Reelin
Reelin je veliki vanstanični glikoprotein čija je uloga regulacija radijalne migracije neurona prilikom razvoja središnjeg živčanog sustava. U razvijenom središnjem živčanom sustavu Reelin potpomaže sazrijevanje dendrita, modulaciju sinaptičke transmisije i plastičnosti, a ima važnu ulogu u regulaciji mnogih bioloških procesa.[1] RELN gen zaslužan je za kodiranje Reelin proteina, te se u ljudi nalazi na kromosomu 7, a kod miševa na kromosomu 5.[2][3]
Reelin ima potencijalne patološke učinke u nizu neurodegenerativnih bolesti, te postoje istraživanja koja ukazuju na smanjenu ekspresiju Reelina u prefrontalnom korteksu, hipokampusu i malom mozgu kod pacijenata oboljelih od shizofrenije.[4][5] Smanjena ekspresija ovog proteina također je zamijećena kod autizma i Alzheimerove bolesti[5], te Reelin ima moguću ulogu u patofiziologiji različitih bolesti.
Reelin se sastoji od 3461 aminokiselina,[6] a relativna molekulska masa iznosi približno 388 kDa.[3] Trodimenzionalna kristalna struktura cijelog proteina nije zasad otkrivena, no poznata je kristalna struktura ponavljajućih regija R3, R5 i R6.[6][7]
Protein sadrži signalnu sekvencu dugu 27 aminokiselina na N-terminalnom kraju, nakon čega slijedi regija nalik na spondin-1 i H regija. H regija specifična je za Reelin i se dijeli na X, Y i Z subregije. U strukturi Reelina javlja se ponavljajućih regija – Reelin ponavljanja (R1-R8) (6). Svako od ponavljanja sadrži subregiju A, motiv nalik na epidermalni faktor rasta i subregiju B, koji zajedno formiraju oblik kondenziranu trodimenzionalnu strukturu nalik potkovi.[3][7] Protein završava sa C-terminalnom regijom duljine 32 aminokiseline.
Reelin sadrži dva specifična mjesta, neposredno nakon 2. i 6. Reelin ponavljanja, na koje djeluju metaloproteaze i cijepaju protein na tri velika fragmenta – N-terminalni, središnji i C-terminalni fragment.[6] Središnji fragment dovoljan je za aktivaciju unutarstaničnih signalnih puteva, no dokazano je kako je učinak cjelovitog proteina značajno jači zato što N-terminalna regija potiče agregaciju, a C-terminalna regija potiče ispravno smatanje proteina.[1]
Ekspresija Reelin-a je uočljiva kod svih stadija razvoja živčanog sustava u čovjeka, no najvažniju ulogu ima tokom embrionalnog razvoja, gdje je zaslužan za regulaciju neuralne migracije. U ranijem i kasnijem post-natalnom razvoju čovjeka, Reelin je zaslužan za sazrijevanje dendrita, oblikovanje sinaptičke plastičnosti i transmisije te samog stvaranja sinapsi.
Reelin se može vezati na mnogo receptora, no najbolje istraženi i opisani receptori su ApoER2 (Apolipoprotein E receptor 2) te VLDLR (engl. “very low density lipoprotein receptor”), na koje se veže sa izrazito visokim afinitetom.[1][8] Prilikom vezanja središnje regije na receptor, dolazi do internalizacije liganda te pokretanja signalne kaskade unutar stanice. Signal započinje fosforilacijom aminokiselinskih ostataka tirozina na unutarstaničnom adapter proteinu Dab-1 (engl. “Disabled-1”) uz pomoć kinaza Fyn i Src, te ovisno u kojem je razvojnom stadiju živčani sustav, aktiviraju se ostale molecule.[1][9]
Do sada su najbolje opisana tri signalna puta u kojem aktivno sudjeluje Reelin: signalizacija za neuralnu migraciju tokom embrionalnog razvoja, signalizacija tokom ranog post-natalnog razvitka za razvoj dendrita te signalizacija tokom adultnog razvitka prilikom oblikovanja sinapsi.
- ↑ a b c d Lee GH, D’Arcangelo G. 2016. Frontiers in Cellular Neuroscience. Volume 10. New insights into reelin-mediated signaling pathways. Frontiers Media S.A
- ↑ NCBI Gene, RELN reelin [Homo sapiens (human)]. 2022
- ↑ a b c Fatemi SH. 2005. Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease. Molecular Psychiatry. 10(3): 251–7
- ↑ Impagnatiello F, Guidotti AR, Pesold C, Dwivedi Y, Caruncho H, Pisu MG,. 1998. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 95(26): 18–23CS1 održavanje: dodatna interpunkcija (link) CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ a b Armstrong NC, Anderson RC, McDermott KW. 2019. Reelin: Diverse roles in central nervous system development, health and disease. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 112: 72–5CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ a b c Ranaivoson FM, von Daake S, Comoletti D. 2016. Structural insights into reelin function: Present and future. Frontiers in Cellular Neuroscience. 10: 137CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ a b Yasui N, Nogi T, Kitao T, Nakano Y, Hattori M, Takagi J. 2007. Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptorsCS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ D’Arcangelo G, Homayouni R, Keshvara L, Rice DS, Sheldon M, Curran T. 1999. Reelin is a ligand for lipoprotein receptors. Neuron. 24(2): 471–9CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Jossin Y. 2020. Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules. 10(6): 1–31