Histamin-H₁-Rezeptor

Der H₁-Rezeptor des Menschen wurde erstmals im Jahr 1995 kloniert.^[1] Er wird durch ein Gen auf dem Chromosom 3 auf dem Genlocus 3q25 codiert. Die codierende DNA-Sequenz ist intronfrei.

Das H₁-Rezeptorprotein des Menschen besteht aus 487 Aminosäuren. Mit Hilfe der Röntgenkristallstrukturanalyse konnte eine vorausgesagte Struktur mit sieben helikalen Transmembrandomänen (heptahelikaler Rezeptor) bestätigt werden.^[2] Das Rezeptorprotein verfügt in Analogie zu den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren über eine ausgeprägte zweite intrazelluläre Schleife, aber nur über einen kurzen intrazellulären C-terminalen Rest.

Auf molekularer Ebene führt eine Stimulation von H₁-Rezeptoren zu einer Aktivierung von G_q/11-Proteinen und einer Aktivierung der Phospholipase C verbunden mit einer Freisetzung von Ca²⁺ aus intrazellulären Speichern. Infolgedessen werden verschiedene intrazelluläre Signaltransduktionswege aktiviert, die zu einer Kontraktion glattmuskulärer Zellen oder zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren, wie beispielsweise Interleukine führen. Das freigesetzte Calcium triggert unter anderem die Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus dem Gefäßendothel, das zu einer Vasodilatation z. B. im Zuge einer allergischen Reaktion führt.

Eine Aktivierung von H₁-Rezeptoren ist hauptverantwortlich für die beobachteten allergieartigen Wirkungen des Histamins. Dazu zählen Juckreiz und Schmerz, Kontraktion der glatten Muskulatur in Bronchien und großen Blutgefäßen (Durchmesser von mehr als 80 µm) sowie Erweiterung kleinerer Blutgefäße verbunden mit Nesselsucht und Hautrötung. Im Zentralnervensystem ist Histamin über eine Aktivierung von H₁-Rezeptoren an der Auslösung des Erbrechens sowie der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt und besitzt eine antidepressive und antikonvulsive Wirkung. H₁-Rezeptoren sind auch an der Regulation der Ausschüttung von Hormonen, wie z. B. Adrenalin, beteiligt.

Antagonisten des Histamins am H₁-Rezeptor (H₁-Antihistaminika) werden therapeutisch zur Behandlung allergischer Beschwerden, der Schlafstörung und des Erbrechens eingesetzt. Gemessen an der Anzahl therapeutisch genutzter Substanzen ist der H₁-Rezeptor gleichauf mit dem Glucocorticoidrezeptor das pharmakologisch wichtigste Zielmolekül (Target).^[3] Allgemein können heute drei Generationen von H₁-Antihistaminika unterschieden werden:

• H₁-Antihistaminika der 1. Generation (z. B. Diphenhydramin und Doxylamin) werden aufgrund ihrer sedativen Wirkung heute kaum noch zur Behandlung von allergischen Beschwerden verwendet. Sie finden vielmehr zur Behandlung von Schlafstörungen sowie Übelkeit und Erbrechen Verwendung.
• H₁-Antihistaminika der 2. Generation (wie z. B. Cetirizin, Loratadin und Terfenadin) haben eine schwächere sedative Wirkung als die Wirkstoffe der 1. Generation. Sie werden selektiv als Antiallergika eingesetzt.
• H₁-Antihistaminika der 3. Generation (wie z. B. Levocetirizin, Desloratadin und Fexofenadin) stellen eine Weiterentwicklung der H₁-Antihistaminika der 2. Generation dar. Häufig wurden sie aus strategischen Gründen entwickelt, ein therapeutischer Gewinn gegenüber ihren Vorgängern fehlt meist.

Im Gegensatz zu den H₁-Rezeptorantagonisten besitzen die H₁-Rezeptoragonisten nur eine geringe therapeutische Bedeutung. Einzig Betahistin, ein Histamin-Analogon mit H₁-rezeptoragonistischer und H₃-rezeptorantagonistischer Wirkung, wird in der Behandlung von Schwindelzuständen eingesetzt. Selektive H₁-Rezeptoragonisten, wie z. B. Histaprodifen, finden keine therapeutische Anwendung.

1. ↑ H. Fukui, K. Fujimoto, H. Mizuguchi, et al: Molecular cloning of the human histamine H1 receptor gene. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 201, Nr. 2, Juni 1994, S. 894–901, doi:10.1006/bbrc.1994.1786, PMID 8003029 (englisch). 
2. ↑ T. Shimamura, et al.: Structure of the human histamine H1 receptor in complex with doxepin. In: Nature. Band 475, Nr. 7354, 2012, S. 65–70, doi:10.1038/nature10236, PMID 21697825 (englisch). 
3. ↑ J.P. Overington, B. Al-Lazikani, A.L. Hopkins: How many drug targets are there? In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 5, Nr. 12, Dezember 2006, S. 993–996, doi:10.1038/nrd2199, PMID 17139284 (englisch). 

• IUPHAR-Eintrag zu H₁