USO DE INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA PARA EL TRATAMIENTO DE RINOSINUSITIS CRÓNICA
Es objeto de la presente invención el uso de inhibidores de EGFR quinasa seleccionados, en especial de quinazolinas, quinolinas y pirimido-pirimidinas seleccionadas, para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento, en especial para el tratamiento de poliposis nasal, rinosinusitis, en especial de rinosinusitis crónica. Los tautómeros, racematos, estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, solvatos o hidratos, sales, en especial sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas de los inhibidores de la EGFR quinasa seleccionados también son objeto del uso según la invención. Los pacientes con una rinosinusitis crónica padecen de una calidad de vida reducida y esta sintomatología está ligada frecuentemente con otras enfermedades graves tales como, por ejemplo, asma, eczemas y otitis (otitis media) . La poliposis nasal es, en muchos casos, la causa de rinosinusitis y rinosinusitis crónica. Los pólipos nasales pueden generarse, por ejemplo, por una rinitis alérgica, rinitis aguda y crónica o por infecciones virales o bacterianas; por sustancias irritantes, rocíos y vapores. Sorprendentemente, los inhibidores de EGFR quinasa
seleccionados llevan a una disminución (deshinchazón) de pólipos nasales engrosados y, así, son apropiados para el tratamiento de poliposis nasal y/o rinosinusitis crónica, así como para impedir preventivamente reincidencias después de una terapia convencional, como una polipectomía quirúrgica. Para el uso, según la invención, se emplean, por ejemplo, los siguientes compuestos 1 seleccionados del grupo compuesto por los compuestos l.a a l.j y 1.1 a 1.101: (l.a)4- [ ( 3 -cloro-4- fluoro-fenil) amino] -7-(2-{4-[(S)- (2-oxo-tetrahidrofuran- 5-il) carbonil] -piperazin- 1 - il } -etoxi) -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, (l.b) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, (l.c) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin- -il) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, (l.d)4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [4- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, (l.e) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [4- (2 , 2 -dimetil- 6-oxo-morfolin-4-il) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, (l.f)4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -6- [ (4-{N- [2- (etoxicarbonil) -etil] -N- [ (etoxicarbonil) metil] amino} -l-oxo-2-buten- 1 - il ) amino] - 7 -ciclopropilmetoxi -quinazolina , (l.g) 4- [ (R) - (1-fenil -etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (l.h)4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ({4- [bis- (2-
metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (l_i)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ [4- ( (S) -2-metoximetil-6 -oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2 -buten- 1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1. j ) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ (4-dimetilamino-ciclohexil) amino] -pirimido [5 , 4-d] pirimidina, (1.1) 4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] -amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1.2)4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dietilamino) -1-oxo-2 -buten- 1- il ] -amino} - 7 -ciclopropilmetoxi -quinazolina , (1.3) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -1 -oxo-2 -buten- 1-il] amino} -7 -ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1^4)4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] -amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, ß
(1.5)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2 -buten- 1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi -quinazolina, (1.6)4- [ (3 -cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6 -metil -2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten- 1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, (1.7)4- t (3 -cloro-4- fluoro- fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi -quinazolina, (1.8)4- [ (3 -cloro-4 -fluoro- fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil -2 -oxo-
morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.9) 4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2 -metoxi-etil) - N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1.10) 4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (1.11)4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (N,N-bis- (2-metoxi-etil) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1.12)4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ({4- [N- (2 -metoxi -etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1.13)4- [ (R) - (1-fenil -etil) amino] -6- ({4- [N- (2 -metoxi -etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1.14)4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ({4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (1.15)4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( (R) -tetrahidrofuran- 3-iloxi) -quinazolina, (1.16) 4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-di etilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina,
(1.17) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (1.18) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (1.19)4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -1-oxo-2 -buten-1-il] amino} -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, (1.20)4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -1-oxo-2 -buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, (1.21) 4- [ (3 -etinil-fenil) amino] -6, 7-bis- (2 -metoxi-etoxi) -quinazolina, (1.22) 4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] -6- [ (vinil-carbonil) amino] -quinazolina, (1.23)4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- (4-hidroxi-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, (1.24) 3 -ciano-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -1-oxo-2 -buten- 1-il] amino} -7-etoxi-quinolina,
(1.25) 3 -ciano-4- [ (3-cloro-4- (piridin-2-il -metoxi) -fenil) amino]
6- { [4- (N,N-dimetilamino) -1-oxo-2 -buten-1-il] amino} -7-etoxi-quinolina, (1.26) 4- { [3 -cloro-4- (3 -fluoro-benciloxi) -fenil] amino} -6- (5-{ [ (2-metansulfonil-etil) amino] metil } -furan-2-il) quinazolina,
(1.27)4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2 -buten-1-il] amino} -7-metoxi-quinazolina, (1.28) 4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -1-oxo-2 -buten-1-il] -amino} -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, (1.29)4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({4- [N,N-bis- (2- etoxi-etil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, (1.30)4- [ (3 -etinil-fenil) amino] -6- { [4- (5, 5-dimetil-2 -oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -quinazolina, (1.31)4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2 , 2 -dimetil -6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi -quinazolina, (1.32)4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2 , 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (R) - (tetrahidrof ran-2-il ) metoxi] quinazolina, (1.33) 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -7- [2- (2, 2 -dimetil-6-oxo-morfolin-4 -il) -etoxi] -6- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, (1.34) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {2- [4- (2-oxo-morfolin-4-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.35)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (ter. -butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.36) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.37)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-
metansulfonilamino-ciclo-hexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina,
(1.38) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.39)4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.40) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.41) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (metoximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.42) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi) - 7-metoxi-quinazolina , (1.43) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2 -acetilaminoetil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.44) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, (1.45) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran- 3-iloxi) -7-hidroxi-quinazolina, (1.46) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, (1.47) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.48) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina,
(1.49) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (morfolin-4-il) sulfonilamino] -ciclohexan-1- iloxi} -7 -metoxi -quinazolina, (1.50) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi) -quinazolina, (1.51) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metansulfonilamino-etoxi) -quinazolina, (1.52) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (piperidin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.53) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-aminocarbonilmetil-piperidin-4- iloxi) -7 -metoxi -quinazolina, (1.54) - [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (tetrahidropiran-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.55) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4 -{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) - 7 -metoxi-quinazolina, (1.56) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (morfolin-4-il) sulfonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1- iloxi) -7 -metoxi -quinazolina, (1.57) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7 -metoxi-quinazolina, (1.58) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4 -iloxi) -7 -etoxi -quinazolina, (1.59) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1 -metansulfonil -piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina,
(1.60) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, (1.61) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4 -acetilamino-ciclohexan- 1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.62)4- [ (3 -etinil-fenil) amino] -6- [1- (ter. -butiloxicarbonil) -piperidin-4 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.63) 4- [ (3 -etinil-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.64) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1- iloxi) - 7-metoxi-quinazolina, (1.65)4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ (4 -metil-piperazin-1-il) -carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.66) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (1.67)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [2- (2-oxopirrolidin-1-il) etil] -piperidin-4 -iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.68)4- [ (3 -cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6-{l- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7- (2 -metoxi-etoxi) -quinazolina,
(1.69) 4- t (3-etinil-fenil) amino] -6- (l-acetil-piperidin-4-iloxi) - 7-metoxi -quinazolina, (1.70) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina,
(1.71) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (l-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.72)4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1 -metil -piperidin-4-iloxi) -7 (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, (1.73)4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-isopropiloxicarbonil -piperidin-4 -iloxi) -7 -metoxi-quinazolina,
(1.74) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-metilamino-ciclohexan- 1- iloxi ) -7 -metoxi-quinazolina , (1.75) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4- [N- (2 -metoxi -acetil) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.76) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.77) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.78) 4- [ (3 -etinil -fenil) amino] -6- {l- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4- iloxi } -7 -metoxi -quinazolina, (1.79) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (cis-2, 6 -dimetil -morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.80) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (2 -metil -morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4 - iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (1.81) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (S,S) - (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] -hept5-il) carbonil] -piperidin-4 - iloxi } -7-
metoxi-quinazolina, (1.82)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino] -6-{l- [ (N-metil -N-2 -metoxietil-amino) -carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.83) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.84)4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [(2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina,
(1.85) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (3-metoxipropil-amino) -carbonil] -piperidin-4- iloxi } -7 -metoxi-quinazolina, (1.86) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil -N-metil -amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.87)4- [ (3 -cloro-4- fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil -N-metil-amino) -ciclo-hexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.88) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan- 1 - iloxi ) -7 -metoxi -quinazolina , (1.89)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (1.90) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7 -metoxi-quinazolina, (1.91)4- [ (3 -cloro-4- fluoro-fenil) amino] -6- (trans -4 -{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) - 1 -metoxi-quinazolina,
(1.92)4- [ (3 -cloro-4- fluoro- fenil) amino] -6-{l- [2- (2 -oxo-3 -metil -imidazolidin-1-il) -etil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.93)4- [ (3 -cloro-4 -fluoro- fenil) amino] -6-{l- [2- (2-oxo-hexahidropirimidin-1-il) -etil] -piperidin-4 -iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (1.94) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- [2- (2 , 2 -dimetil -6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, (1.95) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4- iloxi) -7-metoxi -quinazolina, (1.96) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.97)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (1.98)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metilcarbonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi -quinazolina, (1.99)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-dimetilaminoacetil-piperidin-4- iloxi) -7-metoxi -quinazolina, (1.100)4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (dimetilamino) carbonilmetil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (1.101) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil -piperidin-4-iloxi) -quinazolina, o sus sales.
Los compuestos se conocen como tales del estado de la técnica, su preparación se describe, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: WO 96/30347; WO 97/02266; WO 97/32880, WO 99/35146; WO 00/31048; WO 00/51991, WO 00/78735; WO 01/34574; WO
01/61816; WO 01/77104; WO 02/18351; WO 02/18370, WO 02/18372;
WO 02/18373; WO 02/18375, WO 02/18376; WO 02/50043; WO
03/082290; Cáncer Research 2004, 64:11 (3958-3965); Am J
Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076; Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318; WO 98/50433; y WO 95/20045. En todas las modalidades o aspectos de la invención, se prefieren los inhibidores de la EGFR quinasa 1.1 a 1.101, en especial los inhibidores de EGFR quinasa 1.1, 1.4, 1.6, 1.8, 1.9, 1.14, 1.17, 1.19, 1.21, 1.23, 1.24, 1.27, 1.28, 1.30, 1.34, 1.35, 1.37, 1.38, 1.40,
1.42, 1.43, 1.44, 1.48, 1.52, 1.55, 1.57, 1.59, 1.60, 1.63,
1.64, 1.66, 1.67, 1.69, 1.70, 1.71, 1.72, 1.78, 1.82, 1.83,
1.84, 1.88, 1.90, 1.91, 1.94 y 1.95 o sus sales. Sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables de los compuestos del grupo 1 son, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleinato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidrooxalato,
hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato . Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de rinosinusitis crónica, poliposis nasal, así como rinosinusitis crónica con poliposis nasal, preferentemente rinosinusitis crónica con poliposis nasal, que comprende la administración de una cantidad eficaz de uno o varios de los compuestos (l.a) a (1. j ) o (1.1) a (1.101) antes mencionados o eventualmente una de sus sales fisiológicamente tolerables a un paciente que requiere de un tratamiento de este tipo. Los compuestos se administran en una forma farmacéutica apropiada, preferentemente en una preparación apropiada para la aplicación nasal, por ejemplo en forma de una disolución, una suspensión, un aerosol o un polvo. Se prefiere la monoterapia, también se prefiere el procedimiento para el tratamiento. Por "profilaxis", "prevención" o "tratamiento preventivo" se entiende un tratamiento para fines de reducción del riesgo de desarrollar uno de los indicios mencionados, en especial en pacientes con mayor riesgo de padecer estos indicios, en caso de una historia clínica ya existente o anamnesis correspondiente, por ejemplo en pacientes después de una terapia convencional ya realizada, como una polipectomía quirúrgica. Se puede comprobar estadísticamente el éxito del tratamiento preventivo por reducción de la presencia de los indicios en cuestión en una población de pacientes de riesgo
pertinente en comparación con una población de pacientes de riesgo sin tratamiento preventivo. Por "tratamiento" se entiende un tratamiento terapéutico de pacientes con una indicación manifiesta, aguda o crónica, incluyendo, por un lado, el tratamiento sintomático
(paliativo) para atenuar los indicios de la enfermedad y, por otro, el tratamiento causal o curativo del indicio, con el fin de terminar con el estado patológico, reducir el grado de gravedad del estado patológico o retardar la progresión del estado patológico, en función del tipo o la gravedad del indicio . En el procedimiento de conformidad con la invención, se emplean los compuestos mencionados en dosis de 0.001-500 mg por aplicación, de preferencia 0.01-50 mg, de mayor preferencia 0.02 a 10 mg, y la administración se realiza convenientemente de 1 a 3 veces por día. La aplicación nasal de los principios activos puede llevarse a cabo, por ejemplo, por administración de gotas nasales o, si se utilizan sistemas de dosificación conocidos, en forma de aspersor nasal (disolución o suspensión) , de disoluciones o suspensiones acuosas como aerosol o por medio de polvos para la deposición intranasal . Una parte de los principios activos l.a - l.j y 1.1 - 1.101 contiene un grupo éster o lactona sensible a la hidrólisis. Convenientemente, para estos compuestos se
seleccionan formas de administración y aplicación esencialmente anhidras. En estos casos, la administración nasal se realiza preferentemente como polvo para la deposición intranasal. Las formulaciones en polvo que se pueden aplicar en el marco del uso según la invención para la aplicación nasal pueden contener el principio activo o la combinación de principios activos ya sea en forma individual o en mezcla con excipientes apropiados, de preferencia fisiológicamente inocuos . Los excipientes que se usan para polvos nasales son portadores (que transportan un principio activo fino micronizado) , formadores de gel (que hacen más lento el transporte del principio activo de la cavidad nasal) , rellenos
(para llevar principios activos en dosis bajas a un volumen manipulable) o mejoradores (que mejoran la resorción del principio activo) , en donde un excipiente también puede cumplir varias funciones al mismo tiempo. Como portadores se tienen en cuenta, por ejemplo, los siguientes excipientes, incluyendo sus mezclas (una parte de estos portadores presenta, al mismo tiempo, un efecto como mejorador) : Celulosa o sus derivados de éster y éter: celulosa microcristalina, celulosa microfina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica; disacáridos tales como lactosa o monohidrato de lactosa, sacarosa, maltosa; almidón: micropartículas de almidón, almidón reticulado, derivados de almidón (reticulados) ; oligo- y polisacáridos como micropartículas de dextrano (Sefadex ) ; ciclodextrina, por ejemplo ß-ciclodextrina o dimetil-ß-ciclodextrina; polivinilpirrolidona (reticulada) ; gelatina, quitina, quitosano, goma tragacanto, poliacrilatos, ácido algínico, polietilenglicoles (peso molecular aprox. 1000-8000 Da) . De acuerdo con sus propiedades, se tienen en cuenta como mejoradores para cada una de las rutas de formulación, por ejemplo, los siguientes excipientes, incluyendo sus mezclas: tensioactivos: tensioactivos no iónicos, tensioactivos iónicos y anfotéricos, por ejemplo polioxietilen-9-lauriléter, poloxámero 407, Brij 35, Brij 96, polisorbato 80, esterilglucósido derivados de soya; sales o derivados, por ejemplo desoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, tauro-24, 25-dihidrofusidato de sodio (tauro-24, 25-dihidrofusidato de sodio [STDHFJ ) ; derivados de ácidos grasos, por ejemplo ácido oleico, lauroilcarnitina, acilcarnitina, palmitoil-DL-carnitina; fosfolípidos, por ejemplo didecanoil-L-alfa-fosfatidilcolina, dimiristoil-fosfatidilglicerol ,
lisofosfatidilcolina, variantes semisintéticas de lisofosfatidiIcolina, dipalmitoil-fosfatidiIcolina; ciclodextrina y sus derivados, por ejemplo a- , ß- o ?-ciclodextrina, dimetil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina; quitosano y sus derivados, por ejemplo poli-L-arginin-quitosano, hialuronano quitosano; dietilaminoetil-dextrano, ácido glicirretínico, EDTA, éster de ácido hialurónico. Como excipientes especiales se tienen en cuenta: mucolíticos, por ejemplo N-acetilcisteína o ambroxol , para reducir la viscosidad del moco, con lo cual se pueden mejorar la difusión y la resorción del principio activo (descritos en el documento WO 04078211) ; Otros excipientes que se tienen en cuenta son: albúmina de suero humano, polialcoholes (por ejemplo, manitol, sorbitol, xilita) , trehalosa, aminoácidos, monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , caseína, sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes entre sí. Los tamaños de partículas del principio activo apropiados para la deposición nasal, así como excipientes eventualmente utilizados están descritos en el estado de la técnica, asimismo técnicas apropiadas para ajustar las distribuciones correspondientes de los tamaños de partículas,
por ejemplo, por trituración, micronización o secado por aspersión. Sólo con fines ilustrativos se mencionan en este contexto los siguientes documentos: EP 1124544; US 2005019411; EP 1 036 562; WO 95/05805; Farmacopea Europea, III edición 1997, punto 2.9.18., página 143. Los datos respecto de los tamaños de partículas o distribuciones de los tamaños de partículas siempre se refieren, siempre que no se indique otra cosa, al diámetro aerodinámico, determinado para tamaños de partículas menores o iguales a 10 µm por medio de un impactor en cascada, para tamaños de partículas mayores que 10 µm, por medio de difracción de rayos láser. Ambos métodos de determinación se describen en el estado de la técnica. Los tamaños de partículas apropiados para la deposición nasal
(diámetro aerodinámico) están comprendidos en el intervalo entre aproximadamente 10 y 200 µm. En caso de tamaños de partículas por debajo de 10 µm, en especial por debajo de aproximadamente 5 µm, las partículas se vuelven inhalables y llegan al pulmón. En polvos nasales apropiados, los excipientes poseen un tamaño de partícula promedio de hasta 350 µm, preferentemente entre 10 y 150 µm, de mayor preferencia entre 15 y 80 µm. El principio activo se agrega con un tamaño de partícula promedio de 0.1 a 200 µm, de preferencia de 5 a 25 µm, de mayor preferencia de 10 a 25 µm, al excipiente. El principio activo con un tamaño de partícula promedio de 0.1 a 5
µm se formula con un portador que presenta un espectro de tamaño de partícula apropiado para la deposición nasal. El principio activo con un tamaño de partícula promedio de 5 de 10 µm se formula preferente, pero no obligatoriamente, con un portador que presenta un espectro de tamaño de partícula apropiado para la deposición nasal. Los polvos pueden ser aplicados, por ejemplo, en cápsulas con inhaladores adecuados descritos en el estado de la técnica. Los aerosoles con contenido de gas propelente aplicables en el marco del uso según la invención pueden contener el principio activo o la combinación de principios activos en el gas propelente en forma disuelta o dispersa. Los gases propelentes aplicables para preparar los aerosoles para inhalación, según la invención, se conocen a partir del estado de la técnica. Gases propelentes apropiados son seleccionados del grupo compuesto por hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano e hidrocarburos halogenados, tales como, de preferencia, derivados clorados y fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes de mayor preferencia son derivados alcanoicos fluorados seleccionados de TG134a (1, 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano) , TG227 (1 , 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano) y sus mezclas. Además, los aerosoles para inhalación con contenido
de gas propelente, según la invención, pueden contener otros componentes tales como co-disolventes, estabilizantes, agentes tensioactivos, antioxidantes, lubricantes, así como agentes para regular el valor del pH. Todos estos componentes se conocen a partir del estado de la técnica. Si la aplicación nasal del principio activo o la combinación de principios activos, según la invención, se realiza en forma de disoluciones o suspensiones sin gas propelente, se tienen en cuenta como medios de disolución o suspensión disoluciones acuosas, oleosas o alcohólicas, por ejemplo disoluciones etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. Asimismo, pueden emplearse disoluciones acuosas estériles de las sales correspondientes farmacéuticamente aceptables. Además, se tienen en cuenta disoluciones o suspensiones de los principios activos en propilenglicol acuoso, en aceite de sésamo o de maní. Las disoluciones deberán tamponarse en caso necesario de manera apropiada y el diluyente líquido se deberá volver isotónico, por ejemplo, con suficiente sal o glucosa. En función de la estabilidad óptima y la tolerancia, las disoluciones o suspensiones que contienen el principio activo o la combinación de principios activos se pueden regular con sales o bases apropiadas, fisiológicamente tolerables, con un valor de pH de 2 a 9, de preferencia de 2 a 7 , en especial de 2 a 5. Para regular este valor de pH se pueden usar ácidos
seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente también se pueden utilizar mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo, como saborizantes o antioxidantes, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como se mencionó al inicio, los compuestos 1 y sus sales presentan valiosas propiedades, en especial se pueden emplear para el tratamiento de poliposis nasal, rinosinusitis, de preferencia rinosinusitis crónica o rinosinusitis crónica con poliposis nasal. A modo de ejemplo, se prepararon los compuestos l.a, l.b, l.c, l.d, l.e, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8,
1.27, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.34 y 1.94. como formulaciones nasales para la aplicación tópica.
Ejemplos para formulaciones Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención, sin limitar el objeto de la misma. Ejemplos para formas de administración farmacéuticas de los compuestos del grupo 1 también se pueden extraer del estado de la técnica, por ejemplo de los documentos antes mencionados. Las formulaciones descritas en los Ejemplos 1 a 5 y 7 contienen cualquier principio activo del Grupo 1. La formulación del Ejemplo 6 contiene un principio activo seleccionado del Grupo 1, que no posee ningún grupo sensible a hidrólisis, como un grupo éster o lactona.
A) Polvo para la aplicación intranasal: Ejemplo 1
Ejemplo 2:
Ejemplo 3 :
Ejemplo 4
Ejemplo 5
Datos generales respecto de los Ejemplos 1 a 5: El principio activo y el excipiente eventualmente presente (monohidrato de lactosa) se micronizan, siempre que sea necesario, por medio de técnicas convencionales, eventualmente se esferonizan y se tamizan, y luego eventualmente se mezclan en la relación deseada de cantidades. Para el principio activo se regula un tamaño de partícula promedio comprendida entre 5 y 200 µm (diámetro aerodinámico) , por ejemplo en el intervalo entre 10 y 25 µm, el tamaño de partícula promedio del excipiente se selecciona convenientemente en el intervalo de 10 a 350 µm, por ejemplo de 15 a 80 µm.
B) Disoluciones para la aplicación intranasal: Ejemplo 6 Aspersor nasal con 1 mg de principio activo Composición: principio activo 1.0 mg (respecto de la base libre) cloruro de sodio c.s. para isotonicidad cloruro de benzalconio 0.025 mg edetato disódico 0.05 mg agua purificada hasta 0.1 ml
Procedimiento de preparación: El principio activo en forma de una sal
fisiológicamente tolerable y los excipientes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente correspondiente. Ejemplo 7 Aspersor nasal con 1 mg de principio activo Composición: principio activo 1.0 mg (respecto de la base libre) aceite de sésamo hasta 0.1 ml
Procedimiento de preparación: El principio activo se disuelve en aceite de sésamo y se envasa en un recipiente correspondiente.