (NAc). O NAc é um elemento do sistema mesolímbico que desempenha um papel na motivação e na patologia de distúrbios psiquiátricos. Estresse, bem como exposição repetida a drogas de abuso, desencandeia uma sequência complexa de eventos intracelulares que envolvem o fator de transcrição, CREB, uma proteína de ligação de elemento de resposta a cAMP, no NAc. Como explicado por Carlezon et al. em Kappa Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials (Depression and Anxiety, 33:895-906, 2016), aumentos mediados por CREB na expressão de dinorfina produzem sinais tipo depressivos, que os antagonistas de KOR mitigam. De acordo com o modelo estabelecido por Carlezon et ai., o estresse ativa CREB no NAc, que induz a um aumento na expressão de dinorfina. A dinorfina aumentada, por sua vez, promove a ativação de KORs. KORs são expressos nos corpos celulares e terminais de neurônios de dopamina (DA) mesocorticolímbicos e ativação de KORs inibem a liberação de DA. O tratamento com um antagonista de KOR bloqueia a ação de dinorfina, restaurando a função de DA, e desse modo fornecendo efeitos semelhantes a antidepressivos e ansiolíticos em vários modelos de animal.

[005] Tais mecanismos de ação, bem como o desenvolvimento bastante extensivo e teste de antagonistas de KOR até o momento, incluindo resultados de estudo clínico recente (por exemplo, CERC501 e ALKS-5461), fornecem forte evidência que os antagonistas de KOR podem ter efeitos terapêuticos em humanos que sofrem de uma

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3/297 ampa variedade de distúrbios, incluindo dstúrbios de humor, transtornos de ansiedade e distúrbios de uso de substância como definido, por exemplo, no Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbio Mental (DSM). Outra estrutura para classificação de distúrbios psicopatológicos é o projeto Research Domain Criteria (RDoC), que visa classificar tais distúrbios com base nas dimensões de comportamento observável e dimensões neurológicas. Neste contexto, os antagonistas de KOR têm efeito teraêutico sobre pelo menos dois tipos de domínios definidos por RDoC; a saber, aqueles relacionados à recompensa e aqueles relacionados a eventos adversos de estresse. Dentro destes domínios, o uso de antagonistas de KOR para o tratamento de anedonia (sistema de valência positiva), e para bloqueio dos efeitos adversos de estresse (sistema de valência negativa), foi reconhecido.

[006] Como um resultado dos avanços feitos neste campo, antagonistas de KOR são reconhecidos quanto à sua utilidade no tratamento de depressão maior e distúrbios relacionados ao abuso de susbtância ou adicção, particularmente no contexo de tratamento de ação rápida que evitam os incovenientes associados com os antagonistas de KOR prototípicos descritos acima. Outros estudos que mostram que os antagonistas de KOR podem ser particularmente úteis para o tratamento de sintomas mediados por estresse, bem como para tratamento de transtorno de ansiedade social e fobias. Terapia profilática também foi sugerida prevenir condições adversas decorrentes do estresse, e a esse respeito, o antagonismo de KOR foi proposto como um tratamento preventivo de PTSD em indivíduos em risco das mesmas. Outras aplicações terapêuticas de antagonismo de KOR incluem o tratamento de comprometimento na função relacionada à recompensa, visto que frequentemente ocorre em pacientes com distúrbios de espectro de ansiedade e humor, e que pode também ocorrer com outros tipos de condições tais esquizofrenia ou um distúrbio esquizoafeti

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4/297 vo.

[007] Em síntese, o antagonismo de KOR fornece promessa significante para o tratamento de uma ampla variedade de distúrbios e condições. Como um resultado, diversos compostos estão atualmente em desenvolvimento que são antagonistas de KOR altamente seletivos e potentes para o tratamento de uma variedade de condições, tais como distúrbios de uso de substância, depressão maior, anedonia, e sintomas relacionados ao estresse. Entretanto, e a despeito dos avanços feitos neste campo, permanence uma necessidade de novos e melhorados antagonistas de KOR, bem como de produtos terapêuticos contend os mesmos, e de métodos relacionados ao seu uso e fabricação. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] A presente invenção está direcionada aos compostos que antagonizam o receptor de capa opioide (KOR), às composições contendo os mesmos, e aos métodos de sua preparação e uso para o tratamento de uma doença ou condição, em que o antagonismo de um KOR é medicamente indicado ou benéfico.

[009] Em uma modalidade, compostos são fornecidos tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que X, Y, R¹, R², R⁴, R⁵ R⁶, R⁷, R⁸ e R¹¹ são como definido abaixo. [0010] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo, diluente ou ex

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5/297 cipiente farmaceuticamente aceitável.

[0011] Em uma modalidade, uso de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um medicamento é fornecida.

[0012] Em uma modalidade, é fornecido um método para antagonizar o KOR, o método compreendendo contatar o receptor com uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.

[0013] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma condição neuropsiquiátrica ou comportamental, seja orgânica, induzida por estresse ou iatrogênica, que é caracterizada por elevações na prolactina sérica e responde à administração de antagonista de KOR com uma redução na prolactina sérica. Tal método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0014] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um mal-estar em um indivíduo para o qual o antagonismo do KOR é medicalmente indicado. Tal método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

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6/297 [0015] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio viciante, incluindo distúrbios relacionados ao abuso de susbtância ou adicção, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0016] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de distúrbio relacionado ao sistema nervoso central (SNC), compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0017] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um transtorno de ansiedade, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é um transtorno de ansiedade social. Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é um transtorno de ansiedade generalizada (GAD). Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é fobia. Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é um distúrbio relacionado ao estresse.

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7/297 [0018] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio depressivo, depressão, ou doença depressiva, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Em uma modalidade, o distúrbio depressivo é depressão maior.

[0019] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio de humor, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Em uma modalidade, o distúrbio de humor é anhedonia. Em uma modalidade, o distúrbio de humor é depressão maior.

[0020] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma esquizofrenia ou um distúrbio esquizoafetivo, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0021] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de obesidade ou um distúrbio alimentar, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efi

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8/297 caz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0022] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de migraine, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0023] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de depressão pós-parto, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[0024] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de distúrbios de humor e comportamentais associados com doenças neurodegenerativas, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

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9/297 [0025] Em uma modalidade, um método de síntese é fornecido para um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0027] A Figura 1 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 142, que funciona como um antagonista em um desafio de prolactina induzido por agonista de OPRK1 para camundongos C57BL/6J de 8 a 10 semanas de idade após dosagem IP (Figura 1A) e dosagem PO (Figura 1B).

[0028] A Figura 2 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 141, que funciona como um antagonista em um desafio de prolactina induzido por agonista de OPRK1 para camundongos C57BL/6J de 8 a 10 semanas de idade após dosagem IP (Figura 2A) e dosagem PO (Figura 2B).

[0029] A Figura 3 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 145, que funciona como um antagonista em um desafio de prolactina induzido por agonista de OPRK1 para camundongos C57BL/6J de 8 a 10 semanas de idade após dosagem IP (Figura 3A) e dosagem PO (Figura 3B).

[0030] A Figura 4 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 146, que funciona como um antagonista em um desafio de prolactina induzido por agonista de OPRK1 para camundongos C57BL/6J de 8 a 10 semanas de idade após dosagem IP (Figura 4A) e dosagem PO (Figura 4B).

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10/297 [0031] A Figura 5 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 147, que funciona como um antagonista em um desafio de prolactina induzido por agonista de OPRK1 para camundongos C57BL/6J de 8 a 10 semanas de idade após dosagem IP (Figura 5A) e dosagem PO (Figura 5B).

[0032] A Figura 6 ilustra a atividade do sal de tartarato de Composto A, que funciona como um antagonista em um desafio de prolactina induzido por agonista de OPRK1 para camundongos C57BL/6J de 8 a 10 semanas de idade após dosagem IP.

[0033] A Figura 7 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 142, que funciona como um potente antagonista fuincional em OPRK1 humano em resposta a (a) (-)-U-50,488 e (b) Dinorfina A. Composto 142 é tzmbém seletivo sobre (c) OPRM1, e (d) OPRD.

[0034] A Figura 8 ilustra a atividade de um composto representativo, Composto 142, como um potente e seletivo ligante em OPRK1 humano mais do que OPRM1 em um ensaio de ligação de radioligante usando ^[3H^]diprenorfina.

[0035] A Figura 9 ilustra que o Composto 142 (30 mg/kg, p.o.) administrado a 1 h, porém não 24 h, antes de (-)-U-50,488 (20 mg/kg,

i.p.) bloqueou o efeito analgésico induzido por (-)-U-50,488 no ensaio de retirada da cauda de camundongo. (A) Latência, (B) % de MPR (efeito máximo possível = [latência pós-dose - linha de base)/(15 - linha de base) * 100], [0036] A Figura 10 ilustra que a espiradolina (0,32 mg/kg, sc; agonista de OPRK1) aumentou significantemente as concentrações de prolactina plasmática em ratos Sprague-Dawley (n=8-10/grupo) que foi suprimida pelo Composto 142 nos pontos de tempo de 5 e 60 minutos, e por LY-2456302/CERC-501 (antagonista de OPRK1) nos pontos de tempo de 5, 30 e 60 min (*p<0,05 vs linha de base).

[0037] A Figura 11 ilustra que as concentrações estriatais de

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Composto 142 (40 nM) foram ~3 vezes maiores do que aquelas identificadas na veia jugular (~14nM). Os níveis de Composto 142 no plasma (concentração total) também foram medidos. Média ± SEM. N = 4/grupo.

[0038] A Figura 12 ilustra tecido nativo usando fatias horizontais do cérebro (~150 pm) contendo a área tegmental ventral (VTA) de ratos Sprague-Dawley, machos.

[0039] A Figura 13 ilustra o modo de grampo de voltagem (Vm = 60 mV) que permite medir a taxa de queima e/ou potencial de membrane de VTA de ratos Sprague-Dawley, machos.

[0040] A Figura 14 ilustra a curva de resposta à dose reportada como % de inibição de corrente externa induzida por U69593 produzida em cada célula respondente pelo (Figura 14A) Composto 142, (Figura 14B) Composto A, (Figura 14C) PF-04455242, e (Figura 14D) LY2456302, [0041] A Figura 15 ilustra a curva de resposta à dose de bloqueio de Composto 142 de resposta a U69593 especificamente em neurônios de dopamina (DA) VTA que se projeta para o córtex pré-frontal mediai (mPFC).

[0042] A Figura 16 ilustra a resposta à dose induzida por agonista de receptores de OPRM1 e OPRD ao Composto 142 e LY2456302, [0043] A Figura 17 ilustra o retorno de resposta de linha de base após fracasso de (a) Composto 142, (b) Composto A, (c) PF04455242, e (d) LY2456302,

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0044] Como mencionado acima, a invenção refere-se aos compostos que antagonizam o receptor de capa opioide (KOR) (também referido aqui como antagonistas de KOR), aos produtos compreendendo o mesmo, e aos métodos para seu uso e síntese.

[0045] Em uma modalidade, são fornecidos compostos tendo a

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12/297 estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

(I) em que

X é O quando Y é N ou X é N quando Y é O;

R¹ é H, alquila inferior, ou halo;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente H, alquila inferior, halo ou ciano, em que pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou quando tanto R⁴ quanto R⁸ são H R⁷ não é H;

R⁵ e R⁷ são cada qual independentemente H, halo ou ciano, em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H;

R⁶ é alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, cicloalcóxi, alquinila inferior, cicloalquila, halo ou ciano, em que R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior;

R¹¹ é -(CH₂)o-iR¹² em que R¹² é

n é um número inteiro de 1 a 5.

[0046] Em uma modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que

X é O quando Y é N ou X é N quando Y é O;

R¹ é H ou F;

R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente hidrogênio, al

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13/297 quila inferior, halo ou ciano, em que pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é hidrogênio ou quando tanto R⁴ quanto R⁸ são hidrogênio R⁷ não é hidrogênio;

R⁵ e R⁷ são cada qual independentemente hidrogênio, halo ou ciano, em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H;

R⁶ é alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquinila inferior, cicloalquila, halo ou ciano, em que R⁶não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior;

ou ; e n é um número inteiro de 1 a 5.

[0047] Em outra modalidade, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que

X é O quando Y é N ou X é N quando Y é O;

R¹ é H ou F;

R² é H ou alquila inferior;

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n é um número inteiro de 1 a 5.

[0048] Em uma modalidade, R¹ é H ou F.

[0049] Como usado aqui, KOR e OPRK1 referem-se ao receptor de capa-opiode (KOR) que é codificado pelo gene OPRK1. KOR e OPRK1 são usados alternadamente aqui.

[0050] Como usado aqui, DOR e OPRD referem-se ao receptor de delta-opioide (DOR) que é codificado pelo gene OPRD. DOR e OPRD são usados alternadamente aqui.

[0051] Como usado aqui, MOR e OPRM1 referem-se ao receptor de mu-opioide (MOR) que é codificado pelo gene OPRM1. MOR e OPRM1 são usados alternadamente aqui.

[0052] Como usado aqui, alquila inferior significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono, em algumas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono, em algumas modalidades, de 1 a 4 átomos de carbono, e em algumas modalidades, de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferior de cadeia linear incluem, porém não estão limitados a, grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, e n-octila. Exemplos de grupos alquila inferior ramificados incluem, porém não estão limitados a, grupos isopropila, /so-butila, sec-butila, t-butila, neopentila, isopentila, e 2,2-dimetilpropila.

[0053] Halo ou halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[0054] Ciano refere-se a -CN.

[0055] Haloalquila inferior refere-se à alquila inferior como definido acima com um ou mais átomos de hidrogênio substituídos com halogênio. Exemplos de grupos haloalquila inferior incluem, porém não estão limitados a, -CF3, - CH2CF3, e similares.

[0056] Alcóxi inferior refere-se à alquila inferior como definido

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15/297 acima ligado por meio de um átomo de oxigênio (isto é, -O-(alquila inferior). Exemplos de grupos alcóxi inferior incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, e similares.

[0057] Haloalcóxi inferior refere-se à haloalquila inferior como definido acima ligado por meio de um átomo de oxigênio (isto é, -O-(haloalquila inferior). Exemplos de grupos haloalcóxi inferior incluem, porém não estão limitados a, -OCF3, -OCH2CF3, e similares.

[0058] Isômero é usado aqui para abranger todas as formas quirais, diastereoméricas ou racêmicas de uma estrutura, a menos que uma estereoquímica particular ou forma isomérica seja especificamente indicada. Tais compostos podem ser isômeros óticos enriquecidos ou resolvidos em quaisquer ou todos os átomos assimétricos, visto que são evidentes a partir das representações, em qualquer grau de enriquecimento. Misturas tanto racêmicas quanto diastereoméricas, bem como os isômeros óticos individuais podem ser sintetizados de modo que seja substancialmente livre de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, e estes estão todos no escopo de certas modalidades da invenção. Os isômeros resultantes da presença de um centro quiral compreendem um par de isômeros não sobreponíveis que são chamados enantiômeros. Enantiômeros simples de um composto puro são oticamente ativos (isto é, eles são capazes de girar 0 plano de luz polarizada plana e designados R ou S).

[0059] Isômeros óticos isolados significa um composto que foi substancialmente purificado do isômero(s) ótico(s) correspondente(s) da mesma fórmula. Por exemplo, 0 isômero isolado pode ser pelo menos de cerca de 80%, pelo menos 80% ou pelo menos 85% puro. Em outras modalidades, 0 isômero isolado é pelo menos 90% puro ou pelo menos 98% puro, ou pelo menos 99% puro por peso.

[0060] Substancialmente, enantiomericamente ou diasteromeri

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16/297 camente pure significa um nível de enriquecimento enantiomérico ou diastereomérico de um enantiômero com respeito ao outro enantiômero ou diasterômero de pelo menos cerca de 80%, e mais especificamente em excesso de 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9%.

[0061] Os termos racemate e mistura racêmica referem-se a uma mistura igual de dois enantiômeros. Um racemato é rotulado (±) porque ele não é oticamente ativo (isto é, não irá girar a luz polarizada no plano em nenhuma direção, uma vez que seus enantiômeros constituintes se cancelam).

[0062] Um hidrato é um composto que existe em combinação com moléculas de água. A combinação pode incluir água em quantidades estequiométricas, tal como um mono-hidrato ou um di-hidrato, ou pode incluir água em quantidades randômicas. Como o termo é usado aqui, um hidrato refere-se a uma forma sólida; isto é, um composto em uma solução de água, enquanto ele pode ser hidratado, não é um hidrato como o termo é usado aqui.

[0063] Um solvato é similar a um hidrato, exceto que um solvente diferente de água é presente. Por exemplo, metanol ou etanol pode formar um alcoolato, que pode novamente ser estequiométrico ou não estequiométrico. Como o termo é usado aqui, um solvato referese a uma forma sólida; isto é, um composto em uma solução de solvente, enquanto pode ser solvatado, não é um solvato como o termo é usado aqui.

[0064] Isótopo refere-se aos átomos com o mesmo número de prótons, porém um número diferente de neutrons, e um isótopo de um composto de Fórmula (I) inclui qualquer tal composto em que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo daquele átomo. Por exemplo, carbono 12, a forma mais comum de carbono, tem seis protons e seis neutros, enquanto o carbono 13 tem seis prótons e sete

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17/297 neutrons, e o carbono 14 tem seis prótons e oito neutrons. Hidrogênio tem dois isótopos estáveis, deutério (um próton e um neutrôn) e trício (um proton e dois neutrons). Enquanto o flúor tem diversos isótopos, o flúor 19 é o de vida mais longa. Desse modo, um isótopo de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) inclui, porém não limitado aos, compostos de Fórmula (I), em que um ou mais átomos de carbono 12 são substituídos por carbono 13 e/ou 14 átomos, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com deutério e/ou trício, e/ou em que um ou mais átomos de flúor são substituídos por flúor 19.

[0065] Sal geralmente refere-se a um composto orgânico, tal como um ácido carboxílico ou uma amina, em forma iônica, em combinação com um contraíon. Por exemplo, sais formados entre os ácidos em sua forma aniônica e cátions são referidos como sais de adição de ácido. Contrariamente, sais formados entre as bases na forma catiônica e os ânios referidos como sais de adição de base.

[0066] Formas de cocristal de compostos tendo a estrutura de Fórmula (I) são também incluídas dentro do escopo desta invenção; a saber, sólidos que são materiais de fase simples cristalina compostos de dois ou mais diferentes compostos moleculares e/ou iônicos geralmente em uma relação estequiométrica que não são nem solvatos nem sais simples.

[0067] O termo farmaceuticamente aceitável refere-se a um agente que foi aprovado para consumo humano e é geralmente não tóxico. Por exemplo, o termo sal farmaceuticamente aceitável referese ao ácido inorgânico ou orgânico não tóxico e/ou sais de adição e/ou sais de adição de base (veja, por exemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int J. Pharm., 33, 201-217, 1986) (incorporado por referência aqui).

[0068] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitável de compostos da invenção incluem, por exemplo, sais metálicos incluindo

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18/297 metal de álcali, metal alcalinoterroso e sais de metal de transição tais como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais de adição de base farmaeuticamente aceitável também incluem sais orgânicos feitos de aminas básicas tais como, por exemplo, Λ/,Λ/'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (/V-metilglucamina) e procaína.

[0069] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de um ácido orgânico ou de ácido inorgânico.

[0070] Exemplos de ácidos inorgânicos incluem ácidos hidroclórico, hidrobrômico, hidriódico, nítrico, carbônico, sulfúrico, e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, alifáticas aromáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais incluem ácido acético, fórmico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, hipúrico, malônico, oxálico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluorometanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfônico, esteárico, algínico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturônico.

[0071] Embora os sais farmaceuticamente inaceitáveis não sejam geralmente úteis como medicamentos, tais sais podem ser úteis, por exemplo, como intermediários na síntese de compostos que têm a estrutura de Fórmula I, por exemplo, em sua purificação por recristalização.

[0072] Em modalidades mais específicas, compostos são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (II) a (XX) ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente

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19/297 aceitável dos mesmos:

R' ^H (II)

R¹ (IV)

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[0073] Em outras modalidades, R² é H e são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (l-A) a (XX-A), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

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23/297

(I-A)

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24/297

(VIII-A)

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25/297

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(XVIII-A)

(XIX-A)

(XX-A) [0074]

Em outras modalidades, R¹ é H e são fornecidos compostos

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27/297 que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

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28/297

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(Xlll-B)

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(XVII-B)

(XVIII-B)

(XIX-B)

[0075] Em uma modalidade mais específica, isômeros de compostos de Fórmula (XVIII-A) são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (R,R)-(XVIII-A), (S,R)-(XVIII-A), (R,S)-(XVIII-A),

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31/297 (S,S)-(XVIII-A), ou um hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

(R,R)-(XVIII-A)

(S,R)-(XVIII-A)

(R,S)-(XVIII-A) (S,S)-(XVIII-A) [0076] Em uma modalidade mais específica, isômeros de compostos de Fórmula (XIX-A) são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (R,R)-(XIX-A), (S,R)-(XIX-A), (R,S)-(XIX-A), (S,S)(XIX-A), ou um hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

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R^{1 H} (R,R)-(XIX-A)

(S,R)-(XIX-A)

R^{1 H} (R,S)-(XIX-A)

(S,S)-(XIX-A) [0077] Em uma modalidade mais específica, isômeros de compos tos de Fórmula (XX-A) são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (R,R)-(XX-A), (S,R)-(XX-A), (R,S)-(XX-A), (S,S)-(XXA), ou um hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

(R,R)-(XX-A)

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33/297

(S,R)-(XX-A) (R,S)-(XX-A) (S,S)-(XX-A) [0078] Em uma modalidade mais específica, isômeros de compos tos de Fórmula (XVIIl-B) são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (R,R)-(XVIII-B), (S,R)-(XVIII-B), (R,S)-(XVIII-B), (S,S)-(XVIII-B), ou um hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

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34/297

(S,R)-(XVIII-B)

η (S,S)-(XVIII-B) [0079] Em uma modalidade mais específica, isômeros de compostos de Fórmula (XIX-B) são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (R,R)-(XIX-B), (S,R)-(XIX-B), (R,S)-(XIX-B), (S,S)(XIX-B), ou um hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

(R,R)-(XIX-B)

(S,R)-(XIX-B)

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(R,S)-(XIX-B) (S,S)-(XIX-B) [0080] Em uma modalidade mais específica, isômeros de compos tos de Fórmula (XX-B) são fornecidos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (R,R)-(XX-B), (S,R)-(XX-B), (R,S)-(XX-B), (S,S)-(XXB), ou um hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

(S,R)-(XX-B)

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36/297

[0081] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é alquila inferior, halo ou ciano e R⁸ é H.

[0082] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁴ é alquila inferior e R⁸ é H, e mais especificamente em que R⁴ é metila e R⁸é H.

[0083] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R⁴ é halo e R⁸ é H, e mais especificamente em que R⁴ é F ou Cl e R⁸ é H.

[0084] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴

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37/297 é ciano e R⁸ é H.

[0085] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é H e R⁸ é alquila inferior, halo ou ciano.

[0086] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é H e R⁸ é alquila inferior, e mais especificamente em que R⁴ é H e R⁸é metila.

[0087] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é H e R⁸ é halo, e mais especificamente em que R⁴ é H e R⁸ é F ou Cl. [0088] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é H e R⁸ é ciano.

[0089] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴e R⁸ são cada qual independentemente alquila inferior, halo ou ciano.

[0090] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato,

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38/297 solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴e R⁸ são cada qual independentemente metila, F, Cl ou ciano.

[0091] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é metila e R⁸ é F, Cl ou ciano.

[0092] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁴é F, Cl ou ciano e R⁸ é metila.

[0093] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁵e R⁷ são ambos H.

[0094] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁵é H e R⁷ é F ou ciano.

[0095] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁵é halo ou ciano e R⁷ é H, e mais especificamente em que R⁵ é F ou ciano e R⁷ é H.

[0096] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a

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39/297 (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁶é alquila inferior, e mais especificamente R⁶ é metila ou etila.

[0097] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁶é haloalquila inferior, e mais especificamente R⁶ é -CH2CF3.

[0098] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁶é ciclopropila.

[0099] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R⁶é alcóxi inferior, e mais especificamente R⁶ é metóxi.

[00100] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R² é alquila inferior, e mais especificamente metila.

[00101] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R¹¹ , e mais especificamente R¹¹ é

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ο

[00102] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

R⁴é H;

R⁵é H;

R⁶ é alquila inferior, e mais especificamente metila ou etila;

R⁷é H;

R⁸ é halo, e mais especificamente, F ou Cl.

[00103] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

R⁴ é alquila inferior, e mais especificamente metila;

R⁵é H;

R⁶ é alquila inferior, e mais especificamente metila ou etila;

R⁷é H;

R⁸ é halo, e mais especificamente, F ou Cl.

[00104] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

R⁴ é alquila inferior, e mais especificamente metila;

R⁵é H;

R⁶ é alquila inferior, e mais especificamente metila ou etila;

R⁷é H;

R⁸ é ciano.

[00105] Em outras modalidades, são fornecidos compostos que têm

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41/297 a estrutura de qualquer uma de Fórmulas (I) a (XX), Fórmulas (l-A) a (XX-A), Fórmulas (l-B) a (XX-B), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

R⁴ é ciano;

R⁵ é H;

R⁶ é alquila inferior, e mais especificamente metila ou etila;

R⁷ é H;

R⁸ é H ou halo.

[00106] Em uma modalidade mais específica, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula (II), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

R¹ é H ou F;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴é H, CH₃, Cl ou CN;

R⁵ é H ou F;

R⁶ é Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, CH₂CH₃, CHFCH₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CF₃, CH(CH₃)₂, ChCCH₃, ciclopropila, ciclobutila, OCH₃, OCF₃, OCH₂CH₃ ou OCH(CH₃)₂;

R⁷ é H ou F;

R⁸é H, F, Cl, ou CN;

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42/297 em que pelo menos um dentre R⁵e R⁷é H;

quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ não é H; e

R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior.

[00107] Em uma modalidade mais específica, são fornecidos compostos tendo a estrutura de Fórmula (X), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que:

R¹ é H ou F;

R²é H ou alquila inferior;

R⁴éH, CH₃, Cl ou CN;

R⁵éHou F;

R⁷é H ou F;

R⁸éH, F, Cl, ou CN;

em que pelo menos um dentre R⁵e R⁷é H;

quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou

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43/297 quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ não é H; e

R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior.

[00108] Compostos representativos incluem os compostos listados na Tabela 1, bem como isoômeros, racematos, hidratos, solvatos, isótopos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Tabela 1

Compostos Representativos

No.	Estrutura
1	I I °Ύ ^N Y^xn^anV Ao H
2	I I °Ύ ^N Ϊ 0.10 Η
3	ί ί O'^N^___ ^^XxX^N*abs'' H
4	I I °Ύ i^°\ abs H
5	I I °Ύ j—O\ abs H
6	I I °Ύ ^FΗ V

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No.	Estrutura
93	db b
94	EF I 9'0 áOla ⁿ Υ'νΑΥ Yo H
95	EF I 9'0 ΥχΟ H
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[00109] Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção juntamente com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o composto ativo geralmente será misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou fechado com um veículo que pode estar na forma de uma ampola, cápsula, selo, papel ou outro recipiente. Quando o composto ativo é misturado com um veículo, ou quando o veículo funciona como um diluente, ele pode ser material sólido, semissólido ou líquido que age como um veículo, excipiente ou meio para o composto ativo. O composto ativo pode ser adsorvido em um um veículo sólido granular, por exemplo, contido em um selo. Alguns exemplos de veículos adequados são água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, óleo de amendoim, azeite, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico ou alquil éteres inferiores de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, tal como monostearato de glicerila ou distearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera.

[00110] As formulações podem ser misturadas com agentes auxiliares que não reagem prejudicialmente com os compostos ativos. Tais

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78/297 aditivos podem incluir agntes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou agentes de conservação de substâncias, corantes, agentes adoçantes ou aromatizantes. As composições pode também ser esterilizadas, se desejado.

[00111] A rotina de administração pode ser qualquer rotina que eficazmente transporta o composto ativo da invenção para o sítio de ação apropriado ou desejado, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica ou parenteral, por exemplo, solução retal, depósito, subcutânea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica ou um unguento, a rotina oral sendo preferida.

[00112] Para administração parenteral, o veículo tipicamente compreenderá água estéril, embora outros ingredientes que ajudem a solubilidade ou sirvam como conservantes também possam ser incluídos. Além disso, suspensões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados.

[00113] Para administração tópica, os compostos da presente invenção podem ser formulados usando bases hidratantes, leves como unguentos ou cremes.

[00114] Se um veículo sólido é usado para administração oral, a preparação pode ser comprimida, colocada em uma cápsula de gelatin dura em forma de pó ou pélete ou pode estar na forma de um trocisco ou losango. Se um veículo líquido é usado, a preparação pode estar na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril, como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

[00115] As formas de dosagem injetáveis geralmente incluem suspensões aquosas ou suspensões de óleo que podem ser preparadas

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79/297 usando um dispersante ou umectante adequado e um agente de suspensão. As formas injetáveis podem estar na fase de solução ou na forma de uma suspensão, que é preparada com um solvente ou diluente. Solventes ou veículos aceitáveis incluem água esterilizada, solução de Ringer ou solução salina aquosa isotônica. Alternativamente, óleos estéreis podem ser empregados como solventes ou agentes de suspensão. Preferivelmente, o óleo ou ácido graxo é não volátil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos graxos, mono, di ou triglicerídeos.

[00116] Para injeção, a formulação pode também ser um pó adequado para reconstituição com uma solução apropriada como acima descrito. Exemplos destes incluem, porém não estão limitados a, pós liofilizados, secos por rotatória ou secos por pulverização, pós amorfos, grânulos, precipitados ou partículas. Para injeção, as formulações podem opcionalmente conter estabilizadores, modificadores de pH, tensoativos, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes. Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, tal como por injeção em bolo ou infusão contínua. Uma forma de dosagem unitária para injeção pode estar em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas.

[00117] As formulações da invenção podem ser projetadas para fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo, após administração ao paciente empregando procedimentos bem conhecidos na técnica. Desse modo, as formulações podem também ser formuladas para liberação controlada ou para liberação lenta.

[00118] As composições contempladas pela presente invenção podem incluir, por exemplo, micelas ou lipossomas, ou alguma outra forma encapsulada, ou podem ser administradas em uma forma de liberação prolongada para fornecer um efeito de armazenagem e/ou liberação prolongada. Portanto, as formulações podem ser prensadas em

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80/297 péletes ou cilindros e implantadas intramuscular ou subcutaneamente como injeções de depósito. Tais implantes podem empregar materiais inertes conhecidos, tais como silicones e polímeros biodegradáveis, por exemplo, polilactídeo-poliglicolídeo. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos).

[00119] Para administração nasal, a preparação pode conter um composto da invenção, dissolvido ou suspenso em um veículo líquido, preferencialmente um veículo aquoso, para aplicação em aerossol. O veículo pode conter aditivos como agentes solubilizantes, por exemplo, propileno glicol, tensoativos, realçadores de absorção, tais como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes tal como parabenos.

[00120] Para aplicação parenteral, suspensões ou soluções injetáveis são particularmente adequadas, preferivelmente soluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado. [00121] Formas de dosagem podem ser administradas uma vez ao dia, ou mais do que uma vez ao dia, tal como duas ou três vezes diariamente. Alternativamente, formas de dosagem podem ser administradas menos frequentemente do que diariamente, tal como dia sim, dia não, ou semanalmente, se for aconselhável por um médico prescrevente. Os regimes de dosagem incluem, por exemplo, titulação da dose na medida necessária ou útil para a indicação a ser tratada, permitindo assim que o corpo do paciente se adapte ao tratamento e/ou para minimizar ou evitar efeitos colaterais indesejados associados ao tratamento. Outras formas de dosagem incluem formas de liberação retardada ou controlada. Os regimes e/ou formas de dosagem adequados incluem aqueles estabelecidos, por exemplo, na última edição do Physicians' Desk Reference, incorporado aqui por referência.

[00122] Quando usado para impedir o início da doença ou condição, os compostos fornecidos aqui serão administrados a um indivíduo

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81/297 em risco de desenvolvimento da consição, tipicamente no conselho e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Indivíduos em risco de desenvolver uma doença ou condição em particular geralmente incluem aqueles que têm uma história familiar da mesma, ou aqueles que foram identificados por testes genéticos ou triagem para serem particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença ou condição.

[00123] Administração crônica refere-se à administração de um composto ou composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo prolongado, por exemplo, por exemplo, durante 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos, etc, ou pode ser continuada indefinidamente, por exemplo, pelo resto da vida do sujeito. Em certas modalidades, a administração crônica destina-se fornecer um nível constante do composto no sangue, por exemplo, dentro da janela terapêutica durante o período de tempo prolongado.

[00124] Em outra modalidade, são fornecidos métodos de preparação de fabricação de uma composição de um composto descrito aqui incluindo formulação de um composto da invenção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral. Em algumas tais modalidades, os métodos podem também incluir a etapa de formulação da composição em um comprimido ou cápsula. Em outras modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para administração parenteral. Em algumas tais modalidades, os métodos também incluem a etapa de liofilização da composição para formar uma preparação liofilizada.

[00125] Em outra modalidade, é fornecido um método para antagonizar o KOR, o método compreendendo contatar o receptor com uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuti

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82/297 camente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.

[00126] O termo antagonismo é usado aqui para abranger moléculas que interagem de algum modo com um receptor e desse modo funcionam como um antagonista, por ligação ao receptor no sítio de ligação de seu ligante natural ou em localizações diferentes do sítio de ligação. O receptor de capa opioide ou KOR é um membro da família de receptor que liga o peptídeo de opiode, dinorfina, como o ligante endogeno primário. A frase antagonismo de KOR usada aqui para abranger moléculas que intereagem de algum modo com KOR e, desse modo, funcionam como um antagonista, por ligação a KOR no sítio de dinorfina, ou em uma localização diferente do sítio de ligação (isto é, ligação alostérica).

[00127] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma condição neuropsiquiátrica ou comportamental, seja orgânica, induzida por estresse ou iatrogênica, que é caracterizada por elevações na prolactina sérica e responde à administração de antagonista de KOR com uma redução na prolactina sérica. Tal método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00128] Em uma outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um mal-estar em um indivíduo para o qual o antagonismo do KOR é medicalmente indicado. Tal método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma

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83/297 composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00129] Como usado aqui, um indivíduo significa tanto mamíferos quanto não mamíferos. Mamíferos incluem, por exemplo, humanos; primatas não humanos, por exemplo, símios e macacos; gado vacum; cavalos; ovelhas; e cabras. Não mamíferos incluem, por exemplo, peixes e pássaros.

[00130] Tratando ou tratamento dentro do significado aqui refere-se a um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou inibição de outra progressão ou piora daqueles sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio em certas condições.

[00131] A expressão quantidade eficaz, quando usada para descrever o uso de um composto da invenção no fornecimento de terapia a um indivíduo sofrendo de um distúrbio ou mal-estar mediada por KOR refere-se à quantidade de um composto da invenção que é eficaz para ligar como um antagonista o KOR nos tecidos do indivíduo, em que o KOR é implicado no distúrbio, em que tal ligação ocorre em uma extensão suficiente para produzir um efeito terapêutico benéfico sobre o indivíduo.

[00132] O termo mal-estar é usado para descrever qualquer doença, distúrbio ou condição, e é usado alternadamente, e no contexto deste pedido refere-se a uma doença, distúrbio ou condição, em que KOR desempenha um papel nos mecanismos bioquímicos envolvidos no mal-estar, ou sintomas do mesmo, de modo que um efeito terapeuticamente benéfico possa ser obtido agindo sobre tal KOR.

[00133] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para antagonizar o KOR com um composto da invenção. O método envolve contatar o receptor com uma concentração adequada do composto para antagonizar o receptor. O contato pode ocorrer in

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84/297 vitro, por exemplo, na realização de ensaio para determinar a atividade de inibição de KOR de um composto inventivo que sofre experimentação relacionada a uma submissão para aprovação regulatória.

[00134] Em certas modalidades, o método para antagonização de KOR pode também ser realizado in vivo, isto é, dentro do corpo vivo de um mamífero, tal como um paciente humano ou um animal teste (referido aqui como um indivíduo). O composto inventivo pode ser fornecido ao organismo vivo por uma das rotinas como descrito acima, por exemplo, oralmente, ou pode ser fornecido localmente dentro dos tecidos corporais. Na presença do composto inventivo, a inibição do receptor ocorre, e o efeito da mesma pode ser estudada.

[00135] Métodos de tratamentos fornecidos pela invenção incluem a administração de um composto da invenção, sozinho ou em combinação com outro agente farmacologicamente ativo ou segundo medicamento a um indivíduo ou paciente tendo um mal-estar para o qual a antagonização do KOR é medicamente indicada, tal como: um distúrbio viciante, incluindo distúrbios relacionados ao abuso de susbtância ou adicção; distúrbios relacionados ao SNC; transtornos de ansiedade; distúrbios depressivos; distúrbios de humor; esquizofrenia ou distúrbios esquizoafetivos; distúrbios relacionados ao estresse; obesidade e distúrbio alimentar; enxaqueca; depressão pós-parto; doenças e distúrbios neurodegenerativos, incluindo distúrbios de humor e comportamentais associados com doenças neurodegenerativas; depressão pós-parto; anestesia e/ou sedação; epilepsia; status epilepticus', e convulsão.

[00136] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio viciante, incluindo distúrbios relacionados ao abuso de susbtância ou adicção, e comportamento compulsivo, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula

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85/297 (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00137] Distúrbios relacionados ao abuso de substância ou adicção como descrito aqui podem incluir jogatina, adição de droga, abuso de droga, dependência de álcool, abuso de álcool, depressão induzida por substância e distúrbios de humor induzidos por substâncias tais como álcool, nicotina, anfetamina, metanfetamina, cocaína, adicção de opiato, adicção de heroína, benzodiazepinas e similares.

[00138] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de distúrbio relacionado ao SNC, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00139] Distúrbios relacionados os SNC incluem distúrbios relacionados com o abuso de substâncias e/ou síndromes de abstinência, distúrbios de humor, transtornos de ansiedade, distúrbios de espectro de esquizofrenia, dor, distúrbios de personalidade, distúrbios do espectro autista, distúrbio alimentar; distúrbio do sono; distúrbios da memória e/ou cognição, choque na cabeça e lesão cerebral traumática; doenças vasculares e distúrbios cognitivos.

[00140] Exemplos de condições do SNC incluem distúrbios de abuso de substâncias e/ou síndromes de abstinência (incluindo dependência de opiáceos, cocaína, e/ou álcool); distúrbios de humor (incluindo depressão, distúrbio distímico, transtorno bipolar); transtornos de ansiedade e incluindo transtornos compulsivos, tais como transtorno

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86/297 obsessivo-compulsivo (TOC), fobia social, transtorno de ansiedade generalizada (TAG), transtorno de ansiedade social; estresse, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT); distúrbios do espectro da esquizofrenia (incluindo esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo); dor (incluindo enxaqueca, dor neuropática, síndromes de dor relacionadas a lesões, dor aguda, dor crônica); transtornos de personalidade (incluindo transtorno de personalidade antissocial, transtorno obsessivocompulsivo da personalidade); transtornos do espectro do autismo (TEA) (incluindo autismo, causas monogenéticas do autismo, tais como sinaptopatias, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman); distúrbios alimentares; distúrbios do sono (incluindo insônia); distúrbios da memória e/ou cognição (incluindo distúrbios da atenção (por exemplo, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)), demência (incluindo demência do tipo Alzheimer, demência do tipo Lewis, demência do tipo vascular), choque na cabeça e lesão cerebral traumática (TCE) doenças vasculares (incluindo acidente vascular cerebral, isquemia, malformações vasculares) e distúrbios cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência).

[00141] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um transtorno de ansiedade, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00142] Transtorno de ansiedade é um termo geral que abrange várias formas diferentes de medo e ansiedade anormais e patológicos. Os atuais critérios de diagnóstico psiquiátrico reconhecem uma ampla

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87/297 variedade de transtornos de ansiedade, incluindo transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtornos relacionados ao estresse, transtorno obsessivo-compulsivo, fobia, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação e transtorno de estresse pós-traumático (PTSD). Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é um transtorno de ansiedade social. Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é fobia. Em uma modalidade, o transtorno de ansiedade é um distúrbio relacionado ao estresse. Em uma modalidade, o transtorno relacionado à ansiedade é PTSD.

[00143] O transtorno de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum, caracterizado por uma ansiedade duradoura que não se concentra em nenhum objeto ou situação. Uma pessoa que sofre de ansiedade generalizada experimenta um medo persistente inespecífico e fica excessivamente preocupada com os assuntos do dia a dia. Transtorno de ansiedade generalizada é o transtorno de ansiedade mais comum que afeta idosos.

[00144] No transtorno do pânico, uma pessoa sofre breves ataques de intenso terror e apreensão, muitas vezes marcados por tremores, tremores, confusão, tontura, náusea, dificuldade em respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto que surgem abruptamente e atingem picos em menos de dez minutos, podem durar várias horas e podem ser desencadeados por estresse, medo ou até mesmo exercícios; embora a causa específica nem sempre seja aparente. Além de ataques de pânico inesperados e recorrentes, um diagnóstico de transtorno do pânico também exige que os ataques causem ameaças crônicas: se preocupe com as possíveis implicações do ataque, medo persistente de ataques futuros ou mudanças significativas no comportamento relacionado aos ataques. Consequentemente, aqueles que sofrem de distúrbio do pânico experimentam sintomas mesmo fora de episódios de pânico específicos.

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88/297 [00145] Frequentemente, mudanças normais nos batimentos cardíacos são notadas por quem sofre de pânico, levando-o a pensar que algo está errado com seu coração ou estão prestes a sofrer outro ataque de pânico. Em alguns casos, ocorre uma maior conscientização (hipervigilância) do funcionamento do corpo durante ataques de pânico, em que qualquer alteração fisiológica percebida é interpretada como uma possível doença potencialmente fatal (ou seja, hipocondríase extrema).

[00146] Transtorno obsessivo-compulsivo é um tipo de transtorno de ansiedade caracterizado principalmente por obsessões repetitivas (pensamentos angustiantes, persistentes e intrusivos ou imagens) e compulsões (impulsos para realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento do TOC pode ser comparado a superstições, na medida em que envolve a crença em um relacionamento causai em que, na realidade, não existe. Frequentemente, o processo é totalmente ilógico; por exemplo, a compulsão de andar em um determinado padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de danos iminentes. E em muitos casos, a compulsão é totalmente inexplicável, simplesmente um desejo de completar um ritual desencadeado pelo nervosismo. Em uma minoria de casos, os portadores de TOC podem experimentar apenas obsessões, sem compulsões claras; um número muito menor de pacientes experimenta apenas compulsões.

[00147] A maior categoria única de transtornos de ansiedade é a de Fobia, que inclui todos os casos em que o medo e a ansiedade são desencadeados por um estímulo ou situação específica. Os sofredores normalmente antecipam consequências aterrorizantes ao encontrar o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa, desde fobia social, fobia específica, agorafobia, fobia de um animal a um local ou fluidos corporais.

[00148] O transtorno de estresse pós-traumático ou TEPT é um

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89/297 transtorno de ansiedade resultante de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, como combate, estupro, situações de reféns, ou até acidentes graves. Também pode resultar da exposição (crônica) de longo prazo a um estressor grave, por exemplo, soldados que enfrentam batalhas individuais, porém não conseguem lidar com um combate contínuo. Sintomas comuns incluem flashbacks, comportamentos esquivos, e depressão.

[00149] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio depressivo, depressão, ou doença depressiva, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Exemplos de tais distúrbios incluem depressão maior, depressão resistente a fármaco, distimia e transtorno bipolar. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio de humor, ou um distúrbio afetivo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00150] Exemplos de um distúrbio de humor ou um distúrbio afetivo incluem distúrbio depressivo maior (MDD); transtorno bipolar; anedonia; distimia; depressão maior, depressão maior psicótica (PMD), ou depressão psicótica; depressão pós-parto; distúrbio afetivo sazonal (SAD); e depressão catatônica é uma forma rara e grave de depressão

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90/297 maior envolvendo distúrbios do comportamento motor e outros sintomas [00151] Os termos anedonia e sintoma anedônico são usados alternadamente e são definidos como a incapacidade de sentir prazer em atividades geralmente consideradas agradáveis, por exemplo, exercícios, hobbies, música, atividades sexuais ou interações sociais. Os termos anedonia e sintoma anedônico estão intimamente relacionados ao critério de distúrbio depressivo com aspectos melancólicos que é definido em DSM-5 como depressão melancólica caracterizada por uma perda de prazer em quase todas as atividades, falha na reatividade a estímulos prazerosos, qualidade de humor deprimido mais pronunciada do que no luto ou na perda, agravamento dos sintomas durante a manhã, despertar matinal, atraso no início da manhã, retardo psicomotor, perda excessiva de peso, ou culpa excessiva. O termo tratamento de distúrbio depressivo com aspectos melancólicos compreende o tratamento tanto do distúrbio depressivo e aspectos melancólicos associados ao mesmo.

[00152] Em uma modalidade, o distúrbio de humor é anedonia. Em uma modalidade, o distúrbio de humor é depressão maior. Em uma modalidade, o distúrbio de humor é distúrbio afetivo sazonal (SAD).

[00153] Em outras modalidades, é fornecido um método para o tratamento de uma esquizofrenia ou um distúrbio esquizoafetivo, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00154] Em outras modalidades, é fornecido um método para o tratamento de obesidade ou um distúrbio alimentar, compreendendo ad

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91/297 ministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Obesidade e distúrbios alimentares como descrito aqui podem incluir bulimia, anorexia nervosa, e similares.

[00155] Em outras modalidades, é fornecido um método para o tratamento de enxaqueca, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Em outra modalidade, terapia profilática é fornecida para impedir enxaqueca. Neste respeito, o antagonismo de KOR é proposto como um tratamento preventivo de enxaqueca em indivíduos em risco do mesmo.

[00156] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de depressão pós-parto, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00157] Imediatamente após o nascimento, os níveis de progesterona diminuem drasticamente, levando ao início de depressão pósparto (PND). Os sintomas da PND variam de depressão leve a psicose

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92/297 que requer hospitalização. A PND também está associada à ansiedade e irritabilidade severas. A depressão associada ao PND não é passível de tratamento com antidepressivos clássicos, e as mulheres com PND mostram um aumento na incidência de síndrome pré-menstrual (PMS). [00158] Em outras modalidades, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, incluindo distúrbios de humor e comportamentais associados com doenças neurodegenerativas; anestesia e/ou sedação; epilepsia; convulsão; diabetes, complicações diabtéticas, retinopatia diabética; distúrbios sexuais/reprodutivos; hipertensão; hemorragia cerebral; insuficiência cardíaca congestiva; aterosclerose; artrite reumatoide; hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemia; distúrbios de comportamento compulsivo (como lamber as patas em cães) e danos na coluna, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. [00159] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de distúrbios de humor e comportamentais associados com uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00160] O termo doença neurodegenerativa inclui doenças e distúrbios que são associados com a perda progressiva de estrutura ou

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93/297 função de neurônicos, ou morte de neurônios. Doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem, porém não estão limitados a, doença de Alzheimer (incluindo os sintomas associados de comprometimento cognitivo leve, moderado ou grave); esclerose lateral amiotrófica (ELA); lesões anóxicas e isquêmicas; ataxia e convulsão (incluindo para o tratamento e prevenção de convulsões causadas por distúrbio esquizoafetivo ou por medicamentos usados no tratamento esquizofrenia); esquecimento benigno; edema cerebral; ataxia cerebelar incluindo síndrome de neuroacantocitose de McLeod (MLS); trauma cefálico; coma; lesões contusivas (por exemplo, lesão medular e lesão na cabeça); demências incluindo demência multi-enfarte e demência senil; distúrbios da consciência; Síndrome de Down; Parkinsonismo induzido por medicamento ou induzido por droga (como acatisia aguda induzida por neurolépticos, distonia aguda, parkinsonismo, ou discinesia tardia, síndrome maligna dos neurolépticos, ou tremor postural induzido por medicação); epilepsia; síndrome do X frágil; Síndrome de Gilles de la Tourette; Trauma na cabeça; deficiência auditiva e perda; Doença de Huntington; Síndrome de Lennox; discinesia induzida por levodopa; retardo mental; distúrbios do movimento incluindo acinesias e síndromes acinéticas (rígidas) (incluindo calcificação dos gânglios da base, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, complexo de demência Parkinsonismo-ELA, doença de Parkinson, parkinsonismo pós-encefalítico), e paralisia progressivamente supranuclear); espasmos musculares e distúrbios associados à espasticidade ou fraqueza muscular, incluindo coréia (como coréia hereditária benigna, coréia induzida por drogas, hemibalismo, doença de Huntington, neuroacantocitose, coréia de Sydenham e coréia sintomática), discinesia (incluindo tiques complexos, tiques simples tiques sintomáticos), mioclonia (incluindo mioclonia generalizada e ciloclonia focal), tremor (como tremor de repouso, tremor postural e tremor de intenção) e distonia

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94/297 (incluindo distonia axial, cãibra distônica do escritor, distonia hemiplégica, distonia paroxística, e distonia focal como blefaroespasmo ou distonia oromandibular disfonia espasmódica e torcicolo); dano neuronal incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho; lesão neurotóxica que se segue o acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca; Mal de Parkinson; convulsão; status epilecticus', acidente vascular cerebral; zumbido; esclerose tubular, e neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo, causada por síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e encefalopatias). Doenças neurodegenerativas também incluem, porém não estão limitadas à, lesão neurotóxica que segue acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca. Os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa também incluem o tratamento ou prevenção da perda da função neuronal característica do distúrbio neurodegenerativo.

[00161] Em uma modalidade, é fornecido um método for anestesia e/ou sedação, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00162] Anestesia é um estado reversível e farmacologicamente induzido de amnésia, analgesia, perda de responsividade, perda de

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95/297 reflexos do músculo esquelético, diminuição da resposta ao estresse ou todos estes simultaneamente. Estes efeitos podem ser obtidos a partir de um único medicamento que, isoladamente, mantém a combinação correta de efeitos, ou ocasionalmente com uma combinação de medicamentos (por exemplo, hipnóticos, sedativos, paralíticos, analgésicos) para obter combinações muito específicas de resultados. A anestesia permite que os pacientes sejam submetidos à cirurgia e outros procedimentos sem a angústia e a dor que eles experimentariam. Sedação é a redução da irritabilidade ou agitação pela administração de um agente farmacológico, geralmente para facilitar um procedimento médico ou diagnóstico. Sedação e analgesia incluem um continuum de estados de consciência que variam de sedação mínima (ansiólise) a anestesia geral.

[00163] A sedação mínima é também conhecida como ansiólise. A sedação mínima é um estado induzido por fármaco durante o qual o paciente responde normalmente aos comandos verbais. Função cognitiva e coordenação podem ser prejudicadas. As funções ventilatórias e cardio vasculares tipicamente não são afetadas.

[00164] A sedação/analgesia moderada (sedação consciente) é uma depressão da consciência induzida por fármaco, durante a qual o paciente responde propositadamente ao comando verbal, sozinho ou acompanhado por estímulos táteis leves. Geralmente, nenuma intervenção é necessária para manter uma via aérea patente. A ventilação espontânea é normalmente adequada. A função cardiovascular é geralmente mantida.

[00165] A sedação/analgesia profunda é uma depressão induzida por fármaco de consciência durante a qual o paciente não pode ser despertado com facilidade, mas responde propositalmente (não é uma retirada reflexa de um estímulo doloroso) após estímulos repetidos ou dolorosos. A função ventilatória independente pode ser prejudicada e o

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96/297 paciente pode precisar de assistência para manter uma via aérea patente. A ventilação espontânea pode ser inadequada. A função cardiovascular é geralmente mantida.

[00166] A anestesia geral é uma perda induzida por fármaco de consciência durante a qua o paciente não é excitante, até a estímulos dolorosos. A capacidade de manter a função ventilatória independente geralmente é prejudicada e a assistência geralmente é necessária para manter uma via aérea patente. A ventilação com pressão positiva pode ser necessária devido à ventilação espontânea deprimida ou à depressão da função neuromuscular induzida por medicamentos. A função cardiovascular pode estar comprometida. A sedação na unidade de terapia intensiva (UTI) permite diminuir a conscientização do paciente sobre o meio ambiente e reduzir sua resposta à estimulação externa. Pode desempenhar um papel no cuidado do paciente crítico e engloba um amplo espectro de controle de sintomas que variará entre os pacientes e entre os indivíduos ao longo de suas doenças. A sedação intensa em terapia intensiva tem sido usada para facilitar a tolerância do tubo endotraqueal e a sincronização do ventilador, geralmente com agentes bloqueadores neuromusculares. A duração da sedação (por exemplo, sedação a longo prazo, sedação contínua) é induzida e mantida na UTI durante um período prolongado de tempo (por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses). Agentes de sedação a longo prazo podem ter longa duração de ação. Os agentes de sedação na UTI podem ter meia-vida de eliminação curta. A sedação e analgesia procedural, também referida como sedação consciente, é uma técnica de administração de sedativos ou agentes dissociativos com ou sem analgésicos para induzir um estado que permita ao indivíduo tolerar procedimentos desagradáveis, mantendo a função cardiorrespiratória.

[00167] Em uma modalidade, é fornecido um método para o trata

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97/297 mento de epilepsia, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00168] Epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões repetidas ao longo do tempo. Tipos de epilepsia podem incluir, porém não estão limitados à, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência na infância, epilepsia nioclônica juvenil, epilepsia com convulsões de grande mal ao despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância.

[00169] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de status epilepticus, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

[00170] Status epilepticus (SE) pode incluir, por exemplo, status epilepticus convulsivo, por exemplo, status epilepticus precoce, status epilepticus estabelecido, status epilepticus refratário, status epilepticus super refratário; status epilepticus não convulsivo, por exemplo, status epilepticus generalizado, status epilepticus parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; As descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. Status epilepticus convulsivo é caracteri

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98/297 zado pela presença de convulsões epiléticas de estado convulsivo, e pode incluir status epilepticus precoce, status epilepticus estabelecido, status epilepticus refratário, status epilepticus super refretário. Status epilepticus precoce é tratado com uma terapia de primeira linha. Status epilepticus estabelecido é caracterizado por convulsões de estado epilético que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, e uma terapia de segunda linha é administrada. Status epilepticus refratário é caracterizado por convulsões de estado epilético que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e segunda linha, e um anestésico geral é geralmente administrado. O status epilepticus super refratário é caracterizado por convulsões de estado epilético que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha, e um anestésico geral durante 24 horas ou mais.

[00171] Status epilepticus não convulsivo, pode incluir, por exemplo, status epilepticus não convulsivo focal, por exemplo, status epilepticus não convulsivoparcial complexo, status epilepticus não convulsivo parcial simples, status epilepticus não convulsivo sutil; status epilepticus não convulsivo generalizado, por exemplo, status epilepticus não convulsivo de ausência de início tardio, status epilepticus não convulsivo de ausência atípico, ou status epilepticus não convulsivo de ausência típico.

[00172] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de convulsão, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura de Fórmula (I) a (XVII), ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

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99/297 [00173] A convulsão é os achodos ou mudanças físicas no comportamento que ocorre depois de um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo convulsões (seizures) é frequentemente usado alternadamente com convulsão (convulsion). Convulsões são quando o corpo de uma pessoa treme rapidamente e incontrolavelmente. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidamente. Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as convulsões são divididas em duas grandes categorias: generalizada e parcial (também denominada local ou focal). Classificar o tipo de convulsão ajuda os médicos a diagnosticar se um paciente tem epilepsia.

[00174] Convulsões generalizadas são produzidas por impulsos elétricos de todo o cérebro, enquanto convulsões parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as convulsões às vezes é chamada de foco.

[00175] Existem seis tipos de convulsões generalizadas. O mais comum e dramático, e, portanto, o mais conhecido, é a convulsão generalizada, também chamada de convulsão grand-mal. Nesse tipo de convulsão, o paciente perde a consciência e geralmente entra em colapso. A perda de consciência é seguida pelo enrijecimento generalizado do corpo (chamado de fase tônica da convulsão) por 30 a 60 segundos, depois por repuxos violentos (fase clônica) por 30 a 60 segundos, após os quais o paciente entra em um sono profundo (fase pós-ictal ou pós-convulsiva). Durante convulsões graves, podem ocorrer lesões e acidentes, como morder a língua e incontinência urinária.

[00176] Convulsões de ausência causar uma pequena perda de consciência (apenas alguns segundos) com poucos ou nenhum sintoma. O paciente, na maioria das vezes uma criança, normalmente inter

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100/297 rompe uma atividade e fica olhando fixamente. Estas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Os pacientes geralmente não sabem que estão tendo convulsão, exceto que podem estar cientes de perda de tempo. Convulsões mioclônicas consistem em puxões esporádicos, geralmente em ambos os lados do corpo. Os os pacientes às vezes descrevem os puxões como breves choques elétricos. Quando violentas, estas convulsões podem resultar em objetos que são soltos ou atirados involuntariamente. As convulsões clônicas são movimentos repetitivos e rítmicos que envolvem os dois lados do corpo ao mesmo tempo. As convulsões tônicas são caracterizadas pelo enrijecimento dos músculos. As convulsões atônicas consistem em uma súbita e geral perda de tônus muscular, principalmente nos braços e pernas, que geralmente resulta em queda. [00177] As convulsões descritas aqui podem incluir convulsões epiléticas; convulsões repetitivas agudas; convulsões de cluster; convulsões contínuas; convulsões incessantes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; convulsões de status epilepticus, por exemplo, status epilepticus convulsivo refratário, convulsões de status epilepticus não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; convulsões tônico-clônicas; convulsões parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; convulsões atípicas de ausência; convulsões de ausência; convulsões atônicas; convulsões Rolandic benignas; convulsões febris; convulsões emocionais; convulsões focais; convulsões gelásticas; convulsões de início generalizado; espasmos infantis; Convulsões jacksonianas', convulsões mioclônicas bilaterais maciças; convulsões multifocais; convulsões de início neonatal; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumáticas; convulsões sutis; Convulsões silvestres; convulsões do reflexo visual; convulsões de abstinência.

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101/297 [00178] Os compostos que têm a estrutura de Fórmula (I), bem como as subestruturas para as Fórmulas (II) a (XVII), podem ser sintetizados usando técnicas sintéticas conhecidas por aqueles versados na téncica. Por exemplos, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os procedimentos estabelecidos nos Esquemas 1 e2.

[00179] Para esta finalizade, as reações, processos e métodos sintéticos descritos aqui não estão limitados às condições específicas descritas na seção experimental a seguir, porém, de preferência, são pretendidos ser um guia para alguém com versalidade adequada neste campo. Por exemplo, as reações podem ser realizadas em qualquer solvente adequado, ou outros reagents para realizer a(s) transformação(s) necessária(s). Geralmente, solventes adequados são solventes práticos ou apróticos que são substancialmente não reativos aos reagentes, aos intermediários ou produtos às temperaturas nas quais as reações são realizadas (isto é, temperaturas que podem variar de temperaturas de congelamento a temperaturas de ebulição). Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da reação em particular, solventes adequados para uma preparação particular após a reação podem ser empregados.

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[00180] Reagentes e condições: i) A (1.0 equiv.), B (1.2 equiv.), POCh, 110 °C, 1h; ii) 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), EtOH, 120 °C, 18h, 33% (sobre duas etapas); iii) 10% de H2SO4aquoso, THF, 45 °C, 2h, produção quantitativa; iv) amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (3,0 equiv.), AcoH (3,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano (DCE), temperatura ambiente (RT) , 18h, 93% de produção.

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Esquema 2 ο ο

[00181] Reagentes e condições: i) DMF (2,5 equiv.), POCh (7,0 equiv.), 0 a 75 °C, 48 h, 36 a 39%; ii) NaH₂PO₄ (5,0 equiv.), NaCIO₂(3,0 equiv.), Na₂SO₃ (4,0 equiv.), CH3CN, 94 a 98%; iii) a) 15 (1,0 equiv.), SOCI₂ (3,0 equiv.), CH₂CI₂, DMF (catalítico), 50°C, 2h, b) Acetamidoxima (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), dioxano, 100°C, 4h, 48 a 54%; iv) 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EtOH, 125°C, durante a noite, 70 a 73%; v) 10% de H₂SO4 aquoso, THF, 45°C, 2h, 73 a 78%; vi) Amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.), AcoH (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), 1,2-dicloroetano, RT, durante a noite. EXEMPLOS [00182] A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos. Os exemplos abaixo não são limitantes e são meramente representativos de vários aspectos da invenção. As cunhas pontilhadas sólidas e dentro das estruturas descritas aqui ilustram a estereoquímica relativa,

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104/297 com a estereoquímica absoluta representada apenas quando especificamente estabelecida ou delineada.

Métodos Gerais [00183] Cromatografia líquida de alto desempenho analíticaespectrometria de massa (HPLC-EM) foi realizada utilizando sistema Shimadzu LC-2030C HPLC, pareado com detector de massa Shimadzu LC-2020 (ionização por eletrovaporização, ESI). A coluna RPHPLC foi Shimadzu C18 (3 um, 50x4.6 mm). Método de HPLC 1: 50~100% de acetonitrila em água (ácido fórmico a 0,1%) como fase móvel, taxa de fluxo 1,0 mL/min, e tempo de realização de 5 min. Método de HPLC 2: 10~100% de acetonitrila em água (ácido fórmico a 0,1%) como fase móvel, taxa de fluxo 1,0 mL/min, e tempo de realização de 10 min.

[00184] Purificação por HPLC preparativa foi realizada utilizando sistema Interchim PF4250, e a coleta da fração foi desencadeada pela absorbância do UV a 254 nm. A coluna de HPLC de fase reversa foi Phenomenex 00D-4454-U0-AX (Gemini 5um NX-C18, 100x30 mm). Método de HPLC preparativa 1:5 a 85% de acetonitrila em água como a fase móvel, taxa de fluxo 35 mL/min, e tempo de realização de 20 min. Método de HPLC preparativa 2: 5 a 85% de acetonitrila em água (ácido trifluoroacético a 0,05%) como a fase móvel, taxa de fluxo 35 mL/min, e tempo de realização de 20 min.

[00185] Cromatografia de coluna rápida de fase normal foi realizada utilizando o sistema Biotage Isolera One ou o sistema Interchim PF4250. As colunas de silica gel foram adquiridas de Teledyne (RediSep Rf) ou Biotage (SNAP Ultra). A fase móvel foi acetato de etila em hexanos ou metanol em diclorometano com várias relações, e a coleta de fração foi desencandeada com absorbância de UV a 254 nm.

[00186] A reação por micro-ondas foi realizada em Iniciador Biotage (max. 400 W com monitor de temperatura interna).

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105/297 [00187] Todos os materiais de partida e reagentes são comercialmente disponíveis e foram usados no estado em que se encontravam. EXEMPLO 1

Composto 1

Etapa 1: Síntese de Composto lnt-1 -1c

lnt-1-1a lnt-1-1b lnt-1-1c [00188] Uma mistura de anilina lnt-1-1a (1,52 g, 6,5 mmol), ácido de oxadiazol lnt-1-1b (1,12 g, 7,9 mmol) e POCh (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A cloroquinolina crua precipitada lnt-1-1c foi filtrada, lavada com H2O e secada sob pressão reduzida. O produto cru lnt-1-1c foi usado para a reação seguinte sem outra purificação.

Etapa 2: Síntese de Composto lnt-1-1 d

[00189] A uma suspensão de cloroquinolina crua lnt-1-1c (2,33 g, 6,5 mmol) e DIPEA (1.4 mL, 7,9 mmol) em EtOH (33 mL) foi adicionado 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,0 mL, 7,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a

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106/297 noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer quinolina lnt-1-1d como sólido marromescuro (1,0 g, 33% de produção durante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 463, 465.

Etapa 3: Síntese de Composto lnt-1-1e

[00190] A uma suspensão de composto lnt-1-1d (0,85 g, 1,83 mmol), Pd(OAc)₂ (41 mg, 0,09 mmol) e P(tBu)₃ HBF₄ (32 mg, 0,11 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado ZnBr₂ a 1M em THF (0,55 mL) em temperatura ambiente. À mistura, /PrMgCI a 2M em THF (3,3 mL, 6,6 mmol) foi adicionado sobre 30 min em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em gelo e dividida entre EtOAc (50 mL) e 1% de HCI aquoso (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na₂SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (1 a 10% de EtOAc em CH₂CI₂), em seguida TLC preparativa para fornecer 6-isopropilquinolina lnt-1 -1 e como óleo amarelo (0,37 g, 47% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 427, Etapa 4: Síntese de Composto lnt-1-1f

[00191] A uma solução de lnt-1 -1 e (0,23 g, 0,55 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado H₂SO4 aquoso a 10% (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 45 °C durante 2h. Após res

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107/297 friar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-1 -1f (óleo amarelo) foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (210 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 383.

Etapa 5: Síntese de Composto 1 γ N

F lnt-1-1f y^N' F

Compound 1 [00192] Uma mistura de lnt-1 -1f (10,5 mg, 0,027 mmol), tetra-hidro2H-piran-4-amina (0,054 mmol) e DIPEA (10 pL, 0,054 mmol) em 1,2dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (17,4 mg, 0,081 mmol) e AcoH (5 pL, 0,081 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (ChEC^MeOH = 96:4) para fornecer o Composto 1 (93% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 468. EXEMPLOS 2 a 7 [00193] O procedimento de Exemplo 1 foi usado para produzir os Compostos 2 a 7, exceto que tetra-hidro-2H-piran-4-amina na Etapa 5 é substituída por (R)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina para produzir o Composto 2, LCMS: (M+1) m/z = 468; (S)-tetra-hidro-2H-piran-3amina para produzir o Composto 3, LCMS: (M+1) m/z = 468); (/?)tetra-hidrofuran-3-amina para produzir o Composto 4, LCMS: (M+1) m/z = 454); (S)-tetra-hidrofuran-3-amina para produzir o Composto 5, LCMS: (M+1) m/z = 454); ciclopropilmetanamina para produzir o Composto 6, LCMS: (M+1) m/z = 438); e ciclobutilmetanamina para produ

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108/297 zir o Composto 7, LCMS: (M+1) m/z = 452), respectivamente.

EXEMPLOS 8 a 10

Síntese de Composto 8 [00194] lnt-8-5 foi preparado a partir de lnt-11-42 e 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano em duas etapas usando condições análogas aos métodos gerais usados para a síntse de lnt-1 -1 d e lnt-1 -1f.

[00195] Uma mistura de lnt-8-5, (11 mg, 0,029 mmol) e ciclopropilmetanamina (4.1 mg, 0,058 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (12 mg, 0,058 mmol) e AcoH (3,3 pL, 0,058 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (ChkC^MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 8 como sólido amarelo (8,8 mg, 0,020 mmol). LCMS: (M+1) m/z = 436, 437, Síntese de Composto 9 [00196] Uma mistura de lnt-8-5 (11 mg, 0,029 mmol), cloridrato de ciclobutilmetanamina (7,0 mg, 0,058 mmol) e DIPEA (10 pL, 0,058 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (12 mg, 0,058 mmol) e

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AcoH (3,3 μΙ_, 0,058 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (ChkC^MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 9 como sólido amarelo (9,0 mg, 0,020 mmol). LCMS: (M+1) m/z = 450, 451. Síntese de Composto 10 [00197] Uma mistura de lnt-8-5 (11 mg, 0,029 mmol), cloridrato de (S)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (7,9 mg, 0,058 mmol) e DIPEA (10 pl_, 0,058 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (12 mg, 0,058 mmol) e AcoH (3,3 μΙ_, 0,058 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 10 como sólido amarelo (9,7 mg, 0,021 mmol). LCMS: (M+1) m/z = 466, 467.

EXEMPLOS 11 a 12

lnt-11-44 Compound 11

lnt-11-43 Compound 12

Síntese de 40

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110/297 [00198] Uma mistura de brometo lnt-11-1 (1,0 equiv.), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (3,0 equiv.), K3PO4 (3,3 equiv.) e Pd(PPhs)4 (0,02 equiv.) em toluencrhEO (3:1) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/ChkCb (9:1). O produto foi obtido como um sólido amarelo-claro em 39 a 41% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 194.

Síntese de 42 [00199] Uma mistura de lnt-11-40 (1,0 equiv.) e lnt-11-41 (1,0 equiv.) em POCI3 foi aquecida a 80 °C durante 1h. O excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extinto com gelo e a mistura foi agitada durante 15 min. O produto marrom-claro foi coletado por filtragem e usado na etapa seguinte se outra purificação (53 a 55% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 318.

Síntese de Composto 11 [00200] Uma mistura de lnt-11-42 (1,0 equiv.), lnt-11-44 (2,0 equiv.) e DIPEA (4,0 equiv.) em etanol foi aquecida a 130 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por TLC preparativa (ChEC^MeOH = 95:5) para fornecer o Composto em 62 a 64% de produção as a pale óleo amarelo. LCMS: (M+1) m/z = 466.

Síntese de Composto 12 [00201] Uma mistura de lnt-11-42 (1,0 equiv.), lnt-11-43 (2,0 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.) em etanol foi aquecida a 130 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por TLC preparativa (ChEC^MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto em 67 a 69% de produção como um sólido amarelo-claro. LCMS: (M+1) m/z = 466.

EXEMPLOS 13 a 14 [00202] O Composto 13 e Composto 14 foram obtidos de acordo

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111/297 com o procedimento para o Composto 11 e Composto 12, empregando intermediários apropriados. O Composto 13 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 69% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 452, O Composto 14 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 73% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 452.

EXEMPLOS 15 a 16

Compound 16 Compound 15

Síntese de lnt-15-2 [00203] A uma mistura de lnt-1 -1d (227 mg, 0,49 mmol), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (159 mg, 0,98 mmol), CS2CO3 (479 mg, 1,47 mmol), CataCXium (18 mg, 0,049 mmol) e Pd(OAc)2 (11 mg, 0,049 mmol), foram adicionados tolueno (1,8 mL) e H2O (0,16 mL). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio, em seguida adicionada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada (Filtros de seringa Whatman, tamanho de poro de 0,2 μΜ), carregada seca em silica gel, e purificada por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer 0 lnt-15-2 como um sólido amarelo (86 mg, 39% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 439.

Síntese de 3 [00204] A uma solução de lnt-15-2 (68 mg, 0,15 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (1,1 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 45 °C durante 4h. Após res

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112/297 friar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-15-3 foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (56 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 395.

Síntese de Composto 15 [00205] Uma mistura de lnt-15-3 (10 mg, 0,025 mmol), cloridrato de (S)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (7 mg, 0,051 mmol) e DIPEA (9 pL, 0,051 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (11 mg, 0,051 mmol) e AcoH (3 pL, 0,051 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (ChEC^MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 15 como sólido amarelo (10,2 mg, 84% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 480, 481.

Síntese de Composto 16 [00206] Uma mistura de lnt-15-3 (10 mg, 0,025 mmol) e (S)-tetrahidrofuran-3-amina (4,4 mg, 0,051 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (11 mg, 0,051 mmol) e AcoH (3 pL, 0,051 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 16 como sólido amarelo (10 mg, 84% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 466, 467, EXEMPLO 17

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Compound 17 [00207] A uma solução de 1-(6-ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-

1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (lnt-15-3, 12 mg, 0,03 mmol) e tetra-hidro-2H-piran-4-amina (6.2 mg, 0,061 mmol) em 1,2dicloroetano (0,2 mL) foi adicionado ácido acético (3,7 mg, 0,061 mmol), seguido por triacetoxi boro-hid reto de sódio (13 mg, 0,061 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 6 h. A reação foi extinta com metanol e solução aquosa de carbonato de sódio para pH~10. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e finalmente evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para produzir o Composto 17 (8.0 mg, 55% de produção) como sólido branco. LCMS: (M+1) m/z = 480; Tempo de retenção: 2,79 min (Método 1). EXEMPLO 18

Composto 18 [00208] A preparação de Composto 18 foi a mesma como 1-(6ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/V(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 17) substituindo tetra-hidro-2H-piran-4-amina com cloridrato de (/?)-tetra-hidro-2Hpiran-3-amina (2,0 eq) e A/,/V-di-isopropiletilamina (2,0 eq). LCMS: (M+1) m/z = 480; Tempo de retenção: 3,10 min (Método 1).

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EXEMPLO 19

Composto 19 [00209] A preparação de Composto 19 foi a mesma como 1-(6ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/V(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 17) substituindo tetra-hidro-2H-piran-4-amina com cloridrato de (/?)-tetra-hidrofuran-3amina (2,0 eq) e A/,/V-di-isopropiletilamina (2,0 eq). LCMS: (M+1) m/z = 466; Tempo de retenção: 2,67 min (Método 1).

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EXEMPLOS 20 a 29

Et:

Compound 20 Compound 21

Compound 22 Compound 23 Compound 24 cPr: Compound 25 Compound 26 Compound 27 Compound 28 Compound 29

Reagents and conditions: i) DMF (2.5 equiv.), POCI₃ (7.0 equiv.), 0 to 75 °C, 48 h, 36-39%; ii) NaH₂PO4 (5.0 equiv.), NaCIO₂ (3.0 equiv.), Na₂SO₃ (4.0 equiv.), CH₃CN, 94-98%; iii) a) 15 (1.0 equiv.), SOCI₂ (3.0 equiv.), CH₂CI₂, 50 oC, 2h, b) Acetamidoxime (1.2 equiv.), DIPEA (1.2 equiv.), dioxane, 100 °C, 4h, 48-54%; iv 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (1.2 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), EtOH, 125 °C, overnight, 70-73% ; v) 16 (1.0 equiv.), Et₃B (2.0 equiv.), Cs₂CO₃ (2.0 equiv.), Pd(dppf)CI₂ CH₂CI₂ (1/₂₀ equiv.), THF, 70°C, 1.5 h, 27-29%; vi) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 oC, 2h, 7378%; vii) Amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (2.0 equiv.), AcOH (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2dichloroethane, rt, overnight; viii) cPrMgBr (3.2 equiv.), Pd(OAc)₂ (0.2 equiv.), P(tBu)₃*BF₄ (0.1 equiv.), 1M ZnBr₂ in THF (0.3 equiv.), THF, RT, 25-28 %.

Legendas da figura: composto - reagente e condições - equivalente^) - acetamidoxima - dioxano - 1,4-dioxa-8-azoespiro[4,5]decano amina - 1,2-dicloroetano, temperatura ambiente - durante a noite, em.

Síntese de lnt-20-14 [00210] DMF (2,5 equiv.) foi lentamente adicionado a POCh (7,0 equiv.) a 0°C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 30 min seguido pela adição de amida lnt-20-13 em uma porção simples. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida durante 48 h a 75°C. A mistura foi extinta com água gelada e agitada durante 30 min. O sólido lnt-20-14 foi coletado e usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 287, 289.

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Síntese de lnt-20-15 [00211] A uma mistura suspensa de aldeído lnt-20-14 (1,0 equiv.) em ChhCN foi lentamente adicionada uma solução aquosa de NahkPCA (5.0 equiv.) seguido pela adição de NaCIO2 (3,0 equiv.). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi extinta com Na2SOs e agitada durante 30 min em temperatura ambiente seguido por acidficação (pH 1-2) com HCI a 2M. O produto foi extraído com EtOAc quatro vezes, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O lnt-20-15 cru foi usado sem outra purificação LCMS: (M-1) m/z = 301,303.

Síntese de lnt-20-16 [00212] A uma mistura de ácido lnt-20-15 (1,0 equiv.) e SOCI2 (3,0 equiv.) em CH2CI2 foi adicionada uma gota de DMF e a reação foi aquecida a 50 °C durante 2h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi dissolvido em dioxano anidroso e lentamente adicionado a uma solução de acetamidoxima (1,2 equiv.) e DIPEA (1,2 equiv.) em dioxano a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e 4 h a 100 °C. A mistura foi diluída com água, e 0 sólido foi coletado e usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 441,443.

[00213] Uma solução do produto da etapa anterior (1,0 equiv.), 1,4dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.) em EtOH foi aquecida a 125°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-20-16 como sólido amarelo-claro. LCMS: (M+1) m/z = 449, 451.

Síntese de lnt-20-17 [00214] A uma suspensão de lnt-20-16 (1,0 equiv.), CS2CO3 (2,0 equiv.) e Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (1/20 equiv.) em THF, solução a 1M de

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EtsB (2,0 equiv.) em THF foi adicionada e a reação foi aquecida a 70 °C durante 1,5 h. Após resfriar para temperatura ambiente o cru foi filtrada através de celite e purificada por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-20-17 como um sólido amarelo-claro. LCMS: (M+1) m/z = 399.

Síntese de lnt-20-18 [00215] Uma solução de cetal lnt-20-17 (1,0 equiv.) em THF e H2SO4 aquoso a 10% foi agitada a 45°C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com NaOH aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na₂SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer cetona lnt20-18 como um sólido amarelado claro (90-95 % de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 355.

Síntese de Compostos 20-24 [00216] Uma mistura de cetona lnt-20-18 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer os produtos desejados. O Composto 20 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 92 a 94% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 440. O Composto 21 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 78 a 80% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 440. O Composto 22 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 79-80% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 440. O Composto 23 foi obtido como um sólido marrom-claro em 82 a 83% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 426. O Composto 24 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 86 a 87% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 426.

Síntese de lnt-20-19

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118/297 [00217] A uma suspensão de composto lnt-20-16 (1,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,2 equiv.) e P(tBu)3-HBF4 (0,1 equiv.) em THF anidroso foi adicionado ZnBr2 a 1M em THF (0,3 equiv.) em temperatura ambiente. À mistura, cPrMgBr a 1M em THF (3,2 equiv.) foi adicionado durante 30 min em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi extinta com solução de gelo/NH4CI e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O cru foi usado sem outra purificação porque nenhuma diferença em Rf foi observada entre o brometo restante lnt-20-16 (-30%) e o produto lnt-20-19. LCMS: (M+1) m/z = 411. Síntese de lnt-20-20 [00218] Uma solução da mistura acima em THF/H2SO4 aquoso a 10% foi agitada a 45°C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com NaOH aquoso saturado e extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc, e cetona lnt-20-20 foi obtida como um sólido amareloclaro (20 a 25% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 367, Síntese de Compostos 25-29 [00219] Uma mistura de cetona lnt-20-20 (1,0 equiv.), a amina apropriada (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer os compostos do título. O Composto 25 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 87 a 88% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 452, O Composto 26 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 68 a 69% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 452, O Composto 27 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 72 a 73% de produção. LCMS: (M+1) m/z =452, O Composto 28 foi obtido como um sólido amarelo-claro

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119/297 em 69 a 70% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 438. O Composto 29 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 75 a 76% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 438.

EXEMPLO 30

Composto 30

Etapa 1:

[00220] A uma solução de 8-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-

1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (Int1-1 d, 258 mg, 0,56 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução de ácido sulfúrico (10% aq., 3 mL), e a reação foi agitada a 45 °C durante 3 h. A mistura foi neutralizada com solução de carbonato de sódio para pH 10, e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2il)piperidin-4-ona (lnt-30-11f) como sólido marrom (248 mg), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): m/z 419 (M+H); Tempo de retenção: 2,93 min (Método 1).

Etapa 2:

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120/297

lnt-30-11f Composto 30 [00221] A preparação de Composto 30 foi a mesma como 1-(6ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/V(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 17) substituindo 1-(6-ciclobutil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2il)piperidin-4-ona com 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (lnt-30-11f). LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); Tempo de retenção: 2,34 min (Método 1).

EXEMPLO 31

Compound 31 [00222] A preparação de Composto 31 foi a mesma como Etapa 2 no Exemplo 30, onde tetra-hidro-2H-piran-4-amina foi substituída com cloridrato de (/?)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (2,0 equiv.). LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); Tempo de retenção: 2,48 min (Método 1).

EXEMPLO 32

Compound 32

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121/297 [00223] O procedimento para preparar o Composto 32 foi o mesmo como Etapa 2 no Exemplo 30 onde tetra-hidro-2H-piran-4-amina foi substituída com tetra-hidro-2H-piran-4-amina com cloridrato de (S)tetra-hidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) e A/,/V-di-isopropiletilamina (2,0 equiv.). LCMS (ESI): m/z 504 (M+H); Tempo de retenção: 2,45 min (Método 1).

EXEMPLOS 33-35

Síntese de ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico lnt-33-14b

lnt-33-14a lnt-33-14b [00224] A uma suspensão de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico Int33-14a (15,36 g, 99 mmol) em CH2CI2 (247,5 mL) foi adicionado Λ/bromossuccinimida (17,62 g, 99 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico ácido lnt-3314b como um sólido esbranquiçado (20,81 g, 90% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 232, 234.

Síntese de 1-(2-amino-5-metóxi-3-fluorofenil)etanona 14f

lnt-33-14b lnt-33-14c lnt-33-14d

lnt-33-14e lnt-33-14f [00225] Uma mistura de lnt-33-14b (13,38 g, 57,17 mmol), cloridra

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122/297 to de Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (10 g, 102,9 mmol), DIPEA (19,9 mL), EDCI (13,15 g, 68,8 mmol) e HOBt (9,27 g, 68,6 mmol) em DMF (142 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4h. Em seguida, a reação foi diluída com 100 mL de EtOAc e lavada sequencialmente com NaOH a 1M, HCI a 1M e salmoura para obter lnt-33-14c como urn óleo marrom (8,6 g, 85% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 277, 279.

[00226] A uma solução de lnt-33-14c (6,0 g, 22 mmol) em CH2CI2 (75 mL) a 0°C, TEA (3,6 mL, 26 mmol) foi adicionada, seguido por adição gota a gota de trifluoroanidrido acético (3,9 mL, 28 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de NaHCOs aquoso saturado foi em seguida adicionada e a fase orgânica foi separada e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada até a secura para fornecer lnt-33-14d como um sólido amarelo (9,4 g, 80% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 371,373.

[00227] A uma solução de lnt-33-14d (0,180 g, 0,554 mmol) em THF (1 mL) a -78 °C, solução a 3M de MeMgCI em THF (0,66 mL, 2,22 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A reação foi vertida em gelo, acidificada para pH 2 com HCI a 2M e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para fornecer lnt-33-14e como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 328.

[00228] A uma solução de lnt-33-14e (0,138 g, 0,370 mmol) em MeOH (0.75 mL), solução aquosa a 2 M de NaOH (0,75 mL) foi adicionada, a reação foi aquecida a 90 °C durante 1,5 h. Água foi adicionado e 0 produto foi extraído com EtOAc e concentrado até a secura, lnt-3314f foi obtido como um sólido amarelo (0,110 g, 92% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1)

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123/297 m/z = 232,

Sintese de 2-cloroquinolina lnt-33-14h

lnt-33-14f lnt-33-14g lnt-33-14h [00229] Uma solução de ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético lnt-33-14g (72 mg, 0,50 mmol) em POCb (1,5 mL) foi agitada a 50 °C durante 5 min antes de cetona lnt-33-14f (92 mg, 0,50 mmol) ser adicionada. A mistura foi aquecida para 110 °C durante 1h. O excesso de POCh foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução saturada aquosa de NaHCO₃, e 0 produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloroquinolina lnt-33-14h como um sólido amarelo (69 mg, 45% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 357.

Síntese de cetal lnt-33-14i

lnt-33-14h lnt-33-14i [00230] A uma suspensão de lnt-33-14h (56 mg, 0,182 mmol) em EtOH (0,4 mL), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (29 mg, 0,200 mmol) e DIPEA (38 pL, 0,218 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida à irradiação por micro-ondas a 110°C durante 45min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-33-14i como sólido amarelo (60 mg, 80% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 464.

Síntese de 8-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5

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124/297 il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano lnt-33-14j

[00231] A um frasconete de crimpagem de micro-ondas, lnt-33-14i (1,08 g, 2,89 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,119 g, 0,130 mmol), tBuXPhos (0,116 g, 0,275 mmol), e KB(OMe)4 (1,51 g, 8,68 mmol) foram adicionados e a atmosfera foi mudada três vezes com nitrogênio antes de DMF (3 mL) ser adicionado. A mistura foi aquecida para 100 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, o produto cru foi filtrado através de celite e purificado por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-33-14j como um sólido amarelo (0,348 g, 37% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 415.

Síntese de cetona lnt-33-14k

[00232] A uma solução de cetal lnt-33-14j (60 mg, 0,145 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado H₂SO4 aquoso a 10% (0,71 mL). A mistura foi agitada a 45°C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na₂CO₃ saturado aquoso e extraída com EtOAc, secada sobre Na₂SO4 e concentrada até a secura para fornecer cetona lnt-33-14k como um óleo amarelo (224 mg, 90% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 371.

Síntese de Composto 33 [00233] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3(/?)-aminotetra-HCI de hidropirano (5,6 mg, 0,040 mmol), DIPEA (4 pL,

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0,030 mmol), e AcoH (2 μΙ_, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutes antes de NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 33 como um sólido amarelo (4,3 mg, 35% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 456.

Síntese de Composto 34 [00234] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (20 mg, 0,054 mmol), 3(/?)-aminotetra-hidrofurano (7,1 mg, 0,081 mmol), e AcoH (5 pL, 0,11 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de NaBH(OAc)3 (22,9 mg, 0,108 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 34 como um sólido amarelo (10 mg, 42% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 442,

Síntese de Composto 35 [00235] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3oxetaneamina (3,0 mg, 0,040 mmol), e AcoH (2,0 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes de NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 35 como um sólido amarelo (2,5 mg, 22% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 428.

EXEMPLOS 36 a 39

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MeO

F lnt-36-7

Síntese de lnt-36-7 [00236] A um frasconete de crimpagem de micro-ondas lnt-33-14d (1,08 g, 2,89 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,119 g, 0,130 mmol), tBuXPhos (0,116 g, 0,275 mmol), e KB(OMe)4 (1,51 g, 8,68 mmol) foram adicionados e a atmosfera foi mudada três vezes com nitrogênio antes de DMF (3 mL) ser carregado. A mistura foi aquecida para 100 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, o produto cru foi filtrado através de celite e purificado por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-36-5 como um sólido amarelo (0,348 g, 27,9% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 325.

[00237] A uma solução de lnt-36-5 (0,180 g, 0,554 mmol) em THF (1 mL) a -78°C, solução a 3M de MeMgCI em THF (0,66 mL, 2,22 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A reação foi vertida em gelo, acidificada (pH = 2) com HCI a 2M e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na₂SO4 e concentradas até a secura para fornecer Int36-6 como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 280.

[00238] A uma solução de lnt-36-6 (0,138 g, 0,370 mmol) em MeOH (0,75 mL), solução aquosa a 2 M de NaOH (0,75 mL) foi adicionada, a reação foi aquecida a 90 °C durante 1,5 h. Água foi adicionada e o produto foi extraído em EtOAc e concentrada sob vácuo para obter

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127/297 lnt-36-7 como um sólido amarelo (0,110 g, 92% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outro tratamento. LCMS: (M+1) m/z = 182.

lnt-36-7 lnt-33-14g lnt-36-14h

lnt-33-14j lnt-33-14k

Compound 36 Compound 37 Compound 38

Compound 39

Síntese de lnt-36-14h [00239] Uma solução de ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético lnt-33-14g (72 mg, 0,50 mmol) em POCh (1,5 mL) foi agitada a 50 °C durante 5 min antes de cetona lnt-36-7 (92 mg, 0,50 mmol) ser adicionada. A mistura foi aquecida para 110 °C durante 1h. O excesso de POCh foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução saturada aquosa de NaHCOs, e 0 produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SÜ4 e concentradas até a secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloroquinolina lnt-36-14h como um sólido amarelo (69 mg, 45% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 307, 309.

Síntese de lnt-33-14i [00240] A uma suspensão de lnt-36-14h (56 mg, 0,18 mmol) em

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EtOH (0,4 mL), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (29 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (38 pL, 0,22 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida à irradiação por micro-ondas a 110°C durante 45 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-33-14j como óleo amarelo (60 mg, 80% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 415.

Síntese de lnt-33-14k [00241] A uma solução de cetal lnt-33-14j (60 mg, 0,15 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (0.71 mL). A mistura foi agitada a 45°C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para fornecer cetona lnt-33-14k como um óleo amarelado (224 mg, 90% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 371.

Síntese de Composto 36 [00242] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 4aminotetra-hidropirano (4,1 mg, 0,040 mmol), e AcoH (2,0 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 36 como um sólido amarelo (2,5 mg, 20% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 456.

Síntese de Composto 37 [00243] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3(S)-aminotetra-hidropirano HCI (4.1 mg, 0,030 mmol), DIPEA (4 pL, 0,030 mmol), e AcoH (2 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de

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NaBH(0Ac)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 37 como um sólido amarelo (2,3 mg, 18,7% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 456.

Síntese de Composto 38 [00244] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), 3(S)-aminotetra-hidrofurano (3,5 mg, 0,040 mmol), e AcoH (2 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 38 como um sólido amarelo (2,5 mg, 20% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 442,

Síntese de Composto 39 [00245] Uma mistura de cetona lnt-33-14k (10 mg, 0,027 mmol), ciclopropilmetanamina (2,9 mg, 0,040 mmol), e AcoH (2 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de NaBH(OAc)3 (11,5 mg, 0,0540 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 39 como um sólido amarelo (2,5 mg, 20% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 426.

EXEMPLOS 40 a 82

Síntese de Composto 40

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lnt-40-1 lnt-40-2 lnt-40-3

lnt-40-4 lnt-36-14h Compound 40

Legenda da figura: etapa - composto [00246] Etapa 1: Uma mistura de (3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,38 mmol), metanossulfonato de (S)-tetra-hidrofurano-3-ila (344 mg, 2,07 mmol), e K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada a 72-85 °C durante 18 h. Após evaporação do solvente, 0 resíduo foi purificado por cromatografia (Silica gel, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer (3S,4R)-3fluoro-4-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (129 mg, 32% de produção) como sólido branco. LCMS (ESI): m/z 289 (M+H); Tempo de retenção: 1,47 min (Método 1).

[00247] Etapa 2: Uma solução do produto acima (65 mg, 0,22 mmol) em TFA (0,35 mL, 14,5 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi agitada a 25 °C durante 1 h. A solução foi diluída com CH2CI2 e MeOH, lavada por NaHCOs (saturado aquoso), secada sobre MgSÜ4, e finalmente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI): m/z 189 (M+H).

[00248] Etapa 3: Esta etapa foi similar à última etapa na síntese de Composto 134, os solventes foram selecionados entre dioxano, etanol, acetonitrila, e/ou DMF, e a temperatura variou de 120 °C a 155 °C. O Composto 40 (20 mg, 23% de produção) foi obtido como sólido amarelo depois da purificação por RP-HPLC. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); Tempo de retenção: 2,00 min (Método 1).

[00249] Compostos 41 a 43 foram obtidos como descrito acima

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131/297 para Composto 40 usando a piperidina(s) substituída(s) por flúor apropriado com a estereoquímica desejada e as aminas apropriadas. O Composto 41 (10,9 mg, 24% de produção) foi obtido como sólido branco depois da purificação por TLC preparativa. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); Tempo de retenção: 4,18 min (Método 2). O Composto 42 (2,9 mg, 6,4% de produção) foi obtido como sólido branco depois da purificação por TLC preparativa. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); Tempo de retenção: 1,74 min (Método 1). O Composto 43 (25 mg, 34% de produção) foi obtido como sólido amarelo depois da purificação por RP-HPLC. LCMS (ESI): m/z 460 (M+H); Tempo de retenção: 1,88 min (Método 1).

[00250] Compostos 44 a 59 são obtidos como descrito abaixo para os Compostos 134 a 137 usando as aminas apropriadas com a estereoquímica desejada, e intermediário lnt-36-14h descrito acima para a preparação de Compostos 36 a 39.

EXEMPLOS 55 E 58

Síntese de Composto 55

Compound 55 Compound 58 [00251] O Composto 55 (1,3 mg, 7% de produção) foi obtido como sólido amarelo depois da purificação por RP-HPLC. LCMS (ESI): m/z 474 (M+H); Tempo de retenção: 2,00 min (Método 1). O Composto 58 (41 mg, 50% de produção) foi obtido como sólido esbranquiçado depois da purificação por RP-HPLC. LCMS (ESI): m/z 444 (M+H); Tempo de retenção: 2,03 min (Método 1).

Síntese de Compostos 60 a 61

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lnt-60-1 lnt-60-2 lnt-60-3

Compounds 60-61 [00252] Os Compostos 60 a 61 são obtidos de acordo com o pro cedimento descrito para os Compostos 40 a 59, empregando amina lnt-60-3 com a estereoquímica apropriada, e intermediário lnt-118-7, a preparação do qual é descrita no exemplo 118.

Compound 62 Compound 63 Compound 64 [00253] Os Compostos 62 a 66 são obtidos como descrito abaixo para Composto 141 partindo de intermediário lnt-62-1 e de acordo com o método sintético empregado para o Composto 35.

[00254] Síntese de Compostos 67-71

Compostos 67 a 71 são obtidos da maneira descrita acima para os Compostos 36 a 39.

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lnt-36-7 lnt-67-2

lnt-67-4 lnt-67-5

Síntese de Compostos 72-76 [00255] Compostos 72 a 76 são obtidos da maneira descrita acima para Compostos 36 a 39, iniciando com o intermediário lnt-156-28 descrito parra a preparação de Compostos 156 a 158 abaixo.

Síntese de Compostos 77 a 82 [00256] Os Compostos 77 a 82 são obtidos da maneira descrita acima para Composto 35.

[00257] O Composto 78 foi obtido como sólido esbranquiçado depois da purificação por RP-HPLC. LCMS (ESI): m/z 456 (M+H); Tempo de retenção: 4,00 min (Método 2).

[00258] O Composto 80 foi obtido como sólido esbranquiçado depois da purificação por RP-HPLC. LCMS (ESI): m/z 470 (M+H); Tempo de retenção: 3,88 min (Método 2).

EXEMPLOS 83 a 84

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lnt-33-14h lnt-83-2 lnt-83-3

lnt-83-4

Compound 83

Compound 84

Síntese de lnt-83-2 [00259] A uma suspensão de lnt-33-14h (1009 mg, 2,830 mmol) em EtOH (0.4 mL), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (449,8 mg, 3,141 mmol) e DIPEA (0,59 mL, 3,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida à irradiação por micro-ondas a 120 °C durante 45 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-83-2 como óleo amarelo (1198 mg, 91.4% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 463, 465.

Síntese de lnt-83-3 [00260] Um frasconete de cripagem por micro-ondas foi carregado com dímero de cloreto de alilpaládio (2,0 mg, 0,0054 mmol), CS2CO3 (527,4 mg, 1.619 mmol), RockPhos (7,6 mg, 0,015 mmol) e lnt-83-2 (500 mg, 1,07 mmol). A atmosfera foi alterada 3 vezes com nitrogênio antes de isopropilalcohol (163 uL, 2,15 mmol) e tolueno (2 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 90 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 produto cru foi filtrado através de celite e diluída com EtOAc. Água foi adicionada e as camadas foram

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135/297 separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura em seguida secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido em vácuo e o produto cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (20-100% ACN:H2O) para fornecer lnt-83-3 como um sólido amarelo (52 mg, 15% de produção). LCMS(M+1) m/z= 443.

Síntese de lnt-83-4 [00261] A uma solução de cetal lnt-83-3 (60 mg, 0,14 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (0,71 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na₂CO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc, secada sobre Na₂SO4 e concentrada até a secura para fornecer cetona lnt-83-4 como um óleo amarelado (224 mg, 90% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 399.

Síntese de Composto 83 [00262] Uma mistura de cetona lnt-83-4 (10 mg, 0,025 mmol), 3(/?)-aminotetra-HCI a hidropirano (5,2 mg, 0,038 mmol), DIPEA (4,0 pL, 0,03 mmol), e AcoH (2 pL, 0,050 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de NaBH(OAc)3 (10,6 mg, 0,0502 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 83 como um sólido amarelo (1,83 mg, 15,1% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 484.

Síntese de Composto 84 [00263] Uma mistura de cetona lnt-83-4 (10 mg, 0,025 mmol), 3(R)-aminotetra-hidrofurano (3,3 mg, 0,037 mmol), e AcoH (2 pL, 0,050 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de NaBH(OAc)3 (10,6 mg, 0,050 mmol) ser

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136/297 adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (ChkC^MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 84 como um sólido amarelo (2,8 mg, 20% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 470.

EXEMPLO 85

lnt-85-42 lnt-85-43

Síntese de lnt-85-40 [00264] A uma solução de lnt-85-38 (1,0 equiv.) em CH2CI2 foi adicionado NBS (1,05 equiv.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna usando CH2CI2, LCMS: (M+1) m/z = 283, 285. Uma mistura do aldeído intermediário (1,0 equiv.), lnt-85-39 (2,0 equiv.) e NH4OAC (5,0 equiv.) em dioxano foi aquecida a 90 °C durante 18h. A mistura foi concentrada, e 0 cru foi diluída com água (3X) e extraída com hexanos:EtOAc (9:1) (2X). A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto foi usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 332, 334.

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Síntese de lnt-85-41 [00265] Uma mistura de lnt-85-40 (1,0 equiv.) e POCh foi aquecida a 120 °C durante 18h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, extinta com gelo/água e basificada com NaHCOs. O produto foi extraído com CH2CI2 (3X), a fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada. O produto (lnt-85-41) foi usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 350, 352,

Síntese de lnt-85-42 [00266] Uma mistura de lnt-85-41 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.) em iPrOH foi aquecida a 110 °C durante 18h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/hexanos) para fornecer 0 cetal correspondente. LCMS: (M+1) m/z = 458, 460.

[00267] Uma mistura de cetal (1,0 equiv.), NH2OH.HCI (5.0 equiv.) e Na2COs (5,0 equiv.) em iPrOH foi aquecida a 120 °C durante 18h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 491,493.

[00268] Uma mistura de amidoxima (1,0 equiv.), AC2O (1,1 equiv.) e DIPEA (1,1 equiv.) em dioxano foi aquecida a 100 °C durante 18h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos:EtOAc para produzir lnt85-42, LCMS: (M+1) m/z = 515, 517.

Síntese de lnt-85-43 [00269] Uma mistura de lnt-85-42 (1,0 equiv.), Kl (1,0 equiv.), cianeto de zinco (3,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,2 equiv.), dppe (0,3 equiv.), Na2COs (3,0 equiv.) e TMEDA (1,0 equiv.) em DMF foi aquecida a 130 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (3X). A fase orgânica foi concentrada e 0 produto foi purificado

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138/297 por TLC preparativa. LCMS: (M+1) m/z = 462.

[00270] Uma mistura do produto anterior em THF/H2SO4 aquoso a 10% foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com NaHCO₃ saturado aquoso e 0 produto extraído com EtOAc (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na₂SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer cetona Int85-43, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 418.

Síntese de Composto 85 [00271] Uma mistura de cetona lnt-85-43 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer o Composto 85 como um sólido amarelo em 84 a 86% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 503.

EXEMPLO 86 [00272] O Composto 86 foi obtido de acordo com 0 procedimento descrito abaixo para 0 Composto 88, partindo de cetona lnt-88-24 e a amina oportuna, como um sólido amarelo-claro em 49 a 51% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 470.

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EXEMPLO 87

lnt-87-4 lnt-87-5

lnt-87-7 lnt-87-8 lnt-87-9

Síntese de lnt-87-2 [00273] A uma suspensão de ácido 2-amino-3-clorobenzoico lnt-871 (4,57 g, 26,6 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionada Nbromossuccimida (4,74 g, 26,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5h. O produto foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida para fornecer lnt-87-2 como um sólido esbranquiçado (5,67 g, 85% de produção). LCMS: (M-1) m/z = 248, 250.

Síntese de lnt-87-3 [00274] A uma solução de lnt-87-2 (5,41 g, 21,6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado a solução a 1M de complexo de BH3THF em THF (108 mL, 108 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi em seguida agi

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140/297 tada em temperatura ambiente durante 18h. A reação foi extinta por lenta adição de MeOH a 0 °C. Após a remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto lnt-87-3 como um sólido rosa foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (produção quantitativa).

Síntese de lnt-87-4 [00275] Uma mistura de lnt-87-3 (5,10 g, 21,6 mmol) e Mn©2 ativo (11,2 g, 129,4 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado com uma curta coluna de silica para fornecer lnt-87-4 como um sólido amarelo (5,06 g, produção quantitativa).

Síntese de lnt-87-6 [00276] Uma mistura de aldeído lnt-87-4 (1,52 g, 6,48 mmol), éster de oxadiazol lnt-87-5 (1,10 g, 6,48 mmol) e p-TSA (0,15 g, 10 % em peso) foi aquecida a 150 °C durante 1h. Após resfriar para temperatura ambiente, CH2Cl2:MeOH (9:1, v/v, 20 mL) e hexanos:EtOAc (8:2, v/v, 20 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada vigorosamente. O produto desejado precipitado de solução durante a evaporação de solventes sob pressão reduzida. O sólido foi filtrada, lavada com H2O e secada sob pressão reduzida. O produto 6 como um sólido marrom foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (338 mg, 15% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 340, 342.

Síntese de lnt-87-7 [00277] Uma mistura de lnt-87-6 (0,50 g, 1,47 mmol) e POCI3 (5 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com H2O e secado

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141/297 sob pressão reduzida para fornecer lnt-87-7 como um sólido marromclaro, which foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (447 mg, 85% de produção).

Síntese de lnt-87-8 [00278] Uma mistura de lnt-87-7 (272 mg, 0,76 mmol), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (0,20 mL, 1,52 mmol) e DIPEA (0,26 mL, 1,52 mmol) em EtOH (7,6 mL) foi aquecida a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-87-8 como um óleo amarelo (287 mg, 82% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 465, 467.

Síntese de lnt-87-9 [00279] A uma mistura de lnt-87-8 (287 mg, 0,62 mmol), K2CO3 (170 mg, 1,24 mmol) e Pd(PPh₃)₄ (71 mg, 0,062 mmol) em THF (12 mL) foi adicionada solução a 1M de Et₃B em THF (1,3 mL, 1,24 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 70 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-87-9 como um óleo amarelo (70 mg, 27% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 415.

Síntese de lnt-87-10 [00280] A uma solução de lnt-87- 9 (70 mg, 0,17 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (2 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2CO₃ saturado aquoso e extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na₂SO4 e concentrados até a secura. O produto lnt-87-10, um sólido amarelo, foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (62 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 371.

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Síntese de Composto 87 [00281] Uma mistura de cetona lnt-87-10 (10,9 mg, 0,029 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (6,0 mg, 0,058 mmol) e DIPEA (10 pl_, 0,058 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (18,4 mg, 0,087 mmol) e AcoH (5 pl_, 0,087 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18h. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc:/PrOH = 9:1) para fornecer o Composto 87 como um óleo amarelo (12,0 mg, 91% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 456.

EXEMPLO 88

Reagents and conditions: i) DMF (2.5 equiv.), POCI₃ (7.0 equiv.), 0 to 75 °C, 48 h, 36-39%;

ii) NaH₂PO₄(5.0 equiv.), NaCIO₂ (3.0 equiv.), Na₂SO₃ (4.0 equiv.), CH₃CN, 94-98%; iii) a) lnt-20-15 (1.0 equiv.), SOCI₂ (3.0 equiv.), CH₂CI₂, 50 °C, 2h, b) Acetamidoxime (1.2 equiv.), DIPEA (1.2 equiv.), dioxane, 100 °C, 4h, 48-54%; iv

1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (1.2 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), EtOH, 125 °C, overnight, 70-73% ; v) lnt-20-16 (1.0 equiv.), Et₃B (2.0 equiv.), Cs₂CO₃ (2.0 equiv.), Pd(dppf)CI₂.CH₂CI₂ (1/₂₀ equiv.), THF, 70°C, 1.5 h, 27-29%; vi) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h, 73-78%; vii) Amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (2.0 equiv.), AcOH (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, rt, overnight; viii) cPrMgBr (3.2 equiv.), Pd(OAc)₂ (0.2 equiv.), P(íBu)₃*HBF₄ (0.1 equiv.), 1M ZnBr₂ in THF (0.3 equiv.), THF, RT, 25-28 %.

Legendas da figura: reagents e condições - equivalente(s) - a - ace

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143/297 tomidoxima - 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano - durante a noite amina - 1,2-dicloroetano, temperatura ambiente - durante a noite em.

Síntese de lnt-88-15 [00282] Uma suspensão de ácido lnt-88-14 (1,0 equiv.) e NBS (1,0 equiv.) em CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi coletado por filtragem para fornecer ácido lnt-88-15 como um sólido esbranquiçado (84-86% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 247, 249.

Síntese de lnt-88-16 [00283] Uma mistura de lnt-88-15 (1,0 equiv.), cloridrato de Λ/,Οdimetil-hidroxilamina (1,8 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), EDCI (1,2 equiv.) e HOBt (1,2 equiv.) em DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 4h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com NaHCOs saturado aquoso e salmoura, e concentrada sob vácuo para obter lnt-88-16 como óleo marrom (84-86% de produção). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 292, 294.

Síntese de lnt-88-17 [00284] A uma solução de lnt-88-16 (1,0 equiv.) e TEA (1,2 equiv.) em CH2CI2 a 0°C foi adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético (1,3 equiv.). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com solução de NaHCOs aquoso saturado e salmoura (2X). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer lnt-88-17 como um sólido amarelo-claro (90-92% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 386, 388.

Síntese de lnt-88-18 [00285] A uma suspensão de lnt-88-17 (1,0 equiv.), CS2CO3 (3,0 equiv.) e Pd(dppf)Cb (0,02 equiv.) em THF a solução a 1M de EtsBem

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THF (3,0 equiv.) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 70 °C durante 1,5 h. Após resfriar para temperatura ambiente, o cru foi filtrado através de celite e purificado por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-88-18 como um sólido amarelo (45 a 47% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 339.

Síntese de lnt-88-19 [00286] A uma solução de lnt-88-18 (1,0 equiv.) em THF a 0 °C foi adicionada uma solução a 1,4 M de MeMgBr em THF:tolueno (5.0 equiv.), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A reação foi extinta com gelo, acidificada para pH 2 com HCI a 2M e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer lnt-88-19 como sólido amarelo (85-87% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 294.

Síntese de lnt-88-20 [00287] A uma solução de lnt-88-19 (1,0 equiv.) em MeOH foi adicionada solução aquosa a 2 M de NaOH (1,7 equiv.) e a reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com água e o sólido coletado por filtragem para obter lnt-88-20 como um sólido amarelo (80 a 82% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 198.

Síntese de lnt-88-21 [00288] Uma mistura de cetona lnt-88-20 (1,0 equiv.), lnt-88-8 (2,0 equiv.) e p-TsoH (cat.) foi agitada a 150 °C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada consecutivamente com EtOAc:hexanos (8:2, v/v) (2X) e água para fornecer quinolone lnt-88-21 como um sólido amarelo (19-21% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 304.

Síntese de lnt-88-22 [00289] Uma suspensão de lnt-88-21 em POCh foi agitada a 110

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145/297 °C durante 2 h. O excesso de POCh foi removido sob pressão reduzida. O cru foi extinto com solução saturada aquosa de NaHCOs e 0 produto foi extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer 2cloroquinolina lnt-88-22 como um sólido amarelo-claro (97-98% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 322, 324.

Síntese de lnt-88-23 [00290] Uma suspensão de lnt-88-22 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.) em EtOH foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-8823 como sólido amarelo-claro (73 a 75% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 429.

Síntese de lnt-88-24 [00291] A uma solução de cetal lnt-88-23 em THF foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% e a mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (3X), secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer cetona lnt-88-24 como um sólido amarelo (83-85% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 385.

Síntese de Composto 88 [00292] Uma mistura de cetona lnt-88-24 (1,0 equiv.), 4-aminotetrahidropirano (1,5 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 88 como um sólido amarelo (89 a 90% de produção). LCMS: (M+1) m/z =

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470.

EXEMPLO 89 [00293] O Composto 89 foi obtido de acordo com o procedimento descrito abaixo para o Composto 91 como sólido amarelo-claro em 96% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 447, EXEMPLO 90

Síntese de lnt-90-11 [00294] A uma suspensão de ácido 2-amino-5-bromobenzoico Int90-8 (10,80 g, 50,0 mmol) em CH2CI2 (200 mL) foi adicionado Niodossuccinimida (11,25 g, 50,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4h. O produto foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida para fornecer ácido iodobenzoico lnt-90-9 como um sólido marrom-claro. A uma solução de lnt-909 (13,51 g, 39,5 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de complexo de BH3THF (1M em THF, 200 mL, 200 mmol) a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta por MeOH a 0 °C lentamente. Após a remoção do solvente até a secura, 0 álcool cru lnt-90-10 foi dissolvido em CH2CI2 (200 mL), e MnÜ2 ativado (20,60 g, 237 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto cru foi purificado com uma curta trilha de silica gel

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147/297 para fornecer aldeído lnt-90-11 como um sólido amarelo (10,3 g, 63% de produção sobre três etapas). LCMS: (M-1) m/z = 324, 326.

Síntese de lnt-90-14 [00295] Uma mistura de aldeído lnt-90-11 (4,50 g, 13,8 mmol), ácido de oxadiazol lnt-90-12 (2,36 g, 16,6 mmol) e POCh (14 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A este resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. O cloreto cru lnt-90-13 foi filtrado, lavado com H2O e secado sob pressão reduzida. A uma suspensão de lnt-90-13 em EtOH (70 mL) foram adicionados 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,5 mL, 27,6 mmol) e DIPEA (4.8 mL, 27,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer quinolina lnt-90-14 como óleo amarelo (2,61 g, 34% de produção durante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 557, 559.

Síntese de lnt-90-15 [00296] Uma mistura de lnt-90-14 (2,35 g, 4,22 mmol), Zn(CN)₂(0,50 g, 4,22 mmol), pó de Zn (30 mg, 0,42 mmol) e Pd(PPhs)4 (0,50 g, 0,42 mmol) em THF/DMF (60 mL, 1:1 (v/v)) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer cianoquinolina lnt-90-15 como óleo amarelo (0,86 g, 45% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 456, 458.

Síntese de lnt-90-16 [00297] A uma mistura de lnt-90-15 (0,86 g, 1,88 mmol), K2CO3 (0,52 g, 3,76 mmol) e Pd(PPh₃)₄ (0,22 g, 0,19 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada solução a 1M de EtsB em THF (3,8 mL, 3,80 mmol) em

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148/297 temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 70 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre salmoura (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer etilquinolina 16 como óleo amarelo (0,23 g, 30% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 406.

Síntese de lnt-90-17 [00298] A uma solução de lnt-90-16 (0,14 g, 0,35 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (5 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-90-17 como um sólido amarelo foi usada para a reação seguinte sem outra purificação. (116 mg, 92% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 362.

Síntese de Composto 90 [00299] Uma mistura de cetona lnt-90-17 (14,4 mg, 0,04 mmol), cloridrato de (S)-3-aminotetra-hidropirano (11,0 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (14 pL, 0,08 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura foram adicionados NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol) e AcoH (7 pL, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CFEC^MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 90 como óleo amarelo (15.6 mg, 88% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 447.

EXEMPLO 91

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Reagents and conditions: i) lnt-91-18 (1.0 equiv.), PylCI (1.0 equiv.), MeOH, reflux, 18h, 69%; ii) Int91-19 (1.0 equiv.), lnt-91-12 (1.2 equiv), POCI₃, 110 °C, 1h; iii) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), EtOH, 120 °C, 18h, 30% (two steps); iv) Zn(CN)₂ (1.0 equiv.), Zn (0.1 equiv.), Pd(PPh₃)₄ (0.1 equiv.), THF/DMF, 80 °C, 18h, 86%; v) Et₃B (2.0 equiv.), K₂CO₃ (2.0 equiv.), Pd(PPh₃)₄ (0.1 equiv.), DMF, 70 °C, 57%; vi) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h, 89%; vii) amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (3.0 equiv.), AcOH (3.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2dichloroethane, RT, 18h, 93%.

Legendas da figura: reagentes e condições - equivalente(s) - refluxo - 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano - amina - dicloroetano - temperatura ambiente.

Síntese de lnt-91-19 [00300] Uma mistura de 2-amino-5-bromoacetofenona lnt-91-18 (4,6 g, 21,5 mmol) e iodocloreto de piridinio (5,2 g, 21,5 mmol) em MeOH (54 mL) foi refluxada durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer iodoacetofenona lnt-91-19 como um sólido amarelo (5,04 g, 69% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 340, 342,

Síntese de lnt-91-21 [00301] Uma mistura de cetona lnt-91-19 (5,02 g, 14,8 mmol), ácido

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150/297 de oxadiazol lnt-91 -12 (2,52 g, 17,7 mmol) e POCh (15 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCh foi removido sob pressão reduzida. A este resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. O cloreto cru lnt-91-20 foi filtrado, lavado com H2O e secado sob pressão reduzida. A uma suspensão de lnt-91-20 em EtOH (74 mL) foram adicionados 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,8 mL, 29,6 mmol) e DIPEA (5,2 mL, 29,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer quinolina lnt-91-21 como óleo amarelo (2,54 g, 30% de produção durante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 571,573.

Síntese de lnt-91-22 [00302] Uma mistura de lnt-91-21 (1,28 g, 2,24 mmol), Zn(CN)₂(0,26 g, 2,24 mmol), pó de Zn (15 mg, 0,22 mmol) e Pd(PPh₃)4 (0,26 g, 0,22 mmol) em THF/DMF (22 mL, 1:1 (v/v)) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer cianoquinolina lnt-91-22 como um sólido verde claro (0,90 g, 86% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 470, 472.

Síntese de lnt-91-23 [00303] A uma mistura de lnt-91-22 (0,90 g, 1,91 mmol), K2CO3 (0,53 g, 3,82 mmol) e Pd(PPh₃)₄ (0,22 g, 0,19 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada solução a 1M de Et₃B em THF (3,8 mL, 3,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 70 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre salmoura (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) e as camadas orgânicas combinadas

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151/297 foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer etilquinolina lnt-91 -23 como óleo amarelo (0,45 g, 57% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 420.

Síntese de lnt-91-24 [00304] A uma solução de lnt-91-23 (0,45 g, 1,08 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (12 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-91-24 como um sólido laranja foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (0,36 g, 89% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 376.

Síntese de Composto 91 [00305] Uma mistura de cetona lnt-91-24 (15,1 mg, 0,04 mmol), cloridrato de (/?)-3-aminotetra-hidropirano (11,0 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (14 pL, 0,08 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura foram adicionados NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol) e AcoH (7 pL, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc:/PrOH = 9:1) para fornecer 0 Composto 91 como um sólido amarelo (17,2 mg, 93% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 461.

EXEMPLOS 92 a 93

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lnt-92-4

lnt-92-6

Reagents and conditions: i) lnt-92-1 (1.0 equiv.), Int-142-9(1.5 equiv.), NaH (1.0 equiv.), DMF, 120 °C, 4h; ii) POCI₃, 110 °C, 1.5h, 19% in two steps; iii) lnt-92-4 (1.0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (2.0 equiv.), Pd(PPh₃)₄ (0.1 equiv.), 1,4dioxane, 80 °C, 3h, 11% for lnt-92-5 (and 48% for lnt-92-6); iv) 5 (1.0 equiv.), Et₃B (1.2 equiv.), K₂CO₃ (2.0 equiv.), Pd(PPh₃)₄ (0.1 equiv.), THF/DMF, 70 °C, overnight, 67%; v) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h, 80%; vi) lnt-92-8 (1.0 equiv.), amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (3.0 equiv.), AcOH (3.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2dichloroethane, RT, overnight, 62%; vii) 7 (1.0 equiv.), KCN (2.0 equiv.), DMSO, 110 °C, overnight, 30%; viii) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 1.5h, quantitative yield; ix) lnt-9211 (1.0 equiv.), amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (3.0 equiv.), AcOH (3.0 equiv), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, RT, 18h, 61%.

Legendas da figura: reagentes e condições - equivalente(s) - em duas etapas -1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano - 1,4-dioxano - para e - para - durante a noite - amina - 1,2-dicloroetano - temperatura ambiente - produção quantitativa.

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Síntese de lnt-92-3 [00306] A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 0,83 g, 20,7 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionado éster de oxadiazol lnt-92-2 (5,30 g, 31,0 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min seguido pela adição de anidrido 5-bromoisatoico lnt-92-1 (5,00 g, 20,7 mmol). A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante 4h. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi extinta por adição de H₂O, e acidificada com cone. HCI (pH = 4~5 por papel pH). A mistura foi extraída com CH₂CI₂ (^χ3), e extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na₂SÜ4 e concentrados até a secura. O produto lnt-92-3, um óleo marrom-escuro, foi usado para a reação seguinte sem outra purificação.

Síntese de lnt-92-4 [00307] Uma mistura de lnt-92-3 (6,67 g, 20,7 mmol) e POCh (5 mL) foi agitada a 110 °C durante 1,5 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado H₂O a 0 °C. A mistura foi dividida entre CH₂CI₂e NaHCOs saturado aquoso. A camada aquosa foi separada e extraída com CH₂CI₂ (^χ2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na₂SÜ4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-92-4 como um sólido amarelo (1,41 g, 19% de produção em duas etapas).

Síntese de lnt-92-5 [00308] Uma mistura de lnt-92-4 (4,29 g, 11,95 mmol), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (3,0 mL, 23,90 mmol) e Pd(PPhs)4 (1,38 g, 1,12 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-92-5 como um sólido amarelo-claro (0,59 g, 11% de produção) e lnt-92-6 4-aminado como

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154/297 um cristal amarelo-claro (2,67 g, 48% de produção). A estrutura de Int92-6 foi confirmada por cristalografia de raio X. LCMS: (M+1) m/z = 465, 467,

Síntese de lnt-92-7 [00309] A uma mistura de lnt-92-5 (590 mg, 1,27 mmol), K2CO3 (350 mg, 2,54 mmol) e Pd(PPh₃)4 (146 mg, 0,127 mmol) em THF/DMF (1:1, v/v, 12 mL) foi adicionada solução a 1M de EtsB em THF (1,52 mL, 1,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 70 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-92-7 como um óleo amarelo (352 mg, 67% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 415.

Síntese de lnt-92-8 [00310] A uma solução de lnt-92-7 (125 mg, 0,30 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (5 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-92-8 como um óleo amarelo (88.7 mg, 80% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 371.

Síntese de Composto 92 [00311] Uma mistura de cetona lnt-92-8 (10,0 mg, 0,027 mmol), 4aminotetra-hidropirano (5,5 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (10 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (17,0 mg, 0,081 mmol) e AcoH (5 pL, 0,081 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por

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TLC preparativa (CH₂CI₂:MeOH = 93:7) para fornecer o Composto 92 como um óleo amarelo (7,6 mg, 62% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 456.

Síntese de lnt-92-10 [00312] Uma mistura de lnt-92-7 (334 mg, 0,805 mmol) e KCN (105 mg, 1,61 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na₂SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) seguido por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 6:1) para fornecer lnt-92-10 como um sólido amarelo (97 mg, 30% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 406.

Síntese de lnt-92-11 [00313] A uma solução de lnt-92-10 (23 mg, 0,057 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado H₂SO4 aquoso a 10% (1 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na₂CO₃ saturado aquoso e extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na₂SO4 e concentradas até a secura. O produto lnt-92-11 como um óleo amarelo foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (20,5 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 362, Síntese de Composto 93 [00314] Uma mistura de cetona lnt-92-11 (10,2 mg, 0,028 mmol), (R)-3-aminotetra-hidropirano (7,7 mg, 0,056 mmol) e DIPEA (10 pL, 0,056 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)₃ (17,8 mg, 0,084 mmol) e AcoH (5 pL, 0,084 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purifica

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156/297 do por TLC preparativa (ChEC^MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 93 como um óleo laranja (7,7 mg, 61% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 447.

EXEMPLOS 94-96

Compound 94 Compound 95 Compound 96

Síntese de lnt-94-2 [00315] Uma solução de lnt-33-14h (1,753 g, 4,92 mmol) e tributil(l-etoxivinil)estanho (2,33 mL, 6,89 mmol) em tolueno (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio. Bis(trifenilfosfina)paládio(ll)dicloreto (172,7 mg, 0,245 mmol, 5 mol %) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e filtrada em almofada de celite. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (Hexanos:EtOAc = 90:1) para fornecer lnt-94-2 como um sólido branco (537 mg, 31% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 348, 350.

Síntese de lnt-94-3

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157/297 [00316] A uma mistura de lnt-94-2 (537 mg, 1,54 mmol) em 1,4dioxano (3 mL) foi adicionado ácido hidroclórico a 2 M (3 mL). a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. 1,4dioxano foi removido sob pressão reduzida. O produto foi coletado por filtragem, enxaguado sequencialmente com água e hexanos para fornecer lnt-94-3 como um sólido esbranquiçado (480 mg, 97% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 320, 322.

Síntese de lnt-94-4 [00317] A uma mistura de lnt-94-3 (100 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,25 mL, 1,88 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,21 mL, 1,58 mmol) foi adicionado a 0°C, e a reação foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante additional 48 h. A mistura de reação foi lentamente vertida em uma solução de NaHCOs aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SÜ4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 80:20) para fornecer lnt-94-4 como um sólido branco (62,4 mg, 59% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 342, 344.

Síntese de lnt-94-5 [00318] A uma suspensão de lnt-94-4 (40 mg, 0,12 mmol) em EtOH (0,5 mL) foram adicionados 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,030 mL, 0,24 mmol) e DIPEA (0,041 mL, 0,24 mmol). A mistura de reação foi aquecida com micro-ondas a 130 °C durante 40 min. A mistura foi concentrada e purificado por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 80:20) para fornecer lnt-94-5 como um sólido amarelo (43 mg, 89% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 449.

Síntese de lnt-94-6

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158/297 [00319] A uma solução de lnt-94-5 (43 mg, 0,096 mmol) em THF (0,4 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (0,8 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 45 °C durante 4 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-94-6 (38 mg, 98%; óleo amarelo) foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 405.

Síntese de Composto 94 [00320] Uma mistura de lnt-94-6 (11 mg, 0,027 mmol), tetra-hidro2H-piran-4-amina (5,5 mg, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)3 (11,4 mg, 0,054 mmol) e AcoH (3 pL, 0,054 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 94 como sólido esbranquiçado (6,0 mg, 45% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 490.

Síntese de Composto 95 [00321] Uma mistura de lnt-94-6 (11 mg, 0,027 mmol), cloridrato de (/?)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (7,4 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (9,4 pL, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)3 (11,4 mg, 0,054 mmol) e AcoH (3 pL, 0,054 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 95 como um sólido branco (6,0 mg, 45% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 490.

Síntese de Composto 96

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 163/370

159/297 [00322] Uma mistura de lnt-94-6 (11 mg, 0,027 mmol) e (R)-tetrahidrofuran-3-amina (4,7 mg, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)3 (11,4 mg, 0,054 mmol) e AcoH (3 pL, 0,054 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 96 como um sólido esbranquiçado (2,0 mg, 16% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 476. EXEMPLOS 97-98

int-97-4

Compound 97

Compound 98

Síntese de lnt-97-3 [00323] Uma mistura de lnt-97-1 (1,37 g, 6,89 mmol) e tetra-hidro2H-piran-4-amina lnt-97-2 (1,395 g, 13,79 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)₃ (2,92 g, 3,79 mmol) e AcoH (0,78 mL, 13,79 mmol)) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre solução aquosa saturada de Na2CO₃e EtOAc. A fase orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi purificado

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 164/370

160/297 por cromatografia de coluna (CH2CI2: MeOH = 97:3) para fornecer Int97-3 como óleo amarelo (1,716 g, 88% de produção). LC-MS: (Mf1) m/z = 285.

Síntese de lnt-97-4 [00324] A uma solução de lnt-97-3 (1,716 g, 6,03 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado gota a gota trifluoroácido acético (9,2 mL, 120,67 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida 0 solvente e 0 excesso de ácido trifluoroacético foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre solução de NaOH a 2M e EtOAc. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2x5 mL), secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer lnt-97-4 como óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (1,1 g, produção quantitativa). LCMS: (M-M) m/z = 185.

Síntese de lnt-97-5 [00325] A mesma como a síntese de intermediário lnt-94-3 descrita acima para 0 Compostos 94 a 96.

Síntese de lnt-97-6

OH

II I

N Cl [00326] Dímero de rutênio (II) de dicloro (p-cimeno) (0,38 mg, 0,6 pmol) e (1 /?,2/?)-(-)-/V-p-tosil-1,2-difeniletilenodiamina (0,55 mg, 1,5 pmol) foram suspensos em água (0,25 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, em seguida adicionada a 70 °C durante 90 min sob nitrogênio. A mistura resultante foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Cetona lnt-97-5 (40 mg, 0,125 mg), formiato de sódio (42,5 mg, 0,625 mmol) e THF anidroso (0,12 mL) foram adicionados, e

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161/297 a reação foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com salmoura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 70:30) para fornecer o composto do título como a sólido branco (33,0 mg, 82% de produção, excesso enantiomérico não determinado). LCMS: (M+1) m/z = 322, 324.

Síntese de lnt-97-7

N

N Cl

N Cl [00327] N-(Trimetilsilil)morfolina (60 pL, 0,336 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de DAST (43 pL, 0,328 mmol) em CH2CI2 seco (0,2 mL) a - 78 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada a - 78 °C e uma solução de (R)-1-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-6-il)etan-1-ol lnt-97-6 (33 mg, 0,10 mmol) em CH2CI2 seco (0,4 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida lentamente vertida em 10 mL de solução de NaHCOs saturado. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com mais CH2CI2 (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 80:20) para fornecer 0 composto desejado como um óleo amarelo (14,6 mg, 45% de produção, excesso enantiomérico não determinado). LCMS: (M+1) m/z = 324, 326.

Síntese de Composto 97

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 166/370

162/297 [00328] Uma mistura de (S)-5-(2-cloro-8-fluoro-6-(1-fluoroetil)-4metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol lnt-97-7 (13,8 mg, 0,0426 mmol), A/-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina 4 (9 mg, 0,047 mmol) e DIPEA (8 pl_, 0,047 mmol) em DMF (0,2 mL) foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com salmoura e EtOAc. A fase orgânica foi separada, e lavada com salmoura (2x5 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 96:4) para fornecer o Composto 97 como um sólido amarelo (5,0 mg, 25% de produção, excesso enantiomérico não determinado). LCMS: (M+1) m/z = 472.

Síntese de lnt-97-6

OH

N Cl

N Cl [00329] Dímero de rutênio (II) de dicloro (p-cimeno) (1,13 mg, 1,8 pmol) e (1S,2S)-(+)-/V-p-tosil-1,2-difeniletilenodiamina (1,63 mg, 4,4 pmol) foram suspensos em água (0,74 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, em seguida adicionada a 70 °C durante 90 min under nitrogênio. A mistura resultante foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Cetona lnt-97-5 (120 mg, 0,37 mmol), formiato de sódio (125.8 mg, 1,85 mmol) e THF anidroso (0,37 mL) foram adicionados, e a reação foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com salmoura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Hexanos: EtOAc = 70:30) para fornecer 0 composto do título como a sólido branco (109 mg, 91% de produção, excesso

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 167/370

163/297 enantiomérico não determinado). LCMS: (M+1) m/z = 322, 324.

Síntese de lnt-97-7

N Cl

N Cl [00330] N-(Trimetilsilil)morfolina (92 pL, 0,52 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de DAST (67 pL, 0,508 mmol) em CH2CI2 seco (0,2 mL) a -78 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada a -78 °C e uma solução de (S)-1-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-6-il)etan-1-ol lnt-97-6 (50 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 seco (0,46 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida lentamente vertida em 10 mL de solução de NaHCOs saturado. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com mais CH2CI2 (3x10 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (Hexanos: EtOAc = 80:20) para fornecer 0 composto desejado como um óleo amarelo (20,5 mg, 41% de produção) (excesso enantiomérico não determinado). LCMS: (M+1) m/z = 324, 326.

Síntese de Composto 98 [00331] Uma mistura de (/?)-5-(2-cloro-8-fluoro-6-(1-fluoroetil)-4metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol lnt-97-7 (8,0 mg, 0,024 mmol), A/-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina lnt-97-4 (6,8 mg, 0,036 mmol) e DIPEA (6 pL, 0,036 mmol) em DMF (0,2 mL) foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com salmoura e EtOAc. A fase orgânica foi separada, e lavada com salmoura (2x5 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 168/370

164/297 a secura. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 96:4) para fornecer o Composto 98 como um sólido amarelo (2,6 mg, 23% de produção) (excesso enantiomérico não determinado).

LCMS: (M+1) m/z = 472.

EXEMPLOS 99-101

Compound 99 Compound 100 Compound 101

Reagents and conditions: i) lnt-99-21 (1.0 equiv.), lnt-99-22 (1.1 equiv.), PPh₃ (0.06 equiv.), PdCI₂ (I/12 equiv.), Cs₂CO₃ (3.0 equiv.), THF/H₂O 85 °C, 24h, 69-72%; ii) lnt-99-23 (1.0 equiv.), BH₃Me₂S (2.06 equiv.), H₂O₂, NaOH, THF, 50 °C, 2 h, 44-46%; iii) lnt-99-24 (1.0 equiv.), DAST (1.1 equiv.), CH₂CI₂, 0 °C, 2.5 h; iv) lnt-99-25 (1.0 equiv.), 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h, 54-57% (two steps); v) lnt-99-26 (1.0 equiv.), Amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (2.0 equiv.), AcOH (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, rt, overnight.

Legendas da figura: reagentes e condições - equivalente(s) - duas etapas - amina - 1,2-dicloroetano - temperatura ambiente - durante a noite.

Síntese de lnt-99-23 [00332] Uma suspensão de lnt-99-21 (1,0 equiv.), Viniltrifluoroborato de potássio (1,1 equiv.), PPh₃ (0,06 equiv.), PdCb (1/12 equiv.) e Cs2CO₃ (3,0 equiv.) em THF/H2O (9/1) foi aquecida a 85 °C durante 24 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 cru foi filtrado através de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc e lavada com salmoura, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-9923 como um sólido amarelo-claro. LCMS: (M+1) m/z = 411.

Síntese de lnt-99-24

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 169/370

165/297 [00333] Uma solução de BH3.Me2S (2M, 2,06 equiv.) em THF foi lentamente adicionada a uma solução de lnt-99-23 (1,0 equiv.) em THF a 0 °C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante 1h. A solução foi resfriada para 0 °C e extinta com H2O2 aquoso a 30% (7 equiv.) e NaOH (1M, 1,4 equiv.), e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 2h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc). LCMS: (M+1) m/z = 429.

Síntese de lnt-99-25 [00334] A uma solução de lnt-99-24 (1,0 equiv.) em CH2CI2 anidroso a 0 °C foi lentamente adicionada uma solução de DAST (1,1 equiv.) em CH2CI2 e a reação foi agitada durante 2,5 h a 0-5 °C. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (2X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi usado sem outra purificação (mistura de lnt-99-25 e lnt-99-23). LCMS: (M+1) m/z = 431.

Síntese de lnt-99-26 [00335] Uma solução de lnt-99-25 e lnt-99-23 em THF/H2SO4 aquoso a 10% foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com NaOH aquoso saturado e 0 produto extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc, e cetona lnt-99-26 foi obtida como um sólido amarelo-claro (54-57 % de produção for duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 387,

Síntese de Composto 99, Composto 100 e Composto 101 [00336] Uma mistura de cetona lnt-99-26 (1,0 equiv.), a amina apropriada (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, concen

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166/297 trada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer os compostos desejado. O Composto 99 foi obtido como sólido esbran quiçado em 91 a 92% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 472. O Composto 100 foi obtido como sólido amarelo-claro em 62 a 64% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 472, O Composto 101 foi obtido como sólido amarelo-claro em 81 a 83% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 458. EXEMPLO 102

Reagents and conditions: i) lnt-102-1 (1.0 equiv.), Br₂ (1.2 equiv.), Fe (15 mol%), NaHCO₃ (1.0 equiv.), CH₂CI₂, 50 °C, overnight, 88%; ii) lnt-102-2 (1.0 equiv.), nBuLi (2.2 equiv.), THF, -78 °C, 1h, followed by DMF (2.0 equiv.), -78 °C ~ 0 °C, 2h, 11%; iii) lnt-102-3 (1.0 equiv.), ethyl cyanoacetate (2.0 equiv.), NH₄OAc (5.0 equiv.), 1,4-dioxane, 95 °C, overnight, 90%; iv) Cone. HCI, 1,4-dioxane, 100 °C, 2h, 83%; v) 5 (1.0 equiv.), POCI₃, 110 °C, 2h, followed by N-hydroxyacetamidine (1.2 equiv.), DIPEA (3.0 equiv.), 1,4-dioxane, 110 °C, 1.5h, 35%; vi) lnt-102-6 (1.0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decane (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), /PrOH, 110 °C, overnight, 62%; vii) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h, 90%; viii) lnt-102-8 (1.0 equiv.), amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (3.0 equiv.), AcOH (3.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2dichloroethane, RT, overnight, 73%-83%.

Legendas da figura: reagentes e condições - % em mol equivalente(s) - seguido por - cianoacetato de etila - 1,4-dioxano durante a noite - HCI concentrado - seguido por N-hidroxiacetamidina azaespiro[4,5]decano - durante a noite - amina - 1,2-dicloroetano temperatura ambiente - durante a noite

Síntese de lnt-102-2 [00337] A uma suspensão de anilina lnt-102-1 (5,0 g, 27,9 mmol), pó de ferro (0,23 g, 4,2 mmol, 15 % em mol) e NaHCOs (2,34 g, 27,9 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado Br2 (1,73 mL, 33,5 mmol)

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 171/370

167/297 gota a gota. A mistura resultante foi refluxada a 50 °C durante a noite. A mistura foi dividida entre NaOH a 2N e CH2CI2, A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-102-2 como um sólido amarelo (6,35 g, 88% de produção). Síntese de lnt-102-3 [00338] A uma solução de lnt-102-2 (6,35g, 24,6 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada solução a 2,5 M de nBuLi em hexanos gota a gota a -78 °C. Depois de 1h de agitação a -78 °C, DMF (3,8 mL, 49,2 mmol) foi adicionado na mesma temperatura. A temperatura foi aumentada para 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2h. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-1023 como um sólido amarelo (0,56 g, 11% de produção).

Síntese de lnt-102-4 [00339] A mistura de lnt-102-3 (560 mg, 2,68 mmol), cianoacetato de etila (605 mg, 5,36 mmol) e NH4OAC (1,03 g, 13,4 mmol) em 1,4dioxano (5 mL) foi agitada e aquecida a 95 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto lnt-102-4, um sólido amarelo-claro, foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (620 mg, 90% de produção).

Síntese de lnt-102-5 [00340] A suspensão de composto lnt-102-4 (620 mg, 2,41 mmol) em HCI concentrado (5 mL) e 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, H2O (20 mL) foi adicionado. O produto precipitado foi filtrado e secado. O produto lnt-102-5, um pó amarelo-claro, foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (550 mg, 83% de produção).

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Síntese de lnt-102-6 [00341] A mistura de ácido lnt-102-5 (550 mg, 2,0 mmol) e POCh (5 mL) foi aquecida a 110 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), e N-hidroxiacetamidina (178 mg, 2,4 mmol) e DIPEA (1,04 mL, 6,0 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 110 °C durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado com uma curta trilha de silica gel usando 15% de EtOAc em Hexanos para fornecer lnt-102- 6 como um sólido amarelo-claro (232 mg, 35% de produção).

Síntese de lnt-102-7 [00342] A uma solução de lnt-102-6 (184 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (0,19 mL, 1,1 mmol) em /PrOH (3 mL) foi adicionado 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (0,14 mL, 1,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-102-7 como um sólido amarelo (150 mg, 62% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 439.

Síntese de lnt-102-8 [00343] A uma solução de lnt-102-7 (150 mg, 0,34 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (4 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-102-8 como um óleo amarelo (128 mg, 90% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 395.

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 173/370

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Síntese de Composto 102 [00344] Uma mistura de lnt-102-8 (9,0 mg, 0,023 mmol), (S)-3aminotetra-hidropirano (6,3 mg, 0,046 mmol) e DIPEA (8 pl_, 0,046 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (14,5 mg, 0,069 mmol) e AcoH (4 pL, 0,069 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (10 a 95% de ACN em H2O durante 12 min) para fornecer 0 Composto 102 como um sólido amarelo-claro (8,0 mg, 73% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 480.

EXEMPLO 103

lnt-103-10 lnt-103-11 lnt-103-12 lnt-103-13

lnt-103-14 lnt-103-15 lnt-103-16 lnt-103-17

lnt-103-18 lnt-103-19 Compound 103

Reagents and conditions: i) lnt-103-10 (1.0 equiv.), Ν,Ο-dimethylhydroxylamine HCI (1.8 equiv.), EDCI (1.2 equiv.), HOBt (1.2 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), DMF, RT, 18h, 80%; ii) lnt-103-11 (1.0 equiv.), (CF₃CO)₂O (1.2 equiv.), TEA (1.2 equiv.), DCM, 0 °C-RT, 5h, 93%; iii) 12 (1.0 equiv.), MeMgBr (4.0 equiv.), THF, RT, 6h, 76%; iv) lnt-103-13 (1.0 equiv.), 2N NaOH (1.7 equiv), MeOH, 90 °C, 1.5h, 99%; v) lnt-103-14 (1.0 equiv.), PylCI (1.0 equiv.), MeOH, 100 °C, 18h, 79%; vi) lnt-103-15 (1.0 equiv.), oxadiazole acid (1.2 equiv.), POCI₃, 110 °C, 1h; vii) lnt-103-16 (1.0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (1.2 equiv.), DIPEA (1.2 equiv.), EtOH, 120 °C, 18h, 22% over two steps; viii) lnt-103-17 (1.0 equiv.), FO₂SCF₂CO₂Me (5.0 equiv.), Cui (2.0 equiv.), DMF, 8%; ix) 10% aq. H₂SO₄, THF, 50 °C, 1.5h, qantitative yield; x) lnt-103-19 (1.0 equiv.), amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (3.0 equiv.), AcOH (3.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, RT, 18h, 82%.

Legendas da figura: reagentes e condições - HCI de N,O-dimetilhidroxilamina - equivalente(s) - ácido de oxadiazol - sobre duas

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170/297 etapas - produção quantitativa - amina - 1,2-dicloroetano temperatura ambiente Síntese de lnt-103-11 [00345] Uma mistura de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico 10 (10,3 g, 66,4 mmol), Ν,Ο-dimetil-hidroxil amina HCI (11,7 g, 119,5 mmol), EDCI (15,3 g, 79,7 mmol), HOBt (12,2 g, 79,7 mmol) e DIPEA (23 mL, 132,8 mmol) em DMF (166 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH a 1N, 10% de HCI aquoso e salmoura sequencialmente. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto Int103-11 como um óleo marrom foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (10,48 g, 80% de produção).

Síntese de lnt-103-12 [00346] A uma solução de lnt-103-11 (10,48 g, 52,9 mmol) e TEA (8,8 mL, 63,4 mmol) em CH2CI2 (200 mL) foi adicionado (CFsCO^O (8,8 mL, 63,4 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5h. A mistura foi em seguida lavada com NaHCOs saturado aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada até a secura. O produto lnt-103-12 como um sólido marrom foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (14,47g, 93% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 295.

Síntese de lnt-103-13 [00347] A uma solução de lnt-103-12 (14,47 g, 49,2 mmol) em THF anidroso (200 mL) foi adicionada solução a 3M de MeMgBr em dietil éter (66 mL, 196,7 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6h. A mistura foi em seguida vertida em gelo esmagado para extinguir a reação, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 10% de HCI aquoso e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto lnt-103-13 como um óleo marrom foi usado para a reação seguinte sem outra purificação

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171/297 (9,36 g, 76% de produção).

Síntese de lnt-103-14 [00348] A uma solução de lnt-103-13 (9,36 g, 37,5 mmol) em MeOH (32 mL) foi adicionado NaOH a 2N em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 90 °C durante 1,5 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre salmoura e CH2CI2, A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados até a secura. O produto lnt-103-14 como um óleo marrom-escuro foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (5,70 g, 99% de produção).

Síntese de lnt-103-15 [00349] Uma mistura de lnt-103-14 (5.7 g, 37,2 mmol) e PylCI (9.0 g, 37,2 mmol) em MeOH (125 mL) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-103-15 como um sólido amarelo (7,91 g, 76% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 280.

Síntese de lnt-103-16 [00350] Uma mistura de lnt-103-15 (2,20 g, 7,9 mmol), ácido de oxadiazol (1,34 g, 9,5 mmol) e POCI3 (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O e CH2CI2, A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCOs saturado aquoso, secada sobre Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo lnt-103-16 foi usado para a reação seguinte sem outra purificação.

Síntese de lnt-103-17 [00351] A uma suspensão de lnt-103-16 cru (2,70 g, 6,7 mmol) e DIPEA (1,4 mL, 8,0 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado 1,4-dioxa8-azaespiro[4,5]decano (1,0 mL, 8,0 mmol) em temperatura ambiente.

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 176/370 m!227 /\ mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-103-17 como um sólido marrom (0,75 g, 22% de produção durante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 511.

Síntese de lnt-103-18 [00352] A uma suspensão de 17 (200 mg, 0,39 mmol) e Cul (148 mg, 0,78 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado fluorosulfonildifluoroacetato de metila (0,24 mL, 1,95 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 80 °C durante 1h. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC (50 a 95% ACN em H2O durante 15 min) para fornecer lnt-10318 como um sólido laranja (14,8 mg, 8% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 453.

Síntese de lnt-103-19 [00353] A uma solução de lnt-103-18 (14,8 g, 0,033 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 50 °C durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2CO₃ saturado aquoso e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-103-19 como um sólido amarelo foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (13,3 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 409.

Síntese de Composto 103 [00354] Uma mistura de lnt-103-19 (13,3 mg, 0,033 mmol), 4aminotetra-hidrapirano (6,6 mg, 0,066 mmol) e DIPEA (11 pL, 0,066 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)₃ (20,8 mg, 0,099 mmol) e

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AcoH (6 μΙ_, 0,099 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (10 a 95% de ACN em H2O durante 12 min) para fornecer 0 Composto 103 como um sólido laranja-claro (13,2 mg, 82% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 494.

EXEMPLOS 104 a 107 [00355] Os Compostos 104 a 107 foram obtidos de acordo com 0 procedimento descrito acima para 0 Composto 103. O Composto 104 foi obtido como sólido amarelo-claro em produção quantitativa (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 494. O Composto 105 foi obtido como sólido amarelo-claro em produção quantitativa (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 494. O Composto 106 foi obtido como sólido amareloclaro em 97% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 480. O Composto 107 foi obtido como sólido amarelo-claro em 84 % de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 480.

EXEMPLOS 108 a 109

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lnt-36-4

F

lnt-108-27

lnt-108-28

I nt-108-2

lnt-108-26, R = Me lnt-108-28, R = H lnt-108-29, R = Me lnt-108-30, R = H

vil

F lnt-108-33, R = Me lnt-108-34, R = H lnt-108-31, R = Me lnt-108-32, R = H

lnt-108-36, R = H lnt-108-38, R = H

Compound 109, R = Me

Reagents and conditions: i ) lnt-36-4 (1.0 equiv.), MeMgBr (4.0 equiv.), THF, 0°C to rt, 2.5h, 64-66%; ii) lnt-108-25 (1.0 equiv.), NaOH (1.7 equiv.), MeOH:H₂O 1:1, 90°C, 3h, 9093%; iii) lnt-103-2 (1.0 equiv.), BH₃ THF (3.0 equiv.), THF, rt, 18h; iv) 27 (1.0 equiv.), MnO₂(6.0 equiv.), CH₂CI₂, rt, overnight, 69-71% over two steps; v) B₂pin₂ (1.2 equiv.), Pd(dppf)CI₂ CH₂CI₂ (0.1 equiv.), KOAc (3.0 equiv.), dioxane, 80°C, 18h, 63-65%; vi) CF₃CH₂I (2.0 equiv.), Pd₂(dba)₃ (0.1 equiv.), XantPhos (0.2 equiv.), Cs₂CO₃ (4.0 equiv.), dioxane, H₂O (1.8 equiv.), 80 °C, 18h; vii) 9 (1.0 equiv.), POCI₃, 110 °C, 1.5h; viii) 1,4-dioxa8-azaspiro[4,5]decane (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), EtOH, 110 °C, overnight; ix) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h; x) 4-aminotetrahydropyran (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (2.0 equiv.), AcOH (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, rt, 18h.

Legendas da figura: Composto - reagentes e condições equivalente(s) - para temperatura ambiente - durante a noite durante duas etapas - dioxano - 1,2-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano durante a noite - 4-aminotetra-hidropirano - 1,2-dicloroetano

Síntese de lnt-108-26

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175/297 [00356] A uma solução de lnt-36-4 (1,0 equiv.) em THF (200 mL) a 0 °C, uma solução a 1,4 M de MeMgBr (4,0 equiv.) em THF:tolueno (1:3) foi adicionada e e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. Em seguida a reação foi vertida em gelo, acidificada com HCI a 2M para pH 2 e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 25 como óleo amarelo (64 a 66% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 325, 327. A uma solução de lnt-108-25 (1,0 equiv.) em MeOH foi adicionada uma solução aquosa a 2 M de NaOH (1,7 equiv.) e a reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e o sólido coletado por filtragem para obter lnt-108-26 como um sólido amarelo (90-93% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 231,233.

Síntese de lnt-108-28 [00357] A uma solução de lnt-108-2 (1,0 equiv.) em THF (60 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de complexo de BH3THF (3,0 equiv.) a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente 18h. A reação foi extinta com MeOH a 0 °C, concentrada, ressuspensa em EtOAc e lavada com solução de NaHCOs aquoso saturado. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer 0 álcool lnt-108-27, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 219, 221. A uma solução de alcohol 27 em CH2CI2 foi lentamente adicionad Mn©2 ativado (6,0 equiv.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e 0 solvente removido sob pressão reduzida para obter aldeído lnt-108-28 como um sólido amarelo (69 a 71% de produção durante duas etapas), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+23) m/z = 239, 241.

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Síntese de lnt-108-29 e lnt-108-30 [00358] Uma mistura de lnt-108-28 (1,0 equiv.), bis(pinacolato)diboro (1,2 equiv.), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,1 equiv.) e KOAc (3,0 equiv.) em dioxano foi aquecida a 80 °C durante 18h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer boronato lnt-108-30 como um sólido esbranquiçado (63 a 65% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 266.

[00359] Boronato lnt-108-29 foi obtido usando as mesmas condições de reação como u sólido cinza em 93 a 95% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 280.

Síntese de lnt-108-31 e lnt-108-32 [00360] A uma suspensão de Pd2(dba)s (0,1 equiv.), XantPhos (0,2 equiv.) e CS2CO3 (4,0 equiv.) em dioxano em um frasconete selado foi adicionado uma solução de boronato lnt-108-30 (1,0 equiv.) e CF3CH2I (2,0 equiv.) em dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 minuto, em seguida H2O (1,8 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer Int108-32 como um sólido laranja (95-97 % de produção). LCMS: (M+1) m/z = 222.

[00361] Cetona lnt-108- 31 foi obtido de uma maneira similar como um sólido amarelo-claro em 77 a 79% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 236.

Síntese de lnt-108-33 e lnt-108-34 [00362] Uma mistura de aldeído lnt-108-32 (1,0 equiv.), ácido Int108-9 (1,0 equiv.) e POCI3 foi agitada a 110 °C durante 1,5 h. O ex

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177/297 cesso de POCh foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi ressuspenso na solução de NaHCOs aquoso saturado e extraído com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para produzir quinolina Int108-34 como um sólido branco (15-17% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 346.

[00363] Quinolina lnt-108-33 foi obtido de uma maneira similar como um sólido cinza claro em 28 a 30% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 360

Síntese de lnt-108-35 e lnt-108-36 [00364] Uma mistura de lnt-108-34 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.) foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer cetal 36 como sólido amarelo (61 a 64% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 453.

[00365] Cetal lnt-108-35 foi obtido de uma maneira similar como um sólido amarelo-claro em 84 a 86% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 467,

Síntese de lnt-108-37 e lnt-108-38 [00366] A uma solução de cetal lnt-108-36 (1,0 equiv.) em THF foi adicionado H2SO4 aquoso a 10%. A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por TLC preparativa (hexanos:EtOAc 7:3) para fornecer cetona lnt-108-38 como um sólido amarelo (54-56% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 409.

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178/297 [00367] Cetona lnt-108-37 foi obtida de uma maneira similar como um sólido amarelo-claro em 88 a 90% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 423

Síntese de Composto 108 e Composto 109 [00368] Uma mistura de cetona lnt-108-38 (1,0 equiv.), 4aminotetra-hidropirano (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (EtOAc:'PrOH, 95:5) para fornecer o Composto 108 como um sólido amarelo (19 a 21% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 494.

Composto 109 foi obtido seguindo o mesmo procedimento como um sólido amarelo em 22 a 24% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 508. EXEMPLO 110 [00369] Composto 110 foi obtido de acordo com o procedimento para o Composto 109 partindo de cetona lnt-108-37 e amina correspondente, como sólido amarelo-claro em 49 a 51% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 508.

EXEMPLOS 111 a 115

lnt-111-1 lnt-111-2 lnt-111-3 lnt-111-4

Compound 111 Compound 112 Compound 113 Compound 114 Compound 115

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Reagents and conditions: i) lnt-111-1 (1.0 equiv.), B₂pin₂ (1.2 equiv.), Pd(dppf)CI₂-CH₂CI₂(0.03 equiv.), KOAc (3.0 equiv.), 1,4-dioxane, 90 °C, overnight, 55%; ii) lnt-111-2 (1.0 equiv.), CF₃CH₂I (2.0 equiv.), Pd₂(dba)₂ (0.1 equiv.), XantPhos (0.1 equiv.), Cs₂CO₃ (4 equiv), H₂O (2.0 equiv), 1,4-dioxane, 80 °C, overnight, 78%; iii) lnt-111-3 (1.0 equiv.), PylCI (1.05 equiv.), MeOH, 90 °C, overnight, 67%; iv) 4 (1.0 equiv.), oxadiazole acid (1.2 equiv), POCI₃, 110 °C, 1h; v) lnt-111-5 (1.0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (1.2 equiv), DIPEA (2.0 equiv), EtOH, 120 °C, overnight, 26% (over two steps); vi) lnt-111-6 (1.0 equiv.), Zn(CN)₂ (1.0 equiv.), Zn (0.1 equiv.), Pd(PPh₃)₄ (0.1 equiv.), THF/DMF, 80 °C, overnight, 84%; vii) 10% aq. H₂SO₄, THF, 50 °C, 2h, quantitative yield; viii) lnt-111-8 (1.0 equiv.), amine (2.0 equiv.), NaBH(OAc)₃ (3.0 equiv.), AcOH (3.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, RT, overnight, 89%~quantitative yield.

Legendas da figura: reagentes e condições - 1,4-dioxano - durante a noite - equivalente(s) - ácido de oxadiazol - durante duas etapas produção quantitativa - amina - 1,2-dicloroetano [00370] Síntese de lnt-111-2 [00371] Uma mistura de lnt-111-1 (6,42 g, 30,0 mmol), Bis (pinacolato)diboro (9,14 g, 36,0 mmol), [1,1 -Bis(difenilfosfino) ferrocene] dicloropaládio(ll) CH2Cl2 (0,73 g, 0,9 mmol) e KOAc (8,82 g, 90,0 mmol) em

1,4-dioxano (30 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-111-2 como um sólido amarelo-claro (4,31 g, 55% de produção).

Síntese de lnt-111-3 [00372] Uma mistura de lnt-111-2 (1,70 g, 6,51 mmol), Pd2(dba)2 (0,62 g, 0,65 mmol), XantPhos (0,38 g, 0,65 mmol), CS2CO3 (8,50 g, 26,04 mmol) e CF3CH2I (1,3 mL, 13,02 mmol) em 1,4-dioxano (32 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 min. A esta, H2O (0,23 mL, 13,02 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante a noite em um vaso selado. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-111-3 como um sólido amarelo (1,11 g, 78% de produção). LCMS: (M+1) m/z =

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218.

Síntese de lnt-111-4 [00373] Uma mistura de lnt-111-3 (1,11 g, 5,11 mmol) e PylCI¹(1,30 g, 5,36 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-111-4 como um sólido amarelo (1,17 g, 67% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 344.

Síntese de lnt-111-5 [00374] Uma mistura de lnt-111-4 (1,17 g, 3,41 mmol), ácido de oxadiazol (0,58 g, 4,09 mmol) e POCh (7 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A cloroquinolina crua precipitada 5 foi filtrada, lavada com H2O e secada sob pressão reduzida. O produto cru lnt-111-5 foi usado para a reação seguinte sem outra purificação.

Síntese de lnt-111-6 [00375] A uma suspensão de cloroquinolina crua lnt-111-5 (1,59 g, 3,41 mmol) e DIPEA (1,2 mL, 6,82 mmol) em EtOH foi adicionado 1,4dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (4,09 mL, 7,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-111-6 como uma espuma marrom escura (513 mg, 26% de produção durante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 575.

Síntese de lnt-111-7 [00376] Uma mistura de lnt-111-6 (513 mg, 0,89 mmol), Zn(CN)2 (105 mg, 0,89 mmol), Zn (6 mg, 0,09 mmol) e Pd(PPhs)4 (103 mg, 0,09

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 185/370

181/297 mmol) em THF/DMF (12 mL, 1:1, v/v) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-111-7 como um sólido amarelo (356 mg, 84% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 474.

Síntese de lnt-111-8 [00377] A uma solução de lnt-111-7 (356 mg, 0,75 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (6 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 50 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados até a secura. A acetona lnt-111-8 como um sólido amarelo foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (322 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 430.

Síntese de Composto 111, Composto 112, Composto 113, Composto 114, Composto 115 [00378] Uma mistura de lnt-111-8 (11 mg, 0,026 mmol), a amina apropriada (0,052 mmol) e DIPEA (9 pL, 0,052 mmol) em 1,2dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (16,3 mg, 0,078 mmol) e AcoH (5 pL, 0,078 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (10 a 95% de ACN em H2O for 12 min) para fornecer os compostos título: Composto 111, 11,8 mg, sólido amarelo, 89% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 515; Composto 112, 13,2 mg, sólido amarelo, 89% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 515; Composto 113,

13,2 mg, sólido amarelo, 89% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 515;

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182/297

Composto 114, 12,8 mg, sólido amarelo, 89% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 501; e Composto 115, 12,8 mg, sólido amarelo, 89% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 501.

Síntese de Composto 116 [00379] A uma solução de Composto 30 (30 mg, 0,060 mmol) e tributil(prop-1-in-1-il)estanano (78 mg, 0,24 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (3,3 mg, 4,8 pmol), e a reação foi submetida à micro-ondas sob nitrogênio a 100 °C durante 45 min. A mistura foi filtrada, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para produzir o Composto 16 (5,0 mg, 18% de produção) como sólido branco. LCMS: (M+1) m/z = 464; Tempo de retenção: 2,50 min (Método 1).

Síntese de Composto 117 [00380] Preparação de Composto 117 foi a mesma como o Composto 116, exceto que substituindo 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/V-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Composto 30 com (R)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/V-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina. LCMS: (M+1) m/z = 464; Tempo de retenção: 2,55 min (Método 1).

EXEMPLO 118

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I nt-118-2

lnt-118-5

lnt-118-6 lnt-118-7

Compound 118

Reagents and conditions: i) lnt-118-14 (1.0 equiv), NBS (1.0 equiv.), CH₂CI₂, rt, 18h, 8486%; ii) lnt-118-15 (1.0 equiv.), (MeO)NH(Me).HCI (1.8 equiv.), EDCI (1.2 equiv.), HOBt (1.2 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), DMF, rt, 4h, 84-86%; iii) lnt-118-16 (1.0 equiv.), (CF₃CO)₂O (1.3 equiv.), TEA (1.2 equiv.), CH₂CI₂, 0°C to rt, overnight, 90-92%; iv) Int118-17 (1.0 equiv), BEt₃ (3.0 equiv), Cs₂CO₃ (3.0 equiv), Pd(dppf)CI₂ (0.02 equiv.), THF, 70°C, 1.5 h, 45-47%; v) lnt-118-18 (1.0 equiv), MeMgBr (5.0 equiv), THF, 0°C to rt, 2.5h, 85-87%; vi) lnt-118-19 (1.0 equiv.), NaOH (1.7 equiv.), MeOH:H₂O 1:1, 90°C, 3h, 80-82%; vii) lnt-118-20 (1.0 equiv.), 8 (2.0 equiv.), p-TsOH (cat), 150°C, 2h, 19-21%; viii) 21, POCI₃, 110 °C, 2h, 97-98%; ix) lnt-118-22 (1.0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decane (2.0 equiv.), DIPEA (2.0 equiv.), EtOH, 110 °C, overnight, 73-75%; x) 10% aq. H₂SO₄, THF, 45 °C, 2h, 83-85%; xi) lnt-118-24 (1.0 equiv), 4aminotetrahydropyran (1.5 equiv.), NaBH(OAc)₃ (2.0 equiv.), AcOH (2.0 equiv.), 1,2dichloroethane, rt, overnight, 89-90%.

Legendas da figura: reagentes e condições - equivalente(s) - para temperatura ambiente - durante a noite - 1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decano - 4-aminotetra-hidropirano - 1,2-dicloroetano

Síntese de lnt-118-2 [00381] A uma suspensão de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico Int118-1 (15,0 g, 96,7 mmol) em CH2CI2 (250 mL) foi adicionado Niodossuccinimida (17,2 g, 96,7 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida para fornecer lnt-118-2 como um sólido marrom-claro (24,7g, 91% de produção).

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 188/370

184/297

Síntese de lnt-118-3 [00382] Uma mistura de lnt-118-2 (6.2 g, 22,06 mmol), N,O-dimetilhidroxil amina HCI (3,9 g, 39,71 mmol), EDCI (5,1 g, 26,47 mmol), HOBt (4,1 g, 26,47 mmol) e DIPEA (7,7 mL, 44,12 mmol) em DMF (110 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH a 1N, 10% de HCI aquoso e salmoura sequencialmente. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto lnt-118-3 como um óleo marrom foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (6.9 g, 96% de produção).

Síntese de lnt-118-4 [00383] A uma solução de lnt-118-3 (6,9 g, 21,3 mmol) e TEA (3,6 mL, 25.6 mmol) em CH2CI2 (70 mL) foi adicionado (CFsCO^O (3,9 mL, 27,7 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida lavada com NaHCOs saturado aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto lnt-118-4 como óleo marrom-claro foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (8,8g, 98% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 421.

Síntese de lnt-118-5 [00384] A uma solução de lnt-118-4 (4,47 g, 10,6 mmol) em THF anidroso (100 mL) foi adicionado solução a 1,4 M de MeMgBr em dietil éter (42 mL, 59,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi em seguida vertida em gelo esmagado para extinguir a reação, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 10% de HCI aquoso e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto lnt-118-5 como um óleo laranja-claro foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (1,68 g, 60% de produção).

Síntese de lnt-118-6

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 189/370

185/297 [00385] A uma solução de lnt-118-5 (1,22 g, 4,63 mmol) em MeOH (7 mL) foi adicionado NaOH a 2N (4 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 90 °C durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados até a secura. O produto lnt-118- 6 como um sólido amarelo foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (0,73 g, 94% de produção).

Síntese de lnt-118-7 [00386] Uma mistura de lnt-118-6 (371 mg, 2,22 mmol), ácido de oxadiazol (380 mg, 2,67 mmol) e POCI3 (4,5 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO₃saturado aquoso, secada sobre Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer 0 Composto lnt-118-7 como um sólido marrom-claro (0,25 g, 39% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 292, Síntese de Composto 118 [00387] Uma mistura de lnt-118-7 (30 mg, 0,103 mmol), amina (127 mg, 0,309 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (18 pL, 0,103 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 150 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CIYC^MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 118 como um sólido amarelo-claro (23 mg, 51% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 440. EXEMPLOS 119 a 120

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 190/370

186/297

Compound 119 Compound 120

Síntese de lnt-119-12 [00388] A uma suspensão de 8-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-

1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (Int83-2, 100 mg, 0,22 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(lI) (14 mg, 18 umol) em dioxano (5 mL) foi adicionado dimetilzinco (10% em peso de hexanos, 0,50 mL), e a reação foi agitada a 60 °C durante 1 h. A reação foi extinta por metanol e solução de ácido cítrico (5% aq.), e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na₂SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel para fornecer 8-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-

1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (Int119-12) como sólido amarelo (42 mg, 49% de produção). LCMS (ESI): m/z 399 (M+H); Tempo de retenção: 3,05 min (Método 1).

Síntese de lnt-119-13 [00389] lnt-119-13 foi sintetizado usando o procedimento geral usado para 1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (lnt-30-11f) substituindo 8-(6-bromo-8fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]decano (lnt-1-1d) com 8-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-

1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (Int119-12). LCMS (ESI): m/z 355 (M+H); Tempo de retenção: 2,60 min

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 191/370

187/297 (Método 1).

Síntese de Composto 119 [00390] O procedimento é o mesmo como (/?)-1-(6-bromo-8-fluoro4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/\/-(tetra-hidro-2Hpiran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 31) substituindo 1-(6-bromo-8fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (lnt-30-11f) com 1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)piperidin-4-ona (lnt-119-13) para produzir o Composto 119. LCMS (ESI): m/z 440 (M+H); Tempo de retenção: 2,41 min (Método 1).

Síntese de Composto 120 [00391] O procedimento é o mesmo como o Composto 119 substituindo o cloridrato de (/?)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) com cloridrato de (S)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (2,0 equiv.) para produzir o Composto 120. LCMS (ESI): m/z 440 (M+H); Tempo de retenção: 2,44 min (Método 1).

EXEMPLOS 121 a 133 [00392] Os Compostos 121 a 128 são obtidos da maneira descrita abaixo para os Compostos 134 a 137 utilizando a amina com a estereoquímica apropriada e cetona apropriada.

[00393] Os Compostos 129 a 133 são obtidos da maneira descrita abaixo para os Compostos 147 a 152, ou da maneira descrita acima para os Compostos 67 a 71.

EXEMPLOS 134-137

lnt-134-44 lnt-134-45 lnt-134-46 lnt-134-47 Compound 134

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 192/370

188/297

Reagents and conditions: i) lnt-134-44 (1.0 equiv.), lnt-134-45 (2.0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2.0 equiv.), AcOH (2.0 equiv.), 1,2-dichloroethane, rt, overnight; ii) TFA (10 equiv.), CH₂CI₂, rt, 2h; iii) lnt-134-46 (2.0 equiv.), lnt-134-47 (1.0 equiv.), DIPEA (4.0 equiv.), EtOH, 110 °C, overnight, 65-68% (3 steps).

Legendas da figura: reagentes e condições - equivalente(s) - 1,2dicloroetano - temperatura ambiente - durante a noite - 3 etapas.

Síntese de lnt-134-46 [00394] Uma mistura de lnt-134-44 (1,0 equiv.), lnt-134-45 (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em DCE foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com NaHCOs saturado aquoso e o produto extraído com CH2CI2 (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 303. Uma mistura do produto anterior e TFA (10,0 equiv.) em CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto foi usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 203.

Síntese de Composto 134 [00395] Uma mistura de lnt-134-46 (2,0 equiv.), lnt-134-47 (1,0 equiv.) e DIPEA (4,0 equiv.) em EtOH foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 96:4) para fornecer o Composto 134 em 65 a 68% de produção (3 etapas).

Síntese de Composto 135, Composto 136 e Composto 137 [00396] O Composto 135, Composto 136 e Composto 137 foram preparados da mesma maneira como 0 Composto 134, substituindo 0 material de partida lnt-134-44 com os estereoisômeros apropriados. O Composto 135, como um sólido cinza-claro; Composto 136, um sólido amarelo-claro, Composto 137, como um sólido cinza-claro.

EXEMPLO 138

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 193/370

189/297

[00397] Reagentes e condições: i) lnt-138-1 (1,0 equiv.), NIS (1,0 equiv.), CH2CI2, RT, 6h, 76%; ii) lnt-138-2 (1,0 equiv.), Bhh-THF (5,0 equiv.), THF, RT, 6h, produção quantitativa; iii) lnt-138-3 (1,0 equiv.), ΜπΟς (6,0 equiv.), CH2CI2, RT, durante a noite, produção quantitativa; iv) lnt-138-4 (1,0 equiv.), Zn(CN)2 (1,0 equiv.), Zn (0,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.), DMF, 80 °C, durante a noite, 42%; v) lnt-1385 (1,0 equiv.), ácido de oxadiazol (1,2 equiv.), POCI3, 110 °C, 1 h, 92%; vi) lnt-138-6 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), DIPEA (2,0 equiv.), CH3CN, 120 °C, durante a noite, 17%.

Síntese de lnt-138-2 [00398] A uma suspensão de ácido 2-amino-3-clorobenzoico lnt138-1 (17,16 g, 100 mmol) em CH2CI2 (250 mL) foi adicionada Niodossuccinimida (17,80 g, 100 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6h. O produto foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida. O produto lnt-138- 2 como um sólido esbranquiçado foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (22,61 g, 76% de produção). LCMS: (M-1) m/z = 296.

Síntese de lnt-138-3 [00399] A uma suspensão de lnt-138-2 (22,61 g, 76,0 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado uma solução de complexo de BH3THF (1M em THF, 380 mL, 380 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 6h. A reação foi extinta por lenta adição de MeOH a 0 °C e a mistura foi concentrada

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 194/370

190/297 até a secura. O produto lnt-138-3 como um sólido rosa foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (21,54 g, produção quantitativa). LCMS: (M-1) m/z = 282.

Síntese de lnt-138-4 [00400] Uma mistura de lnt-138-3 (21,54 g, 76,0 mmol) e ΜπΟς ativado (40,0 g, 456,0 mmol) em CH2CI2 (500 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite para fornecer lnt-138-4 como um sólido amarelo (21,39 g, produção quantitativa).

Síntese de lnt-138-5 [00401] Uma mistura de lnt-138-4 (9,95 g, 35,35 mmol), Zn(CN)2 (4,15 g, 35,35 mmol), pó de Zn (0,23 g, 3,54 mmol) e Pd(PPh₃)4 (2,04 g, 1,77 mmol) em DMF (70 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer Int138-5 como um sólido amarelo-claro (2,68 g, 42% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 181.

Síntese de lnt-138-6 [00402] Uma mistura de lnt-138-5 (180 mg, 1,00 mmol), ácido de oxadiazol (175 mg, 1,23 mmol) e POCI3 (3 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0°C. A mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto lnt-138-6 como um sólido marrom foi usado para a reação seguinte sem outra purificação (281 mg, 92% de produção).

Síntese de Composto 138 [00403] Uma mistura de lnt-138-6 (17 mg, 0,056 mmol), amina (33

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 195/370

191/297 mg, 0,112 mmol) e DIPEA (19 μΙ_, 0,112 mmol) em CH3CN (1 mL) foi aquecida a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5 a 90:10) para fornecer o Composto 138 como um óleo amarelo (4,3 mg, 17% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 453.

EXEMPLO 139

lnt-139-25

lnt-139-26

Int-139-27

lnt-139-12

lnt-139-32 Compound 139

Síntese de lnt-139-28 [00404] A uma suspensão de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico 25 (15,0 g, 96,7 mmol) em CH2CI2 (250 mL) foi adicionada Niodossuccinimida (17,2 g, 96,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida para fornecer iodobenzoico ácido 26 como um sólido esbranquiçado. A uma solução de lnt-139lnt-139-26 (22,48 g, 80,0 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de BH3THF complex (1M em THF, 400 mL, 400 mmol) a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta por MeOH a 0 °C lentamente. Depois de remover 0 solvente até a secura, 0 álcool cru lnt-139-lnt139-27 foi dissolvido em CH2CI2 (500 mL), e MnÜ2 ativado (41,7 g, 480

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192/297 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto cru foi purificado por curta de trilha de silica gel (Hexanos: EtOAc, 1:1) para fornecer aldeído lnt-139-lnt-139-28 como um sólido amarelo (11,4 g, 45% de produção durante três etapas). LCMS: (M-1) m/z = 264.

Síntese de lnt-139-lnt-139-30 [00405] Uma mistura de aldeído lnt-139-lnt-139-28 (5.74 g, 21.6 mmol), ácido de oxadiazol lnt-139-lnt-139-12 (3,69 g, 26,0 mmol) e POCh (22 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A este resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C. e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. O cloreto cru 29 foi filtrado, lavado com H2O e secado sob pressão reduzida. A uma suspensão de 29 em EtOH (100 mL) foram adicionados 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (5,5 mL, 43.2 mmol) e DIPEA (7,5 mL, 43.2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer quinolina lnt-139-lnt-139-30 como óleo amarelo (2,50 g, 23% de produção durante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 497, Síntese de lnt-139-31 [00406] Uma mistura de lnt-139-30 (2,50 g, 5,04 mmol), Zn(CN)2 (0,59 g, 5,04 mmol), pó de Zn (33 mg, 0,50 mmol) e Pd(PPhs)4 (0,58 g, 0,50 mmol) em THF/DMF (50 mL, 1:1 (v/v)) foi aquecida a 80 °C durante 5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer cianoquinolina lnt-139-31 como óleo amarelo (0,93 g, 47% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 396.

Síntese de lnt-139-32

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193/297 [00407] A uma solução de lnt-139-31 (0,47 g, 1,19 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (12 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 4h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na₂COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na₂SO4 e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer cetona lnt-139-lnt-139-32 como um sólido amarelo (308 mg, 74% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 352.

Síntese de Composto 139 [00408] Uma mistura de cetona lnt-139-32 (15.8 mg, 0,045 mmol), cloridrato de (S)-3-aminotetra-hidropirano (12,4 mg, 0,09 mmol) e DlPEA (16 pL, 0,08 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura foram adicionados NaBH(OAc)3 (28,6 mg, 0,135 mmol) e AcoH (8 pL, 0,135 mmol). A mis tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH₂CI₂:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 139 como óleo amarelo (18.1 mg,

92% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 437,

EXEMPLO 140

lnt-140-40 Compound 140

Síntese de lnt-140-36

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194/297 [00409] A uma suspensão de ácido 2-aminobenzoico 33 (6,6 g, 48.1 mmol) em CH2CI2 (150 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (17,1 g,

96,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secada sob pressão reduzida para fornecer iodobenzoico ácido lnt-140-34 como um sólido esbranquiçado. A uma solução de lnt-140-34 (12,53 g, 32,2 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de complexo de BH3THF (1M em THF, 161 mL, 161 mmol) a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta por MeOH a 0 °C lentamente. Depois de remover 0 solvente até a secura, álcool cru lnt-140-35 foi dissolvido em CH2CI2 (200 mL), e MnÜ2 ativado (16,8 g, 193.2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto cru foi purificado com a curta de trilha de silica gel para fornecer aldeído lnt-14036 como um sólido amarelo (5,83 g, 32% de produção durante três etapas). LCMS: (M+1) m/z = 374.

Síntese de lnt-140-38 [00410] Uma mistura de aldeído lnt-140-36 (4,81 g, 12,9 mmol), ácido de oxadiazol 12 (3,69 g, 15,5 mmol) e POCI3 (13 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A este resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. O cloreto cru lnt-140-37 foi filtrado, lavado com H2O e secado sob pressão reduzida. A uma suspensão de lnt-140-37 em EtOH (65 mL) foram adicionados 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,3 mL, 25,8 mmol) e DIPEA (4,5 mL, 25,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer quinolina lnt-140-38 como óleo amarelo (1,56 g, 20% de produção du

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195/297 rante duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 605.

Síntese de lnt-140-39 [00411] Uma mistura de lnt-140-38 (1,56 g, 2,58 mmol), Zn(CN)₂(0,61 g, 5,16 mmol), pó de Zn (34 mg, 0,52 mmol) e Pd(PPhs)4 (0,60 g, 0,52 mmol) em THF/DMF (30 mL, 1:1 (v/v)) foi aquecida a 80 °C durante 5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer cianoquinolina lnt-140-39 como óleo amarelo (0,62 g, 60% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 403.

Síntese de lnt-140-40 [00412] A uma solução de lnt-140-39 (0,57 g, 1,42 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (12 mL, v/v). A mistura foi agitada a 45 °C durante 4h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na₂CO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na₂SO4 e concentradas até a secura. A acetona lnt-14040 como um sólido laranja foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. (513 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 359. Síntese de Composto 140 [00413] Uma mistura de cetona lnt-140-40 (13,0 mg, 0,036 mmol), cloridrato de (S)-3-aminotetra-hidropirano (10,0 mg, 0,072 mmol) e DIPEA (13 pL, 0,072 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura foram adicionados NaBH(OAc)3 (23,0 mg, 0,108 mmol) e AcoH (6 pL, 0,108 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem através de Celite, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 140 como óleo amarelo (14,1 mg, 88% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 444.

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196/297

EXEMPLO 141

lnt-141-3 lnt-141-1 lnt-141-2

Síntese de lnt-141-2

[00414] A uma solução de lnt-141-1 (2,04 g, 9,38 mmol) em EtOH (14 mL) foram adicionados manolato de dietila (1,99 mL, 13.1 mmol) e quantidade catalítica de piperidina. A mistura de reação foi refluxada durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e o sólido resultante foi coletado por filtragem a vácuo enxaguando com EtOH para fornecer lnt-141-2 como um sólido branco (2,6 g, 88% de produção). LCMS: (M-1) m/z = 313.

Síntese de lnt-141-3 [00415] Uma mistura de lnt-141-2 (806 mg, 2,56 mmol) e oxicloreto de fósforo(V) (5 mL) foi aquecida a 110 °C durante 1 h. Oxicloreto de fósforo(V) foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer lnt-141-3 como um sólido branco (850 mg, produção quantitativa).

Síntese de lnt-141-4 [00416] A uma solução de lnt-141 -3 (720 mg, 2,16 mmol) em THF

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197/297 (3,5 mL) foram adicionados NaOH (519 mg, 13,0 mmol) e água (7 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, em seguida resina Amberlite IRN77 e MeOH (15 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida a resina foi filtrada. O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer Int141-4 como um sólido esbranquiçado (660 mg, produção quantitativa). LCMS: (M_1) m/z = 303.

Síntese de lnt-141-5 [00417] Uma mistura de lnt-141 -4 (660 mg, 2,16 mmol) em diclorometano (4 mL) e N,N-dimetilformamida (0,2 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 4 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e A/,A/-dimetilformamida (4 mL), em seguida tratado com Nhidroxiacetamida (160 mg, 2,16 mmol) e DIPEA (1,13 mL, 6,48 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 2 h, em seguida resfriada para temperatura ambiente. Diclorometano foi removido em vácuo. EtOAc e água foram adicionados ao resíduo. A fase orgânica foi separada, e lavada com salmoura (3x20 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura, seguido por cromatografia de coluna (Hexanos: EtOAc = 92:8) para fornecer lnt-141-5 como um sólido amarelo (178 mg, 24% de produção). LCMS: (M-M) m/z = 342, 344.

Síntese de lnt-141-6 [00418] Uma mistura de lnt-141-5 (150 mg, 0,44 mmol), 1,4-dioxa8-azaespiro[4,5] decano (0,11 mL, 0,88 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,88 mmol) em EtOH (3 mL) foi aquecida com micro-ondas a 120 °C durante 50 min. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos : EtOAc = 92:8) para fornecer lnt-141-6 co

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198/297 mo um sólido amarelo (190 mg, 96% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 449, 451.

Síntese de lnt-141-7 [00419] Uma mistura de lnt-141-6 (190 mg, 0,42 mmol), trietilborano (1M em THF, 0,85 mL), K2CO3 (117 mg, 0,85 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (34 mg, 0,041 mmol) em DMF (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio, e aquecida a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada em celite, e 0 produto foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura (3x20 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer lnt-141-7 como um sólido amarelo (45 mg, 27% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 399.

Síntese de lnt-141-8 [00420] Ao composto lnt-141-7 (34 mg, 0,084 mmol) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (0,28 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 45 °C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para fornecer lnt-141 -8 como um sólido amarelo (29 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 355.

Síntese de Composto 141 [00421] Uma mistura de lnt-141-8 (30 mg, 0,084 mmol), cloridrato de (/?)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina (15mg, 0,11 mmol) e DIPEA (20 pL, 0,11 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)3 (27mg, 0,13 mmol) e AcoH (7 pL, 0,13 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diretamente purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 95:5) pa

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199/297 ra fornecer o Composto 141 como um sólido amarelo (32 mg, 87% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 440.

EXEMPLOS 142 a 146

lnt-142-A

lnt-142-9

Síntese de lnt-142-A [00422] A uma suspensão de N-hidroxiacetamidina (29 g, 0,39 mol) e DIPEA (102 mL, 0,58 mol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de etil malonila (50 mL, 0,39 mol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min, em seguida adicionada a 100 °C durante 3h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre salmoura e ether. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado com a curta de trilha de silica gel eluindo com 20% de EtOAc em Hexano para fornecer lnt-142-A como líquido marrom-claro (40,28 g, 61% de produção).

Síntese de lnt-142-9 [00423] A uma solução de éster de oxadiazol lnt-142-A (10,0 g, 58.9 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado NaOH aquoso a 2M (59 mL) a 0 °C. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1h. A esta, resina Amberlite IR 120 (H⁺) foi adicionada para ajustar o pH para pH 4. A resina foi removida por filtragem e lavada com H2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sobre P2O5 sob vácuo para fornecer lnt-142-9 e usado para a etapa seguinte sem purificação.

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lnt-142-1 lnt-142-2, lnt-142-3 lnt-142-4

lnt-142-5 lnt-142-6 lnt-142-7

Síntese de lnt-142-2 [00424] A uma suspensão de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico 1 (20,0 g, 129 mmol) em CH2CI2 (300 mL) foi adicionado /V-bromossuccinimida (22,9 g, 129 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico lnt-142-2 como um sólido esbranquiçado (27 g, 90% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 232, 234.

Síntese de lnt-142-3 [00425] Uma mistura de lnt-142-2 (8,5 g, 36.3 mmol), cloridrato de Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (6,4 g, 65,3 mmol), DIPEA (12,6 mL), EDCI (8.4 g, 43,6 mmol) e HOBt (6,7 g, 43,6 mmol) em DMF (90 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4h. Em seguida, a reação foi diluída com 100 mL de EtOAc e lavada sequencialmente com NaOH a 1M, HCI a 1M e salmoura para obter lnt-142-3 como um óleo marrom (8,6 g, 85% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 277, 279.

Síntese de lnt-142-4 [00426] A uma solução de lnt-142-3 (8,6 g, 31 mmol) em CH2CI2 (100 mL) a 0°C, TEA (5,2 mL, 37 mmol) foi adicionada, seguido por adição gota a gota de anidrido trifluoroacético (5,6 mL, 40 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de NaHCOs aquoso saturado foi em seguida adicionada e a fase orgâ

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201/297 nica foi separada e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para fornecer lnt-142-4 como um sólido amarelo (9,4 g, 80% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 373, 375.

Síntese de lnt-142-5 [00427] A uma suspensão de lnt-142-4 (4,3 g, 11,5 mmol), CS2CO3 (11,0 g, 34,6 mmol) e Pd(dppf)CI₂ (170 mg, 0,23 mmol) em THF (25 mL), solução a 1M de BEtsem THF (34,6 mL, 34,6 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 70 °C durante 1,5 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 cru foi filtrada através de celite e purificada por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-142-5 como um sólido amarelo (2,5 g, 54% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 323.

Síntese de lnt-142-6 [00428] A uma solução de lnt-142-5 (2,0 g, 6,2 mmol) em THF (40 mL) a 0 °C, solução a 1,4 M de MeMgBr em THF:tolueno (22 mL, 31 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A reação foi vertida em gelo, acidificada para pH = 2 com HCI a 2M e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para fornecer lnt-142-6 como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 276.

Síntese de lnt-142-7 [00429] A uma solução de lnt-142-6 (2,0 g, 7,2 mmol) em MeOH (6 mL), solução aquosa a 2 M de NaOH (6 mL) foi adicionada, a reação foi aquecida a 90 °C durante 1,5 h. Água foi adicionada e 0 sólido coletado por filtragem para obter lnt-142-7 como um sólido amarelo (1,2 g, 92% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 182,

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F lnt-1

Síntese de lnt-142-11 [00430] Uma mistura de cetona lnt-142-7 (250 mg, 1,38 mmol), ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético 9 (235 mg, 1,65 mmol) e POCh (2,5 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. O excesso de POCI3 foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada a solução saturada aquosa de NaHCOs, e 0 produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloroquinolina lnt-142-11 como um sólido branco (176 mg, 42% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 306, 308.

Síntese de lnt-142-12 [00431] A uma suspensão de lnt-142-11 (220 mg, 0,72 mmol) em EtOH (5 mL), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (184 pL, 1,44 mmol) e DIPEA (250 pL, 1,44 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-142-12 como óleo amarelo (278 mg, 93% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 413. Síntese de lnt-142-13 [00432] A uma solução de cetal lnt-142-12 (278 mg, 0,67 mmol) em

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THF (1 mL), H2SO4 aquoso a 10% (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura para fornecer cetona lnt-142-13 como um óleo amarelado (224 mg, 90% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 369.

Síntese de Composto 142 [00433] Uma mistura de cetona lnt-142-13 (160 mg, 0,43 mmol), 4aminotetra-hidropirano (66 mg, 0,65 mmol), NaBH(OAc)3 (182 mg, 0,86 mmol) e AcoH (50 pL, 1,05 mmol) em 1,2-dicloroetano (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para fornecer 0 Composto 142 como um sólido amarelo (178 mg, 91% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 454.

Síntese de Composto 143, Composto 144, Composto 145, Composto 146 [00434] Síntese de Composto Nos. 143 a 146 foi de uma maneira similar ao Composto 142 por meio de aminação redutiva de intermediário 13 e a amina apropriada. O Composto 143, um sólido amareloclaro, para a última etapa (aminação redutiva): 89% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 424; Composto 144, um sólido amarelo-claro, para a última etapa (aminação redutiva): 59% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 454; Composto 145, um sólido amarelo-claro, para a última etapa (aminação redutiva): 59% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 440; Composto 146, um sólido amarelo-claro, para a última etapa (aminação redutiva): 75% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 440.

EXEMPLO 147

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204/297

[00435] Uma mistura de cetona lnt-147-7 (1,0 equiv.), 2cianoacetato de etila lnt-147-8 (2,0 equiv.) e NhkOAc (5,0 equiv.) em dioxano foi agitada a 90 °C durante 8 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido foi lavado sequencialmente com água e EtOAc/hexanos (1:9) (2X). O sólido amarelo-claro foi usado sem outra purificação (83 a 85% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 231. Uma suspensão de lnt-147-10 (1,0 equiv.) em POCh foi agitada a 110 °C durante 1,5 h. O excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O cru foi extinta com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O cru foi coletado por filtragem e lavado com água (3X). O produto lnt-147-11 foi obtido como um sólido amareloclaro em produção quantitativa. LCMS: (M+1) m/z = 249.

Síntese de lnt-147-12 [00436] Uma mistura de lnt-147-11 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (1,5 equiv.) e DIPEA (1,5 equiv.) em EtOH foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc. O produto lnt-147-12 foi obtido como um sóli

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205/297 do marrom-claro em 97-98%. LCMS: (M+1) m/z = 356.

Síntese de lnt-147-13 [00437] Uma mistura de lnt-147-12 (1,0 equiv.), NH₂OH.HCI (5,0 equiv.) e Na2COs (5,0 equiv.) em isopropanol anidroso foi aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 389. Uma mistura de amidoxima (1,0 equiv.), anidrido acético (1,2 equiv.) e DIPEA (1,2 equiv.) em dioxano foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, em seguida a mistura foi aquecida a 100 °C durante 8h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc , 0 sólido marromclaro foi obtido em 64 a 66% de produção (duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 413. A uma solução de cetal lnt-147-13 (1,0 equiv.) em THF (1 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% e a mistura foi agitada a 45°C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (4X), secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para fornecer a cetona marrom-claro lnt-147-14 em produção quantitativa, que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 369.

Síntese de Composto 147 [00438] Uma mistura de cetona lnt-147-14 (1,0 equiv.), 4aminotetra-hidropiran (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.) e AcoH (1,5 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para fornecer o Composto 147 como um sólido esbranquiçado em 90 a 92% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 454.

EXEMPLO 148

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206/297

2TFA

Síntese de 3 [00439] Uma mistura de lnt-148-1 (500 mg, 2,53 mmol), cloridrato de (R)-tetra-hidro-2H-piran-3-amina 2 (384 mg, 2,79 mmol) e DIPEA (0,485 mL, 2,78 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)3 (803 mg, 3,79 mmol) e AcoH (0,22 mL, 3,79 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre solução aquosa saturada de Na2COs e EtOAc. A fase orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc: /PrOH = 80:20) para fornecer lnt-148-13 como um óleo âmbar (705 mg, 98% de produção). LC-MS: (M-M) m/z = 285.

Síntese de lnt-148-14 [00440] Ao lnt-148-13 (703 mg, 2,47 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (3,78 mL, 49 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida 0 solvente e 0 excesso de ácido trifluoroacético foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer lnt-148-14 como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (1,01 g, produção quantitativa). LCMS: (M41) m/z = 185.

Síntese de Composto 148

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207/297 [00441] A uma solução de lnt-148-15 (24,4 mg, 0,08 mmol) em EtOH (0,4 mL) e 2-propanol (0,2 mL) foram adicionados lnt-148-14 (/?)-/V-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina bis trifluoroacetato (33 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (55 pL,0,32 mmol) A mistura de reação foi aquecida com micro-ondas a 140 °C durante 140 min, em seguida resfriada para temperatura ambiente, e purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 96:4) (2,6 g, 88% de produção) para fornecer 0 Composto 148 como um sólido amarelo (10,0 mg, 27% de produção)

LCMS: (Mf 1) m/z = 454.

EXEMPLOS 149 a 152 [00442] Os Compostos 149 a 152 foram obtidos de acordo com 0 procedimento para 0 Composto 147 partindo de cetona lnt-147-14 e amina correspondente. O Composto 149 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 88 a 90% de produção. LCMS: (M+1) m/z =440. O Composto 150 foi obtido como um sólido marrom-claro em 89-90% de produção. LCMS: (M+1) m/z =440. O Composto 151 foi obtido como um sólido marrom-claro em 82-83% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 454. O Composto 152 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 71 a 75% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 454.

EXEMPLOS 153 a 155

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208/297 [00443] Reagentes e condições: i) lnt-153-15 (1,0 equiv.), lnt-153-8 (2,0 equiv.), NH4OAc (5,0 equiv.), 90°C, 8h, 95-97%; ii) POCI3, 110 °C, 1,5h, quantitativa; iii) lnt-153-17 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (1,1 equiv.), DIPEA (1,1 equiv.), iPrOH, 120°C, durante a noite, 96-98%; iv) lnt-153-18 (1,0 equiv.), BEt3 (2,0 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.), Pd(dppf)CI2,CH2CI2 (0,05 equiv.), THF, 70°C,

1,5 h, 96-98%; v) lnt-153-19 (1,0 equiv.), NH2OH.HCI (5,0 equiv.), Na2COs (5,0 equiv.), iPrOH, 90 °C, durante a noite; vi) (Aco)2O (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), dioxano, temperatura para 90 °C, 8h, 28 a 30% duas etapas; vii) H2SO4 aquoso a 10%, THF, 45 °C, 2h, 52 a 54%; viii) 4-aminotetra-hidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.), AcoH (1,5 equiv.), 1,2-dicloroetano, rt, durante a noite, 78 a 80%.

Síntese de lnt-153-16 [00444] Uma mistura de aldeido lnt-153-15 (1,0 equiv.), 2cianoacetato de etila lnt-153-8 (2,0 equiv.) e NH4OAC (5,0 equiv.) em dioxano foi agitada a 90 °C durante 8 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 sólido foi lavado sequencialmente com água e EtOAc/hexanos (1:9) (2X). Sólido amarelo lnt-153-16 foi usado sem outra purificação (95 a 97% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 266, 268.

Síntese de lnt-153-17 [00445] Uma suspensão de lnt-153-16 (1,0 equiv.) em POCI3 foi agitada a 110 °C durante 1,5 h. O excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O cru foi extinto com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O cru foi coletado por filtragem e lavado com água (3X) para fornecer lnt-153-17 como um sólido amarelo-claro em produção quantitativa. LCMS: (M+1) m/z = 284, 286. Síntese de lnt-153-18 [00446] Uma mistura de 17 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5]

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209/297 decano (1,1 equiv.) e DIPEA (1,1 equiv.) em iPrOH foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc. O produto lnt-153-18 foi obtido como um sólido marromclaro em 96-98%. LCMS: (M+1) m/z =392, 394.

Síntese de lnt-153-19 [00447] A uma suspensão de lnt-153-18 (1,0 equiv.), CS2CO3 (2,0 equiv.) e Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (0,05 equiv.) em THF foi adicionada solução a 1M de BEts em THF (2,0 equiv.) e a reação foi aquecida a 70 °C durante 1,5 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 cru foi filtrado através de celite e purificado por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-153-19 como um sólido amarelo (96-98% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 342.

Síntese de lnt-153-20 [00448] Uma mistura de lnt-153-19 (1,0 equiv.), NH2OH.HCI (5,0 equiv.) e Na₂CO3 (5,0 equiv.) em isopropanol anidroso foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 375. Uma mistura da amidoxima (1,0 equiv.), anidrido acético (1,2 equiv.) e DIPEA (1,2 equiv.) em dioxano foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, em seguida a mistura foi aquecida a 90 °C durante 8h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 produto purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc, um sólido amarelo-claro em t-153-20 foi obtido em 28 a 30% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 399.

Síntese de lnt-153-21 [00449] A uma solução de cetal lnt-153-20 (1,0 equiv.) em THF foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% e a mistura foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutrali

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210/297 zada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (4X), secada sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos:EtOAc para fornecer a cetona amarela clara lnt-153-21 em 52 a 54% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 355.

Síntese de Composto 153 [00450] Uma mistura de cetona lnt-153-21 (1,0 equiv.), 4aminotetra-hidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.) e AcoH (1,5 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para fornecer o Composto 153 como um sólido esbranquiçado em 78 a 80% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 440.

Síntese de Composto 154 e Composto 155 [00451] Os Compostos 154 a 155 foram preparados da mesma maneira de cetona lnt-153-21. O Composto 155 foi obtido como um óleo amarelo-claro em 85 a 86% de produção. LCMS: (M+1) m/z =426. O Composto 154 foi obtido como um óleo amarelo-claro em 89 a 90% de produção. LCMS: (M+1) m/z =426.

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EXEMPLOS 156-158

Compound 156 Compound 157 Compound 158

Síntese de lnt-156-28 [00452] A uma suspensão de ácido 2-amino-3,4-difluorobenzoico 27 (1,0 equiv.) em CH2CI2 foi adicionado /V-bromossuccinimida (1,01 equiv.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48h. O produto foi coletado por filtragem para fornecer ácido lnt-156-28 como um sólido branco (92 a 95% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 251,253.

Síntese de lnt-156-29 [00453] Uma mistura de lnt-156-28 (1,0 equiv.), cloridrato de Λ/,Οdimetil-hidroxilamina (1,2 equiv.), DIPEA (1,2 equiv.), EDCI (1,5 equiv.) e HOBt (1,5 equiv.) em DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 4h. A mistura de reação foi diluída com água e 0 produto foi coletado por filtragem como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 294, 296. A uma solução da amida Weinreb (1,0 equiv.) e TEA (1,2 equiv.) em CH2CI2 a 0 °C foi adicionado gota a gota anidrido trifluoroacético (1,2 equiv.). A

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212/297 reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o cru diluído com água. O sólido foi coletado por filtragem e foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 388, 390.

Síntese de lnt-156-30 [00454] A solução a 1M de EtsB (3,0 equiv.) em THF foi adicionado a uma suspensão de lnt-156-29 (1,0 equiv.), CS2CO3 (3,0 equiv.) e Pd(dppf)Cb (0,1 equiv.) em THF e a reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente 0 cru foi filtrada através de celite e purificada por cromatografia de coluna (hexanos:EtOAc) para fornecer 0 produto apropriado em 9 a 11% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 341. A uma solução do produto acima (1,0 equiv.) em THF a 0 °C foi adicionado MeMgBr (1,4 M) em THF:tolueno (4,0 equiv.) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante

2,5 h. A reação foi vertida em gelo, acidificada para pH 2 com HCI a 2M e 0 produto extraído com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer a cetona correspondente que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M-1) m/z = 294. A uma solução de cetona (1,0 equiv.) em MeOH foi adicionada solução aquosa a 2 M de NaOH (2,0 equiv.), e a reação foi aquecida a 90 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada e acidificada com HCI a 1M. O produto foi extraído com EtOAc (3X) e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos:EtOAc para fornecer lnt-156-30 como um sólido amarelo-claro (50 a 54% de produção, duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 200.

Síntese de lnt-156-31 [00455] Uma mistura de cetona lnt-156-30 (1,0 equiv.), ácido 2-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acético 2 (1,0 equiv.) e POCI3 (2,5 mL) foi agitada a 80 °C durante 1 h. O excesso de POCI3 foi removido sob

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213/297 pressão reduzida. Gelo/água foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem. O cru foi usado sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 324, 326.

Síntese de lnt-156-32 [00456] Uma suspensão de lnt-156-31 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (1,2 equiv.) e DIPEA (1,2 equiv.) em iPrOH foi aquecida a 125 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos:EtOAc) para fornecer cetal lnt-15632 como sólido amarelo (47-49 % de produção, duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 431.

Síntese de lnt-156-33 [00457] Uma suspensão de cetal lnt-156-32 (1,0 equiv.) em H2SO4 aquoso a 10% foi agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs e 0 produto extraído com EtOAc (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer cetona lnt-156-33 como um sólido amarelado que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 387,

Síntese de Composto 156, Composto 157 e Composto 158 [00458] Uma mistura de cetona lnt-156-33 (1,0 equiv.), a amina apropriada (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer os compostos do título. O Composto 156 foi obtido como sólido marrom-claro em 96 a 97% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 472. O Composto 157 foi obtido como sólido marrom-claro em 79 a 81% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 472, O Composto 158 foi obtido como óleo amarelo-claro em 94 a 96% de produção (última etapa). LCMS: (M+1) m/z = 458.

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EXEMPLOS 159-160

Síntese de lnt-159-2 [00459] A uma solução de lnt-159-1 (1,23 g, 5 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada solução de n-BuLi (2,5 M em Hexano, 6 mL, 15 mmol) a -78°C e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Acetaldeído (1,1 mL, 20 mmol) foi adicionado a -78 °C e a mistura foi agitada a 78 °C durante 0,5 hour. A reação foi extinta com solução de NH4CI saturado aquoso e 0 produto extraído com EtOAc (3X). A camada orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada até a secura para fornecer lnt-159-2 como um líquido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 290.

Síntese de lnt-159-3 [00460] A uma solução de lnt-159-2 em CH2CI2 (30 mL) foi adicionado DMP (3,18 g, 7,5 mmol) e NaHCOs (0,84 g, 10 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 hora. Hexanos (30 mL) foram adicionados à mistura e a suspensão combinada filtrada através de uma curta coluna de silica gel. A coluna foi lavada com hexanos/EtOAc (4:1, 50 mL x 3). A solução orgânica combinada foi concentrada para fornecer lnt-159-3 como um sólido amarelo (1,34 g, 93% de produção para 2 etapas), que foi usado na etapa seguinte sem ou

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215/297 tra purificação. LCMS: (M+23) m/z = 312,

Síntese de lnt-159-7 [00461] A uma solução de lnt-159-3 (288 mg, 1 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (6,7 mg, 0,03 mmol), XPhos (28,6 mg, 0,06 mmol), EtsB (1,0 M em THF, 3 mL, 3 mmol) e CS2CO3 (975 mg, 3 mmol), a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 cru foi filtrada através de celite e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos:EtOAc) para fornecer lnt-159-7 como um líquido amarelo (176 mg, 51% de produção). LCMS: (M+23) m/z = 304.

Síntese de lnt-159-8 [00462] Uma mistura de lnt-159-7 (150 mg, 0,53 mmol) e TFA (1 mL) em CH2CI2 (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinta com solução de Na2COs saturado aquoso e 0 produto extraído com CH2CI2, A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer lnt-159-8 como um líquido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 182.

Síntese de lnt-159-9 [00463] Uma mistura de lnt-159-8, ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)acético (110 mg, 0,77 mmol) e POCI3 (1,5 mL) foi agitada a 110 °C durante a noite. O excesso de POCI3 foi removido sob vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução saturada aquosa de NaHCOs, e 0 produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-159-9 como um sólido amarelo (60 mg, 39% de produção para 2 etapas). LCMS: (M+1) m/z = 306.

Síntese de lnt-159-10 [00464] A uma suspensão de lnt-159-9 (50 mg, 0,16 mmol) em

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EtOH (1,6 mL), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (41 pL, 0,32 mmol) e DIPEA (56 pL, 0,32 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-159-10 como sólido amarelo (60 mg, 91% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 413.

Síntese de lnt-159-11 [00465] A uma solução de lnt-159-10 (1,0 equiv.) em a acetona foi adicionada solução a 2M de HCI aquoso e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com solução de Na2CO3 aquosa e salmoura para fornecer lnt-159-11 como um sólido marrom-claro em 91 a 93 % de produção, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS: (M+1) m/z = 369.

Síntese de Composto 159 [00466] Uma mistura de cetona lnt-159-11 (1,0 equiv.), 4aminotetra-hidropirano (1,2 equiv.), NaBH(OAc)3 (1,5 equiv.) e AcoH (1,5 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer o Composto 159 como um sólido esbranquiçado em 91 a 93 % de produção. LCMS: (M+1) m/z = 454.

Síntese de Composto 160 [00467] O Composto 160 foi obtido da mesma maneira como o Composto 159, usando a cetona intermediária lnt-159-11 e amina correspondente, como óleo amarelo-claro; 81 % de produção. LCMS: (M+1) m/z = 454.

EXEMPLOS 161 a 165

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217/297

lnt-161-1

lnt-161-3 lnt-161-4

Compound 161

Síntese de lnt-161-2 [00468] A uma suspensão de anilina lnt-161-1 (1,0 equiv.) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado NBS (1,05 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi dividida entre NaHCOs saturado aquoso e CH2CI2, A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer Int161-2 como um sólido amarelo (57-59% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 223, 225.

Síntese de lnt-161-3 [00469] A uma solução de lnt-161-2 (1,0 equiv.) em THF at -78 °C foi adicionada solução a 2,0 M de nBuLi (2,2 equiv.) em hexanos gota a gota. Depois de agitar a -78 °C durante 1 h, DMF (1,4 equiv.) foi adicionado na mesma temperatura. A temperatura foi aumentada para 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2h. A mistura foi extinta com NH4CI saturado aquoso e 0 produto extraído com EtOAc (2X). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3X), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer Int161-3 como um sólido amarelo (53-55% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 174.

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Síntese de lnt-161-5 [00470] A mistura de lnt-161-3 (1,0 equiv.) e 4 (1,2 equiv.) em POCh foi agitada 110 °C durante 1,5h. O excesso de POCI3 foi concentrado sob pressão reduzida. O cru foi extinto com gelo e agitado durante 15 min em temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com água (2X). O sólido foi purificado com uma curta trilha de silica gel usando hexanos/EtOAc para fornecer 0 Composto lnt-161-5 em 17 a 19% de produção como um sólido amarelo. LCMS: (M+1) m/z = 397, 399.

Síntese de lnt-161-6 [00471] A uma solução de lnt-161-5 (1,0 equiv.), 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano (2,0 equiv.) e DIPEA (2,0 equiv.) em /PrOH foi aquecida a 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-161-6 como um sólido amarelo (82 a 84 % de produção). LCMS: (M+1) m/z = 405.

Síntese de lnt-161-7 [00472] A uma solução de lnt-161-6 (1,0 equiv.) em THF foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 45 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Gradiente de hexanos/EtOAc) para fornecer lnt-161-7 como sólido amarelo-claro (6365% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 361.

Síntese de Composto 161 [00473] Uma mistura de lnt-161-7 (1,0 equiv.), amina (2,0 equiv.), NaBH(OAc)3 (2,0 equiv.) e AcoH (2,0 equiv.) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtragem atra

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219/297 vés de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando ChkCb/MeOH. O Composto 161 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 71-73% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 446.

Síntese de Composto 162, Composto 163, Composto 164, Composto 165 [00474] Os compostos do título foram obtidos de acordo com o procedimento para o Composto 160 partindo de cetona lnt-161-14 e amina correspondente. O Composto 162 foi obtido como um sólido amarelo-claro 65-67% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 446. O Composto 163 foi obtido como um sólido amarelo-claro 66-68% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 446. O Composto 164 foi obtido como um sólido amarelo-claro 59-61% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 432.

[00475] O Composto 165 foi obtido como um sólido amarelo-claro 72 a 74% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 432.

EXEMPLO 166

N H

Y N

F [00476] O Composto 166 foi preparado usando cetona lnt-33-14k descrita acima para a síntese de Compostos 33 a 35. Uma mistura de cetona lnt-33-14k (15 mg, 0,040 mmol), oxetan-3-ilmetanamina (5,3mg, 0,060 mmol), e AcoH (5pL, 0,081 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de NaBH(OAc)3 (17,2mg, 0,081 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para fornecer o Composto 166 como um sólido amarelo (2,3 mg, 12,9% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 442,

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220/297

EXEMPLOS 167 a 169

Compound 167 Compound 168 Compound 169 [00477]

Os Compostos 167 a 169 são obtidos como descrito acima para Compostos 40 a 59 e Compostos 134 a 137 usando as aminas apropriadas com a estereoquímica apropriada, e lnt-36-14h descrito acima para a preparação de Compostos 36-39.

EXEMPLOS 170 a 171

lnt-170-1 b lnt-91-22 lnt-170-1 a

Síntese de lnt-170-1 a [00478] O Intermediário lnt-170-1 a é obtido partindo de lnt-91-22 descrito acima para a síntese de Composto 91, e como descrito para lnt-33-14j descrito acima para a síntese de Compostos 33 a 35.

Síntese de 1b [00479] O Intermediário lnt-170-1 b é obtido como descrito para lnt33-14k descrito acima para a síntese de Compostos 33 a 35.

Síntese de Composto 170 e Composto 171 [00480] O Composto 170 e Composto 171 são obtidos de lnt-1701b e a amina oportuna, como descrito acima para a síntese de Compostos 33 a 35.

EXEMPLO 172

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221/297

lnt-172-1

lnt-172-2

lnt-172-3

lnt-172-4

lnt-172-5

lnt-172-7

lnt-172-1 lnt-172-11

lnt-172-10

lnt-172-1 lnt-172-14

lnt-172-5 lnt-172-11

lnt-172-8

il

lnt-172-19

lnt-172-13

lnt-172-16

lnt-172-18

lnt-172-20

Reagents and conditions (lnt-172-4 and lnt-172-13 as examples): i) lnt-172-1 (1.0 eq.), amine (lnt-172-2, 1.2 eq.), NaBH(OAc)₃ (1.5 eq ), AcOH (1.5 eq ), 1,2-dichloroethane, r.t., 18 h, 87-97%; ii) lnt-172-3 (1.0 eq ), TFA (20 eq ), CH₂CI₂, r.t, 40 min; iii) lnt-172-1 (i.o eq.), lnt-172-11 (2.0 eq ), DIPEA (3.0 eq ), CH₃CN, 95 oC, 48 h, 68-95%.

Legendas da figura: reagentes e condições - e - como exemplos amina - 1,2-dicloroetano, temperature ambiente

Síntese de 2-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)piperidina-1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila lnt-172-3 [00481] A uma solução de amina lnt-172-1 (40 mg, 0,187 mmol) e cetona lnt-172-2 (20,8 pL, 0,22 mmol) em DCE (300 pL) foram adicionados NaBH(OAc)3 (59 mg, 0,28 mmol) e AcoH (15,5 pL, 0,28 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com NaOH a 1M e extraída com EtOAc

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222/297 (4X).

[00482] A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de ChkCb/MeOH) para fornecer o Composto lnt-172-3 como um sólido cinza claro (54 mg, 97% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 299.

Síntese de (2R,4R)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina lnt-172-4 [00483] Uma mistura de lnt-172-3 (54 mg, 0,18 mmol) e TFA (277 pL, 3,61 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi re-dissolvido em EtOAc e gotas de NaOH aquoso concentrado foram lentamente adicionadas. Ο H2O foi removido por adição de MgSÜ4 anidroso e 0 sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc (3X). O filtrado foi concentrado e 0 produto foi usado sem outra purificação (produção quantitativa), lnt-172-4 foi obtido como um óleo amarelo-claro. LCMS: (M+1) m/z = 199.

Síntese de (2R,4S)-2-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila lnt-172-6 [00484] A uma solução de amina lnt-172-5 (40 mg, 0,187 mmol) e cetona lnt-172-2 (20,8 pL, 0,22 mmol) em DCE (300 pL) foram adicionados NaBH(OAc)3 (59 mg, 0,28 mmol) e AcoH (15,5 pL, 0,28 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com NaOH a 1M e extraída com EtOAc (4X). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para fornecer o Composto lnt-172-6 como um sólido cinza claro (53 mg, 97% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 299.

Síntese de (2R,4S)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina lnt-172-7 [00485] Uma mistura de lnt-172-6 (53 mg, 0,18 mmol) e TFA (277

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223/297 μΙ_, 3,61 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi redissolvido em EtOAc e gotas de NaOH aquoso concentrado foram lentamente adicionadas. Ο H2O foi removido por adição de anhidrous MgSO4 e 0 sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc (3X). O filtrado foi concentrado e 0 produto foi usado sem outra purificação (produção quantitativa), lnt-172-7 foi obtido como um óleo amarelo-claro. LCMS: (M+1) m/z = 199.

Síntese de (2S,4S)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina lnt-172-10 [00486] O Composto, (2S,4S)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperidin-4-amina lnt-172-10 foi sintetizado em um modelo similar em 94% de produção (durante duas etapas) e obtido como óleo amareloclaro. LCMS: (M+1) m/z = 199.

Síntese de (2R,4R)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina lnt-172-13 [00487] Uma mistura de lnt-172-1 (1,0 g, 4,6 mmol), lnt-172-11 (3,3 g, 14 mmol) e DIPEA (2,44 mL, 14 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi aquecida 95 °C durante 48 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna usando CH2Cl2/MeOH como fase móvel para fornecer 1,0 g de sólido cinzaclaro (76 % de produção). LCMS: (M+1) m/z = 285.

[00488] Uma mistura de lnt-172-12 (1 g, 3,51 mmol) e TFA (5,38 mL, 70,3 mmol) em CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi redissolvido em EtOAc e gotas de NaOH aquoso concentrado foram lentamente adicionada. Ο H2O foi removido por adição de MgSO4 anidroso e 0 sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc (3X). O filtrado foi concentrado e 0 produto foi usado sem outra purificação (640 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 185.

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Síntese de (2R,4R)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina lnt-172-16 [00489] Uma mistura de lnt-172-1 (1,0 g, 4,6 mmol), lnt-172-14 (3,3 g, 14 mmol) e DIPEA (2,44 mL, 14 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi aquecida 95 °C durante 48 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna usando ChkCb/MeOH como fase móvel. 1,26 g of como um sólido cinza-claro foi obtido (95 % de produção). LCMS: (M+1) m/z = 285.

[00490] Uma mistura de lnt-172-15 (1260 mg, 4.43 mmol) e TFA (6,78 mL, 88,6 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi redissolvido em EtOAc e gotas de NaOH aquoso concentrado foram lentamente adicionadas. Ο H2O foi removido por adição de anhidrous MgSÜ4 e 0 sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc (3X). O filtrado foi concentrado e 0 produto foi usado sem outra purificação (810 mg, produção quantitativa). LCMS: (M+1) m/z = 185.

Síntese de (2R,4S)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina lnt-172-18 [00491] O Composto, (2R,4S)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il) piperidin-4-amina lnt-172-18, foi sintetizado em um modelo similar. O produto foi obtido como óleo amarelo-claro em 46 % de produção (duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 185.

Síntese de (2S,4S)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina lnt-172-20 [00492] O Composto, (2S,4S)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3il)piperidin-4-amina lnt-172-20, foi sintetizado em um modelo similar. O produto foi obtido como óleo amarelo-claro em 33% de produção (duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 185.

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Cl Cl Cl Cl lnt-172-21 lnt-172-22 lnt-172-24

lnt-172-26

I—lnt-172-38 X - Br |nt-172-31 lnt-172-32 lnt-172-30 X = NH₂

lnt-172-33

lnt-172-34 lnt-172-35 lnt-172-36

lnt-172-37

F lnt-172-42

lnt-172-45

Reagents and conditions (lnt-172-26 as example): i) lnt-172-21 (i.o eq.), NIS (1.05 eq.), AcOH, r.t., 67-74%; ii) lnt-172-22 (1.0 eq.), lnt-172-23 (6.0 eq ), K₂CO₃ (1.2 eq ), DPPP (0.05 eq.), Pd(OAc)₂ (0.01 eq.), toluene/H₂O (1:9) 90 °C, 24-40 h, 10-37%; iii) lnt-172-24 (1.0 eq.), lnt-172-25 (1.2 eq.), POCI₃, 80 °C, 1 h, 17-95%; iv) lnt-172-42 (1.0 eq ), NBS (1.05 eq.), CH₂CI₂, r.t., 18 h, 56%; v) lnt-172-38 (1.0 eq.), benzophenone imine (1.2 eq.), Pd₂(dba)₃ (0.025 eq.), XantPhos (0.1 eq ), NaOtBu (1.2 eq ), 1,4-dioxane, 100 °C, 18 h; followed by HCI (1 M aq.), THF, r.t., 1 h, 30%.

Síntese de 5-(2,8-dicloro-4,6-dimetilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol lnt-172-26

Síntese de 2-cloro-6-iodo-4-metilanilina lnt-172-22, [00493] A uma mistura de lnt-172-21 (5,0 g, 35,3 mmol) em ácido acético (50 mL) foi adicionado em uma porção simples NIS (8.34 g,

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37,1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com salmoura (3X) e solução de NaHCOs aquoso saturado (2X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 30% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido vermelho-claro em 74% de produção (7 g). LCMS: (M+1) m/z = 267.

Síntese de 1-(2-amino-3-cloro-5-metilfenil)etanona lnt-172-24.

[00494] Uma mistura de lnt-172-22 (7 g, 26.17 mmol), 23 (14,09 mL, 157 mmol), K2CO3 (4,34 g, 31,4 mmol), DPPP (521 mg, 1,3 mmol) e Pd(OAc)2 (59 mg, 0,26 mmol) em 60 mL EEO/tolueno (9:1) foi aquecida a 90 °C durante 24h. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, HCI concentrado (15 mL) foi lentamente adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. O produto foi extraído com EtOAc (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) e obtido como um sólido amarelo-claro (1,3 g) em 27% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 184.

Síntese de 5-(2,8-dicloro-4,6-dimetilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol lnt-172-26 [00495] Uma mistura de lnt-172-24 (1,3g, 7,08 mmol) e 25 (1,2g,

8.5 mmol) em POCI3 (5 mL) foi agitada a 80 °C durante 1h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e extinta com gelo/EEO. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e 0 produto foi filtrado. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 30% de EtOAc em hexanos) e 0 produto foi obtido como um sólido amarelo-claro em 19% de produção (430 mg). LCMS: (M+1) m/z = 308.

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Síntese de 5-(2,6-dicloro-8-fluoro-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol 29

Síntese de 1-(2-amino-5-cloro-3-fluorofenil)etan-1-ona lnt-172-28.

[00496] Uma mistura de lnt-172-27 (5 g , 18.4 mmol), 23 (9.9 mL,

110,5 mmol), K2CO3 (3,05 g, 22,1 mmol), DPPP (366 mg, 0,92 mmol) e Pd(OAc)₂ (41 mg, 0,18 mmol) em 60 mL H₂O/tolueno (9:1) foi aquecida a 90 °C durante 24h. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, HCI concentrado (14 mL) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. O produto foi extraído com EtOAc (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na₂SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) e obtido como um sólido marrom-claro (1,3 g) em 37% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 188.

Síntese de 5-(2,6-dicloro-8-fluoro-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4oxadiazol lnt-172-29 [00497] Uma mistura de lnt-172-28 (1,25 g, 6,66 mmol) e 25 (1,04g, 7,33 mmol) em POCI3 (5 mL) foi agitada a 80 °C durante 1h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e extinta com gelo/H₂O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e 0 produto foi filtrado. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 30% de EtOAc em hexanos) e 0 produto foi obtido como um sólido marrom-claro em 17% de produção (350 mg). LCMS: (M+1) m/z = 312.

Síntese de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-6-(trifluorometóxi)quinolin-3-il)-3metil-1,2,4-oxadiazole lnt-172-33

Síntese de 2-fluoro-6-iodo-4-(trifluorometóxi)anilina lnt-172-31 [00498] Uma mistura de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometóxi) benzeno lnt-172-38 (12,8 g, 49,4 mmol), benzofenona imina (10 mL, 59,3 mmol), Pd₂(dba)₃ (1,1 g, 1,23 mmol), XantPhos (2,8 g, 4,9 mmol) e

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NaOtBu (5.7 g, 59,3 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi agitada e aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi em seguida dividido entre EtOAc e H2O, e a camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 5% de EtOAc em hexanos). O produto foi dissolvido em THF (100 mL), e HCI aquoso a 1M (50 mL) foi adicionado. Depois de ser agitada em temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos). O produto 30 foi obtido como óleo marrom-claro em 30% de produção (5,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 196.

[00499] A uma mistura de lnt-172-30 (310 mg, 1,58 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionada em uma porção simples NIS (373 mg, 1,66 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (3X) e Na2COs saturado aquoso (2X). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um óleo vermelho em 67% de produção (340 mg).

Síntese de 1-(2-amino-3-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil)etanona lnt-17232 [00500] Uma mistura de lnt-172-31 (340 mg, 1,06 mmol), lnt-17223 (0,5 mL, 5,30 mmol), K2CO3 (176 mg, 1,27 mmol), DPPP (22 mg, 0,053 mmol) e Pd(OAc)2 (2,4 mg, 0,0106 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (2 mL, 9:1 v/v) foi aquecida a 90 °C durante a noite. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, HCI concentrado (1 mL) foi len

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229/297 tamente adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h.

[00501] O produto foi extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido amarelo-claro (128 mg) em 51% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 238.

Síntese de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-6-(trifluorometóxi)quinolin-3-il)-3metil-1,2,4-oxadiazol lnt-172-33 [00502] Uma mistura de lnt-172-32 (128 mg, 0,54 mmol) e lnt-17225 (92 mg, 0,65 mmol) em POCb (2 mL) foi agitada a 100 °C durante 1h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido em vácuo. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A cloroquinolina crua precipitada lnt172-33 foi filtrada, lavada com H2O, e secada sob pressão reduzida. O resíduo como sólido marrom-escuro foi usado sem outra purificação (185 mg, 95% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 362.

Síntese de 2-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolina8-carbonitrila lnt-172-37

Síntese de 2-amino-3-iodo-5-metilbenzonitrila lnt-172-35.

[00503] A uma mistura de lnt-172-34 (5,0 g, 37,8 mmol) em ácido acético (50 mL) foi adicionada em uma porção simples NIS (8,9 g, 39,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com salmoura (3X) e solução de NaHCOs saturado (2X). A fase orgânica foi secada sobre Na2COs e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 30% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. 35 foi obtido como um sólido marrom-claro em 71 % de produção (6,9 g). LCMS: (M+1) m/z = 258.

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Síntese de 3-acetil-2-amino-5-metilbenzonitrila lnt-172-36.

[00504] Uma mistura de lnt-172-35 (2 g, 7,75 mmol), lnt-172-23 (4,17 mL, 46,5 mmol), K2CO3 (1,28 g, 9,3 mmol), DPPP (154 mg, 0,39 mmol) e Pd(0Ac)2 (17 mg, 0,08 mmol) em 40 mL de EEO/tolueno (9:1) foi aquecida a 90 °C durante 24h. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, HCI concentrado (8 mL) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h.

[00505] O produto foi extraído com EtOAc (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 30% de EtOAc em hexanos) e obtido como um sólido amarelo-claro (203 mg) em 15% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 175.

Síntese de 2-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolina8-carbonitrila lnt-172-37 [00506] Uma mistura de lnt-172-36 (408 mg, 2,3 mmol) e lnt-17225 (400 mg, 2,8 mmol) em POCI3 (4 mL) foi agitada a 80°C durante 1h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e extinta com geIO/H2O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e 0 produto filtrado. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 40% de EtOAc em hexanos) e 0 produto foi obtido como um sólido amarelo-claro em 28% de produção (190 mg). LCMS: (M+1) m/z = 299.

Síntese de 5-(2-cloro-6,8-difluoro-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4oxadiazol lnt-172-41

Síntese de 1-(2-amino-3,5-difluorofenil)etanona lnt-172-40 [00507] Uma mistura de lnt-172-39 (3,02 g, 11,84 mmol), 23 (5,3 mL, 59,20 mmol), K2CO3 (2,0 g, 14,20 mmol), DPPP (0,24 g, 0,59 mmol) e Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (25 mL, 9:1, v/v) foi aquecida a 90 °C durante 2 dias. Após a mistura ser resfri

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231/297 ada para temperatura ambiente, HCI concentrado (6 mL) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h.

[00508] O produto foi extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido amarelo em 28% de produção (0,56 g). LCMS: (M+1) m/z = 172,

Síntese de 5-(2-cloro-6,8-difluoro-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4oxadiazol lnt-172-41 [00509] Uma mistura de lnt-172-40 (0,56 g, 3,28 mmol) e lnt-17225 (0,56 g, 3,94 mmol) em POCh (10 mL) foi agitada a 100 °C durante 1h. Após resfriar para temperatura ambiente, o excesso de POCh foi removido em vácuo. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A cloroquinolina crua precipitada Int172-41 foi filtrada, lavada com H2O, e secada sob pressão reduzida. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido marrom-claro em 25% de produção (0,25 g). LCMS: (M+1) m/z = 296.

Síntese de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-6-(trifluorometil)quinolin-3-il)-3metil-1,2,4-oxadiazol lnt-172-45

Síntese de 2-bromo-6-fluoro-4-(trifluorometil)anilina lnt-172-43 [00510] A uma solução de lnt-172-42 (8,5 g, 47,45 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado em uma porção simples NBS (8,9 g, 49,83 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentração em vácuo, a mistura foi purificada por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como óleo vermelho

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232/297 em 56% de produção (6,8 g).

Síntese de 1-(2-amino-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanona lnt-17244 [00511] Uma mistura de lnt-172-43 (6,8 g, 26,35 mmol), lnt-172-23 (12 mL, 131,75 mmol), K2CO3 (4,4 g, 31,62 mmol), DPPP (0,55 g, 1,32 mmol) e Pd(0Ac)2 (59 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano/H2O (60 mL, 9:1, v/v) foi aquecida a 95 °C durante 40h. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, HCI concentrado (14 mL) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. O produto foi extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido amarelo em 10% de produção (0,58 g). LCMS: (M+1) m/z = 222.

Síntese de 5-(2-cloro-8-fluoro-4-metil-6-(trifluorometil)quinolin-3-il)-3metil-1,2,4-oxadiazol lnt-172-45 [00512] Uma mistura de lnt-172-44 (0,58 g, 2,64 mmol) e lnt-17225 (0,45 g, 3.17 mmol) em POCI3 (5 mL) foi agitada a 100 °C durante 1h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido em vácuo. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A cloroquinolina crua precipitada lnt172-45 foi filtrada, lavada com H2O, e secada sob pressão reduzida. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido marrom-claro em 26% de produção (0,24 g). LCMS: (M+1) m/z = 346, 348.

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Reagents and conditions: i) lnt-172-46 (1 ,o eq ), amine (1.5 eq.), KF (2.5 eq ), DMF, 125 °C, 18h, 10-21%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas Síntese de (2R,4S)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-

5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 172) [00513] Uma mistura de lnt-172-46 (10 mg, 0,033 mmol), 7 (9,7 mg, 0,049 mmol) e KF (4,7 mg, 0,08 mmol) em DMF (150 pL) foi aquecida a 125°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CFECb/MeOH (95:5). O Composto 172 foi obtido como óleo marrom-claro em 21% de produção (3.2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 468.

[00514] (2S,4S)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-

5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Composto 173 foi obtido como óleo amarelo-claro em 10% de produção (4,1 mg).). LCMS: (M+1) m/z = 468.

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EXEMPLOS 174 a 176 [00515]

lnt-174-26 lnt-174-4 H

Compound 174 175 176

Reagents and conditions: i) lnt-174-26 (1.0 eq.), amine (1.5 eq.), KF (2.5 eq.), DMSO, 125 °C, 14h, 17-20%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas Síntese de (2R,4S)-1-(8-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 174) [00516] Uma mistura de lnt-174-26 (20 mg, 0,062 mmol), lnt-174-4 (19 mg, 0,097 mmol) e KF (9,4 mg, 0,163 mmol) em DMSO (200 pL) foi aquecida a 125 °C durante 14h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CFECb/MeOH (95:5). O Composto 174 foi obtido como óleo amarelo-claro em 17% de produção (5,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 470.

[00517] (2R,4S)-1-(8-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 175) foi obtido como óleo amarelo-claro em 20% de produção (5,8 mg). LCMS: (M+1) m/z = 456.

[00518] (2R,4S)-1-(8-cloro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina Composto 176 foi obtido como óleo amarelo-claro em 20% de produ

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235/297 ção (5,8 mg). LCMS: (M+1) m/z = 456.

EXEMPLOS 177-179

Reagents and conditions: i) lnt-177-29 (1.0 eq.), amine (2.0 eq.), KF (2.5 eq.), DMSO, 125 °C, 14h, 14-33%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas Síntese de (2R,4R)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4amina (Composto 177) [00519] Uma mistura de lnt-177-29 (20 mg, 0,064 mmol), lnt-177-4 (25 mg, 0,127 mmol) e KF (9,3 mg, 0,159 mmol) em DMSO (200 pL) foi aquecida a 125°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CFECb/MeOH (95:5). O Composto 177 foi obtido como óleo marrom-claro em 14% de produção (4,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 474.

[00520] (2R,4R)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 178) foi obtido como óleo marrom-claro em 33% de produção (9,7 mg). LCMS: (M+1) m/z =460.

[00521] (2R,4R)-1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 179) foi obtido como óleo marrom-claro em 30%

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236/297 de produção (8.7 mg). LCMS: (M+1) m/z = 460.

EXEMPLO 180

Reagents and conditions: i) lnt-180-33 (1.0 eq ), lnt-180-13 (1.5 eq.), KF (2.0 eq.), DIPEA (3.0 eq.), DMSO, 140 °C, 18h, 10%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas Síntese de (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-

6-(trifluorometóxi)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3il)piperidin-4-amina (Composto 180) [00522] Uma mistura de lnt-180-33 (15 mg, 0,041 mmol), lnt-18013 (11 mg, 0,062 mmol), KF (4.7 mg, 0,082 mmol) e DIPEA (21 pL, 0,123 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 140 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por TLC preparativa usando CFECb/MeOH (96:4) em seguida EtOAc:/PrOH (95:5). O Composto 180 foi obtido como um sólido amarelo em 10% de produção (2,0 mg). LCMS: (M+1) m/z = 510. EXEMPLOS 181-183

lnt-181-37 lnt-181-4 H

Reagents and conditions: i) lnt-181-37 (1.0 eq.), amine (2.0 eq.), KF (2.5 eq.), DMSO, 125 °C, 14h, 14-17%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas

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Síntese de 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2-metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila (Composto 181) [00523] Uma mistura de lnt-181-37 (20 mg, 0,066 mmol), lnt-181-4 (18 m4 mg, 0,1 mmol) e KF (9,6 mg, 0,165 mmol) em DMSO (200 μΙ_) foi aquecida a 125 °C durante 14h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CFkCb/MeOH (95:5). O Composto 181 foi obtido como óleo amarelo-claro em 14% de produção (4,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 461.

[00524] 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2metil-4-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 182) foi obtido como óleo marrom-claro em 17% de produção (5,1 mg). LCMS: (M+1) m/z =447.

[00525] 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2metil-4-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 183) foi obtido como óleo marrom-claro em 15% de produção (4,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 447.

EXEMPLOS 184 a 186

lnt-184-41 lnt-184-16 H

Compound 184 185 186

Reagents and conditions: i) lnt-184-41 (1.0 eq.), amine (1.5 eq.), KF (2.0 eq.), DIPEA (3.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18h, 6-22%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas

Síntese de (2R,4R)-1-(6,8-difluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 242/370

238/297 il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 184) [00526] Uma mistura de lnt-184-41 (25 mg, 0,084 mmol), lnt-18416 (23 mg, 0,126 mmol), KF (10 mg, 0,168 mmol) e DIPEA (44 pL, 0,252 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 125 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (97:3) em seguida CFkCb/MeOH (95:5). O Composto 184 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 6% de produção (2,1 mg). LCMS: (M+1) m/z = 444.

[00527] (2R,4R)-1-(6,8-difluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 185) foi obtido como sólido amarelo-claro em 12% de produção (4,5 mg). LCMS: (M+1) m/z = 444.

[00528] (2R,4R)-1-(6,8-difluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 186) foi obtido como sólido amarelo-claro em 22% de produção (7,5 mg). LCMS: (M+1) m/z = 458.

EXEMPLOS 187 a 189

F lnt-187-45

Compound 187 188 189

Reagents and conditions: i) lnt-187-45 (1.0 eq ), amine (1.5 eq.), KF (2.0 eq.), DIPEA (3.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18h, 14-33%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas

Síntese de (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 243/370

239/297

6-(trifluorometil)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3il)piperidin-4-amina (Composto 187) [00529] Uma mistura de lnt-187-45 (25 mg, 0,072 mmol), lnt-18716 (20 mg, 0,108 mmol), KF (8.4 mg, 0,144 mmol) e DIPEA (38 pL, 0,216 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 125 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (98:2) em seguida CFECb/MeOH (97:3). O Composto 187 foi obtido como um sólido laranja-claro em 14% de produção (4,8 mg). LCMS: (M+1) m/z = 494.

[00530] (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6(trifluorometil)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 188) foi obtido como sólido laranja-claro em 31% de produção (11,1 mg). LCMS: (M+1) m/z = 494.

[00531] (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6(trifluorometil)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin4-amina (Composto 189) foi obtido como sólido laranja-claro em 33% de produção (12,2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 508.

Compound 190 191 192

Reagents and conditions: i) lnt-190-47 (1.0 eq.), amine (2.0 eq.), KF (2.5 eq.), DMSO, 125 °C, 14h, 23-24%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas

Síntese de (2R,4R)-1-(8-cloro-6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 244/370

240/297 (Composto 190) [00532] Uma mistura de lnt-190-47 (20 mg, 0,062 mmol), lnt-190-4 (15 mg, 0,074 mmol) e KF (9 mg, 0,155 mmol) em DMSO (200 μΙ_) foi aquecida a 125°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CFECb/MeOH (95:5). O Composto 190 foi obtido como óleo laranja-claro em 23% de produção (7 mg). LCMS: (M+1) m/z = 484.

[00533] (2R,4R)-1-(8-cloro-6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 191) foi obtido como óleo marrom-claro em 23% de produção (6,8 mg). LCMS: (M+1) m/z = 470.

[00534] (2R,4R)-1-(8-cloro-6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol

5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 192) foi obtido como óleo laranja-claro em 24% de produção (7,1 mg). LCMS: (M+1) m/z = 470.

Compound 193 194

Reagents and conditions: i) lnt-193-48 (1.0 eq.), amine (2.0 eq.), KF (2.5 eq.), DMSO, 125 °C, 14h, 18-21%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas

Síntese de (2R,4R)-1-(6-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin4-amina (Composto 193) [00535] Uma mistura de lnt-193-48 (10 mg, 0,031 mmol), lnt-193-4 (7,4 mg, 0,037 mmol) e KF (4,5 mg, 0,078 mmol) em DMSO (200 pL)

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 245/370

241/297 foi aquecida a 125°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando ChECb/MeOH (95:5). O Composto 193 foi obtido como óeoe laranja-claro em 21% de produção (3.2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 480.

[00536] (2R,4R)-1-(6-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 194) foi obtido como óleo amarelo-claro em 18% de produção (3,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 466. EXEMPLOS 195-197

Compound 195 196 197

Reagents and conditions: i) lnt-195-46 (1.0 eq.), amine (1.5 eq.), KF (2.5 eq.), DMF, 125 °C, 18h, 10-22%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas Síntese de (2R,4R)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 195) [00537] Uma mistura de lnt-195-46 (15 mg, 0,049 mmol), lnt-19513 (15,6 mg, 0,074 mmol) e KF (7 mg, 0,123 mmol) em DMSO (200 pL) foi aquecida a 125°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução de NaOH a 1M (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CYCb/MeOH (95:5). O Composto 195 foi obtido

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 246/370

242/297 como óleo marrom-claro em 22% de produção (4,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 454.

[00538] (2R,4R)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol

5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 196) foi obtido como óleo marrom-claro em 12% de pro dução (2,6 mg). LCMS: (M+1) m/z = 454.

[00539] (2R,4R)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol

5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 197) foi obtido como óleo amarelo-claro em 10% de produção (3.2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 468.

EXEMPLOS 198-203

lnt-198-49 lnt-198-50 H lnt-198-51 H lnt-198-52 H

Compound 201 (lnt-198-52a)

Compound 202 (lnt-198-52b)

Compound 203 (lnt-198-52c)

Compound 198 (lnt-198-51 a)

Compound 199 (lnt-198-51 b)

Compound 200 (lnt-198-51 c)

Reagents and conditions:

I) lnt-198-49 (1.0 eq.), amine (1.5 eq.), KF (2.0 eq.), DIPEA (3.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18h, 50-56%;

li) lnt-198-50 (1.0 eq.), NaB(OCH₃)₄ (4.0 eq.), Pd₂(dba)₃ (2.5% eq.), tBuXPhos (5.5% eq.), 1,4-dioxane, 125 °C, 2h, 6-10%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - aminas dioxano

Síntese de lnt-198-50 [00540] Uma mistura de lnt-198-49 (100 mg, 0,28 mmol), amina Int195-13 nos exemplos 195 a 197 (77 mg, 0,42 mmol), KF (33 mg, 0,56 mmol) e DIPEA (150 pL, 0,84 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 125°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna (0~50% de EtOAc em hexanos, em seguida 0~10% de MeOH em CH2CI2). O produto foi obtido como

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 247/370

243/297 óleo verde em 54% de produção (77 mg). LCMS: (M+1) m/z = 504. 506.

[00541] Reação com lnt-187-16 nos Exemplos 187 a 189; 79 mg, óleo verde, 56% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 504, 506.

[00542] Reação com lnt-187-4 nos Exemplos 193 a 194; 73 mg, sólido verde, 50% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 518, 520.

Preparação de NaB(OMe)4 antes de síntese de lnt-198-51 [00543] Uma solução de NaBhk (0,5 g) em MeOH (25 mL) foi refluxada durante 30 min. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo até a secura e usado sem outra purificação.

Síntese de lnt-198-51 (a: Composto 198, b: Composto 199, c: Composto 200) e 52 (a: Composto 201, b: Composto 202, c: Composto 203) [00544] Uma mistura de lnt-198-50 (77 mg, 0,15 mmol), NaB(OMe)4 (96 mg, 0,61 mmol), Pd2(dba)s (3,5 mg, 2,5 % em mol) e tBuXPhos (3,6 mg, 5,5 % em mol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi agitada a 125 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (97:3). (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-metóxi4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 198) foi obtido como um sólido amarelo em 6% de produção (4,2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 456; 0 subproduto, (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 201), foi obtido como óleo amarelo em 3% (2,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 426.

[00545] (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 248/370

244/297

4-amina (Composto 199) foi obtido como sólido amarelo em 10% de produção (7,1 mg). LCMS: (M+1) m/z = 456.

[00546] (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin4-amina (Composto 200) foi obtido como sólido amarelo em 6% de produção (4,2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 470.

[00547] (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 202) foi obtido como óleo amarelo em 5% de produção (3,2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 426.

[00548] (2R,4R)-1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 203) foi obtido como óleo amarelo em 0,8% de produção (0,5 mg). LCMS: (M+1) m/z = 440.

EXEMPLO 204

Reagents and conditions:

i) lnt-204-49 (1.0 eq.), lnt-172-18 (1.0 eq.), KF (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18h, 38%;

ii) lnt-204-53 (1.0 eq.), NaB(OCH₃)₄ (4.0 eq.), Pd₂(dba)₃ (2.5% eq.), tBuXPhos (5.5% eq.), 1,4dioxane, 125 °C, 2h, 8%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - dioxano Síntese de (2R,4S)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4amina lnt-204-53 [00549] Uma mistura de lnt-204-49 (45,2 mg, 0,127 mmol), amina lnt-172-18 em exemplo 172 (23,4 mg, 0,127 mmol), KF (15 mg, 0,254 mmol) e DIPEA (44 pL, 0,254 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 125°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 249/370

245/297 separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 50% de EtOAc em hexanos) e em seguida ChECb/MeOH (0 a 10% MeOH em CH2CI2) como fase móvel. O produto lnt-204-53 foi obtido como óleo verde em 38% de produção (24 mg). LCMS: (M+1) m/z = 505.

Síntese de (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4amina (Composto 204) [00550] Uma mistura de lnt-204-53 (24 mg, 0,047 mmol), NaB(OMe)4 (30 mg, 0,19 mmol), Pd2(dba)s (1 mg, 2,5 % em mol) e tBuXPhos (1 mg, 5,5 % em mol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 125 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (97:3). O Composto 204 foi obtido como um sólido amarelo em 8% de produção (1,7 mg). LCMS: (M+1) m/z = 456.

EXEMPLO 205

Reagents and conditions: i) lnt-205-49 (1.0 eq.), lnt-172-20 (1.0 eq.), KF (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18h, 51%;

ii) lnt-205-54 (1.0 eq ), NaB(OCH₃)₄ (4.0 eq ), Pd₂(dba)₃ (2.5% eq.), tBuXPhos (5.5% eq ), 1,4dioxane, 125 °C, 2h, 4%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - dioxano

Síntese de (2S,4S)-1-(6-bromo-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4amina lnt-205-54

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 250/370

246/297 [00551] Uma mistura de lnt-205-49 (33.2 mg, 0,093 mmol), amina lnt-172-20 em exemplo 172 (17,2 mg, 0,093 mmol), KF (11 mg, 0,186 mmol) e DIPEA (32 pl_, 0,186 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida a 125°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna (0~50% de EtOAc em hexanos, e em seguida 0~10% de MeOH em CH2CI2). O produto lnt-205-54 foi obtido como óleo verde em 51% de produção (24 mg). LCMS: (M+1) m/z = 504, 506.

Síntese de (2S,4S)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4amina (Composto 205) [00552] Uma mistura de lnt-205-54 (24 mg, 0,047 mmol), NaB(OMe)4 (30 mg, 0,19 mmol), Pd2(dba)s (1 mg, 2,5 % em mol) e tBuXPhos (1 mg, 5,5 % em mol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 125 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (97:3). O Composto 205 foi obtido como um sólido amarelo em 4% de produção (0,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 456.

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 251/370

247/297

EXEMPLOS 206-208

Reagents and conditions: i) lnt-206-50 (1.0 eq.), NaB(OCD₃)₄ (4.0 eq.), Pd₂(dba)₃ (2.5% eq.), tBuXPhos (5.5% eq.), 1,4-dioxane, 125 °C, 18h, 1-11%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - dioxano Síntese de (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-(metóxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 206) [00553] Uma solução de NaBhk (0,1 g) em CD3OD (5 mL) foi refluxada durante 30 min. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo até a secura e usada sem purificação. Uma mistura de lnt-206-50 (70,5 mg, 0,14 mmol), NaB(OCDs)4 (95 mg, 0,56 mmol), Pd2(dba)s (3,2 mg, 2,5 % em mol) e tBuXPhos (3,2 mg, 5,0 % em mol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi agitada a 125 °C durante a noite.

[00554] Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (97:3). O Composto 206 foi obtido como óleo amarelo em 4% de produção (2,7 mg). LCMS: (M+1) m/z = 459.

[00555] (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-(metóxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 207) foi obtido como óleo amarelo em 1% de produção (0,6 mg). LCMS: (M+1) m/z = 459.

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 252/370

248/297 [00556] (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-(metóxi-d3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin4-amina (Composto 208) foi obtido como óleo amarelo em 11% de produção (6 mg). LCMS: (M+1) m/z = 473.

EXEMPLOS 209-211 o-N

ΊΧΙ lnt-209-50 ’N H \ Compound 209Compound 210 Compound 211 /

Reagents and conditions: i) lnt-209-50 (1.0 eq ), iPrMgCI (3.0 eq ), Pd(OAc)₂ (0.1 eq ), P(tBu)₃HBF₄ (0.12 eq.), ZnBr₂ (0.5 eq.), THF, 25 °C, 2h, 8-13%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - dioxano Síntese de (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-isopropil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin4-amina (Composto 209) [00557] A uma suspensão de lnt-209-50 (70,5 mg, 0,14 mmol), Pd(OAc)₂ (3,1 mg, 0,014 mmol), P(fBu)₃ HBF₄ (4,9 mg, 0,017 mmol), ZnBr₂ (70 pL, 1M em THF) em THF (1,5 mL) foi adicionada solução a 2M de /PrMgCI (0,21 mL, 0,42 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi em seguida vertida em água gelada, e o produto foi extraído com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1% de HCI aquoso e salmoura, secadas sobre Na₂SO₄ e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (97:3) e CH₂CI₂:MeOH (96:4). O Composto 209 foi obtido como um sólido amarelo em 8% de produção (5,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 468.

[00558] (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-isopropil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin

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249/297

4-amina (Composto 210) foi obtido como um sólido amarelo, 8% de produção (5,2 mg). LCMS: (M+1) m/z = 468.

[00559] (2R,4R)-1-(8-fluoro-6-isopropil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin4-amina (Composto 211) foi obtido como óleo amarelo, 13% de produção (7,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 482.

EXEMPLOS 212-213

lnt-172-16

Reagents and conditions: i) lnt-212-55 (1.0 eq.), lnt-172-16 (1.5 eq.), KF (2.0 eq.) DIPEA (3.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18 h, 48%;

ii) lnt-212-56 (1.0 eq.), Zn(CN)₂ (1.0 eq.), Zn (0.1 eq.), Pd(PPh₃)₄ (0.1 eq), THF/DMF (1:1, v/v), 80 °C, 18 h, 2% (for Compound 212) and 58% (for lnt-212-57);

iii) lnt-21-57 (1.0 eq.), EtB(OH)₂ (1.4 eq.), PCy₃ (0.1 eq.), K₃PO₄ (3.6 eq.), Pd(OAc)₂ (5% eq.), Toluene, H₂O, 100 oC, 18h, 18%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - para composto - e - para - tolueno

Síntese de (2R,4R)-1-(6-bromo-8-iodo-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4amina lnt-212-56 [00560] Uma mistura de lnt-212-55 (150 mg, 0,32 mmol), amina lnt172-16 Exemplo 172 (89 mg, 0,48 mmol), KF (37 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,17 mL, 0,96 mmol) em DMSO (2 mL) foi aquecida a 125°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 50% de EtOAc em hexanos) e em seguida CFECb/MeOH (0 a 10% de MeOH

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250/297 em CH2CI2) como fase móvel. O produto foi obtido como óleo verde escuro em 48% de produção (94,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 612, 614. Síntese de 4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2-metil-4(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-6,8-dicarbonitrila (Composto 212) e 57 [00561] Uma mistura de lnt-212-56 (94,3 mg, 0,154 mmol), Zn(CN)₂(18,0 mg, 0,154 mmol), pó de Zn (1,0 mg, 0,0154 mmol) e Pd(PPh3)4 (17,8 mg, 0,0154 mmol) em THF/DMF (2 mL, 1:1, v/v) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite, e 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (98:2) para produzir 0 Composto 212 como um sólido amarelo (1,4 mg, 2% de produção) e 57 como um sólido amarelo em 58% (45,6 mg). LCMS: (M+1) m/z = 511,513.

Síntese de 6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2metil-4-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrila (Composto 213) [00562] Uma mistura de lnt-212-57 (45,6 mg, 0,089 mmol), EtB(OH)₂ (9,2 g, 0,125 mmol), P(Cy)₃ (2,5 mg, 0,0089 mmol), Pd(OAc)2 (1,0 mg, 0,0045 mmol) e K3PO4 (68 mg, 0,32 mmol) em tolueno (2 mL) e H2O (40 pL) foi agitada e aquecida a 100 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (98:2) em seguida CFECb/MeOH (97:3). O produto, Composto 213, foi obtido como um sólido amarelo em 18% de produção (7,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 461.

EXEMPLOS 214-215

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 255/370

251/297

Reagents and conditions: i) lnt-214-58 (1.0 eq.), Et₃B (1.5 eq.), K₂CO₃ (2.0 eq.), Pd(PPh₃)₄ (5% eq.), THF/DMF (1:1, v/v), 80 °C, 1,5h, 66%; ii) lnt-214-59 (1.0 eq.), NIS (1.05 eq.), AcOH, RT, 1,5h, 88%; iii) lnt-214-60 (1.0 eq.), POCI₃, 100 °C, 1 h, 44%; iv) lnt-214-61 (1.0 eq.), amine (1.5 eq.), KF (2.0 eq.) DIPEA (3.0 eq.), DMSO, 125 °C, 18 h, 32-41%; v) lnt-214-62 (1.0 eq.) Zn(CN)₂ (1.5 eq.), Zn (0.1 eq.), Pd(PPh₃)₄(0.1 eq), DMF, 80 °C, 18 h, 13-17%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - amina

Sintese de lnt-214-59 [00563] A uma mistura de lnt-214-58 (6,0 g, 28,0 mmol), K2CO3 (7,7 g, 56,0 mmol), e Pd(PPh₃)4 (1,6 g, 1,4 mmol) em THF/DMF (60 mL, 1:1 v/v) foi adicionada solução a 1M de EtsB em THF (42 mL, 42,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 80 °C durante 1,5h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto lnt-214-59 foi obtido como um sólido amarelo em 66% de produção (3,0 g). LCMS: (M+1) m/z = 164.

Síntese de lnt-214-60 [00564] A uma mistura de lnt-214-59 (2,5 g, 15,6 mmol) em ácido acético (50 mL) foi adicionado em uma porção simples NIS (3,7 g, 16,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5h. A mistura foi diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com salmoura (3X)

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252/297 e solução de NaHCOs saturada (2X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 30% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como óleo vermelho em 88% de produção (4,0 g). LCMS: (M+1) m/z = 290.

Síntese de lnt-214-61 [00565] Uma mistura de lnt-214-60 (2,09 g, 7,23 mmol) e lnt-21425 (1,13 g, 7,95 mmol) em POCh (14 mL) foi agitada a 100 °C durante 1h. Após resfriar para temperatura ambiente, 0 excesso de POCI3 foi removido em vácuo. Ao resíduo, H2O foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min. A cloroquinolina crua precipitada Int214- 61 foi filtrada, lavada com H2O, e secada sob pressão reduzida. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto foi obtido como um sólido amarelo em 44% de produção (1,33 g).

Síntese de lnt-214-62 [00566] Uma mistura de lnt-214-61 (75 mg, 0,18 mmol), lnt-214-13 (50 mg, 0,27 mmol), KF (21 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (94 pL, 0,54 mmol) em DMSO (2 mL) foi aquecida a 125°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (0 a 50% de EtOAc em hexanos) e em seguida CFECb/MeOH (0 a 10% de MeOH em CH2CI2) como fase móvel. O produto lnt-214-62a foi obtido como óleo marrom-escuro em 41% de produção (41,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 562.

[00567] A reação com amina lnt-214-4 forneceu lnt-214-62b (33,1 mg, 32% de produção) como óleo marrom-escuro. LCMS: (M+1) m/z = 576.

Síntese de 6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 257/370

253/297 metil-4-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 214) [00568] Uma mistura de lnt-214-62 (41,4 mg, 0,074 mmol), Zn(CN)₂(13,0 mg, 0,111 mmol), pó de Zn (0,5 mg, 0,0074 mmol) e Pd(PPhs)4 (8.6 mg, 0,0074 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando EtOAc:/PrOH (98:2) em seguida CH₂CI₂/MeOH (97:3). O produto, Composto 214, foi obtido como um sólido amarelo em 17% de produção (6,0 mg). LCMS: (M+1) m/z = 461.

[00569] 6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2metil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 215) foi obtido como um sólido amarelo em 29% de produção (7,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 475.

EXEMPLO 216

Reagents and conditions: i) lnt-216-66 (1.0 eq ), amine (1.2 eq.), TMP/DMSO (1:1, v/v), 150 °C, 18 h, 8%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - amina Síntese de (2R,4S)-1-(6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 216) [00570] Uma mistura de lnt-216-66 (30 mg, 0,104 mmol) e 7 (23 mg, 0,125 mmol) em 2,2,6,6-tetrametilpiperidina/DMSO (1,5 mL, 1:1 v/v) foi aquecida a 150 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH₂CI₂ e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando CH₂CI₂/MeOH (96:4).

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254/297

O produto Composto 216 foi obtido como óleo marrom em 8% de produção (3,7 mg). LCMS: (M+1) m/z = 450.

EXEMPLO 217

Reagents and conditions: i) lnt-217-66 (1.0 eq.), amine (1.2 eq.), TMP/DMSO (1:1, v/v), 150 °C, 18 h, 6%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - amina

Síntese de (2R,4R)-1-(6-etil-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 217) [00571] Uma mistura de lnt-217-66 (30 mg, 0,104 mmol) e lnt-2174 (23 mg, 0,125 mmol) em 2,2,6,6-tetrametilpiperidina/DMSO (1,5 mL, 1:1 v/v) foi aquecida a 150 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando ChECb/MeOH (96:4). O produto Composto 217 foi obtido como óleo marrom em 6% de produção (2,7 mg). LCMS: (M+1) m/z = 450.

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255/297

EXEMPLOS 218 a 220

'0

Compound 218

•Q

Q

Compound 219

Compound 220 , DIPEA (2.0 eq.), DMF, 125

Reagents and conditions: i) lnt-218-67 (1.0 eq.), amine (1.2 eq.), KF (2.5 eq.) °C, 18 h, 13%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - amina Síntese de (2R,4R)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 218) [00572] Uma mistura de lnt-218-67 (15 mg, 0,051 mmol) e lnt-1724 (12,3 mg, 0,062 mmol), KF (7,4 mg, 0,128 mmol) e DIPEA (18 pL, 0,102 mmol) em DMF (200 pL) foi aquecida a 125 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (60 mL) e lavada com solução de NaOH a 1Μ (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi purificado por TLC preparativa usando CFkCb/MeOH (95:5). O Composto 218 foi obtido como óleo amarelo-claro em 13% de produção (3,1 mg). LCMS: (M+1) m/z = 454.

[00573] (2R)-1 -(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 219) foi obtido como óleo amarelo-claro em 15% de produção (3,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 440.

[00574] (2R)-1 -(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina

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256/297 (Composto 220) foi obtido como óleo amarelo-claro em 13% de produção (3,0 mg). LCMS: (M+1) m/z = 440.

[00575] Os Compostos 219a e 220a são obtidos de acordo com o procedimento descrito para o Compostos 219-220, substituindo a amina lnt-218-4 com um de estereoquímica e funcionalidade apropriada. EXEMPLOS 221 a 223

Reagents and conditions: i) lnt-221-29 (1.0 eq.), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), ÍPrOH, 120 °C, overnight, 23%; ii) lnt-221-69 (1.0 eq.), H₂SO₄ (10% aq.), THF, 40 °C, 2 h, 62%; iii) lnt-221-70 (1.0 eq ), amine (2.0 eq.), NaBH(OAc)₃ (2.0 eq.), AcOH (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), 1,2dichloroethane, RT, overnight, 76-95%.

Legendas da figura: composto - reagentes e condições - 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano - durante a noite - amina - 1,2-dicloroetano durante a noite

Síntese de lnt-221-69 [00576] Uma suspensão de lnt-221-29 (210 mg, 0,669 mmol), 1,4dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (190 mg, 1,33 mmol) e DIPEA (233 pL, 1,33 mmol) em ÍPrOH (4 mL) foi aquecida a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (Hexanos/EtOAc) para fornecer cetal lnt-221-69 como sólido amarelo em 23% de produção (65 mg). LCMS: (M+1) m/z = 419.

Síntese de lnt-221-70 [00577] Uma solução de cetal lnt-221-69 (60 mg, 0,143 mmol) em THF/H2SO4 aquoso a 10% (1:1, 1,5 mL) foi agitada a 40 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com NaOH aquoso saturado e extraída com EtOAc (2X). A camada

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257/297 orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer cetona lnt-221-70 como um sólido amarelo em 62% de produção (33 mg), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação LCMS: (M+1) m/z = 367.

Síntese de Compostos 221-223 [00578] Uma mistura de cetona lnt-221-70 (8 mg, 0,021 mmol), 4aminotetra-hidropirano (4,3 mg, 0,043 mmol), DIPEA (7,4 pL, 0,043 mmol), NaBH(OAc)3 (9 mg, 0,043 mmol) e AcoH (2,4 pL, 0,043 mmol) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa usando C^Cb/MeOH (95:5) para fornecer 1-(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 221) como um sólido amarelo-claro em 91% de produção (8,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 460.

[00579] (S)-1 -(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 222) foi obtido como sólido amarelo-claro em 95% de produção (9.0 mg). LCMS: (M+1) m/z = 446.

[00580] (S)-1 -(6-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 223) foi obtido como óleo amarelo-claro em 76% de produção (7,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 460.

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258/297

EXEMPLOS 224-225

F lnt-224-67

Reagents and conditions: i) lnt-224-67 (1.0 eq.), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), EtOH, 120 °C, overnight, 84%; ii) lnt-224-71 (1.0 eq.), H₂SO₄ (10% aq.), THF, 50 °C, 2 h, 87%; iii) lnt-224-72 (1.0 eq.), amine (1.2 eq.), NaBH(OAc)₃ (2.0 eq.), AcOH (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), 1,2-dichloroethane, RT, overnight, 50-62%.

Síntese de lnt-224-71 [00581] A uma suspensão de cloroquinolina lnt-224-67 (210 mg, 0,75 mmol) e DIPEA (0,26 mL, 1,50 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,20 mL, 1,50 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto lnt-224-71 foi obtido como um sólido amarelo-claro em 84% de produção (251 mg). LCMS: (M+1) m/z = 399.

Síntese de lnt-224-72 [00582] A uma solução de lnt-224-71 (246 mg, 0,62 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 50 °C durante 1h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x20 mL). As cama

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259/297 das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 66% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto lnt-224-72 foi obtido como um sólido amarelo em 87% de produção (189 mg). LCMS: (M+1) m/z = 355.

Síntese de (R)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) quinolin-2-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 224) [00583] Uma mistura de lnt-224-72 (10,0 mg, 0,028 mmol), cloridrato de (R)-3-aminotetra-hidrofurano (4,2 mg, 0,034 mmol) e DIPEA (10 pL, 0,056 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (12,0 mg, 0,056 mmol) e AcoH (3 pL, 0,056 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando ChECb/MeOH (96:4). O produto, Composto 224, foi obtido como um sólido amarelo em 62% de produção (7,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 426.

[00584] (S)-1-(8-fluoro-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 225) foi obtido como um sólido amarelo em 50% de produção (5,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 426.

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EXEMPLOS 226 a 227

Reagents and conditions: i) lnt-226-33 (1.0 eq.), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane (2.0 eq.), DIPEA (2.0 eq.), EtOH, 120 °C, overnight, 77%; ii) lnt-226-73 (1.0 eq.), H₂SO₄ (10% aq.), THF, 50 °C, 2 h, 59%; iii) lnt-226-74 (1.0 eq.), amine (1.2 eq ), NaBH(OAc)₃ (2.0 eq.), AcOH (2.0 eq ), DIPEA (2.0 eq.), 1,2-dichloroethane, RT, overnight, 67-79%.

Síntese de lnt-226-73 [00585] A uma suspensão de cloroquinolina lnt-226-33 (170 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (0,16 mL, 0,94 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,12 mL, 0,94 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida adicionada a 120 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (0 a 20% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto, lnt-226-73, foi obtido como óleo vermelho em 77% de produção (170 mg). LCMS: (M+1) m/z = 469.

Síntese de lnt-226-74 [00586] A uma solução de lnt-226-73 (170 mg, 0,36 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado H2SO4 aquoso a 10% (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida agitada a 50 °C durante 2h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com Na2COs saturado aquoso e extraída com EtOAc (2x20 mL). As cama

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261/297 das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 66% de EtOAc em hexanos) como fase móvel. O produto lnt-226-74 foi obtido como óleo vermelho em 59% de produção (91 mg). LCMS: (M+1) m/z = 425.

Síntese de 1-(8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-(trifluorometóxi) quinolin-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 226) [00587] Uma mistura de lnt-226-74 (15,0 mg, 0,035 mmol), 4aminotetra-hidropiran (4,2 mg, 0,042 mmol) e DIPEA (12 pL, 0,070 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura, NaBH(OAc)3 (14,8 mg, 0,070 mmol) e AcoH (4 pL, 0,070 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando ChkCb/MeOH (96:4). O produto, Composto 226, foi obtido como um sólido marrom em 67% de produção (11,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 510.

[00588] (/?)-1 -(8-f luoro-4-meti l-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6(trifluorometóxi) quinolin-2-il)-/V-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 227) foi obtido como um sólido amarelo em 79% de produção (13,9 mg). LCMS: (M+1) m/z = 496.

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EXEMPLO 228

lnt-33-14i

lnt-228-1

10% H₂SO₄

Step £ ^D

lnt-228-2

Step 3

Compound 228 Η

Síntese de (R)-1-(8-fluoro-6-(metóxi-cf3)-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxa diazol-5-il)quinolin-2-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 228) [00589] Etapa 1: Seguindo a preparação de lnt-33-14j, na qual KB(OCH3)4 foi substituído KB(OCD3)4, lnt-228-1 foi obtido como sólido branco depois de purificação por cromatografia de silica gel (0 a 60% de EtOAc/Hexanos). LCMS: m/z 418 (M+H).

[00590] Etapa 2-3: De acordo com o procedimento descrito acima para o Composto 34 e usando o(s) intermediário(s) substituído por deutério, Composto 228 foi obtido como a sólido branco. LCMS: m/z 445 (M+H); Tempo de retenção: 3.55 min (Método 2).

EXEMPLO 229

[00591] Seguindo o procedimento geral para a síntese de Composto 197, usando a amina quiral apropriada, o Composto 229 foi obtido como sólido branco; LCMS: m/z 468 (M+H).

EXEMPLOS 230 a 235 [00592] Os Compostos 230 a 235 são obtidos usando métodos como descrito nos exemplos 195-197 ou 236-237, usando aminas e agentes de alquilação da estereoquímica apropriada.

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Compound 236a

Compound 236b

[00593] 236a e 236b: Uma mistura de (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metóxi4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina e (2R,4S)-1 -(8-fluoro-6-metóxi-4-metil3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina, [00594] e 237a e 237b: Uma mistura de (2R,4S)-1-(8-fluoro-6metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina e (2R,4S)-1 -(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-N-((S)tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina.

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lnt-236-4 (+/-)

lnt-172-14

Compound 236b lnt-236-4 (+/-)

lnt-172-11

Compound 237b

Reagents and conditions: i) KB(OMe)4 (3 equiv.), Pd2(dba)3 (0.05 equiv.), tBuXphos (0.1 equiv.), dioxane, 100°C, 2h; ii) KF (2.5 equiv.), DMSO, 130°C; iii) TFA, DCM; iv) DIPEA (4 equiv.), CH3CN, uW, 120°C; iv) DIPEA (4 equiv.), CH3CN, uW, 120°C.

Legendas da figura: reagentes e condições - equivalente(s), dioxano [00595] lnt-236-1 foi sintetizado a partir de lnt-1-1c de acordo com o procedimento geral para lnt-33-14j.

Síntese de 1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) quinolin-2-il)-trans-2-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (Int236-3) [00596] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 5-(2cloro-8-fluoro-6-metóxi-4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (lnt236-1) (0,143 mg, 0,45mmol), N-[(trans)-2-metilpiperidin-4-il]carbamato de terc-butila racêmico (lnt-236-2, 0,199 g, 0,929 mmol), fluoreto de potássio (67,5 mg, 1,16 mmol), DMSO anidroso (1,2 mL), e diisoproplietilamina (0,21 mL, 1,16 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 130 °C durante 15 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódo saturado. O extrato

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265/297 orgânico foi sucessivamente lavado com soluções de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrado para 300 mg. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo de 12g de silica gel com um gradiente de 0 a 40% de EA/hexanos para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo (140 mg, 61% de produção) LCMS: (M+1) m/z = 486,1

Síntese de 1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)quinolin-2-il)-trans-2-metilpiperidin-4-amina (lnt-236-4) [00597] A uma solução resfriada 0 °C de 1-(8-fluoro-6-metóxi-4metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-trans-2-metilpiperidin4-il)carbamato de terc-butila (lnt-236-3, 135 mg, 0,278 mmol) em 5 mL de DCM foram adicionados 2,5 mL de TFA. A mistura foi agitada durante 1,5 hr em temperatura ambiente, concentrada para uma espuma de laranja, e dividida entre volumes iguais de solução de Na2COs meia saturada e EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução de Na2COs duas vezes, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para fornecer lnt-236-4 como um sólido amarelo (99 mg, 94% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 386,2

Síntese de Compostos 236a (2/?,4S)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-/\/-((/?)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina e 236b (2S,4/?)-1-(8-fluoro-6-metóxi4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-/\/-((/?)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina [00598] Um vaso de micro-ondas foi carregado com 1-(8-fluoro-6metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-trans-2metilpiperidin-4-amina (lnt-236-4, 55 mg, 0,14 mmol), 4-metilbenzeno1-sulfonato de (3S)-oxolan-3-ila (lnt-172-14, 140 mg, 0,56 mmol), diisopropiletilamina (97 pL, 0,56 mmol) e CH3CN (0,9 mL). A mistura foi aquecida a 120 °C em um reator de micro-ondas durante 12 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e Na2COs aquoso, secando a fração

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266/297 orgânica sobre sulfato de sódio e concentrando para 225 mg de um óleo laranja. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo de silica gel com um gradiente de 0 a 60% de EtOAc/hexanos, seguido por uma gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM para fornecer a mistura de diastereômeros como um sólido amarelo (40 mg, 63% de produção). A mistura pode ser separada para fornecer os diasterômeros individuais usando uma coluna phenomenex Lux 5αμ celulose-2 (250 mm x 4,6mm, hexano:etanol:DEA (80:20:1), 1 mL/min, tempo de retenção: 15,7 min, 17,5 min. LCMS: (M+1) m/z = 356,1.

Síntese de Composto 237a (2R,4S)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4-metil-3-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-/\/-((S)-tetra-hidrofuran-3il)piperidin-4-amina e Composto 237b (2S,4R)-1-(8-fluoro-6-metóxi-4metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-2-metil-/\/-((S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina [00599] Um vaso de micro-ondas foi carregado com 1-[8-fluoro-6metóxi-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il]-trans-2metilpiperidin-4-amina (lnt-236-4, 58 mg, 0,15 mmol), 4-metilbenzeno1-sulfonato de (3R)-oxolan-3-ila (lnt-172-11, 146 mg, 0,56 mmol), DIPEA (0,105 mL, 0,56 mmol) e CH3CN (0,9 mL). A mistura foi aquecida durante 12 horas a 120°C em um reator de micro-ondas. A mistura foi dividida entre EtOAc e uma solução de Na2COs aquoso, secando a fração orgânica sobre sulfato de sódio, e concentrando para 170 mg de um óleo laranja. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 60% de EtOAc/hexanos, seguido por uma gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM para fornecer a mistura de diastereômeros como um sólido amarelo (38 mg, 56% de produção). A mistura pode ser separada para fornecer os diastereômeros individuais usando uma coluna phenomenex Lux 5μ celulose-4 (250 mm x 4,6 mm, hexano:etanol:DEA (73:27:0,1), 1 mL/min, tempo de retenção: 7,2 min, 8,9 min. LCMS: (M+1) m/z = 356,1.

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EXEMPLO 238 a 239

Composto 238 Composto 239 [00600] O Composto 238 e 239 foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima para o Composto 228, e as aminas apropriadas foram aplicadas na Etapa 3. O Composto 238: sólido amarelo; LCMS: m/z 459 (M+H); Tempo de retenção: 3,71 min (Método 2). O Composto 239: sólido branco; LCMS: m/z 429 (M+H); Tempo de retenção: 3,90 min (Método 2).

EXEMPLO 240

lnt-240-1 lnt-240-2 Composto 240 [00601] Etapa 1: A uma suspensão de 5-(6-bromo-2-cloro-8-fluoro4-metilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (357 mg, 1,00 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(lI) (68 mg, 88 umol) em THF (2 mL) foi adicionada suspensão de iodeto de (metil-d3)zinco(ll) (7,0 mL, ref: DOI: 10,1039/c7cc06106d), e a reação foi agitada a 60 °C durante 4 h. A reação foi extinta por solução de ácido cítrico (5% aq.), e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado como sólido branco (153 mg, 52% de produção). LCMS (ESI): m/z 295 (M+H).

[00602] Etapa 2: Similar ao Composto 174 substituindo 5-(2,8dicloro-4,6-dimetilquinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol com 5-(2-cloro8-fluoro-4-metil-6-(metil-d3)quinolin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol, o

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Composto 240 foi obtido como sólido branco. LCMS: m/z 457 (M+H).

EXEMPLO 241 a 242

[00603] Seguindo o procedimento para o Composto 240, Composto

241 foi obtido como sólido branco; LCMS: m/z 443 (M+H); Tempo de retenção: 3,62 min (Método 2). O Composto 242 foi obtido como sóli do branco; LCMS: m/z 443 (M+H); Tempo de retenção: 3,74 min (Mé todo 2).

EXEMPLO 243

[00604] Seguindo um procedimento sintético geral para o Composto 197, usando a amina quiral apropriada, o Composto 243 foi obtido como sólido branco; LCMS: m/z 468 (M+H).

EXEMPLO 244

Composto 244 [00605] O Composto 244 é obtido usando métodos como descrito nos exemplos 259 a 260, usando a amina quiral apropriada lnt-259-13 e lnt-36-14h.

EXEMPLOS 245 a 248

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269/297

Síntese de 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2-metil-4-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 245).

[00606] Uma mistura de lnt-245-1 (200 mg, 0,67 mmol), lnt-245-2 (172 mg, 0,804 mmol) e KF (97 mg, 1,67 mmol) em DMSO (2 mL) foi aquecida a 125 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com salmoura (3X). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexanos/EtOAc (7:3). O produto foi obtido como sólido amarelo em 56 % de produção (180 mg). LCMS: (M+1) m/z = 477.

[00607] Uma mistura de lnt-245-3 (170 mg, 0,356 mmol) e TFA (550 pL, 7,13 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi agitada em temperatura

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270/297 ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O cru foi redissolvido em EtOAc e lavado com NaOH a 2 Μ (2X). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi usado sem outra purificação, lnt-245-4 foi obtido como um sólido amarelo em 95% de produção. LCMS: (M+1) m/z = 377.

[00608] Uma mistura de amina lnt-245-4 (10 mg, 0,026 mmol) e Int245-5 (3 mg, 0,026 mmol) em DCE (200 pL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1h seguido por adição de NaBH(OAc)3 (11 mg, 0,052 mmol) e AcoH (2,9 pL, 0,052 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaOH a 2M (1X). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa usando C^Cb/MeOH (95:5). O Composto 245 foi obtido como um sólido amarelo em 49% de produção (6,1 mg). LCMS: (M+1) m/z = 475.

Síntese de 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2-metil-4-((((R)-tetra-hidrofuran-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 246) [00609] Uma mistura de lnt-245-4 (10 mg, 0,026 mmol), lnt-245-6 (13,3 mg, 0,052 mmol) e DIPEA (9.1 pL, 0,052 mmol) em acetonitrila (150 pL) foi aquecida 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa usando CH2Cl2/MeOH (95:5). O Composto 246 foi obtido como óleo amarelo em 53% de produção (6,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 461.

Síntese de 4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-((2R,4R)-2metil-4-((((S)-tetra-hidrofuran-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)quinolina-8carbonitrila (Composto 247) [00610] Composto 247 foi sintetizado em um modelo similar e foi obtido como óleo amarelo em 50% de produção (6,0 mg). LCMS:

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271/297 (M+1) m/z = 461.

Síntese de 2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino) piperidin-1-il)-4,6-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolina-8-carbonitrila (Composto 248) [00611] Uma mistura de lnt-245-1 (20 mg, 0,067 mmol), lnt-245-8 (34,4 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (47 pL, 0,268 mmol) em EtOH (250 pL) foi aquecida a 125°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa usando ChkCb/MeOH (95:5). O Composto 248 foi obtido como um sólido amarelo em 46% de produção (14,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 465. EXEMPLO 249

H lnt-85-43 Composto 249

Síntese de (R)-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(4-((tetra-hidro-2Hpiran-3-il)amino) piperidin-1-il)-6-(trifluorometóxi)quinolina-8-carbonitrila (Composto 249) [00612] Uma mistura de cetona lnt-85-43 (5 mg, 0,012 mde mol), HCI 3-(R)-aminotetra-hidropirano (3,3 mg, 0,024 mmol), DIPEA (4,2 pL, 0,024 mmol), NaBH(OAc)3 (5 mg, 0,024 mmol) e AcoH (1,3 pL, 0,024 mmol) em 1,2-dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 95:5) para fornecer o Composto 249 (4,1 mg, 69% de produção) como um sólido amarelo. LCMS: (M+1) m/z = 503.

EXEMPLO 250

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272/297

Síntese de 1-(6-etil-8-fluoro-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (Composto 250).

[00613] Uma mistura de lnt-141-8 (8 mg, 0,022 mmol), 4aminotetra-hidropirano (3,4 mg, 0,034 mmol), NaBH(OAc)3 (7,2mg, 0,034 mmol) e AcoH (1,9 μΙ_, 0,13 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. A mistura de reação foi diretamente purificada por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 250 como um sólido amarelo (8,1 mg, 82% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 440.

EXEMPLO 251

Síntese de (R)-1-(6-etil-8-fluoro-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin2-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 251).

[00614] Uma mistura de lnt-141-8 (10 mg, 0,028 mmol), cloridrato de (R)-tetra-hidrofuran-3-amina (4,2 mg, 0,034 mmol) e DIPEA (5,9 pL, 0,11 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura NaBH(OAc)3 (8,9 mg, 0,042 mmol) e AcoH (2,3 pL, 0,042 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diretamente purificado por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH = 95:5) para fornecer 0 Composto 251 como um sólido amarelo (8,1 mg, 68% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 426.

EXEMPLO 252 a 253

Composto 252 Composto 253

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273/297 [00615] (S)-1 -(6-etil-8-fluoro-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinolin2-il)-N-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 252) foi sintetizado em um modelo similar como o Composto 251 e foi obtido como sólido amarelo em 82% de produção (9,8 mg). LCMS: (M+1) m/z = 426.

[00616] Síntese de (S)-1-(6-etil-8-fluoro-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)quinolin-2-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-amina (Composto 253) foi sintetizado em um modelo similar as Composto 251 e foi obtido como sólido amarelo em 84% de produção (10,4 mg). LCMS: (M+1) m/z = 440.

EXEMPLO 254

Síntese de Composto 254

Composto 254 [00617] O Composto 254 (7,6 mg, 40% de produção na etapa) foi obtido como sólido branco, seguindo um procedimento para sintetizar o Composto 170 substituindo 6-bromo-4-metil-3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)quinolina-8carbonitrila com 6-bromo-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]decan-8-il)quinolina-8-carbonitrila. LCMS (ESI): m/z 435 (M+H); Tempo de retenção: 1,86 min (Método 1). EXEMPLO 255

Composto 255

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274/297 [00618] O Composto 255 é obtido de acordo com o procedimento descrito para o Composto 85, substituindo o aldeído lnt-85-38 de partida com a metil cetona apropriada.

EXEMPLOS 256 a 258

Composto 256

Composto 257

Composto 258 [00619] Os Compostos 256 a 258 são obtidos de acordo com o procedimento descrito para o Compostos 174 a 176, substituindo a amina lnt-174-4 com uma amina de uma estereoquímica apropriada. EXEMPLO 259 e 260

Composto 259

Composto 260

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275/297

Síntese de (3S,4R)-3-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4amina lnt-259-13 [00620] Uma mistura de lnt-259-10 (100 mg, 0,46 mmol), lnt-25911 (86 pL, 0,93 mmol), NaBH(OAc)₃ (197 mg, 0,93 mmol) e AcoH (51,6 pL, 0,93 mmol) em DCE (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com NaOH a 1M e extraída com EtOAc (4X). A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO₄ e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com uma gradiente de CH₂CI₂/MeOH para fornecer o Composto lnt-259-12 como um sólido branco (122 mg, 89% de produção). LCMS: (M+1) m/z = 299.

[00621] Uma mistura de lnt-259-12 (120 mg, 0,402 mmol) e TFA (615 pL, 3,61 mmol) em CH₂CI₂ (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto, lnt-259-13, foi usado sem outra purificação (sólido branco). LCMS: (M+1) m/z = 199.

Síntese de (3R,4S)-3-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina, lnt-259-16 [00622] lnt-259-16 foi sintetizado em um modelo análogo ai lnt-25913, substituindo lnt-259-10 com lnt-259-14, e foi obtido como sólido branco (87% de produção, duas etapas). LCMS: (M+1) m/z = 199.

Síntese de (3S,4R)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)quinolin-2-il)-3-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina, Composto 259 [00623] Uma mistura de lnt-142-11 (15 mg, 0,049 mmol), lnt-25913 (31 mg, 0,074 mmol) e DIPEA (42 pL, 0,245 mmol) em iPrOH (250 pL) foi aquecida a 125 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa usando CH₂CI₂/MeOH (95:5) como um eluente. O Composto 259 foi obtido como um sólido amarelo em 31% de produção (7,1 mg). (M+1) m/z =

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468.

Síntese de (3R,4S)-1-(6-etil-8-fluoro-4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)quinolin-2-il)-3-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina, Composto 260 [00624] O Composto 260 foi sintetizado a partir de lnt-142-11 e lnt-259-16 usando as mesmas condições como as utilizadas para o Composto 259 e foi obtido como sólido amarelo em 36% de produção (8,3 mg). LCMS: (M+1) m/z = 468.

EXEMPLOS 261 a 265 [00625] Os Compostos 261 a 265 são obtidos seguindo os procedimentos gerais detelhados para os compostos 33 a 39 e 198 a 203 usando ciclopropanol para substituir KB(OMe)4 na etapa de eterificação e a amina apropriada para produzir os produtos desejados.

EXEMPLO B-1

ATIVIDADE IN VIVO [00626] Nos dados experimentais abaixo, 1 -(6-etil-3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)quinolin-2-il)-/V-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4amina (Composto A), PF-04455242, e LY2456302 são usados como compostos de referência. O Composto A foi preparado pelo procedimento sintético descrito na Patente dos Estados Unidos n° 9.682.966. PF-04455242 é um antagonista de KOR conhecido descrito no WO 2009/156889. LY2456302 é um antagonista de KOR conhecido descrito no WO 2009/094260.

Ensaio de Antagonista de KOR [00627] A linhagem celular para o ensaio antagonista de OPRK1 expressa estavelmente os seguintes elementos: O terminal carbóxi do receptor de OPRK1 possui um ligante de 7 aminoácidos, seguido pelo local de divagem da TEV protease e uma proteína de fusão GAL4VP16. A linhagem celular também expressa uma proteína de fusão da b-arrestina-2-TEV protease e contém uma construção repórter que

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277/297 consiste no elemento de resposta a UAS e no gene repórter blactamase (bla). Após a ativação do receptor, o receptor da cinase da proteína g (GRK) fosforila resíduos intracelulares específicos e isso induz o recrutamento da B-arrestina2-TEV protease. A TEV protease reconhece e cliva o sítio de TEV, liberando a proteína de fusão a GAL4-VP16, que em seguida transloca-se para o núcleo. O GAL4-V16 liga-se ao elemento UAS, dirigindo a expressão do gene b-lactamase. A expressão de B-lactamase é detectada com o substrato fluorescente permeável às células, CCF4-AM. Este substrato consiste em cumarina ligada à fluoresceína por meio de um anel b-lactama. Na ausência de b-lactamase, a excitação do corante com luz de 405 nm resulta em FRET da cumarina para emissão de fluoresceína e emissão de luz verde (máximo de 525 nm). A divagem de B-lactamase do substrato separa o fluoróforo da cumarina da fluoresceína, e excitação em 405 nm resulta na emissão azul (máximo de 460 nm). O ensaio é monitorado pela relação de emissão azul/verde. As células OPRK1 TANGO U2OS são cultivadas em meio de crescimento (meio 5A de McCoy, 10% de FBS dialisado, aminoácidos não essenciais, HEPES 25 mM, piruvato de sódio 1 mM, penicilina/estreptomicina). Dois milhões de células são adicionadas a um balão T175 em 30 mL de meio de crescimento e incubadas a 37 °C/5% de CO2 durante quatro dias, momento em que são 70 a 90% confluentes. O meio de crescimento é removido por aspiração, 5 mL de 0,25% de tripsina/EDTA são adicionados ao frasco e lavados suavemente sobre as células. A tripsina é em seguida removida por aspiração. As células são deixadas arredondadas e são destacadas tocando em frasco. Como células são suspensas em meio de ensaio (glicose elevada DMEM com FBS sem carvão vegetal dextrano a 1%, aminoácidos não essenciais, HEPES 25 mM, piruvato de sódio 1 mM, penicilina/estreptomicina) triturados, contados e sedimentados por centrifugação. As células são ressuspensas em 1,6 mi

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Ihão de células por mL e 10ul de ensaio a cada cavidade de uma placa preta de 384 cavidades de fundo claro (número de peça Greiner 788092). As placas de ensaio são colocadas em uma caixa umidificada e incubadas durante 16 a 24 horas a 37°C/CO2 a 5%. Os compostos dissolvidos em DMSO são serialmente diluídos em DMSO em uma placa de polipropileno de 384 cavidades. 50nl de cada diluição de composto são adicionados às cavidades da placa de ensaio usando pintools. As placas de controle receberam 50nl de DMSO. As placas são retornadas para o incubador durante 30 minutos. Depois da préincubação com composto, 50nl de 600 nM (-)-U-50,488 (desafio com agonista) foram adicionados às cavidades do composto da placa de ensaio. As cavidades de controle receberam 50 nl de 5,6 uM (-)-U-

50,488 (100% de controle de resposta), 50 nl de 600 nM (-)-U-50,488 (EC80 control) ou 50 nl de DMSO (0% de controle de resposta). As placas de ensaio são retornadas para o incubador durante 4 horas a 37°C/CO2 a 5%. As placas de ensaio são em seguida removidas do incubador e 2,5ul de corante de substrato LiveBlazer CCF4-AM (Invitrogen) são adicionados a cada cavidade. As placas de ensaio são em seguida colocadas na bancada durante duas horas em temperatura ambiente cobertas de papel alumínio para evitar a luz.

[00628] As placas são em seguida lidas em um leitor de placa de fluorescência com um comprimento de onda de excitação de 405 nm e comprimento de onda de emissão 460 nm e 525 nm. Os resultados são calculados usando a relação de emissão de azul/verde. O percentual de inibição é calculado pela seguinte equação, com ICso sendo a concentração de composto requerida para obter 50% de inibição:

/ . cavidade de composto - 0% cavidade de resposta \ % de inibição = 100 — | 100 [-------------------------------------------------) | y ' EC80 cavidade de controle - 0% cavidade de resposta / [00629] Para que um antagonista capa periférico seja eficaz com

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279/297 efeitos colaterais mínimos, é desejável que ele não interaja em grau substancial com outros receptores opioides. Desse modo, os ensaios de antagonistas dos receptores opioides delta e mu foram empregados para avaliar a ativação nos receptores mu ou delta.

Ensaio de Antagonista OPR Delta [00630] A linhagem celular para o ensaio antagonista da OPR DELTA expressa estavelmente os seguintes elementos: O terminal carbóxi do receptor da OPR DELTA possui um ligante de 7 aminoácidos, seguido pelo local de divagem da TEV protease e uma proteína de fusão GAL4-VP16. A linhagem celular também expressa uma proteína de fusão da b-arrestina-2-TEV protease e contém uma construção repórter que consiste no elemento de resposta a UAS e no gene repórter blactamase (bla). Após a ativação do receptor, o receptor de cinase da proteína g (GRK) fosforila os resíduos intracelulares específicos e isso induz ao recrutamento de B-arrestin2-TEV protease. A TEV protease reconhece e cliva o sítio de TEV, liberando a proteína de fusão GAL4VP16, que em seguida transloca-se para o núcleo. A GAL4-V16 liga-se ao elemento de UAS, regulando expressando o gene b-lactamase. A expressão de B-lactamase é detectada com o substrato fluorescente permeável às células, CCF4-AM. Este substrato consiste em cumarina ligada à fluoresceína por meio de um anel b-lactam. Na ausência de blactamase, a excitação do corante com luz de 405 nm resulta em FRET da cumarina para emissão de fluoresceína e emissão de luz verde (máximo de 525 nm). A divagem do substrato por B-lactamase separa o fluoróforo da cumarina da fluoresceína, e a excitação em 405 nm resulta na emissão de azul (460 nm no máximo). O ensaio é monitorado pela relação de emissão de azul/verde.

[00631] Células OPR DELTA TANGO U2OS são cultivadas em meios de crescimento (meio 5A de McCoy, FBS dialisada a 10%, aminoácidos não essenciais, HEPES a 25 mM, piruvato de sódio a 1 mM,

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280/297 penicilina/estreptomicina). Dois milhões de células são adicionados a um frasco T175 em 30 mL de meio de crescimento e incubados a 37°C/CO2 a 5% durante quatro dias em cujo ponto elas são ~70 a 90% confluentes. O meio de crescimento é removido por aspiração, 5 mL de Tripsina a 0,25%/EDTA são adicionados ao frasco e suavemente lavados sobre as células. A tripsina é em seguida removida por aspiração. As células são deixadas arredondar-se e são destacadas tocando o frasco. As células são suspensas em meio de ensaio (glicose elevada DMEM com FBS sem carvão vegetal dextrano a 1%, aminoácidos não essenciais, HEPES a 25 mM, piruvato de sódio a 1mM, penicilina/estreptomicina) trituradas, contadas e peletadas por centrifugação. As células são ressuspensas em 1,6 milhões de células por mL e 10ul adicionados a cada cavidade de uma placa de ensaio, preta, de fundo claro de 384 cavidades (número de peça Greiner 788092). As placas de ensaio são colocadas em uma caixa umidificada e incubadas durante 16 a 24 horas a 37°C/CO2 a 5%. Os compostos dissolvidos em DMSO são serialmente diluídos em DMSO em uma placa de propileno de 384 cavidades. 50nl de cada diluição de composto são adicionados às cavidades da placa de ensaio usando pintools. As cavidades de controle receberam 50nl de DMSO. As placas são retornadas para o incubador durante 30 minutos. Depois da pré-incubação com o composto, 50nl de 35uM de SNC80 (desafio de agonista) são adicionados às cavidades de compost da placa de ensaio. As cavidades de controle receberam 50I de 2 mM (100% de controle de resposta), 50 nl de 35 uM de SNC80 (controle de EC80) ou 50 nl de DMSO (0% controle de resposta). As placas de ensaio são retornadas para o incubado durante 4 horas a 37°C/5% CO2, As placas de ensaio são em seguida removidas do incubador e 2,5 ul de corante de substrato LiveBlazer CCF4AM (Invitrogen) são adicionados a cada cvidade.

[00632] As placas de ensaio são em seguida colocadas na bancada

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281/297 durante duas horas em temperatura ambiente cobertas com fola para evitar a luz. As placas são em seguida lidas em um leitor de placa de fluorescência com um comprimento de onda de excitação de 405nm e comprimento de onda de emissão 460 nm e 525 nm. Os resultados são calculados usando a relação de emissão de azul/verde. O percentual de inibição é calculado pela equação observada acima, com ICso sendo a concentração de composto requerida para obter 50% de inibição.

[00633] Todos os compostos representativos listados na tabela 2, abaixo, exibiram um valor ICso maior do que 3.000 nM em MU de DOR. Ensaio de Anatqonista Mu de OPR [00634] O propósito deste ensaio é confirmer a potência e seletividade de compostos sintetizados nos antagonistas de OPRK1. Este ensaio monitora a ativação de OPRMuI, no recrutamento de membrana de β-arrestina. O ensaio monitora a proximidade de GPCR-βarrestina usando a complementação de fragmento de baixa afinidade de beta-galactosidase (beta-gal). Ele emprega células U20S que expressam OPRMuI fundido ao fragmento beta-gal (receptor de enzima). Como planejado, compostos que agem como antagonistas impedirão a ativação de receptor resultando na redução da fluorescência da cavidade. Os compostos foram testados em triplicada usando uma série de diluição de 1:3, de 10 pontos iniciando em uma concentração nominal de 10 micromolares.

[00635] A linhagem de célula Discover X OPRMuI-U20S foi rotineiramente cultivada em frascos T175 a 37°C, CO2 a 5% e umidade relativa (RH) a 95%. Os meios de crescimento consistiam em meios DMEM/F12 1:1 suplementados com soro bovino fenal inativado por calor a 10% em v/v, HEPES a 25 mM, aminoácidos não essenciais, pivurato de sódio a 1 mM, 1X mistura antibiótica (penicilinaestreptomicina) mais 500 ug/mL de Geneticin e 300 ug/mL de Higromi

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282/297 cina (antibióticos de seleção).

[00636] No dia 1 do ensaio, 5000 células em 20ul de tampão de ensaio (Discover X’s Cell Plating Reagent 5) foram semeadas em cada cavidade de uma placa branca, padrão 384 Corning 3570, e incubadas 16 a 24 horas a 37°C, CO₂ a 5% e (RH) a 95%. No dia 2, 100 nl de composto teste em DMSO foram adicionados às cavidades apropriadas, 100 nl de DMSO adicionados às cavidades de controle e as placas foram incubadas durante 30 min a 37°C, CO₂ a 5% e (RH) a 95%. Depois, 100 nl de OPRMul de DAMGO ou DMSO nos meios de ensaio (Desafio de EC80 consiste em 100 nl de 50 uM de DAMGO, concentração de ensaio final =250 nM, 100% de cavidades de resposta recebem 100 nl de 200 uM de DAMGO). Após incubação durante 3 horas a 37 °C, CO2 a 5% e (RH) a 95%, 10ul de Path Hunter Detection Mix são adicionados a cada cavidade, a placa colocada em um misturador/rotator de placa durante ~10 minutos e em seguida incubada em temperatura ambiente, no escuro durante 1 hora. Luminescência da cavidade foi medida em Perkin Elmer’s Envision.

[00637] O percentual de inibição foi calculado a partir da relação media como segue:

/ ; - cavidade de composto - % de cavidade de resposta \ \ % de inibição = 100- [ 100 ------------------------------------------) | \ EC80 cavidade de controle - 0% cavidade de resposta ' y

Onde:

CAVIDADE DE COMPOSTO é definida como a cavidade contendo composto teste;

CAVIDADE DE CONTROLE DE EC80 é definida como cavidades contendo desafio de DAMGO (250 nM final) = 0% de inibição; e

0% de CAVIDADE DE RESPOSTA é definida como CAVIDADES contendo DMSO = 100% de inibição.

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ICso é definida como a concentração de composto requerida para obter 50% de inibição.

[00638] A atividade expressa como IC50 de compostos representativos contra 0 receptor de capa opioide (KOR) e receptor de mu opioide (MOR) é fornecida na tabela 2 abaixo. Com respeito à atividade KOR: ++++ significa um IC50 menor do que 1 nM;+++ significa um IC50 de 1 nM a menor do que 10 nM; ++ significa um IC50 de 10 nM a menor do que 100 nM; e + significa um IC50 de 100 nM ou mais. Com respeito à atividade de MOR: ++++ significa um IC50 menor do que 1 nM;+++ significa um IC50 de 1 nM a menor do que 10 nM;++ significa um IC50 de 10 nM a menor do que 100 nM;+ significa um IC50 de 100 nM a menor do que 1,000 nM; e significa um IC50 de mais do que 1.000 nM.

[00639] A especificidade de Capa de compostos representativos é também exibida na Tabela 2 (isto é, ICsode MOR/ICsode KOR). A faixa de seletividade é denotada como segue: ++++ significa seletividade maior do que 1.000 vezes sobre 0 receptor de mu opioide (MOR), +++ significa seletividade entre 100 e 1000 vezes ++ significa seletividade entre 10 e 100 vezes, e + significa seletividade menor do que 10 vezes.

Tabela 2

Atividade de Compostos Representativos

Composto N°	IC₅₀ de KOR (nM)	IC₅₀ de MOR (nM)	Seletividade
1	++		+++
2	+++		+++
3	+++		+++
4	+++		+++
5	++		+++
6	++		+++
7	++		+++
8	++	+	++
9	++	+	++
10	+++	-	+++
11	+++	+	+++
12	++	+	++
13	++	-	+++
14	++	-	+++
15	++	-	++

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Composto N°	IC₅₀ de KOR(nM)	IC₅₀ de MOR (nM)	Seletividade
16	+	-	++
17	+	-	++
18	++	-	++
19	+	-	++
20	+++	+	++
21	+++	+	+++
22	+++	+	+++
23	+++	-	+++
24	+++	-	+++
25	++	+	++
26	+++	+	++
27	++	-	++
28	++	-	+++
29	++	-	++
30	++	+	++
31	+++	+	+++
32	+++	+	+++
33	+++	+	+++
34	+++	-	+++
35	+	-	++
36	++	+	++
37	+++	-	+++
38	+++	-	+++
39	+++	-	++
83	++	-	++
84	+	-	++
85	+	-	++
86	++++	+	+++
87	++	-	+++
88	+++	+	++
89	++++	+	+++
90	++++	+	++++
91	++++	++	+++
92	+++	+	+++
93	+++	-	++++
94	++	-	++
95	++	-	+++
96	++	-	+++
97	+++	+	+++
98	+++	+	+++
99	++++	+	+++
100	++++	+	+++
101	++++		++++
102	++		+++
103	+		++
104	++		+++
105	++		+++
106	++		++
107	+		++
108	++		+++
109	+++		+++
110	+++		++++
111	+++	+	+++
112	++++	+	++++
113	++++	+	++++
114	+++	-	++++

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Composto N°	IC50 de KOR(nM)	IC₅₀ de MOR (nM)	Seletividade
115	+++	-	++++
116	+	-	++
117	+	-	++
118	+++	++	++
119	++++	++	+++
120	++++	+	+++
134	+++	+	+++
135	+++	+	+++
136	+++	+	+++
137	+++	+	++
138	++	-	+++
139	+	-	++
140	++	-	+++
141	+++	-	++++
142	++++	+	+++
143	+++	+	+++
144	++++	+	+++
145	++++	-	++++
146	++++	-	++++
147	+++	+	+++
148	++++	+	+++
149	+++	-	+++
150	+++	-	+++
151	+++	-	++++
152	+++	+	+++
153	++	-	+++
154	++	-	+++
155	++	-	+++
156	+++	+	++
157	++++	+	+++
158	+++	+	+++
159	++		+++
160	+++		+++
161	+		++
162	++		+++
163	++		+++
164	+		++
165	+		++
177	+++	+	++
178	++		+++
179	++		+++
180	++		+++
193	++		+++
194	++		+++
195	++++		++++
196	+++		++++
197	+++		+++
198	++		+++
199	++		+++
200	++		+++
201	++		+++
202	++		+++
203	+		++
206	++		+++
207	++		+++
208	++		+++

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Composto N°	IC₅₀ de KOR(nM)	IC₅₀ de MOR (nM)	Seletividade
209	+++	-	++++
210	++	-	++++
218	+++	-	+++
219	+++	+	+++
220	+++	+	+++
221	+++	-	+++
222	+++	-	++++
223	++	+	++
223	++	-	++
224	++	+	++
226	+++	-	+++
227	+++	-	+++
40	++	-	+++
41	+	-	++
43	++	-	+++
55	++	-	+++
58	++	-	+++
78	++	-	+++
80	++	+	++
166	+++	-	+++
172	+++	++	++
173	++	-	++
174	++++	++	++
175	+++	+	+++
176	++++	++	+++
181	++++	+++	++
182	++++	+	++
183	++++	+	++
184	++		+++
185	++		+++
186	++		+++
187	++		++
188	++		+++
189	++		+++
190	++++	++	+++
191	++++	+	+++
210	+++	-	++++
211	+++	-	++++
212	++	-	+++
213	++++	+	++++
214	+++	+	+++
215	++++	++	++
228	+++	-	+++
236a/236b	+++	+	+++
237a/237b	+++	+	+++
229/243	++++	++	++
241	+++	+	+++
240	+++	+	+++
248	+++	++	++
242	+++	-	+++
246	++++	++	++
247	++++	++	++
245	+++	++	++
249	-	-	+
250	+++
251	+++	-	++++

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Composto N°	IC₅₀ de KOR(nM)	IC₅₀ de MOR (nM)	Seletividade
252	+++	-	++++
253	+++	-	++++
254	+	-	++
259	+++	+	+++
260	+++	+	+++
A	+++	-	+++

Ativação Induzida por Dinorfina A da Via de β-Arrestina [00640] O composto 142 foi também também foi avaliado quanto à sinalização tendenciosa na OPRK1 usando o ensaio PathHunter® βArrestin (DiscoverX, Fremont CA). Neste ensaio, as células foram préincubadas com Composto 142 (5,1 μΜ seguido de desafio agonista usando Dinorfina A (0,0498 μΜ) na concentração de EC80 (realizado em quintuplicada). O composto 142 bloqueou a ativação induzida por dinorfina A da via de β-arrestina (ICso = 3,1 nM), sugestivo de propriedades antagonistas equilibradas, e internalização do receptor antagonizado induzido por dinorfina A (ICso = 6,1 nM). Figura 7.

Ensaio de Ligação de Radioliqande [00641] O composto 142 demonstrou potente inibição do receptor opioide humano capa 1 (hOPRKI; Ki = 1,5 nM) e mostrou seletividade >300 vezes maior que a do receptor opioide humano mu 1 (hOPRMI; Ki = 0,45 μΜ) em ensaios de ligação radiológica usando [3H] diprenorfina (600 pM) (testado em triplicata, N=3). Média ± MEV. Figura 8 EXEMPLO B-2

ATIVIDADE IN VIVO

Teste de Retirada de Cauda de Rato [00642] A eficácia da administração sistêmica do Composto 142 na antinocicepção aguda induzida por bloqueio (-)-U-50.488 foi testada em camundongos ICR naive usando o teste de retirada de cauda. Resumidamente, os camundongos foram testados quanto à resposta de linha de base para determinar suas latências de retirada de cauda a 50 °C de submersão em água quente (com um corte de 15 segundos para evitar danos ao tecido). A administração do agonista OPRK1 (-)-UPetição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 292/370

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50,488 (15 mg/kg, i.p ), composto teste (1 mg/kg, i.p.) ou veículo (10% de DMSO/10% de Tween 80/80% de salina, 5 mL/kg, i.p.) foi injetada 1 ou 24 horas depois, (-)-U-50,488 (15 mg/kg, i.p.) foi administrado a todos os camundongos. Grupos separados de camundongos foram tratados em diferentes momentos do pré-tratamento. As latências da retirada da cauda foram avaliadas novamente aos 30 minutos após a administração de (-)-U-50.488. Neste estudo, (-)-U-50.488 produziu forte analgesia em camundongos naive que foi bloqueada pelo Composto 142 administrado em 1 hora, porém não 24 horas antes de (-)-U50.488. O Composto 142 não teve efeito quando administrado na ausência de (-)-U-50.488.

[00643] Camundongos CD-1, machos, adultos foram administrados com o Composto 142 (30 mg/kg, p.o.) ou veículo (10% de DMSO/10% de Tween 80/80% de salina) foi administrado seguido por (-)-U-50.488 (20 mg/kg, p.i.p., em soro fisiológico) 1 ou 24 h mais tarde em coortes separadas de camundongos. A latência para retirar a cauda de um banho de água a 50°C foi medida. Neste estudo, o Composto 142 (30 mg/kg, p.o.) administrado em 1 h, porém não 24 h, antes de (-)-U-

50,488 bloqueou o efeito analgésico induzido por (-)-U-50,488 no ensaio de retirada da cauda do rato demonstrando a ação reversível deste antagonista OPRK1 in vivo. Figura 9.

[00644] Estudo de Prolactina de Camundonqo [00645] Os antagonistas dos Capa opioides foram solubilizados em água na concentração de 0,5 mg/mL. Camundongos C57BL/6J machos de 8 a 10 semanas de idade foram tratados intraperitoneal com antagonista capa opioide 10 mpk, ou água do veículo, durante uma hora. O agonista opioide U-69593 capa (Sigma) foi solubilizado em 45% de 2-hidroxipropil-ciclodextrina na concentração de 10 mg/mL.

[00646] Uma hora após o tratamento com antagonista, 0,3 mg/kg U69593 ou veículo 0,3% 2-hidroxipropilciclodextrina, foi administrada por

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289/297 via subcutânea na nuca. 30 minutos após o tratamento com o agonista, os camundongos foram sacrificados por CO2, sendo realizada punção cardíaca. O sangue foi coletado e colocado em um microtainer revestido com K2EDTA e mantido frio. O sangue foi girado a 4°C, 1.000 x g durante 10 minutos. O plasma foi removido e 10 ul foram usados para determinar os níveis de prolactina usando 0 Milliplex Mouse Pituitary Magnetic Bead Panel (MPTMAG-49K). 50 analitos de prolactina foram coletados de cada amostra duplicada usando 0 Milliplex Analyzer Luminex 200, e pg/mL de prolactina foi determinado quantitativamente usando 0 software Milliplex Analyst 5.1.

[00647] O composto 142 foi testado quanto às propriedades antagonistas in vivo usando um método de desafio de prolactina induzida por agonista OPRK1 em camundongos C57BL/6J machos de 8 a 10 semanas de idade (n=3-4/grupo). Especificamente, a administração de Composto 142 (0,01-3,0 mg/kg, IP; água [veículo]; 1h PTT) ou Composto 142 (3, 10 ou 30 mg/kg, PO; água [veículo]; 2h PTT) em camundongos foi seguida pela injeção do OPRK1-agonista, U69593 (0,3 mg/kg, sc; 5% ciclodextrano [veículo]; 0,5h PTT) e amostras de plasma foram coletadas via punção cardíaca em um procedimento terminal 0,5 h mais tarde. Nestes estudos, 0 U69593 aumentou significativamente a concentração de prolactina plasmática (p < 0,05 vs veículo) e 0 Composto 142 suprimiu 0 aumento da prolactina de uma maneira relacionada à dose (p < 0,05 vs U69593 sozinho). Como mostrado na Figura 1, após a injeção intraperitoneal (IP), 0 Composto 142 bloqueou efetivamente 0 aumento induzido pelo U69593 na prolactina com uma dose minimamente eficaz (MED) < 0,01 mg/kg (veja, Figura 1 A); e após a administração oral (PO), 0 Composto 142 suprimiu significativamente 0 aumento induzido pela agonista na prolactina a 10 mg/kg (veja, Figura 1B).

[00648] Outros compostos foram testados da mesma maneira. A

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Tabela 3 mostra os resultados da dosagem oral de compostos selecionados em níveis de prolactina plasmática. Os resultados foram avaliados com base na diminuição dos níveis de prolactina em comparação com o U69593 estimulado e as medidas de controle do veículo: NA indica sem redução significativa, + indica redução parcial (< 50%), ++ indica redução (>50%), +++ indica redução para níveis de controle de veículo. A Figura 2 mostra os resultados após injeção IP (Figura 2A) ou administração PO (Figura 2B) do Composto 141. A Figura 3 mostra os resultados após a injeção IP (Figura 3A) ou administração PO (Figura 3B) do Composto 145. A Figura 4 mostra os resultados após a injeção IP (Figura 4A) ou administração PO (Figura 4B) do Composto 146. A Figura 5 mostra os resultados após a injeção IP (Figura 5A) ou administração PO (Figura 5B) do Composto 147. A Figura 6 mostra os resultados após a injecção IP do sal de tartarato do Composto A.

Tabela 3. Dados de Prolactina Oral (camundonqo)

Composto #	1 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg	30 mg/kg	Tempo
34			+		2hr
109		NA	NA	NA	2hr
110		NA	NA	NA	2hr
134		+ +	+	+ +	2hr
136		+	+ +	+ + +	2hr
141		+	+ +	+ + +	2hr
142		+ +	+ + +	+ + +	2hr
145		+	+	+ +	2hr
146		+ +	+ +	+ + +	2hr
147		NA	NA	+ +	2hr
175	+	NA	+ +		1 hr
176	NA	NA	+		1 hr
181		+ + +	+ + +		1 hr
182		+ +	+ + +		1 hr
183		NA	+ + +		1 hr
196			+ +		1 hr
197	+ +	NA	+ +		2hr
214		NA	+ + +		1 hr
215		+ +	+ +		1 hr
219		+ + +	+ + +	+ + +	1 hr
220		NA	+ +		1 hr
250		NA	NA	NA	2hr
251		NA	+ +	+	2hr

NA: sem redução significante

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Estudo de Prolactina de Rato [00649] O Composto 142 foi testado quanto às propriedades de antagonista in vivo usando o método de desafio com prolactina induzida por agonista OPRK1. Neste estudo, a administração de Composto 142 (10 e 30 mg/kg, PO; água [veículo]; 1h PTT) aos ratos SpragueDawley, machos; n=8-10) foi seguido por injeção do agonista OPRK1, espiradolina (0,32 mg/kg, sc; 5% ciclodextrano [veículo]; 0,08h PTT). Amostras de sangue foram tiradas 5 minutos antes de dosagem oral (B1) e 5 minutos antes da dosagem de espiradolina (B2) e em seguida 5, 30 e 60 minutos após a administração de espiradolina por meio de uma canulação de veia da cauda. Nestes estudos, a espiradolina significantemente aumentou a concentração de prolactina plasmática e o Composto 142 suprimiu o aumento na prolactina com um MED Í10 mg/kg nos pontos de tempo de 5 e 60 minutos. Como uma comparação, o antagonista de OPRK1, LY-2345302 (10 mg/kg, PO; 1h PTT) foi incluído e suprimiu o aumento induzido por espiradolina em prolactina nos pontos de tempo de 5, 30 e 60 min. Figura 10.

Alodinia cutânea induzida pelo estresse dos ratos (modelo animal de enxaqueca) [00650] A eficácia do Composto 142 após administração sistêmica foi avaliada quanto à capacidade de bloquear a alodinia periorbital induzida por estresse de luz brilhante (BLS) e alodinia de pata traseira em ratos com sensibilização latente induzida por sumatriptano. Neste modelo, ratos foram infundidos com sumatriptano (0,6 mg/kg/dia, s.c.) durante 7 dias usando minibombas osmóticas. Nos Dias (D) 20 e 21 de infusão pós-sumatriptana, uma sessão de uma hora de BLS foi aplicada diariamente durante 2 dias consecutivos. O composto 142 (1 mg/kg,

i.p.) ou veículo (10% de DMSO/10% de Tween 80/80% de salina, 5 mL/kg, i.p.) estava aos 30 minutos antes de cada sessão de BLS. A linha de base periorbital e limiar tátil da pata traseira foi avaliada no

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D21 antes da administração do 2^o Composto 142. O limiar tátil periorbital e da pata traseira foi avaliado de hora em hora durante 5 horas após o 2^o estresse. Os dados brutos e a área ao longo da curva de efeito tempo (AOC, calculado a partir da linha de base e do limiar tátil horário) foram calculados. O composto 142 (1 mg/kg, i.p.) administrado nos 30 minutos anteriores em cada BLS bloqueou o desenvolvimento de alodinia em ratos pré-tratados com sumatriptano. O composto 34 (5 mg/kg, p.o.) e o composto 196 (5mg/kg, p.o.) foram testados de forma similar e bloquearam o desenvolvimento de alodinia em ratos prétratados com sumatriptano.

Estudo de Penetração Cerebral [00651] O composto 142 foi avaliado quanto às propriedades de penetração cerebral por meio de um procedimento de microdiálise in vivo, no qual ratos foram canulados no estriado e na veia jugular e amostras foram coletadas a cada 30 minutos. A exposição estriatal do Composto 142 foi aproximadamente 4 vezes maior do que a observada em amostras de veia jugular coletadas nos mesmos animais. Cirurgia: Ratos Sprague Dawley, machos adultos foram anestesiados e uma sonda MetaQuant (MQ) de veia jugular (JV) (membrana de 3 mm) foi implantada. Em seguida, os animais foram colocados em um quadro estereotáxico e uma segunda sonda de microdiálise MQ (membrana de 3 mm) foi inserida no estriado: (AP) = +0,9 mm de bregma, lateral (L) = +3,0 mm de linha média e ventral (V) = -6,5 mm de dura. Os estudos foram realizados 1 dia após a cirurgia. Coleta de amostras e análise: As sondas foram perfundidas com uma solução artificial de SFC em taxa de fluxo de 0,15 μΙ/min. As amostras foram coletadas a cada 30 minutos e analisadas por LC/MS. Experimentos realizados em Brains On-Line, LLC (Brisbane, CA). Figura 11

Estudo de Eletrofisioloqia de Fatia de Célula Inteira [00652] Em ratos naives, o agonista seletivo KOR U69593 causa

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293/297 hiperpolarizações pós-sinápticas em um subconjunto de neurônios de dopamina de área tegmental ventral (VTA DA), porém não neurônios não DA, por meio de ativação da proteína G acoplada internamente aos canais K⁺ retificadores (GIRKs). O EC50 para este efeito U69593 é de 42 nM. A potência, seletividade e reversibilidade do Composto 142, Composto A, PF-04455242 e LY2456302 foram avaliadas no tecido nativo usando fatias cerebrais horizontais (~150 pm) contendo 0 VTA de ratos Sprague-Dawley machos. Figura 12.

[00653] Neste estudo, as gravações de células inteiras foram feitas a 33 °C com uma pipeta de 2,5-4 ΜΩ em modo grampo de tensão (Vm = -60 mV) para permitir a medição da taxa de queima e/ou potencial de membrana. Figura 13. Os dados de resposta à dose foram obtidos após a aplicação em banho de diferentes concentrações de Composto 142, Composto A, PF-04455242, e LY2456302 (0,1 a 100 nM) em células seguidas pela administração do agonista OPRK1 U69593 (1 pM) que foi liberado através de um ejector de pressão colocado em 300 pM do local de registo. Cada aplicação consistiu em 60 segundos de ejeção do agonista, seguido de 30 segundos de washout do líquido cefalorraquidiano artificial de controle (aCSF). Os dados são relatados como % de inibição de corrente externa induzida por U69593 produzida pelo respectivo antagonista em cada célula respondente. Em experimentos de controle, a aplicação repetida de U69593 aos neurônios VTA resulta em magnitude de resposta similar. Em experimentos de sonda, cada célula foi calibrada com pelo menos uma aplicação de linha de base U69593, e aquelas que mostraram uma resposta de tempo bloqueado foram usadas para caracterização de antagonista.

[00654] Neste estudo, 0 Composto 142 exibiu propriedades antagonistas completas e um IC50 de 1,3 nM. Tanto 10 quanto 100 nM de Composto 142 bloquearam completamente a resposta de U69593. Isto é bastante semelhante à concentração eficaz em um sistema heterólo

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294/297 go expressando KORs de ratos, onde o Composto 142 tem um IC50 de

3,2 nM para bloquear a inibição da adenilil ciclase por (-)-U-50;488 (3 nM). Figura 14A.

[00655] Um composto relacionado, 0 Composto A, exibiu um IC50 de 4,6 nM. A dose de 100 nM do Composto A bloqueou quase completamente as respostas de U69593. Figura 14B.

[00656] O antagonista KOR, conhecido como PF-04455242, também foi avaliado neste ensaio. Surpreendentemente, 0 PF-04455242 bloqueou apenas parcialmente a resposta de U69593. Um bloqueio máximo de 60% da resposta U69593, tanto em 100 nM quanto em 1 μΜ de PF-04455242, com um IC50 absoluto de 19,6 nM, foi observado. O IC50 relativo foi de 4,3 nM. Figura 14C.

[00657] A resposta à dose de LY2456302 também foi determinada. Um IC50 absoluto de 0,3 nM foi constatado para LY2456302, porém a forma de resposta à dose foi incomum, não bem ajustada pela equação de Hill. Figura 14D. Outra característica surpreendente destes experimentos foi que nas doses de 100 nM e 1 pM de LY2456302, um subconjunto de células respondeu ao U69593 com correntes internas.

Composto 142 Bloqueia Efetivamente a Atividade de KOR em Neurônios VTA DA do Córtex Pré-frontal Mediai [00658] Foi também medida a capacidade do composto 142 de bloquear as respostas induzidas por U69593, especificamente nos neurônios VTA DA que se projetam para 0 córtex pré-frontal mediai (mPFC). O rastreador retrógrado Dil foi injetado nos neurônios mPFC 7 dias antes das gravações de células inteiras feitas especificamente em neurônios rotulados retrogradamente do mPFC para 0 VTA. Nestes neurônios selecionados, 0 IC50 do Composto 142 foi de 2,2 nM, dentro da variância do IC50 entre os neurônios não selecionados. Figura 15.

A Seletividade de KOR do Composto 142 em Comparação com LY2456302

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295/297 [00659] Para avaliar a seletividade do Composto 142 e LY2456302 para KOR sobre MOR e DOR, foi testada a capacidade de bloquear respostas induzidas por agonistas seletivos nestes dois tipos de receptores em neurônios VTA. O agonista seletivo MOR DAMGO ou o agonista seletivo de DOR DPDPE foi ejetado em neurônios VTA, e em neurônios responsivos o agonista foi reaplicado após 10 nM de qualquer um dos antagonistas terem sidos aplicado no banho durante pelo menos 4 minutos. Esta dose de Composto 142, que bloqueou completamente a resposta de KOR com U69593, não afetou a resposta ao DAMGO ou DPDPE. Por outro lado, 10 nM de LY2456302 diminuíram consistentemente a resposta ao DAMGO. Figura 16.

Washout Agudo [00660] NorBNI é a ferramenta de antagonismo de KOR pré-clínico mais usado. Uma grande deficiência do NorBNI, para muitos paradigmas experimentais, é a evidência de atividade biológica persistente após uma única dosagem sem quantidade mensurável de composto a bordo. Um antagonista seletivo de curta duração (reversível) não é apenas útil para o desenvolvimento clínico, porém também para projetos experimentais que requerem ligantes para limpar o cérebro em poucas horas. Neste estudo, foi testado se os antagonistas KOR se dissociam dos KORs em fatias cerebrais VTA com rapidez suficiente para observar o washout durante a gravação de células inteiras.

[00661] Em cada experimento, uma resposta ao U69593 de linha de base foi medida, em seguida o antagonista foi aplicado à fatia durante 5 a 10 minutos. Este intervalo foi suficiente para bloquear completamente as respostas ao U69593, como observado em experimentos de resposta à dose. As respostas ao U69593 foram em seguida sondadas 10 e/ou 20 minutos após o início do washout de antagonista. Como esperado, uma dose ex vivo típica de NorBNI não mostrou washout em 20 minutos (-27,13 ± 17,41% da resposta ao U69593 de linha de base,

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296/297 η = 4). Por outro lado, uma dose de 10 nM de Composto 142, suficiente para bloquear completamente as ações de U69593, mostrou washout completo dentro de 10 minutos. Curiosamente, o Composto A não apresentou reversão significativa com washout de até 20 minutos. Estes dados sugerem que pode haver diferenças na ação reversível de compostos dentro da mesma série química. PF-04455242 mostrou algum washout, com a resposta ao U69593 recuperando após 20 min, porém não 10 min. O LY2456302 não apresentou inversão substancial aos 10 ou 20 minutos. Figura 17.

[00662] Os resultados destes estudos com antagonistas de KOR adicionais sugerem que PF-04455242 exibe atividade antagonista parcial, e também gera uma corrente externa em um subconjunto de neurônios através de um receptor desconhecido. O Composto A não mostrou washout de bloqueio de KOR durante o experimento de corte. Além disso, LY2456302 pode ter mais de um sítio de ligação, e um subconjunto de células respondeu ao U69593 com correntes internas na presença de 100 nM e 1 μΜ, indicando que este não é um antagonista neutro. Juntos, estes dados fornecem evidências eletrofisiológicas de que o Composto 142 é um antagonista de KOR potente, seletivo e de curta ação em neurônios que modulam circuitos cerebrais comumente desregulados em distúrbios neurocomportamentais.

[00663] As várias modalidades descritas acima podem ser combinadas para proporcionar outras modalidades. Todas as patentes norte americanas, publicações de pedidos de patente norte americanas, pedidos de patente norte americanas, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeira e publicação de não patentes referidos nesta invenção e/ou listados na Folha de Dados do Pedido, são aqui incorporados por referência, em sua totalidade.

[00664] Os aspectos das modalidades podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos das várias patentes, pedidos e

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297/297 publicações para fornecer outras modalidades. Estas e outras alterações podem ser feitas às modalidades à luz da invenção acima detalhada. Em geral, nas seguintes reivindicações, os termos usados não devem ser interpretados para limitar as reivindicações às modalidades específicas descritas na especificação e nas reivindicações, porém devem ser interpretados incluir todas as modalidades possíveis, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas. Desse modo, as reivindicações não estão limitadas pela invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de

Fórmula (I) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R⁵ R⁴

I

7'

Y N N r8 I ^R R² em que

X é O quando Y é N ou X é N quando Y é O;

R¹ é H ou F;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente H, alquila inferior, halo, ou ciano;

R⁵ e R⁷ são cada qual independentemente H, halo, ou ciano;

em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H, e quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ não é H;

R⁶ é alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquinila inferior, cicloalquila, halo ou ciano, em que R⁶não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior;

n é um número inteiro de 1 a 5.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um isô- mero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 303/370

2/45 aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R⁴ é H ou alquila inferior;

R^{5 *} e R⁷ são cada qual independentemente H ou F;

R⁸ é alquila inferior, halo ou ciano; e n é 1 ou 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (II) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (III) ou um isômero, racema- te, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (IV) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 304/370

3/45
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (V) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (VI) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (VII) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (VIII) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 305/370

4/45 do mesmo:
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (IX) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (X) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XI) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 306/370

5/45
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XII) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XIII) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XIV) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XV) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 307/370

6/45 do mesmo:
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XVI) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XVII) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XVIII) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 308/370

7/45

zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XIX) ou um isômero, ra cemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XX) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (II) ou (X) ou um isômero, racemato, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 309/370

8/45

em que:

R¹ é H ou F;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴é H, CH₃, Cl ou CN;

R⁵ é H ou F;

R⁶ é Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, CH2CH3, CHFCH3, CF2CH3,

CH2CH2F, CH2CF3, CH(CH₃)₂, ChCCH₃, ciclopropila, ciclobutila, OCH₃,

OCF₃, OCH2CH3 ou OCH(CH₃)₂;

R⁷ é H ou F;

R⁸é H, F, Cl, ou CN;

Γ ⁰

R¹¹ é -(CH₂)o-iR¹² em que R¹² é A·/

em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H;

quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ não é H; e

R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 310/370

9/45 zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (II) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

R¹ é H ou F;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴é H, CH₃, Cl ou CN;

R⁵ é H ou F;

R⁶ é Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, CH2CH3, CHFCH3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CF3, CH(CH₃)₂, ChCCH₃, ciclopropila, ciclobutila, OCH₃,

OCF₃, OCH2CH3 ou OCH(CH₃)₂;

R⁷ é H ou F;

R⁸é H, F, Cl, ou CN;

em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H;

quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ não é H; e

R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (X) ou um isômero, racemate, hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 311/370

10/45 do mesmo:

em que:

R¹ é H ou F;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴é H, CH₃, Cl ou CN;

R⁵ é H ou F;

R⁶ é Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, CH2CH3, CHFCH3, CF2CH3,

CH2CH2F, CH2CF3, CH(CH₃)₂, ChCCH₃, ciclopropila, ciclobutila, OCH₃,

OCF₃, OCH2CH3 ou OCH(CH₃)₂;

R⁷ é H ou F;

R⁸é H, F, Cl, ou CN;

Γ ⁰

R¹¹ é -(CH₂)o-iR¹² em que R¹² é

A, ^λΑ, OU ^λΑ;

em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H;

quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ não é H ou quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ não é H; e

R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,R)-(XVIII-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 312/370

11/45

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,R)-(XVIII-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,S)-(XVIII-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,S)-(XVIII-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 313/370

12/45 zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,R)-(XIX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,R)-(XIX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,S)-(XIX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,S)-(XIX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 314/370

13/45

34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,R)-(XX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(R,R)-(XX-A).

35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,R)-(XX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,S)-(XX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R®

/R¹¹N

R^{1 H} (R,S)-(XX-A).

37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,S)-(XX-A) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 315/370

14/45

R¹¹Ν'

R^{1 H} (S,S)-(XX-A).

38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,R)-(XVIII-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo:

(R,R)-(XVIII-B).

39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,R)-(XVIII-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo:

(S,R)-(XVIII-B).

40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,S)-(XVIII-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo:

(R.S)-(XVIII-B).

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 316/370

15/45

41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,S)-(XVIII-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(S,S)-(XVIII-B).

42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,R)-(XIX-B) ou um hi drato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mes mo:

(R,R)-(XIX-B).

43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,R)-(XIX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(S,R)-(XIX-B).

44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,S)-(XIX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 317/370

16/45

(R,S)-(XIX-B).

45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,S)-(XIX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(S,S)-(XIX-B).

46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,R)-(XX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(R,R)-(XX-B).

47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,R)-(XX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(S,R)-(XX-B).

48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (R,S)-(XX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 318/370

17/45

49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (S,S)-(XX-B) ou um hidrato ou solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é H.

51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é F.

52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é H.

53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é alquila inferior.

54. Composto de acordo com a reivindicação 53, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 319/370

18/45 aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é metila.

55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é alquila inferior, halo ou ciano e R⁸ é H.

56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é alquila inferior e R⁸ é H.

57. Composto de acordo com a reivindicação 56, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é metila e R⁸ é H.

58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é halo e R⁸ é H.

59. Composto de acordo com a reivindicação 58, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é F ou Cl e R⁸é H.

60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é ciano e R⁸ é H.

61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é H e R⁸ é alquila inferior, halo ou ciano.

62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica

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19/45 ções 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴é He R⁸é alquila inferior.

63. Composto de acordo com a reivindicação 62, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é H e R⁸ é metila.

64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴é H e R⁸ é halo.

65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R⁴é H e R⁸éFou Cl.

66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴é H e R⁸ é ciano.

67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente alquila inferior, halo ou ciano.

68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente metila, F, Cl ou ciano.

69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de

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20/45 que R⁴ é metila e R⁸ é F, Cl ou ciano.

70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é F, Cl ou ciano e R⁸ é metila.

71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁷ são ambos H.

72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁵ é H e R⁷ é halo ou ciano.

73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 72, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁵ é H e R⁷ é F ou ciano.

74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁵ é halo ou ciano e R⁷ é H.

75. Composto de acordo com a reivindicação 74, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁵ é F ou ciano e R⁷é H.

76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é alquila inferior.

77. Composto de acordo com a reivindicação 76, ou um

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21/45 isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é metila, etila ou isopropila.

78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é haloalquila inferior.

79. Composto de acordo com a reivindicação 78, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3 ou -CF2CH3.

80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é alcóxi inferior.

81. Composto de acordo com a reivindicação 80, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é metóxi ou etóxi.

82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é haloalcóxi inferior.

83. Composto de acordo com a reivindicação 82 ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é -OCF3.

84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é cicloaquila.

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 323/370
22/45

85. Composto de acordo com a reivindicação 84, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é ciclopropila ou ciclobutila.

86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é alquinila.

87. Composto de acordo com a reivindicação 86, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é -C^CCHs.

88. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de

89. Composto de acordo com a reivindicação 88, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹¹ é

Γ°\ 'θ

Aa-J , , _ou .

90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R² é H ou metila;

R⁴é H;

R⁵é H;

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23/45

R⁶ é metila ou etila;

R⁷é Η;

R⁸ é F ou Cl.

91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R² é H ou metila;

R⁴ é metila;

R⁵é H;

R⁶ é metila ou etila;

R⁷é H;

R⁸ é F ou Cl.

92. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R² é H ou metila;

R⁴ é metila;

R⁵é H;

R⁶ é metila ou etila;

R⁷é H;

R⁸ é ciano.

93. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R² é H ou metila;

R⁴ é ciano;

R⁵é H;

Petição 870190100633, de 08/10/2019, pág. 325/370
24/45

R⁶ é metila ou etila;

R⁷é Η;

R⁸ é Η ou halo.

94. Composto, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de um composto de Tabela 1, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

95. Composto, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XI) ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que

R¹ é H, F, ou alquila inferior;

R² é H ou alquila inferior;

R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente H, alquila inferior, halo, ou ciano;

R⁵ e R⁷ são cada qual independentemente H, halo, ou ciano;

em que pelo menos um dentre R⁵ e R⁷ é H, e (i) quando R² é H, pelo menos um dentre R⁴ e R⁸ é alquila inferior, halo, ou ciano ou (ii) quando R², R⁴, e R⁸ são H, R⁷ é halo ou ciano; e

R⁶ é alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, cicloalcóxi, alquinila inferior, cicloalquila, halo ou ciano, em que R⁶ não é alquila inferior quando R⁸ é alquila inferior.

96. Composto de acordo com a reivindicação 95, caracteri

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25/45 zado pelo fato de que R⁵ e R⁷ são cada qual H.

97. Composto de acordo com a reivindicação 95 ou 96, caracterizado pelo fato de R¹ é H.

98. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 97, caracterizado pelo fato de R² é H.

99. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 98, caracterizado pelo fato de R⁴ é alquila inferior.

100. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 99, caracterizado pelo fato de R⁴ é metila.

101. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 100, caracterizado pelo fato de R⁶ é alquila inferior.

102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 101, caracterizado pelo fato de R⁶ é metila ou etila.

103. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 102, caracterizado pelo fato de R⁸ é halo.

104. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 103, caracterizado pelo fato de R⁸ é flúor.

105. Composto de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:

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106. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de Fórmula (Xlll-A) ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que

R¹ é H, F, ou alquila inferior;

R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente H, alquila inferior, halo, ou ciano;

R⁵ e R⁷ são cada qual independentemente H, halo, ou ciano;

em que quando R⁴ e R⁸ são H, R⁷ é halo ou ciano; e

R⁶ é alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, cicloalcóxi, alquinila inferior, cicloalquila, halo, ou ciano.

107. Composto de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁷ são cada qual H.

108. Composto de acordo com a reivindicação 106 ou 107, caracterizado pelo fato de que R¹ é H.

109. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 108, caracterizado pelo fato de que R⁴ é alquila inferior.

110. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 109, caracterizado pelo fato de que R⁴ é metila.

111. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 110, caracterizado pelo fato de que R⁶ é alcóxi inferior.

112. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 111, caracterizado pelo fato de que R⁶ é metóxi.

113. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi

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32/45 cações 106 a 112, caracterizado pelo fato de que R⁸ é halo.

114. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 113, caracterizado pelo fato de que R⁸ é flúor.

115. Composto de acordo com a reivindicação 106, carac- terizado pelo fato de ter a estrutura:

4 I I °'0 abs Η 5 I I °'0 abs H 13 A I °'0 TIT^NγΉ'Ή'Υ r-Q N abs H 14 A I °'0 γ'Ή'Ή'Υ _?-Ο N abs H 16 γΎΝΑ f- Q N abs H 19 Q 1 °'0 ^N JYnA r-Q abs H 23 F'^^N'^N'Y rO. H

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116. Composto, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de Fórmula (XIIl-B) ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que

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R² é alquila inferior;

R⁴ e R⁸ são cada qual independentemente H, alquila inferior, halo, ou ciano;

R⁵ e R⁷ são cada qual independentemente H, halo, ou ciano;

R⁶ é alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, cicloalcóxi, alquinila inferior, cicloalquila, halo ou ciano.

117. Composto de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁷ são cada qual H.

118. Composto de acordo com a reivindicação 116 ou 117, caracterizado pelo fato de que R⁴ é alquila inferior.

119. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 116 a 118, caracterizado pelo fato de que R⁴ é metila.

120. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 116 a 119, caracterizado pelo fato de que R⁶ é alquila inferior.

121. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 116 a 120, caracterizado pelo fato de que R⁶ é metila ou etila.

122. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 116 a 121, caracterizado pelo fato de que R⁸ é halo.

123. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 116 a 122, caracterizado pelo fato de que R⁸ é flúor.

124. Composto de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:

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125. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

126. Método para antagonizar o KOR, caracterizado pelo fato de compreender o contato do KOR com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo o mesmo.

127. Método para redução dos níveis de prolactina sérica, caracterizado pelo fato de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

128. Método para o tratamento de uma condição neuropsiquiátrica ou com portamental, seja orgânica, induzida por estresse ou iatrogênica, caracterizado por elevações na prolactina sérica, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

129. Método para o tratamento de distúrbios relacionados

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42/45 ao abuso de substância ou adição, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

130. Método de tratamento de distúrbio relacionado ao SNC, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante um período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

131. Método para o tratamento de um distúrbio de ansiedade, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

132. Método de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de ansiedade é um distúrbio de ansiedade social.

133. Método de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de ansiedade é fobia.

134. Método de acordo com a reivindicação 131, caracteri

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43/45 zado pelo fato de que o distúrbio de ansiedade é um distúrbio relacionado ao estresse.

135. Método de acordo com a reivindicação 131 caracterizado pelo fato de que o distúrbio de ansiedade é PTSD.

136. Método de acordo com a reivindicação 131 caracterizado pelo fato de que o distúrbio de ansiedade é GAD.

137. Método para o tratamento de um distúrbio depressivo, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

138. Método de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que o distúrbio depressivo é depressão maior.

139. Método de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que o distúrbio depressivo é MDD.

140. Método para o tratamento de um distúrbio de humor, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo e necessidade da mesma de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

141. Método de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é anedonia.

142. Método de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é depressão maior.

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143. Método de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de humor é MDD.

144. Método para o tratamento de uma esquizofrenia ou um distúrbio esquizoafetivo, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

145. Método para o tratamento de obesidade ou um distúrbio alimentar, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

146. Método para o tratamento de enxaqueca, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.

147. Método de acordo com a reivindicação 146, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento de enxaqueca é para profilaxia de enxaqueca.

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148. Método para o tratamento de depressão pós-parto, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 124, ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em uma frequência e durante período de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.