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MX2008015704A - Proceso para la produccion de 2-[4-(3-y 2-fluoro benciloxi) bencilamino]propanamidas. - Google Patents

Proceso para la produccion de 2-[4-(3-y 2-fluoro benciloxi) bencilamino]propanamidas.

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MX2008015704A
MX2008015704A MX2008015704A MX2008015704A MX2008015704A MX 2008015704 A MX2008015704 A MX 2008015704A MX 2008015704 A MX2008015704 A MX 2008015704A MX 2008015704 A MX2008015704 A MX 2008015704A MX 2008015704 A MX2008015704 A MX 2008015704A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
fluorobenzyloxy
benzaldehyde
salt
fluorobenzyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2008015704A
Other languages
English (en)
Inventor
Elena Barbanti
Patricia Salvati
Carla Caccia
Francesco Velardi
Tiziano Ruffilli
Luigi Bogogna
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37101658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008015704(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of MX2008015704A publication Critical patent/MX2008015704A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a la obtención de 2-[4-(3 y 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas terapéuticamente activas y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables con alto grado de pureza, en particular, con un contenido de impurezas de derivados dibencilo inferiores de 0.03%, preferiblemente inferior de 0.0% en peso. El proceso se lleva a cabo sometiendo los intermediarios de bases Schiff de 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi)bencilidenamino]propanamidas a hidrogenación catalítica, en la presencia de un catalizador heterogéneo en un solvente orgánico prótico.

Description

ÍPROCESO PARA LA PRODUCCION DE 2-[4-(3- Y 2-FLUORO BENCILOXI) BENCILAMINO] PROPANAMIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la producción de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida, es decir, safinamida (la) y (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida, es decir, ralfinamida (Ib) y sus sales, en altos rendimientos y pureza enantiomérica y química muy alta.
Antecedentes de la Invención Este método también es muy útil para su producción en cantidades grandes . safinamida (la): 3-F ralfinamida (Ib): 2-F La safinamida (NW-1015, FCE-26743A, PNU-151774E) es un bloqueador de canal de sodio, un modulador de canal de calcio, un inhibidor de monoamino oxidasa B (MAO-B) , un inhibidor que libera glutamato y un modulador de metabolismo de dopamina .
REF. :197998 La safinamida es útil en el tratamiento de trastornos de SNC, en , particular de epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresión, síndrome de las piernas inquietas y migraña (WO 90/14334, WO 04/089353, WO 05/102300, WO 04/062655) . La ralfinamida (NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) es un bloqueador de canal de sodio útil en el tratamiento de condiciones de dolor, que incluyen dolor crónico y dolor neuropático, migraña, trastornos bipolares, depresiones, trastornos cardiovasculares, inflamatorios, urogenitales, metabólicos y gastrointestinales (WO 99/35125, WO 03/020273, WO 04/062655, WO 05/018627, WO 05/070405, WO 05/102300, WO 06/02705) . En la actualidad se ha descubierto que las preparaciones a gran escala de safinamida y ralfinamida de conformidad con los métodos descritos en la técnica anterior, contienen dos impurezas indeseadas, es decir, respectivamente, (S)-2-[3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (Ha) y (S)-2-[3-(2-fluorobencil) -4- (2-f luorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (Hb) , y sus sales, en particular los me t an s u 1 f ona t os respectivos (lie) y (lid) (Ha) (Ilb) Este hecho es de particular relevancia debido a la muy alta toxicidad de las dos impurezas nombradas anteriormente . Muchos de los fármacos candidatos fallan en los ensayos clínicos, debido a los efectos imprevistos en el metabolismo humano, o toxicidad, debido a impurezas no deseadas y, por lo tanto, la eliminación de tales impurezas en fase pre-clínica temprana es importante y fuertemente deseable. En el nivel preclínico, la "capacidad de fármaco" de nuevos compuestos puede ser valorada usando una batería muy bien establecida de ensayos in vitro, tal como interacción con enzimas metabolizantes de fármaco, citotoxicidad, estabilidad y perfil metabólico, permeabilidad de membrana, separación intrínseca y bloqueo del canal del gen relacionado a éter a-go-go humano, (HERG) etc. El sistema Citocromo P450 (CYP 450) es el sistema de enzima principal para el metabolismo de xenobióticos lipofílicos, que incluyen fármacos, carcinógenos y contaminantes ambientales. El CYP 450 es un sistema multienzima, de enlace a la membrana, que contiene heme, que está presente en muchos tejidos, pero está presente a niveles muy altos en el hígado. En el hígado humano, se estima que existen de 15 hasta 20 diferentes formas de CYP 450 que metabolizan el xenobiótico. Hasta el momento, se han identificado más de catorce familias del gen CYP en mamíferos. A pesar de la alta homología existente, estudios extensivos han revelado que cada familia y subfamilia CYP tienen distintos papeles en metabolismo xenobiótico. Tres familias CYP, CYP1, CYP2 y CYP3 cuentan por aproximadamente 70% de CYP de microsomas hepáticos con CYP3 que cuenta por aproximadamente 30%. Estos CYP son los principales responsables del metabolismo de muchos fármacos marcados. La familia CYP1 contiene varios elementos que incluyen CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1, y están involucrados en el metabolismo de acetaminofeno, clomipramina e imipramina. La familia CYP2 contiene varias subfamilias que incluyen CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D y CYP2E. La subfamilia CYP2C contiene al menos siete elementos. La CYP2C9 es responsable del metabolismo de ibuprofeno, diclofenac, tolbutamida y torsemida. La CYP2C19 es la principal isoenzima que metaboliza diazepam y omeprazol. La CYP2D6 se ha mostrado por ser responsable de metabolizar más del 30% de los fármacos en el mercado, que incluyen, fármacos antidepresivos y cardiovasculares, y anti-psicóticos . En la familia CYP3, se han identificado tres isoformas en hígado humano. La CYP3A4 humana se ha reconocido por ser la isoforma más importante en metabolismo de fármaco. A la fecha, el metabolismo catalizado por CYP3A4 es la principal ruta de eliminación para casi el 50% de fármacos comercializados . Debido a su importancia en metabolismo de fármaco, tanto CYP3A4 como CYP2D6 son a menudo involucrados en interacciones fármaco-fármaco y varios compuestos clínicamente usados se han identificado como inhibidores potentes de estas isoformas CYP 450 tal como cetoconazol, terfenadina, eritromicina, miconazol, propanolol y quinidina, respectivamente. Esto impone una clara limitación en el uso de estos fármacos. Un problema adicional que consiste en muerte súbita como un efecto secundario de la acción de fármacos no antiarrítmicos, es un principal interés de seguridad farmacológica que concierne a la industria farmacéutica y a las autoridades reguladoras de la salud. En años recientes, al menos cinco fármacos exitosos (astemizol, sertindol, terfenadina, cisaprida, grepafloxacina) han sido retirados del mercado, debido a reportes de muerte súbita. En todos los casos, el síndrome QT prolongado (LQTS) , una anormalidad de repolarización del músculo cardiaco, que es caracterizada por la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, está implicado como un factor de predisposición para "torsades de pointes", una taquicardia ventricular polimórfica que puede espontáneamente degenerar a fibrilación ventricular y provocar muerte súbita. LQTS congénito puede ser investigado nuevamente por varias mutaciones posibles que resultan en defectos en canales de sodio, y dos diferentes canales de potasio: el rectificador retardado activado rápidamente (??G) y el rectificador retardado activado lentamente (IKs) · De manera importante, virtualmente cada caso de una duración prolongada de potencial de acción cardiaco relacionado a exposición de fármaco (LQTS adquirido) puede ser investigado por un mecanismo especifico: bloqueo de corriente Ikr en el corazón. Esta corriente, un contribuidor principal a la repolarización de fase 3 en el final del intervalo QT, se conduce por poros tetraméricos , con las subunidades individuales codificadas por HERG. Con el bloqueo de canales HERG K+ ampliamente contemplados como la causa predominante de prolongación QT inducido por fármaco, la detección temprana de compuestos con este efecto secundario indeseable ha llegado a ser un objetivo importante en la industria farmacéutica. Los compuestos con fuerte inhibición de enzimas que metabolizan el fármaco, en particular enzimas CYP 450, y propiedades que bloquean canales HERG tienen, una alta probabilidad de ser tóxicos y que su desarrollo tiene que ser detenido en una etapa temprana. Como se muestra en la Tabla 1, las impurezas (lia y Ilb) , como la sal de metansulfonato (lie y lid) , fuertemente inhibidos en las corrientes CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y HERG de alcance micro- y submicro-molar y son muy tóxicos, comparados con metansulfonato de safinamida (Ic) y metansulfonato de ralfinamida (Id) con grados altos de pureza, sintetizados usando el proceso de esta invención.
Tabla 1 La Tabla 2, muestra resultados comparativos (IC50) acerca de la inhibición de CYP3A4 de citocromo usando metansulfonato de safinamida y ralfinamida altamente puro, sintetizado usando el nuevo proceso de esta invención, con safinamida y ralfinamida obtenida con el mismo proceso en la presencia de 0.3% de la impureza lie e lid, respectivamente. Cuando el 0.3% de las impurezas lie e lid se agregan a metansulfonato de safinamida y ralfinamida altamente puro, se observa una disminución significante en IC50 en CYP3A4, en ambos casos significa que las impurezas contribuyen a una fuerte inhibición de la actividad de enzima .
Tabla 2 Como se muestra en la Tabla 3, el incremento de impureza (lie) partiendo de 3 mg/kg ip, la mortalidad en la prueba de Electrochoque Máximo en ratones (MES) sin alguna actividad farmacológica, es decir, protección de convulsiones.
Tabla 3 Compuesto Mes 3 mg/kg ip 10 mg/kg ip 30 mg/kg ip % de Muertos/ % de Muertos/ % de Muertos/ protección vivos protección vivos protección vivos Metansulfonato de safinamida 50 0/10 100 0/10 100 0/10 Impureza lie 0 5/10 0 4/10 0 4/10 La tabla 4 reporta que la impureza lid, cuando se proporciona p.o. a 10 y 20 mg/kg, en la prueba de Electrochoque Máxima (MES) no protege a los ratones de las convulsiones si se compara con las mismas dosis de metansulfonato de ralfinamida.
Tabla 4 En base a todos estos datos, las impurezas lie e lid, presentes en safinamida y ralfinamida respectivamente, sintetizadas con el proceso descrito en el documento WO 90/14334 y por Pevarello et al en J. Med. Chem, 1998, 41, 579-590 muestra in vivo algunas características indeseables, tales como toxicidad celular, fuerte inhibición de alguna isoforma de CYP 540, bloqueo del canal de HERG y actividad no protectora en un modelo "ir¡ vivo" de epilepsia. Uno de los aspectos importantes de CYP es la variación entre grupos de poblaciones diferentes. Las variaciones en metabolismo de fármaco son de gran importancia en estudios clínicos. La variación considerable en la actividad enzimática de CYP3A4 y CYP2D6 ha sido demostrada entre diferentes grupos étnicos y aún entré diferentes individuos en el mismo grupo étnico. La diferencia entre la actividad CYP entre los individuos varía significativamente, dependiendo de las isoenzimas diferentes. Cambios en el nivel de expresión de CYP de diferentes individuos pueden causar variación en metabolismo de fármaco. Más importante, el polimorfismo puede también resultar en variantes de enzima CYP con mayor o menor actividad enzimática que conduce a variaciones en metabolismo de fármaco. El polimorfismo CYP2D6 es un tópico bien estudiado en metabolismo de fármaco. En estudios clínicos, las variaciones pronunciadas entre individuos, primero se encontraron en el metabolismo de fármacos antihipertensivos y antiepilépticos. La eliminación de fármacos metabolizados con CYP2D6 es menor en aquellos individuos los cuales llevan alelos CYP2D6 defectuosos. Los individuos con bajo metabolismo se clasifican como metabolizadores pobres (PM) , mientras los individuos catalíticamente competentes son llamados metabolizadores extensivos (EM) : La incidencia del fenotipo PM en la población de diferente origen racial varia: aproximadamente 5 hasta 10% de Caucásica son del fenotipo PM, pero únicamente 1% del Asiático. CYP2C19 es otra isoforma polimórfica importante que tiene implicaciones clínicas. Tomando en cuenta estas observaciones, un compuesto que no interfiere con isoformas CYP450 (ni inhibición, ni inducción) tiene un riesgo muy bajo para interacciones fármaco-fármaco en la práctica clínica y puede ser simplemente y seguramente preescrito por médicos. En particular, los fármacos que no interfieren con los citocromos del sistema CYP450 son particularmente indicados para el tratamiento terapéutico de individuos que se clasifican como metabolizadores pobres (PM) o para el tratamiento terapéutico de pacientes quienes concomitantemente asumen otros fármacos, los cuales se conocen por interactuar con los citocromos, tal como cetoconazol, terfenadina, eritromicina, miconazol, propanolol y quinidina y/o se conocen por tener propiedades bloqueadoras del canal de HERG. De conformidad con la práctica clínica común, metansulfonatos de safinamida y ralfinamida (Ic e Id) son usualmente administrados al paciente en necesidad del mismo por un periodo prolongado de tiempo, subdividido en varias dosis diarias. Este es particularmente el caso de aplicaciones terapéuticas en donde la enfermedad a ser tratada es: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y síndrome de las piernas inquietas (para el uso de Safinamida) o dolor crónico o neuropático, trastornos cardiovasculares o inflamatorio (para el uso de Ralfinamida) . A pesar que la dosificación diaria puede variar de conformidad con las condiciones específicas y necesidades de los pacientes, la dosificación diaria de metansulfonato de safinamida puede usualmente variar de 10 mg/día hasta 800 mg/día, mientras la dosificación diaria de metansulfonatos de ralfinamida puede usualmente variar de 10 mg/día a 1 g/día. Bajo estas condiciones, y en consideración de los datos reportados anteriormente, es muy aconsejable mantener el nivel .de las impurezas (lia) y (Ilb) o las sales del mismo, en particular las sales de metansulfonato (lie) y (lid) en las formas de dosificación farmacéutica de safinamida y ralfinamida o las sales de los mismos tan bajo como sea posible, en cualquier caso menos de 0.03%, preferiblemente menos de 0.01% en peso con respecto a la cantidad de, respectivamente, safinamida y ralfinamida o las sales de los mismos, en particular las sales de metansulfonato . Se han llevado a cabo investigaciones y estudios experimentales por los inventores, que ha mostrado que la safinamida y ralfinamida, y las sales respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables preparados de conformidad con el método de la técnica anterior contiene una cantidad de las impurezas respectivas (lia) y (Ilb) o las sales respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables, tal como (lie) y (lid), que son mayores que 0.03% en peso. Por lo tanto, los anteriores productos son inadecuados para aplicaciones terapéuticas seguras. En particular, las preparaciones farmacéuticas que contienen safinamida o ralfinamida o la sal del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables, en donde el contenido de impurezas (lia), (Ilb), y las sales respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables no es menor que 0.03%, preferiblemente 0.01% en peso con respecto a las sustancias activas anteriores, no son adecuadas como medicamentos . En esta especificación y reivindicaciones, los valores de los límites indicados anteriormente, a menos que se especifique de otra forma, se planean expresar el porcentaje de relación en peso de las "sustancias activas" , es decir, el contenido de la impureza biológicamente activa (lia, Ilb) con respecto al contenido efectivo de la sustancia terapéuticamente activa (la, Ib) . El proceso descrito en esta invención fuertemente reduce las impurezas que conduce a productos con alta pureza química y perfil biológico seguro. Otras impurezas, apenas detectables, derivadas de las cantidades muy pequeñas de cloruro 2- y 4-fluorobencilo y de cloruro 3- y 4-fluorobencilo, las cuales están contenidas en el cloruro 3-fluorobencilo comercialmente disponible y cloruro 2-fluorobencilo respectivamente, se usan para la síntesis de intermediarios 4- [ 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (IVa) y 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVb) para la preparación de, respectivamente, compuestos (la) y (Ib). De conformidad con el proceso descrito en la presente invención, la safinamida y ralfinamida se obtienen con altos rendimientos y alta pureza, en donde el contenido de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] -propanamida (lia) y (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4-(2-fluorobenciloxi) -bencilamino] -propanamida (Ilb), y sus sales, en particular con ácido metansulfónico (genéricamente llamado "derivados de dibencilo") en safinamida y ralfinamida o sales de los mismos, en particular con ácido metansulfónico, es menor que o igual a 0.03%, preferiblemente 0.01% (en peso) .
Breve Descripción de la Invención El objeto del proceso de la presente invención, inicia a partir de 4-hidroxi-benzaldehído y comprende las tres siguientes etapas: a) O-bencilación de 4-hidroxibenzaldehído con derivados de la siguiente fórmula general 3- ó 2- F-C6H4-CH2-Y, en donde Y, en donde Y es un grupo saliente (Cl, Br, I, OS02CH3, etc.); esta O-bencilación se lleva a cabo bajo condiciones, las cuales son muy selectivo para O-alquilación y proporciona 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido y 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido de alta pureza; b) alquilación reductiva de L-alaninamida, base o sal, con 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido y 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido, en donde el sistema reductor es gas de hidrógeno y un catalizador heterogéneo, para obtener, después de la cristalización, safinamida y ralfinamida respectivamente en pureza enantiomérica y química muy alta. c) preparación de sales de safinamida y ralfinamida con un ácido farmacéuticamente aceptable por salificación de safinamida y ralfinamida respectivamente, obtenida en la etapa precedente. Ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, seleccionados de ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, metansulfónico, p-toluensulfónico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico y salicílico . Un objeto adicional de esta invención es proporcionar safinamida y ralfinamida o sus sales, con ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, con un alto grado de pureza, en particular con un contenido de los derivados de dibencilo respectivo de la fórmula (Ha) o (Ilb) o sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el ácido metansulfónico, menor que 0.03%, preferiblemente menor que 0.01% en peso (referido a las "sustancias activas"), el cual es adecuado para su uso como medicamentos. Además, otro objeto de esta invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden safinamida o ralfinamida o una sal del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, como los agentes activos en donde el contenido de los derivados de dibencilo respectivos (lia) y (Ilb) o sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido metansulfónico, es menor de 0.03%, preferiblemente menor de 0.01% (en peso) con respecto a los agentes activos anteriores. Estas nuevas formulaciones farmacéuticas no fuero sugeridas ni logradas aplicando la safinamida y ralfinamida con respecto a conocimiento fármaco-toxicológico, ni usando estos agentes activos preparados de conformidad con los métodos disponibles en el estado de la técnica . Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden safinamida o ralfinamida o las sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, que tiene el alto grado de pureza anterior que constituye un objeto adicional de esta invención.
Las formulaciones farmacéuticas anteriores pueden opcionalmente comprender uno o más agentes activos adicionales, además de safinamida o ralfinamida o las sales del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, que tiene el alto grado de pureza anteriormente descrito. Por ejemplo, una nueva formulación farmacéutica útil para el tratamiento complementario de enfermedad de Parkinson o síndrome de las piernas inquietas puede comprender uno o más agentes activos contra la enfermedad de Parkinson complementarios, tal como aquellos descritos en el documento WO 04/089353 y O 05/102300, preferiblemente un agonista de dopamina y/o levodopa y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , además a safinamida o una sal de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, que tiene el alto grado de pureza anterior. Como un ejemplo adicional, una nueva formulación farmacéutica de conformidad con esta invención útil para el tratamiento de condiciones de dolor, que incluye dolor crónico y dolor neuropático, y migraña puede contener un agente activo adicional tal como gabapentina y pregabalina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en el documento EP 1423168, además a ralfinamida o una sal de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, que tiene el alto grado de pureza anterior. Las composiciones farmacéuticas que contienen safinamida o ralfinamida de alto grado de pureza de conformidad con esta invención, pueden ser preparadas por procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando los compuestos activos con materiales portadores farmacéuticamente, terapéuticamente orgánicos y/o inorgánicos inertes. Las composiciones de la invención pueden ser en forma liquida, por ejemplo en la forma de una solución, suspensión, emulsión; o en la forma de sólido, por ejemplo, tabletas, trociscos, cápsulas, parches. Materiales portadores farmacéuticamente, terapéuticamente orgánico y/o inorgánicos inertes adecuados útiles en la preparación de la composición de la presente invención incluye, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, ciclodextrinas y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser esterilizadas y pueden contener, además los ingredientes activos, componentes adicionales bien conocidos por el experto en la técnica, tal como, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes o emulsificadores, por ejemplo, aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores y similares. Un objeto adicional de esta invención es proporcionar un método para tratar trastornos del SNC, en particular epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y síndrome de las piernas inquietas, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de safinamida · de alto grado de pureza o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, que tiene un contenido de derivado de dibencilo (Ha) o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, menor que 0.03%, preferiblemente menos de 0.01% en peso (referido como las "sustancias activas"). El método incluye tratar enfermedad de Parkinson o síndrome de las piernas inquietas administrando a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la safinamida de alto grado de pureza descrita anteriormente, opcionalmente en conjunción con uno o más agentes activos de la enfermedad de Parkinson como se describe en el documento WO 2004/089353, tal como, por ejemplo, un agonista de dopamina y/o levodopa y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (CO T) . Además, un objeto adicional de esta invención es proporcionar un método para tratar condiciones de dolor que incluyen dolor crónico y dolor neuropático, migraña, trastornos bipolares, depresiones, trastornos cardiovasculareses , inflamatorios, urogenital, metabólico y grastrointestinal que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de alto grado de pureza de ralfinamida o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, que tiene un contenido de derivado de dibencilo (Ilb) o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, menos de 0.03%, preferiblemente menos de 0.01% en peso (referido como "sustancias activas"). Los métodos anteriores incluyen tratamiento de condiciones de dolor, que incluyen dolor crónico y dolor neuropático, y migraña con ralfinamida de alto grado de pureza o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente ácido metansulfónico, opcionalmente en conjunción con gabepentina o pregabalina.
Breve Descripción de la Figura La figura 1 describe el aislamiento de lia por HPLC preparativa de metansulfonato de safinamida (Ic) contaminado por 0.12% en peso de lie Descripción Detallada de la Invención En el documento WO 90/14334, y en el documento por Pevarello et al., en J. Med. Chem. , 1998, 41, 579-590, se describe un proceso de tres etapas para la preparación benciloxi-bencilamino-alcanamidas : a) síntesis del intermediario de 4-benciloxibenzaldehídos por O-bencilación de las 4-hidroxibenzaldehídos correspondientes con los cloruros de bencilo adecuados b) alquilación reductiva de -amino-amidas con 4-benciloxi-benzaldehídos usando cianoborohidruro de sodio como un agente de reducción como se muestra esquemáticamente a continuación. en donde R representa, entre otros sust i tuyentes , 3-F y 2 - F ; R1 representa, entre otros s u s t i t uyent e s , hidrógeno; R2 representa, entre otros sustituyentes, hidrógeno; R3 representa, entre otros sustituyentes, CH3; tanto R4 como R5 representan, entre otros sustituyentes, hidrógeno. En particular, en cuanto a la preparación de safinamida y ralfinamida es concerniente, la alquilación reductiva es la alquilación reductiva de L-alaninamida con 4 - ( 3 - f luo roben c i 1 ox i ) ben z a 1 dehí do y 4 - (2-fluorobenciloxi) benzaldehído respectivamente como se muestra abajo R = 3-F-benciloxí = safinaniida (la) R = 2-F-benciloxi = ralfinamida (Ib) \ Se reportan en J. Med. Chem. (Pevarello et al . ) , 1998, 41, 579-590 proporciona del 45% y 60% para la preparación de metansulfonato de safinamida y ralfinamida respectivamente, partiendo de los ( fluorobenciloxi ) benzaldehidos correspondientes . Los procesos descritos en el documento WO 90/14334 y en el documento citado anteriormente es el mismo, y se proporciona un sistema de un crisol en donde la aminoalquilación y la reducción se hacen en el mismo reactor. El aldehido adecuado se agrega todos de una vez a una mezcla de clorhidrato de L-alaninamida, cianoborohidruro de sodio, metanol y tamices moleculares en polvo. De conformidad con Pevarello et al., en Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28, 179-183 (en donde se describe la síntesis de algunos derivados oí-bencilaminoamida por alquilación reductiva) , el uso de una a-aminoamida como clorhidrato es importante para la formación del ión imino en lugar de la imina correspondiente, como el ión de iminio reacciona más fácilmente con cianoborohidruro de sodio que con el grupo carbonil aldehido. De conformidad con los anteriores autores, el procedimiento de un crisol parece evitar problemas de racemización de la base de Schiff y los tamices moleculares aceleran la reacción (aunque los rendimientos son pobres) . El cianoborohidruro es el agente de reducción único utilizado, y parece que esta elección es debido a su baja reactividad y su selectividad (véase, revisión "Sodium Cyanoborohydride- A Highly Selective Reducing Agent for Organic Funcional Groups" - C.F. Lañe, Synthesis 1975, 132-146) , el cual es capaz de distinguir entre la base de Schiff protonada y el aldehido de partida. La síntesis descrita en el documento por Pevarello et al., proporciona el aislamiento de los productos por cromatografía en columna, seguido por conversión en las sales correspondientes por tratamiento con ácidos. No se proporciona información a cerca de la pureza enantiomérica y/o química de safinamida y ralfinamida y/o sus sales. El método descrito en la técnica anterior sufre de muchas desventajas, que limita su uso en gran escala; aquí posteriormente se listan algunos ejemplos de las desventajas: - formación de cianuros; - formación de derivados de boro, dificultad para remover los principios activos; - uso de tamices moleculares en polvo, los cuales son físicamente intercambiables y costosos; - bajos rendimientos; baja concentración del producto final en la mezcla de reacción de alquilación reductiva (aproximadamente 2-3% peso/volumen) ; - aislamiento de los productos por cromatografía en columna, el cual es considerado un método de purificación costoso y problemático cuando se involucran las preparaciones a gran escala de agentes activos a través de síntesis química. Además, como se muestra en los ejemplos los cuales siguen esta descripción, los productos obtenidos de conformidad con los métodos descritos en la técnica anterior, contienen una cantidad de impurezas (lia), (Ilb), (lie) o (lid) la cual es mayor que 0.03% en peso, con respecto a la sustancia activa respectiva (la), (Ib), (Ic) o (Id). Además, se ha mostrado que es difícil eliminar las impurezas de la safinamida y ralfinamida o sus sales del producto final, usando métodos de purificación comúnmente conocidos tal como cristalización de solventes o cromatografía, los cales en muchos casos implica una reducción en rendimientos.
SINTESIS DE LOS INTERMEDIARIOS 4- (FLUOROBENCILOXI) -BENZALDEHIDO De conformidad con métodos conocidos, se obtienen los intermediarios fluorobenciloxi-benzaldehidos para la síntesis de safinamida y ralfinamida por bencilación de 4-hidroxibenzaldehído en un medio básico, es por bencilación de sales de fenol las cuales, son nucleófilos y ambidentes, proporciona dos diferentes productos, es decir, los derivados O-alquilados deseados y los derivados C-alquilados indéseados. Se ha encontrado efectivamente que la fluorobencilación de 4-benzaldehído con cloruro de 3-fluorobencilo, realizada de conformidad con la técnica anterior, proporciona el 4- (3-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) como el producto principal junto con 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehído (Va) que se obtiene de la alquilación del grupo hidroxi es la posición 4 y átomo de carbono en la posición 3 del 4-hidroxibenzaldehído. Lo mismo ocurre en la fluorobencilación de 4-hidroxibenzaldehído con cloruro de 2-fluorobencilo de conformidad con el siguiente esquema de reacción : (Hlai): 3-F (Va): 3-F (Illbi): 2-F (Vb): 2-F La alquilación reductiva de L-alaninamida con. un aldehido el cual contiene impureza si-alquilada proporciona un producto final de safinamida o ralfinamida, el cual es también impuro del compuesto di-alquilado respectivo, el derivado di-bencilo, ya sea como una base libre (lia) o (Ilb) o compuestos salidificados , preferiblemente con ácido metansulfónico (lie) o (lid), como se muestra en el siguiente esquema de reacción: (Va): 3-F (lie): 3-F (Vb): 2-F (lid): 2-F Otros ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, metansulfónico, p-toluensulfónico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, ciánico, mandélico y salicílico se pueden usar en lugar del ácido metansulfónico preferido. El derivado mono-alquilado (safinamida o ralfinamida) y las impurezas di-alquiladas correspondientes tienen propiedades químico-físicas similares y esto hace difícil la purificación de safinamida y ralfinamida con métodos tradicionales. Además los métodos conocidos sufren estas desventajas adicionales: 1) el uso de un alcohol inferior como un solvente; en condiciones básicas, el solvente, por ejemplo metanol, puede actuar por si mismo como un reactivo nucleofílico y proporciona con cloruro de 3- ó 2-fluorobencilo una cierta cantidad de metil-fluorobencil-éter ; 2) la extracción del producto final con un solvente orgánico inmiscible en agua, es posible únicamente después que el solvente de reacción alcohólico ha sido eliminada de la mezcla de reacción. Ahora se ha encontrado que usando los anteriores métodos de la técnica previa, para obtener un producto final de fórmula (la) o (Ib) , en donde el contenido de la impureza respectiva (lia) o (Ilb) es menor que 0.03% (en peso) , es necesariamente para purificar drásticamente el intermediario 4- (3-f luorobenciloxi ) benzaldehído (IVa) o 4-(2-f luo robenc i 1 ox i ) ben z a ldeh i do (IVb) para reducir el contenido de las impurezas respectivas de fórmula (Va) y (Vb) . La purificación es preferiblemente llevada a cabo enviando los productos de reacción a cristalización, más preferiblemente agregando a una solución del compuesto crudo (IVa) o (IVb) en un solvente orgánico inerte un solvente no orgánico inerte miscible. El solvente inerte orgánico es preferiblemente seleccionado de los hidrocarburos aromáticos y, más preferiblemente, es tolueno. El solvente no orgánico inerte miscible es preferiblemente seleccionado de los hidrocarburos alifáticos inferiores, más preferiblemente es n-hexano. Un procedimiento de cristalización adicional puede consistir en disolver los compuestos anteriores (IVa) o (IVb) en un solvente caliente, por ejemplo, ciclohexano o un éter dialquilo (C3-C4) , tal como éter diisopropilo a reflujo, y después enfriando la solución a temperatura ambiente, preferiblemente a 10-15°C, más preferiblemente, con inducción a cristalización por adición de cristales puros del compuesto puro (IVa) o (IVb) . De conformidad con un aspecto de esta invención, se ha encontrado sorprendentemente que cuando la reacción entre un agente de alquilación de fórmula (Ha) o (Ilb) (véase el esquema de reacción abajo, en donde el átomo F está en posición 2 ó 3 y Y es un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OS02C6H4-pCH3, etc.) y 4-hidroxibenzaldehido, se lleva a cabo bajo condiciones de transferencia de fase, las (fluorobenciloxi) benzaldehídos correspondientes obtienen en altos rendimientos con muy bajo nivel impurezas C, O-bis-alquiladas .
(Illa): 3-F (IVa): 3-F (Illb): 2-F (IVb): 2-F Esta nueva fluorobencilación de 4-hidroxibenzaldehido bajo condiciones de transferencia de fase se puede elaborar en sistema tanto sólido como liquido, en donde en la fase orgánica liquida, los reactivos y el catalizador de transferencia de fase se disuelven y la fase sólida es constituida por la base inorgánica o la sal 4-hidroxibenzaldehido (posiblemente generada in situ a partir de 4-hidroxibenzaldehído y la misma base inorgánica) , y en un sistema liquido/acuoso liquido/acuoso en donde la base inorgánica se disuelve en la fase acuosa. Un sistema preferido es el sistema sólido/liquido, en donde la base inorgánica es preferiblemente seleccionada de Na2C03, K2C03, KOH, NaOH . Los solventes orgánicos usados en la reacción, en ambos casos de sistema liquido/liquido y del sistema sólido/liquido, puede ser éteres de dialquilo tal como, por ejemplo, éter de di-terc-butilo, éter de etil-terc-butilo o hidrocarburos aromáticos tal como, por ejemplo, tolueno, etilbenceno, isopropiloxibenceno y xilenos. Todos los solventes pueden ser fácilmente recuperados por destilación. Los catalizadores de transferencia de fase pueden ser sales de amonio o fosfonio cuaternario tal como, por ejemplo, bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de tetradeciltrimetil amonio, bromuro de hexadeciltributil fosfonio, cloruro de tricaprililmetil amonio (Aliquat) , cloruro de metiltrialquil (C8-Cio) amonio (Andogen) , el bromuro de tetradeciltrimetil amonio es uno de los preferidos. También los polietilenglicoles de bajo peso molecular pueden ser usados como catalizadores de fase de transferencia tal como, por ejemplo, PEG-200 (CAS 25322-68-3) o PEG-400 (CAS 25322-68-3) . La cantidad de catalizador de fase de transferencia usada es entre 0.02-1 mol por mole de 4-hidroxibenzaldehido, preferiblemente entre 0.1-1 mol por mole de 4-hidroxibenzaldehido como en estas condiciones, la cantidad de las impurezas C, O-bis-fluorobenciladas puede resultar ser menos de 0.03%, preferiblemente igual a 0.01% o menos en peso . La relación entre los agentes de alquilación de fórmulas (Illa) o (Illb) y 4-hidroxibenzaldehido está r,-comprendida entre 0.6 y 1.5, uno preferido estando entre 0.9 y 1.1. La temperatura de reacción está comprendida entre 60°C y 160°C, el intervalo preferido es entre 80°C y 120°C. El tiempo de reacción está generalmente comprendido entre 4 y 8 horas. Los rendimientos de reacción son muy altos, como una regla no más de.90%. La productividad de reacción, es decir, la concentración de los productos de reacción en la mezcla de reacción es muy alta en la condición de reacción descrita, normalmente es más o igual a 25% (peso/volumen) .
SINTESIS DE SAFINAMIDA Y RALFINAMIDA POR ALQUILACIÓN REDUCTIVA DE oc-AMINOAMIDAS El estado de la técnica puede sugerir al experto en el campo que, la alquilación reductiva de a-amino-amidas con 4- (3- ó 2-fluorobenciloxi ) benzaldehidos usando hidrógeno y un catalizador heterogéneo como un agente de reducción, no debe ser adecuado para la preparación de safinamida y ralfinamida debido a la incompatibilidad entre los reactivos y los productos finales y las condiciones de reducción. De hecho, es bien conocido cuán fácil se reducen los benzaldehidos a alcoholes de bencilo o aún a los hidrocarburos correspondientes, asi como también se conoce que las condiciones las cuales deben ser usadas para realizar una alquilación reductiva con hidrógeno y un catalizador heterogéneo, son normalmente las mismas condiciones usadas para romper los enlaces entre un átomo de carbono bencílico y heteroátomos similares a nitrógeno u oxígeno, el tipo de enlaces que están presentes tanto en safinamida como ralfinamida y en sus precursores. De hecho, el grupo bencílico es normalmente empleado como un grupo protector de fenoles o aminas (véase "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wutus, 3ra Edición, 1999, John iley & Sons, Inc.) debido a la facilidad de su introducción y eliminación sucesiva por reducción catalítica. En la alquilación reductiva para obtener safinamida y ralfinamida, se puede esperar la formación de muchos derivados, algunos de los cuales son reportados posteriormente : El hecho que la safinamida y ralfinamida se han obtenidas en muy altos rendimientos y pureza por alquilación reductiva de L-alaninamida, con 4- (3- ó 2-fluorobenciloxi ) benzaldehído, usando hidrógeno y un catalizador heterogéneo como un sistema de reducción, es un aspecto sorprendente e innovador de este procedimiento sintético . Sin embargo, las condiciones de reacción las cuales se usa de conformidad a este procedimiento son fácilmente aplicables a la producción en volumen. La alquilación reductiva, objeto de la presente invención, se realiza en dos etapas: a) formación de la base de Schiff b) reducción catalítica de la base de Schiff Las dos etapas se pueden realizar en sucesión en el mismo reactor (una reacción de crisol) ya sea con o sin, aislamiento de la base de Schiff, en ambos casos con altos rendimientos . En el caso de aislamiento de la base de Schiff, las condiciones experimentales aplicadas para su formación permiten obtener la base de Schiff aislada en la forma de un precipitado de altos rendimientos y forma muy pura. La preparación de base de Schiff es adecuadamente realizada en un solvente prótico orgánico, que puede ser inerte contra los reactivos y los productos, y también inerte contra las condiciones de reducción del enlace doble imínico, tal como por ejemplo, un alcanol inferior (C1-C5) , preferiblemente metanol, etanol e isopropanol. La formación de base de Schiff debe ser completada y esto es un factor relevante por tener altos rendimientos en la etapa de reducción catalítica subsecuente. Es por lo tanto preferible aislar las bases Schiff (Vía) y (VIb) antes de realizar la reducción del enlace doble amínico.
(VIa):3-F (VIb):2-F Los compuestos imino aislados. (Vía) y (VIb) son intermediarios útiles para la preparación de safinamida y ralfinamida, respectivamente, de conformidad con esta invención . Alternativamente se puede privilegiar el término de la reacción de aminoalquilación, operando bajo tales condiciones para provocar la precipitación de los compuestos imino (Vía) y (VIb) , y para proporcionar a la reducción catalítica la suspensión que contiene el derivado de imino intermediario . La relación entre L-alaninamida (base o sal) y 4- (3- ó 2-fluorobenciloxi ) benzaldehído puede ser 1:1, pero también un exceso del 10% de L-alaninamida puede ser ventajosamente usado. La L-alaninamida puede ser introducida ya sea como una base libre o como una sal de adición de ácido del mismo.
Preferiblemente, se introduce en la mezcla de reacción como una sal, más preferiblemente como sal de clorhidrato, junto con la cantidad estequiométrica de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina . La temperatura de reacción en la preparación de la base de Schiff está comprendida entre 0°C y 60°C, preferiblemente entre 20°C y 30°C. Los tiempos de reacción están comprendidos entre 1 hora y 15 horas, preferiblemente entre 4 horas y 6 horas. La reducción de la base Schiff con hidrógeno y se inicia un catalizador heterogéneo únicamente cuando la formación de la base de Schiff se completó: si es iniciado antes que las reacciones secundarias lleguen a ser importantes, algunas veces habitual, con pérdida en rendimientos y pureza. Una de estas reacciones secundarias, lo más importante, provoca la formación de alcoholes bencílicos por reducción del grupo carbonilo del ( fluorobenciloxi ) benzaldehído de elección. Los catalizadores heterogéneos preferidos son catalizadores de níquel, rodio, paladio o platino, en un soporte inerte tal como, por ejemplo, alúmina de carbono y sílice, preferiblemente carbono y alúmina, y son muy usados en una cantidad que comprende entre 2% y 20% del 4- (3- ó 2-fluorobenciloxi ) benzaldehído, preferiblemente entre 5% y 10%.
Los catalizadores de platino y paladio son los más preferidos . El platino en carbono activado, en particular, proporciona excelentes resultados tanto en términos de rendimientos, los cuales son casi cuantitativos, como selectivamente, como únicamente el enlace doble iminico se reduce mientras el enlace entre el átomo de carbono bencílico y los heteroátomos permanecen sin cambio. Se encontró que la safinamida y ralfinamida son sorprendentemente estables en las condiciones de reacción de reducción y esto es un elemento importante en producción industrial de grandes cantidades de safinamida o ralfinamida, como una prolongación de tiempo de reacción incidental que no podría dañar los productos finales. Los mejores resultados se obtienen con Pt/C al 5% húmedo (H2O al 50%) y en particular con Pt al 5% en polvo de carbono por Engelhard S.R.I. , Roma, Italia. La reacción de hidrogenación es normalmente realizada bajo una presión de hidrógeno que comprende entre 1 bares y 10 bares, preferiblemente entre 3 bares y 6 bares a una temperatura que comprende entre 10°C y 70°C, preferiblemente entre 25°C y 40°C. Lo tiempos de reducción pueden variar de 1 hora hasta 20 horas, de conformidad con la temperatura, presión, concentración, turbulencia, etc., todos los factores bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Los mejores resultados se obtienen con tiempos de reacción de 4-6 horas. Al final de la reacción, el catalizador es recuperado por filtración y neutralizado o regenerado: el solvente de reacción es destilado bajo presión reducida, el residuo se disuelve en solvente orgánico inmiscible en agua y las sales inorgánicas se remueven por lavado con agua. Se recuperan la safinamida o ralfinamida cruda final removiendo por destilación el solvente orgánico en donde se disuelven. La safinamida o ralfinamida crudas después se purifican por cristalización. La cristalización es preferiblemente llevada a cabo agregando a una solución del compuesto crudo respectivo de fórmula (la) o (Ib) en un solvente orgánico inerte un solvente no orgánico inerte miscible. El solvente inerte orgánico es preferiblemente seleccionado de hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, dimetil benceno y etilbenceno y acetatos de alquilo inferior y, más preferiblemente, es acetato de etilo. El solvente no orgánico inerte miscible es preferiblemente seleccionado de los hidrocarburos alifáticos inferiores, tal como hexano y heptano, y ciclohexano, más preferiblemente es n-hexano . Las bases son después transformadas en las sales deseadas de conformidad con métodos conocidos, en particular se transforman en sales de metansulfonato, la cual tiene propiedades fisicas/quimicas (estabilidad, granulometria, fluidez, etc.) adecuadas para la formulación subsecuente en una preparación farmacéutica para usos como medicamentos.
EJEMPLO 1 Preparación de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVb) purificado por catálisis de transferencia de fase Se llevó a cabo lentamente una mezcla de cloruro de 2-fluorobencilo (5 kg, 34.58 mmol), 4-hidroxi-benzaldehido (3.9 kg, 31.94 mol), carbonato de potasio (4.3 kg, 31.33 mol) y bromuro de tetradecil trimetilamonio (0.41 kg, 1.22 mol) en tolueno (9.5 kg) bajo agitación y bajo nitrógeno, a temperatura de reflujo y se sometió a reflujo por 6 horas. La solución después se concentró a presión ambiente, se agregaron 3 kg de tolueno y se destiló, y este procedimiento se repitió una vez más. La mezcla heterogénea después se enfrió a temperatura ambiente y lo sólido se eliminó por filtración. El solvente residual después se eliminó bajo presión reducida y al residuo aceitoso se agregó 1.2 kg de tolueno. La mezcla se calentó. La mezcla se calentó a aproximadamente 40°C y se sembró con unos pocos gramos de 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido puro.
La mezcla heterogénea se agitó por 15 minutos a 35-40°C y después se adicionó con n-hexano (9 kg) a esta temperatura, durante 30 minutos. Después del enfriamiento a 0-5°C y agitación por una hora adicional a esta temperatura, lo sólido se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar 6.5 kg (87.6% de rendimiento) de 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido; p.f. 56.7°C (DSC, 5°C/min) . La reacción anterior se repitió en una escala 1:100 usando 39 g (0.319 mol) de 4-hidroxibenzaldehido como el material de partida y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, con la excepción que, después de la eliminación del solvente de reacción y adición de tolueno al residuo aceitoso, la mezcla obtenida se calentó a aproximadamente 30-35 (en lugar de 40°C) y, después se sembró con una cantidad pequeña de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido puro, la mezcla heterogénea se agitó por 15 minutos a 30°C (en lugar de 35-40°C) antes de la adición de n-hexano. El rendimiento es 66.8 g (90%) de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido, p.f. 56.7°C (DSC, 5°C/min) , que tiene una pureza GC de 92.2 (% de área, véase Ejemplo 16A) y se determinó un 0.01% en peso del contenido de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido por GC (véase Ejemplo 16B) . (*) Los rendimientos reportados en este y en los siguientes Ejemplos, cuando no se especifique de otra forma, se planean como rendimientos molares. 1.1 Purificación adicional de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido por cristalización Se disolvió un kilogramo del producto preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplos 1 en 2 kg de éter diisopropilico a reflujo bajo agitación. La solución se enfrió a 50-55°C durante 10-15 minutos y se sembró con unos pocos gramos de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido puro. La suspensión se enfrió a 10-15°C durante 45-60 minutos y se agitó por una hora adicional. La precipitado es finalmente recolectado por filtración, se lavó con éter diisopropilico frió (0.2 Kg) y se secó bajo presión reducida para proporcionar 0.93 kg de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido con pureza GC del 99.8% (% de área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (Vb) de 0.005% en peso, determinado por GC de conformidad con el Ejemplo 16B. 1.2 Preparación de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVb) por catálisis de transferencia de fase (PTC) usando catalizadores diferentes . Se preparó 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido por alquilación de 4-hidroxibenzaldehído (0.39 g) con cloruro de 2-fluorobencilo siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 1, pero usando catalizadores de transferencia de tres fases diferentes . Los resultados se reportaron en la Tabla 4 siguiente .
TABLA 4 * Aliquat 336: cloruro de tricaprililmetilamonio ** %Vb: contenido de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehído (% en peso) El contenido de Vb se determinó por GC de conformidad con el Ejemplo 16B. 1.3 Preparación de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído (IVb) por catálisis de trans erencia de fase (PTC) en xileno . Se preparó 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído en 86.6% de rendimiento con un contenido de 3- ( 2-fluorobencil ) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído de 0.02% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) haciendo reaccionar 4-hidroxibenzaldehido (0.39 g) con cloruro de 2-fluorobencilo de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, pero reemplazando tolueno con xileno como el solvente. 1.4 Preparación de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVb) por catálisis de transferencia de fase usando hidróxido de potasio como una base Se preparó 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido en 86.7% de rendimiento con un contenido de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido de 0.51% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) haciendo reaccionar 4-hidroxibenzaldehido (0.39 g) con cloruro de 2-fluorobencilo, de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 1, pero usando hidróxido de potasio (0.35 mol) en lugar de carbonato de potasio. Este producto puede ser purificado adicionalmente por cristalización, de conformidad con el Ejemplo 1.1. 1.5 Preparación de 4- (2- luorobenciloxi) benzaldehido (IVb) por catálisis de transferencia de fase usando bromuro de 2-fluorobencilo Se preparó 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido en 88.6% de rendimiento con un contenido de 3- (2-fluorobenciloxi ) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehido de 0.07% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) haciendo reaccionar 4-hidroxibenzaldehído (15.6 g) con bromuro de 2-fluorobencilo en lugar de cloruro de 2-fluorobencilo de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 2 Preparación de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) beneilamino] propanamida (ralfinamida, Ib) de alto grado de pureza (un crisol de reacción) Se cargó un autoclave con 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido (2.0 kg, 8.69 mol) preparado de conformidad con el Ejemplo 1, y después se agregó a esto una solución preparada a parte de clorhidrato de L-alaninamida (1.2 kg, 9.63 mol) y trietilamina (0.97 kg, 9.63 mol) en metanol (9.5 kg) . La mezcla se agitó a 20-25°C por aproximadamente 1 hora y entonces, se sembró con unos pocos gramos de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilidenamino] propanamida, la agitación se continúo por 15 minutos adicionales. A la mezcla heterogénea agitada, se entonces agregaron metanol (1.6 kg) y Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) (Engelhard cod.Escat 22, Engelhard S.R.I., Roma, Italia) (0.28 kg) a 20-25°C. Se purgó el aire de la autoclave con nitrógeno y después se introdujo nitrógeno a 5.0 bares y la presión se mantuvo a este valor durante el curso de hidrogenación.
Después de 5 horas a 30-35°C, la mezcla de reacción se enfrió a 15°C y, después adición de metanol (4.8 kg) y calentamiento a 40-45°C, la suspensión se filtró y lo sólido se lavó con metanol (1.6 kg) . El solvente se eliminó bajo presión reducida a aproximadamente 30°C y el residuo se adicionó de agua (5 1) a 20-25°C en enfriamiento y bajo agitación, como la adición de agua es un proceso exotérmico. La mezcla heterogénea se enfrió adicionalmente a 15-20°C, se mantuvo a esta temperatura por 1 hora y después se filtró. Lo sólido colectado se lavó con agua fría (4 1) y se secó bajo presión reducida para proporcionar 2.23 kg (85.0% de rendimiento) de ralfinamida con una pureza HPLC de 98.8 (% de área) determinada de conformidad con el método del Ejemplo 17A y un contenido de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida C, O-dialquilada al 0.01% en peso, determinado por HPLC de conformidad con el método del Ejemplo 17B. 2 Preparación de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (Ib) de alto grado de pureza usando un catalizador de paladio Se hidrogenó una mezcla de 5 g de 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido, preparado de conformidad con el Ejemplo 1 y la cantidad correspondiente de clorhidrato de L- alaninamida y trietilamina de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 2, pero usando Pd/C al 10% húmero (50% de H20) en lugar de Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) para obtener (S) -2- [ 4 - ( 2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (Ib) en un rendimiento al 70%.
EJEMPLO 3 Preparación de mentansulfonato de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (metansulfonato de ralfinamida, Id) de alto grado de pureza Se disolvió ralfinamida (2.8 kg, 9.26 mol), preparada como se describe en el Ejemplo 2 en iso-propanol (19.5 kg) y se mantuvo a 65-70°C y bajo agitación, bajo una atmósfera inerte. Después del tratamiento con carbón activado (150 g) y filtración, la solución se sembró con metansulfonato de ralfinamida puro y, se agregó ácido metansulfónico (900 g, 9.36 mol) durante 30 minutos, bajo agitación y a una temperatura de50-55°C. La suspensión después se enfrió a 15-20°C durante 2 horas y la agitación se continúo por una hora adicional. Lo sólido finalmente se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar 3.59 kg (rendimiento al 97.3%) de metansulfonato de ralfinamida. La pureza HPLC del producto obtenido es 99.8% (% del área, véase Ejemplo 17A) y el contenido de metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida C, O-alquilado es 0.005% en peso (véase Ejemplo 17B) ; p.f. 240.6°C por DSC (5°C/min). Se determinó la pureza enantiomérica de metansulfonato de ralfinamida con una columna HPLC quiral, ser mayor que 99.8 (% del área, véase Ejemplo 18).
EJEMPLO 4 Preparación de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehído (IVa) purificado en solución de etanol Se agregó a una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (1.52 kg, 12.45 mol), carbonato de potasio (1.72 kg, 12.45 mol), yoduro de potasio (0.2 kg, 1.20 mol) en etanol (13.0 kg) , 1.8 kg de cloruro de 3-fluorobencilo (1.80 kg, 12.45 mol) bajo agitación, a temperatura ambiente. La mezcla se calentó gradualmente a reflujo y después se mantuvo a esta temperatura por 6 horas. La mezcla de reacción después se dejó enfriar a 25°C, la suspensión se filtró y lo sólido se lavó con etanol (1.0 kg) ; se combinaron las soluciones de etanol y después se concentraron a presión reducida hasta que se obtuvo un residuo de aproximadamente 3.5 kg. A este residuo, se agregó tolueno (5.0 kg) y agua (1.7 kg) , la mezcla de solvente se agitó vigorosamente por 30 minutos y, después de la separación de la fase acuosa, la capa orgánica se evaporó a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido crudo. A este producto disuelto en 2 kg de tolueno, se agregó una siembra de 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido bajo agitación a 20-25°C, después se agregó n-hexano (3.8 kg) durante 30 minutos y la mezcla se enfrió a 0°C bajo agitación . Después de 2 horas, lo sólido se filtró y se lavó con n-hexano (1.3 kg) . Después del secado, se obtuvieron 2.6 kg (90.7% de rendimiento) del producto deseado, con una pureza de gas cromatográfica de 99.9 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido de 0.005% en peso, determinado por G.C. (% del área, véase Ejemplo 16B) ; p.f. 43.1°C por DSC 5°C/min.
EJEMPLO 5 Preparación de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVa) por catálisis de transferencia de fase Se llevó a cabo lentamente una mezcla de cloruro de 3-fluorobencilo (5 kg, 34.58 mol), 4-hidroxi-benzaldehido (3.9 kg, 31.94 mol), carbonato de potasio (4.3 kg, 31.11 mol) y bromuro de tetradecil trimetilamonio (0.41 kg, 1.22 mol) en tolueno (13.5 kg) a temperatura de reflujo bajo agitación y bajo atmósfera de nitrógeno, y después se sometió a reflujo por 6 horas. La solución se concentró a presión reducida y después se agregaron 3 kg de tolueno y de destiló. Este procedimiento se repitió una vez nuevamente. La mezcla heterogénea después se enfrió a temperatura ambiente y lo sólido se eliminó por filtración. El solvente residual se eliminó bajo presión residual y después se agregaron 1.2 kg de tolueno al residuo aceitoso. La mezcla se agitó a 20-25°C y se 'sembró con uno pocos gramos de 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido puro, y después se adicionó con n-hexano (9 kg) a esta temperatura durante 30 minutos. Después del enfriamiento a 0-5°C y agitación por una hora adicional a esta temperatura, lo sólido se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar 6.5 kg (rendimiento al 85%, pureza GC 99.9 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido de 0.008% en peso (véase Ejemplo 16B) . .1 Purificación adicional de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVa) por cristalización Se disolvió un kilogramo de 4-) 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido, de conformidad con el Ejemplo 5 en 2 kg de éter diisopropilico a reflujo bajo agitación.
La solución se enfrió a 50-55°C durante 10-15 minutos y se sembró con unos pocos gramos de 4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido puro . La suspensión se enfrió a 10-15°C durante 45-60 minutos y se agitó por una hora adicional. Lo precipitado finalmente se recolectó por filtración, se lavó con éter diisopropilico (0.2 kg) y se secó bajo presión reducida para proporcionar 0.95 kg de 4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido con pureza GC de 99.9 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido menor que 0.005% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) . .2 Preparación de 4- (3- luorobenciloxi) benzaldehido (IVa) por catálisis de transferencia de fase usando bromuro de 3-fluorobencilo Se preparó 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido en 86.1% de rendimiento con un contenido de 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido de 0.07% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) haciendo reaccionar 4-hidroxibenzaldehido (15.6 g) con bromuro de 3-fluorobencilo de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 5, pero usando bromuro de 3-fluorobencilo en lugar de cloruro de 3-fluorobencilo . El 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido asi obtenido, se purificó de conformidad con el Ejemplo 5.1 para proporcionar el producto del titulo en 97.3% de rendimiento con un contenido de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido de 0.07% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) . .3 Preparación de 4- (3- luorobenciloxi) benzaldehido (IVa) por catálisis de transferencia de fase usando metansulfonato de 3-fluorobencilo Se preparó 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido en 97.5% de rendimiento con un contenido de 3- ( 3-fluorobencil ) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido de 0.45% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) , haciendo reaccionar 4-hidroxibenzaldehido (15.6 g) con metansulfonato de 3-fluorobencilo en lugar de cloruro de 3-fluorobencilo de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 5. Este producto se purificó adicionalmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 5.1.
EJEMPLO 6 Preparación de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] ropanamida (safinamida, la) de alto grado de pureza (un crisol de reacción) Se cargó una autoclave con 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (2.0 kg, 8.69 mol) preparado como en el Ejemplo 4, y después se agregó a esto una solución de clorhidrato de L-alaninamida preparada a parte (1.2 kg, 9.63 mol) y trietilamina (0.97 kg, 9.63 mol) en metanol (7.1 kg) . La mezcla se agitó a 20-25°C por 1 hora y, después del sembrado con pocos gramos de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi) bencilidenamino] propanamida, la agitación se continuo por 15 minutos adicionales. A la mezcla heterogénea agitada, después se agregaron metanol (1.8 kg) y Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) (Engelhard cod. Escat 22) (0.3 kg) a 20-25°C. Se purgó el aire de la autoclave con nitrógeno y después se introdujo hidrógeno a 5.0 bares. Después de 5 horas a 30-35°C, la mezcla se enfrió a 15°C, se agregó metanol (4.8 kg) y la mezcla se calentó a 40-45°C; finalmente lo sólido se filtró y se lavó con metanol (1.6 kg) . El solvente se eliminó bajo presión reducida aproximadamente a 30°C y después se agregó al residuo una mezcla de acetato de etilo (23.0 kg) y agua. Después de la agitación por 15 minutos, la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (7.0 kg) . Las fases orgánicas se concentraron hasta que se obtuvo un residuo de aproximadamente 6.0 kg. A este residuo se agregó n-heptano (10.8 kg) y la mezcla se agitó a 20 °C por aproximadamente 2 horas. Lo sólido después se recolectó por filtración y se lavó con n-heptano. Después del secado de lo sólido bajo presión reducida, se obtuvieron 2.41 kg (91.8% de rendimiento) del compuesto del titulo con una pureza HPLC de 98.4 (% del área, véase Ejemplo 17A) , y un contenido de (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida ) C, O-dibencilada de 0.005% en peso (véase Ejemplo 17B) . 6^1 Preparación de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (la) de alto grado de pureza usando un catalizador Pd Se hidrogenó (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (5 g) en la presencia de las cantidades correspondientes de clorhidrato de L-alaninamida y trietilamina de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 6, usando Pd/C al 10% húmedo (50% de H20) , en lugar de Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) , para producir la en un 72% de rendimiento . 6.2 Preparación de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (la) de alto grado de pureza por hidrogenación a 1 bar Se hidrogenó una mezcla de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) benzaldehido, clorhidrato de L-alaninamida y trietilamina de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 6, pero a 1 bar/H2 en lugar de 5 bares/H2. El rendimiento de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es 90% con una pureza HPLC de 98.7 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de ( S ) - 2 - [ 3 - ( 3 - f 1 uo robenc i 1 oxi ) -4- (3-f luorobenciloxi) bencilamino] propanamida de 0.005% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) . 6.3 Preparación de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi ) bencilamino ] propanamida (la) de alto grado de pureza (un crisol de reacción) usando base de L-alaninamida Se hizo reaccionar (S)-2-[4-(3-f luorobenciloxi ] benzaldehido (10 g) de conformidad con el mismo procedimiento del Ejemplo 6, pero usando base de L-alaninamida en lugar de clorhidrato y trietilamina. El rendimiento de (S)-2-[4-(3-f luorobenciloxi ) bencilamino ] propanamida es 92% con una pureza HPLC de 99.7 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de ( S ) - 2 - [ 3 - ( 3 - f 1 uorobenc i 1 ) - 4 - ( 3-f luorobenciloxi ) bencilamino] propanamida menor que 0.005% en peso determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) EJEMPLO 7 Preparación de metansulfonato de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (metansulfonato de safinamida, Ic) de alto grado de pureza Se disolvió safinamida (2.41 kg, 7.97 mol), preparada como se describe en el Ejemplo 6, en acetato de etilo (56.5 kg) a 65°C y se decoloró con carbón activado (100 g) . Después de la filtración, la solución se agitó y se sembró con uno pocos gramos de metansulfonato de safinamida y, después de 15 minutos, se agregó ácido metansulfónico (850 g, 8.84 mol) durante 30 minutos a una temperatura de 50-55°C. La suspensión se enfrió bajo agitación a 20-25°C durante 2 horas y se agitó por una hora adicional. Lo precipitado es finalmente colectado por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar 2.83 kg (89.1% de rendimiento) de metansulfonato de safinamida. El contenido de impureza de metansulfonato de (S)- 2- [3- (3-fluorobencil) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida (lie) medido por HPLC (véase Ejemplo 17B) es de 0.005% en peso. El compuesto del titulo tiene p.f. de 216.8°C por DSC (5°C/min). La pureza enentiomérica, medida con una columna HPLC quiral es sobre 99.9 (% del área, véase Ejemplo 19). ^-NMR (D20) (Bruker A V300) d (ppm, con respecto a H20 a 4.7 ppm): 1.43 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) ; 2.66 (3H, s, CH3S03H) ; 3.87 (1H, q, J = 7 Hz, H-2); 3.97 (2H, bs, CH2NR) ; 4.89 (2H, s, CH2OR) ; 6.88 y 7.23 (4H, sistema p-disustituido aromático AA'XX'; 6.90 ÷7.22 -(4H, H aromático). 13C-NMR (D20) (Bruker AV300) d ppm: 15.68 (CH3) ; 38.27 (CH3S03H) ; 48.99 (CH2NR) ; 54.81 (CH) ; 69.00 (OCH2) ; 114.15 (d, Jc-F = 21 Hz, CH aromático); 114.76 (d, Jc-F = 20 Hz, CH aromático); 115.38 (CH aromático); 123.06 (d, Jc-F = 24 Hz, CH aromático); 123.24; 130.29 (d, Jc-F = 6 Hz, CH aromático); 131.54 (CH aromático); 138.76 (d, Jc-F = 7 Hz, CH aromático); 158.52; 162.89 (D, Jc-F = 245 Hz, C-F) ; 171.92 (CO) .
EJEMPLO 8 Preparación de (S) -2- [4-) 3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (safinamida, la) de alto grado de pureza, con aislamiento de la (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencildenamino] propanamida (Vía) de base Schiff intermediaria a) (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilidenamino]propanamida (Vía) A una suspensión de 4- (3- fluorobenciloxi ) benzaldehido (60.0 g, 0.26 mol), preparada como en el Ejemplo 5 y clorhidrato de L-alaninamida (35.7 g, 0.29 mol) en metanol (280 mi), se agregó trietilamina (29.1 g, 0.29 mol) a temperatura ambiente mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno. La agitación se mantuvo por una hora adicional . La solución después se sembró con unos pocos mg de (S) -2- [ 4- ( 3-fluorobenciloxi ) bencilidenamino] propanamida, la temperatura se disminuyó a 5-10°C y la agitación continuo por 2 horas. Lo sólido se recolectó por filtración y se lavó con metanol a 0°C. Después del secado a presión reducida, se obtuvieron 57.3 g (73.2% de rendimiento) del compuesto del titulo con p.f. de 112.0°C por DSC (5°C/min). 1H-N R (DMSO-de) (Bruker AV3000) d (ppm, con respecto a TMS a 2.55 ppm; solvente DMSO a 3.35 ppm): 1.31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) ; 3.86 (1H, q, J = 7 Hz, H-2); 5.18 (2H, s, CH2OR) ; 7.08 y 7.79 (4H, sistema aromático p-disustituido AA'XX'); 7.10-7.50 (4H, H aromático); 8.27 (1H, s, CH = NR) . 13C-NMR (D SO-d6) (Bruken AV300) d (ppm): 20.5 (CH3); 67.6 (CH) ; 68.4 (OCH2); 114.1 e 114.4 (d, Jc-F = 21 Hz, aromático) CH; 114.5 e 114.8 (d, Jc-F = 21 Hz; CH aromático; 114.8 (CH aromático); 123.5 (d, Jc-F = 2 Hz, CH aromático); 129.0 y 129.9 (CH aromático); 130.4 y 130.5 (d, JCF = Hz, CH aromático); 139.6 y 139.7 (d, JC-F = 6 Hz, C cuaternario aromático); 160.2; 160.5 y 163.8 (d, Jc-F = 245 Hz C-F) ; 160.6 (CN=N) ; 174.8 (CO) . b) (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (la) Se cargó un autoclave con (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) benciliden-amino] propanamida (16.0 g; 0.053 mol) , preparada como se describe anteriormente y Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) (1.7 kg: Engelhard S.r.l., Roma, Italia) y a esto se agregó metano. La autoclave se purgó de aire con nitrógeno y después se introdujo hidrógeno a 5.0 bares. La reacción se mantuvo a 5.0 bares y a 35°C por 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y eliminación del catalizador por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida hasta que se obtuvo un residuo de aproximadamente 30 g. A este residuo se agregó una mezcla de acetattí de etilo (150 mi) y H20 (110 mi) , y mezcla heterogénea se calentó a 40°C, hasta que se obtuvieron dos fases claras. Estas dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 mi de acetato de etilo a 40°C. Las fases orgánicas se recolectaron y se evaporaron a sequedad. El procedimiento se repitió dos veces agregando cada vez 90 mi de acetato de etilo, para elaborar el producto anhidro. Después se agregaron lentamente 95 mi de n-heptano y bajo agitación al residuo. La mezcla después se mantuvo bajo agitación por 3 horas a 20°C. Lo sólido formado se recolectó por filtración, se lavó con n-heptano (15 mi) y se secó bajo presión reducida para proporcionar 15.2 g (94.5% de rendimiento) de safinamida con una pureza HPLC de 99.8 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida menor que 0.005% en peso, medido por HPLC (véase Ejemplo 17B) .
EJEMPLO 9 Preparación de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino]propanamida (ralfinamida, Ib) de alto grado de pureza, con aislamiento de la (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilidenamino] propanamida (VI b) de base Schiff intermedia Se preparó (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilidenamino] propanamida en un 88% de rendimiento, p.f. 121°C (capilarmente) , siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 8, etapa a) pero usando 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido en lugar de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido. ¦""H-NRM : (CDC13, 300 MHz, 298K) d (ppm, con respecto a T S) : 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3) ; 3.91 (1H, q, J = 7.0 Hz, CH-CO) ; 5.17 (2H, s, 0-CH2) ; 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz, H aromático orto a 0-CH2) ; 7.09 (1H, ddd, JH-F = 9.78 Hz Jorto = 8.55 Hz, Jmeta = 1.23 Hz, H aromático orto a F) ; 7.15 (1H, dt, Jorto = 7.36 Hz, Jmeta = 1.23 Hz, H aromático para a F) ; 7.27-7.40 (1H, m, H aromático para CH2) ; 7.48 (1H, dt, JORTO = JH-F = 7.35 Hz, Jmeta = 1.53 Hz H aromático orto a CH2) ; 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz, H aromático orto a CH=N) ; 8.17 (1H, s, C = N) . 13C-NMR: CDC13, 75.4 MHz , 298K) d (ppm) : 21.4 (CH3) ; 63.8 (OCH2) ; 68.4 (H2NCOCH) ; 115.0 (d, Jc-F = 22.4 Hz, CH aromático), 115.5 (d, JC-F = 20.7 Hz, CH aromático); 123.7 (d, Jc-F = 14.4 Hz, C aromático cuaternario); 124.5 (bd, CH aromático); 129.0 (C aromático cuaternario); 129.8 (bd, CH aromático); 130.1 (bd, 2 CH aromático); 160.5 (d, Jc-F = 246.4 Hz, C aromático cuaternario); 161.1 (C-0 aromático); 161.1 (C=N) ; 176.9 (CONH2) . b) (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino]propanamida (Ib) Se preparó (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en un 93% de rendimiento a partir de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilidenamino] propanamida siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 8, etapa b) . El contenido de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida es 0.02% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) .
EJEMPLO 10 Preparación de metansulfonato de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4-(3-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (lie) a) 3- (3-Fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (Va) En un matraz de fondo redondo de 4 1, mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron 4-hidroxi-benzaldehido (400 g, 3.28 mol), carbonato de potasio (453 g, 3.28 mol), tolueno (2 1) y 3-fluorobencilcloruro (1400 g, 9.68 mol) en secuencia y la mezcla se sometió a reflujo bajo agitación por 5 días. En este punto, una análisis GC reveló que la mezcla de reacción contiene 4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido y 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido en una relación de 91.4:8.6 (área/área, véase Ejemplo 16A) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se agregaron 2 1 de agua bajo agitación. La fase orgánica se separó y el solvente se destiló bajo presión reducida (20 mmHg) a 35°C hasta que no pasó más solvente. La presión después disminuyó a 3 mmHg y la temperatura externa se elevó hasta 300°C y se recolecto la fracción que se destiló entre 255°C y 265°C, (40.6 g) . Un análisis GC mostró una relación área/área de derivado C, O-dibencilado (Va) del compuesto del titulo contra un monoalquilado (IVa) de 99.6:0.4. 1H-NMR (CDCI3) (Bruker AV300) d (ppm, con respecto a TMS) : 4.05 (2H, s, CH2) ; 5.13 (2H, s, OCH2) ; 6.85-7.40 (9H, m, H aromático); 7.73-7.79 (2H, m, H aromático orto a C=0) ; 9.88 (s, CHO) . 13C-NMR (CDCI3) (Bruker AV300) d (ppm); 36.1 (CH2); CH20) ; 111.4 (CH aromático); 112.9 y 113.2 (d, JC-F = 20 Hz, CH aromático), 113.9 y 114.2 (d, Jc-F = 22 Hz, CH aromático); 114.9 y 115.0 (d, Jc-F = 21 Hz, CH aromático; 115.7 e 115.9 (d, JC-F = 25, CH aromático); 122.6 (d, JC-F = 3 Hz, CH aromático); 124.4 (d, JC-F = 3 Hz, CH aromático); 129.6 y 129.8 (d, JC-F = 8 Hz, CH aromático); (d, JC-F = 7 Hz, C aromático cuaternario); 129.9 (C aromático cuaternario C) ; 130.0 (C aromático cuaternario); 130.1 y 130.2 (d, JC-F = 7Hz, aromático CH) ; 131.2 (CH aromático); 131.5 (CH aromático); 138.3 (d, JC-F = 7 Hz, C aromático cuaternario); 142.3 (d, JC-F = 7 Hz, C aromático cuaternario); 161.0 y 164.4 (d, JC-F = 240, 2 C-F traslapado); 190.8 (CHO). b) (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino]propanamida (lia) A 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (35.6 g, 0.105 mol) en un matraz de 500 mi, se agregó a temperatura ambiente una solución previamente preparada agregando cuidadosamente bajo agitación trietilamina (12 g, 0.119 mol) a 170 mi de una solución de metanol de clorhidrato de L-alaninamida (14.8 g, 0.119 mol). Esta mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y después se transfirió a una autoclave de 1.8 1 y se adicionó con 3.4 g de Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) . El aire se purgó de la autoclave con nitrógeno y después se introdujo hidrógeno a 5.0 bares. La reacción se realizó a una temperatura de 35°C por 3-5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y eliminando el catalizador por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida hasta que se obtuvo un residuo de aproximadamente 65 g. A este residuo, se agregó una mezcla de acetato de etilo (340 mi) y agua (250 mi) y la mezcla heterogénea se calentó a 40 °C y se mantuvo a esta temperatura sin agitación, hasta que se obtuvieron dos fases claras. Las dos fases se separaron y una orgánica se destiló bajo presión reducida, hasta que se obtuvo un residuo de aproximadamente 50 g. Este residuo se disolvió en 220 mi de acetato de etilo y el solvente se destiló bajo presión reducida con una temperatura externa de 40°C. Esta operación se repitió dos veces y el compuesto del titulo se obtuvo como residuo sólido . c) Metansulfonato de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4-) 3-fluorobenciloxi) -bencilamino] ropanamida (IIc) En un reactor de vidrio de 2 1, se disolvieron 42.4 g (0.103 mol) de base de (S) -3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida en 950 mi de acetato de etilo. La solución se calentó bajo agitación a 50-55°C y se mantuvo a esta temperatura por una hora. A esta solución, se agregaron 14.5 g (0.15 mol) de ácido metansulfónico durante 20 minutos, y la temperatura se diminuyó a 20°C durante 90 minutos. Después de 30 minutos, lo sólido se recolectó por filtración, se secó a 50°C bajo presión reducida y después se cristalizó a partir de metanol (metanol : producto 1:5 en peso) para obtener 25.1 g de metansulfonato de ( S ) -2- [ 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida, p.f. 181°C (capilarmente) . 1H-NMR (DMSO-d6) (Bruker AV300) 6 (ppm, con respecto a TMS) : 1.44 (3H, d, J = 7Hz, CH3) ; 2,35 (3H, s, CH3S03) ; 3,81 (1H, q, J = 7 Hz, H-2), 3.99 (2H, bs, CH2 bencílico); 4.02 (2H, sistema AB, CH2N-) ; 5.17 (2H, s, CH2OR) ; 6.'98-7.63 (11H, m, H aromático); 7.62 y 7.75 (2H, bs, amida NH2) ; 9.02 (2H, amplio, NH2+] . 13C-NMR (DMSO-d6) (Bruker AV300) d (ppm): 15.9 (CH3) ; 35.5 (CH2) ; 39.7 (CH3S03H) ; 48.1 (CH2NR) ; 54.4 (CH) ; 68.4 (OCH2); 112.2 (CH aromático); 112.7 (d, Jc-F = 22Hz, CH aromático); 113.8 (d, Jc-F = 22Hz, CH aromático); 114.5 (d, JC-F = 22 Hz, CH aromático); 115.2 (d, JC-F = 22Hz, CH aromático); 123.2 (CH aromático); 123.8; 124.6 (CH aromático); 128.7 y 130.0 (d, JHC-F = 6Hz, CH aromático); 130.04 (CH aromático); 130.3 (d, ,JC-F = 6Hz, CH aromático); 132.6 (CH aromático); 139.8 (d, Jc-F = 7Hz); 143.4 (d, Jc-F = 7 Hz); 158.1, 160.5 y 163.7 (d, Jc-F = 240, C-F) ; 160.6 y 163.8 (d, Jc-F = 240, C-F); 170.5 (CON). Una muestra (90 mg) de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (Ha) se aisló también por HPLC preparativa a partir de 200 g de metansulfonato de safinamida (Ic) preparado' de conformidad con J. Med. Chem. , 1998, 41, 579, método A, que lo contiene, como metansulfonato (He), en 0.12% en peso. La separación se realizó en dos etapas (Etapa 1 y Etapa 2), de conformidad con la figura 1.
Etapa 1 El alcance de la primera etapa es para aislar un producto crudo enriquecido en Ila/TFA (ácido trifluoroacético) . Las condiciones de HPLC preparativa se reportaron abajo : Condiciones de HPLC preparativa: Instrumento : Waters Delta Prep 4000 (bomba reciprocante, controlador de gradiente con mezclador de baja presión) Base Módulo de Compresión Radial Prep LC (Waters ) Detector Jasco 7125 UV-Variable, o.p. 0.2 mm Impresora de diseños exactos Merk D2000 Columna : Delata Pak C18, 15 µp?, 40x100 mm (Waters ) Eluyente A: 70/30, agua/acetonitrilo + 0.1% TFA Eluyente B: 30/70, agua/acetonitrilo + 0.1% TFA Velocidad de 27.0 ml/min flujo : Gradiente : 40 min, isocrático 100% A, después a 100% B en 1 minuto Detección UV 227 nm Inyección 5 g en 50 mi de agua (por linea D de entrada de bombeo Etapa 2 Esta etapa es necesaria para eliminar TFA de Ila/TFA y para purificar adicionalmente lia. Se sometió a cromatografía Ila/TFA usando condiciones de HPLC preparativa proporcionadas posteriormente . La fracciones 4 y 5 se combinaron juntas y se evaporarón a 40°C bajo vacio hasta completar la eliminación de acetonitrilo . La solución acuosa residual se mantuvo en un refrigerador a 4°C. Lo insoluble se aisló por filtración y se secó bajo vacio a temperatura ambiente para proporcionar lia (90 mg; pureza HPLC al 100%).
Condiciones de HPLC preparativa: Instrumento : Waters Delta Prep 4000 (bomba reciprocante, controlador de gradiente con mezclador de baja presión) Base Módulo de Compresión Radial Prep LC (Waters ) Detector Jasco 7125 UV-Variable, o.p. 0.2 mm Impresora de diseños exactos Merk D2000 Columna : Symmetry C18, 7 µp?, 20x250 mm (Waters) Eluyente A 70/30, agua/acetonitrilo Eluyente B 30/70, agua/acetonitrilo Velocidad 15.0 ml/min fluj o Gradiente : 20 min, isocrático 100% A, después 100% B en 10 Detección : UV 227 nm Inyección : 50 mi de solución "Ila/TFA" impura (po linea D de entrada de bombeo EJEMPLO 11 Preparación de metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4-(2-fluorobenciloxi) -bencilamino]propanamida (lid) a) 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (Vb) Se preparó 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 10, etapa a) en una escala 1:10, pero usando cloruro de 2-fluorobencilo en lugar de cloruro de 3-fluorobencilo . El rendimiento molar es 3% con una pureza de 98.1 determinada por análisis GC (% del área, véase Ejemplo 16A) . El producto tiene un p.f. 71°C (capilarmente) . 1H-NMR : (CDCI3, 300 MHz, 298K) d (ppm, con respecto a TMS) : 4.06 (2H, s, CH2) ; 5.23 (2H, s, OCH2) ; 6.95-7.40 (9H, m, H aromático); 7.67 (1H, bd, J = 0.9 Hz, H aromático orto a C=0 y CH2); 7.76 (1H, dd, Ji= 2.1 Hz, J2= 8.3 Hz, H aromático orto para C=0 y CH aromático); 9.84 (1 H, s, CHO) . 13C-NMR: (CDC13, 75.4 MHz, 298K) d (ppm): 29.2 (CH2) ; 64.1 (OCH2) ; 111.4 (CH aromático); 115.4 (d, Jc-F= 22.0 Hz, CH aromático), 115.5 (d, JC-F= 21.1 Hz, CH aromático); 123.3 (d, JC-F- 14.2 Hz, C aromático cuaternario); 124.1 (d, JC-F= 2.6 Hz, CH aromático); 124.5 (d, JC-F= 3.2 Hz, CH aromático); 126.6 (d, Jc-F= 15.5 Hz, C aromático cuaternario); 128.2 (d, JC-F^ 8.1 Hz, CH aromático); 129.6 (d, JC-F= 6.2 Hz, CH aromático); 129.6 (C aromático cuaternario); 130.0 (C aromático cuaternario); 130.2 (d, JC-F= 8.3 Hz, CH aromático); 131.1 (CH aromático); 131.3 (d, JC-F = 4.1 Hz, CH aromático); 131.8 (CH aromático); 160.5 (d, JC-F= 246.8 Hz, C aromático cuaternario); 161.2 (d, JC-F= 245.1 Hz, C aromático cuaternario); 161.3 (C aromático cuaternario); 191.1 (CHO) . b) (S) -2- [3- (2-Fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) -bencilamino]propanamida (Ilb) Se preparó (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] -propanamida siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 10, etapa b) usando 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido en lugar de 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido . El rendimiento es 83%; p.f. 161°C (capilarmente) . 1H-NMR: (CDC13, 300 MHz, 298K) d (ppm, con respecto a TMS) : 1.32 (3H, d, J= 6.7 Hz, CH3) ; 1.97 (1H, bs, NH) ; 3.22 (1H, q, J= 6.7 Hz, CH-CO) ; 3.67 (2H, ABq, J= 12.8 Hz, H diastereotópico de NCH2) ; 4.03 (2H, s, CH2) ; 5.12 (2H, s, OCH2) ; 5.98 (1H, bs, NH2) ; 6.89 (1H, d, Jorto= 8.3 Hz, H aromático orto para.CH2NH y CH aromático); 6.95-7.40 (10H, m, H aromático) . 13C-NMR: (CDC13, 75.4 MHz, 298K) d (ppm): 19.6 (CH3) ; 29.2 (CH2) ; 52.0 (NHCH2) ; 57.7 (H2NCOCH) ; 63.8 (OCH2) ; 111.7 (CH aromático); 115.2 (d, Jc-F= 21.9 Hz, CH aromático), 115.3 (d, JC-F = 21.3 Hz, CH aromático); 124.0 (d, JC-F= 3.5 Hz, CH aromático); 124.3 (d, JC-F= 2.9 Hz, CH aromático); 124.3 (d, JC-F= 14.4 Hz, C aromático cuaternario); 127.5 (CH aromático); 127.6 (d, JC-F= 15.0 Hz, C aromático cuaternario); 127.8 (a, JC-F= 7.5 Hz, CH aromático); 128.8 (C aromático cuaternario); 129.0-130.0 (m, 2 CH aromático); 130.5 (CH aromático); 131.3 (d, JC-F= 4.6 Hz, CH aromático); 131.8 (C aromático cuaternario); 155.6 (C aromático cuaternario) ; 160.4 (d, JC-F= 245.8 Hz,. C aromático cuaternario); 161.2 (d, JC-F= 244.6 Hz, C aromático cuaternario); 178.2 (CONH2) . c) Metansulfonato de (S) -2- [3- (2-Fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) -bencilamino] ropanamida (lid) Se preparó metansulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobencil ) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 10, etapa c) pero usando (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida como el material de partida. El rendimiento es 89%; p.f. 190°C (capilarmente) . 1H-NMR: (DMSO-de, 300 MHz, 298K) d (ppm, con respecto a TMS) : 1.42 (3H, d, J= 6.8 Hz, CH3CH) ; 2.33 (3H, s, CH3S03) ; 3.50-4.20 (5H, m, CH-CO, CH2, H diastereotópico de NCH2); 5.19 (2H, s, OCH2) ; 6.95-8.00 (11H, m, H aromático); 9.02 (2H, bs, NH2+) . 13C-NMR: (DMSO-dg, 75.4 Hz, 298K) d (ppm): 16.5 (CH3) ; 28.8 (CH2) ; 48.6 (NHCH2) ; 54.9 (H2NCOCH) ; 64.3 (OCH2) ; 112.8 (CH aromático); 115.0-117.0 (2 CH aromático); 124.2 (d, JC-F= 14.4 Hz, C aromático cuaternario); 124.4 (C aromático cuaternario); 124.8 (CH aromático); 125.0 (CH aromático); 127.3 (d, JC-F= 16.1 Hz, C aromático cuaternario); 128.6 (C aromático cuaternario); 128.8 (CH aromático); 129.0-133.0 (m, 5 CH aromático); 156.9 (C aromático cuaternario); 160.8 (d, JC-F= 245.2 Hz, C aromático cuaternario); 160.9 (d, JC-F= 243.5 Hz, C aromático cuaternario); 171.1 (CONH2) .
EJEMPLO 12 Preparación de metansulfonato de (S) -2- [4-3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (safinamida) (Ic) a partir de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVa) contaminado por 1% en peso de impurezas de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (Va) Se agregó a 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (10 g; pureza al 98.8 por GC, % del área), 1% de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido y la mezcla se convirtió en base de safinamida de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino]propanamida siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 6. El rendimiento es 84% con un contenido de impureza (lia) del 0.84% (véase Ejemplo 17B) en peso. La base libre de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (la) se convirtió en el metansulfonato correspondiente siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 7 para proporcionar el metansulfonato (Ic) en 98% de rendimiento con un contenido de impureza de metansulfonato de (S)-2-[3-(3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilaminojpropanamida (lie) de 0.62% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) .
EJEMPLO 13 Cristalización de metansulfonato de safinamida (Ic) contam nado por impureza (lie) El metansulfonato de safinamida contaminado por metansulfonato de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino]propanamida (lie) de 0.62% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) , obtenido de conformidad con el Ejemplo 12, se cristalizó usando cinco diferentes sistemas de solvente disolviéndolo a temperatura a reflujo y enfriéndolo a temperatura ambiente. Los resultados se reportaron en la siguiente Tabla 5.
TABLA 5 PRUEBA SISTEMA DE SOLVENTE Y % p/p de lie en % de No. CANTIDAD (ml/g) Ic después de la Rendimiento cristalización Molar (*) 13a 2-PrOH/MeOH 2:1, 45 0.28 44.9 13b EtOAc/MeOH 4:1, 50 0.15 29.6 13c EtOH, 10 0.30 73.2 13d Acetona/H20 -27:1, 0.08 20.6 40.5 13e Acetonitrilo/H=0 0.09 69.3 60:1, 30.5 (*) el % (p/p) se evaluó de conformidad con el Ejemplo 17B.
EJEMPLO 14 Preparación de me ansulfonato de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino]propanamida (Ic) de conformidad con los métodos descritos en la técnica anterior 14.1 Preparación de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVa) 14.1.a) Procedimiento del Ejemplo la del documento US 6,335,354 B2 Se preparó 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (IVa) por el procedimiento descrito en el Ejemplo la del documento US 6,335,354 B2. Por lo tanto, se calentó una mezcla de cloruro de 3-fluorobencilo (2.86 g, 19.80 mmol), 4-hidroxibenzaldehido (3.03 g, 24.80 mmol), K2C03 (10.30 g, 74.50 mmol), Nal (137.1 mg, 0.91 mmol) y etanol (40 mi) a reflujo en 70 minutos y se mantuvo a temperatura de reflujo por 4 horas y 15 minutos. Después de desarrollar la mezcla de reacción, se aisló 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido como un aceite amarillo en 95% de rendimiento. El producto tiene una pureza GC del 97.6 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (Va) de 0.14% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) . 14.1.b) Procedimiento de J. Agrie. Food Chem, 27, 4, 1979 Se preparó 4- (3-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) por el procedimiento reportado en J. Agrie. Food. Chem, 27, 4, 1979. Por lo tanto, se agregó cloruro de 3-fluorobencilo (14.5 g, 100 mmol) bajo agitación y bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 4-hidroxibenzaldehido (12.2 g, 100 mmol) y de NaOH (4.0 g, 100 mmol) en etanol (100 mi) . La mezcla gradualmente se calentó durante 25 minutos a reflujo y se agitó a temperatura de reflujo por 6 horas y 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y después se concentró a presión reducida para obtener 4- (3-fluoro-benciloxi) benzaldehido (23.43 g) como un residuo sólido amarillo. Se agregó diclorometano (250 mi) al residuo, lo insoluble se filtró y la solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido como un sólido amarillo, en 80.4% de rendimiento. El producto tiene pureza GC de 91.6 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (Va) de 0.13% en peso, determinado por GC (véase Ejemplo 16B) . 14.2 Preparación de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (la) y su sal de metansulfonato (Ic) 14.2. a) Procedim ento de J. Med. Chem., 1998, 41, 579, método A Se preparó (S)-2-[4-(3- fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (la) haciendo reaccionar 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (10 mmol) preparado como se describe en el Ejemplo 14.1.a, y clorhidrato de L-alaninamida (1.37 g, 11 mmol) seguido por reducción con NaBH3CN (0.50 g, 8 mmol). Después de desarrollar la mezcla de reacción y purificación por cromatografía instantánea, se aisló (S)-2[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida como un sólido blanco en 68.7% de rendimiento. El producto tiene una pureza HPLC de 96.2 (% del parea, véase Ejemplo 17A) y un contenido de (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (lia) de 0.15% en peso (véase Ejemplo 17B) . Se calentó una mezcla de (S)-2[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (1.50 g, 4.96 mmol) y acetato de etilo (40.2 mi) a 50°C hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó ácido metansulfónico (0.53 g, 5.51 mmol) bajo agitación durante 15 minutos a la solución y la mezcla heterogénea resultante se enfrió bajo agitación a 20°C durante 90 minutos. Después de 30 minutos a 20°C lo sólido se colectó por filtración, se lavó con acetato de etilo (6 mi) y se secó a 50°C a presión reducida durante 15 horas para proporcionar metansulfonato de (S)-2[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (Ic) como un sólido blanco en un 96.1% de rendimiento. El producto tiene pureza HPLC al 98.6 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de metansulfonato de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (lie) de 0.10% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) . 14.2.b) Procedimiento de J. Med. Chem. , 1998, 41, 579, método A Se preparó (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (la) de conformidad con el ejemplo 14.2.a, a partir de 4-(3-fluorobenciloxi) benzaldehido (10 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 14.1.b y clorhidrato de L-alaninamida (1.37 g, 11 mmol) seguido por reducción con NaBH3CN (0.50 g, 8 mmol) . Se obtuvo (S)-2[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (la) como sólido blanco en 66.5% de rendimiento. El producto tienen pureza HPLC de 88.5 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida (lia) de 0.064% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) . Se convirtió (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (la) en el metansulfonato correspondiente (Ic) en un 88.9% de rendimiento por tratamiento con ácido metansulfónico de conformidad con el Ejemplo 14.2.a. El producto tiene una pureza HPLC de 97.7 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de metansulfonato de (S) -2- [3- (3-fluorobenciloxi) - 4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida (IIc) de 0.05% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) .
EJEMPLO 15 Preparación de metansulfonato de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (Id) (ralfinamida, Ib) de conformidad con los métodos descritos en la técnica anterior .1 Preparación de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído (IVb) .1.a) Procedimiento del Ejemplo la del documento US 6,335,354 B2 Se preparó 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído (IVb) de conformidad con el Ejemplo 14.1.a) a partir de cloruro de 2-fluorobencilo (14.3 g, 98 mmol), 4-hidroxibenzaldehído (15.1 g, 123 mmol), K2C03 (51 g, 369 mmol), Nal (500 mg, 3.3 mmol), etanol 75 mi. La mezcla se mantuvo a reflujo por 12 horas. Después que se desarrolló la mezcla de reacción, se obtuvo 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído en 75% de rendimiento como un aceite amarillo. El producto tiene una pureza GC de 92.1 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (2-fluorobencil) 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído de 0.25% en peso, determinado por G.C. (véase Ejemplo 16B) . .1.b) Procedimiento de J. Agrie. Food Chem, 27, 4, 1979 Se preparó 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído (IVb) de conformidad con el Ejemplo 14.1.b a partir de cloruro de 2-fluorobencilo (18.0 g, 123 mmol), 4-hidroxi-benzaldehido (15.3 g, 125 mmol), NaOH (5.0 g, 12 mmol) (125 mi). La mezcla se calentó durante 25 minutos a reflujo y se mantuvo a temperatura de reflujo bajo agitación por 12 horas . Después que se desarrolló la mezcla de reacción de conformidad con el Ejemplo 14.1.b, se obtuvo 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido como un sólido amarillo en 90.0% de rendimiento. El producto tiene una pureza GC de 90.4 (% del área, véase Ejemplo 16A) y un contenido de 3- (2-fluorobenciloxi) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido (Vb) de 0.14% en peso, determinado por G.C. (véase Ejemplo 16B) . .2 Preparación de (S)-2 -[4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (Ib) y su sal de metansulfonato (Id) 15.2.a) Procedimiento de J. Med. Chem, 1998, 41, 579, método A Se preparó (S)-2 -[4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (Ib) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14.2 . a usando 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido (10 mmol, preparado como en el Ejemplo 15.1a) en lugar de 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehído . Se obtuvo (S)-2[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en 67.3% de rendimiento como un sólido blanco. El producto tiene una pureza HPLC de 86.7 (% de área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (Ilb) de 0.22% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) . Se calentó una mezcla de (S)-2[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (1.50 g, 4.96 mmol) y propan-2-ol (10.5 mi) a 50°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó ácido metansulfónico (0.48 g, 5.01 mmol) bajo agitación durante 15 minutos. La mezcla heterogénea después se enfrió bajo agitación a 20°C durante 2 horas. Después de 1 hora a 20°C lo sólido se colectó por filtración, se secó a presión reducida para proporcionar metansulfonato de ( S ) -2 [ 4 - ( 2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida como un sólido blanco en 89.1% de rendimiento. El producto tiene una pureza HPLC de 96.9 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (lid) de 0.14% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) . .2.b) Procedimiento de J. Med. Chem. 1998, 41, 579, Método A Se preparó (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (Ib) de conformidad con el Ejemplo 14.2. b usando 4-(2-fluorobenciloxi ) benzaldehido (10 mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 15.1.b) en lugar de 4-(3-fluorobenciloxi) benzaldehido. Se obtuvo (S)-2-[4-(2-f 1 uo robenc i 1 ox i ) benc i 1 ami no ] propanamida como un sólido blanco en 58.8% de rendimiento. El producto tiene una pureza HPLC de 83.8 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de (S)-2-[3-(2-fluorobencil) -4- (2-f luorobenciloxi) -bencilamino ] propanamida (Ilb) de 0.15% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) . Se convirtió (S)-2-[4-(2-f luo robenc i 1 ox i ) benci 1 ami no ] propanamida (Ib) en el metansulf onato correspondiente (Id) en un rendimiento al 89.4% como un sólido blanco. El producto tiene una pureza HPLC de 95.2 (% del área, véase Ejemplo 17A) y un contenido de metansulf onato de (S)-2-[3-(2-f luorobencil) -4- (2-f luorobenciloxi) -bencilamino ] propanamida de 0.11% en peso, determinado por HPLC (véase Ejemplo 17B) .
EJEMPLO 16A Determinación GC de pureza de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido Preparación de Prueba Se disolvió aproximadamente 100 mg de. la muestra en 10 mi de cloruro de metilo.
Condiciones cromatográficas El procedimiento cromatográfico se llevó a cabo usando: - una columna capilar de sílice fusionada de 60 m de longitud y 0.32 mm de diámetro interno. Espesor de película RTX 35 (Difenilo al 35% - Polisiloxano de dimetilo al 65%) = 0.25 um; - helio como portador de gas a una presión de 150 kPa; - un flujo dividido de 25 ml/min; - temp. de inyector 290°C; - detector de temp. (FID) 290°C; con el siguiente programa de temperatura: Tiempo Temperatura Relación Comentario (min) ( °C/min) (°C) 0-5 150 - Isotérmica 5-11 150 -> 240 15 Gradiente lineal 11-19 240 - Isotérmica 19-20.7 240 -> 290 30 Gradiente lineal .7-40 290 - Isotérmica Procedimiento Se inyectó 1 µ? de la Preparación de Prueba. Se registró el cromatograma y se calculó la pureza del producto calculando el porcentaje del área.
Identificación de Impurezas 4- ( 3-Fluorobenciloxi ) benzaldehído (IVa) : Tiempos de Retención: El tiempo de retención de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido es aproximadamente 17. El tiempo de retención relativo de 4-hidroxibenzaldehido es aproximadamente 0.52. El tiempo de retención relativo de 4-(2-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 0.98. El tiempo de retención relativo de 4- (4-fluorobenciloxi ) es aproximadamente 1.01. El tiempo de retención relativo de 4-benciloxibenzaldehido es aproximadamente 1.02. El tiempo de retención relativo de 3- (3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 1.78. 4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehido (IVb) Tiempos de Retención: El tiempo de retención fluorobenciloxi) benzaldehido es aproximadamente 17. El tiempo de retención relativo de 4-hidroxibenzaldehido es aproximadamente 0.53. El tiempo de retención relativo de 4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 1.02. El tiempo de retención relativo de 4- (4-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 1.03. El tiempo de retención relativo de 4-benciloxibenzaldehído es aproximadamente 1.04. El tiempo de retención relativo de 3- (2-fluorobencil) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 1.81.
EJEMPLO 16B Determinación GC del contenido de 3- (2 -fluorobencil) -4- [2-fluorobenciloxi) benzaldehido ( b) en 4- (2-fliorobenciloxi) benzaldehido (IVb) y de 3 - (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (Va) en 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido (IVa) La sustancia relacionada conocida tomada en consideración por 4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehido es el 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido y por 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido es el 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido . La determinación se llevó a cabo de conformidad con las siguientes condiciones: Solución estándar interna Se preparó una solución 3 , 4 , 5-trimetoxibenzaldehído con concentración de 1.5 mg/ml en cloruro de metileno (IS).
Solución de referencia para la determinación de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido en el 4-(2-fluorobenciloxi ) benzaldehido : Se pesó con exactitud 20 mg del estándar de referencia de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido y 20 mg del estándar de referencia de 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido en un matraz volumétrico de 20 mi, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente; se transfirió 500 µ? de esta solución en un matraz volumétrico de 5 mi; se agregó 500 µ? de solución IS y se diluyó a volumen con diluyente para obtener una solución que contiene 3- ( 2-fluorobencil ) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehido y 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido a aproximadamente 100 g/ml (que corresponde a aproximadamente 0.10%).
Solución de referencia para la determinación de 3- (3-fluorobenciloxi) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido en el 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido : Se pesó con exactitud 20 mg del estándar de referencia de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido y 20 mg del estándar de referencia de 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido en un matraz volumétrico de 20 mi, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente; se transfirió 500 µ? de esta solución en un matraz volumétrico de 5 mi; se agregó 500 µ? de solución IS y se diluyó a volumen con diluyente para obtener una solución que contiene 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido y 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido a aproximadamente 100 g/ml (que corresponde a aproximadamente 0.10%).
Solución de Prueba: Se pesó con exactitud 500 mg del producto de prueba en un matraz volumétrico de 5 mi, se agregó 500 µ? de solución IS, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente para obtener una solución que tiene concentración conocida de aproximadamente 100 mg/ml.
Condiciones cromatográficas : Se llevó a cabo el procedimiento cromatográfico usando : - Columna: una columna capilar de sílice fundido RTX 35 (35% de Difenilo-65% de Polisiloxano de dimetilo) 60 m de longitud, I.D. 0.32 mm, espesor de película 0.25 µp?; - Portador (helio) a presión de 150 kPa; - Flujo de división 25 ml/min; - Temp. de inyector 290°C; - Temp. de detector (FID) 290°C; - Temperatura programada: 0-5 min isotérmica a 150°C, 5-11 min lineal de 150° a 240°C a una relación de 15°C/min, 11-19 min isotérmica a 240°C, 1921 min lineal de 240°C a 290°C a una relación de 30°C/min, 21-40 min isotérmica a 290°C; - Diluyente: cloruro de metilo - Volumen de inyección 1 µ?.
Procedimiento Se inyectó el blanco (diluyente) , solución de referencia, solución de prueba y registraron los cromatogramas . En el cromatograma de referencia se verificó que: El tiempo de retención de 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 18 min; El tiempo de retención relativo de 3- (2-fluorobencil ) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehido es aproximadamente 1.7; o El tiempo de retención de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido es aproximadamente 18 min; El tiempo de retención relativo de 3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido es aproximadamente 1.7. El tiempo de retención relativo de 3,4,5-Trimetoxibenzaldehido (IS) es aproximadamente 0.7. Se calculó el porcentaje de contenido de 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehido en el 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido examinado, o del 3- (3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido en el 4-(3-fluorobenciloxi ) benzaldehido examinado por cálculo estándar interno . El valor de limite de cuantificación (LOQ) para (3- (2-fluorobencil) -4- (2-flurobenciloxi ) benzaldehido y de 3- (3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehido es 0.005% en peso. El valor del limite de detección (LOD) para ambas impurezas consideradas es 0.0025% en peso.
EJEMPLO 17A Determinación HPLC de pureza de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (safinamida) (la) , su metansulfonato (Ic) , (S)-2-[4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (ralfinamida) (Ib) y su metansulfonato (Id) . El siguiente procedimiento cromatográfico es adecuado para tanto la forma de base libre (la, Ib) como la sal de metansulfonato (Ic, Id) de los productos Diluyente Fase Móvil.
Solución de Prueba Se pesó exactamente 25 mg del producto en un matraz volumétrico de 25 mi, se disolvió en y diluyó a volumen con diluyente para obtener una solución que tiene concentración conocida de aproximadamente 1.0 mg/ml.
Condición cromatográfica Se llevó a cabo el procedimiento cromatográfico usando: - Columna: aters Symmetry C8, 150x4.6 mm, 5 µ; - Detección: UV 220 nm; - Temperatura de columna: 30 °C; - Fase móvil: 40% de solvente A + 10% de solvente B + 50% de solvente C, que contiene 1.0 g/1 de octansulfonato de sodio; Solvente A: solución amortiguadora = ?¾?04 0.05M; Solvente B: acetonitrilo; Solvente C: Metanol; - elución isocrática, tiempo de corrida: 60 minutos ; - velocidad de flujo: 1.0 ml/min; - volumen de inyección: 10 µ?.
Procedimiento Se inyectó la solución de prueba, se registró el cromatograma y se calculó la pureza del producto por cálculo de porcentaje de área.
(S) -2- [4- ( 3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (safinamida) e identificación de impurezas relacionadas Tiempo de retención: El tiempo de retención (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es aproximadamente 5.5 min . El tiempo de retención relativo del ácido (S)-2-[4-( 3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propiónico es aproximadamente 0.73. El tiempo de retención relativo de (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida es aproximadamente 4.08.
(S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (ralfinamida) e identificación de impureza relacionada Tiempo de retención: El tiempo de retención de (S)-2-[4-(2- fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida es aproximadamente 5.5 min . El tiempo de retención relativo del ácido (S)-2-[4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propiónico es aproximadamente 0.73. El tiempo de retención relativo de (S)-2-[3-(2-fluorobencil ) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida es aproximadamente 4.08.
EJEMPLO 17B Determinación HPLC de (S) -2- [3- (2-fluorobenciloxi) -4- [2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre, Ilb y metansulfonato , lid) en (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre, Ib y metansulfonato, Id) y (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre, Ila y metansulfonato , lie) en (S)-2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre, Ia y roetansn1 onato, Ic) La determinación de la (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre y metansulfonato) en muestras de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre y metansulfonato) y de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre y metansulfonato) en muestras (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre y metansulfonato) se llevó a cabo de conformidad con las siguientes condiciones: Solución de referencia para la determinación de (S)-2-[3-(2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en la (S)-2-[ - (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida: Se pesó exactamente 30 mg del estándar de referencia de metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida y 20 mg del estándar de referencia (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en un matraz volumétrico de 50 ml, se disolvió y se diluyó a volumen con diluyente; se diluyó 1.0 ml de esta solución a 20 ml con diluyente (Ira dilución); se diluyó 1.0 ml de la última solución a 20 ml con el diluyente (2da dilución) para obtener una solución que contiene 2— [3— (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (aproximadamente 0.12%) en aproximadamente 1.20 µ?/ml y metansulfonato de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida a aproximadamente 1.00 µq/ml (aproximadamente 0.10%).
Solución de referencia para la determinación de metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida en metansulfonato de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida : Se pesó exactamente 30 mg del estándar de referencia de metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida y 20 mg del estándar de referencia de metansulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en un matraz volumétrico de 50 mi, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente; se diluyó 1.0 mi de esta solución a 20 mi con diluyente (1ra dilución); se diluyó 1.0 mi de la última solución a 20 mi con diluyente (2da dilución) para obtener una solución que contiene 2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (aproximadamente 0.15% como sal metansulfónica) a aproximadamente 1.20 ug/ml y metansulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida a aproximadamente 1.00 ug/ml (aproximadamente 0.10%).
Solución de referencia para la (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en la (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida : Se peso exactamente 24 mg del estándar de referencia de (S) -2- [ 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida y 20 mg del estándar de referencia de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida en un matraz volumétrico de 50 mi, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente; se diluyó 1.0 mi de esta solución a 20 mi con diluyente (2da dilución) para obtener una solución que contiene 2- [ 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (aproximadamente 0.12%) en aproximadamente 1.20 yg/ml y metansulfonato de (S)-2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida a aproximadamente 1.00 yg/ml (aproximadamente 0.10%).
Solución de referencia para el metansulfonato de (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida en el metansulfonato de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida : Se pesó exactamente 24 mg del estándar de referencia de ( S ) -2- [ 3- ( 3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida y 20 mg del estándar de referencia de metansulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida en un matraz volumétrico de 50 mi, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente; se diluyó 1.0 mi de esta solución a 20 mi con diluyente (Ira dilución); se diluyó 1.0 mi de la última solución a 20 mi con diluyente (2da dilución) para obtener una solución que contiene 2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (aproximadamente 0.15% como sal metansulfónica) a aproximadamente 1.20 g/ml y metansulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida a aproximadamente 1.00 µg/ml (aproximadamente 0.10%).
Solución de Prueba: Se pesó exactamente 25 mg del producto de prueba en un matraz volumétrico de 25 mi, se disolvió y diluyó a volumen con diluyente para obtener una solución que tiene concentración conocida de aproximadamente 1.0 kg/ml.
Condiciones cromatográficas : Se llevó a cabo el procedimiento cromatográfico usando : - columna: aters Simmetry C8 150 x 4.6 mm, 5µ, o equivalente - temperatura de columna: 30 °C - fase móvil: mezcla de 40% del solvente A: 10% del solvente B: 50% del solvente C, que contiene 1 g/1 de octansulfonato de sodio solvente A: solución amortiguadora de 0.05 de KH2P04; Solvente B: acetonitrilo; Solvente C: metanol; - elución isocrática; - tiempo de corrida: 60 min; - relación de flujo: 1.0 ml/min; - detección: UV 220 nm; - volumen de inyección: 10 µ?; - diluyente: fase móvil Procedimiento : Se inyectó el blanco (diluyente) , solución de referencia, solución de prueba y registraron los cromatogramas . En el cromatograma de referencia se verificó los siguientes parámetros de conveniencia del sistema: El tiempo de retención de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es aproximadamente 5.2 minutos; El desecho USP para el pico de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida está en el intervalo entre 0.8 y 1.5; El tiempo de retención relativo de (S)-2-[3-(2-fluorobencil ) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida es aproximadamente 5.1; o El tiempo de retención de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es aproximadamente 5.5 minutos; El desecho USP para el pico de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida está en el intervalo entre 0.8 y 1.5; El tiempo de retención relativo de (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es aproximadamente 4.1. Se ajustó la fase móvil para obtener la conveniencia del sistema. Se calculó el contenido en porcentaje de (S)-2-[3-( 2-fluorobencil ) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (base libre y metansulfonato) en las muestras de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida examinadas (base libre y metansulfonato) y de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (base libre y metansulfonato) en las muestras de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida examinadas (base libre y metansulfonato) por cálculo estándar externo. El valor del limite de cuantificación (LOQ) para (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4-) 2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida y para (S)-2-[3-(3-fluorobencil ) -4- ( 3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en la (S) -2- [4- ( 2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida correspondiente y (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es 0.004% en peso. El valor del limite de cuantificación (LOQ) para metansulfonato de (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida y para metansulfonato de (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida en el metansulfonato de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida correspondiente y metansulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es 0.005% en peso. El valor del límite de detección para todas las impurezas consideradas es 0.001% en peso.
EJEMPLO 18 Determinación HPLC de pureza enantiomérica de metansulfonato (Id) de (S) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (ralfinamida) Se evaluó la pureza enantiomérica de la muestra por HPLC. La determinación se llevó a cabo de conformidad con lo siguiente: Solución estándar 1 : Se disolvió aproximadamente 5.3 mg del estándar de referencia de metansulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida en 25 mi de fase móvil .
Solución estándar 2: Se disolvió aproximadamente 80 mg del estándar de referencia de metansulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida y 0.2 mi de la solución estándar 1 en 50 mi de la fase móvil. Se calculó la concentración de metansulfonato de (R) -2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida es aproximadamente 0.5% con respecto a la concentración de metansulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida .
Soluciones de Prueba 1 y 2: En duplicado, se disolvió aproximadamente 8.0 mg del producto de prueba en 50 mi de fase móvil.
Condiciones cromatográficas : - Columna: Chiralpak H 250 mm x 4.6 mm, I.D. 5 ym; - Temperatura de columna: 45 °C; - Fase móvil: 0.25 mM de CuS04 (se pesaron exactamente 40 mg de CUSC en 100 mi de agua) /MeOH 60/40; - Elución isocrática; - Relación de flujo: 1.0 ml/min; - Detección: UV 230 nm; - Volumen de inyección: 10 µ?; - Tiempo de corrida: 15 minutos.
Procedimiento : Se analizó el blanco (fase móvil) una vez, solución estándar 2 veces, soluciones de prueba 1 y 2 una vez y se verificó que: - para las inyecciones estándar, el % de RDS para área de porcentaje de metansulfonato de (R)-2-[4-(2- fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida es menos del 2.0%; - tanto para soluciones estándar como de muestra, para cada inyección el área de porcentaje de pico principal se incluye entre el valor promedio ± 0.1%. Se calculó el contenido de metansulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilaminoIpropanamida (área de porcentaje) como media de las dos determinaciones.
Tiempos de retención: El tiempo de retención de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida es aproximadamente 5.7 min. El tiempo de retención relativo de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida es aproximadamente 1.7.
EJEMPLO 19 Determinación HPLC de pureza enantiomérica de metansulfonato (Ic) de (S) -2- [4- (3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (safinamida) Se evaluó la pureza enantiomérica de la muestra por HPLC. La determinación toma lugar de conformidad con las siguientes condiciones: Solución de Prueba: Se disolvió aproximadamente 10 mg de la muestra de prueba en 10 mi de fase móvil.
Condiciones cromatográficas : - columna: Chiralpak WH 250mm x 4.6mm, I.D. 10 µp?; - temperatura de columna: 50 °C; - fase móvil: 0.25 mM de CuS04 - elución isocrática; - relación de flujo: 1.0 ml/min; - detección: UV 200 nm; - volumen de inyección: 10 µ?; - tiempo de corrida: 30 minutos.
Procedimiento : Se inyectó la solución de prueba y se calculó la respuesta de picos enantioméricos como porcentaje del área. El tiempo de retención de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida es aproximadamente 9.2 min. El tiempo de retención relativo de (R)-2-[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida es aproximadamente 1.9.
EJEMPLO 20 Ensayo de Citocromo P450 La inhibición de las cinco isoformas del Citocromo P450 más importantes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4), involucrada en el metabolismo del fármaco, se midió usando sustratos específicos que llegan a ser fluorescentes en metabolismo CYP (ensayo Gentest Kit) . Los compuestos se probaron en una placa de 96 cavidades que contiene incubación/amortiguador de regeneración NADPH. Se agregaron isoenzimas y sustratos recombinantes humanos1 específicos y se incubaron a 37 °C por 15 minutos para CYP1A1/CEC, 40 minutos para CYP2E1/MFC, 45 minutos para CYP2C9/MFC y 30 minutos para los otros CYP450. Los sustratos específicos son los siguientes: 3-ciano-7-etoxicumarina (CYP2C19 y CYP1A1), 7-metoxi-4-trifluorometilcumarina (CYP2C9) , 3 [2 (N, N-dietil-N-metilamino) etil] -7-metoxi-4-metilcumarina (CYP2D6) , bencilcumarina (CYP3A4) . Las placas se leyeron en un lector de placa Víctor (Perkin Elmer) a las longitudes de hondas de emisión/excitación apropiadas, y se determinó la IC50 (concentración inhibida por 50% de la actividad de la enzima). Los resultados se reportaron en las Tablas 1 y 2.
EJEMPLO 21 Ensayo de citotoxicidad en linea celular de neuroblas oma humana SH-SY-5Y En el tiempo cero, se sembraron las células a l.loVcm2 en placas de 96 cavidades en medio de crecimiento DME + 10% de FBS inactivado por calor + 2 rtiM de 1-Glutamina + lOOU/ml - 100 g/ml Penicilina/Estreptomicina. Después de 72 horas en fase subconfluente de crecimiento, el medio se removió y las células se incubaron por 24 horas a 37°C en 180 µ? de medio neurobasal + 2 mM de 1-Glutamina (Life Technologies) con o sin compuestos de prueba (20 µ?, al menos 5 concentraciones por triplicado) . Al final de la incubación, se agregaron directamente 20 µ? de tinte Alamar Blue (Kit de Ensayo AlamarBlue™, Promega) al medio celular. Cuatro horas después, se valoró la citotoxicidad midiendo la fluorescencia a 530 nm de excitación y 595 nm de emisión, usando el lector de placa Tecan Spectrafluor. Antes y al fina del tratamiento, los cultivos se monitorearon microscópicamente por un microscopio de luz invertida Olympus 1X70 ajustado a un Analizador de Imagen (Imagen Pro Plus, 5.1) para evaluar la morfología celular. Los resultados se expresaron en la Tabla 1 como concentración que induce 50% de mortalidad.
EJEMPLO 22 Corriente de HERG en lineas celulares CHO transfectadas Se probó la inhibición de corriente de HERG en canales de HERG recombinantes que expresan establemente células CHO. Para evaluar el efecto de los compuestos en corrientes HERG, las células se sujetó a -80 w, se despolarizó a 0 mV por 5 segundos permitiendo la activación de corriente HERG y se repolarizó a -50 mV durante 5 segundos permitiendo que la corriente de cola HERG se desactivara. Este procedimiento se repitió a una frecuencia de 0.06 Hz. La amplitud de corriente en la repolarización (corriente de cola HERG) se midió antes y después. de la exposición al compuesto de prueba. Se calculó la inhibición como al diferencia entre la amplitud de la amplitud de corriente de cola HERG medida al final del periodo de perfusión de lote y la corriente de cola HERG medida al final del periodo de perfusión del compuesto de prueba (cuando se alcanzó el efecto estable) dividido por corriente de cola HERG de control. Se obtuvieron las curvas de concentración-inhibición del fármaco tranzando bloques tónicos contra concentraciones de fármacos. Las curvas de respuesta a la dosis se fijaron a los datos de bloque tónico, de conformidad con la ecuación logística: y = A2+ (A1-A2 ) / [ 1+ (x/IC50) P] . Al y A2 son valores fijos de 0 y 1 que corresponden a 1 y 100% de inhibición de corriente, x es la concentración de fármaco, IC5o es la concentración del fármaco resultante en 50% de inhibición de corriente y p es el factor de inclinación correspondiente . Los resultados se reportaron en la Tabla 1.
EJEMPLO 23 Prueba de electrochoque máximo (MES) en ratones Se usó comúnmente la prueba de electrochoque máxima (MES) en la selección de fármacos anti-epilépticos en modelos de roedores. Animales y Aparatos: Se usaron ratones CD1 machos de 25 g. Se siguió el procedimiento descrito por White et al. (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M . R., Swinyard E. A., y Wolf H. H. Antiepileptic Drugs (1995) 4ta ed. : 99-110, Raven Press, Ltd., New York) . Se usó un generador electroconvulsivo Ugo Basile (Modelo ECT UNIT 7801) para suministrar un estimulo eléctrico suficiente para producir una respuesta extensora tónica en la pata trasera en al menos 97% de los animales de control. El estimulo se suministro intra-auricularmente a través de electrodos sujetados en ratones (0.7 segundos de un choque 40 mA, con una serie de pulso de 80 Hz que tiene una duración de pulso de 0.4 ms) . El efecto agudo de los compuestos administrados intraperitonealmente u oralmente 15-60 minutos antes de la inducción MES se examinó y comparó con un grupo control de vehículo. Diez ratones se estudiaron por grupo. Se tomó la supresión completa del componente extensor tónico de pata trasera de epilepsia como evidencia de actividad anticonvulsiva . Los compuestos de la invención se administraron oralmente o intraperitonealmente a las dosis de 3-30 mg/kg. Los resultados se expresaron en las Tablas 3 y 4 como % de protección. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para lleva a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para producir (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamida (safinamida) y (S)-2-[4- ( 2-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida ( ralfinamida ) de fórmula (la) y (Ib) de alto grado de pureza safinamida (la): 3-F ralfinamida (Ib): 2-F y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque un intermediario de base Schiff respectivamente de fórmula (Vía) o (VIb)
  2. (VIa):3-F (VIb):2-F se proporciona para hidrogenación catalítica con gas de hidrógeno en la presencia de un catalizador heterogéneo en un solvente orgánico prótico y, cuando se obtienen safinamida o ralfinamida en una forma de base libre, opcionalmente convirtiendo la forma de base libre en una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo usando un catalizador heterogéneo seleccionado de catalizadores de níquel, rodio, platino y paladio en un soporte inerte en la presencia de un solvente seleccionado de alcanoles ( C 1-C5) alifáticos inferiores, preferiblemente metanol, etanol e isopropanol.
  3. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es un catalizador de paladio o platino, preferiblemente un catalizador de platino.
  4. 4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el catalizador es Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) o Pd/C al 10% húmedo (50% de H20) , preferiblemente Pt/C al 5% húmedo (50% de H20) .
  5. 5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido metansulfónico .
  6. 6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la presión de hidrógeno está comprendida entre 1 y 10 bares y la temperatura está comprendida entre 10°C y 70°C.
  7. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la presión de hidrógeno está comprendida entre 3 y 6 bares y la temperatura está comprendida entre 25°C y 40°C.
  8. 8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en un intermediario de base Schiff (Vía) o (VIb) , el cual se ha preparado a través de iminoalquilación de 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehído (IVa) o 4- ( 2-fluorobenciloxi ) benzaldehído ( IVb) (IVa):3-F (IVb):2-F con L-alaninamida en la presencia de un solvente orgánico prótico .
  9. 9. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la L-alaninamida se emplea como una sal de adición de ácido del mismo en la presencia de una base en una cantidad suficiente para fijar la L-alaninamida libre de su sal.
  10. 10. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se realizó la hidrogenación catalítica del intermediario de base Schiff en la misma mezcla de reacción resultante de la terminación de la reacción de iminoalquilación bajo las condiciones, las cuales provocan la precipitación del intermediario de base Schiff para obtener una suspensión del intermediario en el mismo solvente de reacción .
  11. 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el intermediario de base Schiff resultante de la terminación de la reacción de iminoalquilación se aisló antes de pasar a la etapa de hidrogenación catalítica.
  12. 12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehído o 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehído de fórmula (IVa) o (IVb) empleado como el material de partida para obtener el intermediario de base Schiff de fórmula (Vía) o (VIb) que contiene menos de 0.03%, preferiblemente 0.01% o menos (en peso) de las impurezas respectivas de 3- (3-fluorobencil) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehído (Va) y 3- (2-fluorobencil) -4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehído (Vb) . (Va):3-F (Vb):2-F
  13. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el 4- ( 3-fluorobenciloxi ) benzaldehído (IVa) o 4- (2-fluorobenciloxi) benzaldehído (IVb) se obtiene por alquilación de 4-hidroxibenzaldehído con, respectivamente, un derivado de 3-fluorobencilo o 2-fluorobencilo (Illa) o (Illb) (mb): 2-F en donde Y es un grupo saliente que incluye Cl, Br, I, OS02CH3 y OS02-C6H4-pCH3, en la presencia de una base y se proporciona para cristalización antes del uso en la etapa de reacción sucesiva .
  14. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Y es Cl.
  15. 15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo al agregar un no solvente orgánico inerte a una solución del 4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehido (IVa) o 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido (IVb) en un solvente orgánico inerte.
  16. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el no solvente orgánico inerte se selecciona de hidrocarburos alifáticos inferiores y el solvente orgánico inerte se selecciona de los hidrocarburos alifáticos inertes.
  17. 17. Proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el hidrocarburo alifático inferior es n-hexano y el hidrocarburo aromático es tolueno.
  18. 18. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo disolviendo el 4- (3-fluorobenciloxi ) benzaldehído (IVa) o 4- (2-fluorobenciloxi ) benzaldehido (IVb) en un solvente caliente, preferiblemente ciclohexano o un éter dialquilo (C3-C4), más preferiblemente éter diisopropilico a reflujo, y después enfriando la solución a temperatura ambiente, preferiblemente a 10-15°C.
  19. 19. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque la reacción de alquilación se lleva a cabo bajo condiciones de transferencia de fase.
  20. 20. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la alquilación bajo condición de transferencia de fase se realiza en un sistema sólido/liquido, en donde los reactivos y el catalizador de transferencia de fase se disuelven en una fase orgánica liquida y la fase sólida se constituye por una base inorgánica o una sal de 4-hidroxibenzaldehido con la base inorgánica .
  21. 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la alquilación bajo las condiciones de transferencia de fase se lleva a cabo en un sistema liquido/liquido, en donde el derivado 3-fluorobencilo o 2-fluorobencilo del reactivo de alquilación de fórmula (Illa) o (Illb) se disuelve en una fase orgánica liquida y el 4-hidroxibenzaldehido se disuelve en una fase acuosa como una sal con una base inorgánica.
  22. 22. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase se selecciona de sales de amonio o fosfonio cuaternarias o polietilenglicoles de bajo peso molecular .
  23. 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la cantidad del catalizador de transferencia de fase empleado está entre 0.02 a 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldehído .
  24. 24. Proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la cantidad del catalizador de transferencia de fase está entre 0.1 a 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldehido.
  25. 25. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, caracterizado porque el solvente orgánico de la fase orgánica liquida se selecciona de éteres de dialquilo e hidrocarburos aromáticos.
  26. 26. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizado porque la relación molar entre el reactivo de alquilación de fórmula (Illa) o (Illb) y 4-hidroxibenzaldehido está comprendida entre 0.6 y 1.5.
  27. 27. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque la temperatura está entre 60°C y 160°C.
  28. 28. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, caracterizado porque la base inorgánica se selecciona de Na2C03 K2C03, NaOH y KOH, la temperatura está entre 80°C y 120°C, y la relación entre el reactivo de alquilación de fórmula (Illa) o (Illb) y 4-hidroxibenzaldehido está comprendida entre 0.9 y 1.1.
  29. 29. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque la safinamida o ralfinamida o sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable tiene un contenido del (S) -2- [3- (3-fluorobencil) -4- ( 3-fluorobenciloxi ) bencilamino] propanamida (Ha) y (S)-2-[3- (2-fluorobencil ) -4- ( 2-fluorobenciloxi ) -bencilamino] propanamida (Ilb) de impureza respectiva (Ha) (Ilb) o sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable menor que 0.03%, preferiblemente menor que 0.01% (en peso).
  30. 30. Proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido metansulfónico y el contenido de impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) como la sal con ácido metansulfónico es menor que 0.01% (en peso) .
  31. 31. Base Schiff aislada, caracterizada porque es de fórmula (Vía) o (VIb) (Vía) (VIb)
  32. 32. Safinamida o ralfinamida de alto grado de pureza o una sal de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable caracterizados porque tienen un contenido de (S)-2-[3- (3-fluorobencil) -4- (3-fluorobenciloxi ) -bencilamino]propanamida (lia) y (S) -2- [3- (2-fluorobencil) -4-(2-fluorobenciloxi) -bencilamino] propanamida (???) de impureza respectiva (lia) (Ilb) o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, el cual es menor que 0.03%, preferiblemente menor que 0.01% (en peso) .
  33. 33. Sal de safinamida o ralfinamida, caracterizada porque es de alto grado de pureza con un ácido farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido metansulfónico y el contenido de la impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) como la sal con ácido metansulfónico es menor que 0.01% (en peso) .
  34. 34. Uso de safinamida o ralfinamida de alto grado de pureza o una sal de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable en donde la impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) de conformidad con la reivindicación 32 o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable es menor que 0.03%, preferiblemente menor que 0.01% (en peso) para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de respectivamente (a) epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresión, síndrome de las piernas inquietas y migraña o (b) condiciones de dolor, que incluyen dolor crónico y neuropático, migraña, trastornos bipolares, depresiones, trastornos cardiovasculares, inflamatorios, urogenitales, metabolicos y gastrointestinales bajo condiciones que no interfieren con los citocromos del sistema CYP450, en particular CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 , CYP2C9 y no exhiben propiedades de bloqueo del canal de HERG.
  35. 35. Uso de safinamida de alto grado de pureza o una sal de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos de conformidad con la reivindicación 34 en pacientes que son clasificados como metabolizadores pobres (PM) o para el tratamiento terapéutico de pacientes los cuales concomítantemente toman otros fármacos, los cuales se conocen por interactuar con los citocromos del sistema CYP450 y/o se conocen por tener propiedades de bloqueo del canal de HERG.
  36. 36. Uso de conformidad con la reivindicación 34 y 35, en donde el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido metansulfónico y el contenido de la impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) , como la sal con ácido metansulfónico es inferior que 0.01% (en peso) .
  37. 37. Uso de ralfinamida de alta pureza o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente la sal con ácido metansulfónico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno bipolar.
  38. 38. Formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene safinamida o ralfinamida de alto grado de pureza o una sal del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable, en donde el contenido de impureza respectiva de fórmula (Ha) y (Ilb) de conformidad con la reivindicación 32 o una sal del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable es inferior de 0.03%, preferiblemente inferior deO.01% (en peso).
  39. 39. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido metansulfónico y el contenido de la impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) como la sal con ácido metansulfónico, es inferior de 0.01% (en peso) .
  40. 40. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque contiene uno o más agente (s) activo (s) adicional (es ) además de safinamida o ralfinamida de alto grado de pureza, o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, en donde el contenido de la impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) de la reivindicación 32 o una sal del mismo, es inferior de 0.03%, preferiblemente inferior de 0.01% (en peso).
  41. 41. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido metansulfónico y el contenido de la impureza respectiva de fórmula (lia) y (Ilb) como la sal con ácido metansulfónico, es inferior que 0.01% (en peso) .
  42. 42. Formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene safinamida de alto grado de pureza o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 y 41, en donde el agente activo adicional es un agonista de dopamina y/o levodopa y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) .
  43. 43. Formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene ralfinamida de alto grado de pureza o una sal del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 y 41, en donde el agente activo adicional es gabapentina o pregabalina o una sal de adición de los mismos farmacéuticamente aceptables .
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101233711B1 (ko) * 2003-08-25 2013-02-18 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체
DK2474521T3 (en) * 2006-06-19 2016-10-31 Newron Pharm Spa High-purity 2- [4- (3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino] propanamides for use as pharmaceuticals and pharmaceutical formulations thus
CN101896456B (zh) 2007-12-11 2014-10-22 纽朗制药有限公司 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
ES2590128T3 (es) 2010-04-27 2016-11-18 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Procedimiento para la producción de sales de metanosulfonato de ralfinamida o sus enantiómeros R
RU2015122615A (ru) 2012-12-03 2017-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные соединения амида изоксазола в качестве ингибиторов стеароил-коа-десатуразы 1 (скд1)
WO2014178083A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Council Of Scientific & Industrial Research An improved synthesis of anti-parkinson agent
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
JP6466109B2 (ja) * 2014-09-09 2019-02-06 東ソー・ファインケム株式会社 ２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CN105017060B (zh) * 2015-07-03 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法
CN106365966A (zh) * 2015-07-24 2017-02-01 上海医药集团股份有限公司 一种苄基芳基醚的制备方法
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
CN106220525A (zh) * 2016-07-31 2016-12-14 合肥远志医药科技开发有限公司 一种工业化沙芬酰胺甲磺酸盐的制备方法
CN106336363B (zh) * 2016-08-22 2018-10-30 上海医药集团股份有限公司 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN106565521B (zh) * 2016-08-24 2019-03-08 浙江美诺华药物化学有限公司 (s)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法
CN106596828B (zh) * 2016-12-15 2018-09-25 扬子江药业集团有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法
CN107271600B (zh) * 2017-07-28 2019-01-25 成都百裕制药股份有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法
CN107759487A (zh) * 2017-11-23 2018-03-06 江苏恒盛药业有限公司 一种沙芬酰胺盐酸盐及其一种晶型以及制备方法
CN107857713A (zh) * 2017-11-23 2018-03-30 江苏恒盛药业有限公司 一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型
WO2019167085A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
US11225457B2 (en) 2019-08-06 2022-01-18 Medichem, S.A. Process for preparing safinamide
CN111122736B (zh) * 2019-12-30 2021-03-12 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN113214097B (zh) * 2020-01-21 2022-08-30 厦门大学 治疗阿尔茨海默病的化合物
CN112028754A (zh) * 2020-06-17 2020-12-04 浙江美诺华药物化学有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺中间体的制备方法
CN114088830B (zh) * 2021-11-10 2022-09-23 石家庄四药有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体的检测方法
CN116008439B (zh) * 2023-02-20 2023-10-27 山东绿叶制药有限公司 一种检测2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类化合物或其盐中杂质的方法
WO2025022300A1 (en) 2023-07-25 2025-01-30 Intas Pharmaceuticals Ltd. An orodispersible pharmaceutical solid dosage form of safinamide

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
WO2001074779A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
NZ531586A (en) 2001-09-03 2005-09-30 Newron Pharm Spa Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
JP2006515326A (ja) * 2003-01-30 2006-05-25 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用
CA2514581A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
TW200507850A (en) * 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
KR101233711B1 (ko) * 2003-08-25 2013-02-18 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체
EP1524267A1 (en) 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
DK2474521T3 (en) * 2006-06-19 2016-10-31 Newron Pharm Spa High-purity 2- [4- (3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino] propanamides for use as pharmaceuticals and pharmaceutical formulations thus
CN101896456B (zh) * 2007-12-11 2014-10-22 纽朗制药有限公司 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法
NZ586182A (en) * 2007-12-19 2012-02-24 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders

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