Daclizumab

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Typ IgG₁. Der Antikörper wird rekombinant in Zellkulturen von murinen GS-NSO-Myelomzellen produziert.

Im Juni 2017 startete das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) ein Verfahren, das den Tod eines mit Daclizumab behandelten Patienten aufgrund eines Leberversagens untersuchte. Hinzu kommen vier Fälle von schwerer Leberbeeinträchtigung.^[7][8] Während dieser Untersuchung ist die Anwendung von Daclizumab auf Patienten mit einer hoch aktiven, rezidivierenden Erkrankung beschränkt, die auf eine andere Behandlung nicht ansprechen, sowie auf Patienten mit einer sich schnell entwickelnden, rezidivierenden Erkrankung, die nicht mit anderen Medikamenten behandelt werden können. Außerdem darf das Medikament keinen Patienten mit Leberschäden gegeben werden.^[9] Das PRAC empfahl im Oktober 2017, Daclizumab mit weiteren Einschränkungen zu belegen. Um das Risiko zu reduzieren, sollten Ärzte das Medikament nur für rezidivierende Formen der Multiplen Sklerose verschreiben und auch nur dann, wenn die Patienten auf mindestens 2 andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht ausreichend angesprochen haben und nicht mit anderen krankheitsmodifizierenden Medikamenten behandelt werden können. Vor jeder Behandlung mit Daclizumab sollte die Leberfunktion des Patienten (ALT, AST, Bilirubin) mindestens einmal monatlich überprüft werden. Nach Beendigung der Behandlung muss die Leberfunktion noch 6 Monate lang weiterbeobachtet werden. Bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung und Patienten, deren Leberenzymwerte über dem 2-fachen der oberen Normgrenze liegen, sollte Daclizumab nicht eingesetzt werden. Auch bei Multiple-Sklerose-Patienten, die noch andere Autoimmunerkrankungen haben, rät das PRAC von der Anwendung ab.^[10]

Im März 2018 wurde der Wirkstoff aufgrund schwerer unerwünschter Wirkungen (Enzephalitis, Meningoenzephalitis), die zum Teil tödlich verliefen, vom Markt genommen.^[3][4][5] Im Mai 2018 widerrief die EMA die Zulassung.^[6]

Daclizumab wurde, aufbauend auf Forschungsergebnissen der Arbeitsgruppe von Thomas Waldmann,^[11] am National Institutes of Health von dem amerikanischen Biotechnologieunternehmen PDL Biopharma entwickelt.^[12] Die Erstzulassung erfolgte im Dezember 1997 in den USA; Daclizumab war der erste humanisierte Antikörper, der von der FDA zugelassen wurde. Die Zulassung für die Europäische Union wurde im Februar 1999 erteilt. 2006 beantragte Hoffmann-La Roche bei der EU-Kommission die Rücknahme der Zulassung von Zenapax aus kommerziellen Gründen; die Entscheidung soll nicht im Zusammenhang mit Bedenken zur Sicherheit des Arzneimittels gestanden haben. Im Juni 2008 traf die EU-Kommission eine entsprechende Entscheidung mit Wirkung zum 1. Januar 2009.^[13]

Für die Entwicklung von Daclizumab zur Behandlung der Multiplen Sklerose hatte PDL Biopharma eine Allianz mit dem Biotechnologieunternehmen Biogen Idec gebildet. Bei der erneuten Zulassung 2016 unter Zinbryta wurde das Medikament als „Wunderwaffe der Neurologen“ in Fachzeitschriften betitelt. Zinbryta gewann 2017 den Preis „Das innovativste Produkt“ der Neurologen.^[14] Schnell wurden tausende MS-Patienten in Deutschland auf das neue Medikament umgestellt, von dem man sich eine Verlangsamung des Fortschreiten der chronischen Nervenerkrankung versprach. Die EMA hatte es uneingeschränkt zugelassen, so dass es auch Patienten mit leichterem Krankheitsverlauf verschrieben bekamen, während die amerikanische FDA die Verwendung nur eingeschränkt erlaubt hatte. Die EMA rechtfertigte sich damit, dass die Vorteile von Zinbryta die Risiken überwogen hätten – eine Fehleinschätzung, denn aufgrund schwerster Nebenwirkungen starben mindestens sieben Menschen und weitere sollen auf Intensivstationen überall in Deutschland liegen. Betroffen waren vor allem deutsche Patienten, von denen mehr als 2890 Patienten im ersten Jahr nach der Wiederzulassung umgestellt wurden (im restlichen Europa waren es nur 400). Biogen soll im Marketing vorschnellen Optimismus verbreitet haben, bereits in den Zulassungsstudien sollen schwere Nebenwirkungen und sogar Todesfälle aufgetreten sein, die der Hersteller nicht in Verbindung mit dem Medikament brachte.^[15]

Im März 2018 wurde der Wirkstoff aufgrund der schweren unerwünschter Wirkungen (Enzephalitis, Meningoenzephalitis), die zum Teil tödlich verliefen, vom Markt genommen.^[3][4][5]

• Zenapax (2009 vom Markt genommen)
• Zinbryta (2018 vom Markt genommen)

• Nomenklatur der monoklonalen Antikörper: Konvention zur Benennung von monoklonalen Antikörpern

1. ↑ Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht zu Zinbryta ema.europa.eu
2. ↑ Zulassungsdokumente der FDA zu Zinbryta accessdata.fda.gov.
3. ↑ ^{a b c} Biogen und AbbVie geben die eigenverantwortliche weltweite Rücknahme der Marktzulassung von Zinbryta (Daclizumab) zur Behandlung der Multiplen Sklerose bekannt (Memento vom 8. März 2018 im Internet Archive), PM Biogen vom 2. März 2018, abgerufen am 15. März 2018
4. ↑ ^{a b c} Voluntary withdrawal of ZINBRYTA® (daclizumab) in United States, Prescriber Letter von Biogen vom 12. März 2018, abgerufen am 15. März 2018 (englisch).
5. ↑ ^{a b c} EMA recommends immediate suspension and recall of multiple sclerosis medicine Zinbryta, PM EMA vom 7. März 2018, abgerufen am 15. März 2018.
6. ↑ ^{a b} EMA review of Zinbryta confirms medicine’s risks outweigh its benefits, PM EMA vom 18. Mai 2018, abgerufen am 19. Mai 2018.
7. ↑ EMA review s multiple sclerosis medicine Zinbryta, PM EMA vom 9. Juni 2017, abgerufen am 9. Juni 2017
8. ↑ PRAC Launches Safety Review of MS Drug Daclizumab (Zinbryta), Medscape.com vom 9. Juni 2017, abgerufen am 9. Juni 2017.
9. ↑ EMA restricts use of multiple sclerosis medicine Zinbryta (Memento vom 24. Juli 2018 im Internet Archive), PM EMA vom 7. Juli 2017, abgerufen am 12. Juli 2017.
10. ↑ Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 23-26 October 2017, PM EMA vom 27. Oktober 2017, abgerufen am 27. Oktober 2017.
11. ↑ T. A. Waldmann: Anti-Tac (daclizumab, Zenapax) in the treatment of leukemia, autoimmune diseases, and in the prevention of allograft rejection: a 25-year personal odyssey. In: J Clin Immunol. 27(1), Jan 2007, S. 1–18. PMID 17216565.
12. ↑ N. Tsurushita, P. R. Hinton, S. Kumar: Design of humanized antibodies: from anti-Tac to Zenapax. In: Methods. 36(1), Mai 2005, S. 69–83. PMID 15848076.
13. ↑ EMEA public statement on the market withdrawal of Daclizumab (Zenapax Darstellung der Zulassungsgeschichte von Daclizumab auf der Webseite pharmacologycorner.com, Januar 2009, abgerufen am 15. März 2009.
14. ↑ Zinbryta ist „Das innovativste Produkt“ 2017 der Neurologen pharma-trend.com vom 12. September 2017
15. ↑ plusminus vom 20. Februar 2019

• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu Zinbryta auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur